MX2007007626A

MX2007007626A - Moduladores delta-opioides triciclicos.

Info

Publication number: MX2007007626A
Application number: MX2007007626A
Authority: MX
Inventors: James J Mcnally; Steven J Coats; Li Liu; Scott L Dax; Bart Decorte; Mark Mcdonnell
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2008-01-28
Also published as: US20090042871A1; EP1833826B1; US7652005B2; CA2591963A1; KR20070092293A; WO2006069276A2; BRPI0518563A2; EP1833826A2; ATE432279T1; IL184064A0; US20060135763A1; US7439239B2; WO2006069276A3; NI200700163A; US20100093709A1; AU2005319060A1; EA011674B1; NO20073776L; EA200701355A1; ZA200706029B

Abstract

La invencion se dirige a moduladores del receptor delta opioides; mas especificamente, la invencion se refiere a moduladores d- opioides triciclicos; las composiciones farmaceuticas y veterinarias y metodos para tratar dolor suave a severo y varias enfermedades utilizando los compuestos de la invencion tambien se describen; formula (I) (ver formula (I)).

Description

MODULADORES DELTA-OPIOIDES TRICICLICOS REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud Provisional de E.U.A. No. de Serie 60/638,315, presentada el 22 de Diciembre de 2004, incorporada en la presente en su totalidad para referencia.

Declaración relacionada a la Investigación y Desarrollo Patrocinados Federalmente La investigación y desarrollo de la invención descrita abajo no fue patrocinada federalmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "opiáceo" ha sido usado para designar alcaloides farmacológicamente activos derivados del opio, por ejemplo, mofina, codeína y muchos congéneres semi sintéticos de la morfina. Después del aislamiento de compuestos de péptido con acciones similares a la morfina, el término opioide fue introducido para referirse genéricamente a todos los fármacos con acciones similares a la morfina. Entre los opioides están incluidos varios péptidos que exhiben actividad similar a la morfina, tales como endorfinas, encefalinas y dinorfinas. No obstante, algunas fuentes que usan el término "opiáceo" en un sentido genérico, y en tal contexto, opiáceo y opioide son intercambiables. Adicionalmente, el término opioide ha sido usado para referirse a antagonistas de fármacos similares a la morfina así como para caracterizar receptores o sitios de unión que combinan con dichos agentes. Los opioides son empleados generalmente como analgésicos, pero ellos pueden tener también muchos otros efectos farmacológicos. La morfina y los opioides relacionados producen ciertos de sus mejores efectos en los sistemas nervioso central y digestivo. Los efectos son diversos, inlcuyendo analgesia, somnolencia, cambios de humor, depresión respiratoria, mareos, vaguedad mental, disforia, prurito, presión incrementada en el tracto biliar, disminución de la motilidad gastrointestinal, náusea, vómito, y alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autonómico. Cuando se dan dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, ellos reportan que el dolor es menos intenso, menos molesto, o desaparece por completo. Adicionalmente a la experimentación de alivio o distrés, algunos pacientes experimentan euforia. No obstante, cuando la morfina se da en una dosis seleccionada de liberación de dolor a un individuo libre de dolor, la experiencia no siempre es placentera; es común la náusea y puede ocurrir también vómito. Puede originarse somnolencia, inestabilidad para concentrarse, dificultad en la mentación, apatía, disminución de la actividad física, reducción de la agudeza visual, y letargía. Dos diferentes clases de opioides moleculares pueden unirse a los receptores opioides: los péptidos opioides (por ejemplo, las encefalinas, dinorfinas, y endorfinas) y los opiáceos alcaloides (por ejemplo, morfina, etorfina, diprenorfina y naloxona). En seguida de la demostración inicial de sitios de unión de opiáceos (Pert, C.B. y Snyder, S.H:, Science (1973) 179:1011-1014), los efectos diferenciales farmacológicos y fisiológicos de ambos los análogos péptidos opioides y opiáceos alcalinos han servido para delinear múltiples receptores opioides. De conformidad, se han descrito tres receptores opioides molecularmente y farmacológicamente distintos: delta, kappa y mu. Más aún, se cree que cada tipo tiene sub tipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101 ; Lord, J.A., et al., Nature (1977) 267:495-499). Los tres tipos de estos receptores opioides parecen compartir los mismos mecanismos funcionales a un nivel celular. Por ejemplo, los receptores opioides causan la inhibición de la adenilato ciclasa, y la inhibición de liberación de neurotransmisor vía ambos la activación del canal de potasio y la inhibición de canales de Ca2+ (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.G. Korenman & J.D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.R., et al., Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R.A., et al., Proc Nati Acad Csi USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S.K., et al., Proc Nati Acad Sci USA (1975) 72:3092-96) Aunque los mecanismos funcionales son los mismos, las manifestaciones de comportamiento de receptores selectivos de fármacos difieren en gran medida (Gilbert, P.E. & Martin, W. R., J Farmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Tales diferencias pueden ser atribuibles en parte a la ubicación anatómica de los diferentes receptores. Los receptores delta tienen una distribución más discreta en donde la CNS mamaria que cualquiera de los receptores mu o kappa, con alta concentración en el complejo amigdaloide, estriado, sustancia negra, bulbo olfatorio, tubérculos olfatorios, formación hipocámpica, y el córtex cerebral (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11 :308-14). El cerebelo de rata está notablemente desprovisto de receptores opioides incluyendo receptores opioides delta. D. Delrome, E. Roberts y Z. Wei, World Patent WO/28275 (1998) describe diaril metilidenilpiperidinas que son analgésicos opioides, pero no describe ni sugiere los compuestos de la presente invención. C. Kaiser, y otros (J. Med. Chem. 1974, Volumen 17, páginas 57- 61 ) describe algunos derivados de piperidilideno de tioxantanos, xantanos, dibenocepinas y acridanos que son agentes neurolépticos. Esos autores, no obstante, no describen ni sugieren ya sea la estructura o la actividad de los compuestos de la presente invención. La patente Británica GB No. 1128734 (1966) describe derivados de 6,11-dihidrodibenzo[b,e]oxepina que son agentes anticolinérgicos, anti convulsivos, relajantes musculares, sedantes, diuréticos, y/o vasoactivos.

Estos agentes, no obstante, difieren significativamente de los compuestos de la presente invención ambos estructuralmente y farmacológicamente.

Existe una necesidad continua de nuevos moduladores de receptor opioide delta como analgésicos. Existe una necesidad adicional para agonistas selectivos receptores de opioides delta como analgésicos que tengan efectos secundarios reducidos. Existe también una necesidad de antagonistas de receptor opioide delta como inmunodepresores, agentes antiinflamatorios, agentes para el tratamiento de condiciones neurológicas y psiquiátricas, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductivas, medicamentos para abuso de drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis y diarrea, agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que tengan efectos secundarios reducidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige, entre otros, a compuestos de la Fórmula (I) y composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I): Fórmula (I) En donde: G es -C(Z)N(R1)R2, arilo de C6-?o, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde el arilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cr8, alquenilo de C2-8) alquinilo de C2-8, alcanil de Cr8oxi, hidroxialcanilo de Cr8, carboxialcanilo de C 8, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de Ci-ßamino, di(alcanil de Cr6)amino, alcanil de C?-8tio, alcanil de C?-8 sulfonilo, alcanil de C?-8sulfonilamino, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanil de d-8aminocarbonilo, di(alcanilo de Crajaminocarbonilo, y alcanil de C 6oxicarbonilamino; Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C s, alquenilo de C2-8, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógen; alcanilo de C ßi alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; arilo de C6-?0; y cicloalcanilo de C 8; en donde el alcanilo de d-s está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de C 6amino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de Cr6oxi, tioalcanil de Crßoxi, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de C?-8aminocarbonilo, di(alcanil de C 8)aminocarbonilo, alcanil de Crßoxicarbonilo, y ariloxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene arilo y cicloalcanilo de d-ß de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de Crßoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcanil de Crßtio, alcanil de Crßsulfonilo, y alcanil de Crßsulfonilamino; o R, y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß> hidroxi, amino, alcanil de d-6am¡no, di(alcanil de Crßjamino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, halo de -?-3alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanilalcanilo de Crß, alcanil de Crßoxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de Crß- hidroxialcanilo de Crß, alcanil de d-8oxicarbonilo, hal??.3alcanil de d-ßcarbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feniliminoalcanilo de d-ß, fenilalcanilo de Crß, fenilalquenilo de Crß, fenilalquinilo de Crß, naftilalcanilo de Crß y heteroarilalcanilo de d-ß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alcanil de d-ßoxi, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanilo de d-ßjamino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de d-ßcarboniloxi, alcanil de C 6carbonilamino, alcanil de d-ßtio, alcanil de Crßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß, tioureido, y fluoroalcanil de Crßoxi; alternativamente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicioheteroalcanilo seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3 5- , -0(CH2)2- -, -(CH2)2- 0-, y -0(CH2)?.30-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; arilalquinilo de C2-6; alcanil de d-ßoxi; amino; alcanil de d-6amino; di(alcanil de d-ßjamino; arilamino de C6-?o en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridinilamino; alcanil de d-?carbonilo; alcanil de Crßcarboniloxi; alcanil de C 6oxicarbonilo; aminocarbonilo; alcanil de Crßaminocarbonilo; di(alcanil de d-6)aminocarbonilo; alcanil de Crßcarbonilamino; alcanil de d-ßtio; alcanil de Crßsulfonilo; halógeno; hidroxí; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de Cß~w', cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada es -(CH2)3.5-, -O(CH2)2- - , -(CH2)2.4O-, -0(CH2)?-3O-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-ß, alquenilo de Crß, alcanil de Crßoxi, amino, alcanil de C 6amino, di(alcanil de d-ßjamino, alcanil de Crßcarbonilo, alcanil de d-6carboniloxi, alcanil de d-ßoxicarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, alcanil de d-?Carboniloamino, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß y fluoroalcanil de d-doxi; A es -(CH2)m., en donde m es 2 o 3; Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-C6), N(OH), N(Oalcanilo de C C6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención también está dirigida a, entre otras, composiciones veterinarias y farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula (I) en donde las composiciones se usan para tratar dolor de suave a severo en animales de sangre caliente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente, los siguientes términos subrayados pretenden tener los siguientes significados: ICg-b" (en donde a y b son enteros) se refiere a un radical que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, C?-3 denota un radical que contiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal, ramificada o cíclica, saturado o insaturado derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino padre. Grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilos tales como as etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo , ciclopropan-1 -ilo, prop-1-en-1 -ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1 -ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1 -ilo, prop-1-ilo-1 -ilo, prop-2-ilo-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1 -ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1 -en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1 -ilo, ciclobut-1 -en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-ilo, but-1-ilo-1 -ilo, but-1 -ilo-3-ilo, but-3-ilo-1 -ilo, etc.; y similares. En donde se proponen niveles específicos de saturación, se usa la nomenclatura "alcanilo", "alquenilo" y/o "alquinilo", como se define posteriormente. En modalidades preferidas, los grupos alquilo son alquilo de d-C6, con (CrC3) siendo particularmente preferido.

"Alcanilo:" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o cíclica, saturado derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano padre. Grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanilo; propanilos tales como propan-1 -ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1 -ilo, butan-2-ilo, 2-metilo-propan-1 -ilo, 2-metilo-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. En modalidades preferidas, los grupos alcanilo son alcanilo de C-?.8, con d.3 siendo particularmente preferido. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o cíclica, insaturado que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la remoción de un hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno padre. El radical puede estar ya sea en la conformación cis o trans alrededor del doble enlace. Grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1 -en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-i-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metilo-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-ilo, etc.; y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o cíclica, insaturado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la remoción de un hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino padre. Grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinilo; propinilos tales como prop-1 -ilo-1-ilo, prop-2-ilo-1 -ilo, etc.; butinilos tales como but-1 -ilo-1 -ilo, but-1-ilo-3-ilo, but-3-ilo-1-ilo, etc.; y similares. "Heteroalquiilo" y Heteroalcanilo" se refieren a radicales alquilo o alcanilo, respectivamente, en los cuales uno o más átomos de carbono (y cualquiera de los átomos de hidrógeno necesariamente asociados) son reemplazados independientemente con los mismos o diferentes heteroátomos (incluyendo cualquier hidrógeno necesario u otros átomos). Heteroátoms típicos para reemplazar el átomo(s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. Heteroátoms preferidos son O, N y S. Entonces, los radicales heteroalcanilo pueden contener uno o más de los mismos o diferentes grupos heteroatómicos, incluyendo, a manera de ejemplo y no de limitación, epoxi (-O-), epidioxi (-0-O-), tioéter (-S-), epiditio (-SS-), epoxitio (-O-S-), epoxiimino (-0-NR'), imino (-NR'-), biimino (-NR'-NR'-), azino (=N-N=), azo (-N=N-), azoxi (-N-O-N-), azimino (-NR'-N=N-), fosfano (-F-), ?4-sulfano (-SH2-), sulfonilo (-S(O)2-), y similares, en donde cada R' es independientemente hidrógeno o alquilo de C C6. "Sistema de Anillo Aromático Padre" se refiere a un sistema de anillo insaturado cíclico o policíclico que tiene un sistema de electrón p conjugado. Específicamente incluidos dentro de la definición de "sistema de anillo aromático padre" están sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, indano, indene, fenaleno, etc. Sistemas de anilllo aromático padre típicos incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, enseno, coroneno, fluoranteno, fluorene, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trfenileno, trinaftaleno, y similares. "Arilo:" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático padre. Grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados del aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pirene, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo arilo es arilo de (C5-20), con (C5-10) siendo particularmente preferido. Grupos arilo particularmente preferidos son los grupos fenilo y naftilo. "Arilaquilo:" se refiere a un grrupo alquilo acíclico en el cua uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicalmente un átomo de carbono terminal, se reemplaza con un radical arilo. Grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2- fenileten-i-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. En donde se proponen porciones alquilo específicas, se usa la momenclatura arilalcanilo, arilaquenilo y/o arilalquinilo. [En modalidades preferidas, el grupo arilalquilo es arilalquilo de (C6.26), por ejemplo la porción alcanilo, alquenilo o alquilo del grupo arilalquilo es (C?-6) y la porción arilo es (C5-20). En modalidades particularmente preferidas el grupo arilalquilo es (C6-?3), por ejmplo, el grupo alcanilo, alquenilo o alquiilo del grupo arilalquilo es (C?-3) y la porción arilo es (C5.?0). Grupos arilalquilo aún más preferidos son fenilalcanilos. "Alcaniloxi:" se refiere a un radical alcohol hidrocarburo monovalente, de cadena lineal, ramificada o cícilica, saturado, derivado de la remoción de un átomo de hidrógeno del oxígeno del hídróxido del alcohol. Grupos alcaniloxi típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos metaniloxi; etaniloxi; propaniloxi tales como propan-1 -iloxi (CH3CH2CH2O-), propan-2-iloxi ((CH3)2CHO-), ciclopropan-1 -iloxi, etc.; grupos butaniloxi tales como butan-1 -iloxi, butan-2-iloxi, 2-metilo-propan-1 -iloxi, 2-metilo-propan-2-ilox¡, ciclobutan- 1 -iloxi, etc.; y similares. En modalidades preferidas los grupos alcaniloxi son grupos alcaniloxi con (C?-8), siendo particularmente preferidos con con (C?-3) . "Sistema de Anillo Heteroaromático Padre" se refiere un sistema de anillo aromático padre en el cual un átomo de carbono es reemplazado con un heteroátomo. Los heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen N, O, y S. Específicamente incluidos dentro de la definición de "Sistema de Anillo Heteroaromático Padre" están los sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, arsindolo, cromano, cromeno, indolo, indolino, xanteno, etc. Sistemas de anillo heteroaromático padre típicos incluyen, pero no se limitan a, carbazol, imidazol, indazol, indol, indolino, indolizino, isoindolo, isoindolino, isoquinolino, isotiazolo, isoxazol, naftiridino, oxadiazol, oxazol, purino, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrólo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. "Heteroarilo:" se refiere a un radical heteroaromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de un sistema de anillo heteroaromático padre. Grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados del carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrólo, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quínoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. En modalidades preferidas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, con heteroarilos de 5-10 miembros siendo particularmente preferidos. "Cicioheteroalquilo:" se refiere a un radical alquilo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, en el cual se ha reemplazado un átomo de carbono con N, O o S. En ciertas modalidades específicas el cicioheteroalquilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Porciones cicloheteroalquílo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolidino, morfolino, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, y similares. En modalidades preferidas, el cicioheteroalquilo es un cicioheteroalquilo de 3-6 miembros. "Cicioheteroalcanilo:" se refiere a un radical alcanilo monocíclico o bicíclico, saturado en los cuales un átomo de carbono se reemplaza con N, O o S. En ciertas modalidades específicas el cicioheteroalcanilo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de N, O o S. Porciones de cicioheteroalcanilo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolidino, morfolino, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, y similares. En modalidades preferidas, el cicioheteroalcanilo es un cicioheteroalcanilo de 3-6 miembros. "Cicloheteroalquenilo:" se refiere a un radical alquenilo monocíclico o bicíclico, saturado, en el cual se ha reemplazado un átomo de carbono con N, O o S. En ciertas modalidades específicas, el cicloheteroalquenilo puede contener hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S. Porciones de cicloheteroalquenilo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolino, pirazolina, pirrolina, indolino, pirano, y similares. En modalidades preferidas, el cicioheteroalcanilo es un cicioheteroalcanilo de 3-6-miembros.

"Sustituido:" se refiere a un radical en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno reemplazados independientemente con el mismo o diferente sustutyente(s). Sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O-, =0, -OR, -O-OR, -SR, - S", =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3) -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(0)2R, -P(O)(O-)2, -P(0)(OH)2, -C(0)R, -C(0)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O", -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR y -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente halógeno (preferiblemente -F, -Cl or -Br) y cada R es independientemente -H, alquilo, alcanilo, alquenilo, alquinilo, alquilideno, alquilidino, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroaril-heteroalquilo, como se definieron aquí. Sustituyentes preferidos incluyen hidroxi, halógeno, alquilo de C?-8, alcanil de C?-8oxi, alcaniloxi fluorado, alquilo fluorado, alquil de d.8tio, cicloalquilo de C3. 8, cicloalcanil de C3-8oxi, nitro, amino, alquil de C?.8amino, dialquil de d. 8amino, cicloalquil de C3.8amino, ciano, carboxi, alcanil de C?-7oxicarbonilo, alquil de d-7carboniloxi, formilo, carbamoilo, fenilo, aroilo, carbamoilo, amidino, (alquil de d-8amino)carbon¡lo, (arilamino)carbonilo y arilo(alquilo de Con referencia a los substituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes son posibles, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

A través de esta descripción, la porción terminal de la cadena secundaria designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Entonces, por ejemplo, un sustituyente "fenilalcanil de d-6 aminocarbonilalquil de d-6" se refiere a un grupo de fórmula: La presente invención se dirige, entre otros, a compuestos de la Fórmula (I) y composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I): Fórmula (I) En dónde: G es -C(Z)N(R1)R2, arilo de C6-?o, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde el arilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8> alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, carboxialcanilo de Crß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de Crßjamino, alcanil de Crßtio, alcanil de Crß sulfonilo, alcanil de d-ßsulfonilamino, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanil de C 8aminocarbonilo, di(alcanilo de Cr8)aminocarbonilo, y alcanil de d-6oxicarbonilamino; Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Crß; alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; arilo de C6-?0; y cicloalcanilo de Creí en donde el alcanilo de Crß está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßoxi, tioalcanil de d-ßoxi, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de d-8)aminocarbonilo, alcanil de d-ßoxicarbonilo, y ariloxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene arilo y cicloalcanilo de d-ß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-ß, alcanil de d-ßoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, y alcanil de d-ßsulfonilamino; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, hidroxi, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)amino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, halo de ?.3alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-ß, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanilalcanilo de Crß, alcanil de d-ßoxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de C ß, hidroxialcanilo de Crß, alcanil de d-8oxicarbonilo, hal??.3alcanil de d-ßcarbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feniliminoalcanilo de d-ß, fenilalcanilo de Crß, fenilalquenilo de Crß, fenilalquinilo de Crß, naftilalcanilo de d-ß y heteroarilalcanilo de d-8 en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alcanil de Crßoxi, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanilo de d-6)am¡no, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de d-ßcarboniloxi, alcanil de d- 6carbonilamino, alcanil de d-ßtio, alcanil de Crßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de Crß, tioureido, y fluoroalcanil de d-ßoxi; alternativamente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicioheteroalcanilo seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3 5- , -O(CH2)2.4-, -(CH2)2-4O-, y -O(CH2)1.3O-; R es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-ß; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-T; arilalquinilo de C2-6; alcanil de d-ßoxi; amino; alcanil de Crßamino; di(alcanil de Crßjamino; arilamino de C6-?o en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formiloamino; piridiniloamino; alcanil de d-ßcarbonilo; alcanil de d-ßcarboniloxi; alcanil de Crßoxicarbonilo; amínocarbonilo; alcanil de d-ßaminocarbonilo; di(alcanil de CrßJaminocarbonilo; alcanil de d-ßcarbonilamino; alcanil de d-ßtio; alcanil de Crßsulfonilo; halógeno; hidroxi; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada es -(CH2)3-5-, -0(CH2)2- - , -(CH2)2-4?-, -0(CH2)?-30-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-ß, alquenilo de d-ß, alcanil de d-ßoxi, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de Cr6)amino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de d-6carboniloxi, alcanil de Crßoxicarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, alcanil de Crßcarbonilamino, alcanil de Crßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß y fluoroalcanil de d-ßoxi; A es -(CH )m-, en donde m es 2 o 3; Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de C C6), N(OH), N(Oalcanilo de d-C6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Una modalidad de la presente invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (I) en donde la estructura se numera como se define en la presente y los sustituyentes son como se definen en la presente: R3 Fórmula La presente invención se dirige, entre otros, a los usos como analgésicos y anti piréticos de las composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I).

Fórmula (I) En dónde: G es -C(Z)N(R1)R2, arilo de C6-?o, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde el arilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de Crß, carboxialcanilo de C?-8, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-6am¡no, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßtio, alcanil de Crß sulfonilo, alcanil de d-ßsulfonilamino, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanil de C 8aminocarbonilo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de d-6oxicarbonilamino; R,, es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-ß, alquenilo de C2-ß, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Crß; alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; arilo de C6-?o; y cicloalcanilo de Crß; en donde el alcanilo de d-ß está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßoxi, tioalcanil de d-ßoxi, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de d-ßaminocarbonilo, di(alcanil de d-8)aminocarbonilo, alcanil de Crßoxicarbonilo, y ariloxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene arilo y cicloalcanilo de Crß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C -8, alcanil de d-ßoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-8sulfonilo, y alcanil de Crßsulfoniloamino; o Ri y R tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, hidroxi, amino, alcanil de Cr6amino, di(alcanil de d-6)amino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, halo de ?-3alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanilalcanilo de d-ß, alcanil de d-soxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, alcanil de d-8oxicarbonilo, hal??-3alcanil de Crßcarbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feniliminoalcanilo de Crß, fenilalcanilo de Crß, fenilalquenilo de Crß, fenilalquinilo de Crß, naftilalcanilo de Crß y heteroarilalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolílo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alcanil de d-ßoxi, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanilo de Cr6)amino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de d-ßcarboniloxi, alcanil de C 6carbonilamino, alcanil de d-ßtio, alcanil de Cr6sulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß, tioureido, y fluoroalcanil de d-ßoxi; alternativamente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicioheteroalcanilo seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3 5- , -O(CH2)2.4-, -(CH2)2.4O-, y -0(CH2)?-30-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C , alquenilo de C-6; alquinilo de C2-6; arilalquinilo de C2-6; alcanil de Crßoxi; amino; alcanil de d-ßamino; di(alcanil de CrßJamino; arilamino de C6-?o en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridinilamino; alcanil de d-ßcarbonilo; alcanil de d-ßcarboniloxi; alcanil de d-6oxicarbonilo; aminocarbonilo; alcanil de d-6aminocarbonilo; di(alcanil de C 6)aminocarbonilo; alcanil de Crßcarbonilamino; alcanil de d-ßtio; alcanil de d-ßsulfonilo; halógeno; hidroxi; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R4 es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada es -(CH )3-5-, -O(CH )2- - , -(CH2)2-4?-, -OÍCH^-aO-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-ß, alquenilo de C2-6, alcanil de d-ßoxi, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de Cr6)amino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de C 6carboniloxi, alcanil de d-ßoxicarbonilo, alcanil de d-ßaminocarbonilo, alcanil de d-ßcarbonilamino, alcanil de Cr6tio, alcanil de d-ßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß y fluoroalcanil de Crßoxi; A es -(CH2)m-, en donde m es 2 o 3; Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-C6), N(OH), N(Oalcanilo de CrC6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la Fórmula (I) en donde, preferiblemente: (a) G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcaniloxi de d-s, hidroxialcanilo de d-ß, carboxialcanilo de Crß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de CrßJamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de Cr6?xicarbonilamino; (b) G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G (descritos en la presente) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-4, alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de d-4, carboxialcanilo de C1-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanil de Crß)aminocarbonilo; (c) G es -C(Z)N(R!)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G (descritos en la presente) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de d-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo; (d) R-i es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C1-4; (e) R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, y propilo; (f) R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, o etilo; (g) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; fenilo; y cícloalcanilo de d-ß; en donde el alcanilo de d-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)am¡no, alcanil de d-4?x¡, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de Crß)aminocarbonilo, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo y cicloalcanilo de d-ß de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcanil de d-ßoxi, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, y alcanil de d-8sulfonilamino; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-4, hidroxialcanilo de C 4, hidroxi, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de Crßjamino, y fluoro; (h) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C 4; fenilo, y cicloalcanilo de Crß! en donde el alcanilo de Cr4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de d-4?xi, hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanil de d-8aminocarbonilo, di(alcanil de Crß)aminocarbonilo, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcanil de d-ßoxi, fluoro, hidroxi, y alcanil de d-ßtio; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cr4, e hidroxi; (i) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; y fenilo; en donde el alcanilo de -4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de Cr4?x¡, hidroxi, fluoro, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcanil de d-ßoxi, fluoro e hidroxi; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dichos pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3 e hidroxi; (j) R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de Crßoxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de d-ß, hidroxialcanilo de d-8, tioformilo, feniliminoalcanilo de C?-8, fenilalcanilo de Crß, y heteroariloalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, en donde el fenilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de d-ßoxi, e hidroxi; u opcionalmente cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una porción única fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)1.3O-; (k) R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo, y heteroariloalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo, en cualquier sustituyente que contenga fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; (I) R3 es hidrógeno, metilo, alilo o heteroarilmetilo en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, y tienilo; R es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-ß; alcanil de d-ßoxi; amino; arilamino de C6-?o en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de d-6, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanil de Crßaminocarbonilo; alcanil de d-ßcarbonilamino; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tiazolilo; y tienilo; (n) R es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4¡ alcanil de C1-4OXÍ; halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo, tiazolilo; tienilo; e hidroxi; (o) R4 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; metilo, metoxi, bromo, fluoro, a' o ß'-fenilo, a o ß'-piridinilo, a' o ß'-furanilo, e hidroxi; (p) R5 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; (q) R5 es hidrógeno; (r) A es -(CH2)2-3-; (s) A es -(CH2)2.; (t) Y es O o S; (u) Z es O, NH, N(alcanilo de d-C6), N(OH), N(Oalcanilo de d-C6), o N(fenilo); (v) Z es O, NH, o N(OH); (w) Z es O o NH; (aa) G is -C NÍR^R;,, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadizolilo, furilo, quinolinilo, tienilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alcanil de C?-8oxi, hidroxialcanilo de C?.ß, carboxialcanilo de d-8, alcanil de C?-8carbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-6am¡no, di(alcanil de C?-6)amino, alcanil de Ci-dtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de C?-8aminocarbonilo, di(alcanil de C?.8)aminocarbonilo, y alcanil de C?.6oxicarbonilamino; (bb) G is -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadizolilo, furilo, quinolinilo, tienilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independendientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d.4, alcanil de C?-4oxi, hidroxialcanilo de d- , alcanil de Ci- carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y amínocarbonilo; (cc) G is -C(Z)N(R!)R2; tetrazolilo; piridinilo; oxadiazolilo opcionalmente sustituido con oxo; o fenilo opcionalmente sustituido con alcanil de Ci-ßcarbonilamino; (dd) G -C(Z)N(R1)R2, IH-tetrazol-4-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; (dd) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de d- ; en donde el alcanilo de Ci-4 está opcionalmente sustituido con fenilo; o Ri y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un pirrolidinilo en donde dicho pirrolidinilo está opcionalmente sustituido con hidroxi; (ee) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, y fenetilo; o R, y R2 tomados junto con el átomo de nitóogeno al cual están unidos forman pirrolidin-1 -ilo, 3-hidoxipirrolidin-1 -ilo o 3-(S)- hidoxipirrolidin-1 -ilo; (ff) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2-ß, alcanil de Crßoxialcanilo de Crß, alcanil de C ßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, tioformilo, feniliminoalcanilo de C 8, fenilalcanilo de Crß, y heteroarilalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanil de d-ßoxi e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes forman juntos una única porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -O(CH2)?.3O-; (gg) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metilbutenilo, propenilo, bencilo, fenetilo, y heteroarilalcanilo de d-ß, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, y tiazolilo; (hh) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 3-metil- 2-butenilo, 2-propenilo, bencilo, 2-fenetilo, piridin-2-ilometilo, fur-3-ilometilo, tiofen-2-ilometilo, 1 H-imidazol-2-ilometilo, y tiazol-2- ilmetilo; (ii) R4 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fenilo, bromo, fluoro, aminocarbonilo, cloro e hidroxi; (jj) R4 is uno a dos sustituyentes independientemente seleccioandos del grupo que consiste de hidrógeno, a'-hidroxi y a'-metoxi; (kk) R4 está sustituido o no sustituido en la posición a; (II) R es hidrógeno y Y es O; (mm) R4 es a'-hidroxi y Y es O; (nn) R es hidrógeno e Y es S; (oo) R4 es a'-hidroxi e Y es S; y combinaciones de (a) a (00) anteriores. Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-8, alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, carboxialcanilo de C 8, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de Crßjamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de d- 6oxicarbonilamino; Ri es hidrógeno o alcanilo de d-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; fenilo; y cicloalcanilo de d-ß; en donde el alcanilo de d-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de C1-4OXÍ, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de Cr8)aminocarbonilo, y fenoxi; y en donde los sustituyentes fenilo y cicloalcanilo de d-ß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-8, alcanil de d-ßoxi, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, y alcanil de C ssulfonilamino; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-4, hidroxialcanilo de d-4, hidroxi, amino, alcanil de Crßan-iino, di(alcanil de Crßjamino, y fluoro; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de d-ßoxialcanilo de Crß, alcanil de Crßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, tioformilo, feniliminoalcanilo de d-ß, fenilalcanilo de C 8, y heteroariloalcanilo de d-ß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de d-6?x¡, e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una única porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -O(CH2)?-3O-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-ß; alcanil de d-eoxi; arilamino de C6-?o en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de C?-6, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanil de d-6aminocarbonilo; alcanil de d-?carboniloamino; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo y tienilo; R5 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es-CH2CH2; Y es O o S; Z es O, NH, N(alcanilo de C C6), N(OH), N(Oalcanilo de CrC6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I) en dónde: G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G (aquí descritos) están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, alcaniloxi de d-4, hidroxialcanilo de C1-4, carboxialcanilo de C?-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)am¡no, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo; alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanilo de C 8)aminocarbonilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, y propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; fenilo y cicloalcanilo de d-ß; en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de d-4?xi, hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de d-ßjaminocarbonilo, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcanil de C 6?xi, fluoro, hidroxi, y alcanil de d-ßtio; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C1-3, e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo, y heteroariloalcanilo de d-ß, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; R4 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C 4; alcanil de d-4?xi; halógeno, fenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, NH, o N(OH); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G se selecciona de -C(Z)N(R-?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cr4, alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de d- , alcanilo de C carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo; R1 es hidrógeno, metilo, o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4 y fenilo, en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de C1-4OXÍ, hidroxi, fluoro, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de d-6?x¡, fluoro, e hidroxi; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3, e hidroxi; R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, y tienilo; R es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C ; alcanil de C1-4OXÍ; halógeno; fenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; e hidroxi; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH, y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R-?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, quinolinilo, tienilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcaniloxi de d-ß, hidroxialcanilo de Crß, carboxi alcanilo de d-ß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de C 6amino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanilo de d-8)aminocarbonilo y alcanil de d-ßoxicarbonilamino; R-¡ es alcanilo de C1-4 o hidrógeno;R2 es hidrógeno o alcanilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; Z es NH u oxígeno; R3 es piridinilalcanilo de Crß, furilalcanilo de Crß, alcanilo de d- , hidrógeno, alquenilo de C2-8, tienilo alcanilo de Crß, imidazolilo alcanilo de d-ß, fenilo alcanilo de Crß, o tiazolilo alcanilo de Crß; R4 es hidrógeno; alcanilo de d-ß; alcanil de d-6?x¡; hidroxi, halógeno, aminocarbonilo o fenilo; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, tetrazolilo, oxadiazolilo opcionalmente sustituido con oxo, fenilo opcionalmente sustituido con alcanil de d-ßcarbonilamino, o piridinilo; R-i es alcanilo de C1-4 o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alcanilo de C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; Z es NH u oxígeno; R3 es píridinilalcanilo de Crß, furilalcanilo de C ß, alcanilo de Crß, hidrógeno, alquenilo de C2-8, tienilo alcanilo de Crß, imidazolilo alcanilo de d-ß, fenilo alcanilo de Crß, o tiazolilo alcanilo de Crß; R4 es hidrógeno; a'-hidroxi o a'-metoxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R?)R2, 1 H-tetrazol-4-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, 3-furilo, quinolin-3-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; R-i es hidrógeno, etilo o metilo; R2 es metilo, etilo, fenetilo o hidrógeno; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, o 3-(S)-hidroxipirrolidin-1-ilo; Z es NH u oxígeno; R3 es piridin-2-ilmetilo, fur-3-ilmetilo, metilo, hidrógeno, 3-metil-2-butenilo, tiofeno-2-ilmetilo, 2-propenilo, 1 H-iomidazol-2-ilmetilo, 2-fenetilo, tiazol-2-ilmetilo, bencilo, o alilo; R4 es hidrógeno; a'-metilo, a'-fenilo; ß"-bomo, ß"-fluoro, a'-aminocarbonilo, a'-cloro, a'-metoxi, o a'-hidroxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R?)R2, 1 H-tetrazol-4-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo; Ri es hidrógeno, etilo o metilo; R2 es metilo, etilo, fenetilo o hidrógeno; o R, y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, o 3-(S)-hidroxipirrolidin-1-ilo; Z es NH u oxígeno; R3 es piridin-2-ilmetilo, fur-3-ilmetilo, metilo, hidrógeno, 3-metil-2-butenilo, tiofeno-2-ilmetilo, 2-propenilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 2-fenetílo, tiazol-2-ilmetilo, o bencilo; R es hidrógeno; a'-hidroxi o a'-metoxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En ciertas modalidades de la Fórmula (I) donde Ri y R2 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de C 8, hidroxi, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)amino, y halógeno; Z es oxígeno. En ciertas modalidades de la Fórmula (I) donde Ri y R2 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi, Z es oxígeno. Otra modalidad de la presente invneción es un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G se selecciona dde -C(Z)N(R?)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonilo-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4,]oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxotiadiazol-2-oxo-4-ilo, o piridin-3- ilo; Ri es hidrógeno, etilo o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4 y fenilo, en donde el alcanilo de d-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de d-4?xi, hidroxi, fluoro, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de d-ßoxi, fluoro, e hidroxi; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de d-ßoxialcanilo de d-ß, alcanil de Crßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, tioformilo, feniliminoalcanilo de Crß, fenilalcanilo de d-ß, y heteroariloalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, y tienilo, en donde el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de C 6oxi, e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una única porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-30-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4; alcanil de C 4?x¡; halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Otra modalidad de la presente invneción es un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G se seleccionad independientemente de -C(Z)N(R?)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonilo-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo 4H-[1 ,2,4,]oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxotiadiazol-2-oxo-4-ilo, y piridin-3-ilo; R-¡ es hidrógeno, etilo o metilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Cr4 y fenilo, en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de d-4?x¡, hidroxi, y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de Cr6oxi, fluoro, e hidroxi; o R, y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?.3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioeltilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo, y tiofen-2-ilmetilo; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; alcanil de d-4?xi; halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O, o NH. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G se selecciona de -C(Z)N(R?)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonilo-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4,]oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxotiadiazol-2-oxo-4-ilo, y piridin-3-ilo; R1 es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4 y fenilo, en donde el alcanilo de d-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, metoxi, hihdroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de C?-6?xi, fluoro, e hidroxi; o R, y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxi-etilo, metoxietilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioeltilo y fenetilo; R4 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; metilo, metoxi, bromo, fluoro, a'- o ß'-fenilo, a'- o ß'-piridinilo, a'- o ß'-furanilo, e hidroxi, R5 es H; A es CH2CH2; Y es O o S; y Z es O, o NH. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) en donde: G se selecciona de -C(Z)N(R1)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonilo-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4,]oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxotiadiazol-2-oxo-4-ilo, y piridin-3-ilo; Ri es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C 4 y fenilo, en donde el alcanilo de d- está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, metoxi, hihdroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de d-6?x¡, fluoro, e hidroxi; alternativamente Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?.3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil, 1 -H-imidazol-4-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, y feniliminometilo; R es un sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; metilo, metoxi, bromo, fluoro, a'- o ß'-fenilo, a'- o ß'-piridinilo, a'- o ß'-furanilo, e hidroxi, R5 es H; A es CH2CH2; Y es O o S; y Z es O, o NH. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de la Fórmula (I) en donde R4 está preferiblemente sustituido en la posición a'- o ß'- de la Fórmula (I). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es 1 H-imidazol-2-il-metilo; R4 es a'-hidroxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furanil-3-il-metilo; R4 es a'-hidroxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-hidroxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-metoxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es piridin-2-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-3-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es tien-2-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es bencilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2- Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es piridin-3-ilo; R3 es furan-3-ilmetilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-2-ilmetilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-metilo; R5 es H; Y es O; y A es -CH CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-fenilo; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-¡ Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es ß'-bromo; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-cloro; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2- Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es ß'-fluoro; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es 2-metilcarbonilamino-fenilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es pirrolidin-1 -ilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-3-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH CH2-¡ Otra modalidad de la presente invención está dirigida a los ocmpuestos y composciones que comprenden un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Dietilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico; (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H- fenoxazin-3-il)-metanona; metil-fenetil-amida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)- 10H-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-N.N-dietil-10H-fenoxazina-3- carboxamidina; Endo-N.N-Dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina; Endo-N.N-Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxamidina; Endo-3-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; amida del ácido endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-3-[10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Endo-3-[10-(8-Fenetil-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol~5-ona; dietilamina del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Hidroxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; 10-(8-Metil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; N.N-Dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxamidina; 3-[10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-10H-fenotiazina; N-{2-[10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida; 10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-10H-fenotiazina; 3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina; 10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-10H-fenotiazine; 3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina; 3-Piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina; N-{2-[10-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; N-{2-[10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; N-(2-{10-[8-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil)-acetamida; N-{2-[10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridín-3-il-l OH-fenotiazina; N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}- acetamida; 10-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH- fenoxazina; Endo-3-Piridin-3-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-cloro-1 OH-fenoxazina; Endo-10(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-10H-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H- fenoxazina; Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina; ter-butil éster del ácido exo-3-(3-Piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octane-8-carboxílico; Exo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-iyridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-íl)-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8- Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-cloro-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8- Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-carbonitrilo; Exo-3-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-carbonitrilo; 6-Hidroxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-carbonitrilo; [10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona; [10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-pirrolidin-1-il-metanona; {10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il}-pirrolidin-1 -il-metanona; [10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona; (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-[10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH- fenotiazin-3-il)-metanona; {10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il}-(3-metil-pirrolidin-1 -il)-metanona; [10-(3-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-p¡rrolidin-1 -il-metanona; (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-metanona; etilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxaz¡na-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza-bicydo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3- carboxílico; dietilamida del ácido endo-10(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-[8-(1 H-lmídazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxíl¡co; díetilamida del ácido exo-10(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-[8-( 1 H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-pirid¡n-3-il-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-7-Pir¡din-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-cloro-6-metoxi-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-pirid¡n-3-il-10H- fenoxazina; Endo-8-Metoxi-3-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin— 4-ÍI-1 OH-fenoxazin-4-ol; Endo-7-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-íl)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-6-Metoxi-3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-íl)-1 OH-fenoxazina; Endo-6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Exo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}- acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N(2-[10(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-8-metoxi-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; 10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(IH-tetrazol-8-il)-10H-fenotiazina; 10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-bicyc!o[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenotiazina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina; N.N-Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-carboxamidina; N.N-Dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina-3-carboxamidina; 10-(3-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H- fenotiazina; N.N-Dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-carboxamidina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenotiazin-4-ol; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenotiazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-6-hidroxi-1 OH-fenotiazina-3-carboxílico; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvates, o sales farmacéuticalmente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enatiómero dextrógiro de un compuesto de la Fórmula (I), en donde dicha composición está substancialmente libre del isómero levógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, substancialmente libre significa menos que el 25%, preferiblemente menos que el 10% y más preferiblemente menos que el 5%, aún más preferiblemente menos que el 2% y aún más preferiblemente menos que el 1 % del isómero levógiro calculado como (masa levógiro) % levógiro = x 100 (masa de dextrógiro) + (masa de levógiro) Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero levógiro de un compuesto de fórmula (I) en donde dicha composición está substancialmente libre del isómero dextrógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, substancialmente libre significa menos que el 25%, preferiblemente menos que el 10% y más preferiblemente menos que el 5%, aún más preferiblemente menos que el 2% y aún más preferiblemente menos que el 1 % del isómero dextrógiro calculado como (masa dextrógiro) %dextrógiro = x 100 (masa de levógiro) + (masa de dextrógiro) En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el isómero endo de un compuesto de la fórmula (I) en donde dicho compuesto está substancialmente libre de el isómero exo de dicho compuesto. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden el endo isómero de un compuesto de la fórmula (I) en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero exo de dicho compuesto. En el presente contexto, substancialmente libre significa menos que el 25%, preferiblemente menos que el 10% y más preferiblemente menos que el 5%, aún más preferiblemente menos que el 2% y aún más preferiblemente menos que el 1 % del isómero exo. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona el isómero exo de un compuesto de la fórmula (I) en donde dicho compuesto está substancialmente libre de el isómero endo de dicho compuesto. En ciertas modalidades, la presente invención proporciona composiciones que comprenden el exo isómero de un compuesto de la fórmula (I) en donde dicha composición está sustancialmente libre del isómero endo de dicho compuesto. En el presente contexto, substancialmente libre significa menos que el 25%, preferiblemente menos que el 10% y más preferiblemente menos que el 5%, aún más preferiblemente menos que el 2% y aún más preferiblemente menos que el 1 % del isómero endo. En otras modalidades, las composiciones de la presente invención comprenden una mezcla de isómeros exo y endo de un compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997(Jan), 66, 7,1 ). Otras sales bien conocidas para los expertos en la técnica, no obstante, son útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos y orgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, iodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Bases orgánicas e inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invenció incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son principalmente convertibles in vivo al compuesto requerido. Por tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe abarcar el tratamiento de diferentes trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con el compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero que se convierte al compuesto específico in vivo después de la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de pro fármacos se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen por lo menos un centro quiral, ellos pueden existir de conformidad como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, ellos pueden adicionalmente existir como diastómeros. Se deberá entender que todos esos isómeros y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Más aún, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfas y como tales se pretenden incluir en la presente invención. Adicionalmente, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dicho solvatos también se pretende que estén comprendidos dentro del alcance de esta invención. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de lugar a mezclas de estéreoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser resueltos en sus componentes enantiómeros por técnicas estándar, tal como la formación de pares diastómeros por la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-d-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos por la formación de esteres o amidas diastómeras, seguido de separación cromatográfica y remoción del quiral auxiliar. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable y proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede alcanzarse por medio de protección convencional de grupos, tal como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991. La protección de grupos puede ser removida en cualquier etapa subsiguiente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Aún cuando los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) pueden ser administrados solos, ellos generalmente serán administrados en mezcla con un portador, excipiente, o diluyente farmacéutico, seleccionado con relación a la ruta de administración propuesta y a la práctica estándar farmacéutica o veterinaria. Por lo tanto, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden compuestos de Fórmula (I) y uno o más portadores, excipientes o diluyente farmacéuticamente aceptables. A manera de ejemplo, en las composiciones farmacéuticas o veterinarias en la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con cualquier agente(s) adecuado(s) aglutinante(s), lubricante(s), de suspensión, de recubrimiento, y/o de solubilización. Tabletas o cápsulas de los compuestos pueden ser administradas solas o dos o más al mismo tiempo, como sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación prolongada. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula General (I) pueden ser administrados por inhalación o en la forma de un supositorio o pesado, o pueden ser aplicadas tópicamente en la forma de una loción, solución, crema, un ungüento o capa de polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es por el uso de un parche de piel. Por ejemplo, pueden ser incorporadas en una crema que consista de una emulsión acuosa de polietilen glicoles o parafina líquida. También pueden incorporarse, a una concentración entre 1 y 10% en peso, en un ungüento que consista de una cera blanca o parafina suave blanca de base junto con dichos estabilizadores y conservadores como sea requerido. Para algunas aplicaciones, preferiblemente las composiciones se administran oralmente en la forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o de coloración. Las composiciones (así como los compuestos solos) también pueden ser inyectadas parenteralmente, por ejemplo intracavemosamente, intravenosamente, intramuscularmente o subcutáneamente. En este caso, las composiciones comprenderán un portador o diluyente adecuado. Para administración parenteral, lo mejor es que las composiciones sean usadas en la forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo sales o monosácaridos suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. Para administración bucal o sublingual las composiciones pueden administrarse en la forma de tabletas o grageas que pueden ser formuladas de una manera convencional.

A manera de un ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como el ingrediente activo, pueden ser preparadas por el mezclado íntimo del compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéuticas convencionales. El portador puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Entonces para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, aditivos y portadores adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, portadores y equipos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden ser recubiertas con sustancias tales como azúcares o ser recubiertas entéricamente como para modular el mejor sitio de absorción. Para administración parenteral, el portador consistirá usualmente de agua estéril y otros ingredientes pueden adicionarse para incrementar la solubilidad o la conservación. Las soluciones o suspensiones inyectables también pueden prepararse utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una única dosis diaria, por la dosis total diaria puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Más aún, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches de piel bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Para ser administrados en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a través del régimen de la dosificación. También es aparente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para compuestos activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos puede variar de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden ser determinadas principalmente y variarán con el compuesto en particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación, y el avance de la condición de enfermedad. Adicionalmente, los factores asociados con el sujeto en particular que sea tratado, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplos del caso promedio. Pueden, por supuesto, existir casos individuales que ameriten escalas de dosificación mayores o menores, y los mismos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica cuando se requiera el uso de los compuestos de la invención como analgésicos para un sujeto que lo requiera. La invención también proporciona un paquete o estuche farmacéutico o veterinario que comprende uno o más recipientes llenos con uno o más de los ingredientes de la composición farmacéutica o veterinaria de la invención. Opcionalmente asociados con dicho(s) recipiente(s) puede haber una notificación en la forma prescrita por una agencia de gobierno que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, dicha notificación reflejando la aprobación por la agencia para la fabricación, uso o venta para administración humana. Los compuestos de la presente invención pueden ser usados para tratar dolor de suave a severo en animales de sangre caliente tales como humanos mediante la administración de una dosis analgésicamente efectiva. La escala de la dosificación estará entre aproximadamente de 0.1 mg a aproximadamente 15,000 mg, en particular de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3500 mg, o, más particularmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente uno a cuatro veces por día para un humano promedio (70 kg); aunque, sea aparente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente efectiva para compuestos activos de la invención variará conforme varíen los tipos de dolor que son tratados. Para administración oral, una composición farmacéutica se suministra preferiblemente en la forma de tabletas que contienen 0.01 , 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al sujeto que sea tratado. Ejemplos de dolor que se proponen incluir dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan, a dolor por inflamación, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor visceral, dolor relacionado con daño estructural o del tejido suave, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo tal como el causado por un daño, trauma o cirugía agudos y dolor crónico tal como dolor de cabeza y aquel causado por condiciones neuropáticas, condiciones post infarto, cáncer y migraña. Los compuestos de la presente invención también son útiles como inmunosupresores, agentes anti inflamatorios, agentes para el tratamiento y prevención de condiciones neurológicas y psiquiátricas, por ejemplo, depresión y mal de Parkinson, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductivas, por ejemplo, incontinencia urinaria y eyaculación prematura, medicamentos para el abuso de drogas y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis y diarrea, agentes cardiovasculares y agentes cardio protectores y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento del dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, dolor de cabeza, dolor de diente, quemadura, quemadura solar, mordida de víbora (en particular, mordida de víbora venenosa) mordida de araña, picadura de insecto, vejiga neurogénica, hipertrofia prostática benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis/hipersensibilidad por contacto, comezón, ecsema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor de extremidad fantasma, íleo post operativo, colecistitis, síndrome de dolor post mastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática reflexiva, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de la boca quemada, neuralgia post herpética, neuralgia trigeminal, cefaela en racimos, dolor de migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuroparía diabética, neuralgia post herpética, neuralgia trigeminal, neuritis óptica, neuritis post febril, neuritis migrante, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, nuralgia cérvico braquial, neuralgia craneal, neuralgia genicular, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia de intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatínica, neuralgia supraorbital, neuralgia vidian, enfermedad inflamatoria de intestino, síndrome de intestino irritado, cefalea de sinusitis, cefalea por tensión, trabajo de parto, alumbramiento, cólicos menstruales, y cáncer. Con relación al uso de los compuestos presentes en el tratamiento de las enfermedades o condiciones tales como las descritas anteriormente, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser determinada por expertos en la técnica por el uso de modelos animales establecidos. Dicha dosis caerá probablemente en la escala de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 15,000 mg de ingrediente activo administrado de una a cuatro veces por día para un humano promedio (70 kg).

Métodos generales de síntesis Compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos generales de síntesis descritos abajo y se ilustran en los esquemas que siguen. Debido a que los esquemas son una ilustración, la invención no debe considerarse limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diferentes materiales de arranque usados en los esquemas está dentro del conocimiento de las personas versadas en la técnica.

ESQUEMA 1 La preparación de compuestos de esta invención se ilustra en los esquemas 1 a 11. La estrategia global en el Esquema 1 se basa en la síntesis de compuestos de la fórmula 1.4 apropiadamente sustituidos (Y = O, S) que se condensan con un compuesto de la fórmula 1.5 apropiadamente sustituido. En los compuestos de la fórmula 1.5, X2 y X3 pueden ser cada uno un átomo de halógeno, trifluorometanosulfoniloxi o un grupo nitro. En la etapa 1.1 , una 4-aminopiperidina N1 protegida con puentes 1.1 se condensa con un fenol (Y=0) o tiofenol (Y=S) 1.2 protegido, apropiadamente sustituido. El grupo protector en el nitrógeno N1 de 1.1 (representado como P) puede incluir un grupo alcanilo, alquenilo o aralcanilo en cuyo caso ellos son los productos terapéuticamente útiles de esta invención. El grupo P puede también ser trifluorometilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. El puente A puede incluir (CH2)2 y (CH2)3. Fenoles o tiofenoles útiles como protectores de grupos (R) incluyen grupos alquilo inferiores, bencilo, trialquilsilil y similares. Sustituyentes apropiados en el fenol o tiofenol protegido en la posición 2 (Xi), pueden incluir halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. El grupo Q en la posición 5 puede ser un sustituyente tal como fluoro, cloro, bromo, ciano, iodo, carboxi, dialquilaminosulfonilo o trifluorometanosulfoniloxi. La etapa 1.2 incluye la desprotección del grupo protector fenol o tiofenol. Tales transformaciones pueden incluir la desalquilación de los éteres de alquilo inferior para dar sus alcoholes correspondientes usando reactivos tales como trihaluros de boro, o desalquilación de tioéteres de alquilo inferior usando reactivos tales como Na/NH3. Un grupo protector bencilo puede ser removido bajo condiciones de hidrogenación en la presencia de un metal de transición tal como paladio. Los grupos portectores trialquilsililo pueden ser removidos por tratameinto con una fuente de anión fluoruro tal como fluoruro de tetrabutil amonio, o por exposición a un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno acuoso, y similares. En la etapa 1.3, una hidroxianilina (Y=0) o tioanilina (Y=S) 1.4 pueden ser condensadas con una porción de benceno apropiadamente sustituida 1.5. Los sustituyentes X2 y X3 pueden incluir halógenos, trifluorometanosulfoniloxi, o un grupo nitro. Condiciones de acoplamiento útiles del nitrógeno anilino con un compuesto de la fórmula 1.5 incluyen condensaciones catalizadas con paladio en la prresencia de un ligando de fosfina tal como Pd2(dba)3 y una base tal como carbonato de cesio. El acoplamiento de la porción hidroxi o tio con el grupo fenilo sustituido remamente puede proceder usando condiciones de acoplamiento tipo Ullmann. Adicionalmente, las dos etapas descritas en la etapa 1.3 pueden ser reversibles con la formación de biariléter o biariltioéter antes de la formación de la biarilamina. Alternativamente, la condensación entre los compuestos de la fórmula 1.4 y los compuestos de la fórmula 1.5 para dar los compuestos de la fórmula 1.6 en una etapa puede efectuarse por el tratamiento con una base inorgánica tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como dimetil formamida. El resultado regioquímico de la condensación entre los compuestos de la fórmula 1.4 y los compuestos de la fórmula 1.5 depende de la posción del sustituyente R4 en los compuestos de la fórmula 1.5 y en las condiciones de reacción usadas para la condensación. Una reviisón extensiva en este tema está disponible en la literatura (ver, por ejemplo, "The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems" por W.E. Truce, E.M. Kreider, y W. W. Brand en Organic Reactions, 1970, Vol. 18, pp. 99-215). El grupo protector P puede ser removido para obtener aminas secundarias 1 como se ilustra para la etapa 1.4. Estas transformaciones pueden llevarse al cabo usando ciertos ractivos ácidos tales como bromuro de hidrógeno o ioduro de trimetilsilil. Fenoxazinas (Y=0) o fenotiazinas (Y=S) del tipo 1.6 pueden producir fácilmente grupos adheribles tales como metilo, alilo o bencilo, pueden ser transformadas en los derivados alcoxicarbonilo antes mencionados por el tratamiento con alcanilcloroformatos tales como etil cloroformato o 1 -cloroetilcloroformato y entonces servir como fuentes de fenoxazinas y fenotiazinas 1. Las fenoxazinas o fenotiazinas del tipo 1.6 que producen un grupo trifluorometilcarbonilo pueden ser tratadas con carbonato de potasio en un disolvente alcohólico tal como metanol para dar fenoxazinas y fenotiazinas 1. Finalmente, las aminas secundarias 1 pueden ser convertidas a compuestos de la fórmula 2 como se muestra en la etpa 1.5. Estas transformaciones pueden ser llevadas al cabo por alquilación reductiva usando un compuesto carbonilo y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. También puede llevarse al cabo por alquilación usando un haluro de alcanilo, alquenilo o aralquilo y una base orgánica o inorgánica. La función Q en los compuestos 1 o 2 puede ser convertida al grupo G, el cual puede ser -C(Z)NR1R2, un sustituyente arilo, o un heterociclo apropiado como se define en la presente, para dar los compuestos de la fórmula 1. Cuando la función Q es un halógno o trifluorometanosulfoniloxi, puede ser convertida a un éster vía alcoxicarbonilación usando monóxido de carbono, un alcohol alifático, una trialcanilamina, y un catalizado de paladio tal como bis(trifenilfosfina)paladio (ll)dicloro. Subsiguientemente, cuando Q es un éster, el éster puede ser hidrolizado a un ácido carboxílico. El ácido carboxílico puede entonces acoplarse con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria para formar una amida primaria, secundaria o terciaria, respectivamente. Alternativamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida puede realizarse vía un cloruro ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares, seguido de una reacción Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina en la presencia de un hidróxido de metal alcalino. Alternativamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida puede realizarse vía el uso de agentes de acoplamiento de péptidos tales como 1 ,3-diciclohexilcarbondiimida (DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-axabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), o similares. Alternatvamente, el éster puede ser convertido directamente a una amida por la acción de una dimetilaluminioamida.

Alternativamente, cuando la función Q es un halógeno o trifluorometanosulfoniloxi, puede ser convertida directamente a una amida vía aminocarbonilación usando una fuente de monóxido de carbono como molibdeno hexacarbonilo, una amina apropiada, y un catalizador de paladio tal como un catalizador de Hermann. Alternativamente, se puede efectuar la transformación del grupo Q a un sustituyente G (en donde G es un amidino o heterociclo) por medio de un nitrilo. La síntesis del nitrilo puede ser completada por el tratamiento de los compuestos 1 o 2 (cuando Q es bromo o trifluorometanosulfoniloxi) con Zn(CN)2 y un catalizador de paladio tal como (Ph3P)4Pd o por el tratamiento de los compuestos 1 o 2 con CuCN a temepraturas elevadas. Para la síntesis de grupos funcionales amidino, el nitrilo se trata con una hidroxilamina bajo condiciones básicas para alcanzar una oxima. El tratamiento de la oxima con una amina primaria o secundaria, CuCl, y un carbonato de metal alcalino bajo irradiación de microondas en un disolvente alcohólico proporciona los compuestos amidino de la presente invención. Las reacciones aceleradas con micorondas pueden desarrollarse usando ya sea CEM Discover o un instrumento de microondas "Personal Chemistry Smith Synthesizer". La oxima descrita anteriormente es instrumental en la preparación de los compuestos en donde G es un heterocilco. La oxima puede ser ciclizada con una variedad de electrófilos conocidos por un experto en la técnica para dar los heterociclos de la presente invención. Por ejemplo, la reacción de una oxima con CDI proporcina oxadiazolonas, y el tratamiento de la oxima con TCDI poporciona las oxadiazoletionas correspondientes. De manera similar, el tratamiento de una oxima con cloruro de tionilo en la presencia de una amina terciaria da los oxatiadiazoles de la presente invención. Alternativamente, los compuestos en donde Q es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometanosulfoniloxi pueden participar en las reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición tales como química de Susuki, Stille o Negishi. Los productos finales deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4. Tales transformaciones incluyen la desalquilación de los éteres de alquilo inferior para dar los correspondientes alcoholes usando reactivos tales como triahaluros de boro. Los compuestos en donde R4 es un átomo de halógeno pueden participar en las reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición tales como química de Susuki, Stille o Negishi.

ESQUEMA 2 El esquema 2 delinea un acercamiento alternativo de la síntesis de fenoxazinas (Y=0) o fenotiazinas (Y=S) 1.6. En este esquema, un fenol (Y=0) o tiofenol (Y=S) apropiadamente sustituidos del tipo 2.2 reaccionan con una porción de benceno apropiadamente sustituida 2.1 en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un disolvente orgánico tal como dimetil formamida, diemtil, acetamida, diemtil sulfólxido, o similares como se muestra en la etapa 2.1. Sustituyentes apropiados Xi y X2 en este esquema pueden incluir halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. En la etapa 2.2, la funcionalidad nitro se reduce a la amina correspondiente. Esta reducción puede ser alcanzada vía el tratamiento con cloruro de estaño (II) en un disolvente alcohólico tal como etanol. La etapa 2.3 describe la conversión de anilina primaria 2.4 a anilina secundaria 2.6 lo cual puede lograrse vía una alquilación reductiva usando un compuesto carbonilo 2.5 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La etapa 2.4 describe la formación de los compuestos de la fórmula 1.6, la cual puede ser alcanzada por el tratamiento de una anilina secundaria 2.6 con una base apropiada tal como carbonato de potasio.

ESQUEMA 3 3.1 3.2 2.3 El Esquema 3 ilustra una síntesis alternativa del compuesto 2.3. En este acercamiento, un 2-nitrofenol (Y=0) o 2-nitritiofenol (Y=S) apropiadamente sustituidos, pueden ser condensados con una porción benceno apropiadamente sustituida del tipo 3.2 bajo condiciones de reacción de acoplamiento tipo Ullmann. Sustituyentes apropiados X1 y X2 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi.

ESQUEMA 4 El Esquema 4 ilustra un acercamiento alternativo a la síntesis de fenoxazinas (Y=0) y fenotiazinas (Y=S) 1.6. La condensación de fenoles (Y=0) o tiofenoles (Y=S) 2.2 con una porción benceno apropiadamente sustituida 1.5 bajo condiciones de reacción de acoplamiento tipo Ullmann como se muestra en la etapa 4.1 puede resultar en la formación de biariléteres (Y=0) o biariltioéteres (Y=S) 4.1. Sustituyentes apropiados Xi, X2 y X3 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. La condensación catalizada con paladio de biariléteres o biariltioéteres 4.1 con 4-aminopiperidinas N1 protegidas con puentes 1.1 en la presencia de un ligando de fosfina tal como Pd2(dba)3 y una base tal como carbonato de cesio como se muestra en la etapa 4.2 puede resultar en la formación de fenoxazinas y fenotiazinas 1.6.

ESQUEMA 5 5.1 3.2 4.

Un acercamiento alternativo a la síntesis del intermediario 4.1 se describe en el Esquema 5 y se basa en la reacción de fenoles (Y=0) o tiofenoles (Y=S) apropiadamente sustituidos 5.1 con una porción de benceno apropiadamente sustituida 3.2 bajo condiciones de reacción de acoplamiento tipo Ullmann (etapa 5.1 ). Sustituyentes apropiados X^ X2 y X3 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi.

ESQUEMA 6 El esquema 6 ilustra un acercamiento alternativo para la síntesis del intermediario 2.6. Un compuesto de fórmula 1.5 apropiadamente sustituido puede reaccionar con 4-aminopiperidinas N1 protegidas, con puentes, 1.1 en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3? un ligando de fosfina y una base tal como carbonato de cesio como se muestra en la etapa 6.1. Sustituyentes apropiados Xi, y X2 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. Los compuestos de la fórmula 6.1 pueden entonces reaccionar con fenoles (YO) o tiofenoles (Y=S) apropiadamente sustituidos 2.2 bajo condiciones de reacción de acoplamiento de Ullmann para dar anilinas 2.6 como se muestra en la etapa 6.2 ESQUEMA 7 El Esquema 7 ilustra un acercamiento alternativo a la síntesis de fenoxazinas (Y=0) y fenotiazinas (Y=S) 1.6. La condensación de los compuestos de la fórmula 3.2 apropiadamente sustituidos con 4-aminopiridinas N1 protegidas, con puentes, 1.1 puede resultar en la formación de los intermediarios 7.1 como se muestra en la etapa 7.1. Sustituyentes apropiados X1 f X2 y X3 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. La reacción de los compuestos 7.1 con fenoles (Y=0) o tiofenoles (Y=S) apropiadamente sustituidos 7.2 bajo condiciones similares a las condiciones de acoplamiento de Ullmann puede resultar en la formación de los compuestos 7.3 como se muestra en la etapa 7.2. Finalmente, el cierre de los anillos de los compuestos 7.4 puede alcanzarse en la presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 , un ligando fosfina tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano (xant fos) y una base tal como terbutóxido de potasio o carbonato de cesio como se muestra en la etapa 7.3 ESQUEMA 8 El Esquema 8 ilustra una síntesis alternativa de fenoxazinas (Y=0) y fenotiazinas (Y=S) 1.6 y se basa en un acoplamiento tipo Ullmann de 4-aminopiperidinas N1 protegidas, con puentes, 1.1 , con fenoles (Y=0) o tiofenoles (Y=S) apropiadamente sustituidos 8.1 como se muestra en la etapa 8.1. Grupos protectores fenol o tiofenol útiles para los compuestos 8.1 incluyen grupos alquilo inferiores, bencilo, trialquilsislilo y similares. Sustituyentes apropiados X^ X2 y X3 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. Los compuestos 8.2 resultantes pueden ser condensados con compuestos de benceno apropiadamente funcionalizados 3.2 para dar diarilanlinas 8.3. La etapa 8.3 incluye la desprotección del grupo protector fenol o tiofenol. Tales transformaciones pueden incluir la desalquilación de éteres de alquilo inferior para dar los alcoholes correspondientes usando reactivos tales como trihaluros de bromo o la desalquilación de tioéteres de alquilo inferior usando Na/NH3. Un grupo protector bencilo puede ser removido bajo condiciones de hidrogenación en la presencia de un metal de transición tal como paladio. Los grupos trialquilsisil protectores pueden ser removidos por tratamiento con una fuente de anión fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o por la exposición a un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno acuoso o similar. Finalmente, el cierre de anillos de los compuestos 8.3 para las fenoxazinas y fenotiazinas 1.6 puede alcanzarse vía una transformación tipo Ullmann como se muestra en la etapa 8.4.

ESQUEMA 9 El Esquema 9 ilustra otro acercamiento de síntesis de los compuestos 7.4. El desplazamiento de X-? en los compuestos de la fórmula 9.2 apropiadamente sustituidos con los compuestos de la fórmula 9.1 apropiadamente sustituidos como se muestra en la etapa 9.1 puede llevar a biariléteres (Y=0) y biaril tioéteres (Y=S) 9.3. Sustituyentes apropiados Xi y X2 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi. La reducción de los compuestos 9.3 a aminas 9.4 como se muestra en la etapa 9.2 puede alcanzarse usando cloruro de estaño (II) en un sidolvente alcohólico tal como etanol. La etapa 9.3 describe la conversión de anilinas primarias 9.4 a anilinas secundarias 7.4 y puede alcanzarse vía alquilación reductiva usando compuestos carbonilo 2.5 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de tetrametialmonio .

ESQUEMA 10 El Esquema 10 ilustra otro acercamiento a la síntesis de los compuestos 9.3. Para la construcción de diarilétereso (Y=0) y diariltioéteres (Y=S) 9.3, 2-hidroxinitrobencenos o 2-tionitrobencenos apropiadamente sustituidos 10.1 pueden ser reaccionados con compuestos de la fórmula 1.5 apropiadamente sustituidos baño condiciones tipo Ullmann como se muestra en la etapa 10.1. Sustituyentes apropiados X2 y X3 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi.

ESQUEMA 11 11.3 El Esquema 11 ilustra otro acercamiento de síntesis de los compuestos 1.6. La etapa 11.1 describe la conversión de 2-hidroxianilinas (Y=0) 11.1 apropiadamente sustituidas a los compuestos 11.2 (Y=0), lo cual puede alcanzarse vía alquilación reductiva usando un compuesto carbonilo 2.5 y un agente reductor tal como borohidruro de sodio, ciandoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de tetrametialmonio. 2-hidroxianilinas 11.2 apropiadamente sustituidas pueden ser reaccionadas con un benceno 3.2 apropiadamente sustituido bajo condiciones tipo Ullmann o bajo condiciones básicas tales como carbonato de potasio en DMF (cuando X?=N02) como se muestra en la etapa 11.3 para dar compuestos de la fórmula 1.6. Sustituyentes apropiados Xi y X2 incluyen halógenos y trifluorometanosulfoniloxi, y un grupo nitro.

El resultado regioquímico de la condensación de los compuestos de la fórmula 11.2 con compuestos de la fórmula 3.2 depende de la posción del sustituyente Q en los compuestos de la fórmula 3.2 y en las condiciones de reacción usadas para la condensación. Una revisión extensiva en este tema está disponible en la literatura (ver, por ejemplo, "The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems" por W.E. Truce, E.M. Kreider, y W.W. Brand en Organic Reactions, 1970, Vol. 18, pp. 99-215). En los compuestos de la fórmula 11.1 en donde Y es azufre, un compuesto espiro intermediario de la fórmula 11.3 puede ser formado. Los compuestos de la fórmula 11.3 pueden convertirse en los compuestos de la fórmula 11.2 (Y=S) por tratamiento con un reactivo hidróxido tal como un hidróxido de litio aluminio o borohidróxido de sodio. En los Esquemas anteiores 1 -11 , la función Q de los compuestos 2 puede ser convertida al grupo G, que puede ser -C(Z)NR-|R2, un sustituyente arilo o un heterocíclo apropiado como se definió en la presente, para dar compuestos de la fórmula 3. Cuando la función Q del compuesto 2 es un halógeno o trifluorometanosulfoniloxi, se puede convertir en un éster vía alcoxicarbonilación usando monóxido de carbono, un alcohol alifático, una trialquilamina, un catalizador de paladio tal como bis(trifenilfosfina)paladio (ll)dicloruro. Subsiguientemente, cuando Q es un éster, el éster puede ser hidrolizado a un ácido carboxílico. El ácido carboxílico puede entonces ser acoplado con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria para formar una amida primaria, secundaria o terciaria, respectivamente.

Alterntivamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida puede ser llevada al cabo vía un cloruro ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, o similares, seguido de una reacción Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina en la presencia de un hidróxido de metal alcalino. Alternativamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida puede realizarse vía el uso de agentes de acomplamiento de péptidos tales como 1.3-diciclohexilcarbonidiimida (DCC), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N, N'N', -trimetilamonio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotiazol-1-il-N,N,N'N',-tertametiamonio (HBTU) o similares. Altemativametne, el éster puede ser convertido directamente a una amida por la acción de una dimetilaluminioamida. En lugar de proceder a los compuestos de la fórmula 3 vía un éster, se puede efectuar la transformación del grupo Q a un sustituyente G (en donde G es un amidino o heterociclo) por medio de un nitrilo. La síntesis del nitrilo puede alcanzarse por el tratamiento de los compuestos de la fórmula 2 (en donde Q es bromo o trifluorometanosulfoniloxi) con Zn(CN)2 y catalizador de paladio tal como (Ph3P)4Pd o por tratamiento del compuesto 2 con CuCN a temepraturas elevadas. Para la síntesiis de los grupos funcionales amidino, el nitrilo es tratado con hidroxilamina bajo condiciones básicas para alcanzar una oxima. El tratamiento de la oxima con una amina primaria o secundaria, CuCl, y un carbonato de metal alcalino bajo condiciones de irradiación de microondas en un dioslvente alcohólico proporcionan los compuestos amidino de la presente invención. Las reacciones aceleradas con microondas pueden desarrollarse ya sea con un CEM Discover o un isntrumento de microondas "Personal Chemistry Smith Synthetiser". La oxima descrita anteriormente es instrumental en la preparación de los compuestos en donde G es un heterociclo. La oxima puede ser ciclizada con una variedad de electofilos conocidos por un experto en la técnica para dar los heterociclos de la presente invención. Por ejemplo, la reacción de una oxima con CDI Proporciona oxadiazolonas, y el tratamiento de la oxima con TCDI proporcina las oxadiazoletionas correspondientes. De manera similar, el tratamiento de una oxima con cloruro de tionilo en la presencia de una amina terciaria da los oxatiadiazoles de la presente invención. Un sustituyente arilo puede ser colocado en lugar del grupo funcional Q por medio del acoplamiento de los compuestos 2 (cuando Q es bomo o trifluorometanosulfoniloxi) con un ácido arilborónico sustituido adecuadamente en la presencia de un catalizador de paladio y un carbonato de metal alcalino. Los produtos finlaes deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4. Tales transformaciones pueden incluir la desalqulación de éteres de alquilo inferior para dar los alcoholes correspondientes, usando reactivos tales como trihaluros de boro. Los compuestos en donde R4 es un átomo de halógeno pueden participar en las reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición tales como química de Susuki, Stille o Negishi.

Es generalmente preferido que el producto respectivo de cada etapa del procedimiento se separe de otros componentes de la mezcla de reacción y se sujete a purificación antes de su uso como un material de arranque en una etapa subsiguiente. Técnicas de separación típicas incluyen evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación incluyen típicamente columna de cromatografía (Still, W.C. et al., J. Org. Chem. 1978, 43; 2921 ), cromatografía de capa delgada, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de arranque se confirman por espectroscopia, métodos espectrométricos y analíticos incluyendo resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y cromatografía líquida (HPLC). En las descripciones para la preparación de los compuestos de esta invención, etil éter, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un disolvente etérico; benceno, tolueno, hexanos y heptanos son disolventes hidrocarburo típicos, y diclorometano y dicloroetano son disolventes hidrocarburo halogenados representativos. En esos casos en donde el producto es aislado como la sal de adición acida, la base libre puede ser obtenida por técnicas conocidas por los expertos en la técnica. En esos casos en que el producto es aislado como una sal de adición acida, la sal puede contener uno o más equivalentes del ácido. Enantiómeros de los compuestos de la presente invención pueden ser separados usando HPLC quiral. Compuestos representativos de la presente invención pueden ser sintetizados de acuerdo con los métodos generales de síntesis descritos anteriormente y son ilustrados más particularmente en los esquemas que siguen. Debido a que los esquemas son ilustraciones, la invención no deberá considerarse como limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diferentes materiales de arranque usados en los esquemas es estar dentro del conocimiento de las personas versadas en la técnica.

Abreviaciones AcOH ácido acético Boc ter-butoxicarbonilo DIEA N,N-diisopropi-IN-etilamina DMF N,N, -dimetilformamida DMSO dimetil sulfóxido Et etilo h hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol- 1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio K2CO = carbonato de potasio Me = metilo Min minuto(s) temperatua ambiente Xantfos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilzanteno Aunque la invención anterior ha sido descrita en detalle por medio de ejemplos para propósitos de claridad y entendimiento, será aparente para el experto que ciertos cambios y modificaciones están comprendidas por la descripción y pueden ser practicadas sin experimentación indebida dentro del alcance de las cláusulas anexas, las cuales se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Todas las publicaciones y documentos de patente citados anteriormente se incorporan en la presente para referencia en su totalidad para todo propósito en la misma medida como si cada una se hubiera citado individualmente.

EJEMPLOS EJEMPLO A Procedimiento 1 1a, Metil éster del ácido 3-Hidroxi-4-(8-meíil-8-aza-bicicloí3.2.poct-3- ilaminol-benzoico A una solución de metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico (2.0g; 12mmoles) y 8-metil-8-aza-bicilo[3.2.1]octan-3-ona (1.1g; 10.8mmoles) en dicloroetano (30ml) se añadió triacetoxiborohidrato de sodio (3.2g; 15.1 mmoles) y ácido acético (0.65ml; 11.4mmoles). La mezcla se agitó a rt por 16 horas. La mezca se diluyó con solución de NaHCO3 1 N y se añadió cloroformo. La capa orgánica fue separada, y la fase acuosa fue liofilizada. El residuo liofilizado fue purificado vía una HPLC de fase invertida (grado de eluyente: 10 a 50% de acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % de TFA) para dar 1.61g (36.9%) de la mezcla de isómeros endo y exo de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8metil-8-aza-bicilco[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, como sal de TFA. MS m/z (MH+) 291.

Procedimiento 2 2a, Metil éster del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-f(W- fenoxazina-3-carboxílico Una mezcla de sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a (0.424g, 0.734 mmoles), 2-fluoronitrobenceno (95 µL, 0.9 mmoles) y carbonato de potasio (564 mg, 4 mmoles) en DMF se calentaron a reflujo por 70 min. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, se filtró y purifió via HPLC de fase invertida para dar 440 mg (88%) de metil éster del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10/-/-fenoxazina-3-carboxílico, 2a, como sal de TFA. MS m/z (MH+) 365.1.

Procedimiento 3 3a, Acido 10-(8- etil-8-aza-biciclor3.2.1 loct-3-il)-1 OW-fenoxazina-3- carboxílico A una solución de metil éster del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10/-/-fenoxazina-3-carboxílico, 2a (440 mg, 0.646 mmoles) en THF (5 mL) se añadió NaOH 1 N (5 mL), y la mezcla se agitó por 3 hr a rt. Se removió el disolvente, el residuo se disolvió en DMF y se acidificó con una solución de TFA 2N, y se purificó vía HPLC de fase invertida para dar 295 mg (63%) de ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3a, como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 351.1.

Procedimiento 4 4a, dietilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-iQ°10H- fenoxazina-3-carboxílico A una solución de sal de TFA de 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3a (65 mg, 0.14 mmoles) y HBTU (64 mg; 0.17 mmoles) en DMF (2 mL) se añadió trietilamina (69 µL, 0.43 mmoles). La mezcla fue agitada por 1 hr a rt, y purificada sin enfriamiento previo via HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar 44.4 mg (61%) del compuesto del título dietilamida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10/- -fenoxazina-3-carboxílico, 4a como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 406.2. 5a, (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-M 0-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-10H- fenoxazin-3-ill-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 4, y sustituyendo 3-hidroxipirrolídina por dietilamina, el compuesto del título (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10/-/-fenoxazin-3-il]-metanona, 5a fue obtenido como una sal deTFA. MS m/z (MH+) 420.1.

Metil-fenetil-amida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-¡l)-10M- fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 4, y sustituyendo N-metil-?/-fenetilamina por dietilamina, se obtuvo el compuesto del título metíl-fenetil-amida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6a como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 468.3.

EJEMPLO B Procedimiento 5 1b, Ter-butil éster del ácido £pcto-3-(2-Hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carboxílico, y 2b, ter-butil éster del ácdio EJTO-3-(2- Hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico A una solución de ter-butil éster del ácido 2-aminofenol (5.0g; 45.82 mmoles) y 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (15.5 g; 68.8 mmoles) en dicloroetano (200 mL) se añadió ácido acético (2.62 mL; 45.77 mmoles). La mezcla fue agitada a rt por 1 h y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (11.6g; 54.73 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla fue agitada a rt por 16 h y se trató con H20 (200 mL). La capa orgánica fue separada, secada sobre MgS04, filtrada, y evaporada. El residuo fue purificado vía una columna de cromatografía (gradiente de eluyente: 10 a 30 % acetato de etilo en heptano) para dar 8g (55%) de ter-butil éster del ácido epoO-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b y 1.5 g (10%) de ter-butil éster del ácido exo-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b. MS m/z (MH+) 318.9.

Procedimiento 6 3,b Ter-butil éster del ácido Encfo-3-(3-Ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclof3.2.noctane-8-carboxílico A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (0.29 g; 1.74 mmoles) y ter-butill éster del ácdio epoO-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b (0.55 g; 1.73 mmoles) en DMF (6 mL) se añadió carbonato de potasio (0.48 g; 3.47 mmoles). La mezcla fue agitada a 170 °C por 30 min. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt y se vertió en hielo-agua (910 mL). El sólido fue separado via filtración, lavado con agua, y secado para dar 0.63 g (86%) del ter-butil éster del ácido encfo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 3b. MS m/z (MH+) 417.9. El material fue usado como tal para la siguiente reacción.

Procedimiento 7 4b, Ter-butil éster del ácido En o-3-f3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-¡n- 8-aza-biciclof3.2.11octane-8-carboxílico A una solución de ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 3b (1 g; 2.4 mmoles) en DMF (20 mL) se añadió azida de sodio (0.47 g, 7.23 mmoles) y cloruro de amonio (0.39 g; 7.29 mmoles), y la mezcla se calentó a 120 °C por 16h. La mezcla se permitió enfriar a rt, y se filtró. El filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y evaporadas. El residuo fue usado como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 8 5b. Endo-10-(8-Aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-3-(1rt-tetrazol-5-il)-10fí- fenoxazina A una solución de ter-butil éster del ácido encfo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b (2.4 mmoles) en dioxano (5 mL) se añadió una solución de ácido clorhídrico 4N (5 mL). La mezcla fue agitada a rt por 16 h. La mezcla fue filtrada, y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado vía cromatografía de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar endo- 0-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina cruda, 5b somo una sal de TFA. MS m/z (MH+) 360.9. El material fue usado como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 9 6b, Endo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-3-(1H-tetrazol- 5-il)-1 OH-fenoxazina A una suspensión de sal de HCl endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 5b (0.2 g; 0.5 mmoles) y 2-piridilcarboxaldehído (0.071 mL; 0.74 mmoles) en dícloroetano (4 mL) se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0.13 g; 0.61 mmoles). La mezcla fue agitada a rt por 15 h y una solución saturada de NaHC03 (3 mL). La capa orgánica fue separada, y la fase acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y evaporadas. El residuo fue purificado via HPLC de fase invertida (eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar 139.8 mg (cuant.) del compuesto del título e ?do-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 6b como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 452.0. 7b, En o-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il -3-(1H-tetrazol-5-il)-1 OH- fenoxazina Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo fenilacetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título epdo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 7b como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 464.9. 8b, EndO-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b por ter-butil éster del ácido epdo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 8b como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 317.9.

EJEMPLO C Procedimiento 10 1c, ter-butil éster del ácido En O-3-f3-(A/.?f-Dietil-carbamimidoil)- fenoxazin-10-ip-8-aza-biciclor3.2.11-octano-8-carboxílico A una solución de bromuro de metilmagnesio en dietil éter (3.0 M , 2.4 mL, 7.2 mmoles) bajo nitrógeno se añadió por goteo una solución de dietilamina (0.749 mL, 7.19 mmoles) en dietill éter (2 mL). La mezcla fue calentada a reflujo por 30 min, enfriada a rt, y se añadió una suspensión de ter-butil éster del ácdio endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b (1.0 g, 2.4 mmoles). La mezcla fue agitada a 40 °C por 2 hr y se añadió agua (10 mL). La capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas, y evaporadas, dando el compuesto del título ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(?/,?/-dietil-carbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano-8-carboxílico 1c. MS m/z (MH+) 491.0. El residuo fue usado como tal para la siguiente reacción. 2c. En o-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-?/,A/-dietil-10H-fenoxazina-3- carboxamidina Usando una adaptación del Procedimiento 8, y substituyendo terbutil éster del ácido endo-3-[3-(?/,/V-Dietil-carbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b por ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-?/,?/-dietil-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 2c como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 390.9. 3c. Endo-V.?/-D¡etil-10-(8-piridin-2-¡lmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazina-3-carboxamidina Usando una adaptación del Procedimiento 8, y sustituyendo endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-?/,?/-dietil-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 2c por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 5b, se obtuvo el compuesto del título endo-?/,?/-dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxamidina, 3c como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 482.0. 4c, Endo-/V.? -Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazina-3-carboxamidina Usando una adaptación del Procedimiento 9, sustituyendo epdo- A/,?/-dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 3c por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 5b y fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título endo-?/,?/-dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 4c como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 495.0.

EJEMPLO D Procedimiento 11 1d, ter-butil éster del ácido Endo-3-f3-(A/-Hidroxicarbamimidoil)- fenoxazin-IO-ill-d-aza-biciclofS^.poctano-d-carboxílico, y 2d ter-butil éster del ácido enc.o-3-(3-Carbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico A una solución de ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b (1 g; 2.40 mmoles) en etanol (20 mL) se añadieron clorhidrato de hidróxido de amonio (0.5 g; 7.19 mmoles) y carbonato de potasio (0.66 g; 4.78 mmoles), y la mezcla fue calentada a reflujo por 16 h. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, se añadió agua (20 mL), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas, y evaporadas, dando una mezcla de ~ 2:1 de los compuestos del título ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(?/-hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1d y ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-carbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2d. La mezcla cruda fue usada como tal en la siguiente reacción. 1d: MS m/z (MH+) 451.2., 2d: MS m/z (MH+) 458.3.

Procedimiento 12 3d, ter-butil éster del ácido Endo- 3-f3-(5-Oxo-4,5-dihidro- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxazin-10-¡p-8-aza-biciclof3.2.poctano-8- carboxílico A una solución de una mezcla 2:1 de ter-butil éster del ácido e ?do-3-[3-(?/-hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1d y ter-butil éster del ácido endo-3-(3-carbamoil-fenoxazín-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2d (2.33 mmoles) en dioxano (20 mL) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.57 g; 3.52 mmoles), y la mezcla se agitó a 110 °C por 4 h. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, y la solución conteniendo una mezcla cruda de ter-butil éster del ácido endo- 3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 3d (MS m/z (MH+) 477.1 ) y ter-butil éster del ácido endo-3-(3-carbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2d fue usada como tal en la siguiente reacción. 5d, Endo- 3-ri0-(8-Aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3-in-4H- f1,2,41oxadiazol-5-ona, y 5d amida del ácido endo-10-(8-Aza- biciclof3.2.1loct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 8, y sustituyendo una mezcla de ter-butil éster del ácido endo- 3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-octano-8-carboxílico, 3d y ter-butil éster del ácido endo-3-(3-carbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2d por ter-butil éster del ácido epdo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b, se obtuvieron los compuestos del título endo- 3-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 4d y amida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 5d como sales de TFA. 4d: MS m/z (MH+) 377.0; 5d: MS m/z (MH+) 335.9. 6d, En /o-3-f10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-b¡ciclor3.2.noct-3-il)-10 - fenoxazin-S-in^H-fl^^loxadiazol-S-ona Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo endo-3-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 4d por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 5b, se obtuvo el compuesto el título endo-3-[10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 6d como una sal deTFA. MS m/z (MH+) 467.9. 7d, Enc/o-3-ri0-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il1- 4H-p ,2,41oxadiazol-5-ona Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo endo- 3-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 4d por epdo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 5b, y fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título epdo-3-[10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 7d como una sal de TFA MS m/z (MH+) 480.9.

EJEMPLO E Procedimiento 13 1 e, 1 -Fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzeno A una solución de 2,6-difluoronitrobenzeno (5 g, 32 mmoles) en metanol (50 mL) se añadió hidróxido de potasio (1.8 g, 32.5 mmoles), y la mezcla se calentó a refujo por 3 hr. Se añadió agua, y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada, y evaporada para dar 5.1 g (95%) de 1-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzeno, 1e. MS m/z (MH+) 172. 2e. metil éster del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.poct-3-¡l)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 2, y substituyento 1 -fluoro-3-metoxi-2-nitrobenzeno, 1e por 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo, se obtuvo el compuesto del título metil éster del ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2e como una sal de TFA y como una mezcla de los isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 395.

Procedimiento 14 3e, ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina- 3-carboxílico A una solución de una sal de TFA de metil éster del ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico, 2e (270 mg, 0.7 mmoles) en dioxano (15 mL) se añadió hidróxido de sodio (31 mg, 0.77 mmoles) por metil éster del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxíico, 2a, se obtuvo el compuesto del título ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3e como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 381. 4e. dietilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 4, y sustituyendo ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3e por ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3a, ?/,?/-diisopropil-?/-etilamina por trietilamina y HATU por HBTU, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 4e como una sal de TFA y una mezcla de los isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 436.

Procedimiento 15 5e. dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-6-metoxi-10H- fenoxazina-3-carboxílico A una solución de la sal de TFA de dietilamida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 4e (110 mg, 0.25 mmoles) en cloruro de metileno (10 mL) fue añadido 1-cloroetil cloroformato (0.58 mL, 0.75 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo por 2h. La mezcla fue evaporada, disuelta en metanol (5 mL), y calentada por 2h a reflujo. Se añadió agua, y la solución fue extraída con cloruro de metileno. La fase orgánica fue separada, evaporada, y purificada via HPLC de fase invertida para dar 69 mg (44.8%) del compuesto del título dietilamida del ácido 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenoxazina-3-carboxílíco, 5e, como una sal de TFA. MS m/z= 422 (M+1 ). ße. dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3- il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamina del ácido 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenoxazina- 3-carboxílico, 5e por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)- 10H-fenoxazina, 5b, y fenil acetaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetill-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z= 526 (M+1 ).

Procedimiento 16 7e, dietilamida del ácido 6-Hidroxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3- il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico A una solución de sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico y dietilamida, 6e (55 mg, 0.086 mmoles) en 1 ,2-diclorometano (5 mL) a 0 °C se usó una solución de BBr3 1 M (0.43 mL, 0.43 mmoles). Se agitó la mezcla por 2 h a rt. Se añadió una solución saturada de NaHC03, y la fase orgánica fue separada. La fase acuosa fue extraída con cloruro de metileno, y las fases orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar 23 mg (42.8%) del compuesto del título dietilamida del ácido 6-hidroxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 7e como una sal de TFA y como una mezcla de los isómeros endo y exo. MS m/z= 512 (M+1 ). 8e, dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Ussando una adaptación del Procedimiento 16, y sustituyendo la sal de TFA de dietiamida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 4e por sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 8e como una sal de TFA y como una mezcla de los isómeros endo y exo después de cromatografía de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 422.

EJEMPLO F 1f, 2-(8-Metll-8-aza-biclclor3.2.noct-3-ilamino)-fenol Usando una adaptación del Procedimiento 5, y sustituyendo 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]-octan-3-ona por ter-butil éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título 2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-fenol, 1f como una sal de TFA y como una mezcla de los isómeros endo y exo después de cromatografía de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z (MH+) 232.9. 2f, 10-f8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitdlo Usando una adaptación del Procedimiento 6, y sustuyendo la sal de TFA de 2-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-fenol, 1f por ter-butil éster del ácido 3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 2f como una mezcla de los isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 332.0. 3f, 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10W- fenoxazina Usando una adaptación del Procedimiento 7, y sustituyendo 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 2f por terbutil éster del ácido 3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2b, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 3f como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de cromatografía de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 375.1.

EJEMPLO G 1q. /V.?/-Dietil-10-(8-metil-8-aza-bicicloí3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxamidina Usando una adaptación del Procedimiento 10, y sustituyendo 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 2f por terbutil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título N,N-dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxamidina, 1g como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de cromatografía de fase invertida (gradiente de eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z (MH+) 405.3.

EJEMPLO H 1h, A/-Hidroxi-10-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxamidina Usando una adaptación del Procedimiento 11 , y sustituyendo 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 2f por terbutil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título ?/-Hidroxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 1h. MS m/z (MH+) 365.0.

Procedimiento 17 2h, 3-ri0-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3-ill-4H- [1 ,2,41oxadiazol-5-ona A una solución de ?/-Hidroxi-10-(8-methyl-8-aza-biciclo[3.2.1]oct- 3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina, 1h (0.66 g; 1.81 mmoles) en dioxano (20 mL) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.44 g; 2.71 mmoles), y la mezcla fue agitada a 110 °C por 4 h. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, y que el disolvente se evaporara. El residuo fue purificado vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20 a 45% CH3CN en H20 conteniendo 0.1% TFA) para dar 161 mg (17.6%) del compuesto del título 3-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 2h como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 390.9.

EJEMPLO I Procedimiento 18 1 i. Compuesto Espiro Una mezcla de 2-aminotiofenol (4.3 mL, 39.9 mmoles) y tropinona (5.6 g, 39.9 mmoles) se agitó y se dejó reposar por 16 h a rt. La mezcla fue colocada a vacío (<0.3 mm Hg) por 6 h. Un análisis HPLC-MS reveló -60% de conversión al compuesto deseado 1i. El material fue usado como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 19 2i, r2-(4-Bromo-2-nitrofenilsulfanip-fenin-(8-metil-8-aza-b¡ciclor3.2.noct- 3-il)-amina A una mezcla obtenida de la reacción previa (Procedimiento 18) se añadió THF (20 mL), y la mezcla se enfrió a -78 °C. Se añadió una solución de hidruro de litio aluminio 1 M en dietil éter (60 mL, 60 mmoles) en porciones. Se removió el baño de enfriamiento. Se añadió más THF (60 mL) y se añadieron 10 mL de solución de hidruro de litio y aluminio 1 M. La mezcla se agitó a rt por 90 min, se enfrió a -78 °C, y se trató con agua (2.6 mL). Se removió el baño de enfriamiento, y se permitió que la mezcla se calentara a rt. Se añadió una solución de NaOH 1 N (10.6 mL), y la mezcla se agitó por 15 min. Se añadieron MgS04 (1g) y THF (40 mL), y la mezcla fue filtrada. Al filtrado se añadió 2-fluoro-5-bromo-nitrobenceno (5.4 mL, 43.8 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 min. La mezcla de reacción fue filtrada, y el sólido fue lavado con THF (3 x 20 mL) y acetato de etilo (4 x 20 mL). Los filtrados combinados fueron evaporados, y el residuo se purificó vía cromatografía de columna de despunte (gradiente de eluyente: 20% EtOAc conteniendo 1 % Et3N en heptano a 20% MeOH conteniendo 1 % Et3N en EtOAc), dando 10 g (55.9%) del compuesto del título [2-(4-bromo-2-nitrofenilsulfanil)-fenil]-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina, 2i como una mezcla de los isómeros endo y exo.

Procedimiento 20 3i. 3-Bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-1 OH-fenotiazina A una solución de [2-(4-bromo-2-nitrofenilsulfanil)-fenil]-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina, 2¡ (9.7 g, 21.6 mmoles) en DMSO (220 mL) se añadió carbonato de potasio (3.3 g, 23.8 mmoles). La mezcla fue calentada bajo una atmósfera de N2 a 170 °C por 45 min. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, se diluyó con H20 (250 mL), y se extrajo con EtOAc (4 x 100 mL). La fase orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada, y evaporada. El residuo fue purificado vía cromatografía de columna de despunte (gradiente de eluyente: 1 % Et3N en EtOAc a 30% MeOH en EtOAc conteniendo 1 % Et3N), dando 1.9 g (21.9%) del compuesto del título 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 401.1/403.1.

Procedimiento 21 4i, 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-bromo-1 OH-fenotiazina A una solución de 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i (1.0 g, 2.49 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (15 mL) se añadieron 1-cloroetil cloroformato (807 µL, 7.5 mmoles) y ?/,A/-diisopropil-?/-etilamina (1.4 mL, 7.97 mmoles). La mezcla fue calentada con reflujo por 2.5 h, se permitió enfriar a rt, y se evaporó. La mezcla fue evaporada y el residuo se disolvió en metanol (15 mL) y se calentó a reflujo por 1 h. Después de trabajarlo, el residuo fue purificado vía cromatografía de columna de despunte (gradiente de eluyente: 0 a 30% MeOH en EtOAc conteniendo 1 % trietilamina) para dar 150 mg de material de arranque recuperado 3i y 382 mg (66%) del compuesto del título 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 387.1/389.1.

Procediminento 22 5i. 3-Bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-1 OH- fenotiazina A una solución de 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i (1 1.2 mg; 0.029 mmoles) y 3-furil carboxaldehído (8.4 mg; 0.087 mmoles) en dicloroetano (120 µL) se añadió ácido acético (5 µL) y una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (12 mg, 0.057 mmoles) en DMF (100 µ). La mezcla fue agitada a rt por 18 h, se enfrío rápidamente con agua (50 µL), y se liofilizó. Se obtuvo 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-10H-fenotiazina cruda, 5i como una mezcla de isómeros endo y exo y fue usada como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 23 6i. 10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-10H- fenotiazina Una mezcla de 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 5¡ (13.5 mg, 0.029 mmoles), ácido 3-piridil borónico (10.7 mg, 0.087 mmoles), carbonato de potasio (12 mg, 0.087 mmoles) y Pd(PPh3)4 (3 mg, 2.5 µmoles) en NMP (300 µL) y H20 (100 µL) se calentó a 160 °C por 10 min en un microondas. La mezcla fue absorbida onto en un cartucho SPE de 1g y eluída (eluyente: 10% metanol en acetato de etilo conteniendo 1 % trietilamina). El eluyente (-15 mL) se recolectó y se evaporó. El residuo fue purificado vía HPLC de fase invertida (eluyente: acetonitrilo en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar el compuesto del tíitulo 10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina, 6i como una sal de TFA y como una mezcla de los isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 466.2. 7/, A/-(2-ri0-(8-Furan-3-ilmetill-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin- 3-ill-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 23, sustituyendo el ácido 2-acetilaminofenil borónico por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida, 7i como una sal de TFA y como una mezlca de isómeros endo exo. MS m/z (MH+) 522.2. 8i. 10-r8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclor3.2.noct-3-¡n-3-piridin-3-il-10H- fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 3-metil-but-2-enal por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, se obtuvo el compuesto del título 10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina, 8i como una sal de TFA y una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 454.3. 9i, 3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-1 OH- fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 2-piridil carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, se obtuvo el compuesto del título 3-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 9i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z 10i, 10-r8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclor3.2.noct-3-in-3-piridin-4-il-10H- fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 3-metil-but-2-enal por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 4-piridil borónico por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 24, se obtuvo el compuesto del título 10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-piridin-4-il-1 OH-fenotiazina, 105 como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 454.3. 11 i, 3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-¡lmetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H- fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 2-piridil carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 4-piridil borónico por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 23, se obtuvo el compuesto del título 3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 1 ? como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 477.3. 12 i, 3-Piridin-4-¡l-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 2-tiofeno carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 4-piridil borónico por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 23, se obtuvo el compuesto del título 3-piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-1 OH-fenotiazina, 12i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 482.2. 13 i, A/-(2-f10-(8-Alil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin-3-¡n-fenil>- acetamida Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo propenal por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 2-acetilaminofenil borónico por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 23, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[10-(8-alíl-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida, 13i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. 14 i, ?/-(2-ri0-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin-3-¡n- fenil}-acetamida Usando una adaptación para los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo fenil acetaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 2-acetilaminofenil borónico por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 23, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenilj-acetamida, 14i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 546.3. 15i. A/-(2-(10-f8-(1H-lm¡dazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-in-10H- fenotiazin-3-il}-fenil)-acetamida Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 1 H-imidazol-2-carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, y ácido 2-acetilaminofenil borónico por 3-piridil borónico en el Procedimiento 23, se obtuvo el compuesto del título ?/-(2-{10-[8-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenotiazin-3-¡l}-fenil)-acetamida, 15i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 522.3. 16i. ?/-(2-ri0-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin-3-¡n-fenil>- acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 23, sustituyendo 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i por 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina, 5i y ácido 2-acetilaminofenil borónico por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida, 16i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 456.2. 17i. 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-10H-fenotiazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 23, sustituyendo 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i por 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 5¡, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina, 17i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 386.2. 18¡. ?/-(2-p?-(8-Aza-b¡ciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin-3-¡n-fenil>- acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 23, sustituyendo 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromo-10H-fenotiazina, 4¡ por 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 5i y ácido 2-acetilaminofenil borónico por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del títulod ? -{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida, 18i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 442.2. 19 i. 10-(8-Alil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 23, sustituyendo 2-propenal por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-alil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina, 19i como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo isomers. MS m/z (M+18+H) 444.2.

EJEMPLO J 11 j, Ter-butil éster del ácido EpdO-3-(4-Cloro-2-hidroxifenilamino)-8-aza- bJ¡ciclof3.2.noctano-8-carboxílico, y 2j ter-butil éster del ácido exo-3-(4- cloro-2-hidroxifenil-amino)-8-aza-biciclof3.2.1loctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo 2-am?no-5-clorofenol por metil éster del ácido 4-am?no-3- hidroxibenzoico y ter-butil éster del ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo una mezcla 3:1 de los compuestos del título ter-butil éster del ácido endo-3-(4-cloro-2-hidroxifenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1j y ter-butil éster del ácido exo-3-(4-cloro-2-hidroxifenil-amino)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 2j. Los compuestos 1j y 2j fueron separados vía cromatografía de columna de despunte (gradiente de eluyente: 3% a 65% EtOAc en hexano), dando 70% del isómero endo 1j (primer isómero eluído; y 19% del isómero exo 2j (segundo isómero eluído) 3¡, ter-butil éster del ácido Endo-3-(3-Clorofenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 2, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(4-cloro-2-hidroxifenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1j por la sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 3j .

Procedimiento 24 4¡, ter-butil éster del ácido Epdb-3-(3-Piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclor3.2.1loctano-8-carboxílico A una mezcla de ácido 3-piridil borónico (70.1 mg, 0.57 mmoles), Cp2Fe(P-tBu2) 2PdCI2 (62 mg, 0.095 mmoles), carbonato de potasio (88 mg, 0.63 mmoles) se añadió una solución de ter-butil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3j (135 mg, 0.317 mmoles) en dioxano (3 mL, quitándole el gas con argón por 5 min antes de usarlo). La mezcla se calentó a 120 °C por 30 min en un microondas (300 W). Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, se añadieron agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó para dar 195 mg del compuesto del título crudo ter-butil éster del ácido eA7do-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 4j. El material fue usado como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 25 5i, Endo-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina El ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico crudo 4j, obtenido de la reacción previa, se trató con TFA (3 mL), y la mezcla fue agitada por 30 min a rt. Se removió el TFA bajo una corriente de nitrógen, y el residuo se purificó vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 10% a 30% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). Las fracciones deseadas fueron combinadas, liofilizadas, y disueltas en dietil éter. La solución fue lavada con una solución saturada de NaHC03. La fase acuosa fue lavada con dietil éter, y las fases combinadas orgánicas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y evaporadas para dar 58 mg (43% por 2 etapas) del compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 5j. MS m/z (MH+) 370.2. 6i, Endo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 5j por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y fenil acetaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título epdo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 6j como una sal de TFA. MS m/z 7i, Endo-S-Piridin-S-il-IO-fS-piridin-S-ilmetil-S-aza-biciclors^.noct-S-il)- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo eA7do-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 5j por la sal de HCl 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 2-piridil carboxaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título e/7do-3-pir?'d¡n-3-¡l-10-(8-pirid¡n-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 7j como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 461.2. 8j, Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 5j por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 3-furaldehído por 2-piridilcarboxaldehído se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 8j como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 450.2. 9J. Endo-3-Pirid¡n-3-ll-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-bicicloí3.2.noct-3-¡l)- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo epdo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-10H-fenoxazina, 5j por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 2-tiofeno carboxaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título epdo-3-piridin-3-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 9j como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 466.2. 10¡. Enc/o-10-(8-Aza-biciclof3.2.noct-3-¡p-3-cloro-1 OH-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(3-cloro-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3j por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]-oct-3-il)-3-cloro-10H-fenoxazina, 10j como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 327.1 . EJEMPLO 1 k. ter-butil éster del ácido Endo- 3-(3-Piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclof3.2.noctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo ácido 4-piridil borónico por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1k. 2k, En /o-10-(8-Aza-biciclof3.2.11oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1k por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título eA7do-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 2k como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 10% a 30% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 370.2. 3k, Endo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-4-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito para el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de endo- 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-pirid¡n-4-il-10H-fenoxazina, 2k por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título e ?do-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 3k como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 474.3. 4k, Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-pir?din-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-l OH-fenoxazina, 2k por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3- (1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b, se obtuvo el compuesto del título endo-3-pir¡din-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 4k como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 461.3. 5k, Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-4-il- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-ÍI-1 OH-fenoxazina, 2k por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 3-furaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 5k como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 450.3. 6k, Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de epdo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-4-il-l OH-fenoxazina, 2k por la sal de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 2-tiofeno carboxaldehído por 2-piridilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título epdo-3-piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 6k como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 466.2.

EJEMPLO L 11, ter-butil éster del ácido E o-3-(3-Clorofenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 2, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(4-cloro-2-hidroxifenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2j por la sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 11 . 21, ter-butil éster del ácido Endo- 3-(3-Piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.11octano-8-ca?rboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 11 por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3j, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido 3-(3-piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 21. 31, ter-butil éster del ácido ExO-3-(3-Piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclof3.2.noctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 21 por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 31 como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 10% a 30% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 370.2. 41, Eyo-10-f8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 31 por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 41 como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 474.3. 51. Exo-3-Piridin-3-il-10-(8-p¡ridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 31 por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 4b, se obtuvo el compuesto del título exo-3-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 51 como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 461.3. 61. Eyo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-3-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 31 por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 3-furaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 61 como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 450.2. 71, Ejf?-10-.8-Aza-biciclor3.2.1loct-3-¡l)-3-cloro-1 OH-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-cloro-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 11 por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-3-il)-3-cloro-10H-fenoxazina, 71 como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN rn agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 327.1.

EJEMPLO M 1 m, ter-butil éster del ácido Exo- 3-(3-Piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclof3.2.1]octano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo ácido 4-piridil borónico por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1m. 2m, Eyo-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-ip-3-piridin-4-il-10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-piridin-4-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 11 por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-10H-fenoxazina, 2m como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 10% a 30% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 370.2. 3m, Exo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-4-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-l OH-fenoxazina, 2m por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3- (1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-fenetil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 3m como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 474.3. 4m, Exo-3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-ÍI-1 OH-fenoxazina, 2m por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b, se obtuvo el compuesto del título exo-3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 4m como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 461.2. 5m, Exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-ip-3-piridin-4-il- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 9, sustituyendo la sal de TFA de exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-ÍI-1 OH-fenoxazina, 2m por la sal de HCl de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 4b y 3-furaldehído por 2-piridil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-furan-3-ilmethil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 5m como una sal de TFA. MS m/z (MH+) 450.2.

EJEMPLO N 1n, ter-butil éster del ácido Exo- 3-(3-Ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.noctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 6, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2b por ter-butil éster del ácido endo-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo- 3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1n. MS m/z (MH+) 439.9. 2n, ter-butil éster del ácido Exo-3-f3-(1IHI-Tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-ip-8- aza-biciclor3.2.noctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 7, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1 n por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2n. MS m/z (MH+) 460.9. 3n, Exo-10-(8-Aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 8, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 2n por ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(1H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 4b, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina, 3n como una sal de TFA después de la purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 360.9. 4n, Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazine-3-carbonitrilo Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo- 3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1n por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, y usando una solución de TFA;CH2CI2 1 :1 en lugar de TFA puro, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carbonitrilo, 4n como una sal de TFA después de purificación con HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 317.9.

EJEMPLO O 10, ter-butil éster del ácido Exo-3-[3-(?/-Hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin- 10-¡n-8-aza-biciclof3.2.1loctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 1 , sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1 n por ter-butil éster del ácido epdo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido exo-3-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1o . MS m/z (MH+) 450.9. 2o, ter-butil éster del ácido E o-3-[3-(5-Oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-fenoxazin-10-¡p-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 12, sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-[3-(?/-hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1o por la mezcla de ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(?/-hidroxicarbamimidoil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1d y ter-butil éster del ácido endo-3-(3-carbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2d, se obtuvo el compuesto del título exo-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadíazol-3-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 2o . 3o. E o-3-ri0-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3-in-4H- f1 ,2,41oxadiazol-5-ona Usando una adaptación del Procedimiento 8, y sustituyendo terbutil éster del ácido exo-3-[3-(5-oxo-4,5-dihidro-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2o por ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]- octane-8-carboxílico, 4b, se obtuvo el compuesto del título exo-3-[10-(8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 3o como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 376.8.

EJEMPLO P 1p, 3-Metoxi-4-(8-met¡l-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzonitrilo Usando una adaptación del Procedimiento 2, sustituyendo 8- metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina por la sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, 1 - fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno, 1e por 2-fluoronitrobenceno, y carbonato de cesio por carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título 3-metoxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzonitrilo, 1p como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de la purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 272 (M+1 ). 2p. 3-Hidroxi-4-(8-met¡l-8-aza-biciclof3.2.noct-3-ilamino)-benzonitrilo Usando una adaptación del Procedimiento 13, sustituyendo la sal de TFA de 3-metoxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzonitrilo, 1p por la sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo el compuesto del título 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzonitrilo, 2p como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de la purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 258 (M+1 ). 3p. 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carbonitrilo Usando una adaptación del Procedimiento 2, sustituyendo la sal de TFA de 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzonitrilo, 2p por la sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, y 1-fluoro-3-metoxi-2-nitrobenceno, 1e por 2-fluoronitrobenceno, se obtuvo el compuesto del título 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 3p como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de la purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 362 (M+1 ). 4p. 6-H¡droxi-10-.8-metil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carbonitrilo Usando una adaptación del Procedimiento 13, sustituyendo la sal de TFA de 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 3p por la sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo el compuesto del título 6-hidroxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo, 4p como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de la purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 348 (M+1 ).

EJEMPLO Q THF Procedimiento 26 1q. ri0-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazin-3-in- pirrolidin-1 -il-metanona A una solución de una mezcla de isómeros endo y exo de 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i (15 mg, 0.04 mmoles) en dicloroetano (0.4 mL) se añadieron 3-furaldehído (10 µL, 0.12 mmoles), ácido acético (5 µL) y triacetoxi-borohidruro de sodio (17 mg, 0.08 mmoles). La mezcla se agitó a rt por 16 h, y se enfrió rápidamente con una solución de NaOH 2N (200 µL). La mezcla se absorbió en un cartucho de SPE de 1g y se eluyó (eluyente: 10% metanol en acetato de etilo conteniendo 1% de trietilamina). El eluyente (~15 mL) se recolectó y evaporó. El resiudo fue disuelto en THF (0.4 mL), y se añadieron pirrolidina (19 µL, 0.15 mmoles), Mo(CO)6 (16 mg, 0.06 mmoles), catalizador de Herrmann (6 mg, 0.006 mmoles), y DBU (27 µL, 0.18 mmoles). La mezcla se irradió en un horno de microondas a 150 °C por 15 min. La mezcla se evaporó, y el residuo fue purificado vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar [10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-pirrolidin-1 -il-metanona, 1q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 486.2. 2q. ri0-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-ip-10H-fenotiazin-3-in-pirrol?din- 1 -il-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 26, sustituyendo fenil acetaldehído por 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título [10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-pirrolidin-1 -il-metanona, 2q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 510.3 (M+1 ). 3q. (10-r8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclor3.2.noct-3-¡n-10H-fenotiazin-3- il}-pirrolidin-1 -il-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 26, sustituyendo 3-metil-but-2-enal por 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título {10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-10H-fenotiazin-3-il}-pirrolidin-1 -il-metanona, 3q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 4q. f 10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-1 OH-fenotiazin-3-iH- (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 26, sustituyendo 3-hidroxipirrolidina por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título [10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona, 4q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 502.2 (M+1 ). 5q . Hidroxi-pirrolidin-1-il)-riO-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenotiazin-3-¡n-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 26, sustituyendo fenil acetaldehído por 3-furaldehído y 3-hidroxipirrolidina por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[10-(8-fenetil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-metanona, 5q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 526.2 (M+1 ). 6a. (10-r8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-in-10H-fenotiazin-3- il)-(3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 26, sustituyendo 3-metil-but-2-enal por 3-furaldehído y 3-hidroxipirrolidina por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título {10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenotiazin-3-il}-(3-metil-pirrolidin-1-il)-metanona, 6q como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 490.2 (M+1 ).

EJEMPLO R Procedimiento 27 1 r. ri0-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-¡n-10H-fenot¡azin-3-in-pirrolidin-1- il-metanona A una solución de 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i (15 mg, 0.04 mmoles) en THF (0.3 mL) se añadió pirrolidina (12 µL, 0.15 mmoles), Mo(CO)6 (16 mg, 0.06 mmoles), catalizador de Herrmann (6 mg, 0.006 mmoles), y DBU (27 µL, 0.18 mmoles), y la mezcla se irradió en un horno de microondas a 150 °C por 15 min. La mezcla fue evaporada, y el residuo fue purificado vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar [10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-pirrolidin-1 -il-metanona, 1r como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 420.2. 2r. (3-Hidroxi-pirrol¡din-1-il)-p?-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-10IHI- fenotiazin-3-il]-metanona Usando una adaptación del Procedimiento 27, sustituyendo 3-hidroxipirrolidina por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-metanona, 2r como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z= 436.2 (M+1 ). 3r. etilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-10H- fenotiazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 27, sustituyendo etilamina por pirrolidina, se obtuvo el compuesto del título etilamida del ácido 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina-3-carboxílico, 3r como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo después de purificación vía HPLC de fase invertida (gradiente de eluyente: 20% a 45% CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z= 394.2 (M+1 ).

EJEMPLO T 1t, ter-butil éster del ácido Encfo-3-(3-Dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8- aza-biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 6, y sustituyento ter-butil éster del ácido endo-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b por ter-butil éster del ácido 3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1 b, se obtuvo el compuesto del título terbutil éster del ácido endo-3-(3-dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1t. El producto crudo se uso como tal en la siguiente reacción. 2t. dietilamida del ácido Endo-10-.8-Aza-biciclor3.2.1loct-3-il)-10H- fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 25, sustituyendo terbutil éster del ácido epdo-3-(3-dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1t por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, y usando una solución al 25% de TFA en cloruro de metileno en lugar de TFA puro, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo- 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 392.1. 3t. dietilamida del ácido EndO-10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza- biciclor3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y substituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, tiofeno-2-carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 488.1. 4t. dietilamida del ácido Encfo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza- biciclo 3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 4t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 483.1. 5t. dietilamida del ácido Encfo-10-(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza- biciclo[3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamina del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, tiazol-2-ilmetil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-(8-tiazol-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 5t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 489.1. 6t. dietilamida del ácido Encfo-10-.8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.1loct-3-ill)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloro-etano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). 7t. dietilamida del ácido Encfo-10-(8-Piridin-3-ilmetil-8-aza- biciclo[3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 3-piridil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloro-etano, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-piridin-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 7t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente:CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 483.1. 8t. dietilamida del ácido En o-10-r8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza- biciclof3.2.noct-3-in-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamina del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 3-metil-but-2-enil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 8t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z (MH+) 460.1. 9t. dietialmida del ácido Encfo-10-[8-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza- biciclof3.2.noct-3-¡n-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 1H-imidazol-2-ilmetil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-[8-(1H-imidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazino-3-carboxílico, 9t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 472.1. 10t, dietilamida del ácido Endo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido endo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2t por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, benzaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido endo-10-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico, 10t como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 482.1.

EJEMPLO U 1 u, ter-butil éster del ácido Exo-3-(3-Dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8- aza-biciclor3.2.1loctano-8-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 6, y sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2b por ter-butil éster del ácido 3-(2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1b, se obtuvo el compuesto del título terbutil éster del ácido exo-3-(3-dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1 u. El material crudo fue usado como tal en la siguiente reacción. 2u. dietilamida del ácido E o-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 25, sustituyendo terbutil éster del ácido exo-3-(3-dietilcarbamoil-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1u por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, y usando una solución al 25% de TFA en cloruro de metileno en lugar de TFA puro, se obtuvo el compuesto del título dietialmida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 392.1. 3u, dietilamida del ácido E o-10-(8-fenetil-8-aza-biciclof3.2.poct-3-il)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, fenil acetaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido exo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 3u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente:CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 4u. dietilamida del ácido Exo-10-(8-Piridin-3-ilmetil-8-aza- biciclof3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 3-piridil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietialmida del ácido exo-10-(8-piridin-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 4u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente:CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA).

MS m/z 5u. dietilamida del ácido Exo-10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclof3.2.noct- 3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, tiofeno-2-carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido exo-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 5u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 488.1. 6u, dietilamida del ácido Exo-10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza- biciclof3.2.noct-3-ill-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamina del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 3-metil-but-2-enil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietialamida del ácido exo-10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z (MH+) 460.1. 7u. dietilamida del ácido Exo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza- biciclo[3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietialmida del ácido exo-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 7u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 483.1. 8u. dietialmida del ácido Exo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, benzaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título exo-10-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 8u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 482.1. 9u, dietilamida del ácido Exo-10-(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.11oct- 3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamida del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, tiazol-2-ilmetil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido exo-10-(8-tiazol-2-ilmetil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxíli, 9u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 489.1. 10u. dietilamida del ácido Exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza- biciclof3.2.11oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietilamina del ácido exo-10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, tiazol-2-ilmetil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamida del ácido exo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 10u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 472.1. 11 u, dietilamida del ácido E -10-[8-(1H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza- biciclof3.2.noct-3-ill-10H-fenoxazina-3-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 9, y sustituyendo dietialmida del ácido exo10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 2u por endo- 10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina, 5b, 1 H-imidazol-2-ilmetil carboxaldehído por 2-piridil carboxaldehído, triacetoxiborohidruro de tetrabutilamonio por triacetoxiborohidruro de sodio, y tetrahidrofurano por dicloroetano, se obtuvo el compuesto del título dietilamina del ácido Exo-10-[8-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 11 u como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 472.1.

EJEMPLO V 1 v, ter-butil éster del ácido Epdo-3-(3-Cloro-6-metoxi-fenoxazin-10-il)-8- aza-biciclof3.2.1]octano-8-carboxílico Usando una adaptación del Procedimiento 2, y sustituyendo 6-fluoro-2-metoxi-nitrobenceno, 1e por 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo y ter-butil éster del ácido endo-3-(4-cloro-2-hidroxi-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1j por la sal de TFA de metil éster del ácido 3-hidroxi-4-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamino)-benzoico, 1a, se obtuvo el compuesto del título endo-3-(3-cloro-6-metoxi-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1v. MS m/z (MH+) 457.2. 2v. ter-butil éster del ácido Endo-3-(6-Metoxi-3-pir¡din-3-il-fenoxazin-10- il)-8-aza-biciclof3.2.noctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(3-cloro-6-metoxi-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1v por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 3j, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido endo-3-(6-metoxi-3-píridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2v. MS m/z (MH+) 500.3. 3v. EnQO-10-(8-Aza-biciclof3.2.noct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenoxazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 16, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(6-metoxi-3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2v por la sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenoxazin-4-ol, 3v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 386.1. 4v. Endo-7-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)- 10H-fenoxazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-pír¡din-3-il-10H-fenoxazin-4-ol, 3v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-piridil carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-7-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol, 4v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 477.2. 5v. Epdo-10-(8-Aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-3-cloro-6-metoxi-1 OH-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo la sal de TFA de endo-7-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-¡lmet¡l-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol, 4v por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-cloro-6-metoxi-1 OH-fenoxazina, 5v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 357.1. 6v. Endo-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-10H- fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(6-metoxi-3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2v por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina, 6v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 400.2. 7v. EndO-6-Metoxi-3-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza- bicicloí3.2.poct-3-¡l)-1 OH-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(6-metoxi-3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 2v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-piridil carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-6-metoxi-3-p¡rid¡n-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 7v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 491.2. 8v. Enc o-10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-7-piridin-4-il-10H-fenoxazin-4-ol Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 24 y 16, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(3-cloro-6-metoxi-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1v por terbutil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, 3j, y ácido 4-piridilborónico por ácido 3-piridilborónico en el Procedimiento 24, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-4-il-10H-fenoxazin-4-ol, 8v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 386.2. 9v. Endo-7-Pirid¡n-4-il-10-.8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-i0- 10H-fenoxazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-4-il-10H-fenoxazin-4-ol, 8v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-piridil carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-7-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol, 9v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 477.3. 10v. Endo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-7-piridin-4-il-10H- fenoxazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-4-il-10H-fenoxazin-4-ol, 8v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y fenil acetaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-4-il-10H-fenoxazin-4-ol, 10v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 490.3. 11 v. Endo-10-(8-Aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-6-metoxi-3-p¡ridin-4-il-1 OH- fenoxazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 24 y 25, sustituyendo ter-butil éster del ácido endo-3-(3-cloro-6-metoxi-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1v por terbutil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]- octano-8-carboxílico, 3j, y ácido 4-piridilborónico por ácido 3-piridilborónico en el Procedimiento 24, se obtuvo el compuesto del título endo- 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 11v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 400.2. 12v. Endo-6-Metoxi-3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza- biciclor3.2.1loct-3-il)-10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 11v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-piridil carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-6-metoxi-3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina, 12v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 491.2. 13v. Enc.o-6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-piridin-4-il- 10H-fenoxazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 11v por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y fenil acetaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina, 13v como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 504.3.

EJEMPLO X 1 x. ter-butil éster del ácido Eno,o-3-f3-(2-Acetilaminofenil)-fenoxazin-10- il]|-8-aza-biciclo[3.2.1Joctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título terbutil éster del ácido endo-3-[3-(2-acetilaminofenil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 1x como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). 2x. Endo-?/-(2-ri0-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3-¡n-fenil - acetamida Usando una adaptación del Procedimiento 25, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(2-acetilaminofenil)-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1? por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j¡, se obtuvo el compuesto del título Endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 2x como una sal de TFA después de purificación vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 426.2. 3x. Endo-A/-(2-ri0-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3- ill-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 2x por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y fenil acetaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-?/-{2-[10-(8-fenetil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 3x como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 530.3. 4x. Endo-A/-(2-í10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazin-3-iH-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 2x por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-tiofen carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-N-{2-[\ 0-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 4x como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). MS m/z (MH+) 522.2. 5x. Endo-?/-(2-ri0-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenoxazin-3-in-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 1 , sustituyendo la sal de TFA de endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 2x por metil éster del ácido 4-amino-3-hidroxibenzoico, y 2-piridil carboxaldehído por 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtuvo el compuesto del título endo-?/-{2-[10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 5x como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 517.2.

EJEMPLO Y 2 TFA 1v. Exo-?/-(2-f10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenoxazin-3-¡n-fenil - acetamida Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 24 y 25, y sustituyendo ter-butil éster del ácido exo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 11 por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-clorofenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3j, y ?/-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida por ácido 3-piridil borónico en el Procedimiento 24, se obtuvo el compuesto del título exo-? -{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 1y como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 426.2.

EJEMPLO Z 1z. ter-butil éster del ácido Endo-3-f3-(2-Acetilaminofenil)-6-metoxi- fenoxazin-10-in-8-aza-biciclof3.2.1loctano-8-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 24, sustituyendo /V-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida por ácido 3-piridil borónico, se obtuvo el compuesto del título ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(2-acetilaminofenil)-6-metoxi-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 1z como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA). 2z, Endo-?/-(2-p?-(8-Aza-biciclof3.2.noct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenoxazin-3- ¡n-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 16, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(2-acetilaminofenil)-6-metoxi-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 1z por la sal de TFA de dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo el compuesto del título endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenoxazin-3-il]-fenil}-acetamida, 2? como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 442.2. 3z. Endo-A/-(2-p?-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-6-metoxi-10H-fenoxazin-3- il]-fenil}-acetamida Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 25, sustituyendo la sal de TFA de ter-butil éster del ácido endo-3-[3-(2-acetilaminofenil)-6-metoxi-fenoxazin-10-il]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8- carboxílico, 1z por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 4j, se obtuvo el compuesto del título endo-?/-{2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-1 OH-fenoxazin-3-il]-fenilj-acetamida, 3z como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA). MS m/z (MH+) 456.2.

EJEMPLO AA Procedimiento 28 1aa. 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo A una solución de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromo-10H-fenotiazina, 4i (50 mg, 0.13 mmoles) en DMF (750 µL) se añadió cianuro de zinc (15 mg, 0.13 mmoles) y éster de titanio trifenilfosfina paladio (4 mg), la solución fue purgada con nitrógeno, y la mezcla se calentó en el microondas por 5 min a 160 °C. Se permitió que la mezcla se enfriara a rt, y se purifió vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar el compuesto 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1aa como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 334.1. 2aa. 10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazina-3- carbonitrilo Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 22, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1aa por 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 45, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 2aa como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y una mezcla de isómeros endo y exo.

Procedimiento 29 3aa. 10-(8-fenetil-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH- fenotiazina A una solución de 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 2aa (10 mg, 29 µmoles) en dimetoxietano se añadió trimetilsilil azida (15 µL, 115 µmoles) y óxido de dibutilestaño (1.5 mg), y la mezcla se calentó en un mciroondas por 15 min a 150 °C. Se dejó que la mezcla se enfriara a rt, y se purificó vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar el compuesto 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina, 3aa como una sal de TFA y una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 48122. 4aa. 10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)- 10H-fenotiazina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 29, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1aa por 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i y 2-piridil carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído en el Procedimiento 22, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenotiazina, 4aa como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 468.2. 5aa. 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 29, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1aa por 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 2aa, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-íl)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina, 5aa como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 377.2. 6aa. /V./V-Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-bicicloí3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazina-3- carboxamidina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 10, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 2aa por ter-butíl éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título ?/,?/-dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carboxamidina, 6aa como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 511.3. 7aa. ?/.?/-dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H- fenotiazina-3-carboxamidina Usando una adaptación de los métodos descritos en los Procedimientos 22 y 10, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1aa por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxílico, 3b, y 2-piridil carboxaldehído por 3-furil carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título ?/,?/-d¡etil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carboxamidina, 7aa como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 498.3.

EJEMPLO BB 1 bb. 10-(8-Metil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 28, sustituyendo 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1 bb como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1% TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 348.1. 2bb. 10-(8-Metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)-10H- fenotiazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 29, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H- fenotiazina-3-carbonitrilo, 1 bb por 10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 2aa, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina, 2bb como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 391.1. 3bb. ?/.?/-Dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclor3.2.noct-3-il)-10H-fenotiazina-3- carboxamidina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 10, sustituyendo la sal de TFA de 10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carbonitrilo, 1bb por ter-butil éster del ácido endo-3-(3-ciano-fenoxazin-10-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, 3b, se obtuvo el compuesto del título ?/,?/-dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carboxamidina, 3bb como una sal de TFA después de purificación vía cromatografía de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) y como una mezcla de isómeros endo y exo. MS m/z (MH+) 421.2.

EJEMPLO CC 1cc. Compuesto Epiro Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 18, sustituyendo 2-amino-5-bromotiofenol por 2-aminotiofenol, se obtuvo el compuesto del título 1cc. 2cc. f2-(3-Metoxi-2-nitro-fenilsulfanil)-fen¡n-(8-metil-8-aza- biciclof3.2.1loct-3-il)-amina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 19, sustituyendo el compuesto espiro, 1cc por el compuesto espiro 1 i, se obtuvo el compuesto del título [2-(3-metoxi-2-nitro-fenilsulfanil)-fenil]-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-amina, 2cc como una mezcla de isómeros endo y exo. 3cc. 3-Bromo-6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo.3.2.1loct-3-il)-10H- fenotiazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 20, sustituyendo [2-(3-metoxi-2-nitro-fenilsulfanil)-feni]-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-amina, 2cc por [2-(4-bromo-2-nitrofenilsulfanil)-fenil]-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-amina, 2i, se obtuvo el compuesto del título 3-bromo-6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3cc como una mezcla de isómeros endo y exo. 4cc. 10-(8-Aza-biciclor3.2.noct-3-il)-3-bromo-6-metoxi-10H-fenotiazina Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 21 , sustituyendo 3-bromo-6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina, 3cc por 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i, se obtuvo el compuesto del título 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromo-6-metoxi-1 OH-fenotiazina, 4cc como una mezcla de isómeros endo y exo. 5cc. 10-(8-Aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-7-bromo-10H-fenotiazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 16, sustituyendo 10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-bromo-6-metoxi-1 OH-fenotiazina, 4cc por dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo una mezcla del compuesto del título 10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-7-bromo-10H-fenotiazin-4-ol, 5cc y un material de arranque 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromo-6-metoxi-1 OH-fenotiazina, 4cc como una mezcla de isómeros endo y exo . 7cc. 10-(8-Aza-bicicloí3.2.1loct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH- fenotiazina. y 7cc. 10-.8-Aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H- fenotiazin-4-ol Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 23, sustituyendo una mezcla de 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-bromo-6-metoxi-1 OH-fenotiazina, 4cc y 10-(8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-3-il)-7-bromo-10H-fenotiazin-4-ol, 5cc por 3-bromo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 5i, se obtuvo una mezcla de los compuestos del título 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina, 6cc y 10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenotiazin-4-ol, 7cc. Los compuestos fueron separados vía HPLC de fase invertida (eluyente: CH3CN en agua conteniendo 0.1 % TFA) para dar 6cc [MS m/z (MH+) 416.2] y 7cc [MS m/z (MH+) 402.2], ambos como sales de TFA y como mezclas de isómeros endo y exo isomers.

.. — • EJEMPLO DD 1 dd. dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-bicicloí3.2.poct-3- il)-10H-fenotiazina-3-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 26, sustituyendo una mezcla de isómeros endo y exo de 3-bromo-6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3cc por 3-bromo-10-piperidin-4-il-1 OH-fenotiazina, 4i, se obtuvo el compuesto del título dietiamida del ácido 6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina-3-carboxílico, 1 dd como una mezcla de isómeros endo y exo. 2dd. dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclof3.2.1loct-3-il)-6-metoxi-10H- fenotiazina-3-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 21 , sustituyendo 3-bromo-6-metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina, 3cc por 3-bromo-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina, 3i, se obtuvo el compuesto del título dietilamina del ácido 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenotiazina-3-carboxílico, 2dd como una sal de TFA y como una mezcla de isómeros endo y exo. 3dd. dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclor3.2.11oct-3-il)-6-hidroxi-10H- fenotiazina-3-carboxílico Usando una adaptación del método descrito en el Procedimiento 16, sustituyendo dietilamida del ácido 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenotiazina-3-carboxílico, 2dd por dietilamida del ácido 6-metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico, 6e, se obtuvo una mezcla del compuesto del título dietilamimda del ácido 10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenotiazina-3-carboxílico, 3dd. MS m/z (MH+) 424.2.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ensayo de Unión de Receptor Opioide delta de Cerebro de Rata.

Procedimiento: Ratas Wistar, machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY), fueron matados con C02, y sus cerebros fueron removidos y colocados inmediatamente en solución amortiguadora Tris HCL enfriada con hielo (50 mM, pH 7.4). Los prosencéfalos fueron separados del resto del cerebro por corte transversal coronal, empezando dorsalmente en el colículo y pasando venteralmente a través de la articulación pontina del mesencéfalo. Después de la disección, los prosencéfalos fueron homogeneizados en solución amortiguadora Tris en un homogeneizador de vidrio de Teflon(R). La solución homogénea fue diluido a una concentración de 1 g de tejido prosencfálico por 80 mL de Tris y se centrifugó a 39,000 x g por min. La pella fue resuspendida en el mismo volumen de Tris amortiguadora conteniendo 5 mM de MgCI2 con muchas pulsaciones breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de particulas fue usada para el ensayo de unión de opioide delta. En seguida a la incubación con ligando de péptido selector delta ~4 nM [3H]DPDPE o 0.15 nM [3H]naltrinolo a 25° C por 25 h en una placa de pozo-96 con un volumen total de 1 mL, el contenido de la placa fue filtrado a través de láminas Wallac Filtermat B en un pozo-96 Tomtec recolector . Los filtros fueron enjuagados tres veces con 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7.4), y secados en un horno de microondas a 650 W por 1 .75 min dos veces. Para cada muestra de área 2 x se añadió 50 µL de fluido centellante Scint Betaplate (LKB) y la radioactividad fue cuantificada en un contador centellante Beta Píate LKB (Wallac) 1205. Análisis: Los datos del contador centellante fueron usados para calcular el % de inhibición comparado con el control de unión (cuando se evaluó únicamente una concentración del compuesto de prueba) o un valor Ki (cuando se probó un rango de concentraciones). El porcentaje de inhibición fue calculado como: [(dpm total-dpm del compuesto de prueba)/(dpm total-dpm no específico)]* 100. Los valores de Kd y Ki fueron calculados usando un programa de análisis de datos PRISM GraphPad.

Ensayo de Unión de Receptor Opioide Mu de Cerebro de Rata.

Procedimiento: Ratas Wistar, machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY), fueron matados con C02, y sus cerebros fueron removidos y colocados inmediatamente en solución amortiguadora Tris HCL enfriada con hielo (50 mM, pH 7.4). Los prosencéfalos fueron separados del resto del cerebro por corte transversal coronal, empezando dorsalmente en el colículo y pasando venteralmente a través de la articulación pontina del mesencéfalo. Después de la disección, los prosencéfalos fueron homogeneizados en solución amortiguadora Tris en un homogeneizador de vidrio de Teflon(R). La solución homogénea fue diluido a una concentración de 1 g de tejido prosencfálico por 80 mL de Tris y se centrifugó a 39,000 x g por min. La pella fue resuspendida en el mismo volumen de Tris amortiguadora conteniendo 5 mM de MgCI2 con muchas pulsaciones breves de un homogeneizador Polytron. Esta preparación de partículas fue usada para el ensayo de unión de opioide delta. En seguida a la incubación con ligando de péptido selector mu -0.8 nM [3H]DAMGO a 25° C por 25 h en una placa de pozo-96 con un volumen total de 1 mL, el contenido de la placa fue filtrado a través de láminas Wallac Filtermat B en un pozo-96 Tomtec recolector . Los filtros fueron enjuagados tres veces con 2 mL de HEPES 10 mM (pH 7.4), y secados en un horno de microondas a 650 W por 1.75 min dos veces. Para cada muestra de área 2 x se añadió 40 µL de fluido centellante Scint Betaplate (LKB) y la radioactividad fue cuantificada en un contador centellante Beta Píate LKB (Wallac) 1205. Análisis: Los datos del contador centellante fueron usados para calcular el % de inhibición comparado con el control de unión (cuando se evaluó únicamente una concentración del compuesto de prueba) o un valor Ki (cuando se probó un rango de concentraciones). El porcentaje de inhibición fue calculado como: [(dpm total-dpm del compuesto de prueba)/(dpm total-dpm no específico)]* 100. Los valores de Kd y Ki fueron calculados usando un programa de análisis de datos PRISM GraphPad.

Ensayo de Prueba T SIGTP?S en Membranas de Células NG108-15 Métodos: Membranas de Células NG108-15 pueden ser compradas de Applied Cell Sciences (Rockville, MD). 8 mg/mL de proteína de membrana fue suspendida en 10 mM de TRIS-HCI pH 7.2, 2mM de EDTA, 10% de sucrosa. Las membranas pueden ser mantenidas a 4-8 °C. 1 mL de volumen de membranas pueden añadirse a 10 mL de solución amortiguadora de ensayo de unión fría. La solución amortiguadora de ensayo contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EGTA. La suspensión de membrana puede ser homogeneizada por duplicado en un Polytron, y centrifugada a 3000 fm por 10 min. El sobrenadante puede entonces ser centrifugado a 18,000 fm por 20 min. Diez mL de solución amortiguadora de ensayo fueron añadidos a la pella contenida en el tubo. La pella y la solución amortiguadora pueden ser mezcladas en un Polytron. Procedimiento de incubación: Las membranas en pella (75 µg/mL) pueden ser preincubadas con SPA (10 mg/mL) a 25 °C por 45 min en la solución amortiguadora de ensayo. (5 mg/mL) de SPA acoplados con membranas (37.5 µg/mL) pueden ser entonces incubadas con 0.1 nM [35S] GTP?S en la misma solución amortiguadora Tris conteniendo 100 µM de GDP en un volumen total de 200 µL. Pueden usarse concentraciones increméntales de los agonistas del receptor para estimular la unión [35S] GTP?S. La unión basal puede ser probada en la ausencia de agonistas y la unión no específica puede ser probada en la presencia de 10 µM de GTP?S no etiquetado. Los datos pueden ser analizados en un Packard Top Count. DATA. % de Basal = (estimulado-no específico)*100/(basal-no específico) Los valores EC5o pueden ser calculados usando un GraphPadPrism.

Ensayo de Prueba r35SlGTP?$ en Rfleippibiraipias de Células CHO-hRflOR Métodos: Membranas de Células CHO-hMOR pueden ser compradas de Receptor Biology, In.c. (Baltimore, MD). Aproximadamente 10 mg/mL de proteína de membrana fue suspendida en 10 mM de TRIS-HCI pH 7.2, 2mM de EDTA, 10% de sucrosa y la suspensión se mantuvo en hielo. 1 mL de volumen de membranas pueden añadirse a 15 mL de solución amortiguadora de ensayo de unión fría conteniendo 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EDTA. La suspensión de membrana puede ser homogeneizada en un Polytron, y centrifugada a 3,000 fm por 10 min. El sobrenadante puede entonces ser centrifugado a 18,000 fm por 20 min. La pella puede ser resuspendida en 10 mL de solución amortiguadora de ensayo con un Polytron. Las membranas pueden ser preincubadas con perlas SPA recubiertas con aglutinante de germen de trigo (Amersham) a 25 °C por 45 min en la solución amortiguadora.

La perla SPA (5 mg/mL) de membranas acopladas (10 µg/mL) pueden ser incubadas entonces con 0.5 nM [3 S] GTP?S en la solución amortiguadora de ensayo. La unión basal puede ser aquella que toma lugar en la ausencia de la adición de un compuesto de prueba; esta unión no modulada puede considerarse como 100%, con la unión de agonista estimulado elevándose a niveles significativos por arriba de este valor. Una escala de concentraciones del agonista receptor puede ser usado para estimular la unión [35S]GTP?S . Ambos, la unión basal y la no específica pueden ser probadas en ausencia de agonista; la determinación de unión no específica incluyó 10 µM de GTP?S no etiquetado. Los compuestos pueden ser probados en su función como antagonistas por la evaluación de su potencial para inhibir la unión GTP?S estimulada con agonista. La radioactividad puede ser cuantificada en un Packard TopCount. Se pueden calcular los siguientes parámetros. % de estimualción = (cpm de compuesto de prueba - cpm no específico x 100 (cpm basal - cpm no específico) % de inhibición = (% estimulación por 1 µM de DAMGO - % estimulación de compuesto de prueba x 100 (% estimulación por 1 µM DAMGO -100) Los valores EC5o pueden ser calculados usando un GraphPad Prism.

Datos Biológicos

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la Fórmula (I)

Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R-?)R2, arilo de C6-?o, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde el arilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cr8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi de C ß, hidroxialcanilo de C ß, carboxialcanilo de Crß, alcanilo de Crscarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de C 6a ino, di(alcanil de Cr6)amino, alcanil de Crßtio, alcanil de d-ß sulfonilo, alcanil de Crßsulfonilamino, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de Crßoxicarbonilamino; Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Crß¡ alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-ß¡ arilo de C6-?o, y cicloalcanilo de Crß; en donde el alcanilo de Crß está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de Crßoxi, tioalcanil de Crßoxi, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de d-8)aminocarbonilo, alcanil de Crßoxicarbonilo, y ariloxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene arilo y cicloalcanilo de Crß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de d-ßoxi, trifluorometilo, trífluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcanil de Crßtio, alcanil de Crßsulfonilo, y alcanil de Crßsulfonilamino; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, hidroxi, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de d-ßjamino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, halo de ^alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3-8, cicloalcanilalcanilo de Crß, alcanil de d-ßoxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, alcanil de C soxicarbonilo, hal??-3alcanil de Crßcarbonilo, formilo, tioformilo, carbamimidoilo, feniliminoalcanilo de Crß, fenilalcanilo de Crß, fenilalquenilo de Crß, fenilalquinilo de Crß, naftilalcanilo de d-ß y heteroarilalcanilo de d-ß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde el fenilo, naftilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-6, alcaníl de d-ßoxi, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanilo de Crßjamino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de Crßcarboniloxi, alcanil de d-6carbonilam¡no, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de C1-6, tioureido, y fluoroalcanil de d-ßoxi; alternativamente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos un alcanilo cíclico fusionado o cicioheteroalcanilo seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3 5- , -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-40-, y -O(CH2)1.3O-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C 6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; arilalquinilo de C2-6; alcanil de d-6?x¡; amino; alcanil de d-ßamino; di(alcanil de Crßíamino; arilamino de Cß-io en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formiloamino; piridiniloamino; alcanil de d-ßcarbonilo; alcanil de d-ßcarboniloxi; alcanil de Crßoxicarbonilo; aminocarbonilo; alcanil de d-ßaminocarbonilo; di(alcanil de Cr6)aminocarbonilo; alcanil de d-ßcarbonilamino; alcanil de d-ßtio; alcanil de Crßsulfonilo; halógeno; hidroxi; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente, cuando R es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción fusionada es -(CH2)3.5-, -0(CH2)2- - , -(CH2)2.4O-, -0(CH2)?-30-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno de dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de d-ß, alcanil de d-ßoxi, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßcarbonilo, alcanil de d-6carboniloxi, alcanil de d-ßoxicarbonilo, alcanil de d-ßaminocarbonilo, alcanil de Crßcarbonilamino, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, halógeno, hidroxi, ciano, fluoroalcanilo de d-ß y fluoroalcanil de d-ßoxi; A es -(CH2)m-, en donde m es 2 o 3; Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-C6), N(OH), N(Oalcanilo de CrC6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, quinolinilo, tienilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcaniloxi de C ß, hidroxialcanilo de Crß, carboxi alcanilo de Crß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de Crßíamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo y alcanil de d-ßoxicarbonilamino.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de Cr8, carboxialcanilo de Crß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de Crßjamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanilo de d-ß)aminocarbonilo, y alcaníl de Crßoxicarbonilamino.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R!)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolílo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-4, alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de d-4, carboxialcanilo de d-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de Cr6amino, di(alcanil de d-ßjamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanilo de d-8)aminocarbonilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d- , alcaniloxi de d-4, hidroxialcanilo de C1-4, alcanilo de Cr4carbonilam¡no, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, quinolinilo, tienilo, y piridinilo; en donde el fenílo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, alcaniloxi de d-4, hidroxialcanilo de d-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R-?)R2, tetrazolilo, piridinilo, oxadiazolilo opcionalmente sustituido con oxo, o fenilo opcionalmente sustituido con alcanilo de Crßcarbonilamino,

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, 1 H-tetrazol-4-il, 4H[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-il, 2-metilcarbonilaminofenil, piridinil-3-ilo o piridinil-4-ilo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y d-4 alcanilo.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, y propilo.

1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, y etilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-4; fenilo y cicloalcanilo de d-ß! en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de C1-4OXÍ, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de Crß)aminocarbonilo, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo y cicloalcanilo de d-ß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcanil de Crßoxi, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, y alcanil de d-8sulfonilamino.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß; alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; arilo de C6~?o; y cicloalcanilo de Crß; en donde el alcanilo de d-ß está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßoxi, tioalcanil de Cr6oxi, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de d-8)aminocarbonilo, alcanil de d-ßoxicarbonilo, y ariloxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene arilo y cicloalcanilo de Crß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-ß, alcanil de Cr8oxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de Crßsulfonilo, y alcanil de Crßsulfonilamino; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-4, hidroxialcanilo de Cr4, hidroxi, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de d-6)am¡no, y fluoro.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C 4 y fenilo; en donde el alcanilo de d-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcanil de C1-4OXÍ, hidroxi, fluoro, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C ß, alcanil de d-ßoxi, fluoro, e hidroxi, o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un pirrolidinilo o piperidinilo, en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con uno sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3, e hidroxi.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Cr4, en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con fenilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un pirrolidino en donde dicho pirrolidino está opcionalmente sustituido con hidroxi.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y fenetilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un pirrolidin-1 -ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo o 3-(S)-hidroxipirrolidin-1 -ilo.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-ß, alcanil de d-ßoxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de d-ß, hidroxialcanilo de d-ß, tioformilo, y heteroarilalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolílo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de Crßoxi, e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?.30-.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-ß, alquinilo de C2-8, alcanil de d-ßoxialcanilo de d-ß, alcanil de Crßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, tioformilo, feniliminoalcanilo de Crß, fenilalcanilo de d-8, y heteroarilalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de d-6oxi, e hidroxi; u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -O(CH2)?-3O-.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo, y heteroalcanilalcanilo de d-8, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, en donde el fenilo en cualquier grupo que contenga un sustituyente fenilo, está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metilbutenilo, propenilo, bencilo, fenetilo y heteroarilalcanil de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo y tiazolilo.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 3-metil-2-butenilo, 2-propenilo, bencilo, 2-fenetilo, piridin-2-ilmetilo, fur-3-ilmetilo, tiofen-2-ilmetilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, y tiazol-2-ilmetilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo, o heteroarilmetilo, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol, imidazolilo, furanilo, piridinilo, y tienilo.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Crß; alcanil de d-ßoxi; arilamino de C6-?o en donde el arilo de Cß-io está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridiniloamino; aminocarbonilo; alcanil de d-ßaminocarbonilo; alcanil de d-ßcarbonilamino; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; y tienilo.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4; alcanil de d- ox¡; halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo e hidroxi.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a' o ß'-fenilo, a' o ß'-piridinilo, a' o ß'-furanilo e hidroxi.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, fenilo, bromo, fluoro, metoxi, aminocarbonilo, cloro e hidroxi.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno, a' -metoxi, o a'-hidroxi.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es O.

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es O.

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es S.

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es S.

32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno.

33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.

34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -(CH2)2-3-.

35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -(CH2)2-.

36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O.

37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es S

38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH, N(alcanilo de d-ß), N(OH), C(Oalcanilo de d-6) o N(fenilo).

39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH, o N(OH).

40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, o NH.

41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R-?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo, furilo, quinolinilo, tienilo o piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de Crß, carboxialcanilo de d-ß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-ßamino, di(alcanil de Crßjamino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de Crßoxicarbonilamino; R^ es alcanilo de d-4 o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alcanilo de d-4 opcionalmente sustituido con fenilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; Z es NH u oxígeno; R3 es piridinalcanilo de Crß, furilalcanilo de Crß, alcanilo de d-ß, hidrógeno, alquenilo de C2-8, tienilalcanilo de Crß, imidazolilalcanilo de Crß, fenilalcanilo de Crß, o tiazolilalcanilo de Crß; R4 es hidrógeno, alcanilo de d-ß, alcanilo de Crßoxi, hidroxi, halógeno, aminocarbonilo, o fenilo; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O o NH; y y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, 1 H-tetrazol-4-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo; 2-metilcarbonilaminofenil; piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, R1 es hidrógeno, etilo o metilo, R2 es metilo, etilo, fenetilo o hidrógeno; o R^ y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidino-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo; o 3-(S)-hidroxipirrolidin-1 -ilo; Z es NH u oxígeno; R3 es piridin-2-ilmetilo, fur-3-ilmetilo, metilo, hidrógeno, 3-metilo-2-butenilo, tiofen-2-ilmetilo, 2-propenilo, 1 H-imidazol-2-ilmetilo, 2-fenetilo, tiazol-2-ilmetilo, bencilo; R4 es hidrógeno, a'-hidroxi, o a'-metoxi; R5 es hidrógeno; A es CH2CH2; Y es O o S; Z es O o NH; y y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

43.- Un compuesto de la Fórmula (I) Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R!)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, alcaniloxi de Crß, hidroxialcanilo de d-ß, carboxialcanilo de Crß, alcanilo de Crßcarbonilamino, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de Cr6amino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de d-8aminocarbonílo, di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, y alcanil de d-6oxicarbonilamino; con la condición de que cuando G es piridin-3-ilo o tien-3-ilo y R3 es hidrógeno, R4 es diferente de hidrógeno; Ri es hidrógeno o alcanilo de C1-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-4; fenilo; y cicloalcanilo de d-ß; en donde el alcanilo de Cr4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes indepentientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanil de Crßamino, di(alcanil de Cr6)amino, alcanil de d-4?x¡, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, di(alcanil de d-8)aminocarbonilo, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contenga fenilo de R2 y sustituyentes cicloalcanilo de Crß de R2 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-ß, alcanil de Crßoxi, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcanil de d-ßtio, alcanil de d-ßsulfonilo, y alcanil de d-ssulfonilamino; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Crß, hidroxialcanilo de C 8, e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de Crß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcanil de d-soxialcanilo de Crß, alcanil de d-ßtioalcanilo de Crß, hidroxialcanilo de Crß, tioformilo, feniliminoalcanilo de Crß, fenilalcanilo de Crß, y heteroariloalcanilo de Crß en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcanil de d-ßoxi, e hidroxi, u opcionalmente, cuando el fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos una única porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-3O-; R4 es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-6; alcanil de Crßoxi; arilamino de C6-?0 en donde el arilo de C6-?o está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cre, alcoxi de d-ß, halógeno, e hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanil de d-?aminocarbonilo; alcanil de Crecarboniloamino; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; pirídazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo y tienilo; R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; A es-CH2CH2; Y es O o S; Z es O, NH, N(alcanilo de CrC6), N(OH), N(Oalcanilo de CrC6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

44.- Un compuesto de la Fórmula (I) Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-4l alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de C1-4, carboxialcanilo de C1-4, alcanilo de Cr4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanil de d-6amino, di(alcanil de d-6)amino, alcanil de d-ßtio, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil de Crßaminocarbonilo, y di(alcanilo de Crß)aminocarbonilo, Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, y propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-4; fenilo; y cicloalcanilo de d-ß! en donde el alcanilo de C 4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fenilo; alcanil de d-4?xi; hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanil de C 8aminocarbonilo, di(alcanilo de Crsjaminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contenga fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Cre, alcanil de Cr6?xi, fluoro, hidroxi, y alcanil de d-8tio; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C1-3, e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo, y heteroalcanilalcanilo de Crß, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, en donde el fenilo en cualquier grupo que contenga un sustituyente fenilo, está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo. R es de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C1-4; alcanil de C1-4OXÍ halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es-CH2CH2; Y es O o S; Z es O, NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterocíclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo, y piridinilo; en donde el fenilo y los heterociclos de G están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, alcaniloxi de C1-4, hidroxialcanilo de d-4, alcanilo de d-4carbonilamino, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo.

46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C ; y fenilo; en donde el alcanilo de C 4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fenilo; alcanil de C1-4OXÍ; hidroxi, fluoro, y fenoxi, en donde cualquier sustituyente que contenga fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcanil de d-6?xi, fluoro, e hidroxí, o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C1-3, e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metíl-but-2-enilo, alilo, furan-3-¡Imetilo, H, Me, metiltioeltilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo, y tiofen-2-ilmetilo;

47.- Un compuesto de la Fórmula (I)

Fórmula (1) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, 2-metilaminocarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, IH-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo, o piridin-3-ilo; es hidrógeno, metilo, o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-4; y fenilo; en donde el alcanilo de C1-4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de fenilo; alcanil de C1-4OXÍ; hidroxi, fluoro, y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contenga fenilo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-6, alcanil de d-6?xi, fluoro, e hidroxi, o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3, e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetílo, y heteroalcanilalcanilo de Crß, en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, en donde el fenilo en cualquier grupo que contenga un sustituyente fenilo, está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo. R es de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de Cr4; alcanil de C1-4OXÍ; halógeno, fenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinolinilo; tetrazolilo; tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; A es- CH2CH2; Y es O o S; Z es O, NH; y enantiómeros, diastómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 48.- Un compuesto de la Fórmula (I)

Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de: Un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es 1 H-imidazol-2-il-metilo; R4 es a'-hidroxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furanil-3-il-metilo; R4 es a'-hidroxi;

R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-hidroxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-metoxi; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es piridin-2-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-3-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es tien-2-il-metilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es bencilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es piridin-3-ilo; R3 es furan-3-ilmetilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-2-ilmetilo; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-metilo; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-fenilo; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es ß'-bromo; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es a'-cloro; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es H; R4 es ß'-fluoro; R5 es H;

Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es 2-metilcarbonilamino-fenilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es pirrolidin-1 -ilo; R3 es H; R4 es H; R5 es H; Y es O; y A es -CH2CH2-; un compuesto de la Fórmula (I) en donde G es N,N-dietilaminocarbonilo; R3 es furan-3-il-metilo; R4 es H; R5 es H;

Y es O; y A es -CH2CH2-. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: Dietilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; (3-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-[10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH- fenoxazin-3-il)-metanona; metil-fenetil-amida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina; Endo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)- 10H-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carbonitrilo; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-N.N-dietil-10H-fenoxazina-3- carboxamidina; Endo-N.N-Dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina; Endo-N.N-Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxamidina; Endo-3-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; amida del ácido endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-3-[10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Endo-3-[10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol~5-ona; dietilamina del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Hidroxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; 10-(8-Metil-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; N.N-Dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3- carboxamidina; 3-[10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; N-{2-[10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il]-fenil}-acetamida; 10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; 3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina; 10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenotiazina; 3- Pir¡din-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina; 3-Piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es N-{2-[10-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; N-{2-[10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; N-(2-{10-[8-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H- fenotiazin-3-il)-fenil)-acetamida; N-{2-[10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}-acetamida; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-fenil}- acetamida; 10-(8-Alil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-p¡ridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-10H- fenoxazina; Endo-3-Piridin-3-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-cloro-1 OH-fenoxazina; Endo-10(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-4-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H- fenoxazina; Endo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-3-Piridin-4-il-10-(8-tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; ter-butil éster del ácido exo-3-(3-Piridin-3-il-fenoxazin-10-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octane-8-carboxílico; Exo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-iyridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-3-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-cloro-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-3-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-10H-fenoxazina; Exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazin-3-carbonitrilo; Exo-3-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es [10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-pirrolidin-1 -il-metanona; [10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-pirrolidin-1 -il-metanona; {10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il}-pirrolidín-1 -il-metanona; [10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-(3-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-metanona; (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-[10-(8-fenetil-8-aza-bíciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H- fenotiazin-3-il)-metanona; {10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il}-(3-metil-pirrolidin-1 -il)- etanona; [10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-pirrolidin-1 -il-metanona; (3-Hidroxi-pirrolidin-1 -il)-[10-(8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-il)-metanona; etilamida del ácido 10-(8-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazin-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza-bicydo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l)-10H-fenoxazina-3- carboxílico; dietilamida del ácido endo-10(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido - endo-10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-[8-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido endo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-[8-(3-Metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-(8-Bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- 10H-fenoxazina-3-carboxílico; o dietilamida del ácido exo-10(8-Tiazol-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: dietilamida del ácido exo-10-(8-Furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido exo-10-[8-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazina-3-carboxílico; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-7-Piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-cloro-6-metoxi-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-6-Metoxi-3-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-7-piridin-4-il-1 OH-fenoxazin-4-ol; Endo-7-Piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-7-piridin-3-il-1 OH-fenoxazin-4-ol; Endo-10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-6-Metoxi-3-piridin-4-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-6-Metoxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina; Endo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Tiofen-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}- acetamida; Exo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}- acetamida; Endo-N-{2-[10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenoxazin-3-il)-fenil}-acetamida; Endo-N(2-[10(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-8-metoxi-10H-fenoxazín-3-il)-fenil}-acetamida; 10-(8-Fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(IH-tetrazol-8-il)-1 OH-fenotiazina; 10-(8-Piridin-2-ilmetil-8-aza-bicyc!o[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina; N.N-Dietil-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-carboxamidina; N.N-Dietil-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenotiazina-3-carboxamidina; 10-(3-Metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina; N.N-Dietil-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazin-3-carboxamidina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)- 6-metoxi-3-piridin-3-il-1 OH-fenotiazina; 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-7-piridin-3-il-10H-fenotiazin-4-ol; dietilamida del ácido 6-Metoxi-10-(8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenotiazina-3-carboxílico; dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-metoxi-10H-fenotiazina-3-carboxílico; o dietilamida del ácido 10-(8-Aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-6-hidroxi-1 OH-fenotiazina-3-carboxílico.

53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es: dietilamida del ácido Endo-10(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 OH-fenoxazina-3-carboxílico; 10(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenotiazina; Endo-10(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-1 OH-fenoxazina; Endo-3-[10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-(1 H- tetrazol-5-il)-10H-fenotiazin-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; dietilamida del ácido Endo-10-[8-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenotiazin-3-carboxílico; dietilamida del ácido Endo-10-[8-(3-metil-but-2-enil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 OH-fenotiazin-3-carboxílico; Endo-7-piridin-3-il-10-(8-piridin-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-10H-fenoxazin-4-ol; Endo-N-(2-[10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-hidroxi-10H-fenoxazin-3-il]fenil)-acetamida; dietilamida del ácido Endo-10-(8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazin-3-carboxílico; dietilamida del ácido 6-hidroxi-10-(8-fenetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazin-3-carboxílico; dietilamida del ácido Endo-10-(8-piridinl-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazin-3-carboxílíco; dietilamida del ácido Exo-10-(8-piridinl-2-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-10H-fenoxazin-3-carboxílico; Endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-7-piridin-4-il-1 OH-fenoxazin-3-ol; Endo-10-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-7-piridin-3-il-10H-fenoxazin-4-ol; o Endo-10-(8-furan-3-ilmetil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-piridin-3-il-1 OH-fenoxazina.

54.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1 , mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

55.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 42, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

56.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 43, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

57.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 44, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

58.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 47, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

59.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 48, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

60.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 49, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

61.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 50, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

62.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 51 , mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

63.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 52, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

64.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 53, mezclada con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.