JP2006523673A - オピオイド受容体活性を有する３−ベンズヒドリリデン−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式Ｉ（Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³は明細書中に定義の通り）の化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びそのような化合物の神経障害及び胃腸障害の治療における使用に関する。

Description

発明の背景
本発明はオピオイド薬としてのトロパン誘導体に関する。本発明はまた、そのような誘導体を含む医薬組成物及びそのような誘導体の各種神経障害及び胃腸障害の治療における使用にも関する。

オピオイド薬は、通常、特定の薬物種がリガンドとして結合する細胞受容体及び分化組織受容体に対する結合選択性によって分類される。これらの受容体は、ミュー（μ）、デルタ（δ）及びカッパ（κ）受容体を含む。

オピオイド受容体の少なくとも３種類のサブタイプ（ミュー、デルタ及びカッパ）については科学文献に記載及び文書化されている。３種類の受容体とも、ヒトを含む多くの種の中枢及び末梢神経系に存在する。デルタ受容体の活性化は、消化管の運動に影響を与えるほか、齧歯類に痛覚抑制を起こし、ヒトに無痛を誘導しうる。（Ｂｕｒｋｓ，Ｔ．Ｆ．（１９９５）“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｏｐｉｏｉｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（オピオイドペプチドの薬理学）”、Ｔｓｅｎｇ，Ｌ．Ｆ．編、Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ参照）。

モルヒネ及びその類似体のようなよく知られている麻酔性オピエートは、オピオイドミュー受容体に選択的である。ミュー受容体は、無痛、呼吸抑制、及び胃腸通過阻害を媒介する。カッパ受容体は無痛及び鎮静を媒介する。

内因性エンケファリンペプチドの単離及び特徴分析に続いて、オピオイドデルタ受容体が発見された。該ペプチドはデルタ受容体のリガンドである。この１０年間の研究でデルタ受容体に関する重要な情報が得られたが、その機能に関する明確な像はまだ現れていない。デルタ受容体は無痛を媒介するが、ミュー受容体に特徴的な様式で腸通過を阻害することはないようである。

Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅの米国特許第４，８１６，５８６号（１９８９年３月２８日発行）は、各種のデルタオピオイド受容体アンタゴニストに言及している。これらの化合物は独特のオピオイド受容体アンタゴニストプロフィールを有すると記載され、デルタオピオイド受容体に非常に選択的な化合物を含む。

Ｖ．Ｊ．Ｈｒｕｂｙらの米国特許第４，５１８，７１１号（１９８５年５月２１日発行）は、エンケファリンの環状の、コンフォメーション的に制約を受けた類似体に言及している。これらの化合物はデルタ受容体のアゴニスト及びアンタゴニストの両方を含み、そのような化合物のアゴニスト種の場合、無痛のような薬理学的及び治療的効果を誘導すると述べられている。開示された化合物のアンタゴニスト種は、精神分裂病、アルツハイマー病、並びに呼吸及び心臓血管機能の治療に有用であることが示唆されている。前述の特許は引用によってそれらの全体を本明細書に援用する。

ＷＯ００／１４０６６は、ある種のビアリールピペリジン誘導体を選択的デルタオピオイドリガンドとして開示している。前記出願は本願と同一出願人によるものであり、引用によってその全体を本明細書に援用する。

発明の要旨
本発明は、式：

［式中、
Ｒ¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−｛炭素原子の総数は８以下｝、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−、又は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり、前記アリール及び前記アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のアリール部分はフェニル及びナフチルから独立して選ばれ、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のヘテロアリール部分は、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから独立して選ばれ；前記へテロサイクリック及び前記ヘテロサイクリック−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のヘテロサイクリック部分は、飽和又は不飽和非芳香族単環又は二環系から選ばれ、前記単環系は４〜７個の環炭素原子を含有し、そのうちの１〜３個は所望によりＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、前記二環系は７〜１２個の環炭素原子を含有し、そのうちの１〜４個は所望によりＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく；Ｒ¹のアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分のいずれも、所望により、ハロ、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよく、そしてＲ¹のアルキル部分（例えば、アルキル、アルコキシ又はアルキルアミノ基のアルキル部分）のいずれも、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ²は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁴、又は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁵Ｒ⁶であり、各Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＲ¹の上記定義通りに定義され、又はＲ⁵とＲ⁶は、それら二つが結合している炭素又は窒素と一緒になって３〜７員の、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる０〜３個のヘテロ炭素を含有する飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリックは、上記Ｒ¹の定義でそのような用語について定義したとおりに定義され、Ｒ²のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリック部分のいずれも、所望により、ハロ、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ³は、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁷Ｒ⁸、フッ素又は−ＣＯＮＨＲ⁷であり、Ｒ⁷及びＲ⁸は同じ又は異なっており、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（合計４個以下の炭素原子を有する）から選ばれ、Ｒ⁷及びＲ⁸のアルキル部分のいずれも、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換されていてもよい］の化合物、及びそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩（ただし、式Ｉのヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分のいずれもに、２個の隣接する環酸素原子はなく、環窒素原子又は環硫黄原子のいずれかに隣接する環酸素原子もない）に関する。

式Ｉの好適な化合物は、Ｒ¹が、シクロプロピルメチル、アリル、メチル、エチル、イソプロピル、フェニルエチル、及び４−ピリジルメチルからなる群から選ばれる化合物を含む。

式Ｉの好適な化合物のその他の例は、Ｒ²が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミド、ジエチルカルビノール、ジメチルカルビノール、２−ピリジン、３−ピリジン、２−ピリミジン、及び２−チアゾールからなる群から選ばれる化合物である。

式Ｉの好適な化合物のその他の例は、Ｒ³が、メトキシ、フッ素、アミド、Ｎ−メチルアミド、ヒドロキシ、メチルスルホンアミド、及びジエチルスルホンアミドからなる群から選ばれる化合物である。

式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に許容しうる塩はオピオイド受容体リガンドであり、各種の神経及び胃腸障害の治療に有用である。式Ｉの化合物及びそれらの製薬学的に許容しうる塩で治療できる障害の例は、臓器移植及び皮膚移植における拒絶、てんかん、慢性痛、神経原性痛、非体性痛、脳卒中、脳虚血、ショック、頭部外傷、脊髄外傷、脳浮腫、ホジキン病、シェーグレン病、全身性エリテマトーデス、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、急性痛、慢性痛、神経原性痛、非体性痛、アレルギー、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸器障害、リウマチ様関節炎、骨関節炎、乾癬及び炎症性腸疾患のような炎症性障害、尿失禁のような尿生殖路障害、低酸素（例えば周産期低酸素）、低血糖性神経損傷、化学物質依存及び嗜癖（例えば、オピエート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン又はエタノールへの依存又は嗜癖）、薬物又はアルコール禁断症状、及び心臓バイパス手術及び移植後の脳障害である。

本発明は、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加及び塩基付加塩にも関する。本発明の前述の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩の製造に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の塩を形成する酸である。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩を含む。

式Ｉの好適な化合物の例を下記する。
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−シクロプロピルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−シクロプロピルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−フェニルエチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−４−ピリジルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−エチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−フルオロフェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−カルボキサミド）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ジエチルカルビノール）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド；及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド。

本発明は、式Ｉの化合物の製薬学的に許容しうる塩基付加塩にも関する。これらの塩はいずれも従来技術によって製造される。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩を含む。

製薬学的に許容しうる塩の解説については、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）参照。
本発明は、その治療又は予防がヒトを含む哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節（すなわち増加又は減少）することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療用医薬組成物にも関する。該組成物は、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に有効な塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む。

本発明は、その治療が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療法にも関する。該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に有効な塩を投与することを含む。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物における関節炎（例えば、リウマチ様関節炎及び骨関節炎）、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の治療用医薬組成物にも関する。該組成物は、グルタミン酸神経伝達の調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその製薬学的塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む。

本発明は、哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法にも関する。該方法は、ヒトを含むそのような哺乳動物に、オピオイド受容体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。

本発明は、その治療がヒトを含む哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療用医薬組成物にも関する。該組成物は、オピオイド受容体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩、及び製薬学的に許容しうる担体を含む。

本発明は、その治療がヒトを含む哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療法にも関する。該方法は、そのような哺乳動物にオピオイド受容体結合調節に有効な量の式Ｉの化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。

本発明は、哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療法にも関する。該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

本発明は、哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（例えば、アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる状態の治療用組成物にも関する。該組成物は、そのような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む。

特に明記しない限り、本明細書中で言及しているアルキル基、並びに本明細書中で言及している他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分は、直鎖又は分枝であってよく、また環状（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）であっても、直鎖もしくは分枝であって環状部分を含有していてもよい。

本明細書中で使用している“アルコキシ”という用語は、“−Ｏ−アルキル”を意味し、“アルキル”は上記定義の通りである。
本明細書中で使用している“アルキレン”という用語は、２個の利用可能な結合部位を有するアルキル基を意味する（すなわち、−アルキル−で、アルキルは上記定義の通りである）。

本明細書中で使用している“治療する”という用語は、そのような用語が適用される障害又は状態、あるいはそのような障害又は状態の一つ以上の症状を、逆転、緩和、進行抑制、又は予防することを言う。本明細書中で使用している“治療”という用語は、治療する行為のことで、“治療する”については直上で定義した。

特に明記しない限り、本明細書中で使用している“ハロ”及び“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素のことである。
式Ｉの化合物はキラル中心を有しうるので、異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形で存在しうる。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全てのその他の立体異性体、並びにその全てのラセミ体及びその他の混合物、並びにそのような異性体又は混合物を含有又は使用する上記定義の全ての医薬組成物及び治療法に関する。

上記式Ｉの化合物は、１個以上の水素又は炭素原子がそれらの同位体で置換されているという事実以外は描かれたものと同一の化合物を含む。そのような化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおける研究及び診断用ツールとして有用である。研究における具体的適用は、放射リガンド結合アッセイ、オートラジオグラフィー研究及びインビボ結合試験などである。

発明の詳細な説明
式Ｉの化合物は、スキーム１〜９に図示し以下に説明する方法に従って製造できる。反応スキーム及びその後の説明中、特に明記しない限り、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲ³並びに構造式Ｉは上記定義の通りである。

スキーム１に、Ｒ³が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ又はフッ素であり、Ｒ²がＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ¹が上記定義の通り（ただし、第二級アルキル炭素又はアリール基の位置でピペリジン窒素に結合していない）である一般式Ｉを有する化合物の製造法を示す。スキーム１を参照する。Ｒ³がメトキシ又はフッ素である式０のブロモベンゼン誘導体を、乾燥テトラヒドロフラン中で−７０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウムの溶液をそれに加える。次に、得られた溶液をシアノトロパン２（これはＮ−ベンジルトロピノン１からワンステップで製造される）で処理し、溶液を室温に温まらせる。その後、粗混合物を酸性加水分解することにより、対応する式３の化合物を得る。

次に、−７０℃のテトラヒドロフラン中の式３の化合物を、ｎ−ＢｕＬｉと化合物４との反応生成物で処理し、得られた溶液を約−７０℃〜室温の範囲の温度で撹拌し、酸性加水分解の後、式５の対応するオレフィン誘導体を製造する。次に、式５の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、別のトリアルキルアミン、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属炭酸塩のような塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのような別の適切な試薬で処理し、式６のトリフルオロメタンスルホネートエステルを形成させる。この反応は、典型的にはジクロロメタン中、約０℃〜還流温度、好ましくは約室温で実施される。

式６の化合物を、約１４〜１００ｐｓｉの範囲の圧力の一酸化炭素雰囲気下、ジメチルスルホキシドとメタノール又はエタノールのような低級アルカノールの溶液中で、適切なトリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）又は別の適切なパラジウムリガンドを持つ酢酸パラジウムと共に置き、エステル７を得る。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドのような他の適切なパラジウム触媒も使用できる。この反応は約２０℃〜１００℃の範囲の温度で実施される。

式７のエステルを、ジクロロメタン又はトルエンのような溶媒中、約２０℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは約還流温度で、第一級又は第二級アミン、例えばジエチルアミンのアルミニウムアミドで処理し、対応する式８のアミドを得る。ピペリジン窒素上のＲ¹基の性質の変動は、スキーム１のプロセスステップ（８→９→１０）に示されているように、以下の方法で実行できる。式８の化合物を、約１４〜１００ｐｓｉの範囲の圧力の水素雰囲気下、エタノール又は酢酸もしくはメタノールのような他の別の溶媒中に置き、対応する式９の化合物を製造する。この反応は、典型的には、約０℃〜約還流温度の温度、好ましくは約室温で実施される。

式９の化合物を、ジクロロメタン、１，２ジクロロエタン又は別の適切な溶媒、例えばメタノール、エタノール又はトルエン中、約０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは約室温で、アルデヒド及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は別の還元剤（例えば水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理し、所望の式１０の化合物を得る。

式中、Ｒ¹はＲ^xＣＨ₂−である。
あるいは、Ｒ³＝ＯＨである式Ｉの化合物は、スキーム１Ａに記載の経路で製造することもできる（化合物１３）。ハロゲン化アリール１１を、好ましくは−９０℃〜−１００℃の範囲の温度で、ＴＨＦの溶媒中でｎ−ＢｕＬｉで処理し、次いでケトン３のＴＨＦ中溶液を加えることによって式１２のカルビノールを得た。１２を室温〜１２０℃の範囲の温度で酢酸／ＨＢｒ水溶液の組合せで処理し、化合物１３を得た。化合物１３はスキーム１に示すように脱ベンジル化でき、９から１０への変換で使用した条件で官能基化できるので、式１４の化合物を直接作り出すことができる（スキーム３）。

Ｒ¹がアリール部分又は第一級もしくは第二級アルキル部分を介してピペリジン窒素に結合している基である式Ｉの化合物は、以下のスキーム２に示すように、対応する式９の化合物を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又は１，２ジクロロエタンのような溶媒中、約２０℃〜１００℃の範囲の温度で、式Ｒ¹Ｘ｛Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）、メシレート（ＯＭｓ）又はトシレート（Ｏｔｓ）のような脱離基｝のアルキル化又はアリール化剤、及び炭酸ナトリウム又はカリウム、又は別のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩で処理することによって製造できる。

Ｒ³がヒドロキシである一般式Ｉの化合物は、スキーム３に示すように、対応する式１０のアルキルエーテル｛Ｒ¹⁰は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル｝を、約０℃〜還流温度の範囲の温度で、ジクロロメタン中三臭化ホウ素、又は臭化水素酸及び酢酸水溶液、又はジメチルホルムアミド中ナトリウムエタンチオレートで脱保護することによって製造できる。三臭化ホウ素を使用する場合室温が好適であり、臭化水素酸／酢酸を使用する場合還流温度が好適であり、ナトリウムエタンメチオレートを使用する場合約１００℃〜約１２０℃が好適である。

Ｒ³＝ＣＯＮＨＲである一般式Ｉの化合物は、以下のスキーム４に示すように、対応する式１４のフェノールから製造できる。これは、式６の化合物の製造（スキーム１）で使用したのと同一の条件を用いて、式１５のトリフラートを形成することによって達成できる。次に、式１５の化合物を、式７のエステルの製造（スキーム１）で使用したのと同一の条件を用いて、対応する式１６のエステルに転化する。式１６の化合物を、トルエン又は１，２ジクロロエタンのような溶媒中、約０℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは約還流温度でアミンのアルミニウムアミドで、又はエーテル又はテトラヒドロフラン中、約−７８℃〜還流温度の範囲の温度、好ましくは約−７８℃でリチウムアミドで処理することにより、Ｒ³が−ＣＯＮＨＲ⁴及びＲ⁴がである所望の式Ｉの化合物（以下の式１７）が得られる。

あるいは、式１７のカルボキサミドは、式１５のトリフラートエステルを、ジメチルホルムアミド、又はトルエンのような溶媒中、約０℃〜約還流温度の温度、好ましくは約還流温度でシアン化亜鉛及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒で処理することによって、式１８のニトリルに転化することによっても得られる。式１８のニトリルは、約０℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは約室温で、過酸化水素及びエタノール中炭酸ナトリウムで処理することによって式１７のカルボキサミドに転化できる。

Ｒ³がＮＨＳＯ₂Ｒ⁵である一般式Ｉの化合物は、スキーム５に示すように、式１６のエステルを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び水の混合物中、約室温〜約還流温度の温度で水酸化リチウム又は別のアルカリ金属水酸化物との反応により加水分解して式１９のカルボン酸にすることによって製造できる。次に、式１９の化合物を、トリエチルアミン又は別のトリアルキルアミン塩基の存在下、ｔ−ブタノール中、還流温度でジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで酢酸エチル中塩酸水溶液、又は塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で酸性加水分解することにより、式２０のアニリンに転化する。次に、式２０の化合物を、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエン中、約０℃〜約還流温度の温度、好ましくは約室温で、アルキル−又はアリールスルホニルクロリド及びピリジントリエチルアミン又は別のトリアルキルアミン塩基でスルホニル化して所望の式２１の化合物を製造する。

Ｒ³がメトキシ、ヒドロキシ又はフッ素であり、Ｒ²が芳香族又はヘテロ芳香族部分である一般式Ｉの化合物（スキーム６の式２２の化合物参照）は、以下のスキーム６に示すように、式６の化合物を、エタノール又はトルエンのような溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒及びトリアルキルアミン塩基（例えばトリエチルアミン）又はアルカリ金属炭酸塩塩基の存在下、アリール及びヘテロアリールボロン酸（アリール及びヘテロアリールはＲ¹及びＲ²の定義で定義の通り）と有機金属カップリングすることによって製造できる。この反応は一般的に約室温〜約還流温度、好ましくは約還流温度で実施される。

Ｒ²がテトラゾイルである式Ｉの化合物は、以下のスキーム７に示すように、式６の適当なトリフラートを対応する式２３のニトリルに転化することによって製造できる。これは、トリフラート化合物を、ジメチルホルムアミドのような溶媒中、約０℃〜約１００℃の範囲の温度、好ましくは約還流温度で、シアン化亜鉛及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒と反応させることによって達成できる。テトラゾール２４の形成は、得られたニトリルを、ジメチルホルムアミド（好ましくは約還流温度）又はトルエン（約２０℃〜約還流温度の範囲の温度）のような溶媒中で、ナトリウム又はトリメチルシリルアジド及び触媒量の酸化スズで処理することによって進行する。２５を製造するためのテトラゾールのアルキル化は、メタノール、エタノール、又はテトラヒドロフランのような溶媒中、約０℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは約室温で、トリエチルアミン又は別のトリアルキルアミン塩基又はアルカリ金属の水素化物、アルコキシド又は炭酸塩と、式Ｒ⁶Ｘ（Ｘは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、メシレート又はトシレートのような脱離基）の適当な化合物との反応によって進行する。

Ｒ³がフルオロ又はメトキシであり、Ｒ²がジエチルカルビノールのようなカルビノールである一般式Ｉの化合物は（スキーム８の式２６の化合物参照）、スキーム８に示すように、式７のエステルを、エーテル又はテトラヒドロフランのような溶媒中、約−７８℃〜約還流温度の範囲の温度、好ましくは室温から出発して約還流温度に加熱、でアルキルグリニャール又はアルキルリチウム試薬で処理することによって製造できる。

Ｒ²がジアザオキサゾール環である一般式Ｉの化合物は（例えば、スキーム９の式２９の化合物）、スキーム９に示すように、式７のメチルエステルを、メタノール中、約０℃〜約還流温度の温度、好ましくは約還流温度で、ヒドラジン水和物で処理して式２７のヒドラジドを形成させることによって製造できる。その後、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエンのような溶媒中、約０℃〜約還流温度、好ましくは約室温で、酸塩化物及びピリジン、トリエチルアミン又は別のトリアルキルアミンでアシル化することにより、対応する式２８の化合物を得る。環化は、テトラヒドロフラン、又はトルエンのような溶媒中、約０℃〜約還流温度、好ましくは約室温でトリフェニルホスフィン／ヨウ素及びトリエチルアミン又は別のトリアルキルアミンのような試薬の組合せを用いて、又はジクロロメタン、又はテトラヒドロフラン中、約−７８℃〜約室温、好ましくは−７８℃から出発して徐々に室温に温める方式でトリフルオロメタンスルホン酸無水物及びピリジン又はトリアルキルアミンを用いて、又は約室温〜約還流温度、好ましくは約還流温度で、ジクロロメタン中塩化チオニル、又は原液を用いて達成でき、式２９の所望化合物を得る。

Ｒ³が、−ＯＨ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁷Ｒ⁸又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ⁷である式Ｉの化合物の好適な製造法は、Ｒ³が−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである類似化合物を製造し、次いでそれを当該技術分野で周知及び前記スキームに示した標準的方法を用いて誘導体化する。

スキーム１〜１０のプロセスで使用される出発材料は、市販されている、文献で知られている、又は市販品もしくは公知化合物から当該技術分野で周知又は前記方法を用いて容易に得られる、のいずれかである。

特に明記しない限り、上記各反応の圧力は重要でない。一般的に、反応は約１〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で実施されることになろう。
前述の実験セクションで具体的に記載されていない式Ｉのその他の化合物の製造は、上記反応の組合せを用いて達成できる。そのことは当業者には明白であろう。

性質が塩基性の式Ｉの化合物は、各種の無機及び有機酸と多様な塩を形成できる。本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩の製造に使用できる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］の塩を形成する酸である。そのような塩は動物への投与用として製薬学的に許容しうるものに違いないが、実際的にはまず式Ｉの化合物を反応混合物から製薬学的非許容塩として単離し、次いで単に該非許容塩をアルカリ試薬による処理によって遊離の塩基性化合物に戻し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するのが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基性化合物を、水性溶媒の媒体中、又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で、実質的に等価量の選択鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される。

性質が酸性の式Ｉの化合物は、様々な薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を形成できる。これらの塩はいずれも従来技術によって製造される。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、式Ｉの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。そのような非毒性の塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学的に許容しうるカチオンから誘導される塩を含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造できる。あるいは、それらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾固することによって製造してもよい。いずれの場合も、反応の完了と所望の最終生成物の最大収量を確実にするために化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。

式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる塩（以後まとめて“本発明の活性化合物”とも呼ぶ）は、神経変性性、向精神性及び薬物又はアルコール誘発性の障害の治療に有用であり、強力なオピオイド受容体リガンドである。従って、本発明の活性化合物は、オピオイド受容体への結合の調節によって治療できる上に列挙したような障害及び状態の治療に使用できる。

式Ｉの化合物の各種オピオイド受容体への結合能及びそのような受容体における機能活性は以下に記載のようにして測定できる。デルタオピオイド受容体への結合は、当該技術分野で周知の方法、例えば、Ｌｅｉ Ｆａｎｇらによる、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６８，１９９４，８３６−８４６及びＣｏｎｔｒｅｒａｓら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６０４，１９９３，１６０−１６４に記載の方法を用いて測定できる。

以下の結合及び機能アッセイの説明で下記の略語及び専門用語を使用する。
ＤＡＭＧＯは、［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ４，Ｇｌｙ５−オール］エンケファリン）である。

Ｕ６９５９３は、（（５ａ，７ａ，８ｂ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−［１−ピロリジニル］−１−オキサスピロ［４，５］デサ−８−イル）−ベンゼンアセトアミド）である。

ＳＮＣ−８０は、（＋）−４−［（αＲ）−α（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドである。

ノルＢＮＩは、ノル−ビナルトルフィミンである。
ＣＴＯＰは、１，２−ジチア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロエイコサンであり、環状ペプチド誘導体ＤＰＤＰＥは、［Ｄ−ｅｎ２，Ｄ−Ｐｅｎ５］エンケファリン）である。

［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ、［３Ｈ］−Ｕ６９５９３、ノルＢＮＩ、及びＣＴＯＰは、いずれも、それぞれＤｕＰｏｎｔ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＲＢＩ及びＤｕＰｏｎｔ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＲＢＩ及びＤｕＰｏｎｔから市販されている。

［３Ｈ］−ＳＮＣ８０はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌが用意した。
オピオイド（ミュー及びカッパ）受容体結合アッセイは、モルモット脳膜標本で実施できる。該結合アッセイは、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中、２５℃で６０分間実施できる。［³Ｈ］−ＤＡＭＧＯ（２ｎＭ）及び［³Ｈ］−Ｕ−６９，５９３（２ｎＭ）は、それぞれミュー及びカッパ受容体結合部位を標識するのに使用できる。タンパク質濃度はおよそ２００μｇ／ウェルであろう。非特異的結合は１０μＭのナロキソンで定義できる。

デルタ受容体結合アッセイは、ヒトデルタ受容体を発現している安定なＣＨＯ細胞株で実施できる。該結合アッセイは、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）緩衝液中、２５℃で１２０分間実施できる。［³Ｈ］−ＳＮＣ−８０は、デルタ受容体結合部位を標識するのに使用できる。タンパク質濃度はおよそ１２．５μｇ／ウェルであろう。非特異的結合は１０μＭのナルトレキソンで定義できる。

結合反応は、ガラス繊維フィルタを通す迅速ろ過によって終結でき、サンプルは氷冷５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄できる。
デルタ、ミュー及びカッパオピオイド受容体におけるアゴニスト活性は以下のように測定できる。

オピオイド（デルタ、ミュー及びカッパ）活性は、二つの摘出組織、すなわちマウス精管（ＭＶＤ）（δ）及びモルモットの縦走筋付き筋層間神経叢（ＧＰＭＰ）（μ及びκ）で、以下の記載のように試験する。

ＭＶＤ（ＤＣ１種、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、２５〜３５ｇ）を、以下の組成の無Ｍｇ⁺⁺クレブス緩衝液を含有する１５ｍｌの器官槽に懸垂した。組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ、１１９；ＫＣｌ、４．７；ＮａＨＣＯ₃、２５；ＫＨ₂ＰＯ₄、１．２；ＣａＣｌ₂、２．５及びグルコース、１１。緩衝液には９５％Ｏ₂及び５％ＣＯ₂を通気する。組織を白金電極間に懸垂し、５００ｍｇの張力でアイソメトリック・トランスデューサーに取り付け、最大上電圧時１−ｍｓｅｃパルス幅の０．０３Ｈｚパルスで刺激する。ＩＣ₅₀値は、３００ｎＭのミュー選択的アンタゴニスト、ＣＴＯＰの存在下における電気誘発収縮の阻害に関する濃度反応曲線の回帰分析によって決定する。この試験はδアゴニズムの測定である。

モルモット（Ｐｏｒｃｅｌｌｕｓ種、雄、４５０〜５００ｇ、Ｄｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙ）の縦走筋付き筋層間神経叢セグメントを１ｇの張力でクレブス緩衝液中に懸垂し、最大上電圧時１−ｍｓｅｃパルス幅の０．１Ｈｚパルスで刺激する。ミュー機能活性は、１０ｎＭのノルＢＮＩの存在下、最大応答を定義するために実験終了時に槽に加えた１μＭのミュー選択的アゴニスト、ＤＡＭＧＯで測定する。この試験はミューアゴニズムの測定である。

カッパ機能活性は、１μＭのＣＴＯＰの存在下、最大応答を定義するために実験終了時に槽に加えた１μＭのカッパ選択的アゴニスト、Ｕ−６９，５９３で測定する。試験化合物の単収縮高の全阻害は、標準的アゴニストで得られた阻害のパーセントとして表され、対応するＩＣ₅₀値が決定される。

以下の方法を用いれば、本発明の治療薬のデルタオピオイド受容体のアゴニストとして及びアンタゴニストとしての活性を測定できる。
細胞培養：ヒトデルタオピオイド受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を、１０％ウシ胎仔血清と４５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンを含有するＬ−グルタミン添加Ｈａｍｉｓ Ｆ−１２培地中で週２回継代する。細胞は実験の３日前にアッセイ用に調製する。１５ｍＬの０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡをコンフルエント状態のトリプルフラスコに加え、振り回し、デカントして濯ぐ。１５ｍＬの０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡを再度加え、フラスコを３７℃のインキュベータに２分間置く。細胞を傾斜によってフラスコから取り出し、上清を５０ｍＬ管に注ぎ入れる。次に３０ｍＬの培地をフラスコに加えてトリプシンの作用を停止し、次いで５０ｍＬ管にデカントして入れる。次に、管を１０００ｒｐｍで５分間遠心し、培地をデカントし、ペレットを１０ｍＬの培地に再懸濁する。細胞の生存をトリパンブルーを用いて評価し、細胞を計数し、９６穴ポリ−Ｄ−リシン被覆プレートに７，５００細胞／ウェルの密度で播く。

アンタゴニスト試験プレート：アッセイの３日前にプレート化された細胞をＰＢＳで２回濯ぐ。プレートを３７℃の水浴に置く。次に、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＰＢＳ、デキストロース １ｍｇ／ｍＬ、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、３０ｍＭのヘペス、６６．７μｇ／ｍＬのＩＢＭＸ）を指定のウェルに加える。次に、５０μＬの適当な薬物を指定ウェルに加え、１分間時間を計る。次に、５０μＬの１０μＭフォルスコリン＋０．４ｎＭ ＤＰＤＰＥ（最終アッセイ濃度は５μＭフォルスコリン、０．２ｎＭ ＤＰＤＰＥ）を適当なウェルに加え、１５分間時間を計る。全ウェルに１０μＬの６Ｎ過塩素酸を加えて反応を停止する。中和のために１３μＬの５Ｎ ＫＯＨを全ウェルに加え、安定化のために１２μＬの２Ｍトリス（ｐＨ７．４）を全ウェルに加える。オービタルシェーカー上で１０分間シェイクして混合し、セッティング７で１０分間遠心分離する。３Ｈプレートに分割する。

アゴニスト試験プレート：アッセイの３日前にプレート化された細胞をＰＢＳで２回濯ぐ。プレートを３７℃の水浴に置く。次に、５０μＬのアッセイ緩衝液（ＰＢＳ、デキストロース １ｍｇ／ｍＬ、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、３０ｍＭのヘペス（ＨＥＰＥＳ）、６６．７μｇ／ｍＬのＩＢＭＸ）を指定のウェルに加える。次に、５０μＬの適当な薬物＋１０μＭフォルスコリン（最終アッセイ濃度は５μＭフォルスコリン）を全ウェルに加え、１５分間時間を計る。次に全ウェルに１０μＬの６Ｎ過塩素酸を加えて反応を停止する。中和のために１３μＬの５Ｎ ＫＯＨを全ウェルに加え、安定化のために１２μＬの２Ｍトリス（ｐＨ７．４）を全ウェルに加える。オービタルシェーカー上で１０分間シェイクして混合し、セッティング７で１０分間遠心分離する。３Ｈプレートに分割する。

二つの試験プレートをＡｍｅｒｓｈａｍ ３Ｈ ｃＡＭＰ結合キットに一晩入れ、予め０．５％ＰＥＩに浸したＧＦ／Ｂろ紙上に、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）（４℃）を用い、Ｓｋａｔｒｏｎで採取する。ろ紙マットを一晩風乾し、次いで２０ｍｌのＢｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカクテル入りバッグに入れ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅカウンターでサンプル当たり６０秒間カウントすればよい。データはＥｘｃｅｌを用いて分析できる。

本発明の組成物は、一つ以上の製薬学的に許容しうる担体を用いて従来方式で製剤化できる。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬内、経皮（例えばパッチ）、鼻腔内、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）又は直腸投与用に、あるいは吸入又は吹入による投与に適切な形態に製剤化できる。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、製薬学的に許容しうる賦形剤と共に従来手段によって製造される錠剤又はカプセルの形態を取りうる。製薬学的に許容しうる賦形剤とは、結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などである。錠剤は当該技術分野で周知の方法によって被覆してもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取りうる。又は使用前に水又は他の適切なビヒクルで還元する乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は、製薬学的に許容しうる添加剤と共に従来手段によって製造できる。製薬学的に許容しうる添加剤とは、懸濁化剤（沈殿防止剤）（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）などである。

頬内投与の場合、組成物は、従来様式で製剤化される錠剤又はロゼンジの形態を取りうる。
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術又は注入を含む注射による非経口投与用に製剤化することもできる。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、又は保存剤を添加した多用量容器で提供されうる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのような形態を取り、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化用薬剤を含有しうる。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質除去水で還元する粉末形であってもよい。

本発明の活性化合物は、坐剤又は停留浣腸のような、ココアバター又はその他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する直腸用組成物に製剤化することもできる。
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者が圧搾又はポンプ式に押し出すポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で、又は適切な噴射剤を使用して加圧容器又はネブライザからエアゾールスプレー製品として都合よく送達される。適切な噴射剤とは、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切なガスなどである。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するためのバルブを備えることによって決定できる。加圧容器又はネブライザは活性化合物の溶液又は懸濁液を含有しうる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチン製）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンのような適切な散剤基剤との粉末混合物を含有して製剤化できる。

一般的に、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩の治療上有効な経口又は静脈内日用量は、治療される患者の体重当たり０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲になると思われる。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は静脈内注入によっても投与でき、その場合の用量は０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲になると思われる。

化合物の錠剤又はカプセルは１個又は必要に応じて一時に２個以上投与できる。化合物を徐放性製剤にして投与することも可能である。
医師は個々の患者に最も適切と思われる実際の用量を決定することになる。それは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変動するであろう。前記用量は平均的ケースの例である。当然ながら、高い又は低い用量範囲に利益がある個々の事例もあり得、そうした事例も本発明の範囲に含まれる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入により又は坐剤もしくはペッサリーの形態で投与でき、又はローション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所塗布することもできる。経皮投与の代替手段はスキンパッチの使用である。例えば、該化合物は、ポリエチレングリコールの水性エマルジョン又は流動パラフィンからなるクリームに配合できる。また、１〜１０重量％の濃度で、白ろう又は白色軟質パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて安定剤及び保存剤と共に配合することもできる。

以下の実施例で本発明の化合物の製造法を示す。市販試薬はそれ以上精製せずに使用した。全てのＮＭＲデータは、特に明記しない限り、ジュウテロクロロホルム中、２５０、３００又は４００Ｈｚで記録し、それらをｐｐｍ（δ）で報告及びサンプル溶媒からのジュウテリウムロックシグナルに参照させてある。全ての非水性反応は、便宜上及び収量を最大化するために、不活性雰囲気下、乾燥溶媒を用い、乾燥ガラス器で実施した。全ての反応は特に明記しない限り磁気撹拌棒で撹拌した。別途記載のない限り、全ての質量スペクトルは化学衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は室温は２０〜２５℃のことである。

以下に本発明をさらに例示する。本発明全体を通じて実施例中に記載された内容に制限されない。

実施例１
８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
Ｎ−ベンジルトロピノン（６．４ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でＴＯＳＭＩＣ（１３．４６ｇ）を加えた。次に、反応を室温で３０分間撹拌し、その後０℃に冷却した。次にエタノールを加え（４．１ｍＬ）、次いでカリウムｔ−ブトキシド（１１．８ｇ）を添加漏斗を通して３０分かけて加えた。反応混合物を２時間の間に室温に温まらせ、その後６０℃に１２時間温めた。次いで反応を室温に冷却させ、食塩水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチングした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（３．９ｇ）を得た。

実施例２
（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
３−ブロモアニソール（２．０ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、６．３２ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。該混合物に化合物２（３．６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応を４時間の間に室温に温まらせた。次いで反応混合物を冷３０％Ｈ₂ＳＯ₄水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。該混合物を２０分間激しく撹拌した。酸性溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で１回洗浄し、その後水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ１０にした。塩基性の水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ケトン３（３．８８ｇ）を得た。

実施例３
４−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−ヒドロキシ−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（３．１６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液（−１００℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．９ｍＬ）を内部温度が−９０℃以上に上昇しないようにゆっくり加えた。該混合物を−１００℃で１５分間撹拌した。該反応にケトン３（２．７５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を一度に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後３時間の間に室温に温まらせた。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。メタノール／ＥｔＯＡｃ（１：１０）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製してアルコール１２（２．１ｇ）を得た。

実施例４
４−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
アルコール１２（０．９３ｇ）の氷酢酸（９ｍＬ）と濃ＨＢｒ水溶液（９ｍＬ）中溶液を３時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで濃水酸化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）にゆっくり加えた。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のフェノール１３（０．７８ｇ）を得た。

実施例５
４−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド
オレフィン８の塩酸塩（０．７２ｇ）を２０ｍｌのエタノールに溶解し、高圧水素化ボトルに入れた。該溶液に１０％水酸化パラジウム担持炭素（０．８ｇ）を加え、溶液を５０ｐｓｉの水素下で１６時間振盪した。該混合物をセライト栓を通してろ過し、触媒ケーキを追加のエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。エタノールを減圧下で除去して０．５４ｇの所望のアミン塩酸塩（９、Ｒ³がヒドロキシル）を得た。

４−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミドの還元的アルキル化の一般的手順（化合物９、Ｒ ³ がヒドロキシルの還元的アルキル化）
４−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（１当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０．４Ｍ）中溶液に、アルデヒドＲ^xＣＨＯ（１．２当量）を加え、次いで酢酸（１．２当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、該混合物を等量のＣＨ₂Ｃｌ₂と飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液間に分配させた。有機層を分離し、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した（３×）。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望の第三級アミンを６０〜９５％の範囲の収率で得た。式９の化合物（Ｒ³がヒドロキシル）と適当なアルデヒドＲ^xＣＨＯとの反応を通って（スキーム１の最後の化合物９から化合物１０への転化で示されている）、この方法を用いて実施例６〜３０の標記化合物を製造した。

実施例６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（３−フェニル−プロピル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例７
４−［［８−（３−クロロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例８
４−［［８−（４−クロロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−フェネチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド

実施例１０
４−［［８−（２−クロロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例１１
４−［（８−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド

実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−メチル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（３−メチル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例１５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−メトキシ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例１６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−（３−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド

実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［［８−（４−フルオロ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド

実施例１８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例１９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−メトキシ−３−メチル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例２０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例２１
４−［｛８−［３−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例２２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−フェノキシ−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例２３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（４−イソプロピル−ベンジル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例２４
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−チオフェン−２−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド

実施例２５
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−｛（３−ヒドロキシ−フェニル）−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−メチル｝−ベンズアミド

実施例２６
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−キノリン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド

実施例２７
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（８−フラン−３−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン］−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−ベンズアミド

実施例２８
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［（３−ヒドロキシ−フェニル）−（８−キノリン−４−イルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−メチル］−ベンズアミド

実施例２９
４−［（８−シクロヘキサ−３−エニルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例３０
２−｛３−［（４−ジエチルカルバモイル−フェニル）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチレン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル

４−［（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（スキーム２の化合物）のアルキル化の一般的手順
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンズアミド（１当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（３〜１０当量）及びハロゲン化アルキル又はヘテロアリール（１〜５当量）を加えた。反応混合物を６０〜１２０℃で３〜１６時間撹拌した。次に該混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液をジエチルエーテルで希釈し、エーテル層を食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望のアミンを３０〜８５％の範囲の収率で得た。この手順を用いて実施例３１及び３２の標記化合物を製造した。

実施例３１
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（１０ａ）

実施例３２
４−［（８−シクロプロピルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド（１０ｂ）

実施例３３
（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（４）
４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニルブロミド（６．３ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液（−７８℃）に、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、９．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。該反応にケトン３（８．２２ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を加えた。反応を−７８℃で１時間撹拌し、３時間の間に室温に温まらせた。該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で第三級アルコール４（７．４ｇ）を得た。

実施例３４
４−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェノール（５）
アルコールの塩化チオニル（１５ｍＬ）中溶液を３時間加熱還流した。次に該混合物を濃縮し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）間に分配させた。水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望のオレフィン５（１．８ｇ）を得た。

実施例３５
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−メトキシ−フェニル）−メチル］−フェニルエステル（６）
フェノール（０．６３ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液（０℃）をピリジン（０．６ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３９ｍＬ）で処理した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。該反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で所望のトリフラート６（０．６０ｇ）を得た。

トリフラートとアリールボロン酸のカップリングの一般的手順（式２２の化合物）
トリフラート（１当量）のエタノール／水（比率９：１、全体で０．１Ｍ）中溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１当量）、炭酸ナトリウム（２．５当量）及びアリールボロン酸（１．５当量）を入れた。反応混合物を脱ガスし、次いで９０℃で１６時間加熱した。次に反応を室温に冷却し濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のビアリール結合生成物を５３〜８８％の範囲の収率で得た。この手順を用いて実施例３６〜３８の標記化合物を製造した。

実施例３６
８−ベンジル−３−［（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メチレン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン

実施例３７
８−ベンジル−３−［（３−メトキシ−フェニル）−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−メチレン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン

実施例３８
８−ベンジル−３−［（３−メトキシ−フェニル）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチレン］−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン

メチルエーテルの脱保護の一般的手順
（ａ）ＮａＨ（１０当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中懸濁液に室温でエタンチオール（１０当量）を滴下添加した。混合物を５分間撹拌した。該反応混合物にメチルエーテル（１当量）のＤＭＦ（０．２Ｍ）中溶液を加えた。混合物を１２０℃に１０〜１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、水でクエンチングした。混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機層を食塩水で洗浄した。該有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のフェノールを３０〜９５％の範囲の収率で得た。

（ｂ）メチルエーテル（１当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（０．４Ｍ）中溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（１〜５当量）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０Ｍ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温め、さらに４〜６時間撹拌した。該混合物に水をゆっくり加えてクエンチングし、水／ＮＨ₄ＯＨ飽和溶液でｐＨ８にした。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望のフェノールを６０〜９５％の範囲の収率で得た。
スキーム３の化合物

実施例３９
４−［（８−アリル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

実施例４０
４−［（８−シクロプロピルメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンズアミド

スキーム６の化合物の脱保護

実施例４１
３−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（３’−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メチル］−フェノール

実施例４２
３−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−メチル］−フェノール

実施例４３
３−［（８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イリデン）−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチル］−フェノール

Claims (10)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−｛炭素原子の総数は８以下｝、アリール、アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリック−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−、又は（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルキル−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであり、前記アリール及び前記アリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のアリール部分はフェニル及びナフチルから独立して選ばれ、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロアリール−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のヘテロアリール部分は、ピラジニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、及びピリミジニルから独立して選ばれ；前記へテロサイクリック及び前記ヘテロサイクリック−（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル−のヘテロサイクリック部分は、飽和又は不飽和非芳香族単環又は二環系から選ばれ、前記単環系は４〜７個の環炭素原子を含有し、そのうちの１〜３個は所望によりＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく、前記二環系は７〜１２個の環炭素原子を含有し、そのうちの１〜４個は所望によりＯ、Ｎ又はＳで置換されていてもよく；Ｒ¹のアリール、ヘテロアリール又はヘテロサイクリック部分のいずれも、所望により、ハロ、所望により０〜７個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そしてＲ¹のアルキル部分のいずれも、所望により０〜７個のフッ素原子で置換されていてもよく；
   Ｒ²は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、−ＳＯ₂Ｒ⁴、−ＣＯＲ⁴、−ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯＯＲ⁴、又は−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁵Ｒ⁶であり、各Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は独立してＲ¹の上記定義通りに定義され、又はＲ⁵とＲ⁶は、それら二つが結合している炭素又は窒素と一緒になって３〜７員の、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選ばれる０〜３個のヘテロ炭素を含有する飽和環を形成し、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリックは、上記Ｒ¹の定義でそのような用語について定義したとおりに定義され、Ｒ²のアリール、ヘテロアリール及びヘテロサイクリック部分のいずれも、所望により、ハロ、所望により０〜７個（好ましくは０〜４個）のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、アセチル、アミノ、シアノ、ニトロ、所望により０〜７個のフッ素原子で置換された（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ及び［（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル］₂アミノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
   Ｒ³は、ヒドロキシ、−ＮＨＳＯ₂Ｒ⁷、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ⁷Ｒ⁸、フッ素又は−ＣＯＮＨＲ⁷であり、Ｒ⁷及びＲ⁸は同じ又は異なっており、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ及び（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル（合計４個以下の炭素原子を有する）から選ばれ、Ｒ⁷及びＲ⁸のアルキル部分のいずれも、所望により０〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい］の化合物、及びそのような化合物の製薬学的に許容しうる塩（ただし、式Ｉのヘテロサイクリック又はヘテロアリール部分のいずれもに、２個の隣接する環酸素原子はなく、環窒素原子又は環硫黄原子のいずれかに隣接する環酸素原子もない）。
2. Ｒ¹が、シクロプロピルメチル、アリル、メチル、エチル、イソプロピル、フェニルエチル、及び４−ピリジルメチルからなる群から選ばれ；
   Ｒ²が、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミド、ジエチルカルビノール、ジメチルカルビノール、２−ピリジン、３−ピリジン、２−ピリミジン、及び２−チアゾールからなる群から選ばれ；そして
   Ｒ³が、メトキシ、フッ素、アミド、Ｎ−メチルアミド、ヒドロキシ、メチルスルホンアミド、及びジエチルスルホンアミドからなる群から選ばれる、
   請求項１に記載の化合物。
3. 哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
4. その治療又は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療用医薬組成物であって、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
5. 哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存を含む）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
6. その治療が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
7. 哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存を含む）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、オピオイド受容体結合調節に有効な量の請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
8. その治療又は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療用医薬組成物であって、オピオイド受容体結合調節に有効な量の請求項１に記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
9. 哺乳動物における関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患のような炎症性疾患、喘息、咳及び無呼吸のような呼吸機能障害、アレルギー、胃炎、機能性腸疾患、過敏性腸症候群、機能性下痢、機能性拡張、機能性痛、非潰瘍性消化不良及び運動又は分泌に関するその他の障害、及び嘔吐のような胃腸障害、脳卒中、ショック、脳浮腫、頭部外傷、脊髄外傷、脳虚血、心臓バイパス手術及び移植後の脳障害、尿失禁のような尿生殖路障害、化学物質依存及び嗜癖（アルコール、オピエート、ベンゾジアゼピン、ニコチン、ヘロイン又はコカインへの嗜癖又は依存を含む）、慢性痛、非体性痛、急性痛及び神経原性痛、全身性エリテマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、てんかん及び臓器移植及び皮膚移植における拒絶から選ばれる障害又は状態の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、オピオイド受容体結合調節に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
10. その治療又は予防が哺乳動物におけるオピオイド受容体への結合を調節することによって実行又は促進できる障害又は状態の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、オピオイド受容体結合調節に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。