MX2007002832A - Formulaciones topicas endoparasiticidas y ectoparasiticidas. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una formulacion topica que tiene significativa y efectiva actividad parasiticida contra endoparasitos y/o ectoparasitos, tales como parasitos del corazon, acaros, pulgas, moscas, la cual puede ser segura de usar y que evita los muchos efectos secundarios perjudiciales comunes de las formulaciones topicas convencionales. Las formulaciones topicas contienen una combinacion de una lactona macrociclica, un neo-nicotinoide y opcionalmente un regulador de crecimiento de insectos. La formulacion topica puede ser envasada junta o envasada de tal forma que la lactona macrociclica y el neonicotinoide se almacenen por separado antes de administrar la formulacion insecticida topica al animal.

Description

FORMULACIONES TÓPICAS ENDOPARAS1TICIDAS Y ECTOPARASITICIDAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional estadounidense número 60/607,900, presentada el 8 de septiembre de 2004, y es una continuación parcial de la solicitud estadounidense número 11/181,344, presentada el 14 de julio de 2005, la cual es una continuación parcial de, y reclama prioridad para la solicitud estadounidense número 10/910,542, presentada el 3 de agosto de 2004, la cual reclama el beneficio de prioridad a la solicitud provisional estadounidense número 60/493,796, presentada el 8 de agosto de 2003, y la solicitud provisional estadounidense número 60/554,563, presentada el 19 de marzo de 2004, y también es una continuación parcial de la solicitud estadounidense número 10/242,551, presentada el 12 de septiembre de 2002, ahora patente estadounidense número 6,867,223, el contenido de todas las cuales está incorporado aquí mediante referencia. Antecedentes de la invención Esta invención se refiere en general a formulaciones tópicas que pueden tener actividad parasiticida significativa como insecticidas, endoparasiticidas, ectoparasiticidas y acaricidas en salud animal, tal como uno apropiado para su uso en mascotas domésticas, como perros y gatos. La infestación de animales de compañía con endoparásitos y/o con ectoparásitos tales como parásitos del corazón, ascárides, anquilostomas, tricocéfalos, pulgas, garrapatas, moscas, ácaros y similares, es altamente indeseable, y como tal, es beneficioso incluir múltiples fármacos en la misma formulación con el fin de que esté dirigida a una variedad más amplia de parásitos. Adicionalmente, se ha hecho común administrar insecticidas tanto tópicos como internos, al ganado y a las mascotas. Las aplicaciones tópicas pueden ser deseables, dado que muchas formulaciones son aceptablemente seguras cuando se usan tópicamente, pero no cuando se usan internamente. Sin embargo, diversas formulaciones farmacéuticas típicas tienen desventajas. Algunas formulaciones requieren que se aplique un gran volumen al animal. Esto puede ocasionar considerable confusión y puede conducir a un olor desagradable. Adicionalmente, si la dosis de una formulación tópica tiene un gran volumen, puede desprenderse cuando el animal se sacude, reduciendo la efectividad de la formulación . También , cuando el animal es una mascota doméstica, hay una complicación adicional en que la formulación tiene que ser segura para contacto humano. Tampoco debe conducir a coloración del mobiliario, alfombrado y similares. Finalmente, aún cuando sean seg uras, las formulaciones tópicas no deben ser irritantes o producir erupciones, pérdida de pelo o mostrar otros efectos secundarios desagradables. Por lo tanto, hay una necesidad de una formulación tópica mejorada para el tratamiento de endoparásitos y ectoparásitos que solucione ias desventajas de la técnica anterior.

Breve descripción de la invención De manera general, de acuerdo con la invención , se proporciona una formulación tópica que contiene una lactona macrocíclica, junto con un neo nicotinoide y/o un regulador de crecimiento de insecto, particularmente uno para su uso en gatos y en perros. Las formulaciones de acuerdo con la invención pueden ser seguras de utilizar y evitar muchos efectos secundarios perjudiciales de las formulaciones tópicas convencionales. La invención proporciona una formulación tópica que contiene una combinación de insecticidas y reguladores de crecimiento de insectos, la cual puede ser efectiva para matar endoparásitos y ectoparásitos tales como parásito del corazón, pulgas, huevos de pulgas, larvas de pulgas, garrapatas, huevos de garrapatas, larvas de garrapatas, ninfas de garrapatas, ácaros y mosquitos. La selección de la combinación de insecticidas y reguladores del crecimiento de insectos produce una composición que tiene alta actividad parasiticida, proporcionando con ello amplia protección contra una variedad de endoparásitos y ectoparásitos con una sola aplicación de la formulación tópica. Las composiciones originadas aquí, también pueden ser útiles para mejorar la velocidad de resultado y disminuir la reaparición , comparadas con otras formulaciones. La invención proporciona una formulación tópica que contiene una combinación de un primer ingrediente activo, que contiene una lactona macrocíclica, y un segu ndo ingrediente activo que contiene un neo nicotinoide. Preferiblemente, la formulación tópica contiene además un regulador de crecimiento de insectos (IGR). En una modalidad preferida de la ¡nvención, la lactona macrocíclica en la composición contiene al menos uno de ivermectina , selamectina, doramectina , moxidectina o eprinomectina . El neo n icotinoide puede contener un derivado de (tetrahid ro-3-furanil)metilamina de la fórmula (I) , según se identifica más adelante. En otra modalidad de la invención , el neo nicotinoide contiene un insecticida cloronicotin ilo, preferiblemente acetamiprid. El reg ulador de crecimiento de insecto (I G R) preferiblemente contiene piriproxifen y/o metopreno. Como se usa aq u í, la identificación de un ingrediente activo, por ejemplo, ivermectina , pretende referirse también a otras formas activas farmacéuticamente del ingrediente activo, tales como esteres, sales, clorhid ratos , formas de ácido o base, isómeros, y así sucesivamente. En otra modalidad de la invención , la formulación tópica también contiene un piretroide, tal como permetrina o fenotrina, con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y repeler y matar mosquitos. Se ha determinado que es difícil formar u na alta concentración de dinotefuran o de acetamiprid y de permetrina o de fenotrina, y es probable que dé como resultado una solución inestable cuando se almacena a temperatura ambiente durante cantidades de tiempo razonables. Por lo tanto, se ha encontrado preferible producir u na primera formu lación que contiene una lactona macrocíclica y un neo nicotinoide y una segunda form ulación que contiene permetrina o fenotrina, y mantener estas formulaciones separadas hasta antes de, preferiblemente inmediatamente antes de, su aplicación. Preferiblemente, la formulación tópica también contiene un IGR, que puede estar empacado con la primera o con la segunda formulación en todavía otro envase. La primera y segunda formulaciones son producidas y empacadas ventajosamente de una manera tal que se puede prevenir que la primera y segunda formulaciones interactúen antes de la aplicación de la formulación al animal. Preferiblemente, la primera y segunda formulaciones pueden ser almacenadas por separado una de la otra en un empaque o envase que contenga dos cámaras individuales asociadas, preferiblemente adjuntas, para prevenir que se mezclen la primera y segunda formulaciones antes de la administración de la primera y segunda formulación al animal. La primera y segunda formulaciones pueden ser empacadas ventajosamente en un envase o cámara que sea opaca, con el fin de prevenir la foto degradación de los ingredientes activos en las formulaciones. Antes de su administración, los empaques que contienen la primera y segunda formulaciones en sus respectivas cámaras separadas se abren , y la primera y segunda formulaciones se dispensan simultáneamente o al menos aproximadamente al mismo tiempo, al animal. De acuerdo con esto, es un objeto de la invención proporcionar una formulación tópica mejorada que sea efectiva contra una variedad de parásitos. Otro objeto de la invención es proporcionar un método para controlar parásitos. Otro objeto de la invención es proporcionar una formulación tópica que trabaja más rápidamente y/o más permanentemente que otras formulaciones tópicas. Otro objeto de la invención es proporcionar un método mejorado para elaborar un insecticida. Otro objeto de la invención es proporcionar un nuevo sistema de empaque para insecticidas. Otros objetos y características serán en parte evidentes y en parte se señalarán. Descri pción detallada de las modalidades preferidas. De acuerdo con la ¡nvención , se proporcionan composiciones insecticidas que contienen una combinación de una lactona macrocíclica, un neo nicotinoide, y preferiblemente, un regulador de crecimiento de insectos, que es son efectivas contra endoparásitos y ectoparásitos tales como parásito del corazón, pulgas, huevos de pulga, garrapatas y ácaros. La combinación de ingredientes activos produce formulaciones tópicas que proporcionan protección contra endoparásitos y ectoparásitos usando una sola aplicación de la formulación. Preferiblemente, las composiciones insecticidas de la invención contienen un primer ingrediente activo q ue contiene lactona macrocíclica tal como ivermectina, selamectina, doramectina, moxidectina o eprinomectina, combinadas con un segundo ingrediente activo que contiene un neo nicotinoide tal como dinotefuran o acetamiprid, en una solución solvente apropiada. Se debe notar que en modalidades en donde el primer ing rediente activo es dinotefuran y el segundo ingrediente activo es acetamiprid , no se cebe utilizar un solvente que contenga lactato de etilo. En lugar de ello, se ha determinado que un solvente efectivo para la solubilización de altas concentraciones de dinotefuran y acetamiprid contiene etanol. El tratamiento de diferentes endoparásitos y ectoparásitos puede ser apuntado incluyendo una lactona macrocíclica particular en la formulación. De acuerdo con esto, en modalidades preferidas de la invención, la formulación tópica comprende además un regulador de crecimiento de insectos (IGR). La combinación de la lactona macrocíclica y el neo nicotinoide con un IGR, preferiblemente da como resultado una formulación tópica que tiene efectiva actividad insecticida, por ejemplo, contra larvas de pulga y huevos de pulga. En una modalidad preferida de la ¡nvención, el primer componente en la formulación Contiene una lactona macrocíclica tal como ivermectina, selamectina, doramectina, moxidectina o eprinomectina, el segundo componente es dinotefuran N-((6-cloro-3-píridinil)metil)-N'-ciano-N-metil-etan¡m¡damida (acetamiprid), y el IGR es piriproxifen y/o metopreno. En otra modalidad preferida de la invención, la lactona macrocíclica en la formulación contiene al menos una de ivermectina, selamectina, doramectina, moxidectina y eprinomectina, el neo nicotinoide contiene un derivado de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de la fórmula (1) siguiente, y el IGR contiene piriproxifen y/o metopreno. Los derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilam¡na de la fórmula (1) tienen una excelente actividad insecticida aún en la ausencia de un grupo piridilmetilo o un grupo tiazolilmetilo en su estructura molecular.

Fórmula (1) en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6 y X7 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 5 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene 3 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo alcoxialquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (en su grupo entero), un grupo alcoxicarbonilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono, un grupo carbonil fenoxi, un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilcarbonilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilcarbonilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo benzoilo, un grupo benzoilo sustituido por grupo(s) alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo sustituido por átomo(s) de halógeno, un grupo 2-furanilcarbonilo o un grupo N, N-dimetilcarbamoilo; R2 representa un átomos de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilo, un grupo alquilamino que tiene desde 1 hasta 5 átomos de carbono, un grupo alquilamino di-sustituido que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (en su grupo entero), un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo alquenilamino que tiene 3 átomos de carbono, un grupo alquinilamino que tiene 3 átomos de carbono, un grupo metoxiamino, un grupo alcoxilamino que tiene de 2 a 4 átomos de carbono (en su grupo completo), un grupo metiltio o -N(Y1)Y2 (en donde Y1 representa un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilcarbonilo que tiene de 2 a 3 átomos de carbono, un grupo cicloalquilcarbonilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo benzo?lo, un grupo benzoilo sustituido por grupo(s) alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo sustituido por átomo(s) de halógeno, un grupo 2-furanilcarbonilo, un grupo N, N-dimetilcarbamoilo, un grupo (tetrahídro-3-furanil)metilo o un grupo bencílo, y Y2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono); y Z representa =N-NO2, =CH-NO2 o =N-CN. Los productos intermedios para producir los compuestos de la fórmula (I) están representados por una fórmula (2): Fórmula (2) en donde X1 , X2, X3, X4, X5, X6 y X7 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R10 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo bencilo; y R1 1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono o un grupo bencilo. Los derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de la fórmula (1 ) y de la fórmula (2) de acuerdo con la invención, son excelentes compuestos que tienen una alta actividad insecticida y amplio espectro insecticida. Además, las sustancias químicas agrícolas que contienen los derivados de (tetrahidro-3-furanil)metilamina de la fórmula (1 ) y (2) de acuerdo con la invención, tienen características destacadas como insecticidas, y por lo tanto son útiles. Los ejemplos específicos del grupo alquilo para X1 , X2, X3, X4, X5, X6 y X7 en las fórmulas (1 ) y (2) anteriores incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo tert-butilo y similares, preferiblemente un grupo metilo. Los ejemplos específicos del grupo alquilo para R1 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquenilo para R1 incluyen un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquiloxialquilo para R1 ¡ncluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo n-propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo metoxietilo, un grupo etoxietilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquiloxicarbonilo para R1 incluyen un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo n-propiloxicarbonilo, un grupo iso-propiloxicarbonilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo alcoxicarbonilo para R1 incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo isopropicarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo iso-butilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo tert-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n-hexilcarbonilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquenilcarbonilo para R1 incluyen un grupo vinilcarbonilo, un grupo 1-metilvinilcarbonilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo cicloalquilcarbonilo para R1 ¡ncluyen un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarbonilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo benzoilo sustituido por g rupo(s) alq uilo para R 1 incluyen u n grupo 2-metoxibenxoilo, un g rupo 3-metoxibenzoilo, un grupo 3-metoxibenzoilo , un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-tert-butilbenzoilo, y similares. Los ejemplos específicos del g rupo benzoilo sustituido por átomo(s) de halógeno para R1 ¡ncluyen un g rupo 2-clorobenxoilo, un g rupo 3-ciorobenxoílo, un grupo 4-clorobenzoílo, un grupo 3,4-diclorobenzoilo, un grupo 4-fluorobenzoilo, y similares. Si bien R1 puede tomar diferentes sustituyentes como se describió anteriormente, es preferible un átomo de hidrógeno, un grupo alq uilcarbonilo q ue tenga de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo ciclopropiicarbonilo. Los ejemplos específicos del g rupo alquilamino para R2 incluyen un g rupo metilamino, un g rupo etilamino, u n grupo n-propilamino, un g rupo isopropilamino, un g rupo n-butilamino , un grupo isobutilamino , un grupo sec-butilamino, un grupo tert-butilamino, un g rupo n-pentilamino, y similares, preferiblemente un grupo metilamino. Los ejemplos específicos del g rupo alq uilamíno di-sustituido para R2 incluyen un grupo dimetilamino, u n grupo dietilamino, un grupo N-metil-N-n-etilamino, un grupo N-metil-N-n-propilamino, y un grupo N-metil-N-n-butilamino , y similares, preferiblemente un grupo dimetilamino. Los ejemplos específicos del g rupo alquenilamino para R2 incluyen un g rupo 1 -propenilamino , y similares. Los ejemplos específicos del grupo alq uinilamino para R2 incluyen un grupo propargilamino y similares. Los ejemplos específicos del grupo alcoxialquilamino para R2 incluyen un grupo metoximetilamino, un grupo etoximetilamino, un grupo n-propiximetilamino, un grupo iso-propoximetilamino, un grupo metoxietilamino, un grupo etoxietilamino y similares. Los ejemplos específicos del grupo aicoxicarbonilo indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo metiloxicarbonilo, un grupo etiloxicarbonilo, un grupo n-propiloxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquilcarbonilo indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo tert-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo n-hexilcarbonilo, y similares, preferiblemente un grupo metilcarbonilo, un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo ¡so-propilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo iso-butilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo y un grupo tert-butilcarbonilo. Los ejemplos específicos del grupo alquenilcarboniio indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo vinilcarbonilo, un grupo 1-metiI-vinilcarbonilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo cicloalquilcarbonilo indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo, un grupo ciclohexilcarboniio, y similares, preferiblemente un grupo ciclopropilcarbonilo. Los ejemplos específicos del grupo benzoilo sustituido por grupo(s) alquilo indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo 2-metilbenzoiIo, un grupo 3-metilbenzoilo, un grupo 4-metilbenzoilo, un grupo 4-tert-butilbenzoilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo benzoilo sustituidos por átomo(s) de halógeno indicados como Y1 para R2 incluyen un grupo 2-clorobencilo, un grupo 3. clorobencilo, un grupo 4. clorobencilo, un grupo 3,4-diclorobencílo, un grupo 4-fluorobenzoilo, y similares. Los ejemplos específicos del grupo alquilo indicado como Y2 para R2 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo tert-butilo, un grupo n-pentilo, y similares, preferiblemente un grupo metilo. En la fórmula (1), los compuestos en los cuales R1 y Y1 son concurrentemente un grupo alquilcarbonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo ciclopropilcarbonilo se prefieren desde el punto de vista tanto de la actividad insecticida como del método de producción. En una modalidad preferida de la invención, la lactona macrocíclica contiene al menos una ivermectina, selamectina, doramectina, moxidectina o eprinomectina, el neo nicotinoide contiene 1 -{(tetrah id ro-3-furanil)metil}-2-nitro-3-metilguanidina (dinotefuran), y el regulador de crecimiento de insectos preferiblemente contiene piriproxifen o metopreno. El dinotefuran es u n insecticida que mata las pu lgas adultas, y el piriproxifen y el metopreno son reguladores de crecimiento de insectos que matan las larvas de pulga y q ue evitan que los huevos de pulga sean incubados. De acuerdo con esto, la combinación de dinotefuran e I GR tal como piriproxigeno o metopreno, proporciona un sistema de control de pulgas efectivo , dado que sólo aproximadamente 5% de las pulgas existentes en un animal son adultas, y el otro 95% están en estado juvenil (huevos y larvas) . Se ha determinado que es ventajoso disolver o si no, colocar los activos en una forma líquida para su uso como prod uctos para aplicación tópica en animales. Por supuesto, se va a entender que en ciertas modalidades de la ¡nvención , puede ser ventajoso aislar los activos, como puede ser por gran u lación (por ejemplo, g ranulación por rocío) , encapsu lación , uso de micelos, microperlas encapsuladas y similares. Los productos para aplicación tópica son más ventajosos si la cantidad de l íquido aplicado al animal puede ser red ucida al m ínimo. Esto tiene que ser eq uilibrado con la necesidad de dosis apropiadas para lograr el efecto plaguicida deseado. Por lo tanto, es deseable inclu ir u na alta concentración de insecticida, de tal forma que el volumen total de insecticida aplicado al animal pueda ser reducido al mínimo. Preferiblemente, el dinotefu ran está disuelto en la formulación hasta u na concentración de aproximadamente 50 a 150 mg/mL, más preferiblemente de 1 00 a 1 50 mg/mL, y más preferiblemente aproximadamente de 1 50 mg/mL. El dinotefuran puede ser disuelto en sistemas de solvente particu larmente efectivos tales como una combinación de ag ua y etanol o de isopropanol, según se describe en la patente estadounidense pendiente número 1 0/242 ,552, o en fenil metanol o etanol, seg ún se describe en la patente estadounidense n ú mero 6,588,374, o en combin aciones de lactado de etilo y agua. El contenido de estas referencias está incorporado aquí mediante referencia. El tratamiento de d iferentes endoparásitos y ectoparásitos está apuntado ¡ncluyendo lactonas macrocíclicas particulares específicas para el endoparásito o ectoparásito objetivo en la formulación tópica. La combinación de la lactona macrocíclica y el neo nicotinoide con u n reg ulador de crecimiento de insectos preferiblemente de cómo resultado una form ulación tópica que tiene efectiva actividad insecticida y parasiticida contra u na variedad de endoparásitos y ectoparásitos. En otra modalidad preferida de la invención , la formulación tópica contiene un piretroide tal como éster (3-fenoxifenil)metílico de ácido 2,2-dimetil-3-(2-metil-1 -propenil)ciciopropanocarboxílico (fenotrina) o éster 3-(2 ,2-dicloroetenil)-2 ,2-dimetil-(3-fenoxifenil)metílico de ácido ciclopropanocarboxílico (permetrina) con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y repeler y matar los mosquitos. Las composiciones que contienen permetrina de acuerdo con la invención , son particularmente ventajosas para su uso en perros, comparado con su uso en gatos. Se ha determinado que es difícil formar una alta concentración de dinotefuran o acetamiprid y de permetrina o fenotrina, y esto probablemente dará como resultado una solución que puede ser inestable cuando se almacena a temperatura ambiente durante cantidades de tiempo razonables. Por lo tanto, se ha encontrado que es preferible producir una primera formulación que contenga una lactona macrocíclica y un neo nicotinoide, y una segunda formulación que contenga permetrina o fenotrina. Preferiblemente, la formulación tópica contiene además un IGR, el cual puede ser incluido en la primera o segunda formulación o aún por separado en todavía otro envase. La primera y segunda formulaciones se producen y se empacan en una forma tal que a la primera y segunda formulaciones no se les permite interactuar antes de la aplicación de la formulación total al animal. En una modalidad preferida de la invención, la primera y segunda formulaciones se almacenan por separado una de la otra en un empaque o envase que tiene dos cámaras asociadas, preferiblemente adjuntas, pero individuales, para evitar que la primera y la segunda formulaciones se mezclen antes de la administración de la primera y segunda formulaciones al animal. Debe hacerse notar que en modalidades en donde la formulación está empacada usando cámaras o recipientes separados, el porcentaje de ingrediente activo proporcionado es el porcentaje de ese ingrediente activo en una sola solución. Por ejemplo, de 1 a 2 % de piriproxifen es la concentración de piriproxifen contenida en la formulación en una sola cámara en lugar de la concentración de piriproxifen en la formulación total de las cámaras combinadas. Las lactonas macrocíclicas pueden ser inestables tanto en ias soluciones acidas como en las soluciones básicas. Por ejemplo, la ivermectrina es higroscópica y por lo tanto tiende a ser indeseablemente inestable. También se ha observado que las lactonas macrocíclicas tales como la ivermectina son inestables tanto en soluciones acidas como básicas, y son susceptibles de foto degradación y degradación por oxidación. De acuerdo con esto, en modalidades en donde el primer ingrediente activo de la composición contiene ivermectina, es preferible que la primera y segunda formulaciones sean almacenadas en un empaque o recipiente opaco para evitar la foto degradación de la ivermectina durante el almacenamiento de ia formulación . De manera aún más preferible, la formulación contendrá un antioxidante tal como 2,6-ditertbutil-4-metil fenol (BHT) para evitar la degradación por oxidación de la ivermectina durante el almacenamiento de la formulación durante una cantidad de tiempo razonable. Antes de su administración, los envases q ue contienen la primera y segunda formulaciones en sus respectivas cámaras separadas se abren, y la primera y segunda formulaciones se dispensan simultáneamente o al menos aproximadamente en el mismo momento al animal. En una modalidad preferida de la invención , la primera y segunda formulaciones pueden ser empacadas en un recipiente que tiene dos cámaras asociadas, preferiblemente unidas, pero individuales, para evitar la mezcla de las formulaciones antes de la administración de la primera y segunda formulaciones al animal. Antes de la administración , el recipiente puede ser abierto y la primera y segunda formulaciones pueden ser dispensadas simultáneamente o casi simultáneamente al animal de compañía. En otra modalidad preferida de la invención, la composición insecticida de la invención puede ser empacada en un paquete con una sola dosis. Los recipientes con una sola dosis hacen el almacenamiento y la dispensación más cómoda para los dueños de los animales. Preferiblemente, la composición está empacada en un recipiente que comprende dos cámaras individuales asociadas, preferiblemente adjuntas, que están separadas por una barrera, preferiblemente de plástico, recubiertas con papel plástico o metal, tal como papel aluminio. En una modalidad preferida de la ¡nvención, ia primera cámara y la segunda cámara son tubos plásticos que son separados pero que están fusionados juntos. En otra modalidad de la invención , la primera y segunda cámaras están constituidas por plástico opaco con el fin de prevenir la foto degradacón de los ingredientes activos en la formulación. Durante el empaque, la primera formulación, que preferiblemente contiene una lactona macrocíclica tal como ivermectina, selamectina, diramectina, moxidectina o eprinomectina y un neo nicotinoide, preferiblemente dinotefuran o acetamiprid, puede colocarse en la primera cámara. La segunda formulación, que preferiblemente contiene permetrina o fenotrina, puede ser colocada en la segunda cámara. La formulación tópica contiene además un IGR tal como un piroxifeno o metopreno, que puede ser incluido en la primera o segunda formulación, o en todavía otro envase. Preferiblemente, la primera y segunda cámaras pueden estar separadas por una barrera que evite la interacción de la primera y segunda formulaciones. El recipiente entero que comprende la primera y la segunda formulaciones en cámaras separadas, está sellado, preferiblemente con una lengüeta o capuchón, que se usa para abrir el recipiente antes de su administración. Después de que el recipiente está sellado, la formulación tópica puede ser almacenada de manera segura en el recipiente hasta la administración de la formulación al animal. Antes de la administración de la formulación al animal, el recipiente es abierto sacando la lengüeta o capuchón. En una modalidad de la invención, el recipiente es abierto torciendo la lengüeta, lo que produce el rompimiento o rasgamiento de la barrera que separa las dos cámaras, permitiendo con ello que la primera y la segunda formulaciones se mezclen antes de la administración de la formulación insecticida al animal. Después de que las dos formulaciones están mezcladas, las dos formulaciones se dispensan exprimiendo o apretando el cuerpo del recipiente, ya sea simultáneamente o de manera secuencial. En otra modalidad de la invención, se puede emplear un sistema con émbolo dual para administrar la formulación al animal. Por supuesto, se entiende que no es necesario que la primera y la segunda formulaciones sean mezcladas juntas antes de la administración de la formulación tópica al animal, de acuerdo con esto, en otra modalidad de la invención, la apertura del envase con cámara dual no produce la mezcla de la primera y la segunda formulaciones. En lugar de esto, después de que el envase está abierto, la primera y la segunda formulaciones se dispensan sobre el animal exprimiendo o apretando el recipiente o recipientes, ya sea simultáneamente o de manera secuencial. En una modalidad de la invención, la formulación está empacada con instrucciones, aconsejando mezclar las formulaciones. En otras modalidades, las instrucciones indicarán al usuario que no mezcle la formulación al aplicarla. Debido a que las composiciones de acuerdo con modalidades preferidas de la invención pueden ser formuladas con una concentración relativamente alta de ingredientes activos, una aplicación relativamente pequeña de un punto o línea sobre el animal puede prevenir y controlar efectivamente la infestación con endoparásitos y ectoparásitos en el animal durante aproximadamente una a cuatro semanas después de su administración. Preferiblemente, la formulación tópica no es tóxica y no irrita la piel del animal. En una modalidad preferida de la invención, el volumen de formulación insecticida total aplicado a una mascota está en el rango de aproximadamente 0.5 hasta 10 mL, preferiblemente aproximadamente de 2 a 5 mL, y mucho más preferible de aproximadamente 3 mL. En otra modalidad de la invención, el volumen de formulación insecticida total aplicado en un gato pequeño o cachorro está en el rango de aproximadamente 0.5 hasta 1 .5 mL. Se debe notar que la formulación insecticida total contiene solventes y otros aditivos, además de ingredientes activos y por lo tanto, el volumen de formulación insecticida total aplicado al animal no contiene solamente ingredientes activos. En modalidades preferidas de la invención, las dosis de ingredientes activos en una sola aplicación de la formulación tópica comprenden aproximadamente desde 0.16 hasta 4.80 mg de una lactona macrocíclica y aproximadamente desde 90 hasta 1350 mg de solvente dinotefuran plus, y preferiblemente, aproximadamente desde 0.32 ' hasta 3.2 mg de una lactona macrocíclica y aproximadamente desde 180 hasta 900 mg de solvente dinotefuran plus. En una modalidad preferida de la invención, la formulación contiene además un IGR tal como piriproxifen o metopreno. En modalidades preferidas de la ¡nvención en donde se añade piriproxifen a la formulación , la dosis de piriproxifen en el volumen total de una sola aplicación de la formulación es de aproximadamente 3.5 hasta 45 mg, y preferiblemente, de aproximadamente 7 hasta 30 mg. En modalidades de la invención en donde se añade metopreno a la formulación, la dosis de metopreno en el volumen total de una sola aplicación de la formulación es de aproximadamente 10 a 135 mg, y preferiblemente, aproximadamente 20 a 90 mg . El tratamiento de diferentes endoparásitos y ectoparásitos puede dirigirse incluyendo una lactona macrocíclica particular en la formulación. Se debe entender que la invención no está limitada por las modalidades descritas aqu í. En una modalidad preferida de la invención, la formulación insecticida contiene ivermectina , dinotefuran y piriproxifen para el tratamiento de endoparásitos y/o de ectoparásitos en gatos y perros. Por supuesto, se debe entender que la cantidad real de ivermectina en la formulación variará dependiendo del tamaño del perro o gato. En una modalidad preferida, la ivermectina abarca aproximadamente desde 0.2 hasta 1 .75 mg por mL de formulación. En una modalidad de la invención, hasta 8 mL de la composición insecticida total pueden ser administrados a un perro que pese desde 24 kg (55 libras) hasta 54 kg (120 libras), y preferiblemente hasta 6 mL. Esta composición preferiblemente contendrá al menos aproximadamente desde 1 .6 hasta 4.8 mg de ivermectina, al menos aproximadamente desde 450 hasta 1350 mg de dinotefuran, y al menos aproximadamente desde 1 5 hasta 45 mg de piriproxifen. Aún más preferiblemente, la composición contendrá aproximadamente 3.2 mg de ivermectina, aproximadamente 900 mg de dinotefuran, y aproximadamente 30 mg de piriproxifen. En modalidades en donde el IGR es metopreno, la composición contiene al menos aproximadamente desde 45 hasta 180 mg de metopreno. En otra modalidad preferida de la invención, aproximadamente de 6 a 8 mL de ia composición total puede ser administrada a un perro que pese desde 24 kg (55 libras) hasta 54 kg (120 libras), la composición ventajosamente contiene aproximadamente 675 hasta 2025 mg de permetrina o aproximadamente 2015 hasta 5050 mg de fenotrina, con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y de repeler y matar mosquitos. En una modalidad de la invención, hasta 4 mL de insecticida pueden ser administrados a un perro que pese desde 10 kg (22 libras) hasta 24 kg (55 libras). Esta composición preferiblemente contendrá al menos aproximadamente 1 .0 hasta 3.0 mg de ivermectina, al menos aproximadamente 300 hasta 900 mg de dinotefuran y al menos aproximadamente de 10 a 30 mg de piriproxifen. Aún más preferiblemente, la composición contendrá aproximadamente 2.0 mg de ¡vermectina, aproximadamente 600 mg de dinotefuran, y aproximadamente 20 mg de piriproxifen. En modalidades en donde el IGR es metopreno, la composición contiene al menos aproximadamente 30 a 90 mg de metopreno. En otra modalidad preferida de la invención, la composición contiene además aproximadamente desde 450 hasta 1350 mg de permetrina o aproximadamente 1 1 15 y 3345 mg de fenotrina con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y de repeler y matar mosquitos. En una modalidad de la invención, hasta 2.1 mL de insecticida pueden ser administrados a un animal que pese desde 4 kg (9 libras) hasta 10 kg (22 libras). Esta composición preferiblemente contendrá al menos aproximadamente desde 0.4 hasta 1 .2 mg de ivermectina, al menos aproximadamente desde 225hasta 675 mg de dinotefuran , y al menos aproximadamente desde 5 hasta 1 5 mg de piriproxifen . Aún más preferiblemente, la composición contendrá aproximadamente 0.8 mg de ivermectina, aproximadamente 450 mg de dinotefu ran , y aproximadamente 1 0 mg de piriproxifen . En otra modalidad preferida, la composición contiene además al menos aproximadamente desde 225 hasta 675 mg de permetrina o aproximadamente desde 560 hasta 1 675 mg de fenotrina con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y de repeler y matar mosquitos. Se debe notar que las formu laciones que contienen permetrina son para aplicación a perros solamente. En modalidades en donde ei I G R es metopreno , la composición contiene al menos aproximadamente desde 1 5 hasta 45 mg de metopreno. En u na modalidad de la invención , hasta 1 .5 mL de insecticida pueden ser admin istrados a animales q ue pesen 4 kilos (9 libras) o menos. Esta composición preferiblemente contendrá al menos aproximadamente desde 0.1 5 hasta 0.60 mg de ivermectina , al menos aproximadamente desde 90 hasta 270 mg de dinotefuran , y al menos aproximadamente desde 3.5 hasta 1 2 mg de piriproxifen . Aún más preferiblemente, la composición contendrá aproximadamente 0.32 mg de ivermectina, aproximadamente 1 80 mg de dinotefuran, y aproximadamente 7 mg de piriproxifen . En modalidades en donde el IGR es metopreno, la composición contiene al menos aproximadamente de 1 0 a 30 mg de metopreno. En otra modalidad preferida, la composición contiene además aproximadamente desde 150 hasta 450 mg de permetrina o aproximadamente desde 475 hasta 1425 mg de fenotrina con el fin de proporcionar eficacia acaricida adicional y de repeler y matar mosquitos. Se debe notar que las formulaciones que contiene permetrina son para aplicarse a perros solamente. En otra modalidad preferida de la invención, la formulación insecticida contiene selamectina, dinotefuran y piriproxifen para el tratamiento de endoparásitos y/o de ectoparásitos en gatos y perros. SE ha determinado que una dosis efectiva para la selamectina contenida en formulaciones insecticidas de acuerdo con la invención, es aproximadamente desde 7 mg hasta 14 mg por kilo (3 a 6 mg por libra) de peso corporal del animal. Por lo tanto, la cantidad real de selamectina en la formulación insecticida variará dependiendo del tamaño del perro o gato (por ejemplo, aproximadamente de 30 a 210 mg por mL de formulación). En una modalidad preferida de la ¡nvención, la formulación insecticida contiene moxidectina, dinotefuran y piriproxifen para el tratamiento de endoparásitos y/o de ectoparásitos en gatos o perros. Se ha determinado que una dosis efectiva para la moxidectina contenida en formulaciones insecticidas de acuerdo con la invención, es de aproximadamente 0.46 mg por kg (0.2 mg por libra) de peso corporal del animal. Por lo tanto, la cantidad real de moxidectina en la formulación del insecticida variará en función del tamaño del perro o gato.

En otra modalidad preferida de la invención, la formulación insecticida contiene doramectina, dinotefuran y piriproxifen para el tratamiento de endoparásitos y/o de ectoparásitos en gatos y en perros. Se ha determinado que una dosis efectiva para la doramectina conten ida en formu laciones insecticidas de acuerdo con la invención es de aproximadamente 0.04 mg por kg (0.02 mg por libra) de peso corporal del animal. Por lo tanto, la cantidad real de doramectina en la formulación insecticida variará dependiendo del tamaño del perro o gato. En la preparación de una formulación para uso en animales, hay varios parámetros que deben ser considerados. Estos son: (a) Concentración suficientemente alta para reducir al mínimo el volumen del tópico aplicado al animal (uno podría no querer ponerle 20 mL, por ejemplo, a un perro pequeño). (b) Concentración suficientemente baja para lograr el traslado efectivo del insecticida tópico sobre la piel del animal. (c) La formulación debe ser estable durante seis meses a 4.4 °C (40 °F) y con 75 % de humedad relativa, temperatura ambiente y -23 °C (-10 ° F). Esto ayuda a asegurar que la formulación permanezca estable bajo las condiciones en que podría encontrarse en el comercio. (d) Segura de usar en el animal al cual está dirigida, particularmente no irritante al menos para el animal al cual está dirigida, dado que el producto se aplica a la piel. También segura si es ingerida por el animal; la ingestión puede ocurrir cuando las mascotas se acicalan. (e) Segura para su uso por el consumidor. (f) Eficaz cuando se usa. Debe matar más de 90% de las pulgas y garrapatas hasta por 28 días, y matar o eliminar los endoparásitos. (g) La eficacia podría ser reducida si ocurre cristalización en el empaque. (h) Es necesario que sea agradable estéticamente, que no se vea aceitosa sobre el animal cuando se aplica. (i) De secado rápido para reducir la posibilidad de que el animal se quite el líquido, reduciendo así la eficacia, (j) Estable microbiológicamente. Puede ser ventajoso para las formulaciones insecticidas de la invención, que contengan un inhibidor de enzimas o un sinérgico tal como butóxido de piperonilo, N-octilbicicIoheptanodicarboximida, o fosfato de trifenilo, los cuales pueden aumentar la eficacia de la formulación. Las formulaciones tópicas también contienen uno o más compuestos para aumentar la eficacia y para reducir la irritación de insecticidas piretroides en la piel de los animales. La formulación puede contener ventajosamente agentes difusores tales como n-octil pirrolidona y dioctilsulfosuccinimida, fragancias y/o antioxidantes. Otros aditivos para la composición insecticida incluyen, pero no se limitan a, fragancias, agentes tensoactivos y agentes difusores para aumentar el desempeño, tal como monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán (disponible en el comercio como polisorbato 20 o Tween®20), y monooleato de polioxietilen(20)sorbitán (disponible en el comercio como polisorbato 80 o Tween®80), y miristato de isopropilo. Los polímeros tales como agar, gelatina, alginato y polímeros catiónicos tales como guar catiónico, celulosa catiónica, acrilatos catiónicos, y polioximetilen urea, también se pueden añadir para proporcionar envolvimiento del insecticida para mejorar la seguridad y la adhesión a la piel y al pelo. En la práctica, una cantidad efectiva de las composiciones insecticidas tal como se describe aquí, se puede aplicar a un animal de compañía, preferiblemente un perro o u n gato, como un champú espumoso, baño de inmersión, roció con aerosol, rocío con bomba, polvo, loción , concentrado emulsificable, concentrado en suspensión acuosa o líquido fluido, y mediante otros métodos apropiados para administrar composiciones tópicas a los animales. Las formulaciones que contienen permetrina no pueden ser aplicadas a gatos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para propósitos de ilustración solamente, y no se pretende que sean interpretados de manera limitante. Ejemplos Eiemplo 1 . Preparación de 1 -{(tetrahídro-3-furanil)metil)-2-nitro-3-metilguanidina (dinotefuran) Una mezcla que contiene 10.0 g de (tetrahidro-3-furanil)metanoI, 29.5 g de anhídrido trifluorometanosulfónico, 10.0 g de piridina y 200 mL de diclorometano, se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se vació el agua en la solución de la reacción para separar la capa orgánica, la cual se lavó con ácido clorhídrico 1N, agua y una solución salina saturada, se secón y se concentró para obtener 20 g de triflato de 3-tetrahidro-furanilmetilo, se le añadió 3.25 g de hidruro de sodio ai 60% a 12.5 g de 1,5-dimetil-2-nitroiminohexahidro-1 ,3,5-triazina y 60 mL de DMF a temperatura ambiente, seguido por agitación durante una hora. A esto se le añadió 20.0 g del triflato de 3-tetrahidrofuranuilmetilo, y se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se le añadió 50 mL de ácido clorhídrico 2N, seguido por agitación a 50 °C durante 2 horas. Se neutralizó la mezcla resultante con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano, y se secó el extracto y se concentró. El residuo así obtenido se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/1) para obtener 7.8 g de 1{(tetrahidro-3-furanil)metil}-2-nitro-3-metilguanidina (dinotefuran). Eiemplo 2: Formulaciones con Ivermectina/Dinotefuran Se disolvió ivermectina (0.05 g) en etanol en un recipiente limpio con agitación, hasta que se disolvió por completo. Esta solución se añadió a una cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Se preparó una segunda solución que contenía dinotefurano añadiendo 25 g de dinotefurano a 100 mL de fenil metanol con agitación hasta que se disolvió. Esta solución se añadió a la otra cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Eiemplo 3. Preparación de composiciones que contienen ivermectina, dinotefurano y piriproxifen Se preparó una solución que contenía ivermectina usando la metodología del ejemplo 2 y se colocó en una cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Se le añadió piriproxifen (1 g) y Mackernium KP (1 g) a un recipiente limpio, y se calentó suavemente hasta que se licuó el piroproxifen. Se le añadió agua (27.6 g) con agitación, seguida por la adición de lactato de etilo (55.4 g). Se le añadió dinotefuran (15 g) y se mezcló la solución y se calentó a 50 grados C hasta que se disolvió el dinotefuran. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH hasta 5.5 mediante la adición de carbonato de sodio (0.15 g de una solución acuosa al 25%). Esta solución se le añadió a la otra cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Eiemplo 4. Preparación de composiciones que contienen ivermectina, dinotefuran y metopreno. Se preparó una solución que contenía ivermectina usando la metodología del ejemplo 2, y se colocó en una cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida.

Se le añadió metopreno (1 g) y Mackernium KP (1 g) a un recipiente limpio, y se calentó lentamente. Se le añadió agua con agitación, seguida por la adición de lactato de etilo (55.4 g). Se le añadió dinotefuran (15 g) y se mezcló la solución y se calentó a 50 grados C hasta que se disolvió el dinotefuran. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH a 5.5 mediante la adición de carbonato de sodio (0.15 g de una solución acuosa al 25%). Esta solución que contenía dinotefuran y metopreno se añadió a la otra cámara del empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Ejemplo 5. Preparación de composiciones que contiene ivermectina, dinotefuran, permetrina y piriproxifen. Se disolvió permetrina (6.5 g) en etanol en un recipiente limpio con agitación. Se le añadió ivermectina (0.05 g) a esta solución con agitación hasta que estuvo completamente disuelta. Preferiblemente se añade permetrina o fenotrina a las formulaciones insecticidas de acuerdo con la presente invención, con el fin de matar garrapatas y repeler moscas y mosquitos. Esta solución que contenía permetrina e ivermetrina se añadió a una de las cámaras en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Se añadió piriproxifen (1 g) y Mackernium KP (1 g) a un recipiente limpio, y se calentó lentamente hasta que se licuó el piriproxifen. Se le añadió agua con agitación, seguida por la adición de lactato de etilo (55.4 g). Se le añadió dinotefuran (15 g) y la solución se mezcló y se calentó a 50 grados C hasta que se disolvió el dinotefuran. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, y se ajustó el pH a 5.5 mediante la adición de carbonato de sodio (0.15 g de una solución acuosa al 25%>). Esta solución se añadió a la otra cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Eiemplo 6. Preparación de composiciones que contiene ivermectina, dinotefuran, fenotrina y piriproxifen Se disolvió fenotrina (6.5 g) en etanol en un recipiente limpio con agitación. Se le añadió ivermectina (0.05 g) a esta solución con agitación hasta que estuvo completamente disuelta. La permetrina o fenotrina preferiblemente se añade a las formulaciones insecticidas de acuerdo con la presente invención, con el fin de mater garrapatas y repeler moscas y mosquitos. Esta solución que contenía fenotrina e ivermectina se le añadió a una de las cámaras en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis requerida. Se añadió piriproxifen (1 mg) y Mackernium KP (1 g) a un recipiente limpio, y se calentó suavemente hasta que se licuó el piriproxifen. Se le añadió agua (27.6 g) con agitación, seguida por la adición de lactato de etilo (55.4 g). Se le añadió dinotefuran (15 g) y se mezcló y se calentó la solución a 50 grados C hasta que se disolvió el dinotefuran. Se enfrió ia solución hasta temperatura ambiente y el pH se ajustó a 5.5 mediante la adición de carbonato de sodio (0.15 g de una solución acuosa al 25%). Esta solución se le añadió a la otra cámara en el empaque en el vol umen apropiado basado en la dosis requerida . Eiem plo 7. Com posiciones de moxidectina/dinotefuran . En una modalidad preferida de la invención , se preparó una formu lación insecticida q ue conten ía moxidectina y dinotefuran usando la metodología descrita en el ejemplo 3. Preferiblemente, el vol umen total de la formulación es de aproximadamente 6 mL, contiene de 1 1 a 24 mg de moxidectina y aproximadamente 1 5% de dinotefuran , que es aproximadamente 900 mg de dinotefu ran para el tratamiento y prevención de pulgas, prevención de parásito del corazón , el control de ascárides, anquilostomas y tricocéfalos en perros y en gatos. Como se usa aquí, se entenderá q ue la prevención de un parásito específico implica que el ingrediente activo le impida al parásito tener un efecto, es decir, el ingrediente activo evita q ue los parásitos i nfesten al animal debido a que los parásitos se matan tan pronto como entran en el animal. Adicionalmente, se debe entender que controlar parásitos implica q ue el ingrediente activo mate los parásitos en un animal ya infestado . Preferiblemente, la formulación contiene además aproximadamente 1 0 mg/mL de piriproxifeno o aproximadamente 30 mg/m L de metopreno para matar larvas de pulga y evitar que sean incubados los huevos de pulga . Aún más preferiblemente, la formu lación también incluye permetrina o fenotrina para matar garrapatas y repeler mosquitos y moscas.

Eiemplo 8: Composiciones con selamectina/dinotefuran En todavía otra modalidad preferida de la invención, se preparó una composición insecticida que contenía selamectina y dinotefuran usando la metodología descrita en el ejemplo 2. Preferiblemente, el volumen total de la formulación aplicada al animal de compañía es de aproximadamente 6 mL, el cual contiene aproximadamente de 8% a 15% de dinotefuran y de 2.6 a 12 % de selamectina. En una modalidad preferida de la ¡nvención , la formulación contiene aproximadamente desde 480 hasta 900 mg de dinotefuran y desde 155 hasta 720 mg de selamectina disuelta en solvente, la cual es efectiva para matar pulgas, evitar ia incubación de los huevos de pulga, preveni r el parásito del corazón, controlar y tratar ácaros en la oreja, sarna sarcótica, y controlar la infestación por garrapatas debido a Dermacentor variabilis en los perros. La formulación contiene además de manera ventajosa, aproximadamente 60 mg (10 mg/mL) de piriproxifen, o aproximadamente 180 mg (30 mg/mL) de metopreno, el cual proporciona eficacia adicional contra los huevos de pulga. Ejemplo 9: Composiciones que contienen selamectina, dinotefuran , permetrina y piriproxifen En otra modalidad de la invención, se disolvió permetrina (489.1 g) en aceite de cártamo (435.9 g) en un recipiente limpio con agitación. Se le añadió selamectina (75 g) a esta mezcla con agitación hasta que estuvo completamente disuelta. Preferiblemente se le añade permetrina o fenotrina a las formulaciones insecticidas de acuerdo con la presente invención para obtener eficacia acaricida adicional y para el tratamiento de mosquitos y moscas. Esta solución que conten ía permetrina y selamectina se le añad ió a una de las cámaras en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis req uerida . Se añadió piroproxifen (1 .5 g) y Mackernium KP (1 g) a un recipiente limpio, y se calentó suavemente hasta que se licuó el piriproxifen. Se le añadió ag ua (22.7 g) con agitación , seguida por la adición de lactato de etilo (47.8 g) . Se le añadió dinotefuran (1 5 g) y se mezcló la solución y se calentó a 50 grados C hasta que se disolvió el dinotefuran. Se enfrió la solución hasta temperatu ra ambiente y se ajustó el pH a 5.5 mediante la adición de carbonato de sodio (0.1 5 g de una solución acuosa al 25%). Se añadió esta solución a la otra cámara en el empaque en el volumen apropiado basado en la dosis req uerida. Así, se verá que los objetos establecidos antes, entre los que son evidentes a partir de la descripción precedentes, se log ran eficientemente, y dado que se puede realizar ciertos cambios para llevar a cabo el método anterior, y en la composición establecida, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención , se pretende que toda la materia contenida en la descripción anterior, se interprete como ilustrativa y no en un sentido limitante. También se entenderá que las siguientes modalidades pretendan cubrir todas las características genéricas y específicas de la ¡nvención descrita aqu í, y todas las declaraciones del alcance de la invención , las cuales, como materia de lenguaje, podría decirse que caen dentro entre ellas. Particularmente, se entenderá que en dichas modalidades, se pretende q ue los ingredientes o compuestos indicados en singular incluyan mezclas compatibles de estos ingredientes en donde el sentido lo permita.

Claims (29)

REIVI ND ICACIONES

1 . U na formulación tópica que contiene un primer ing red iente activo que contiene una lactona macrocíclica y un seg undo ingrediente activo q ue contiene un neo nicotinoide.

2. La formulación tópica de la reivindicación 1 , caracterizada además porque el primer ingrediente activo contiene ivermectina, selamectina , doramectina, moxidectina o eprinomectina.

3. La formulación tópica de la reivindicación 2, caracterizada además porq ue el segundo ing rediente activo contiene un derivado insecticida de (tetrahid ro-3-furanil)metilamina .

4. La form ulación tópica de la reivindicación 3, caracterizada además porq ue el seg undo ing rediente activo es dinotefu ran.

5. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porque el primer ingrediente activo es ivermectina.

6. La formulación tópica de la reivindicación 5, caracterizada además porque la formulación contiene aproximadamente desde 0.2 hasta 1 .75 mg de ivermectina por mL de volumen total de formulación y 1 00 a 1 50 mg de dinotefuran por mL de volumen total de la formulación .

7. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porque el primer ing rediente activo es selamectina.

8. La formulación tópica de la reivindicación 7, caracterizada además porque la formulación contiene aproximadamente desde 30 hasta 210 mg de selamectina por mL de volumen total de formulación y desde 100 hasta 150 mg de dinotefuran por mL de volumen total de la formulación.

9. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porque el primer ingrediente activo es doramectina.

10. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porque el primer ingrediente activo es moxidectina.

11 . La formulación, tópica de la reivindicación 10, caracterizada además porque la formulación contiene aproximadamente desde 0.2 hasta 1 .75 mg/mL de moxidectina y desde 100 hasta 150 mg/mL de dinotefuran.

12. La formulación tópica de la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación contiene además un regulador de crecimiento de insectos (IGR).

13. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porque la formulación contiene además un IGR.

14. La formulación tópica de la reivindicación 13, caracterizada además porque el IGR es piriproxifen o metopreno.

15. La formulación tópica de la reivindicación 14, caracterizada además porque la formulación contiene además permetrina o fenotrina.

16. La formulación tópica de la reivindicación 15, caracterizada además porque la lactona macrocíclica y el dinotefuran están empacados en un primer envase, la permetrina o la fenotrina están empacadas en un segundo envase y el regulador de crecimiento de insectos está empacado ya sea en el primer recipiente o en el segundo recipiente, el primer envase está empacado en una forma en la cual está separado del segundo envase, con el fin de evitar la interacción con el segundo envase antes de administrar la formulación tópica.

17. La formulación tópica de la reivindicación 16, caracterizada además porque el primer y el segundo recipientes están empacados juntos, pero separados por el menos una berrera para evitar la interacción del primer recipiente con el segundo recipiente.

18. La formulación tópica de la reivindicación 1, caracterizada además porque la formulación no es irritante para los gatos y los perros y es efectiva para matar endoparásitos y ectoparásitos con aplicaciones de menos de 10 mL.

19. Un método para tratar o prevenir infestación endoparásita o ectoparásita en un animal, el método comprende aplicar la formulación tópica de la reivindicación 1 al animal.

20. El método de la reivindicación 19, caracterizado además porque el animal es un gato o un perro.

21. La formulación tópica de la reivindicación 4, caracterizada además porq ue la formulación no es irritante para gatos y perros, y es efectiva para matar endoparásitos y ectoparásitos con aplicaciones de menos de 1 0 mL.

22. Un método para trata r o preven ir infestación endoparásita o ectoparásita en un animal, el método comprende aplicar la form ulación tópica de la reivindicación 4 al animal.

23. El método de la reivindicación 4, caracterizado además porq ue el animal es un gato o u n perro .

24. La formulación tópica de la reivindicación 14, caracterizada además porq ue la formulación no es irritante para gatos y perros y es efectiva para matar endoparásitos y ectoparásitos con aplicaciones de menos de 1 0 mL.

25. U n método para tratar o prevenir infestación endoparásita o ectoparásita en u n animal, el método comprende aplicar la formulación tópica de la reivindicación 14 al animal.

26. El método de la reivindicación 25, caracterizado además porq ue el animal es un gato o un perro.

27. La formulación tópica de la reivindicación 16, caracterizada además porq ue la formulación no es irritante para gatos y perros y es efectiva para matar endoparásitos y ectoparásitos con aplicaciones de menos de 1 0 mL.

28. U n método para tratar o prevenir infestación endoparásita o ectoparásita en un animal, el método comprende aplicar la formulación tópica de la reivindicación 1 6 ai animal.

29. El método de la reivind icación 1 6, caracterizad o además porque el animal es un gato o un perro.