Loxoprofene

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Loxoprofene
Nome IUPAC
acido (RS)-2-{4-[(2-ossociclopentil)metil]fenil}propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H18O3
Massa molecolare (u)246,302
304,314 (sale sodico)
Numero CAS68767-14-6
Codice ATCM01AE
PubChem3965
DrugBankDBDB09212
SMILES
CC(C1=CC=C(C=C1)CC2CCCC2=O)C(=O)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale, transdermica
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico (glucuronidazione)
Emivita75 minuti
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Il loxoprofene è un farmaco che possiede proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antipiretiche. La sua attività è da 3 a 20 volte superiore a quella di ketoprofene, naproxene ed indometacina. Nell'infiammazione acuta e cronica i suoi effetti farmacologici risultano paragonabili a quelli di ketoprofene e naproxene con il vantaggio di una minore gastrolesività.
Il loxoprofene sodico inibisce scarsamente la biosintesi delle prostaglandine,[1] ma il suo principale metabolita plasmatico, l'acido (2S)-2-[4-trans-(1'R,2'S)- 2-idrossiciclopentil) metil]fenilpropionico, è un potente inibitore della cicloossigenasi.[2][3] Il loxoprofene sodico è pertanto un profarmaco e ciò, associato alla bassa citotossicità diretta sulle cellule della mucosa gastrica,[4] spiega, almeno in parte, lo scarso effetto ulcerogeno.[5][6]
È noto che il processo degenerativo delle cartilagini nelle articolazioni infiammate può essere accelerato da alcuni FANS. Il loxoprofene invece impedisce in vitro la degenerazione del proteoglicano e il suo metabolita attivo non mostra alcun effetto sul metabolismo del proteoglicano.

Farmacocinetica

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Una volta somministrato per os il loxoprofene viene rapidamente ed ampiamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Nel ratto circa il 99% di una dose orale viene assorbito. Non sono invece disponibili informazioni specifiche sull'assorbimento nell'uomo. Il loxoprofene è soggetto a un esteso metabolismo presistemico, principalmente nel fegato. Dopo somministrazione orale di una dose di 60 mg, le concentrazioni plasmatiche massime di loxoprofene (5,04 µg/ml) si ottengono in 0,45 ore e quelle del suo metabolita trans-OH (0,85 µg/ml) in 0,79 ore.
Il volume di distribuzione del loxoprofene risulta di 0,11 l/kg, mentre quello del metabolita trans-OH è di 0,68 l/kg. Il loxoprofene e il suo metabolita attivo vengono rapidamente eliminati dal plasma, con emivite di 1,22 e 1,31 ore rispettivamente. Entrambi vengono convertiti nel fegato in metaboliti monoalcoolici che, dopo coniugazione con acido glucuronico, sono escreti principalmente nelle urine. Circa 8 ore dopo l'ingestione, il 50% di una dose è escreto nelle urine (il 2% come farmaco immodificato e il 2,2% come metabolita trans-OH).[7]

Usi clinici

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Il loxoprofene sodico è utilizzato trattamento di numerose patologie in ambito reumatologico ed ortopedico (artrite reumatoide, osteoartrite, lombalgia acuta, periartrite della spalla, dolore da traumi e da estrazione dentaria, dolore post-operatorio. In numerosi studi clinici si è documentata anche una efficacia del farmaco nei soggetti affetti da iperplasia prostatica benigna e nicturia.[8][9][10]

Dosi terapeutiche

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Il farmaco è disponibile in compresse e viene somministrato per via orale in dosi di 60 mg tre volte al giorno. È bene non superare la dose massima giornaliera di 360 mg/die. Per una singola somministrazione si impiegano generalmente dai 60 ai 120 mg.

Effetti collaterali

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Sono segnalati insufficienza renale acuta, ulcera gastroduodenale, colestasi intraepatica[11] evidenziata da valori anomali di GOT, GPT e fosfatasi alcalina, anemia, leucocitosi, eosinofilia.[12]
Nei soggetti affetti da asma bronchiale il farmaco può precipitare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. Sono stati anche segnalati casi di polmonite da farmaco.[13]
In alcuni pazienti si possono osservare effetti avversi sintomatici come sedazione, cefalea, dolori addominali, anoressia, disturbi digestivi, nausea e vomito, diarrea, stipsi, dispepsia, stomatite, rash cutanei, prurito, orticaria, edema,[14] cardiopalmo.

Controindicazioni

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Il loxoprofene è controindicato, oltre che nei soggetti con ipersensibilità, anche nei pazienti affetti da ulcera peptica, anomalie della crasi ematica, insufficienza renale ed epatica, asma bronchiale. Nelle pazienti gravide non ne è indicato l'impiego poiché alcuni studi effettuati sul ratto hanno evidenziato che il loxoprofene può ritardare il parto e spasmizzare il dotto arterioso. Il farmaco è controindicato anche nei neonati e nelle donne che allattano.

Interazioni

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Il loxoprofene sembra potenziare gli effetti anticoagulanti dei cumarinici. Se somministrato insieme alla tolbutamide ne potenzia l'effetto ipoglicemizzante. La concomitante somministrazione di antibiotici chinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, enoxacina) e loxoprofene può indurre convulsioni. Il farmaco è inoltre in grado di ritardare l'eliminazione del metotrexate.[15]

Note

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  1. ^ K. Matsuda, Y. Tanaka; S. Ushiyama; K. Ohnishi; M. Yamazaki, Inhibition of prostaglandin synthesis by sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl] propionate dihydrate (CS-600), a new anti-inflammatory drug, and its active metabolite in vitro and in vivo., in Biochem Pharmacol, vol. 33, n. 15, Aug 1984, pp. 2473-8, PMID 6431982.
  2. ^ Y. Tanaka, Y. Nishikawa; R. Hayashi, Species differences in metabolism of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 31, n. 10, Oct 1983, pp. 3656-64, PMID 6671226.
  3. ^ Y. Tanaka, Y. Nishikawa; K. Matsuda; M. Yamazaki; R. Hayashi, Purification and some properties of ketone reductase forming an active metabolite of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent, in rabbit liver cytosol., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 32, n. 3, Mar 1984, pp. 1040-8, PMID 6744478.
  4. ^ N. Yamakawa, S. Suemasu; A. Kimoto; Y. Arai; T. Ishihara; K. Yokomizo; Y. Okamoto; M. Otsuka; K. Tanaka; T. Mizushima, Low direct cytotoxicity of loxoprofen on gastric mucosal cells., in Biol Pharm Bull, vol. 33, n. 3, 2010, pp. 398-403, PMID 20190399.
  5. ^ A. Yanagawa, T. Fukumura; H. Matsui; H. Uemura; T. Endo; T. Nakagawa; Y. Mizushima, Possible mechanisms of gastroduodenal mucosal damage in volunteers treated with nonsteroidal antiinflammatory drugs--the usefulness of prodrugs., in J Rheumatol, vol. 19, n. 7, Jul 1992, pp. 1075-82, PMID 1512761.
  6. ^ M. Sugimoto, T. Kojima; M. Asami; Y. Iizuka; K. Matsuda, Inhibition of prostaglandin production in the inflammatory tissue by loxoprofen-Na, an anti-inflammatory prodrug., in Biochem Pharmacol, vol. 42, n. 12, Nov 1991, pp. 2363-8, PMID 1764120.
  7. ^ S. Naruto, Y. Tanaka; R. Hayashi; A. Terada, Structural determination of rat urinary metabolites of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 32, n. 1, Jan 1984, pp. 258-67, PMID 6722952.
  8. ^ M. Saito, M. Kawatani; Y. Kinoshita; K. Satoh; I. Miyagawa, Effectiveness of an anti-inflammatory drug, loxoprofen, for patients with nocturia., in Int J Urol, vol. 12, n. 8, Aug 2005, pp. 779-82, DOI:10.1111/j.1442-2042.2005.01138.x, PMID 16174058.
  9. ^ T. Araki, T. Yokoyama; H. Kumon, Effectiveness of a nonsteroidal anti-inflammatory drug for nocturia on patients with benign prostatic hyperplasia: a prospective non-randomized study of loxoprofen sodium 60 mg once daily before sleeping., in Acta Med Okayama, vol. 58, n. 1, Feb 2004, pp. 45-9, PMID 15157011.
  10. ^ T. Araki, T. Yokoyama; M. Araki; S. Furuya, A clinical investigation of the mechanism of loxoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug, for patients with nocturia., in Acta Med Okayama, vol. 62, n. 6, Dec 2008, pp. 373-8, PMID 19122682.
  11. ^ T. Ichikawa, H. Sato; K. Kaira; S. Oh-I; S. Kakizaki; K. Sato; H. Takagi; M. Mori, Prolonged intrahepatic cholestasis after exposure to loxoprofen., in Clin Ther, vol. 30, n. 12, Dec 2008, pp. 2402-6, DOI:10.1016/j.clinthera.2008.12.012, PMID 19167598.
  12. ^ T. Ii, Y. Doutsu; J. Ashitani; H. Taniguchi; M. Mizuta; H. Toshimori; S. Matsukura, [A case of loxoprofen-induced pulmonary eosinophilia]., in Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, vol. 30, n. 5, maggio 1992, pp. 926-9, PMID 1630061.
  13. ^ M. Tohyama, Y. Tamaki; M. Toyama; T. Ishimine; A. Miyazato; A. Nakamoto; T. Miyara; F. Higa; M. Tateyama; K. Kawakami; H. Nakamura, [A case of loxoprofen-induced pneumonitis pathologically resembling hypersensitivity pneumonitis]., in Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, vol. 40, n. 2, Feb 2002, pp. 123-8, PMID 11974866.
  14. ^ D. Tsuruta, T. Oshimo; J. Sowa; M. Ishii; H. Kobayashi, Unilateral eyelid angioedema with congestion of the right bulbar conjunctiva due to loxoprofen sodium., in Cutis, vol. 87, n. 1, Jan 2011, pp. 41-3, PMID 21323100.
  15. ^ Y. Uwai, R. Taniguchi; H. Motohashi; H. Saito; M. Okuda; K. Inui, Methotrexate-loxoprofen interaction: involvement of human organic anion transporters hOAT1 and hOAT3., in Drug Metab Pharmacokinet, vol. 19, n. 5, Oct 2004, pp. 369-74, PMID 15548848.

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