COMISIÓN MEDICINA ONCOLOGÍA

TEMA 2: CARCINOGÉNESIS Y BIOLOGÍA DEL CÁNCER.

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS Y TERAPIAS DIRIGIDAS
1. CONCEPTO DE CÁNCER
Según la OMS, es un proceso de crecimiento y diseminación de células. La diseminación se produce mediante el
torrente sanguíneo. Puede aparecer prácticamente en cualquier lugar del cuerpo. El tumor suele invadir el tejido
circundante y puede provocar metástasis en puntos distantes del organismo. Muchos tipos de cáncer se podrían
prevenir evitando la exposición a factores de riesgo comunes como el humo de tabaco. Además, un porcentaje
importante de cánceres pueden curarse mediante cirugía, radioterapia o quimioterapia, especialmente si se detectan
en una fase temprana

Según el primer libro blanco de la oncología médica en España: la Oncología Médica es en la actualidad una
especialidad troncal de la medicina para la cual se requiere una formación básica y fundamental en Medicina Interna
y que capacita al especialista en la evaluación y manejo de los pacientes con cáncer.
El oncólogo médico se especializa en la atención de los enfermos con cáncer como un “todo”, siendo sus objetivos:
• El cuidado del enfermo desde el momento del diagnóstico, incluyendo el tratamiento y seguimiento, hasta
la curación o progresión y período terminal del paciente.
• Es de especial competencia el manejo de los fármacos antineoplásicos, por lo que debe poseer amplios
conocimientos de farmacocinética, indicaciones, métodos de administración, sistemas de monitorización,
efectos secundarios, modo de controlarlos, e interacciones con otras drogas.
• Atiende las complicaciones debidas al tumor o a sus tratamientos y síndromes paraneoplásicos
• Colabora activamente en el apoyo psicológico y emocional de los pacientes y personas de su entorno,
teniendo en cuenta los problemas sociales que se pueden presentar.
• Atiende a enfermos propios y realiza funciones de consultor, cuando se le demanda

El cáncer se produce por la trasformación de las células sanas a células malignas mediante un proceso llamado
carcinogénesis. Este proceso se inicia cuando se produce una modificación celular desencadenada por varios factores,
entre ellos:
• Agentes externos como la radiación, virus, bacterias y algunas sustancias químicas.
• Factores internos como la herencia genética, la dieta y las hormonas

En la imagen observamos una célula que ha mutado, debido a un daño en

el ADN. Ésta se divide y desarrolla nuevas células malignas en el mismo
lugar (cáncer in situ) que pueden ser capaces de invadir los vasos
linfáticos y sanguíneos y así diseminarse por todo el cuerpo y formar otros
tumores metastásicos en otras partes del cuerpo.

1.1. Tipos según origen:

• Carcinoma: Originados en células epiteliales.
- Adenocarcinoma
- Carcinoma Epidermoide
- Carcinoma transicional
- Carcinoma de Células Basales
• Sarcoma: Originados en células mesenquimales (tejidos
conectivos)
• Linfoma: Transformación maligna de linfocitos.
• Melanoma: Transformación maligna de melanocitos.
• Cerebrales: Transformación maligna de células del SNC
• Germinales: Originados en células germinativas

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1.2. Características del cáncer:

• Independencia de las señales de crecimiento=sostener una señal proliferativa: Las células normales
requieren señales mitogénicas para pasar de un estado quiescente a un estado proliferativo. Por el
contrario, las células tumorales pueden crecer sin necesidad de que se produzcan dichas interacciones,
ya que o bien generan muchas de sus propias señales de crecimiento o bien activan intrínsecamente
a los receptores transmembrana en ausencia de ligando, reduciendo así su dependencia de la
estimulación desde el microambiente del tejido normal.

• Insensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento=evasión de supresor de crecimiento:

Múltiples señales antiproliferativas funcionan en las células normales para mantener la quiescencia
celular y la homeostasis tisular. En las células neoplásicas la disrupción de estas señales permite la
proliferación celular y hace a las células insensibles frente a los factores que evitan el crecimiento y
que normalmente actúan a lo largo de esta vía. Ejemplo: pérdida de función de Rb1

• Evasión de la apoptosis=resistir a la muerte celular: La capacidad de las poblaciones de células

tumorales para expandirse en número está determinada por una ratio entre mitosis y muerte celular
por necrosis o apoptosis (muerte celular programada). La resistencia a la apoptosis por parte de las
células tumorales puede darse según diferentes estrategias, siendo la más común la pérdida de
función del regulador pro-apoptótico TP53, debido a mutaciones en dicho gen. De esta manera se
consigue eliminar un componente clave que induce la apoptosis cuando se detecta daño en el ADN.

• Potencial replicativo ilimitado: Las células de mamíferos poseen un programa intrínseco que limita el
número de divisiones celulares que puedan ocurrir (60-70 duplicaciones), el límite de Hayflick, pasado
el cual, dichas células detienen su crecimiento e inician un proceso denominado senescencia. La
senescencia en las células normales es producida debido a la pérdida de la función protectiva de los
telómeros. En cambio, en las células neoplásicas se ha evidenciado el mantenimiento de la longitud
de los telómeros en la mayoría de tipos de cáncer debido a una mayor actividad de la enzima
telomerasa.

• Angiogénesis sostenida=inducir la angiogénesis: El aporte de oxígeno y nutrientes es esencial para la

función y supervivencia celular. Por ello, la generación de nuevos vasos sanguíneos es imprescindible
para que el tumor pueda crecer más allá de 1-2mm3. La angiogénesis está regulada por el equilibrio
entre factores inductores y factores inhibidores. Los tumores tienen la capacidad de activar la
angiogénesis inclinando la balanza a favor de los inductores de este proceso.

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• Invasión tisular y metástasis: La capacidad de invasión permite a las células neoplásicas escapar de la
masa tumoral primaria y colonizar otras partes del cuerpo (metástasis). Al igual que en el tumor
primario, el éxito en estos procesos depende de la adquisición de las cinco características anteriores.
Los procesos de invasión y metástasis son extremadamente complejos, implicando cambios en las
relaciones físicas entre las células y su microambiente y la activación de las proteasas extracelulares.

• Inestabilidad genómica y mutación: Los sucesivos pasos de la progresión tumoral pueden ser
entendidos como una secuencia de expansiones clonales, cada una de las cuales es provocada por la
adquisición de un genotipo mutante favorable que resulta en una ventaja selectiva.

• Inflamación: La inflamación es evidente en muchos casos en estadios tempranos del cáncer y por ello,
se ha incluido como otro de los puntos esenciales del proceso neoplásico. Sustentan esta inclusión, el
hecho de que ciertos mecanismos relacionados con la inflamación producen inestabilidad genética
permitiendo la acumulación de alteraciones moleculares.

• Reprogramación del metabolismo energético: La enfermedad neoplásica no solo implica la

desregulación del control de la proliferación celular, sino también los ajustes correspondientes en el
metabolismo energético con el fin de estimular el crecimiento y la división celular. Existe una anomalía
en el metabolismo energético de las células cancerosas denominado “glicólisis aerobia”.

• Evasión del sistema inmunológico: La aparición de tumores parece reflejar, de alguna manera, que
las células cancerosas han logrado evitar la detección por parte del sistema inmune o han sido capaces
de limitar el alcance de la destrucción inmunológica y por tanto de evadir su erradicación. De manera
simplificada se podría decir que las células cancerosas altamente inmunogénicas pueden evadir la
destrucción inmunológica mediante la desactivación de componentes del sistema inmune que han
sido enviados para eliminarlas.

2. ONCOGENES Y GENES SUPRESORES

Los oncogenes activan la proliferación celular, por lo que, las células se dividen más rápido, y los genes supresores
inhiben el crecimiento celular. Cuando un gen supresor está inactivo es lo mismo que si un oncogen está activo.

2.1. Oncogen
Es un gen que codifica proteínas que favorecen la transformación neoplásica, y que se encuentra
anormalmente activado. Habitualmente se activan a través de mutaciones puntuales, amplificaciones génicas
o translocaciones cromosómicas:
– Genes codificantes de proteínas con función de Factores de Crecimiento: EGF (factor de crecimiento
epidérmico), VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular),
– Genes codificantes de Receptores de Factores de Crecimiento: EGFR, Her2, RET, MET,...
– Genes codificantes de Proteínas transductoras de señal intracelular: RAS, ALK, B-RAF
Cuando hay una única copia del oncogen activada, es
suficiente para desencadenar el desarrollo masivo de
las células cancerígenas.

La imagen derecha representa las cascadas de

señalización intracelular.

El EGFR está representado por 4 miembros (HER1 o

EGFR, HER2, HER3 y HER4). El EGFR tiene un papel
fundamental en el desarrollo tumoral en el que se han
encontrado diferentes mutaciones que se
correlacionan con un peor pronóstico. En
consecuencia, constituye una diana en la terapia de
cáncer.

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2.2. Genes supresores tumorales
Es un gen que codifica proteínas con capacidad para inhibir el crecimiento de una célula tumoral, y cuya
función es inactivada.

Alteraciones bialélicas: combinaciones de mutaciones puntuales, con deleciones o hipermetilación de los

promotores encargados de la transcripción del gen.

Algunos de los genes supresores de tumores más importantes son:

- Gen RB1: Retinoblastoma
- Gen p53: SÍndrome Li-Fraumeni
- Genes reparadores de tumores BRCA1 y BRCA2: Cáncer de mama y ovario hereditarios
- APC: Poliposis Colónica Familiar
- NF1: Neurofibromatosis
Para que perdamos la función del gen supreso deben estar alteradas ambas copias del gen. Si falla un gen, la
otra copia está bien, pero si fallan las dos, no funciona.

3. TRATAMIENTO
3.1. Quimioterapia
3.1.1. Quimioterapia adyuvante: se administra después de un tratamiento principal como es la
cirugía, para eliminar la hipotética enfermedad residual (micrometástasis) y que no se produzcan
recidivas.

3.1.2. Quimioterapia neoadyuvante:

se inicia antes de cualquier tratamiento
quirúrgico o de radioterapia con la
finalidad de evaluar la efectividad in vivo
del tratamiento. Disminuye el estadio
tumoral pudiendo mejorar los resultados
de la cirugía y de la radioterapia y en
algunas ocasiones la respuesta obtenida
al llegar a la cirugía es factor pronóstico.
En otras palabras, se le administra un
tratamiento al paciente antes de la
cirugía para disminuir el tumor.

3.1.3. Quimioterapia de inducción o conversión: se administra en pacientes con enfermedad

avanzada antes de cualquier otro tipo de tratamiento local, con intención de reducir la cantidad de
enfermedad o lograr convertir la enfermedad en operable, cuando inicialmente no lo era.

3.1.4. Radioquimioterapia concomitante: se administra de forma concurrente con la radioterapia

con el fin de potenciar el efecto de la radiación o de actuar espacialmente con ella, es decir potenciar
el efecto local de la radiación y actuar de forma sistémica con la quimioterapia. Con intención radical.

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3.1.5. Quimioterapia paliativa:
en tumores que no se vayan a
intervenir quirúrgicamente por
existir metástasis a distancia y
cuando la finalidad del tratamiento
no sea curativa. Para aliviar el dolor
y alargar la esperanza de vida del
paciente.

Hay muchos tipos de quimioterapia, pero

prácticamente todos eliminan células
que entran en el ciclo celular para que no
puedan proliferar.

Interfieren en diferentes fases del

proceso para llevar a la célula a la muerte
celular.

La dosis mínima necesaria en quimioterapia es la máxima tolerada. Los efectos adversos son las afectaciones
en mucosas como las aftas, náuseas, caída del pelo y uñas, afecta a la médula ósea causando neutropenia y
ferropenia, además de alteraciones renales.

3.2. Hormonoterapia
Fármacos que actúan modificando el ambiente hormonal (evitando la síntesis de hormonas o alterando sus
efectos sobre determinadas células) para frenar el crecimiento de ciertos tumores.

Para que la hormonoterapia sea útil

los tumores han de presentar en la
superficie de sus células receptores
para hormonas. En las células
tumorales portadoras de dichos
receptores las hormonas normales
funcionan como estimulantes del
crecimiento

Eje hipotalámico-hipofisario en el
cáncer de próstata

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3.3. Terapias dirigidas

Fármacos diseñados para bloquear de forma específica
aspectos concretos de la biología celular.

Mayor selectividad por las células tumorales respecto al

resto de las células del organismo, lo que aumenta su
capacidad para actuar contra el cáncer con menores
efectos secundarios
– Inhibidores de generación y transmisión de
señales de crecimiento.
– Inhibidores de la Angiogénesis.

En la gráfica observamos cuántos pacientes están libres de tener un

evento a lo largo del tiempo, en este caso de tener o no cáncer de
pulmón.
Al comienzo hay 100 pacientes con cáncer de pulmón y se les
administra un tratamiento. A los verdes, que tienen una mutación
activada, se les pauta un tratamiento dirigido y a los rojos y azules, que
no tienen mutación, no lo tienen.

La conclusión es que, con el tratamiento dirigido, el pronóstico es

mejor y el resultado es más efectivo
3.3.1. Casos clínicos

3.3. Neoangiogénesis
Los tumores malignos al crecer segregan unas sustancias capaces
de hacer ramificarse los vasos sanguíneos de alrededor. Lo hacen
así porque necesitan los nutrientes aportados por la sangre para
seguir desarrollándose. Este proceso se conoce como
neoangiogénesis o angiogénesis patológica.
El factor de crecimiento vascular endotelial VEGF, es la proteína
clave ayudado por las células endoteliales, estromales y la celula
tumoral, lo que causa el crecimiento de vasos y la expansión del
tumor

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3.4. Inmunoterapia
La inmunoterapia es un tipo de tratamiento del cáncer que ayuda al sistema inmunitario a combatir el cáncer.

En la imagen de la derecha observamos el ciclo

de inmunidad del cáncer.
En primer lugar, las células tumorales liberan
antígenos (son diferentes a los de las células
sanas). Posteriormente (paso 2), las células
presentadoras de antígenos capturan los
antígenos extraños y los presentan a los
linfocitos T que están en los nódulos linfáticos.

A continuación, los linfocitos T se activan por la

presencia de los antígenos. En este paso empieza
la respuesta inmune contra las células tumorales.

En el paso 4, los linfocitos T activados viajan

desde los ganglios hasta la localización del tumor,
por los vasos sanguíneos, y en el paso 5 se
infiltran en el tumor para atacarlo.

En el paso 6 los linfocitos T reconocen a las células tumorales porque han sido activados por los antígenos y
éstas liberan y finalmente, en el paso 7, los linfocitos T destruyen las células tumorales activando una serie de
pasos que las guiarán a la muerte celular.

-Fase de Eliminación: las células transformadas son detectadas

y eliminadas por la acción de componentes de la inmunidad
innata y adaptativa.

-Fase de Equilibrio: Es una fase de latencia tumoral donde la

célula tumoral y el sistema inmune entran en un equilibrio
dinámico que mantiene controlada su expansión y selecciona
las variantes tumorales menos inmunogénicas.

-Fase de Escape: El sistema inmune ya no es capaz de controlar

al tumor, el cual se hace clínicamente detectable y manifiesta
un fenotipo poco inmunogénico lo cual dificulta su
reconocimiento.

La inmunoterapia intenta revertir la fase de escape a la fase de

eliminación.

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La PD-1 es una proteína que se encuentra en las

células T. Actúa como un tipo de "interruptor" que
ayuda a evitar que las células T ataquen a otras
células en el organismo cuando se une a la PD-L1,
una proteína en algunas células normales (y
cancerosas).

Cuando la PD-1 se une a la PD-L1, le indica a la

célula T que no intervenga con la otra célula.
Algunas células cancerosas tienen grandes
cantidades de PD-L1, lo que les ayuda a evitar un
ataque inmune.

Los anticuerpos monoclonales que tienen como blanco a la PD-1 o la PD-L1 pueden bloquear esta unión y
aumentar la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Estos medicamentos han mostrado
resultados alentadores en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer.

3.4.1. Casos clínicos

CASO 1: Varón 65 años, Adenocarcinoma Pulmón EIVb (mx óseas y ganglionares) EGFR-, ALK-
- 1a línea CDDP-Pem + Pemetrexed mantenimiento (ILP 15 meses)
- 2a línea Nivolumab 3 mg/kg iv/14 días x 16 ciclos (RP).

CASO 2: Carcinoma Epidermoide de Pulmón con Metástasis Oseas en tratamiento con Nivolumab

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CASO 3: adenocarcinoma de pulmón con metástasis cerebrales en tratamiento con Nivolumab