INMUNOLOGÍA DEL CÁNCER

✓ Células cancerosas se pueden ver como células auto alteradas, que han escapado de los mecanismos normales
de regulación de crecimiento. Surge una célula que prolifera de manera no regulada y evita señales apoptóticas,
lo que eventualmente produce cáncer.
✓ Células que dan lugar a una progenie con la capacidad de expandirse de manera descontrolada producirán tumor
o neoplasia Si no es capaz de crecer indefinidamente y no invade tejido sano circundante es benigno; si
continúa creciendo y se vuelve más invasivo, es maligno.
✓ Cáncer se refiere específicamente a tumores malignos.
✓ La mayoría de los tumores malignos eventualmente exhiben metástasis o diseminación, así un tumor 1⁰ en un
sitio puede dar lugar a un tumor 2⁰ en otro lugar.
✓ Se clasifican según origen embrionario del tejido del que surge:
o 80-90% ➡️ CARCINOMAS (orígenes epiteliales como piel, intestino o revestimiento epitelial de org. internos
y glándulas -> cáncer de piel, y mayoría de colon, mama, próstata y pulmón).
o 9%➡️ DERIVADOS DE C. SANGUÍNEAS: Linfomas, mielomas y leucemias.
➢ Tumores que surgen de los muchos tipos de células derivadas de las CMH
➢ Lo que distingue a cada una es la etapa de diferenciación.
➢ Se complica porque leucocitos pasan tiempo: en MO, tejidos linfoides 2rios, circulación sanguínea o residentes
maduros en tejidos.
➢ LEUCEMIAS: células en primeras etapas de desarrollo en MO. Se clasifican:
- Según rama del progenitor común del que derivan: mielógenas o linfocíticas.
- Según progresión clínica: Agudas (aparición repentina y progresión rápida) o crónicas (desarrollo lento, menos
agresiva, apenas sintomática).
➢ LINFOMAS: células en etapas post. del desarrollo. Tiende a diseminarse a través de sistema linf. y proliferan
en órganos linfoides 2rios.
➢ MIELOMAS: por proliferación incontrolada de células B completamente diferenciadas que producen forma
mutada de proteína M. Migran y residen en la MO, lo que provoca dolor de huesos y anemia.
✓ Proceso de transformación maligna (modelo de inducción al cáncer): algunas células primarias in vitro, al
ser expuestas a carcinógenos, pueden tener un crecimiento no regulado y produce células capaces de crecer
irreguladamente. C. invitro exhiben a menudo mismas características que las invivo:
- Requisitos reducidos de factores de supervivencia (factores de crecimiento y suero).
- No dependen del anclaje ni del contacto celular.
- Crecimiento no depende de la densidad.
- Capacidad de evitar señales apoptóticas.
- INMORTALES.
➢ Transformaciones pueden inducirse por sustancias químicas (formaldehido, bencenos, pesticidas), agentes
físicos(asbesto), infecciones con virus, la mayoría de los cuales comparten la propiedad de integrarse en el
genoma de la célula hospedadora y alterar el ADN cromosómico.

➢ Gracias a la propiedad reparadora de ADN de nuestras células, la exposición a carcinógenos no siempre

conduce a cáncer. Para inducir transformación maligna debe haber confluencia de factores para que surjan
cambios en genes celulares normales.
➢ Translocación de myc: desde su posición en el cromosoma 8 la región potenciadora de la cadena
pesada de Ig en el cromosoma 14, que representa 75% de los casos de linfoma de Burkitt. En los restantes
pacientes con linfoma de Burkitt, el myc permanece en el cromosoma 8, pero los genes de cadena ligera κ
o λ se translocan a la punta del cromosoma 8, cerca de la región del gen myc, e inducen un cambio similar.
 Como resultado de estas translocaciones, la síntesis de la proteína Myc aumenta y permite el
crecimiento celular no regulado.

➢ Genes asOCiaDOs COn La pROLifeRaCión y supeRvivenCia De Las CéLuLas De COntROL

DeL CánCeR: genes involucrados en procesos homeostáticos de proliferación celular funcionan produciendo
proteínas que fomentan o desalientan la proliferación y supervivencia celular. La interrupción de estos mismos
genes reguladores del crecimiento lo que explica la mayoría, si no todas, las formas de cáncer.
➢ ONCOGEN: Secuencias que estimulan crecimiento y proliferación. Forma mutada de un protooncogén que
puede inducir cáncer.
o PROTOONCOGEN: gen celular normal involucrado en crecimiento y proliferación celular. Una
categoría codifica factores de crecimiento y sus receptores, la expresión inadecuada de uno de ellos
puede producir una proliferación incontrolada. Alteración de un solo alelo puede conducir a crecimiento
no regulado.
o Mutaciones en los genes asociados con el cáncer pueden ser un mecanismo principal por el cual los
carcinógenos químicos, o la irradiación con rayos X, convierten un protooncogén en un oncogén.
o Oncogén ras: alteraciones en la hiperactividad de este, que es parte de la vía de señalización del
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), se observan en hasta 30% de todos los cánceres
humanos, y casi en 90% de todos los cánceres pancreáticos.

➢ GENES SUPRESORES DE TUMORES O ANTIONCOGENES: Secuencias que inhiben proliferación celular.

Inducción del cáncer cuando fallan. Ambos alelos deben estar alterados, ya que un solo alelo funcional puede
suprimir el desarrollo de cáncer.
o Prototipo: gen del retinoblastoma (Rb). Retinoblastoma hereditario, cáncer infantil poco frecuente. El
niño hereda un alelo Rb mutado y luego, la inactivación somática del otro alelo es lo que causa el
crecimiento tumoral.
o MUTACIÓN DEL GEN TP53: en el 60% de tumores (90% canceres pulmonares y más del 50% en
canceres de mama y colon). Gen supresor que codifica la p53, fosfoproteína nuclear con múltiples
funciones: detención del crecimiento, reparación de ADN y apoptosis.
 ➢ GENES DE APOPTOSIS: controlan muerte celular prolongada, pueden actuar como inhibidores o promotores
de esta vía.
o PROAPOPTÓTICOS Actúan como supresores de tumores Inhiben supervivencia
Bax, bcl-2 y Bcl-xL

o ANTIAPOTÓTICOS Actúan como oncogenes Promueve supervivencia

Bax, Bim, Puma

➢ Transformación maligna es un proceso multipasos impulsado por una serie de alteraciones somáticas.
o Primeros cambios genéticos que inician esto mutaciones ¨conductor¨ (solo 2 a 8 genes)
o A las mutaciones conductor, le siguen mutaciones de ¨pasajero¨, menos criticas que las del inicio, pero
contribuyen a la malignidad.
o fases De La inDuCCión De La tRansfORMaCión MaLiGna
1.INICIACIÓN: Cambios o mutaciones en el genoma que alteran el potencial de proliferación celular, pero
que no conducen a una transformación maligna.
2.PROMOCIÓN: células preneoplásicas comienzan a acumularse. Tumor por lo general es pequeño y las
células aún son susceptibles a la detección inmunomediada y agentes quimiopreventivos, con el potencial
de revertir el curso de la enfermedad.
3.PROGRESIÓN: tiende a ser más rápida, alteraciones genéticas permiten la proliferación celular
desenfrenada, así como adquisición de nuevas mutaciones a posibles genes promotores del cáncer. Tumor
puede crecer rápidamente.
4.METASTASIS: células adquieren mutaciones que permiten la invasión de tejidos cercanos.
Modelo de alteraciones genéticas secuenciales que conducen al cáncer de colon metastásico:
Comienza con adenomas (pequeños tumores benignos) en epitelio colorrectal, los cuales v crecen
gradualmente hasta adquirir el fenotipo maligno o carcinoma. Las etapas morfológicas de este cáncer se
correlacionan con una secuencia de cambios genéticos que implica:
- Inactivación o perdida de 3 GENES SUPRESORES → APC, DCC y TP53
- Activación de un ONCOGEN LIGADO A K-ras

CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DEL CÁNCER

 antÍGenOs tuMORaLes
- Son antígenos únicos o expresados de manera inapropiada por células neoplásicas, y que pueden ser detectados
por el sistema inmune, la mayoría a través de moléculas MHC I.
- Antígenos tumorales reconocidos por CELULAS T humanas se dividen en 4 grupos, según su fuente:
1. Antígenos codificados por genes expresados exclusivamente por tumores.
2. Antígenos codificados por formas variantes de genes normales alterados por mutación.
3. Antígenos normalmente expresados solo en ciertas etapas del desarrollo.
4. Antígenos que se sobreexpresan en tumores particulares.
- Los 4 grupos se pueden clasificar en 2 grupos de relevancia clínica:
ANTIGENOS TUMORALES ESPECIFICOS (TSA) ANTIGENOS ASOCIADOS A TUMORES (TAA)
-Antígenos codificados por genes expresados -Antígenos normalmente expresados solo en ciertas
exclusivamente por tumores. etapas del desarrollo.
-Antígenos codificados por formas variantes de genes -Antígenos que se sobreexpresan en tumores particulares
normales alterados por mutación
Son proteínas únicas, que pueden resultar de mutaciones Proteínas de células normales y por tanto no son
de ADN o de virus en células tumorales que generan propensos a ataque del SI. La mayoría son prot.
proteínas alteradas → son nuevos Ag no propios o expresadas solo durante etapas específicas del desarrollo,
epítopos. (neoantigenos) como en el feto→Ag tumorales oncofetales
Péptidos “extraños” o nuevos → se presentan con MHC Aparición de Ag tumorales oncofetales en etapas post. del
I → induce respuestas mediada por células T CD8+ desarrollo en c. neoplásicas → reconocidas como
aberrantes →induce respuesta inmunológica
Presencia de TSA de virus es un indicador de -Alfafetoproteína (AFP), prot fetal más abundante. ↑AFP
transformación neoplásica. En los humanos se ha en adultas no embarazadas en canceres de hígado y
demostrado que las células de linfoma de Burkitt ovario. El monitoreo de los niveles de AFP puede ayudar a
expresan un Ag nuclear del virus de Epstein-Barr, que hacer pronósticos y evaluar eficacia del tto, en especial en
puede ser un antígeno específico de tumor para este el cáncer de hígado.
tipo de tumor. -Antígeno carcinoembrionario (CEA), 90% de Cáncer
-Prot. E6 y E7 del HPV se encuentran en más de 80% de colorrectal avanzado y 50% cáncer colorrectal temprano
los cánceres cervicales invasivos, y proporcionan el tiene ↑CEA.
ejemplo más claro de un TSA codificado por virus. * debido a que las AFP y CEA se pueden encontrar en
**1RA VACUNA CONTRA EL CANCER CLINICAMENTE pequeñas cantidades en algunos adultos normales, y en
APROBADA → HPV algunos estados de enfermedad no cancerosos, la
presencia de estos no es necesariamente diagnóstica de
tumores, aunque aún se pueden usar para controlar el
crecimiento tumoral.
 Respuesta inMune aL CánCeR
- Existen varios mecanismos intrínsecos y extrínsecos diseñados para prevenir el cáncer.

Un ejemplo de este es la vía de reparación por escisión Involucran señales ambientales que instruye a células a
de nucleótidos (NER)→estimula senescencia celular activar vías intrínsecas, por ejemplo: perdida de unión de c.
(detención permanente del ciclo celular) y reparación de ep. con matriz extracelular en la transformación maligna→
ADN o incluso la apoptosis. promueve apoptosis de y bloquean proliferación y
propagación de células dependientes del contacto.

- Si el crecimiento no regulado continúa a pesar de estos mecanismos → Sistema Inmune puede ayudar a salvar
la homeostasis.
- MeCanisMOs pOR LOs CuaLes eL si COntROLa O inhibe eL CánCeR:
➢ Destrucción de virus que transforman las células.
➢ Eliminación rápida de los patógenos y regulación de la inflamación.
➢ Identificación y eliminación activa de células transformadas → Inmunovigilancia: postula que el SI monitorea
y destruye continuamente c. neoplásicas. Evidencia científica respalda la noción de que la inmunovigilancia es
un inhibitorio importante del cáncer.
- Datos recientes conducen a que el SI ejerce una influencia dinámica sobre el cáncer, inhibiendo a algunas c.
tumorales, pero también editándolas en un proceso de selección darwiniano→ aquellas que sobreviven a la
reducción inmunológica son más capaces de burlar la respuesta inmune y tienen una ventaja de supervivencia.
- INMUNOEDICIÓN: termino que describe como el SI se involucra en acciones antitumorales como protumorales
que ayudan a esculpir el tumor, determinando cuales serán eliminadas y cuales no.
Se puede dividir en 3 fases secuenciales:
1. ELIMINACIÓN: Identificación (por ej.: a través de antígenos tumorales o ligandos NKG2D) y destrucción
de c. cancerosas recién formadas. Más o menos análogo a la inmunovigilancia. Tanto procesos innatos
como adaptativos identifican y atacan a células transformadas, las que a veces adquieren mutaciones
para resistir la destrucción inmune.
2. EQUILIBRIO: caracterizada por un estado de equilibrio entre destrucción moderada y supervivencia de
pocas c. cancerosas. Proliferación y propagación se encuentra controlada por respuesta inmune
adaptativa. Esta fase puede continuar durante décadas luego de la aparición del tumor. Durante esta
supervivencia las condiciones ambientales que influyen en reactividad inmune pueden ser importantes
para alargar o acortar este tiempo.
3. INMUNOEDICIÓN: células tumorales residuales, más agresivas y menos inmunogénicas (menos fáciles
de reconocer para el SI) prosperan y se propagan, mayormente gracias a la ayuda de vías inmunes.
- Hay formas de inflamación “buenas o antitumorales” y “malas o protumorales” en la respuesta tumoral.

R. innata dominada por macrófagos de activación inmune Incluyen macrófagos antiinflamatorios (M2) y c.
(M1), CD y células NK, que junto con las citocinas que supresoras deriv. de mieloides (MDSC). R. adaptativas
producen ayudan a generar respuestas de Th1 y dominada por Th2 (a veces Th17 o Treg) →resultados
CTL→asociados a buen pronostico y regresión tumoral clínicos más pobres y tiempos de supervivencia reducidos

INHIBIDORES INNATOS DEL CÁNCER

CELULAS NK: Distingue entre las células infectadas por Virus y células estresadas y responden matándolas
y secretando la citocina activadora del Macrófago IFN-γ, una potente citocina anticancerígena que estimula la
expresión del MHC en las DC, que a su vez estimula fuertes respuestas CTL
-Las células tumorales se hacen proclives a ser eliminadas por los linfocitos NK cuando reducen la expresión
del MHC clase I o aumentan la de ligandos que se unen a receptores activadores de los linfocitos NK
-La capacidad tumoricida de los linfocitos NK aumenta con las citocinas, como IL-2, la IL-15 y la IL-12, y
los efectos antitumorales de estas citocinas en vivo son, en parte, atribuibles a la estimulación de la actividad
del linfocito NK.

SUBUNIDAD DE RECEPTOR LIGANDO

SEÑALIZACIÓN
PLASMÁTICA
CD16 IgG
FcƐRIy (unido a ITAM)
NCRs (NKp46, NKp30, NKp44) B7-H6, ligandos virales o tumorales
FcƐRIy, DAP12 (ITAM)
DAP 12 HLA-C, HLA-B, ligandos
KIR2DS, KIR3DS codificados por patógenos
CD94, NKG2C HLA-E, ligandos codificados. por
patógenos.
NKG2D MIC-A, MIC.B, ULBP
DAP10 (unido a YxxM)
KIR2DL, KIR3DL HLA-C, -Bw4, -A
CD94 HLA-E, péptidos clase I HLA
NKG2A visibles.
ADCC→ Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): Las NK usan el Receptor FC, el
FCγRIIIA (CD16) para unirse a células neoplásicas que expresan antígenos de superficie, que se
encuentran recubiertas de Ac
MACRÓFAGOS: los M1 activados de forma clásica pueden matar a muchos tipos de c. tumorales.
-Pueden activarse por IFN-y producidos por linfocitos Th1 y CTL específicos frente al tumor y
linfocitos NK.
-Actividad antitumoral de los macrófagos activados esté mediada por enzimas líticas, así como por
intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno. Además, los macrófagos activados secretan el factor alfa de
necrosis tumoral (TNF-α), una citocina con actividad antitumoral potente.

Activación de Respuestas de
macrófago macrófagos activados

M1 con bacterias
ingeridas

Activación crónica de
algunas células
inmunitarias innatas se
Secreción
caracteriza por la de citocinas ↑secreción de
angiogénesis y la inflamatoria moléculas p/
s. activación de c. T
reestructuración tisular,
que favorecen el
crecimiento tumoral y su
propagación
PROCESOS ADAPTATIVOS INVOLUCRADOS EN ERRADICACIÓN DEL CÁNCER
El principal mecanismo de la protección inmunitaria adaptativa frente a los tumores es la muerte de las células
tumorales por los CTL CD8+
-El bloqueo de las respuestas de las células T CD8+ o IFN-γ (producido por las células NK, las células TH1 y los
CTL) da como resultado la erupción del cáncer.
Las presiones de la inmunidad adaptativa sobre las células cancerosas durante esta etapa relativamente larga
esculpen continuamente los tumores, impulsando la supervivencia selectiva de las células neoplásicas. Un ejemplo
de esto es el ↑de la expresión pD-L1 en c. tumorales, que se une a la PD-1 en los CTL e inhibe la vinculación.
-En general, una alta frecuencia de células T CD8+ específicas de tumor, o una proporción elevada de células CTL
con relación a TREG, se asocia con una mayor supervivencia.
➢ Para iniciar las respuestas antitumorales de los linfocitos T CD8+, los antígenos tumorales deben ser
presentados por las DC, las mejores APC para transportar antígenos tumorales hasta los órganos linfáticos
2rios y para activar los linfocitos T o por presentación cruzada transportando las proteínas ingeridas desde
los fagosomas hasta el citosol, para que puedan ser procesadas por los proteasomas hasta péptidos que
después se presentan unidos a moléculas del MHC clase I para su reconocimiento por los linfocitos T CD8+.

-MECANISMOS LÍTICOS DE LOS Lc T CD8+: Los CTL reconocen péptidos de microbios citoplasmáticos asociados
al MHC de clase I en células infectadas y forman fuertes adherencias (conjugados) con estas células. Las moléculas
de adhesión, como las integrinas, estabilizan la unión de los CTL a las células infectadas. Los CTL se activan para
liberar (exocitosis) el contenido de sus gránulos (perforina y granzimas) hacia la célula infectada, denominada célula
diana. Las granzimas se liberan en el citosol de la célula diana mediante un mecanismo dependiente de perforina.
Las granzimas inducen la apoptosis.

IFN-γ:
- Activa los macrófagos para matar los microbios fagocitados: El IFN-y trabaja con otras señales para inducir
el tipo de activación de macrófagos que se denomina activación clásica.
- Promueve la diferenciación de células T CD4+ al subconjunto Th1 e inhibe el desarrollo de células Th2
y Th17: Estos efectos del IFN-y se deben a que induce la expresión de factores de transcripción necesarios
para el desarrollo de Th1 e inhibe los factores de transcripción implicados en la diferenciación de Th2 y Th17.
- Estimula la expresión de varias proteínas diferentes que contribuyen a mejorar la presentación de
antígenos y la activación de las células T: Estas proteínas incluyen moléculas del MHC; muchas proteínas
implicadas en el procesamiento de antígenos, incluidos componentes del proteasoma; y coestimuladores B7 en
APC.
 CÉLULAS B responden a antígenos tumorales específicos generando anticuerpos antitumorales, que
pueden fomentar el reconocimiento y la lisis de las células tumorales. Usando sus receptores Fc, las
células NK y los macrófagos participan en esta respuesta, mediando la ADCC.
-Anticuerpos potenciadores, cumplen una función más perjudicial, bloqueando el acceso de los CTL a antígenos
tumorales específicos, y mejorando la supervivencia de las células cancerosas. Por esta razón es menos obvio
un papel positivo o negativo para las células B en la inmunidad contra el cáncer

Las citocinas más relacionadas con las respuestas antitumorales incluyen IFN de tipo I y tipo II,
TNF-α e iL-12; todas están asociadas con fuertes respuestas de células TH1 y CTL.

ELEMENTOS DE LA RI QUE PUEDE PROMOVER SUPERVIVENCIA DEL CÁNCER

INFLAMACIÓN CRÓNICA 1°→las respuestas inflamatorias sostenidas ↑señales de estrés celular y pueden
conducir al estrés genotóxico (p. ej., especies reactivas de oxígeno), aumentando
las tasas de mutación en las células, y por tanto fomentando la tumorigénesis.
2°→los factores de crecimiento y las citocinas secretadas por los leucocitos a
menudo inducen la proliferación celular, y durante los eventos de mutación las c.
tumorales no inmunes pueden adquirir la capacidad de responder a estos
estimuladores del crecimiento.
3°→la inflamación es proangiogénica y prolinfangiogénica, lo que aumenta el
crecimiento de los vasos locales. Esto dirige los vasos sanguíneos que suministran
O2 al sitio de un tumor, y ayuda a la invasión a los tejidos circundantes mediante
el transporte a través de los vasos linfáticos recién construidos. Estas son las dos
características distintivas del cáncer.
ANTICUERPOS Ac se une a Ag específicos de tumor, y enmascara los antígenos de las células T
citotóxicas. También pueden inhibir la ADCC uniéndose a receptores Fc en células
NK, o en macrófagos, y bloqueando su actividad
MICROAMBIENTE La presencia de células inmunosupresoras en el microambiente tumoral (p. ej.,
INMUNODEPRESOR MDSC, macrófagos M2, y células TREG) y las citocinas que
producen (IL-10 y TGF-β→expresado durante las últimas etapas del cáncer
estimula la progresión, posiblemente al bloquear la activación local de DC e inhibir
la función de las células T, aunque la presencia de esta citocina durante el
crecimiento temprano del tumor puede ser inhibitoria), fomenta la supervivencia del
tumor y la evasión inmunitaria.

inMunOteRapias COntRa eL CánCeR

- Tiene como objetivo aprovechar el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer.
- Los investigadores del cáncer plantearon la hipótesis de que si se pudieran bloquear receptores de proteínas que
frenan las células T, el sistema inmunológico podría atacar las células cancerosas.
- Al menos en principio, estas terapias tienen dos ventajas sobre otros medicamentos contra el cáncer: estas
terapias podrían aplicarse a una amplia gama de tipos de tumores y no se esperaría que los pacientes
desarrollaran resistencia a ellas
 inMunOteRapia pasiva COn aC MOnOCLOnaLes
- Supone la transferencia a los pacientes de anticuerpos específicos frente al tumor. NO confiere inmunidad
prolongada.
Ac antitumorales se unen a moléculas de la superficie celular
tumoral e inician mecanismos efectores que la destruyen. Incluye:
citotoxicidad mediada por NK, lisis por sistema. de complemento, y
fagocitosis por macrófagos por complemento o receptores para el
Fc. Ej→Ac anti-CD20 p/ tto de linfomas de Lc B

Ac se pueden combinar con sustancias tóxicas, creando “misiles

guiados” que se denominan conjugados Ac-fármaco (ADC),
justificación de estos fármacos es que se conseguirán [fármaco
citotóxico] locales altas en las células tumorales gracias a la
especificidad del Ac

Ac se unen a receptores para factores de crecimiento situados en

las células cancerosas e interfieren en las señales necesarias para
el crecimiento y la supervivencia del tumor.

El mecanismo probable de acción de los BiTE, es la formación de

sinapsis inmunitarias entre las células tumorales y los linfocitos T,
y la activación de los linfocitos T por la unión de CD3.
  ReGuLaCión De Las Respuestas De LOs LC t MeDiante ReCeptORes inhibiDORes
Uso de Ac monoclonales para bloquear las moléculas de superficie involucradas en la amortiguación de la respuesta
inmune de las células T. En específico, los Ac contra CTLA-4 o PD-1, ambos receptores inhibitorios en las células T,
así como los Ac contra el ligando PD-L1 (expresados con frecuencia sobre células cancerosas) pueden bloquear
estas moléculas de punto de control. Estos Ac funcionan en los tejidos linfoides (para mejorar las señales
inmunoestimuladoras) y en el sitio del tumor (bloqueando las vías inhibitorias), permitiendo que las células T CD8+
activadas migren libremente a los sitios del tumor, y lleven a cabo su programación destructiva con menos
interferencia de las células reguladoras y otros estímulos inmunosupresores.
- método de estimular las respuestas inmunitarias con un fármaco que inhiba a los inhibidores se
denomina bloqueo del punto de control inmunitario.

CTLA-4, receptor de Lc T → se une a B7-I y B7-2 → bloquea

coestimulación de Lc T.
Anti-CTLA-4 detiene o ralentiza velocidad de progresión del tumor.
puede actuar bloqueando la acción del CTLA-4 que se expresa en los
Lc T activados y en los Lc Treg.

Vía PD-L1/PD-1, actúa activando una fosfatasa asociada a

receptor, SHP2, hasta una ITIM o una ITSM en la cola
citoplasmática de la PD-1, lo que elimina fosfatos de otras
proteínas e inhiben señales dependientes de cinasas procedentes
de CD28 y del complejo TCR. El bloqueo de PD-1 o de su ligando
PD-L1 con Ac parece incluso más eficaz que anti-CTLA-4 en el ↑ de la
muerte por el LcT de los tumores y la detención de la progresión de
cánceres avanzados mortales.

En conjunto, solo aproximadamente el 15-20% de los pacientes con cáncer tratados con un anti-CTLA-4 y/o un
anti-PD-1 tienen mejoría objetiva de la enfermedad; algunos tumores recidivan tras una respuesta inicial. Los
efectos adversos frecuentes son las rxn. autoinmunes e inflamatorias, lo que es previsible a la luz de las
funciones conocidas de CTLA-4 y de PD-1 en el mantenimiento de la autotolerancia y la regulación de las
respuestas de los linfocitos T.
  tRataMientO DeL LinfOCitO t COn ReCeptOR quiMéRiCO paRa eL antíGenO
El tratamiento adoptivo del linfocito T usando el receptor quimérico para el antígeno (CAR) se ha mostrado útil en
algunas neoplasias malignas hematológicas y se está desarrollando este método para otros tumores.
- CAR: receptores unidos a la membrana modificados mediante técnicas genéticas con lugares de unión
específicos para Ag tumorales codificados por genes recombinantes de las regiones variables de las Ig (es decir,
fragmentos variables de cadena única) y colas citoplasmáticas que contienen dominios de señalización del
complejo del TCR y de receptores coestimuladores de los Lc T.
o Evita el problema de la restricción por el MHC de los TCR, de modo que el mismo constructo de CAR
puede usarse para un tipo tumoral particular en cualquier paciente. Los CAR podrán reconocer
antígenos tumorales incluso si los tumores dejan de expresar las moléculas del MHC.
o Colas citoplasmáticas de los CAR, contienen dominios de transducción de señales que normalmente
desempeñan funciones cruciales en la activación de los linfocitos T. Todos contienen estructuras de
ITAM de la cadena ζ del TCR y las estructuras citoplasmáticas productoras de señales de receptores
coestimuladores, como el CD28 o el CD137 (4-1BB). Estas estructuras de transducción de señales
confieren al receptor similar a Ig específico frente al tumor la capacidad de activar los linfocitos T de
forma potente.
 DISEÑO Y ESTRUCTURA DE LOS CART:

Dominio de unión al antígeno extracelular, compuesto por un fragmento variable de cadena única (scFv),
reconoce los antígenos asociados al tumor (TAA) diana y desencadena la señalización posterior.

Región bisagra/espaciador da flexibilidad para permitir que el dominio de unión al Ag acceda al Ag objetivo. Se
puede ajustar a su longitud óptima para dar una distancia suficiente entre las células CAR-T y las c. tumorales.

Dominio transmembrana facilita la distribución de los CAR a la membrana de las células T, lo que influye en la
expresión, función y estabilidad de los CAR.

Dominio intracelular o endodominio está compuesto por combinaciones de dominios de

señalización como el transductor del complejo de activación de células T CD3ζ y varias moléculas
coestimuladoras

Contiene el endodominio de
señalización extracelular CAR de 2da. generación 5ta gen
scFv de reconocimiento de contienen una molécula 3ra gen incluyó CD3ζ incluye un
antígenos y CD3ζ, mostró coestimuladora adicional (p. y 2 moléculas fragmento de
una activación de células T ej., CD28, 41BB, ICOS) que coestimuladoras que IL-2Rβ que
menos eficiente y un corto 4ta gen. introdujo células T
mejora la proliferación de las mejoran aún más la induce la
tiempo de supervivencia in redirigidas para la destrucción
células T, prolonga el tiempo función de las producción
vivo. universal mediada por citocinas que
de supervivencia de las células CAR-T. Las de JAK y
contienen el factor nuclear de las
células T y mejora los moléculas más activa el
células T activadas. Estas células
resultados clínicos utilizadas son CD27, transductor
CAR-T pueden producir citoquinas
CD28, 41BB, ICOS y de señal y el
proinflamatorias (interleucina [IL]-
OX-40 activador de
12, IL-13 y GM-CSF) al activarse y
transcripción
mejorar la capacidad de
3/5
penetración de las células T para
superar el efecto inmunosupresor
del microambiente tumoral hostil