TEMA 1

INTRODUCCIÓN

Miguel Carda
 Tema 1. Introducción

1.1. El método de la desconexión.

1.2. Sintón y equivalente sintético.

1.3. Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de ésteres y amidas.

1.4. Síntesis de éteres y compuestos relacionados.

.
Síntesis Orgánica 1

Tema 1. Introducción

1.1. El método de la desconexión

El problema de la síntesis química de moléculas orgánicas se puede abordar de manera
racional mediante el denominado análisis retrosintético. Esta metodología permite la propuesta
de rutas sintéticas para una molécula objetivo mediante la desconexión de enlaces. La molécula
objetivo se desconecta a moléculas más simples, que a su vez se desconectan a otras moléculas
y así sucesivamente hasta llegar a compuestos comerciales o fácilmente accesibles.

1.2. Sintón y equivalente sintético

Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la
ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Por ejemplo, el
cloruro de t-butilo se puede desconectar en el enlace C-Cl para generar un sintón catiónico (el
carbocatión t-butilo) y un sintón aniónico (el ion cloruro).

Desconexión del cloruro de t-butilo

Cl Cl

sintón catiónico sintón aniónico

En la desconexión del cloruro de t-butilo surgen dos sintones que tienen existencia real. El
carbocatión t-butilo es una especie que se puede generar a partir de diversas fuentes, aunque su
tiempo de vida media sea pequeño. El ión cloruro es el componente aniónico de las sales
denominadas cloruros o el anión que se forma cuando se disuelve en agua el cloruro de
hidrógeno (HCl).
La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la
estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes
sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción.
El carbocatión t-butilo es un sintón que tiene una existencia real pero no se encuentran
fácilmente accesibles sales que contengan este catión porque es muy inestable. Todo lo
contrario ocurre con el sintón cloruro. Su gran estabilidad hace que existan un gran número de
sales que lo contienen.
El reactivo para el sintón cloruro puede ser el HCl que liberará en disolución acuosa Cl-, o
NaCl que se disolverá para dar iones Na+ y Cl-.
El reactivo para el carbocatión t-butilo no es tan evidente y dependerá de la reacción que se
elija para la obtención del cloruro de t-butilo.
Por ejemplo, basándonos en la desconexión propuesta anteriormente se podría proponer
una síntesis del cloruro de t-butilo mediante la reacción de tipo SN1 entre el t-butanol y el HCl.

OH + HCl Cl + H2O
Tema 1 2

En estas condiciones el HCl protona al alcohol, que pierde H2O formando el carbocatión t-
butilo. A continuación, El ión cloruro ataca al carbocatión dando lugar al cloruro de t-butilo.

Mecanismo de la reacción
1º. Protonación del alcohol
H
rápida
OH + HCl O + Cl
H

2º. Pérdida de agua y formación del carbocatión terciario

H
lenta O
O + H H
H

3º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión

rápida
+ Cl Cl

La síntesis del cloruro de t-butilo se habría podido efectuar también empleando como
material de partida 2-metilpropeno:

Síntesis alternativa del cloruro de t-butilo

+ HCl Cl

En este caso, la reacción que permite la obtención del cloruro de t-butilo es una adición
electrofílica al doble enlace. El reactivo que genera el carbocatión t-butilo es el 2-metilpropeno.
La fuente del ión cloruro es HCl, la misma que en la síntesis del cloruro de t-butilo a partir de t-
butanol.

Mecanismo de la reacción
1º. Formación del carbocatión por protonación del doble enlace

lenta H
+ HCl + Cl

2º. Ataque nucleofílico del ión cloruro al carbocatión t-butilo

H rápida H
+ Cl Cl

Por tanto, un compuesto de estructura tan simple como el cloruro de t-butilo se puede
obtener mediante dos síntesis diferentes, tanto por lo que hace al sustrato carbonado (t-butanol o
2-metilpropeno) como al tipo de mecanismo que interviene en el proceso (SN1 o adición
electrofílica a doble enlace).
Síntesis Orgánica 3

La molécula objetivo, por ejemplo el cloruro de t-butilo, marca los reactivos y por tanto el
tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. La síntesis del cloruro de t-butilo a
partir del t-butanol es un proceso de sustitución formal de OH por Cl.
En la primera síntesis propuesta el cloruro de t-butilo se obtiene mediante un proceso de
tipo SN1. ¿Se habría podido obtener el cloruro de t-butilo mediante un proceso de tipo SN2?.
Para que cualquier tipo de sustitución nucleofílica funcione, ya sea mediante un mecanismo SN1
o mediante un mecanismo SN2, el sustrato debe contener un buen grupo saliente. En medio
ácido el t-butanol se protona y el grupo OH, mal grupo saliente por que se debería eliminar
como OH- que es una base fuerte, se transforma en un buen grupo saliente H2O. Si se desea
efectuar una reacción SN2 sobre un alcohol hay que activarlo previamente hacia el proceso de
sustitución, bien mediante protonación o bien mediante esterificación con cloruro de p-
toluensulfonilo (cloruro de tosilo) o cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo).
A continuación, se indican las reacciones de conversión de alcoholes en los
correspondientes tosilatos y mesilatos:

(piridina)
O N O
R OH + Cl S CH3 R O S CH3 +
N
O O Cl
H
cloruro de tosilo tosilato del alcohol cloruro de piridinio

(piridina)
O N O
R OH + Cl S CH3 R O S CH3 +
N Cl
O O
H
cloruro de mesilo mesilato del alcohol cloruro de piridinio

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la

reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar
fácilmente en forma de anión tosilato o anión mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y
por tanto excelentes grupos salientes.

O O
SN 2
Nuc R O S CH3 Nuc R + O S CH3
O O
anión tosilato
(buen grupo saliente)

O O
SN 2
Nuc R O S CH3 Nuc R + O S CH3
O O
anión mesilato
(buen grupo saliente)
Tema 1 4

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamaño. El

cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado
para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos. Por ello, si se decidiese la
activación del grupo hidroxilo del t-butanol hacia el proceso de sustitución SN2 habría que
proceder a su mesilación. Admitiendo que la reacción de mesilación del t-butanol funcionase el
siguiente paso en la obtención del cloruro de t-butilo, mediante una reacción SN2, sería la
reacción con el nucleófilo, por ejemplo con cloruro introducido como NaCl. La reacción se
podría efectuar en dimetilformamida (DMF) que es un disolvente polar aprótico, ideal para
llevar a cabo reacciones SN2 que empleen sales como fuente de la especie nucleofílica. Sin
embargo, la reacción está condenada al fracaso porque los procesos SN2 no tienen lugar sobre
sustratos terciarios.

Hipotético esquema de síntesis del cloruro de t-butilo mediante

un proceso SN2

1º. Formación del mesilato

N
OH + MsCl OMs +
N Cl
H

2º. ¡ La reacción SN2 no funciona sobre un sustrato terciario !

DMF
OMs + NaCl Cl + NaOMs

Con este ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo
importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una
adecuada ruta sintética.

1.3. Desconexiones de un grupo C-X. Síntesis de ésteres y amidas

La desconexión de un éster o una amida se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y
el heteroátomo.

Desconexiones de ésteres y amidas

O
O
R OR´
R OR´
éster catión acilo

O
O
R NR2´
R NR2´
amida catión acilo
Síntesis Orgánica 5

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico, denominado catión acilo,

que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o
anhídrido de ácido.

sintón equivalente sintético

O O O O

R R Cl R O R

cloruro de ácido anhidrido

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhidridos en los procesos de

esterificación o amidación, no hace falta emplear como equivalentes sintéticos de los sintones
aniónicos los propios aniones que surgen de la desconexión. En estos casos los equivalentes
sintéticos son el alcohol o la amina correspondiente

sintón equivalente sintético

OR´ R´OH (alcohol)

NR2´ R´2NH (amina)

Por ejemplo, para el éster que se indica a continuación, el p-nitrobenzoato de etilo, la

retrosíntesis sería:

Retrosíntesis del p-nitrobenzoato de etilo

O O

OCH2CH3
OCH2CH3

O2N O2N

La retrosíntesis conduce a dos sintones para los que hay que buscar los correspondientes
equivalentes sintéticos: para el sintón catiónico el equivalente sintético podría ser el cloruro del
ácido p-nitrobenzoico y para el sintón aniónico el equivalente sintético puede ser el propio
etanol.
La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el cloruro del ácido p-nitrobenzoico y el
etanol. Este tipo de esterificaciones se efectúan en presencia de una cantidad estequiométrica de
piridina para neutralizar el HCl que se genera en el proceso.
Tema 1 6

Síntesis

O O

Cl N OCH2CH3
+ CH3CH2OH +
N
O2N O2N Cl
H

El mecanismo de la esterificación con cloruros de ácido y alcoholes en presencia de

piridina se inicia con el ataque nucleofílico del alcohol al cloruro de ácido. Esta primera
reacción forma un intermedio que expulsa al ión cloruro dando lugar al éster protonado, que
reacciona con el anión cloruro para dar lugar al éster neutro y a HCl. La piridina presente en el
medio de reacción es una base relativamente fuerte y va reaccionando con el HCl (ácido fuerte)
a medida que éste se va formando. Esta reacción ácido-base forma cloruro de piridinio y como
el proceso es irreversible decanta todos los equilibrios anteriores hacia los productos finales.

Mecanismo de la reacción de esterificación

1º. Ataque nucleofílico del etanol al grupo carbonilo del cloruro de ácido

O
O
Cl
OCH2CH3 O2N OCH2CH3
O2N H Cl H

2º. Expulsión del ión cloruro y formación del éster protonado

O
O
OCH2CH3
O2N OCH2CH3
H + Cl
Cl H
O2N

3º. Reacción ácido-base

O O

OCH2CH3 OCH2CH3
Cl + H Cl
H +
O2N O2N

4º. Reacción ácido-base irreversible entre el HCl y la piridina

+ H Cl + Cl
N N
H
piridina cloruro de hidrógeno cloruro de piridinio anión cloruro
(base fuerte) (ácido fuerte)
Síntesis Orgánica 7

Los cloruros de ácido se obtienen mediante la reacción de los ácidos carboxílicos con
cloruro de tionilo (SOCl2). A continuación se da el mecanismo de formación de los cloruros de
ácido.

Mecanismo de formación de cloruros de ácido con SOCl2

O O O O
O
Cl Cl C
C S S
C S O R
R O Cl
R O O
Cl Cl
H H
H Cl
clorosulfito de acilo
protonado
O O O
O
C S C S
R Cl HCl + O S O
O Cl R + O
Cl Cl
H cloruro de ácido H

1.4. Síntesis de éteres y compuestos relacionados

La desconexión de los éteres se efectúa en alguno de los dos enlaces C-O:

Desconexión de un éter

R O R´ R O R´

éter

Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, el anión alcóxido y un sintón

catiónico, un carbocatión. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se
genera por reacción del alcohol con una base adecuada. El equivalente sintético del carbocatión
es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un
haluro de alquilo).

sintón equivalente sintético

RO ROH (alcohol) , base

R´ R´X (X=OTs, OMs, Cl, Br, I)

Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el butil propil éter, la retrosíntesis
sería:
Tema 1 8

Retrosíntesis del butil propil éter

O O
butil propil éter

La síntesis se efectuaría a partir del alcohol n-butílico, mediante ionización al ión n-

butóxido, seguida de reacción con el tosilato (o mesilato) de propilo o con un haluro de propilo.
El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2. La
ionización de los alcoholes en las reacciones de eterificación se lleva a cabo, usualmente, con
NaH (hidruro sódico). Con esta base se genera hidrógeno y por tanto la reacción de ionización
es irreversible de manera que el alcohol, con un equivalente de NaH, se convierte
completamente en su base conjugada, el ión alcóxido. Después de la generación del alcóxido se
añade el reactivo electrofílico para que tenga lugar la reacción SN2:

Síntesis del butil propil éter:

1ª etapa: ionización del alcohol

THF
OH + NaH O Na + H2
n-butanol n-butóxido sódico

2ª etapa: reacción SN2

O Na O + NaBr
Br
butil propil éter
bromuro de propilo

La retrosíntesis del butil propil éter también se puede efectuar desconectando el otro enlace
C-O. Esta vía de desconexión conduce al anión n-propóxido y el catión n-butilo.

Retrosíntesis alternativa del butil propil éter

O O

La síntesis del butil propil éter basada en la desconexión anterior sería la siguiente:
Síntesis Orgánica 9

1ª etapa: ionización del alcohol

THF
OH + NaH O Na + H2
n-propanol

2º etapa: reacción SN2

O Na Br O + NaBr

bromuro de butilo butil propil éter

La desconexión alternativa de los enlaces C-O en un éter no siempre es adecuada. Por

ejemplo, supongamos la síntesis del metil fenil éter. Las dos desconexiones alternativas de cada
uno de los enlaces C-O se indican a continuación:

Retrosíntesis del fenil metil éter:

desconexión 1

O O
CH3 CH3

fenil metil éter ion fenóxido

desconexión 2
O
CH3
OCH3
ion metóxido
fenil metil éter

Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 1:

La síntesis según la desconexión 1 no ofrece ninguna dificultad. Se efectuaría mediante
ionización del fenol, seguida de reacción SN2 del ión fenóxido sobre un equivalente sintético del
catión metilo, por ejemplo el yoduro de metilo (CH3I). Como los fenoles son mucho más ácidos
que los alcoholes se pueden ionizar de manera cuantitativa con bases más débiles que el NaH,
como el KOH:
Tema 1 10

1ª etapa: ionización del fenol

OH O K
MeOH
+ KOH + H2O

fenol fenóxido de potasio

2ª etapa: reacción SN2

O K O
CH3
+ H3C I + KI

yoduro de metilo
fenil metil éter

Síntesis del fenil metil éter basada en la desconexión 2

La desconexión 2 no es una desconexión adecuada porque la síntesis basada en esta
desconexión no funciona. El problema de la desconexión 2 es el sintón catiónico para el que no
se encuentra un equivalente sintético adecuado. Se podría pensar en un haluro de fenilo, por
ejemplo el bromuro de fenilo, como equivalente sintético para el sintón catiónico de la
desconexión 2. Sin embargo la reacción SN2 entre el anión metóxido y el bromuro de fenilo no
tiene lugar porque el grupo saliente está enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las
reacciones SN2 sólo funcionan sobre carbonos con hibridación sp3.

1ª etapa: ionización del metanol

THF
CH3 OH + NaH CH3 O Na + H2
metanol

2ª etapa: la reacción SN2 entre el metóxido y el bromuro de fenilo no funciona

Br

CH3 O Na + no hay reacción

En algunos compuestos aromáticos se pueden efectuar reacciones de sustitución

nucleofílica si el anillo aromático contiene grupos fuertemente electrón-atrayentes situados en
posiciones orto o para con respecto al grupo saliente. Por ejemplo, el 2,4-dinitrobromobenceno
puede reaccionar con metóxido sódico para dar lugar al correspondiente aril metil éter.

Ejemplo de reacción de sustitución nucleofílica en un anillo aromático

NO2 NO2
Br SNuAr O
CH3
CH3 O Na + + NaBr
NO2 NO2

2,4-dinitrobromobenceno
Síntesis Orgánica 11

En este caso la sustitución del bromuro por el metóxido no tiene lugar según el mecanismo
SN2 sino a través de un mecanismo de sustitución nucleofílica aromática (SNAr). Este
mecanismo consta de dos etapas. La primera es una etapa lenta, en la que el nucleófilo, en este
caso el ión metóxido, ataca al carbono que soporta el grupo saliente. A diferencia de lo que
ocurre en una reacción SN2, en una SNAr no se produce la expulsión concomitante del grupo
saliente con el ataque del nucleófilo. El ataque del nucleófilo destruye, momentáneamente, la
aromaticidad del anillo colocando una carga negativa que puede estabilizarse por
deslocalización electrónica. Los grupos nitro, fuertemente electrón-atrayentes situados en
posiciones orto y para, ayudan a la deslocalización de la carga negativa y contribuyen a la
estabilización del intermedio de la reacción. En la segunda etapa del proceso se expulsa el ión
bromuro y se recupera la aromaticidad del anillo.

Mecanismo de la reacción de Sustitución Nucleófilica Aromática

1º. Ataque nucleofílico del metóxido al anillo aromático

CH3O CH3O Br
Br CH3O Br O CH3O Br O
NO2 NO2
N N
O O
etc
lenta

NO2 NO2 N
NO2 O O

2º. Expulsión de bromuro y recuperación de la aromaticidad

Br OCH3
CH3O
NO2 NO2
rápida
+ Br

NO2 NO2

En ausencia de los grupos nitro (caso del bromuro de fenilo) la carga negativa que se
genera en el ataque del ión metóxido no puede estabilizarse adecuadamente y la reacción no
funciona.