GENETICA MÉDICA, TRASTORNOS MONOGENICOS

Patologías autosómicas dominantes como la NF1 (NEUROFIBROMATOSIS) y el síndrome de Marfan, y autosómica

recesiva que es la Fibrosis quística, y la patología más común ligada a X que son las distrofias musculares la más
conocida Distrofia Muscular de Duchene. Son importantes todos estos trastornos ya que son motivo de consulta
frecuente para los médicos generales.
NEUROFIBROMATOSIS
También conocida como enfermedad de Von Recklinghausen, su nombre se caracteriza por la presentación clínica de
Neurofibromas en piel, y son los que estéticamente angustian al paciente. (Parecido a una enfermedad infecciosa o
“lepra”)
Es una patología muy frecuente, pero las MANCHAS CAFÉ CON LECHE, son lesiones que pueden aparecer aisladas,
es decir no asociadas a neurofibromas. Por lo tanto yo puedo tener un paciente pediátrico, o un RN con manchas café
con leche, y no ser NF1.
Las manchas café con leche también han sido descritas como AUTOSOMICAS DOMINANTES, y no corresponden a una
NF1. La clave para el DX es identificar lesiones que me indiquen la presencia de una NF1, pero el dx se dificultad por
que las lesiones en piel de esta enfermedad aparecen DESPUES DE LOS 5 años.
Penetrancia completa (5 años) es decir yo tengo la mutacion en el gen y desarrollare la enfermedad.
Expresividad variable, no todos los pacientes tienen todos los síntomas o lesiones, pero deben tener algunos para yo
considerar como dx la NF1. Es una patología con DX CLINICO. Si en un paciente RN con presencia de manchas café
con leche, no tengo la necesidad de esperar 5 años para ver si desarrolla las otras manifestaciones clínicas, por lo que
solicito PRUEBA MOLECULAR para descartar si estas corresponden a NF1 o no.
NF1- las mas frecuente, CLASICA NF2-más hallazgos a nivel periférico como Shwnomas, meningiomas.
La NEUROFIBROMATOSIS es clasifica como una amartosis, o patologías que se consideran neuroectodermicas.

 1 en 3000 en RN
 Las manchas café con leche se manifiesta al NACIMIENTO
 GEN NF1- 17q11.2 codifica para una proteína denominada : NEUROFIBROMINAO, supresor de tumores,
crecimiento y diferenciación celular
 Los crecimientos tumorales son benignos en su mayoría.
 50% mutaciones de Novo (NO ANT FAMILIARES), explicar a los padres, aunque la enf sea autosómica
dominante.
OJO: con la presencia de manchas café con leche, porque para ellos pasa desapercibida y las manifestaciones oculares
como glioma del N. óptico se desarrollara después, por esta razón si el RN tiene mancha café con leche es
IMPORTANTE revisar a los PADRES.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Tienen que ser estrictos porque el dx es remotamente clinico. Es importante el dx ya que la afectación estética por los
neurofibromas es complicado.
1. 6 o más manchas café con leche de más de 5mm en pre-puberes y más de 15mm en postpuberes. (contar el
total de las manchas) no todas las manchas café con leche serán NF1.
LAS MANCHAS PUEDEN
ESTAR ACOMPAÑADAS DE
UNA EFELIDES.

SE UBICAN EN TRONCO,
ESPALDA Y EXT, ALGUNAS
EN LAS CARAS.
 2. 2 o mas neufibromas o un neurofibroma pleixiforme (comunes en cara, afecta simetría) pasan 5 años cuando los
pacientes llegan a la adolescencia, pueden desarrollar más manchas y de golpe la aparición de los
neurofibromas. Con la aparición de un 1 neurofibroma en piel, la probabilidad de que aparezcan más será alta.
Estos neurofibromas así se quiten vuelven a APARECER.

3. Pecas axilares o inguinales, o efélides.

4. Glioma óptico, siempre descartar NF1. El motivo de consulta seria el crecimiento del lado afectado y no
necesariamente las manchas café con leche. No todos los pacientes con NF1 tendrán glioma óptico pero el
seguimiento se debe hacer RMN cerebral. Pero si tenemos un pte con glioma del N. óptico la primera CAUSA a
descartar es una NEUROFIBROMATOSIS.

5. 2 o más nódulos de Lisch, es el criterio GOLD STANDARD. Son amartomas que se

encuentran en el IRIS, se identifican con lámpara de hendidura. Si están presenten
es una NEUROFIBROMATOSIS. Estos aparecen a los 5 años es que se pueden
identificar. Si realiza seguimiento anual con oftalmología a los pacientes RN con
presencia de manchas café con leche, o realizar la PX MOLECULAR.

6. Displasia esfenoidea o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos o

sinpseudoartrosis. Pacientes con fracturas patológicas y manchas café con leche,
probabilidad alta de NF1.

7. Familiar en PRIMER GRADO con dx de NF1 de acuerdo a los criterios diagnósticos.

Ojo con las manchas o pecas hereditarias.

Paciente con hemihipertrofias, con presencia de manchas café con leche, alrededor
de la asimetría o crecimiento es dx de NF1.

DIAGNOSTICO

1. Clinico, ojo con las manchas café con leche autosómicas dominantes sin tener NF1.

2. Molecular, solo se usa cuando sea estrictamente necesario, en casos especiales.

 Secuenciación completa del gen NF1 (detecta el 90% de las mutaciones) es costoso porque este gen es
gigante.
 Examen citogenetico (cariotipo), GRANDES re arreglos en el crosoma 17 (5%).

 Historia Clínica
 Examen a los familiares, para mirar manchas café con leche
 Valoración oftalmológica, para nódulos de Lisch.
 Valoración neurológica y de crecimiento en los niños, ya que se asocia NF1 a talla baja.
 RM (cabeza- controversial)
TRATAMIENTO

 Complicaciones de : Glioma óptico, neurofibromas, neurofibroma plexiforme

 Estético, con presencia de muchas más manchas en embarazo, y pubertad.
 Psicológico
  Terapias en estudio: Pirfenidona en Neuroma plexiforme, inhibitoria del factor de crecimiento transformador beta,
que estimula la síntesis de colágeno.
NEUROFIBROMATOSIS TIPO 2
 1 en 35000, más baja en relación a la NF1
 18 y 24 años, la mayoría de los pacientes no necesariamente deben manifestar manchas café con leche, lo
importante es que debutan con Gliomas del N. auditivo o con meningioma.
 GEN NF2-22q12.2, codifica para una proteína denominada MERLINA, supresor de tumores, citoesqueleto.
 50% mutaciones de novo ( No ANT familiares)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS
Con una de las siguientes características:
1. Schwanomas vestibulares bilaterales
2. Meningiomas Multiples
3. Schwanoma Vestibular Unilateral
4. Familiar de 1 grado con NF2, o con Schwanoma vestibular Uniltareral o meningioma, glioma, neurofibroma,
cataratas.
SINDROME DE MARFAN
 Autosómica Dominante
 1 en 1000 pacientes
 GEN FBN1- 15q21.1, codifica para una proteína denominada: Fibrilina 1, componente de microfibrillas y
colágeno. Afecta a todos los tejidos que tenga colágeno.
Precauciones, la parte CV con dilatación y ruptura de aneurismas de la aorta.
Hallazgos con mayor significancia:
Ectopia lentis o subluxación del cristalino, por hiperlaxitud de los ligamentos que sostienen el cristalino. Toda ectopia
lentis será MARFAN. Diagnostico diferencial con la homocistinuria/enfermedad metabolica.
Ectasias de la duramadre, pueden ser sintomáticas o asintomáticas, y generalmente producen radiculopatias. RMN
ectasia de la duramadre en paciente joven, descartar siempre sx de marfan.
Dilatacion/diseccion aortica, Afecta a pacientes jóvenes en su mayoría, por lo tanto paciente joven que tuvo sincope, le
realizan EKG y se encuentra dilatación de la aorta, es un MARFAN hasta que se demuestre lo contrario.
Hallazgos esqueléticos, extremidades muy largas, hiperlaxitud articular, tórax hundido. Desproporción entre segmentos
sup e inf.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS (2010)
1. Dilatación de la aorta >2DS para la edad, sexo y ectopia lentis
2. Dilatación de la aorta con mutación de gen FBN1
3. Dilatación de la aorta y alteraciones sistémicas
4. Ectopia lentis y mutación en FBN1 que haya sido asociada a enfermedad aortica.
o Extremidades largas, que se denomina aracnodactilia. No solo es visual, de debe mirar en tablas el porcentaje
entre el dedo medio y la mano en su totalidad. No todas las personas que tienen aracnodactilia tiene sx marfan.
o Paladar alto
o Signo del pulgar (se sale el pulgar cuando empuña la mano) Signo de la muñeca (rodea con el pulgar y el 5 dedo
la muñeca completamente)
o Pectum excavatum, motivo de consulta frecuente.
o Ectopia lentis
o Estrías atróficas sin causa lógica, se encuentran en las nalgas, región poplítea o axilas, espalda. Inicialmente se
ven moradas, luego atróficas.
 o Hernia recurrente o incisional (antecedente)

EVALUACION SISTEMICA: Score mayor a 7

Una puntuación para evaluar signos en el paciente, si es > a 7, y no tengo dilatación aortica, ectopia lentis, sin
antecedentes familiares de primer grado, es criterio suficiente para SOLICITAR PRUEBA MOLECULAR
Si mi score es < a 7, clasifico al paciente enfermedad del tejido conectivo no especificado. Se les debe hacer seguimiento
cardiaco. Adolescente que debute con NEUMOTORAX, es un Sx de Marfan. Frecuente en los jugadores de Basquetbol.
COMPLICACIONES Y MANEJO
SISTEMA OCULAR: Miopía, ectopia lentis- requiere algunas veces manejo quirúrgico, daño retiniano, glaucoma,
cataratas, valoración anual.
ESQUELETICO: los cambios progresan hasta etapas del crecimiento. Escoliosis.
CARDIOVASCULAR:
Generalmente el diagnostico de marfan se realiza en la edad adulta o en la adolescencia, pero existe un % de
niños que se afectan y que el compromiso CV será más complejo.
Es principal causa de morbi-mortalidad, es la CAUSA de muerte de los pacientes son SX DE MARFAN. Se debe
realizar seguimiento (ECO anual)
Aneurismas: dilatación progresiva, rompimiento (5.5cm)
Las mujeres con Sx de marfan que se embaraza, seguimiento en la dilatación aortica. Dilatación en el embarazo
>4cm.
Disfunción valvular: sobrecarga de volumen en VI y falla cardiaca
Indicaciones quirúrgicas: dilatación >5cm, crecimiento >1cm/año, regurgitación aortica progresiva.
FIBROSIS QUISTICA
Tambien llamada mucovicidosis
GEN CFTR-7q31.2, es un regulador de conducción transmembrana de cloro, tiene funciones para la humidificación de
las mucosas, se encuentra en todos los epitelios mucosos. (respiratorio, conductos pancreáticos, epitelio intestinal,
vasos deferentes, pacientes con infertilidad asociado a FQ).
 Patologia autosómica recesiva
 1 en 3200 (población caucásica) SOBREVIDA 30 AÑOS

FIBROSIS QUISTICA

INFECCION, INFLAMACION (descartar

inmunodeficiencias primarias y VIH)

Bloqueo de condutos

Secreciones alteradas, transporte

ionico alterado

Proteína CFTR- DNA CFTR

ENFERMEDAD PULMONAR CRONICA
1. Paciente con mas de 6 episodios respiratorios
2. Paciente que tose constantemente o no
mejora, tos con producción de esputo
3. Episodios obstructivos de via aérea, por
acumulación de moco
4. Colonización de gérmenes oportunista
No todos los pacientes con FQ presentan alteraciones
respiratorias

ANOMALIAS GASTROINTESTINALES Y NUTRICION

ALTERACIONES DE TALLA, PESO, FALLO DE MEDRO
Desnutrición crónica importante, con presencia de signo de la bandera  Kwashiorkor.
Diarrea, insuficiencia pancreática, pancreatitis recurrente, malabsorción, SOI, prolapso rectal, íleo meconial
(MANIFESTACION TEMPRANA DE LA FQ en un RN), enfermedad hepatobiliar, hipoproteinemia, deficiencia de
vitaminas liposolubles.
Azoospermia obstructiva, Síndrome de perdida salina (sudoración excesiva).
DIAGNOSTICO
CLINICO
PARACLINICOS:
IONTOFORESIS ( 2 valores alterados mayores a 60meq/L), puede realizar una 1 iontoforesis y sale POSITIVA,
y una 2 y sale NEGATIVA, se realiza prueba molecular.
Si las dos están POSITIVAS, la razón por la cual solicito la px molecular, es para verificar el tipo de mutacion, y
pronostico clinico.
Si la primera iontoforesis sale NEGATIVA pero tiene clínica el paciente, se puede realizar SECUENCIACION px
molecular. Asi las dos veces sea negativa pero que persiste manifestaciones clínicas.
En los hombres debo hacer la px molecular para mirar la azoospermia e investigar infertilidad.
Potencial transepitelial nasal caracteristicos de FQ
Estudio molecular PANEL de 60 a 96 mutaciones, y secuenciación gen CFTR ( se prefiere secuenciación)
MANEJO
Función pulmonar, prevención de infecciones, insuficiencia pancreática (manejo con enzimas). Control del CyD (fallo de
medro, talla y peso baja, cuando se descartar otras causas)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE/BECKER

 Clasificación
 Síntomas referidos por padres (caídas continuas)
 Caminado en puntas de pies
 Diagnóstico temprano para asesorías de duelo
Las distrofias muscular DM son entidades hereditarias que se caracterizan por debilidad muscular, perdida de la masa
muscular, hiporreflexia, fasciculaciones y discapacidad física variables. SOSPECHAR--Debilidad muscular que es
progresiva, perdida de masa muscular, pseudohipertrofia.
Ligada a X recesiva
Es la distrofia muscular mas frecuente en los niños, 1 en 3500
La forma mas leve es la distrofia muscular de Becker, ya que las manifestaciones no son tan tempranas, en
cambio la DM de duchenne es mas grave.
No son distrofias congénitas no se pueden DX al nacimiento.
GEN DMD/DMB- Xp21, codifica para una proteína DISTROFINA, cuando se encuentra
alterada, el musculo cada vez que se contrae se destruye por lo tanto se eleva la CPK en
sangre. En la DMD no existe nada de distrofina, en la DMB alguna cantidad.
CRITERIOS DIAGNOSTICOS PARA DMD (DUCHENNE)
1. Debilidad muscular simétrica progresiva proximal. Hipotonía, dificultad para caminar,
gatear, marcha torpe. La madre refiere que el niño se CAE todo el tiempo.
2. Pseudohipertrofia de los gastronemios. Como se destruye el musculo, esto se
reemplaza por grasa en los tejidos.
3. Cardiomiopatia (1/3)
4. Inicio de los síntomas antes de los 5 AÑOS o 10 meses de edad (no es
tan evidente porque recién aprende a caminar)
5. Dependencia a silla de ruedas a los 13 años 
6. Muerte en la 3 decada por complicaciones respiratorias o
cardiomiopatía.
7. Retardo en el hito del desarrollo
8. Problemas en la marcha, problemas en el aprendizaje y lenguaje
9. GOWERS POSITIVO (evaluar debilidad de cintura pélvica, el niño
necesita ayuda a ponerse de pie cuando esta sentado en el suelo)
CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE DMB (BECKER)
1. Curso más benigno
2. Debilidad muscular
simétrica progresiva
proximal y atrofia
3. Pseudohipertrofia de

gastronemios
4. Presencia de calambres durante el ejercicio
5. Contracturas en art codo
6. Preservación de fuerza en el M. extensor del cuello
7. El uso de silla de ruedas aparece después de los 16 años
8. Muerte en la década de los 40
Cambio de postura por debilidad de la cintura pélvica

DIAGNOSTICO
Elevación de la CPK de 10 a 100 veces el valor normal, es el 1 hallazgo patagónico de la DMD. CPK: en DMD >10 veces
el valor normal, en DMB >5 veces el valor normal.
La Electromiografía nos dice que es un patrón distrofico. La biopsia ya no se usa antes, se prefieren pruebas
moleculares.
SECUENCIACION COMPLETA DEL GEN DMD, detecta del 20-30% de los casos.
MLPA DELECION/DUPLICACION, detecta el 90% de los casos.
Mutación puntual es el que recibe tratamiento que se ofrece. TERAPIAS ACTUALES solo para mutaciones puntuales, en
un 15% de pacientes con exondys 51 y ataluren.
DETECCION DE PORTADORAS, si es de la madre o es una mutacion de novo en el niño. No solo se basan en los
niveles de CPK de la madre, sino se deben hacer PRUEBAS MOLECULARES ya que la CPK no es tan especifica.
CPK, elevada en DMD 50%, y en DMB 30%
MANEJO
 Terapia física, después de los 10 años evaluación completa: Rx tórax, EKG, ecocardiograma y px de función
renal.
 Si existe cardiomiopatía dilatada: IECA o betabloqueadores
 Vit D: mejorar perdida de masa osea
 Vigilar peso
 Prednisona: mejora la fuerza y la funcionalidad (0.75mg/kg/dia, efecto a los 15 dias, hasta 3 meses de uso,
posteriormente 0.5-0.6mg/kg/dia por 3 años, RAM de los corticoides)
 Deflazacort y oxalondre como esteriodes sintetico y anabólico respectivamente.