Simbología

 Enfermedades
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Inmunología bloque 2

Inmunorepasos video 1

Antígenos se unen a anticuerpos o tcr

Epítopo es región del antígeno que se une al anticuerpo
Más compleja molécula -> más epitopos

Paratopo es del anticuerpo

Haptenos son antígenos tan pequeños que sin la proteína acarradeora no son inmunogenos
Neoantigenos son por mutaciones genéticas (ej.cancer)
Epitopos secuencial o lineal -> como estructura 1 de proteínas (los mas reconocidos por LT)
Epitopos conformacionales o en 3d -> solo en 3d se reconocen
Aminoácidos no juntos en estructura primaria de proteínas solo 2 o 3
Epitopo oculto esta escondido en proteína nativa -> solo se observa cuando la proteína se
desnaturaliza
Epitopo inmunodominante epitopo más reconocido y que genera más respuesta inmune

Propiedades d inmunogenixidad
Intrínsecas
- Accesibilidad
- Hidrofilicos
- Enlaces ionicos
- Complejidad (proteínas, carbohidratos, acidos nucleicos, lipidos)
- Tamaño >10 mil KD
- Alteridad / distancia filogenetica
- Susceptibilidad a procesamiento y presentación
Estrincecas
- Autotolerancia
- Genotipo
- Anergia si hay mucha concentración y constante, concentración ideal respuesta inmune
Via iv bazo
Vis im Ganglio
Via oral mamt (tolerancia)
Hapteno no genera respuesta inmune hasta que se une a un acarreador o adyuvante
Adyuvante incrementan inmunogenecidad se agregan en vacunas
Anticuerpo o inmunoglobulinas
Anticuerpos ya sea unidos a membrana o circulantes
LB diferenciados = células plasmaticas
Cadena pesada
Cadena ligera
Uniones covalentes Enlaces disulfiro
Dominós ig de 110 aa y 2 láminas plegadas (dedos cruzados así se ve)

FAB/ unión al
antígeno

FC/ efectora

Region Constante en IgM e IgE son 4 en vex de 3 (nemotecnia no tienen bisagra tienen en
cambio una constante mas)
V de variable y C de constante
V unión a antígeno
Región variable por segmentos variables -> región determinante de completariedad CDR.
CDR 3 más hipervariable.
CDR -> especificidad
Region C fx efectoras
Dependiendo tipo de Cadena pesada será el isotipo de anticuerpo que se codifique (Cadena
a = iga ....)
Cadenas ligeras idénticas ya sea k (60%)o lambda (40%,)

Bisagra da flexibilidad para acoplarse a antígeno

IgE e IGM no bisagra

Papaina corta arriba de bisagra 2 Fab y 1 fc -> aún unión a antigeno

Pepsina corta debajo de bisagra = 1 fab y

Enlaces disulfuro

Papaina arriba porque a es antes de e de pepsina

Idiotipo diferencias en región variable de ambas cadenas en un individuo-> diversidad

Alotipo diferencias en región c en ambas cadenas entre poblaciones de la misma especie (ej.
Mexicanos y egipcios)

Isotipo diferencias en región c en ambas cadenas entre especies ( Monda y yo)

Anticuerpos no hacen mucho lo que pasa es al unirse al receptor de anticuerpos -> unión =
respuesta

Fx.Neutralizacion: bloquean entrada de patógenos a células sanas, uniéndose los ig a las

patógenos
IgG, E,D 2 sitios de unión
Iga 4 sitios de unión
IgM 10 sitios de union
Más sitios de unión a antígeno se hacen redes para atrapar patógenos se ve como cosguluto
= más neutralizacion

Receptores IgM

IgM 1eros anticuerpos en producirse en una infección

IgG más comunes en suero
Receptores IgG

IgG -> Fagocitosis, complemento, inhibe LB (FcgRIIB) citotoxicidad, inmunidad neonatal

(FcRn]). Respuesta 2ª a antígenos

IgA -> A de afuera inmunidad de mucosas. Se secreta en leche materna

IgM -> respuesta 1ª a antígenos

IgD esta de suero es el más abundantes y aun estan en investigación sus receptores
 Inmunorepasos video 2

Receptores de inmunidad adaptativa están en linfocitos B (BCR) y T (TCR)

En linfocito Virgen

Residuos de aa permiten que este en membrana

IgM o D en LB virgenes o IgG en maduros (por eso IgM en respuesta 2ª) -> reconocen
antígeno
Señalización -> CD79 a y b -> 2 dominios ITAM
Correceptor -> 21 (reconoce complemento) CD19 (expande señal), 81
  Linfocitos de mucosas

 TCR cadena a y b, 2 CD3 y 2 cadenas Z

 Correceptor Cd4 o Cd8

Reacción antígeno- anticuerpo

No covalente por lo que es reversible y débil. Es especifica la unión ( paratopo reconoce

epitopo especifico)
 Afinidad es la fuerza se unión es decir que tantos enlaces se forman entre antigeno-
anticuerpo. Mas enlaces = mas afinidad Con mayor afinidad IgG
Disociación por ph extremop, detergentes, mucho antigeni , sal mucha
 Valencia número de paratopod para unión a antígeno. IgM más paratopos = más
valencia
 Avidez = fuerza globsl= afinidad y valencia
Z de total
IgM es la de mayor avidez

Anticuerpos monoclonales
Clonas reconocen lo mismo
Pruebas inmunodiagnosticas

Las pruebas inmunodiagnósticas usan anticuerpos monoclonales

Hematuglutinacion unión anticuerpos con antígenos de eritrocitos. Si hay antígenos se

aparecen grumos. Es usado para pruebas sanguíneas

Prueba de Coombs unión de anticuerpos monoclonales con anticuerpos de eritrocitos

Coombs directo (sangre) sacas células con anticuerpo pegado y le añades por fuera el
monoclonal
Coombs indirecto (suero) tu sacas solo los anticuerpos y por fuera le añadimos la célula y el
monoclonal. Se usa en inmunodiagnóstico de anemia hemolitica de recién nacido (mamá
anticuerpos vs los del bebe)
*Inmunohistoquimica e inmunofluorescencia -> biopsia
Inmunohistoquimica (microscopio óptico) e inmunofluorescencia (microscopio de
fluorescencia)

Inmunohistoquimica directo
Busca un antígeno en un tejido usando un anticuerpo monoclonal conjugado a una enzima
que cataliza una reacción si se halla con el antígeno -> cambio de color a cafe

Inmunohistoquimica indirecta

Inmunohistoquimica se usa mucho en cáncer y enfermedades autoinmunes

Inmunofluorescencia
Se busca anticuerpo en un tejido y añadimos anticuerpo monoclonal conjugado con
fluorocromo -> si se une antígeno- anticuerpo monoclonal -> color fluorescente

Elisa
 Directo -> antígeno
 Indirecto-> anticuerpo
 Sándwich ->antígeno bivalente

El anticuerpo monoclonal está acoplado a una enzima

Para pruebas rápidas
Western blot
Prueba confirmatoria de VIH
Busqueda de antígeno en mezcla de antígenos
Se saca suero, se pone en máquina de electroforesis que la scomoda por peso molecular

Citometria de flujo
Permite identificar tamaño, granularidad y CD de células .
Sacamos células y le ponemos anticuerpo conjugado a fluorocromo y pasamos por un tubo
que nos da sus características
Dispersión frontal tamaño
Dispersión lateral Complejidad (más gránulos = más complejo)

También podemos gráficar que tantos CD tiene

 Inmunorepaso video 3

Aprender que diferencia para T y que para B

1. Maduración de linfocitos B
Objetivo -> generar receptor
Lo mas preguntable del tema son estadios de diferenciación
 Generalidades
 Cadena pesada y ligera sustituta

Selección negativa

Linfocito B maduro
CXCR5 receptor para quimiocinas para migrar , recircular, encontrarse con el
antígeno y activarse

El receptor para BAFF es una forma de activar a linfocitos B con citonas y sin señales
 Paso a paso
Objetivo principal se linfocitos es generar receptor para antígenos y sea funciones

RAG y Tdt solo se presentan en linfocitos T madurando

Generacion de receptor para antígeno -> recombinación somatica -> implica generar
modificaciones en genes para codificar para el bcr rompiendo con el dogma central de la
biología molécular que decía que un único gen codifica para una única proteina

Cadena pesada (m) -> cromosoma 14 -> recombinación VDJ

En el cromosoma 14 se hallan todos los genes que codifican para la cadena pesada

Son 9 genes C, cada gen C corresponde a un isotipo de cadena pesada anticuerpo

Al entrar en pro B se debe desarrollar la cadena pesada gracias a expresión del complejo
enzimatico Rag 1, Rag 2, Tdt

Síntesis de cadena pesada

1. Genes V,D,J estan flanqueados por la secuencia de recombinación (RSS)

RSS están compuestas de 7 nucleotidos (heptamero) seguidas de un espaciador de
12 y 23 pb (que es una o dos vuelta del DNA) seguidos otra vez de 9 pares (nonameros)

2. Las recombinasas seleccionan de forma aleatoria una RSS que este después de un gen D
y una de un gen J = acercamiento de gen D aleatorio con J aleatorio
3. Ya que RSS de gen D y J se seleccionaron llega RAG 2 que acerca a Rag 1 quien corta a
nivel de heptamero quitando a genes intermedios para solo quedarnos con los que queremos
= VJ = horquilla
4. Al cortar gen V y J los cortes son imprecisos por lo que llegan KU 70 y KU 80 que indican
donde habrán de cortar -> ku 70 y 80 llaman a DNA - PK que fosforila a Artemisa.
5. La endonucleasa Artesmisa que corta imprecisamente
6. Se sñaden nucleotidos para completar
6.1 DNA polimerasa rellena zonas vacías con nucleotidos complementarios o palindromicos
6.2 Tdt añade nucleotidos aleatorios = aumento de diversidad

Rag acerca y horquilla

Artemisa corte impreciso de horquilla
DNA polimerasa añade nucleótidos palindromicos
TDT añade nucleótidos N
 Genes J. Genes D
7. J y D ya están juntos pero ligasa 4 los une más como gota de kola loka
8. Para añadir J son otra vez todos los pasos anteriores

Muchas posibilidades de diversidad

Se unen a primera cadena constante que hallen que suele ser m de IgM

Lo rosa son los núcleo agregados

Dominio variable está codificado por 3 genes (V,D,J) y el dominio constante por un gen (Cm) -
> 1 Cadena pesada esta codificada por 4 genes

Nuestro linfocito pro b ya tiene cadena pesada recordanda tipo M , pero no se

puede expresar porque esta incompleta así que agarra 2 peptidod que se parecen a la cadena
ligera aunque no son la cadena ligera (lambda 5 y V preB)

Para tener un BCR completo necesitamos expresión de CD79 -> tirosina de supervivencia de
Bruton o BTK (supervivencia de linfocito pre B)

Enfermedad agammaglobulinemia ligasa a X o de Brunton -> Inmunodeficiencia primeria

causada por mutación en BTK-> pre B no tienen señales de maduración ni de supervivencia =
linfocitos B muy bajos o nulos = no anticuerpos

Síntesis de cadena ligera

Se vuelve a expresar Rag y Tdt para creación de cadena ligera

Hay 2 isotipos de cadenas ligeras (k y lambda)

En ambos isotipos la recombinación de cadena ligera es igual a cadena pesada la única

diferencia es que aquí solo se recombinan V y J

Lo rosa aqui son los núcleo agregados

Dominio variable está codificado por 2 genes (V,J) y el dominio constante por un gen (C) -> 1
Cadena ligera esta codificada por 3 genes
- Cadena ligera k-> cromosoma 2 -> recombinación VJ

- Cadena ligera lambda -> cromosoma 22 -> recombinación VJ

El linfocito inmaduro es quien ya tiene un receptor BCR

Selección negativa
Alta afinidad= apoptosis
Para no morir el linfocito B autoreactivo tiene la posibilidad de llevar a cabo la edición del
receptor ya sea en cromosoma 2 y sino funciona hacerlo con el cromosoma 22 (por eso hay
pocas cadenas ligeras lambda, muchas cadenas lambda puede ser indicar cancer)
2. Maduración de linfocitos T
Gata 3 compromete a linfocito T
Cromosoma 7 locus para cadena b, y gamma
Cromosoma 14 locus para cadena gamma
- Época fetal linfocito t gamma, delta -> poca variabilidad son doble negativas no tienen cd8 ni
cd4

- Después del nacimiento linfocitos t alfa, beta

Quien nos interesa es pro t cadena a, b

CD25 para su replicacion pues e parte del receptor de la il2

Doble positivo es inmaduro por lo que debe pasar por pruebas de selección (positiva y
negativa)
En algunos pacientes no se expresa el en AIRE -> células presentadoras de antígenos no
pueden presentar antígenos propios->falla en tolerancia central -> autoreactividad ->
Síndrome poliglandular autoinmune (muchas enfermedades autoinmunes a la vez como
diabetes, hipotiroidismo...)

*ESTUDIAR PARTE 2 INMUOREPASO

*MADURACION DE LINFOCITOS /MITAD DEL EXAMEN
 Inmunorepaso video 4
Complejo mayor de histocompatibilidad
Participa en rchazo de trasplante
Importante para activación de linfocitos T , presenta antígenos proteicos
MHC es una región del cromosoma que codifica genes. Estan formadas por un aplotipo o
juego genetico materno y otro paterno.
MHC en humanos es el HLA que esta en el brazo corto del cromosoma 6
Las moléculas de MHC presentan antígenos

 Tipos de MHC
MHC 1
Clásicas: A,B,C
No clasicas: E, F, G
Todas las células nucleadas

MHC 2
Clásicas: DP, DQ, DR
No clasicas: DM, DO, TAP 1 / 2, LMP 2/7 (proteosoma)
Solo presente en APC profesionales (células dendriticas, linfocitos b y macrofagos)

MHC III
Codifica Moléculas del complemento

 Propiedades para el MHC

Poligenismo: muchos genes codifican para la misma funcion (ej. HLA A, B, C todos presentan
antígenos)

Codominancia: todos los genes son dominantes es decir siempre se expresan tanto los
paternos como los maternos.
Cade célula puede expresar hasta 12 MHCs distintos y cada uno puede presentar cosas
diferentes

Poliformismo: Variedades en MHC entre individuos de la misma especie. Depende

del surco de unión al antígeno porque ahí están aminoácidos de anclaje y que agarran al
peptido , esos aminoácidos son diferentes entre cada molécula de MHC (hasta 20 aa de
diferencia)-> variabilidad en presentación y reconocimiento
A nivel población es un ventaja evoliutiva, pero también esta ligado a enfermedades
autoinmunes.
 Estructura del MHC

Moléculas clásicas del MHC

Moléculas clásicas del MHC 1

Codificadas por MHC 1 A, B, C

B2 microglobulina no tiene las propiedades del MHC y solo le da estabilidad
En a3 se une el correceptor Cd8+
Se expresa en células nucleadas
Expresa péptidos de 8 a 10 aa
Hendidura de unión al péptido son a1 y a2 (muy preguntable)
Presenta antígenos citosolicos a linfocitos CD8 que son citosolicos
Via de presentación usada es la endógena o citosólico
IFN 1 (a y b) e IFN 2 (gamma) aumentan expresión de MHC I
MHC 1 son las más polimórficas (> HLA B > A>C)
Moléculas clasicas del MHC tipo 2

Codificado por moléculas clasicas del MHC 2 DP, DQ, DR

Tanto cadena a y b están codificadas por cromosoma 6
En b2 se une CD4
Se expresa en APC profesionales
Presenta peptidos de 10 a 33 aa por ser la unión de hendidura al peptido un poco más grande
La Hendidura de unión al peptido está formada por a1 y b1
Presenta antígenos exogenos a linfocitos CD4+
Via de presentación usada es la via exogena o endosomal (toma antígenos externos y los
guarda en edosomas)
IFN 2 (gamma) aumenta expresión de MHC II-> CIITA
Son los menos polimorfos, pero el más variable es DR
Moléculas no clasicas del MHC
Las moléculas no clasicas no expresan polimorfismos

Moléculas no clasicas del MHC del tipo 1

Estructura igual a MHC 1 pero diferente función

Ligando inhibidor de NK
Expresados en trofoblasto en embarazo

Moléculas no clasicas del MHC del tipo 2

Misma estructura que MHC 2, pero diferente función

Su función es participar en el procesamiento y no en la presentación
Solo están dentro de la celula y no en la membrana
MIC-A y MIC-B

Es como MHC tipo 1 pero sin beta 2 microglobulina

Se expresa en células epiteliales solo cuando hay estrés celular -> activación de célula NK y
destrucción de la que tiene MIC-A / B
Lo expresan por ejemplo celulas tumorales

CD1

Físicamente es identico a MHC1 a excepción de que en su surco de unión tiene una región
hidrofobica para que se una el lipido.
Codifica en el cromosoma 1, presenta lípidos
Se expresa en células dendriticas y macrofagos
Presenta a LT gamma delta y NKT -> ambos están en mucosas
Tanto el factor estimulador de colonias granulocitos y monolitos e il4 aumentan expresión de
CD1
 APC

Paracorteza

Vaso linfático
aferente

Nota. Celula dendritica única APC que presenta antígenos a LT virgenes

 Procesamiento y presentación antígenica

Via endogena o citosolica

Usa MHC 1 y presenta LTCD4+
Es vs antigenos que ya están en el citosol
De proteosoma a inmunoproteosoma por expresión de IFN gamma -> proteosoma expresa
B1i, B2i, B5i (i de inducible), el inmunoproteosoma es mucho más eficiente que el proteosoma
para cortar proteínas y transformarlas a peptidos del tamaño que necesita el surco del MHC (8
a 10 aa)

Para que cadena a se plegue necesita de la unión de la chaparóna calnexina, esta ahí en lo
que llegue B2 microglobulina
Calnexina es b2 microglobulina momentánea
Una vez que llegue B2 microglobulina calnexina se va
Mientras el MHC en su surco no tenga al peptido estará inestable por eso llegan otras
chaperonas que cuidan su plegamiento que son 3 proteínas que en conjunto se llaman
complejo de carga (tapasina, ERP57 / se pone en surco para que no se pegue un peptido que
no el esperado, calreticulina / estabilidad)
Peptidos recortados en citosol viajan a reticulo endoplasmico y atraviesan a una compuertas
llamadas TAP
Dentro del reticulo endoplasmico esta ERAP que si ven que el peptido está más largo de lo
que debería la recorta al tamaño exacto
Tapasina acerca a MHC 1 lo más posible a la compuerta TAP para que cuando entren los
peptidos estén cerca y se puedan unir

Ya que el MHC tipo 1 esta completo (Cadena a, cadena b2 microglobulina y peptido en surco)
las chaperonas se van y MHC 1 sale del reticulo endoplasmico, va a Golgi para
modificaciones postraduccionales , ahora si ya se puede expresar en la membrana.

Via exogena o endosomica

Usa MHC 2 y presenta LTCD8+

Es vs antigenos que están fuera del citosol y se meten a endosoma después de fagocitarse
Para formación de MHC 2 en reticulo endoplasmico tenemos cadena a y b codificadas por
cromosoma 6 . A la cadena a y b se les une la cadena invariante o cd74 que sirve para dar
estabilizador a MHC tipo 2.
La parte de la cadena invariante que esta en el surco de unión se le llama clip que impide
unión prematura de peptidos.
El MHC con su cadena invariante sale del reticulo endoplasmico ,va Golgi modificaciones
postraduccionales y después entra al citoplasma en una vesícula donde también están las
moléculas de MHC 2 no clasicas que sirven para procesamiento del antigeno
Ya que hicimos el MHC y guardamos en una vesícula mientras tanto el antígeno exogeno se
fagocita por una APC -> el patógenos se hizo pedazos y se guarda en una vesícula.
En una misma vesícula se unen la vesícula del MHC 2 con el patógeno hecho pedazos y las
moléculas de MHC 2 no clasicas (DM y DO) -> la proteasa catepsina S que vienen de la
fagocitosis deshacen cadena invariante excepto el clip -> ningún peptido se puede unir MHC-2
mientras siga clip -> en vesicula hay un ph tan bajo que el HLA-DO (HLA-DO en condiciones
normales inhibe a HLA-DM) se deshace y así el HLA-DM se activa y quita CLIP -> peptidos
provenientes del patógeno se unen a peptido en surco de unión-> se expresa en la membrana

Presentación cruzada

Lo hace celula dendritica convencional

Via de CD1

CD1 ya terminado con lipido endógeno se vuelve a endocitar en una vesícula para cambiar su
lipido endogeno por un lipido exogeno que está en la vesícula -> se expresa en la membrana
y es presentado a un linfocito NKT o gamma/ deltab

Aplicacion clinica

Sindrome de linfocito desnudo es una Inmunodeficiencia primaria ya sea porque no se

expresa MHC de tipo 1 o el MHC de tipo 2

Sindrome de linfocito desnudo tipo 1 -> No expresión de MHC de tipo 1 por mutación en TAP -
> no unión de peptidos a MHC tipo 1 por lo que MHC 1 no se expresa en la membrana porque
solo es muy inestable -> minimos o nulos linfocitos CD8+-> infecciónes sobre todo virales
Esperanza de vida sin tratamiento de 2 años

Sindrome de linfocito desnudo tipo 2 -> No expresión de MHC de tipo 2 por mutaciones en
factores de transcripción que hacen que se exprese MHC 2 -> no

MHC tipo 2 en células-> minimos o nulos CD4+ y falta de anticuerpos porque para activación
de linfocitos b y producción de anticuerpos necesitamos de la presencia de linfocitos T CD4+
sobretodo de los CD4 foliculares-> muchísimas infecciónes
Esperanza de vida sin tratamiento de 2 años
 Inmunorepaso video 5
Activación de linfocitos T

Para encontrar la APC con sus antígenos los linfocitos T deben recircular hasta hallarlos.
Interaccion linfocito T con APC -> sinapsis inmunologica o SMAC (tiene 3 regiones: central,
periférico y distal)

Señales necesarias para sinapsis inmunologica

1) Reconocimiento de antígenos (TCR-MHC)
2) Moléculas coestimuladoras (señal más importante)
3) Citocinas locales -> IL2 -> diferenciación de células efectoras, proliferación y supervivencia
Sindrome de Wiskott Aldrich -> mutación en WASP (cromosoma xp 11.22 o xp 11.23) que
normalmente reordena citoesqueleto y participa en señalización -> no captación de
antígenos, no activación de antígenos, no citotoxicidad
Triada clinica: En niños. Eccema (placas eritomatosas que causan purito),
Trombocitopenia, susceptibilidad para infecciónes bacterianas respiratorias o
gastrointestinales
Diagnóstico: clínica, BH, buscar mutación
Tratamiento: curativo es en menores de 5 años y es trasplante de médula ósea o bien tx. de
soporte (vacunacuon, Ig IV, control de infecciónes)
Cascada de activación de linfocitos T

Recirculacion y cinética de activación de linfocitos T

Esto genera cambios

  CD69 inhibe a SRPR1 = Retención de LT en OLS
 B7 – CD28 -> Hace que receptor para IL2 exprese subunidad a (CD25) -> expansión
clonal
 CD40 L e ICOS = Estadio efector

Para salir a la circulación baja CD69, CCR7 y aumenta selectina L (CD62L) para que migre y
salga de OLS
CTLA4 y Pd1 inhibitorios al final

2) Cambios en citocinas (IL2)

3) Expansión clonal -> prolifetacion -> aumento de LT naive

4) Diferenciación a células efectoras
- CD4 -> LTh
- CD8 -> LT citotóxicos
5) Diferenciación a células de memoria

Señalización defectuosa de TCR por mutaciones en CD3 o en ZAP70 o en CD45->

Inmunodeficiencias mixtas (daño a linfocitos T y B)

Activación por superantigeno

Se unen a MHC II cadena a y a regiones vb específicas-> activación masiva de linfocitos T ->
sobreproduccion de citocinas -> exceso de citotoxicidad -> choque e incluso muerte
Ejs. Toxinas bacterianas-> Enterotoxina estafilococica (intoxicación alimentaria) , toxina del
choque tóxico
Subpoblaciones linfocitos T

Linfocitos T CD4+
Sindrome de Job -> falla en STAT 3 -> falla en Th17 -> más infecciones micoticas y bacterianas

TGFb solo = si hay inflamación -> T regulador

Linfocitos T CD8+ efectores

 Son los LT citotóxicos y matan a células infectadas o tumorales.

 Contienen perforinas y granzimas -> apoptosis
 Necesita para su presentación de antígenos una APC licenciada
 MHC 1 por presentación cruzada
 Citocinas polarizantes: IL 12 e IFN 1
 Factor de transcripcion maestro: Tbet y eomesodermina

Células de memoria

 Longevos y silenciosos
 Tienen IL7 -> Expresan gran cantidad de proteínas antiapoptoticas Bcl-2 y Bcl-XL
 Se diferencian en 1 a 3 dias

 De memoria central  De memoria efectora

Mucho CCR7 y selectina L No CCR7 y selectina L
En OLS (ganglios) En mucosas

Celulas linfoide innatas (ILC)

Como LT pero de inmunidad innata. Análogos a CD4 efectores.
2 tipos
ILC cooperadoras : ILC 1, 2 (tejido adiposo) y 3
ILC citotoxicas: celulas NK

Células iNKT y linfocitos Tyd

Linfocitos Tyd
Se producen en higado fetal
Diversidad limitada
Reconocen lípidos
Viven en mucosas

Linfocitos iNKT
Diversidad limitada y reconocen antígenos
 Inmunorepaso video 6

ACTIVACION DE LINFOCITOS B

 Linfocitos B1 vienen de higado fetal y su marcador es CD5+, viven en peritoneo y pleura,

secretan IgM constantemente sin un estimulo aparente
 Linfocitos de zona marginal del bazo, responden a antígenos hemáticos , son CD21+,
secretan IgM
 Linfocitos B2 o foliculares son los que conocemos

Activación de linfocito B para diferenciar linfocitos B

2 tipos de activación

A) T dependiente
Ocupa interaccion con LT cooperador
Es frente antígenos peptidicos
Más eficaz

B) T independiente
No necesita interaccion
Es frente a no proteínas (lipidos , carbohidratos, acidos nucleicos)

Nota.
- LB 2 o foliculares -> activación t dependiente
- LB1 y Lb de zona marginal -> activación T independiente

ACTIVACIÓN T DEPENDIENTE
3 formas de capturar a los antígenos
 Más pequeños por conductos de celulas reticulares fibroblasticas (FRC) (nemotecnia
conductos son los mas pequeños)
 Antígenos medianos por macrófagos subscapulares (nemotecnia el macrófago es
intermedio)
 Antígenos grandes por celula de dendritica medulares (nemotecnia la medula es muy
grande)
En LB 2 o foliculares
Los antígenos pueden llegar por difusión (antígenos pequeños y muy solubles) o canales
(antígenos no tan pequeños) o gracias a endocitosis por celula demdritica (antígenos grandes)
a foliculos con los linfocitos B y a la paracorteza que es la zona de los linfocitos T

2. Reconocimiento
Ya que llegó el antígeno ocurre el reconocimiento del antígeno, ambos linfocitos reconocen el
mismo antígeno
LB reconocen determinantes antígenicos conformacionales y sin ayuda de nadie y LT
reconocen determinantes antigenicos lineales y solo con ayuda de célula dendritica y un MHC
de tipo 2

La SRC puede ser Lyn, Fyn o Byn

Homologo a ZAP 70 es SLP65
Los 3 factores de transcripción los usamos para enviar señales de diferenciacion,
supervivencia y proliferación -> LT comienza a expresar receptor de quimiocinas CCR7
3. Migración
Necesitamos que LT de corteza y LB de paracorteza se acerquen -> se acercan hacer una
media de quimiocinas

Una sinapsis inmunologica es la interacción entre dos células inmunologicas y no solo LT con
LB

4. Foco primario o extrafolicular

Tras sinapsis se forma foco extrafolicular llamado así por formarse en borde del fóliculo
Se forma 4-5 días después de reconocimiento se antígeno, celulas plasmáticas de vida
corta, anticuerpos de baja afinidad, no cambio de isotipo , primera producción anticuerpos,
aquí diferenciamos pocas células plasmaticas
 ¿Qué se obtiene de reaccion de foco extrafolicular?
 Tfh (por CXCR5 regresan a foliculo)
 Células plasmaticas de vida corta que son de baja afinidad
 Cambio de isotipo limitado
 Maduración

5. Reaccion de centro germinal

7 a 14 días después del reconocimiento
Los anticuerpos tardan en surgir aproximadamente 2 semanas después de la exaposicion al
antígeno

- Foliculo linfoide primario -> LB inactivado

- Foliculo linfoide secundario -> LB activado o en reacción de centro germinal

Tiene 3 zonas:

 Del manto (no de importancia) ->LB no activados

 Obscura -> mayor proliferacion de linfocitos B que antes no habian sido transformados a
celulas plasmaticas y ahora si se vuelven celulas plasmaticas , tambien aqui ocurre
hipermutacion somatica

 Clara
Si pasan hipermutacion somatica se van a la zona clara , sino mueren en el camino, por eso
en la zona clara hay menos intensidad que en la obscura
Aquí ocurre la selección de linfocitos B y después el cambio de isotipo

Si los pasos anteriores ocurren efectivamente los LB salen diferenciados : células plasmaticas
de vida larga y LB de memoria. (Solo se pueden obtener por reaccion del centro germinal)

Hipermutacion somatica se lleva a cabo gracias a AID (solo se expresa si hay interacción
CD40- CD40L) en paratopo en los CDR porque en el CDR vamos a hacer muchas mutaciones
. Estas mutaciones son acumulables porque se puede hacer muchas veces. El objetivo de
este proceso es aumentar la afinidad de anticuerpos.
AID desamina a la citosina del ADN -> la convierte en úracilo
UNG va a quitar bases nitrogenados
AP1 corta bases básicas
-> Cambio de marco de lectura / cambio de aminoácidos
Después sucede la selección de linfocitos B para quitar a los que su hipermutacion somatica
no funcionó bien y no son afines
Selección de LB
FDC (celulas dendríticas foliculares) presenta antígenos a LB sin MHC sino con receptores del
complemento
LB reconoce el antígeno, lo endocita y lo presenta en MHC tipo 2 a Th folicular
 Señal
1.LB exprésa proteína antiapoptotica BCL2
2. Depende de Th Folicular gracias a unión CD40 con CD40L y la producción de su citocina
IL21
3.Competencia por el antígeno.
Solo se seleccionan LB con anticuerpos de alta afinidad

Cambio de isotipo
Cambios en región constante -> diferentes tipos de anticuerpos
Gracias a AID
AID desamina a la citosina del ADN -> la convierte en úracilo
UNG va a quitar bases nitrogenados
AP1 corta bases básicas

-> Cambio de marco de lectura

Dependiendo del tipo de interleucina será el tipo de Ig producida
 IgG-> IL 21, poco IL4 e IFN gamma
 IgE -> IL4, IL3
 IGA-> BAFF, APRIL, TGF B

Diferenciación de LB por CD40-CD40L y secreción de IL21

Linfocitos B tipos de células

A. Celulas plasmaticas de vida corta

Solo se obtienen en foco extrafolicular en OLS.
Mínima capacidad de migración.
Anticuerpos con baja afinidad.
Viven 3 días aproximadamente

B. Celulas plasmaticas de vida larga

Se originan solo por reaccion de centro germinal y a IL21 de Thf
Migra hasta médula ósea reside
Expresa S1PR1, CXCR4 asi como BAFF (sobrevivencia)
Viven 1 año o toda la vida
No anticuerpo en la membrana sino secretado

C.LB de memoria
CD40 -> No se mueren gracias a la expresión de proteínas antiapoptoticas Bcl - 2
Pueden quedarse o migrar
Solo se obtienen por reaccion de centro germinal
Anticuerpos producidos son de baja afinidad
Responden frente a exposiciones previas de un antígeno de forma mss eficiente y rápida
 ACTIVACIÓN T INDEPENDIENTE
LB1 y Lb de zona marginal -> activación T independiente
Es vs antigenos que no sean proteínas
No necesita de LT para su activación
Son multivalentes los LT independientes
Activacion rápida
Baja afinidad
Solo producen IgM (no cambio de isotipo)
Producen solo celulas plasmáticas de vida corta

 LB1
Serosas (pleural y peritoneo)
Usa receptor TLR

Anticuerpos genrados son de baja afinidad (sobretodo IgM y limitado cambio de isotipo a IgA)

 LB de zona marginal de bazo

Entrecruzamiento de BCR y usa receptor del complemento CR2
Anticuerpos genrados son de baja afinidad (sobretodo IgM )
Genera células plasmaticas de vida corta

 Sindrome de hiper IgM

Ligado a X (los hombres son los afectados) la mutacion esta en CD40 = no expresión AID =
no cambio de isotipo = mucho IgM y los demás isotipos disminuidos o nulos. Clinicamente
muchas infecciónes

 Deficiencia selectiva de anticuerpos

Son Inmunodeficiencias primarias

La deficiencia de IgA es la más frecuente
Mutación en TACI que es un receptor de BAFF (molécula que interfiere mas en cambio de
isotipo a IgA) = no cambio de isotipo a IgA
Paciente con infecciónes frecuentes sobretodo respiratorias y gastrointestinales porque es
donde están las mucosas

La deficiencia de IgG
Hay de 3 a 4 tipos de IgG
La deficiencia selectiva de IgG4 es la frecuente en niños y de IgG3 en niños

 Inmunodeficiencia común variable

Más frecuente en adultos jóvenes y adolescentes
Mutación en ICOS, TACI, CD19, moléculas de Cascada de activación...
Hay disminución de anticuerpos sobretodo

IgA,IgG e IgM Infecciónes recurrentes y mala respuesta a vacunas

 Inmunorepasos video 7

 LTReg
En selección negativa algunos linfocitos se podían ir a la circulación formando a Treg que
estamos ahí quizá porque no formaron su MHC propio y tienen menos afinidad
Se forman por inducción de IL2, IL15 y TGFb
Factor de transcripción FOXP3
Son CD4+ y expresan mucho CD25 (receptor de IL2 ) -> crecimiento y supervivencia celular
Fx. Suprimir respuesta autoreactiva= tolerancia
Hay de dos tipos
a) De timo o tTreg o naturales -> se generan en reconocimiento de antígenos propios->
Supresión de LT por citocinas inhibiendo estimuladores o activando inhibidoras
b)Treg periféricos o inducidos
A partir de LT naive se generan por la influencia de TGFb y factor de transcripción FOXP3 .
Cotocinas efectoras TGF b e IL10.
Treg ayudan a tolerancia periférica -> menos de ellas = preclampsia en embarazo

Mecanismos de regulación inmunologica adaptativa

1. Citocinas
2. Receptores inhibitorios
3. Apoptosis
4. Anticuerpos y antígenos
5. Tolerancia periférica (tejidos periféricos)
1. Anergia
2. Supresión de celulas reguladoras
3. Apoptosis
4. Liberación de indolamina 2-3 dioxigenasa (IDO)

La inducción de Ia tolerancia periférica también se puede llevar a cabo para tratamiento en

alergias (desensibilización -> muchas veces estimulo hasta llegar a la anergia), enfermedades
autoinmunes, rechazo de trasplante