Síntesis de indoles

Guzmán Cuevas Eduardo Alejandro NUA: 43393, Lic en Química, Universidad de Guanajuato, División de Ciencias Natura-
les y Exactas, Laboratorio de Química Orgánica III. ea.guzmancuevas@ugto,mx.
RESUMEN: La síntesis más importante para la obtención de indoles es la reacción de Fisher, donde se hace reaccionar fenilhidraz-
ina y una cetona en presencia de un catalizador, debido a los reactivos utilizados es esencial tener una extrema precaución. En la
síntesis se obtiene de intermediario hidrazona que sufre varios reordenamientos para lograr su ciclación del heterociclo. El indol es
el compuesto heterociclo de mayor distribución natural, contiene una gran actividad biológica y debido a eso, se ah vuelto de gran
interés farmacológico. Los resultados finales en la prueba de síntesis de Fischer concluyen en un rendimiento sobresaliente con un
nivel de alta pureza.
Introducción
Los compuestos heterocíclicos tienen una conexión con los
procesos bioquímicos más básicos de la vida. La participación
de los heterociclos en una reacción en cuestión seria casi segu-
ra, ya que todas son catalizadas por enzimas y tres de veinte
aminoácidos en las enzimas contienen un heterocíclico. [1]
Las sustancias derivadas del triptófano en el reino plantas es el
acido indol-3-liacetico, hormona que regula las plantas y una
gran variedad de metabolismos secundarios como los alcaloi-
des de indol (Figura 1).

terapia y radioterapia, y el Alosetron para el tratamiento de la

irritabilidad del intestino. [4]
Debido a su gran actividad biológica se ah generado una carre-
ra para la síntesis de nuevos medicamentos, en el que los indo-
les han atraído una gran cantidad de atención (Figura 3). Estos
derivados de indol farmacológicamente activos generalmente
Figura 1: Estructura de algunos indoles naturales. actúan como inhibidos selectivos con actividad inmunosupre-
Indoles con actividad importante en plantas y animales son sora y antimicrobiana. [5]
derivados del triptófano (Figura 2). [1] Por mas de cien años la síntesis del indol por el método de
Fischer fue prácticamente la única en usarse, por la síntesis de
una variedad de indoles intermediarios y compuestos biológi-
camente activos. Este es un método eficiente para la transfor-
mación a N-arylhydrazonas en indoles. En muchos casos esto
se ve eh reacciones por una cetona simple o un aldehído y una
arilhidrazina, catalizada con acido apropiado. [6]

Peligros y precauciones.
Reactante Peligros para Peligros para Pictogramas
la salud el medio
ambiente
Ciclohexano Liquidos Peligro
na inflamables acuático a
(C3). corto plazo
Toxicidad para el
aguda oral medio
Figura 2: Indoles con actividad importante en plantas y (C4). ambiente
animales. Toxicidad acuático (C3)
cutanea (C4)
El indol se encuentra de muchas formas en la naturaleza. Por Toxicidad
ejemplo, el tipo de auxina mas abundante en la naturaleza es el aguda por
acude indol-3 acético, ya que el acido indo 3-buterico se en- inhalación
cuentra en menores cantidades en las plantas. [2] La presencia (C4)
de indoles es abundante y la podemos confirmar en familias de Irritaciones
alcaloides tetraciclos como Fisherindoles, Hepalindoles, Wel- cutáneas
witindolinosas y Ambiguinas. También podemos encontrar el (C2).
indo en polímeros naturales como la Psychotrimina o bien en Lesiones o
macrociclos como las Kapakainas o el celogetin C. [3] irritación
En los animales, un derivado de, indol presente de importancia ocular
es la serotonina que su estudio y clasificación da como resul- graves (C1).
tado el estudio y síntesis de fármacos importantes como el
Sumatripan, para el tratamiento de la migraña, el Ondansetrón
para la supresión de nauseas y vomito causado por la quimio-



 Reactante Peligros para Peligros para Pictogramas Mecanismo de reacción.
la salud el medio
ambiente
Fenilhidracin Toxicidad Toxicidad
a aguda oral acuática
(C3) aguda (C1)
Toxicidad
cutanea (C3)
Toxicidad
aguda por
inhalación
(C3)
Corrosión o
irritación
cutáneas
(C2)
Lesiones o
irritación Esquema 1: Reacción General. Elaborado en ChemDraw.
ocular
graves (C2) Tabla 2: Estequiometría y equilibrio de los reactivos utili-
Toxicidad zados y el producto teórico a obtener. Con el rendimiento total obte-
especifica nido. Elaborado en ChemDraw.
del órgano
blanco (C1) Se muestra el primer esquema de los reactantes de ciclohexanona con
Carcinogenic fenilhidrazina, catalizada por acido acético en agua. La estequiometría
idad (C1) da cómo producto final teórico una cantidad de 0.64216 g. Al final de
Sensibilazión la práctica se obtuvo 0.6360 g masa real. Esto nos da un rendimiento
cutanea. de 99.04 %, un rendimiento extraordinariamente bueno. Esto se abar-
Agua —— —— ca a detalle en la sección de resultados.

Acido Líquido y Nocivo para

acetico vapores los
inflamables. organismos
Provoca acuáticos
graves
quemaduras
en la piel y
lesiones
oculares
graves.
Tabla 1: Peligros y pictogramas correspondiente a cada sustancia
utilizada en la práctica.
A continuación se presentan algunas precauciones para la ma-
nipulación de cada reactivo en el laboratorio, exactamente los
reactivos citados en la tabla 1.
Precauciones:
Ciclohexanona; utilice equipo de protección individual, evite
respirar los vapores, asegure una ventilación apropiada, retire
todas las fuentes de ignición. En caso de una emergencia eva- Esquema 2: Mecanismo de reacción detallado. Mecanismo
cuar el personal a zonas seguras. Tener cuidado con los que se del indol mediante método de Fischer. Las estructuras con nombres
acumulan formando así concentraciones explosivas. Los vapo- son las referidas en el texto. Elaborado en ChemDraw.
res pueden acumularse en zonas inferiores.
Fenilhidracina; usar solo bajo un protector contra humos quí- La fenilhidrazina es catalizado con acido acético en agua. Esta
micos, llevar equipo de protección individual como una mas- es protonada para llevarlo con la ciclohexanona, dando paso a
cara de protección, no respirar los vapores. Evitar el contacto la condensación y formando el 1-(cyclohex-1-en-1-yl)-2-
con los ojos, la piel o la ropa. No ingerir. En caso de ingestión, phenylhydrazine. Este producto es solo un intermediario que
buscar asistencia medica. sufre un reordenamiento sigma-tropico en el que ocurren va-
rios pasos de manera simultanea; con el doble enlace en el
Acido acético 26%; utilizar un equipo de protección adecuada, ciclohexeno hace un ataque nucleofílico en el anillo aromático
evitar el contacto en la piel, ojos, y ropa, lavarse las manos a del benceno. Este anillo se estabiliza por resonancia, pero en
fondo después de manipular el producto, procure una buena vez de formarse de nuevo el anillo característico, se forma una
ventilación de la zona de procesamiento, manejar apropiada- imina, en el que de la misma manera se formo una imina de
mente para evitar partículas suspendidas en el aire y siempre manera simétrica en el ciclohexano debido a la carga electró-
seguir los procedimientos adecuados. nica del benceno que un doble enlace es aportado para formar
una imina. en el que de la misma manera se formo una imina
Objetivos. de manera simétrica en el ciclohexano. El catalizador nueva-
Sintetizar un indo mediante la síntesis de índoles de Fischer. mente ayuda a catalizar el compuesto, protonandolo para pro-
ceder a la condensación y la formación del triciclo. La conden-
sación se lleva entre la imina del anillo aromático y la imina

 protonada del ciclohexano. Posteriormente sufre múltiples Nombre Estuctura Punto Punto Masa Masa Rendimien
Iupac de de torica experi to
reordenamientos de enlaces y cargas en él que se vuelve a fusión fusión mental
formar el anillo, se forma un nuevo doble enlace del anillo teorico experi
pirrol. Este se ve catalizado por el ion acetato, como aceptor mental
de protón. De esta manera se llega conseguir el producto 2,3,4,9- 118 ºC- 119º C- 0.6422 0.6360 99.04%
2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole. tetrahydr 120 ºC 120ºC g g
o-1H-
carbazol N
Procedimiento. e
H

Para la síntesis de este compuesto se utilizo un matraz bola de Tabla 3: Resumen de las características principales de la
25 mL, aquí se añadió 0.37 g de ciclohexanona, con 5 mL de reacción y del producto.
acido acético al 26%, como catalizador y 0.6 mL de Fenilhi-
drazina como segundo reactante. Esta mezcla es llevada a ca- Los resultados de la reacción se ven resumidos en la tabla 3.
lentamiento convencional por reflujo durante 20 minutos. En- Se obtuvo como producto el 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol.
friamos la mezcla y lo vertimos en un vaso de precipitado con
agua destilada enfriada por baño de hielo. Esto lo dejamos Después del tiempo de secado se taro el papel y el vidrio de
alrededor de 5 minutos para la formación de la mayor cantidad reloj para separar el precipitado del papel ltro, la masa expe-
de precipitado. rimental dio de 0.6360 g por lo que dio un rendimiento extra-
ordinario, casi el 100%. Con esto se concluye que la síntesis
Una vez finalizado el tiempo, lo llevamos a filtración a vacío, de indoles de Fischer son de carácter muy noble, esto gracias a
utilizando agua destilada para lavarlo en tres series con 10 mL que es una reacción corta, sencilla y sin un mecanismo com-
cada una. Este precipitado se seco y se llevo a pesar. plejo.
Discusión y resultados. Por otro lado se tiene una pureza exacta, la determinación del
Se debe a tomar muy en cuenta las precauciones de este reac- punto de fusión fue de manera, muy rápida por eso el rango
tantes en esta práctica ya que estos, se encuentran en una cate- oscilante es de 1 ºC. Al tener el punto de fusión tan exacto
goría de toxicidad mayor, ademas son compuestos muy voláti- comprobamos que el grado de pureza del precipitado es de alto
les, sus vapores son muy tóxicos, por lo que es conveniente grado.
trabajar en una campana de extracción.
Conclusiones.
La síntesis de Fisher sugiere que también pueden reaccionar
aldehídos. Por ejemplo el benzaldehído con la fenilhidrazina La síntesis de índoles de Fischer es una reacción de condensa-
resultara en el heterociclo base del indol, con un anillo fenilo ción para la formación de indoles con el cual se pueden obte-
en el carbono 3. Otro ejemplo común con una cetona es la ner resultados de rendimiento muy buenos, y con el control de
condensación entre la fenilhidrazina con la fenilmetilcetona, el la reacción, su pureza es sobresaliente. En este experimento el
producto final en la síntesis resulta igualmente en un fenil en rendimiento se logro al 99% y se obtuvo un alto grado de pu-
el carbono 3 y un útil en el carbono dos. reza. Se conoció a la perfección él porque este método es el
mas utilizado y sigue siendo de alta importancia para la indus-
tria.

Ademas se entendió que gracias a este método se han logrado

sintetizar distintos compuestos farmacéuticos para un mayor
avance, simplemente variando el tipo de carbonilo a utilizar.
Con estos buenos resultados, logramos cumplir con el objetivo
al sintetizar indoles por el método de Fischer, es por eso que se
recomienda como reacción esencial para la síntesis de estos
compuestos heterocíclicos.
Con estos ejemplos en otras reacciones podemos concluir que Referencias
la condición fundamental en la síntesis del indol de Fischer es
que se necesita la fenilhidrazina de manera obligatoria, se ne- 1. Kaushik, N. K., Kaushik, N., Attri, P., Kumar, N., Kim, C. H., Ver-
cesita un grupo carbonilo, en el que el compuesto mas simple ma, A. K., & Choi, E. H. (2013). Biomedical importance of indo-
posible a utilizar es el acetaldehído y como ultimo el acido les. Molecules, 18(6), 6620-6662.
débil que ayuda a catalizar la reacción. 2. Alvarado, C. R. S., Ramadoss, V., Nahide, P. D., Alonso-Castro, Á.
J., Zapata-Morales, J. R., Ramírez-Morales, M. A., ... & Deveze-
Álvarez, M. A. (2017). Síntesis de indoles en la química orgánica.
Naturaleza y Tecnología, (13).
3. Báez-Pérez, A., González-Molina, L., Solís Moya, E., Bautista-
Cruz, A., & Bernal-Alarcón, M. A. (2015). Efecto de la aplicación
del ácido indol-3-butiríco en la producción y calidad de trigo (Triti-
cum aestivum L.). Revista mexicana de ciencias agrícolas, 6(3),
523-537.
4. Vázques Guevara, Dr. M. A. & González García, QFB. M. S. (s. f.).
Manual de Laboratorio de Química Orgánica III. En Manual de
prácticas (2022.a ed.). Universidad de Guanajuato.
5. Husbands, S.M.; Glennon, R.A.; Gorgerat, S.; Gough, R.; Tyacke,
R.; Crosby, J.; Nutt, D.J.; Lewis, J.W.; Hudson, A.L. β-carboline
Figura 4: Fotografia del producto final, 2,3,4,9- binding to imidazoline receptors. Drug Alcohol. Depend. 2001, 64,
tetrahydro-1H-carbazole. 203–208.
6. Humphrey, G. R., & Kuethe, J. T. (2006). Practical methodologies
for the synthesis of indoles. Chemical reviews, 106(7), 2875-2911.

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