Bases - Fisipatologicas de La Epilepsia
Bases - Fisipatologicas de La Epilepsia
Bases - Fisipatologicas de La Epilepsia
Summary. Introduction. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most frequent form of pharmaco-resistant epilepsy in human.
Research using material from TLE patients undergoing surgery and animal models has significantly increased in the last
decade. Development. We review recent findings obtained over the last years from electrophysiological and anatomical studies
in human and animal models of TLE. Data suggest a large heterogeneity and inter-individual variability depending on the
model and the system under study. However, a common principle that appears to underlie the epileptic condition is the
reorganization of excitation and inhibition resulting in hyperexcitability. Recent research combining in vitro electrophysiology
together with depth recordings in vivo and new analytical methodologies is also discussed. Conclusions. A multidisciplinary
approach using both human and animal models can help to fill gaps in our knowledge and to provide unique insights into the
pathophysiology of TLE. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73]
Key words. EEG. Intracellular recordings. Kindling. Membrane receptors. Mesial sclerosis. Microelectrodes. Temporal lobe
epilepsy.
dica de estructuras del sistema límbico (típicamente de la amíg haya visto que el foco se desplaza hacia la corteza piriforme en
dala, la corteza o el hipocampo), que da lugar a la aparición de las ratas epilépticas [36]. La corteza perirrinal participa de di
crisis epilépticas secundariamente generalizadas. Durante una ferentes bucles de actividad recurrente con el hipocampo y la
fase inicial, la estimulación eléctrica induce descargas focales corteza entorrinal, lo que facilita la iniciación de actividad
con escasa manifestación clínica. Sin embargo, en sesiones con reverberante en los circuitos de asociación y la generación de
secutivas, comienzan a registrarse posdescargas en el EEG de la descargas paroxísticas [37]. Trabajos del grupo de McIntyre
corteza, el hipocampo y la amígdala, alteraciones en la morfolo han mostrado que la parte más anterior de la corteza perirrinal,
gía de las puntas y manifestaciones comportamentales más en el borde con la corteza insular, es crítica para el desarrollo
complejas, como automatismos orofaciales y de las patas delan del kindling [38].
teras, y levantamiento con pérdida de equilibrio, hasta progresar Al igual que lo descrito en tejido humano, las posdescargas
a crisis tonicoclónicas secundariamente generalizadas [22,23]. corticales se bloquean con antagonistas de los receptores NMDA,
En este modelo, las crisis espontáneas no se desarrollan a no ser como el AP-5, lo que sugiere la importancia de la transmisión
que se haya realizado un gran número de estimulaciones (mode glutamatérgica en su generación [39]. Recientemente se ha des
lo over-kindling) [24,25]. Se reconoce el kindling como un mo crito la supresión del efecto kindling en ratones transgénicos
delo progresivo de ELT en el cual no existe necesariamente da que sobreexpresan la subunidad NR2D del receptor NMDA
ño morfológico. Este modelo se usa en la evaluación de fárma [40], la cual dota de una menor afinidad por glutamato. Estu
cos antiepilépticos, pues se ha demostrado que los compuestos dios moleculares de la composición de estos receptores en epi
que son efectivos en el tratamiento de la ELT en el hombre, in lepsia inducida por kindling han mostrado incrementos de la
hiben las crisis inducidas por kindling [26]. subunidad NR1 en las cortezas temporal y frontal, decrementos
En el modelo de estado epiléptico se utilizan diferentes agen en la corteza piriforme [41] y ausencia de alteraciones en el
tes convulsionantes (inyección sistémica o intracerebral), como hipocampo [42]. Sin embargo, en el modelo de estado epilépti
el ácido kaínico y la pilocarpina, para inducir una fase aguda de co, se ha descrito el incremento de las subunidades NR1 y NR2
estado epiléptico caracterizado por crisis tonicoclónicas de ori en el giro dentado del hipocampo [43]. Aunque los resultados
gen límbico que no ceden. Una vez superada esta fase, que debe son ambiguos en diferentes modelos de kindling y estado epi
interrumpirse farmacológicamente, los animales desarrollan un léptico, la importancia de los receptores NMDA en la epilepto
período libre de crisis –fase latente–, seguido de la emergencia génesis está más que contrastada. Es interesante que inyeccio
brusca de crisis recurrentes espontáneas –fase crónica– semanas nes focales repetidas de NMDA en la amígdala produzca un
más tarde [27,28]. En contraste con el kindling, las alteraciones efecto kindling que se bloquea con la aplicación simultánea de
anatómicas presentes en el hipocampo de las ratas sometidas al antagonistas como el AP7 [44]. De hecho, antagonistas no com
modelo de estado epiléptico resultan similares a las descritas en petitivos de NMDA como el MK801 han mostrado claros efec
el humano, por lo que éste constituye el modelo más aceptado tos antiepileptógenos tanto en los modelos de kindling como de
de ELT. No obstante, es importante reconocer las diferencias de estado epiléptico inducido por pilocarpina [45,46].
cada modelo con el caso humano y utilizarlos de manera com Los receptores AMPA y kainato participan de la modula
plementaria para comprender los diferentes aspectos fisiopato ción de las posdescargas, aunque su papel en la epileptogénesis
lógicos. es aún objeto de estudio. Inyecciones locales de los antagonistas
CNQX y GYKI52466 suprimen las crisis sólo transitoriamente
Alteraciones en regiones corticales en el modelo de kindling del hipocampo [47]. Sin embargo, el
Estudios electrofisiológicos y metabólicos, utilizando mapeo de NBQX se muestra eficaz en suprimir las descargas cuando se
2-deoxiglucosa, demuestran la participación de la formación estimula la amígdala [48], lo que sugiere la participación de
del hipocampo, la amígdala y las cortezas perirrinal y piriforme diferentes circuitos de iniciación y relevo según el modelo utili
en las crisis inducidas por ambos modelos de ELT [29,30]. Uti zado. Otro aspecto importante tiene relación con la dinámica de
lizando inmunohistoquímica contra Fos –una de las proteínas expresión de los diferentes receptores. En la corteza piriforme
codificadas por genes de expresión temprana–, se ha visto que se ha demostrado un decremento transitorio de GluR2, subuni
los patrones de activación durante las fases iniciales se restrin dad del receptor AMPA que lo hace impermeable a Ca2+ sólo a
gen a estas estructuras, además de los núcleos de la línea media las 24 horas del inicio del kindling [49].
del tálamo y el núcleo accumbens [31]. Electrofisiológicamen Curiosamente, el test de pares de pulsos en la corteza piri
te, las cortezas perrininal y piriforme están entre las primeras forme de ratas sometidas a kindling sugiere un incremento de la
estructuras que generan posdescargas. Además, el umbral de ex inhibición [50]. Esto podría contradecir la capacidad de estos
citabilidad disminuye rápidamente con episodios sucesivos de circuitos para producir posdescargas. Sin embargo, se ha descri
crisis focales [32]. De hecho, el kindling en la corteza piriforme to que una inhibición exacerbada proporciona un mecanismo
sigue un patrón rápido de establecimiento que se ha utilizado para coordinar la actividad aumentando la sincronización en
como modelo más efectivo [33]. circuitos glutamatérgicos aberrantes [51]. Por otro lado, estu
El estudio in vitro de rodajas de corteza perirrinal ha mos dios inmunohistológicos han mostrado que el kindling de amíg
trado que las descargas de tipo interictal se mantienen en la dala provoca una reducción del número de neuronas gabérgicas
corteza aislada, lo que sugiere que el sitio de iniciación es local en áreas discretas de la corteza piriforme [52]. Esto sugiere que
[34]. Este tipo de actividad eléctrica puede registrarse en mate las alteraciones pueden ser locales y específicas. Es posible que
rial de animales controles, lo que denota que estos circuitos son el aumento de la inhibición en las cortezas perirrinal y piriforme
especialmente epileptógenos. Celularmente, las neuronas de las se deba a una respuesta compensatoria a la excesiva activación
capas II y III de la corteza piriforme de ratas epilépticas mues de estas estructuras durante las fases iniciales del estableci
tran tasas de descarga mayores comparadas con controles [35]. miento del modelo. Otra posibilidad es que estas alteraciones
Esto podría explicar que, en estudios de fuentes de corriente, se del control gabérgico se relacionen con la reorganización del
cos de los grupos II y III a los agonistas AP4, PPG y CCG [67]. un potencial postsináptico inhibitorio con componentes rápidos
Como estos receptores presumiblemente actúan como autorre y lentos mediados por los receptores GABAA y GABAB, respec
ceptores presinápticos, una alteración de su funcionalidad afec tivamente [86,90-92]. En algunos trabajos se ha mostrado que
ta sensiblemente la regulación de la liberación de glutamato. De cerca del 80% de las células registradas en regiones próximas a
hecho, en la región CA3 se han mostrado incrementos en la li zonas epileptógenas generan despolarizaciones intensas sin inhi
beración de glutamato dependiente de Ca2+ [68]. bición posterior, lo que sugiere una alta excitabilidad en el cir
Otra de las alteraciones más importantes en el hipocampo cuito y cierto grado de desinhibición [93,94]. Estas despolariza
epiléptico afecta a la heterogénea población de células gabérgi ciones, que se acompañan de ráfagas de potenciales de acción,
cas y, por consiguiente, a la inhibición. Se ha descrito que la están mediadas por receptores NMDA fundamentalmente [86].
desconexión glutamatérgica de interneuronas del hilus origina Aunque la fisiología estudiada en humanos reproduce muy
una desinhibición del giro dentado y la región CA3 que facilita fielmente la encontrada en modelos animales, hay un aspecto en
la generación de descargas [69]. Sin embargo, otros trabajos han el que no existe paralelismo, y es la presencia de potenciales in
mostrado que el decremento de la inhibición se recupera pro hibitorios espontáneos generalizados en el tejido humano [95
gresivamente en paralelo a la reinervación por las fibras musgo 97]. Estos potenciales están ampliamente distribuidos por la
sas [70,71]. Consecuentemente, en el giro dentado se registra un corteza, pueden registrarse de forma sincrónica en regiones cla
incremento en la depresión por pares de pulsos, lo que sugiere ramente separadas y poseen una morfología similar a las puntas
un aumento de la inhibición que es dependiente de la activación u ondas agudas observadas clínicamente en el EEG [98]. El
de receptores NMDA [72]. En ratas tratadas con pilocarpina o estudio intracelular ha demostrado que estos eventos revierten
kainato, también se registra un decremento transitorio de la en torno a –70 mV y parecen estar mediados por una conduc
inhibición que se recupera progresivamente conforme avanza el tancia de Cl– vinculada a receptores GABAA [97,98]. No obs
proceso de epileptogénesis [73]. En contraste, en la región CA1, tante, es importante destacar que gran parte de estos trabajos se
la inhibición por pares está disminuida, y concretamente, en el han realizado sobre la corteza temporal lateral en pacientes con
modelo de kindling, se ha visto que esta disminución es progre ELT asumiendo que se trata de una región libre de patología y
siva durante el protocolo de estimulación [74,75]. Usando fuen que, por tanto, sirve como modelo para el estudio fisiológico
tes de corrientes se ha demostrado que, en el modelo de estado [78]. Sin embargo, esta presunción está muy lejos de ser verdad,
epiléptico, el potencial postsináptico excitatorio registrado en como lo prueba el hecho de que más de un 75% de los pacientes
radiado se incrementa por pulsos pareados, lo que sugiere un intervenidos de ELT presentan actividad interictal significativa
incremento en la excitabilidad dendrítica provocado por la des- en la región lateral durante los estudios de electrocorticografía
inhibición [76,77]. (ECoG) [88,99]. En cualquier caso, conviene destacar que una
actividad similar se ha descrito en registros in vitro del subículo
de pacientes intervenidos de ELT que mostraban esclerosis del
ESTUDIOS EN HUMANOS hipocampo [89].
Los datos fisiopatológicos de tejido de pacientes con epilepsia El estudio de la actividad interictal en tejido humano epilép
son, por razones obvias, claramente más limitados que los obte tico in vitro ha permitido abordar los posibles mecanismos res
nidos a partir de modelos animales. Sin embargo, en los últimos ponsables de la hiperexcitabilidad. En la mayoría de estos traba
años, gracias a la mejora técnica en determinados métodos diag jos, no se ha registrado actividad interictal espontánea en me
nósticos y a la disposición de tejido procedente de pacientes dios normales (véase, sin embargo, Cohen et al [89]) y se han
intervenidos de epilepsia, el avance ha sido espectacular [78]. utilizado diferentes agentes farmacológicos para inducirla y es
tudiar las alteraciones en los circuitos. Así, se ha podido com
Fisiopatología de la región neocortical probar que la inhibición de los receptores GABAA genera des
El estudio de las muestras de tejido obtenido a partir de pacien cargas paroxísticas de tipo epileptógeno de morfología similar a
tes intervenidos por epilepsia focal farmacorresistente tiene una la estudiada en animales [86,100,101] y en la que participan los
extraordinaria importancia y ha permitido desvelar propiedades receptores NMDA de glutamato [102,103]. En cambio, en las
electrofisiológicas básicas del tejido humano, tanto epileptóge descargas inducidas por 4AP, la contribución de conductancias
no como no epileptógeno. Básicamente, la electrofisiología del al bicarbonato mediadas por los receptores de GABAA resulta
tejido neocortical humano es similar a la estudiada en modelos fundamental [104-106]. El bloqueo de los receptores GABAA
animales. En neuronas neocorticales humanas se han descrito en estas condiciones prolonga las descargas, las cuales no son
conductancias de Na+, K+ y Ca2+ con características similares a eliminadas por antagonistas de receptores glutamatérgicos [107].
las estudiadas en animales [79-85]. En respuesta a la inyección Se ha sugerido que las descargas interictales en el tejido huma
intracelular de corriente, estas células responden con series de no precisan no sólo de la participación de conductancias media
potenciales de acción en dos rangos lineales diferentes [86,87], das por receptores de tipo GABAA, sino de la inhibición de los
presentando además adaptación. Por su parte, las interneuronas receptores presinápticos de tipo GABAB, que presuntamente se
registradas en las zonas que muestran actividad de tipo epilepti localizan en interneuronas [107]. Otro fenómeno que presumi
forme in situ, exhiben una electrofisiología similar a la descrita blemente contribuye a la sincronización de extensas regiones
en la corteza de rata, consistente en el disparo rápido de poten corticales durante las espigas interictales es la elevación de la
ciales de acción en respuesta a pulsos supraumbrales [88]. En el concentración extracelular de K+, que podría despolarizar inter
caso del subículo, se ha descrito además la presencia de neuro neuronas vecinas, aumentando de este modo la extensión de la
nas con capacidad de disparo en ráfagas [89]. región sincronizada [107,108].
Las células neocorticales suelen responder ortodrómicamen Con relación a las alteraciones funcionales y estructurales
te con un potencial postsináptico excitatorio, mediado de forma es importante destacar que los cambios encontrados en las zo
fundamental por receptores no NMDA de glutamato, seguido de nas corticales asociadas a la esclerosis del hipocampo en la ELT
se han estudiado menos que aquellos relacionados con síndro de control de la excitabilidad de un gran número de células pi
mes que cursan con epilepsia, como la displasia cortical [109]. ramidales [119,124].
No obstante, en aquellas regiones temporales que muestran ac La electrofisiología de la región temporal mesial en la ELT
tividad interictal en la ECoG intraoperatoria, se ha encontrado es similar a la observada para la región neocortical y a la hallada
un decremento de interneuronas gabérgicas, fundamentalmente en modelos animales [93,125,126]. Llama la atención el hecho
de las células en cesto positivas a parvoalbúmina [110]. Igual de que, en general, las propiedades electrofisiológicas de las neu
mente, se han detectado parches en la inmunorreactividad con ronas de las regiones epileptógenas no se modifiquen, de modo
tra parvoalbúmina y calbindina, lo cual sugiere que las altera que variables como la resistencia de entrada, el potencial de re
ciones son microanatómicas [111]. Estudios inmunocitoquími poso o las propiedades de descarga no cambian con respecto a
cos contra diferentes subunidades de los receptores glutamatér neuronas de regiones no epileptógenas [127]. Sin embargo, se
gicos han mostrado un incremento en la expresión de la subuni han observado cambios importantes en la expresión de ARNm
dad NMDAR2 en neuronas cercanas a la zona irritativa [112], para los canales catiónicos HCN activados por hiperpolarización
así como alteraciones en la expresión de NMDAR1, GluR2 y y modulados por nucleótidos cíclicos en las células del giro
GluR5 [113]. Asimismo, se ha informado de defectos en la efi dentado [128], aunque este efecto no se ha estudiado electrofi
ciencia de edición de las subunidades GluR5 y GluR6 en la cor siológicamente. Además, se ha comprobado la disminución de
teza temporal de pacientes con ELT [114]. amplitud de la posthiperpolarización en aquellas regiones con
También se han descrito alteraciones importantes en la ex capacidad de generar actividad epiléptica espontánea [127].
presión génica del neocórtex temporal en la ELT. En efecto, re Los cambios electrofisiológicos más significativos encon
cientemente, utilizando la técnica de microarrays se ha mues trados en rodajas de hipocampo se han observado en la activi
treado la expresión de gran número de genes en tejido humano dad sináptica. De hecho, se ha podido comprobar que los gránu
[115]. Así, sobre una muestra de 14.500 genes, se ha podido de los del giro dentado son capaces de generar potenciales sinápti
mostrar que existe una expresión diferencial de genes en distin cos dependientes de NMDA prolongados, mientras que la con
tas áreas corticales, dependiendo de que muestren o no activi ductancia de receptores AMPA es normal [129]. En este mismo
dad epileptógena in situ [116]. En este sentido, en las regiones sentido, se ha descrito el aumento en los niveles de expresión de
definidas como epileptógenas o irritativas se observó una dis los receptores de NMDA y AMPA, que en el caso de los prime
minución en la expresión diferencial de 30 genes, mientras que ros, se correlaciona con incrementos en la expresión de las sub-
pudo verse un incremento en la expresión de otros 46 genes. unidades NR2A y NR2B, tanto en células del giro dentado co
Entre los genes cuya expresión se encuentra disminuida se ha mo en neuronas de CA1 [130-132]. En pacientes con esclerosis
llan genes de señalización, genes que codifican diversas señales se ha comprobado, también, que hay una menor expresión de la
gabérgicas y genes expresados por oligodendrocitos, mientras subunidad NR2A en las áreas CA2/3. Además, similar a lo des
que en esta misma región se observó un incremento muy im crito en animales, se ha informado de una pérdida de función de
portante del gen de transferrina, cuya significación aún resulta los receptores metabotrópicos que actúan presinápticamente so
incierta. bre el control de la liberación de glutamato [133].
Con relación a la inhibición, varios trabajos han mostrado
Fisiopatología de la región mesial que el número de receptores o subunidades de tipo GABAA está
La lesión anatomopatológica más frecuente de la ELT es la es reducido en el hipocampo esclerótico [134-136]. Utilizando téc
clerosis mesial, que representa hasta el 70% de las lesiones ob nicas inmunohistoquímicas se ha informado de la sobrerregula
tenidas a partir de series quirúrgicas [109] y que, como se ha ción de la subunidad 2 del receptor de GABAA en el soma y en
mencionado, se caracteriza por una pérdida selectiva de neuro las dendritas apicales, y de un marcaje reducido en las dendritas
nas en las capas superficiales del córtex entorrinal, especial basales [137]. Igualmente, se ha observado reorganización de
mente en la porción medial, en el hilus del dentado y en las áre los terminales gabérgicos de las células en candelabro en el giro
as CA1 y CA3 del hipocampo [117]. Otros hallazgos, como la dentado, en la formación hipocámpica y en el subículo [119].
dispersión de los gránulos y la pérdida selectiva de células hila- En este último caso, se ha descrito la reinervación de los axones
res portadoras de somatostatina y neuropéptido Y [118], tam de las células en candelabro que forman agregados hipertrófi
bién contribuyen a la caracterización de esta entidad. Sin em cos. No está claro aún si esto representa un caso de incremento
bargo, las modificaciones histopatológicas están lejos de ser ho de la inhibición, puesto que se ha visto que en estas células tie
mogéneas como para identificar un conjunto unívoco de lesio nen lugar alteraciones en la expresión de los cotransportadores
nes hipocampales responsables de la epilepsia [119]. En este de Cl– –NKCC1 y KCC2–, responsables de la homeostasis in
sentido, cobra fuerza la idea de que, como ha ocurrido en los es tracelular de este ion [138].
tudios sobre animales, la esclerosis del hipocampo es una pato Además de posibles efectos en la inervación excitatoria so
logía secundaria al proceso epileptógeno. bre interneuronas gabérgicas, se ha observado que la funcionali
Además de la pérdida neuronal, son dos los aspectos anato dad de éstas permanece alterada, presentando una recuperación
mopatológicos más relevantes de la esclerosis en humanos. Por más lenta ante trenes de alta frecuencia que el hipocampo nor
un lado, se observa una intensa proliferación de axones abe mal [139]. Registros electrofisiológicos en rodajas de hipocam
rrantes desde los gránulos [120-122], similar a lo previamente po in vitro han demostrado que la región del subículo, con una
descrito en modelos animales. Consistente con esta reinerva amplia variabilidad topográfica, genera eventos sincrónicos es
ción se ha encontrado un incremento significativo de la den pontáneos mediados por los receptores de tipo GABAA [89] y
sidad de espinas dendríticas en las células del giro dentado de morfología similar a las descargas interictales. Durante estos
[123]. Por otro lado, existe una pérdida selectiva de células potenciales de campo, aumenta el disparo de potenciales de ac
candelabro en la región de transición entre CA1 y el subículo, ción en interneuronas, mientras que en las células piramidales
que constituyen interneuronas inhibitorias con gran capacidad se detectan tanto eventos hiperpolarizantes como despolarizan-
N.º de puntas
blemente debido a alteraciones de los co
transportadores KCC2 y NKCC1, que
revertiría la dirección de la corriente
inducida por la apertura de los canales
GABAA. Se ha propuesto que la expre
sión disminuida del cotransportador KCC2
es una consecuencia de la desaferentiza
Eje z (mm) Eje z (mm)
ción de CA1 observada en la ELT [140,
141], aunque también hay resultados si
milares en tejido no esclerótico [127]. b1 b2
Se ha observado otra serie de altera
ciones en la región mesial, cuya interpre
tación es aún incierta y se encuentran en
investigación. Es el caso del incremento
en la expresión de los receptores Y2 y la
disminución de los receptores Y1 –am
bos del neuropéptido Y– en el hipocam
po de pacientes con ELT [142]. Como el
neuropéptido Y regula la actividad de in
terneuronas y el flujo sináptico de Ca2+
[143], las alteraciones descritas previa
mente podrían tener repercusión sobre la
excitabilidad del hipocampo. Otro inte c2
c1
resante mecanismo que se está estudian
do activamente es la participación de las
uniones eléctricas en el control de la ex
citabilidad. Se ha observado una eleva
ción de ARNm de conexina 43 en tejido
epiléptico [144,145], lo que indicaría que
un incremento de la presencia de esta
proteína podría modificar las propieda
des de sincronización del tejido.
Figura 2. Estudios fisiopatológicos en pacientes con ELT. a) Tipos de distribución de la actividad in-
ESTUDIOS INVASIVOS terictal en ELT registrada mediante electrodos de foramen oval: a1) Distribución de frecuencia muy
EN PACIENTES CON ELT: dispersa de las fuentes de voltaje por gran parte de la región mesial en un paciente con ELT; a2) Dis-
tribución de frecuencia localizada de otro paciente, en la que las fuentes de voltaje se localizaron
PERSPECTIVAS DE FUTURO con menos de 1 cm de dispersión. b) Registros extracelulares realizados in situ sobre la corteza tem
La necesidad de realizar estudios invasi poral lateral de un paciente durante la cirugía: b1) Respuesta neuronal durante la aplicación intra-
venosa de etomidato (0,1 mg/kg); b2) Detalle de uno de los potenciales de acción registrados en b1.
vos al objeto de identificar el foco epi c) Características fisiopatológicas de las regiones temporal lateral y mesial registradas durante la
leptógeno permite obtener una gran can- ECoG y analizadas mediante técnicas no lineales: c1) Se muestra la matriz de correlación de la acti
tidad de información sobre la fisiopato vidad registrada en mantas de 20 canales EEG colocadas en la corteza temporal y tiras de entre 4 y
8 canales colocadas en la cara mesial; c2) Se muestra la representación en la corteza temporal
logía de la epilepsia. Estudios con elec- (manta) y mesial (tira) de la dinámica de correlación y sincronización de fase.
trodos profundos han mostrado una ma
yor resolución para detectar las zonas de
origen de la actividad interictal e ictal en la ELT, localizándose bar que existen pacientes en los que la actividad interictal está
generalmente en las zonas de la región hipocampal y parahipo- ampliamente distribuida por la región mesial, mientras que en
campal [146,147]. La utilización de estas técnicas permite, por otros está mucho más limitada (Figs. 2a1 y 2a2). Este mismo
tanto, acceder electrofisiológicamente a las zonas de generación tipo de abordaje nos ha permitido estudiar la relación entre la
de la actividad paroxística, lo que resulta de gran utilidad para región irritativa (responsable de las manifestaciones intericta
abordar diferentes aspectos de los mecanismos básicos in situ. les) y la región de comienzo ictal, además de conocer la rela-
Por ello, no podíamos terminar sin efectuar un breve repaso de ción entre la atrofia y la esclerosis observada en la resonancia
las posibilidades presentes y futuras de este tipo de estudios. magnética y la topografía de la actividad bioeléctrica.
El estudio con electrodos de foramen oval (EFO) en pacien- Otra técnica de gran importancia es la utilización de microe
tes con ELT se introdujo como una alternativa semiinvasiva pa- lectrodos profundos para el estudio de células in situ. Emplean
ra caracterizar prequirúrgicamente la fisiopatología de la región do ramilletes de microelectrodos de unos 50 μm de diámetro es
mesial [148-150]. Recientemente, hemos aplicado la aproxima- posible registrar la actividad aislada de neuronas próximas y
ción monopolar al estudio de la actividad interictal e ictal regis- relacionarla con el EEG local (Figs. 2b1 y 2b2) [152,153]. La
trada con EFO [151]. Esta cuantificación nos permitió compro- utilización de nuevos sistemas de amplificación con multicana-
les y el desarrollo de herramientas computacionales de análisis nar importantes pistas sobre la dinámica de la actividad inter
ha permitido ampliar el estudio a toda la banda de frecuencias, ictal y el estudio de la anticipación de crisis [163,164]. Una
tradicionalmente limitado en el EEG [154]. De este modo se ha aproximación es el estudio de las señales registradas mediante
podido mostrar que las neuronas de la región epileptógena tie ECoG intraoperatoria en la ELT. Este abordaje permite perfilar
nen una mayor frecuencia de descarga y mayor propensión a la las zonas en la corteza temporal lateral que generan actividad
agrupación de su actividad en forma de ráfagas [155], y se ca sincronizada y caracterizar su dinámica espaciotemporal (Figs.
racterizan por la presencia de descargas sincrónicas de muy alta 2c1 y 2c2). Actualmente existe cada vez más consenso en que la
frecuencia (200-500 Hz), denominadas ritmos ultrarrápidos o aplicación de métodos de análisis no lineales proporciona mu
fast ripples [147]. Algunos autores consideran que los ritmos cha más información sobre los diferentes procesos básicos res
ultrarrápidos constituyen potenciales inhibidores sincronizados ponsables de las crisis y su utilidad diagnóstica se ha sugerido
sobre los somas de las neuronas principales [156], aunque otros en varias revisiones [165].
piensan que estas oscilaciones estarían originadas por reverbe
raciones a través de uniones eléctricas [157].
La utilización de electrodos profundos para estudiar poten CONCLUSIONES
ciales de campo in situ en pacientes con ELT ha permitido tam En resumen, los estudios sobre la fisiopatología de la ELT en
bién analizar la plasticidad sináptica a corto plazo en regiones animales y humanos sugieren una gran heterogeneidad en las
escleróticas. Estos trabajos han mostrado que la depresión de alteraciones responsables de la hiperexcitabilidad. Aunque
pulsos pareados está incrementada en la vía perforante y dismi resulta difícil correlacionar cambios específicos, existe una base
nuida en las vías de asociación intrínsecas del hipocampo escle común expresada en forma de remodelación de la excitación y
rótico [158]. Esta inhibición excesiva en la principal vía de la inhibición que deriva en hiperexcitabilidad y sustenta la ge
entrada al hipocampo se ha interpretado más como un mecanis neración de descargas paroxísticas. En cualquier caso, es im
mo de protección que como un proceso desencadenante de la portante no perder de vista que una crisis epiléptica es el re
patología, en tanto que la disminución de la inhibición en las sultado clínico de una descarga brusca –anormal por su intensi
vías de asociación podría contribuir al aumento de sincroniza dad e hipersincronía– de un conjunto de neuronas del cerebro, y
ción responsable de la actividad epileptógena. En este mismo por lo tanto, cualquier alteración que favorezca la hipersincroni
sentido, se ha observado que la potenciación a largo plazo está zación y la excitabilidad es susceptible de originar descargas
disminuida en estos pacientes, lo que podría explicar los pobres epileptiformes.
resultados en determinadas tareas neuropsicológicas que requie Es mucho lo que se sabe sobre diversos aspectos fisiopato
ren la participación de la memoria [159]. lógicos de la ELT, tanto en modelos animales como en huma
Para finalizar, mencionar muy brevemente una última apro nos; sin embargo, es tanto o más lo que todavía se desconoce
ximación al estudio de la fisiopatología de la epilepsia, como es acerca de las causas desencadenantes, los procesos fisiopatoló
el desarrollo y la aplicación de herramientas matemáticas de gicos reales que explican la génesis de las crisis, su clínica y
análisis no lineal a diferentes tipos de registros electrofisiológi evolución. Todas estas cuestiones se relacionan íntimamente
cos. A lo largo de estos años se han aplicado diferentes medidas con los mecanismos fisiopatológicos y, por ello, un conoci
no lineales que permiten la caracterización de las propiedades miento lo más completo posible de éstos puede ser de gran im
dinámicas de las series de tiempo, como los exponentes de Lya portancia no sólo desde el punto de vista neurocientífico, sino
punov [160], la dimensión de correlación [161] y las medidas especialmente desde el punto de vista médico, permitiendo ofre
de interdependencia [162], por citar sólo algunas. La aplicación cer nuevas opciones terapéuticas a los pacientes aquejados por
a registros preoperatorios e intraoperatorios parece proporcio esta patología.
BIBLIOGRAFÍA
1. Berger H. Uber das Electrenkephalogram des Menschen [On the EEG 11. Purpura DP. Nature of electrical potentials and synaptic organizations
in humans]. Arch Psychiatr Nervenkr 1929; 87: 527-570. in cerebral and cerebellar cortex. Int Rev Neurobiol 1959; 1: 47-163.
2. Gibbs FA, Davis H, Lennox WG. The EEG in epilepsy and in the 12. Kandel ER, Spencer WA. The pyramidal cell during hippocampal
impaired states of consciousness. Arch Neurol Psychiatry 1935; 34: 1133. seizure. Epilepsia 1961; 2: 63-9.
3. Gibbs FA, Lennox WG, Gibbs EL. The electroencephalogram in diag 13. Kandel ER, Spencer WA. Electrophysiology of hippocampal neurons.
nosis and in localization of epileptic seizures. Arch Neurol Psychiatry I. Sequential invasion and synaptic organization. J Neurophysiol 1961;
1936; 36: 1225-35. 24: 225-42.
4. Jasper HH. Localized analyses of the function of the human brain by 14. Kandel ER, Spencer WA. Electrophysiology of hippocampal neurons. II.
the electro-encephalogram. Arch Neurol Psychiatry 1936; 36: 1131. After-potentials and repetitive firing. J Neurophysiol 1961; 24: 243-59.
5. Thakor NV, Shanbao T. Advances in quantitative electroencephalo 15. Goldensohn ES, Purpura DP. Intracellular potentials of cortical neu
gram analysis methods. Ann Rev Biomed Eng 2004; 6: 453-95. rons during focal epileptogenic discharges. Science 1963; 139: 840-2.
6. Alarcon G, Binnie CD, Elwes RDC, Polkey. CE Power spectrum and 16. Matsumoto H, Amjone-Marsane C. Cortical cellular phenomena in expe
intracranial EEG patterns at seizure onset in partial epilepsy. Electro rimental epilepsy: interictal manifestations. Exp Neurol 1964; 9: 286-304.
encephalogr Clin Neurophysiol 1995; 94: 326-37. 17. Matsumoto H, Amjone-Marsane C. Cortical cellular phenomena in ex
7. Urrestarazu E, Iriarte J. Análisis matemático en el estudio de señales perimental epilepsy: ictal manifestations. Exp Neurol 1964; 9: 305-26.
electroencefalográficas. Rev Neurol 2005; 41: 423-34. 18. Creutzfeldt O, Watanabe S, Lux HD. Relations between EEG phenom
8. Goldensohn ES. Historical perspectives. In Engel J Jr, Pedley TA, eds. ena and potentials of single cortical cells. II. Spontaneous and convul
Epilepsy: a comprehensive textbook. Vol. I. Philadelphia: Lippincott soid activity. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1966; 20: 19-37.
Williams & Wilkins; 1997. p. 15-39. 19. Prince DA. The depolarization shift in ‘epileptic’ neurons. Exp Neurol
9. Renshaw B, Forbes A, Morisno BR. Activity of isocortex and hip 1968; 21: 467-85.
pocampus: electrical studies with microelectrodes. J Neurophysiol 1940; 20. Goldensohn ES, Zablow L, Salazar AM. The penicillin focus. I. Distri
3: 74-105. bution of potential at the cortical surface. Electroencephalogr Clin Neuro
10. Li CH, Jasper HH. Microelectrode studies of electrical activity of the physiol 1977; 42: 480-92.
cerebral cortex in the cat. J Physiol (Lond) 1953; 121: 117-40. 21. Goldensohn ES, Zablow L, Stein B. Interrelationships of form and la-
tency of spike discharge from small areas of human cortex. Electroen 48. Namba T, Morimoto K, Sato K, Yamada N; Kuroda S. Antiepilepto
cephalogr Clin Neurophysiol 1970; 29: 321-2. genic and anticonvulsant effects of NBQX, a selective AMPA receptor
22. Goddard GV. Development of epileptic seizures through brain stimula antagonist, in the rat kindling model of epilepsy. Brain Res 1994; 638:
tion at low intensity. Nature 1967; 214: 1020-1. 36-44.
23. Racine RJ. Modification of seizure activity by electrical stimulation. I. 49. Prince HK, Conn PJ, Blackstone CD, Huganir RL, Levey AI. Down
After-discharge threshold. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1972; regulation of AMPA receptor subunit GluR2 in amygdaloid kindling. J
32: 269-79. Neurochem 1995; 64: 462-5.
24. Racine RJ. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. 50. Racine RJ, Moore KA, C Evans. Kindling-induced potentiation in the
Motor seizure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1972; 32: 281-94. piriform cortex. Brain Res 1991; 556: 218-25.
25. Pinel JP, Rovner LI. Experimental epileptogenesis: kindling-induced 51. Wilson CL, Khan SU, Engel JJr, Isokawa M, Babb TL, Behnke EJ.
epilepsy in rats. Exp Neurol 1978; 58: 190-202. Paired pulse suppression and facilitation in human epileptogenic hip
26. Morimoto K, Sato H, Sato K, Sato S, Yamada N. BW1003C87, pheny pocampal formation.Epilepsy Res 1998; 31: 211-30.
toin and carbamazepine elevate seizure threshold in the rat amygdala 52. Lehmann H, Ebert U, Loscher W. Amygdala-kindling induces a lasting
kindling model of epilepsy. Eur J Pharmacol 1997; 339: 11-5. reduction of GABA-immunoreactive neurons in a discrete area of the
27. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: ipsilateral piriform cortex. Synapse 1998; 29: 299-309.
mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuro 53. Kairiss EW, Racine RJ, Smith GK. The development of the interictal
science 1985; 14: 375-403. spike during kindling in the rat. Brain Res 1984; 322: 101-10.
28. Turski WA, Cavalheiro EA, Schwarz M, Czuczwar SJ, Kleinrok Z, 54. Sato T, Yamada N, Morimoto K, Uemura S, Kuroda S. A behavioral
Tursk L. Limbic seizures produced by pilocarpine in rats: behavioural, and immunohistochemical study on the development of perirhinal cor
electroencephalographic and neuropathological study. Behav Brain Res tical kindling: a comparison with other types of limbic kindling. Brain
1983; 9: 315-35. Res 1998; 811: 122-32.
29. Tremblay E, Nitecka L, Berger ML, Ben-Ari Y. Maturation of kainic 55. Nadler JV, Perr BW, Cotman CW. Selective reinnervation of hippo
acid seizure-brain damage syndrome in the rat. I. Clinical, electro campal area CA1 and the fascia dentata after destruction of CA3-CA4
graphic and metabolic observations. Neuroscience 1984; 13: 1051-72. afferents with kainic acid. Brain Res 1980; 182: 1-9.
30. Lothman EW, Hatlelid JM, Zorumski CF. Functional mapping of lim 56. Ebert U, Loscher W. Differences in mossy fibre sprouting during con
bic seizures originating in the hippocampus: a combined 2-deoxyglu ventional and rapid amygdala kindling of the rat. Neurosci Lett 1995;
cose and electrophysiologic study. Brain Res 1985; 360: 92-100. 190: 199-202.
31. Saji M, Kobayashi S, Ohno K, Sekino Y. Interruption of supramammil 57. Longo BM, Mello LE. Blockade of pilocarpine- or kainate-induced
lohippocampal afferents prevents the genesis and spread of limbic mossy fiber sprouting by cycloheximide does not prevent subsequent
seizures in the hippocampus via a disinhibition mechanism. Neuro epileptogenesis in rats. Neurosci Lett 1997; 226: 163-6.
science 2000; 97: 437-45. 58. Scharfman HE, Sollas AL, Berge RE, Goodman JH. Electrophysiolog
32. Racine RJ, Mosher M, Kairiss EW. The role of the pyriform cortex in ical evidence of monosynaptic excitatory transmission between gran
the generation of interictal spikes in the kindled preparation. Brain Res ule cells after seizure-induced mossy fiber sprouting. J Neurophysiol
1988; 454: 251-63. 2003; 90: 2536-47.
33. McIntyre DC, Plant JR. Long-lasting changes in the origin of sponta 59. Otsu Y, Maru E, Ohata H, Takashima I, Kajiwara R, Iijima T. Optical
neous discharges from amygdala-kindled rats: piriform vs. perirhinal recording study of granule cell activities in the hippocampal dentate
cortex in vitro. Brain Res 1993; 624: 268-76. gyrus of kainate-treated rats. J Neurophysiol 2000; 83: 2421-30.
34. McIntyre DC, Wong RK. Cellular and synaptic properties of amyg 60. Mikuni N, Babb TL, Wylie C; Ying Z. NMDAR1 receptor proteins and
dala-kindled piriform cortex in vitro. J Neurophysiol 1986; 55: 1295-307. mossy fibers in the fascia dentata during rat kainate hippocampal
35. Gernert M, Bloms-Funke P, Ebert U, Loscher W. Kindling causes per epileptogenesis. Exp Neurol 2000; 163: 271-7.
sistent in vivo changes in firing rates and glutamate sensitivity of cen 61. Friedman LK, J Veliskova. GluR2 hippocampal knockdown reveals
tral piriform cortex neurons in rats. Neuroscience 2000; 99: 217-27. developmental regulation of epileptogenicity and neurodegeneration.
36. Haberly LB, Sutula TP. Neuronal processes that underlie expression of Brain Res Mol Brain Res 1980; 61: 224-31.
kindled epileptiform events in the piriform cortex in vivo. J Neurosci 62. Brusa R, Zimmermann F, Koh DS, Feldmeyer D, Gass P, Seeburg PH,
1992; 12: 2211-24. et al. Early-onset epilepsy and postnatal lethality associated with an
37. Lothman EW, Bertram EH, Stringer JL. Functional anatomy of hip editing-deficient GluR-B allele in mice. Science 1995; 270: 1677-80.
pocampal seizures. Prog Neurobiol 1991; 37: 1-82. 63. Hikiji M, Tomita H, Ono M, Fujiwara Y, Akiyama K. Increase of kai
38. Kelly ME, McIntyre DC. Perirhinal cortex involvement in limbic kin nate receptor mRNA in the hippocampal CA3 of amygdala-kindled
dled seizures. Epilepsy Res 1996; 26: 233-43. rats detected by in situ hybridization. Life Sci 1993; 53: 857-64.
39. Morimoto K, Dragunow M, Goddard GV. Deep prepyriform cortex 64. Kamphuis W, Hendriksen H, Diegenbach PC, Lopes da Silva FH. N
kindling and its relation to amygdala kindling in the rat. Exp Neurol methyl-D-aspartate and kainate receptor gene expression in hippocam
1986; 94: 637-48. pal pyramidal and granular neurons in the kindling model of epilepto
40. Bengzon J, Okabe S, Lindvall O, McKay RD. Suppression of epilepto genesis. Neuroscience 1995; 67: 551-9.
genesis by modification of N-methyl-D-aspartate receptor subunit com 65. Bergold PJ, Casaccia-Bonnefil P, Zeng XL, Federoff. HJ Transsynaptic
position. Eur J Neurosci 1999; 11: 916-22. neuronal loss induced in hippocampal slice cultures by a herpes sim
41. Kikuchi S, Iwasa H, Sato T. Lasting changes in NMDAR1 mRNA lev plex virus vector expressing the GluR6 subunit of the kainate receptor.
el in various regions of cerebral cortex in epileptogenesis of amyg PNAS 1993; 90: 6165-9.
daloid-kindled rat. Psychiatry Clin Neurosci 2000; 54: 573-7. 66. Telfeian AE, Federoff HJ, Leone P, During MJ, Williamson A. Overex
42. Kraus JE, McNamara JO. Measurement of NMDA receptor protein pression of GluR6 in rat hippocampus produces seizures and sponta
subunits in discrete hippocampal regions of kindled animals. Brain Res neous nonsynaptic bursting in vitro. Neurobiol Dis 2000; 7: 362-74.
Mol Brain Res 1998; 61: 114-20. 67. Kral T, Erdmann E, Sochivko D, Clusmann H, Schramm J, Dietrich D.
43. Mathern GW, Bertram EH, Babb TL, Pretorius JK, Kuhlman PA, Down-regulation of mGluR8 in pilocarpine epileptic rats. Synapse 2003;
Spradlin S, et al. In contrast to kindled seizures, the frequency of spon 47: 278-84.
taneous epilepsy in the limbic status model correlates with greater 68. Jarvie PA, Logan TC, Geula C, Slevin JT. Entorhinal kindling perma
aberrant fascia dentata excitatory and inhibitory axon sprouting, and nently enhances Ca2+-dependent L-glutamate release in region inferior
increased staining for N-methyl-D-aspartate, AMPA and GABAA re of rat hippocampus. Brain Res 1990; 508: 188-93.
ceptors. Neuroscience 1997; 77: 1003-19. 69. Sloviter RS. Permanently altered hippocampal structure, excitability,
44. Croucher MJ, Cotterell KL, Bradford HF. Amygdaloid kindling by re and inhibition after experimental status epilepticus in the rat: the ‘dor
peated focal N-methyl-D-aspartate administration: comparison with mant basket cell’ hypothesis and its possible relevance to temporal lobe
electrical kindling. Eur J Pharmacol 1995; 286: 265-71. epilepsy. Hippocampus 1991; 1: 41-66.
45. McNamara JO, Russell RD, Rigsbee L, Bonhaus DW. Anticonvulsant 70. Sloviter RS. Possible functional consequences of synaptic reorganiza
and antiepileptogenic actions of MK-801 in the kindling and electro- tion in the dentate gyrus of entate-treated rats. Neurosci Lett 1992; 137:
shock models. Neuropharmacology 1988; 27: 563-8. 91-6.
46. Stafstrom CE, Holmes GL, Thompson JL. MK801 pretreatment redu 71. Shirasaka Y, Wasterlain CG. Chronic epileptogenicity following focal
ces kainic acid-induced spontaneous seizures in prepubescent rats. Epil status epilepticus. Brain Res 1994; 655: 33-44.
epsy Res 1993; 14: 41-8. 72. Gilbert ME. Potentiation of inhibition with perforant path kindling: an
47. Mazarati AM, Wasterlain CG. N-Methyl-D-asparate receptor antago NMDA-receptor dependent process. Brain Res 1991; 564: 109-16.
nists abolish the maintenance phase of self-sustaining status epilepti 73. Milgram NW, Yearwood T, Khurgel M, Ivy GO, Racine RJ. Changes in
cus in rat. Neurosci Lett 1999; 265: 187-90. inhibitory processes in the hippocampus following recurrent seizures
induced by systemic administration of kainic acid. Brain Res 1991; 551: 99. Menéndez de la Prida L, Sola RG, Pozo MA. Aspectos neurofisiológi
236-46. cos in vivo e in vitro de la epilepsia. Rev Neurol 2002; 34: 430-7.
74. Kamphuis W, Lopes da Silva FH, Wadman WJ. Changes in local evok 100. Hwa GG, Avoli M, Oliver A, Villemure JG. Bicucuclline-induced epi
ed potentials in the rat hippocampus (CA1) during kindling epileptoge leptogenesis in the human neocrtex maintained in vitro. Exp Brain Res
nesis. Brain Res 1988; 440: 205-15. 1991; 83: 329-39.
75. Kapur J, Lothman EW. Loss of inhibition precedes delayed sponta 101. McCormick DA. GABA as an inhibitory neurotransmitter in human
neous seizures in the hippocampus after tetanic electrical stimulation. J cerebral cortex. J Neurophysiol 1989; 54: 782-806.
Neurophysiol 1989; 61: 427-34. 102. Gutnick, MJ, Connors BW, Prince DA. Mechanisms of neocortical epi
76. Wu K, Leung LS. Increased dendritic excitability in hippocampal leptogenesis in vitro. J Neurophysiol 1982; 48: 1321-35.
CA1 in vivo in the kainic acid model of temporal lobe epilepsy: a 103. Hwa GG, Avoli M. Excitatory synaptic transmission mediated by
study using current source density analysis. Neuroscience 2003; 116: NMDA and non-NMDA receptors in the superficial/middle layers of
599-616. the epileptogenic human neocortex maintained in vitro. Neurosci Lett
77. Cossart R, Dinocourt C, Hirsch JC, Merchán-Pérez A, De Felipe J, 1992; 143: 83-6.
Ben-Ari Y, et al. Dendritic but not somatic GABAergic inhibition is 104. Staley KJ, Soldo BL, Proctor WR. Ionic mechanisms of neuronal exci
decreased in experimental epilepsy. Nat Neurosci 2001; 4: 52-62. tation by inhibitory GABAA receptors. Science 1995; 269: 977-81.
78. Avoli M, Louvel J, Pumain R, Köhling F. Cellular and molecular mecha 105. Kaila K, Lamsa K, Smirnov S, Taira T, Voipio J. Long-lasting GABA
nisms of epilepsy in the human brain. Prog Neurobiol 2005; 77: 166-200. mediated depolarization evoked by high-frequency stimulation in
79. Halliwell JV. M-current in human neocortical neurones. Neurosci Lett pyramidal neurons of rat hippocampal slice is attributable to a net
1986; 67: 1-6. work-driven, bicarbonate-dependent K+ transient. J Neurosci 1997; 17:
80. McCormick DA, Williamson A. Convergence and divergence of neuro 7662-72.
transmitter action in human cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci U S A 106. Smirnov S, Paalasmaa P, Uusisaari M, Voipio J, Kaila K. Pharmacolo
1989; 86: 8098-102. gical isolation of the synaptic and nonsynaptic components of the
81. Foehring RC, Waters RS. Contributions of low-thresholds calcium cur GABA-mediated biphasic response in rat CA1 hippocampal pyramidal
rent and anomalous rectifier (Ih) to slow depolarizations underlying cells. J Neurosci 1999; 19: 9252-60.
burst firing in human neocortical neurons in vitro. Neurosci Lett 1991; 107. Louvel J, Papatheodoropoulos C, Siniscalchi A, Kurciewicz I, Pumain
124: 17-21. R, Devaux, B, et al. GABA-mediated synchronization in the human
82. Lorenzon NM, Foehing RC. Relationship between repetitive firing and cortex: elevations in extracellular potassium and presynaptic mecha
afterhyperpolarizations in human neocortical neurons. J Neurophysiol nisms. Neuroscience 2001; 105: 803-13.
1992; 67: 350-63. 108. Capogna M, Gahwiler BH, Thompson SM. Mechanism of m-opioid
83. Sayer RJ, Brown AM, Schwindt PC, Crill WE. Calcium currents in receptor-mediated presynaptic inhibition in the rat hippocampus in vi
acutely isolated human neocortical neurons. J Neurophysiol 1993; 69: tro. J Physiol (Lond) 1993; 470: 539-58.
1596-606. 109. Babb TL, Brown WJ. Pathological findings in epilepsy. In Engel J Jr,
84. Cummins TR, Xia Y, Haddad GG. Functional properties of rat and hu ed. Surgical treatment of the epilepsies. New York: Raven Press; 1987.
man neocortical voltage-sensitive sodium currents. J Neurophysiol 1994; p. 511-40.
71: 1052-64. 110. Marco P, Sola RG, Pulido P, Alijarde MT, Sánchez A, Ramón y Cajal S,
85. Vreugdenhil M, Van Veelen CW, Van Rijes PC, Lopes da Silva FH, et al. Inhibitory neurons in the human epileptogenic temporal neocor
Wadman WJ. Effect of valproic acid on sodium currents in cortical tex. An immunocytochemical study. Brain 1996; 119 (Pt 4): 1327-47.
neurons from patients with pharmaco-resistant temporal lobe epilepsy. 111. Ferrer I, Oliver B, Russi A, Casas R, Rivera R. Parvalbumin and cal
Epilepsy Res 1998; 32: 309-20. bindin-D28k immunocytochemistry in human neocortical epileptic foci.
86. Avoli M, Olivier A. Electrophysiological properties and synaptic res J Neurol Sci 1994; 123: 18-25.
ponses in the deep layers of the human epileptogenic neocortex main 112. Ying Z, Babb TL, Comair YG, Bingaman W, Bushey M, Touhalisky K.
tained in vitro. J Neurophysiol 1989; 61: 589-606. Induced expression of NMDAR2 proteins and differential expression
87. Avoli M, Mattia D, Siniscaldhi A, Perrealult P, Tomaiuolo F. Pharma of NMDAR1 splice variants in dysplastic neurons of human epileptic
cology and electrophysiology of a synchronous GABA-mediated po neocortex. J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 47-62.
tential in the human neocortex. Neuroscience 1994; 62: 655-66. 113. González-Albó MC, Gómez-Utrero E, Sánchez A, Sola RG, DeFelipe
88. Menéndez de la Prida L, Benavides-Piccione R, Sola RG, Pozo MA. J. Changes in the colocalization of glutamate ionotropic receptor sub
Electrophysiological properties of interneurons from intraoperative units in the human epileptic temporal lobe cortex. Exp Brain Res 2001;
spiking areas of epileptic human temporal neocortex. Neuroreport 2002; 138: 398-402.
13: 1421-5. 114. Kortenbruck G, Berger E, Speckmann EJ, Musshoff U. RNA editing at
89. Cohen I, Navarro V, Clemenceau S, Baulac M, Miles R. On the origin the Q/R site for the glutamate receptor subunits GLUR2, GLUR5, and
of interictal activity in human temporal lobe epilepsy in vitro. Science GLUR6 in hippocampus and temporal cortex from epileptic patients.
2002; 298: 1418-21. Neurobiol Dis 2001; 8: 459-68.
90. Hwa, GG, Avoli M. The involvement of excitatory amino acids in neo 115. Mirnics K, Middleton FA, Lewis DA, Levitt P. Analysis of complex
cortical epileptogenesis: NMDA and non-NMDA receptors. Exp Brain brain disorders with gene expression microarrays: schizophrenia as a
Res 1991; 86: 248-56. disease of the synapse. Trends Neurosci 2001; 24: 479-86.
91. Avoli M, Hwa GC, Louvel J, Kurvewicz I, Pumain R, Lacaille JC. 116. Arion D, Sabatini M, Unger T, Pastor J, Alonso-Nanclares L, Balles-
Functional and pharmacological properties of GABA-mediated inhibi teros-Yáñez I, et al. Correlation of transcriptome profile with electrical
tion in the human neocortex. Can J Physiol Pharm 1997; 75: 526-34. activity in the neocortex of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis 2006
92. Deisz R. GABA(B) receptor-mediated effects in human and rats neo [in press].
cortical neurones in vitro. Neuropharmacology 1999; 38: 1755-66. 117. Du F, Whetsell WO, Abou-Khalil B, Blumenkopf B, Lothman EW,
93. Strowbridge BW, Masukawa LM, Spencer DD, Sheperd GM. Hyperx Schwarcz R. Preferential neuronal loss in layer III of the entorhinal cortex
citability associated with localizable lesions in epileptic patients. Brain in patients with temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1993; 16: 223-33.
Res 1992; 587: 158-63. 118. Lanerolle NC, Brines ML, Kim JH, Williamson A, Philips MF,
94. Williamson A, Patrylo PR, Lee S, Spencer DD. Physiology of human Spencer DD. Neurochemical remodeling of the hippocampus in human
cortical neurons adjacent to cavernous malformations. Epilepsia 2003; temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res Suppl 1992; 9: 205-20.
44: 1413-9. 119. Arellano JI, Muñoz A, Ballesteros-Yáñez I, Sola RG, DeFelipe J. His
95. Schwartzkroin PA, Knowles WD. Intracellular study of human epilep topathology and reorganization of chandelier cells in the human epi
tic cortex: in vitro maintenance of epileptiform activity? Science 1984; leptic sclerotic hippocampus. Brain 2004; 127: 45-64.
223: 709-12. 120. Sutula T, Cascino G, Cavazos J, Parada I, Ramírez L. Mossy fiber sy
96. Schwartzkroin PA, Haglund MM. Spontaneous rhythmic synchronous naptic reorganization in the epileptic human temporal lobe. Ann Neu
activity in epileptic hman and normal monkey temporal lobe. Epilepsia rol 1989; 26: 321-30.
1986; 27: 523-33. 121. Houser CR, Miyashiro JE, Swartz BE, Walsh GO, Rich JR, Delgado-
97. Köhling R, Lücke A, Straub H, Speckmann EJ, Tuxhorn I, Wolf P, et al. Escueta AV. Altered patterns of dynorphin immunoreactivity suggest
Spontaneous sharp waves in human neocortical slices excised from mossy fiber reorganization in human hippocampal epilepsy. J Neurosci
epileptic patients. Brain 1998; 121: 1073-87. 1990; 10: 267-82.
98. Köhling R, Höhling JM, Straub H, Kuhlmann D, Kuhnt U, Tuxhorn I, 122. Isokawa M, Levesque MF, Babb TL, Engel J Jr. Single mossy fiber
et al. Optical monitoring of neuronal activityduring spontaneous sharp axonal systems of human dentate granule cells studied in hippocampal
waves in chronically epileptic human neocortical tissue. J Neurophysiol slices from patients with temporal lobe epilepsy. J Neurosci 1993; 13:
2000; 84: 2161-5. 1511-22.
123. Isokawa M. Remodeling dendritic spines of dentate granule cells in epilepsy-associated brain tumors and in the perilesional epileptic cor
temporal lobe epilepsy patients and the rat pilocarpine model. Epilep tex. Acta Neuropathol (Berl) 2001; 101: 449-59.
sia 2000; 41: S14-7. 145. Fonseca CG, Green CR, Nicholson LF. Upregulation in astrocytic con
124. De Felipe J. Chandelier cells and epilepsy. Brain 1999; 122: 1807-22. nexin 43 gap junction levels may exacerbate generalized seizures in
125. Isokawa M, Avanzini G, Finch DM, Babb TL, Levesque MF. Physio mesial temporal lobe epilepsy. Brain Res 2002; 929: 105-16.
logic properties of human dentate granule cells in slices prepared from 146. Pacia SV, Ebersole JS. Intracranial EEG in temporal lobe epilepsy. J
epileptic patients. Epilepsy Res 1991; 9: 242-50. Clin Neurophysiol 1999; 16: 399-407.
126. Vreugdenhil M, Hoogland G, Van Veelen CW, Wadman WJ. Persistent 147. Bragin A, Wilson CL, Straba RJ, Reddick M, Fried I, Engel J Jr. Inter
sodium current in subicular neurons isolated from patients with tempo ictal high-frequency oscillations (80-500 Hz) in the human epileptic
ral lobe epilepsy. Eur J Neurosci 2004; 19: 2769-78. brain: entorhinal cortex. Ann Neurol 2002; 52: 407-15.
127. Wozny C, Kivi A, Lehmann TN, Dehnicke C, Heinemann U, Behr J. 148. Wieser HG, Elger CE, Stodieck SRG. The foramen ovale electrode: a
Comment on ‘On the origin of interictal activity in human temporal new recording method for the preoperative evaluation of patients suf
lobe epilepsy in vitro’. Science 2003; 301: 463. fering from mesio-basal temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr
128. Bender RA, Soleymani SV, Brewster AL, Nguyen ST, Beck H, Mathern Clin Neurophysiol 1985; 61: 314-22.
GW, et al. Enhanced expression of a specific hyperpolarization-activat 149. Sola RG, Hernando V, Pastor J, Navarrete EG, DeFelipe J, Alijarde
ed cyclic nucleotide-gated cation channel (HCN) in surviving dentate MT, et al. Epilepsia farmacorresistente del lóbulo temporal. Explo
gyrus granule cells of human and experimental epileptic hippocampus. ración con electrodos del foramen oval y resultados quirúrgicos. Rev
J Neurosci 2003; 23: 6826-36. Neurol 2005; 41: 4-16.
129. Isokawa M, Levesque M, Fried I, Engel J Jr. Glutamate currents in 150. Pastor J, Hernando V, Domínguez-Gadea L, De Llano I, Meilán ML,
morphologically identified human dentate granule cells in temporal Martínez-Chacón JL, et al. Impacto de la experiencia sobre los resulta
lobe epilepsy. J Neurophysiol 1997; 77: 3355-69. dos quirúrgicos en la epilepsia del lóbulo temporal. Rev Neurol 2005;
130. Mathern GW, Pretorius JK, Mendoza D, Leite JP, Chimelli L, Born 41: 709-16.
DE, et al. Hippocampal N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA 151. Pastor J, Hernando V, Menéndez de la Prida L, Sola RG. Voltage sour
levels in temporal lobe epilepsy patients. Ann Neurol 1999; 46: 343-58. ces in mesial temporal lobe epilepsy recorded with foramen ovale elec
131. Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, trodes. Clin Neurophysiol 2006 [submitted].
Leite JP, et al. Altered hippocampal kainate-receptor mRNA levels in 152. Thomas LB, Schmidt RP, Ward AA Jr. Observations on single units in
temporal lobe epilepsy patients. Neurobiol Dis 1998; 5: 151-76. chronic cortical epileptic foci and in normal or strychninized cortex.
132. Mathern GW, Pretorius JK, Kornblum HI, Mendoza D, Lozada A, Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1955; 7: 478-80.
Leite JP, et al. Human hippocampal AMPA and NMDA mRNA levels 153. Wyler AR. Neuronal activity during seizures in monkeys. Exp Neurol
in temporal lobe epilepsy patients. Brain 1997; 120 (Pt 11): 1937-59. 1982; 76: 574-85.
133. Dietrich D, Kral T, Clusmann H, Friedl M, Schramm J. Reduced func 154. Engel J Jr, Wilson C, Bragin A. Advances in understanding the process
tion of L-AP4-sensitive metabotropic glutamate receptors in human of epileptogenesis based on patient material: what can the patient tell
epileptic sclerotic hippocampus. Eur J Neurosci 1999; 11: 1109-13. us? Epilepsia 2003; 44 (Suppl 12): 60-71.
134. Olsen RW, Bureau M, Houser CR, Delgado-Escueta AV, Richards JG, 155. Staba RJ, Wilson CL, Bragin A, Fried I, Engel J Jr. Sleep states differ
Möhler H. GABA/benzodiazepine receptors in human focal epilepsy. entiate neuron activity recorded from human epileptic hippocampus,
Epilepsy Res 1992; 8 (Suppl): 383-91. entorhinal cortex, and subiculum. J Neurosci 2002; 22: 5694-704.
135. Wolf HK, Spänle M, Müller MB, Elger CE, Schramm J, Wiestler OD. 156. Buzsaki G. Functions for interneuronal nets in the hippocampus. Can J
Hippocampal loss of the GABAA receptor alpha 1 subunit in patients with Physiol Pharmacol 1997; 75: 508-15.
chronic pharmacoresistant epilepsies. Acta Neuropathol 1994; 88: 313-9. 157. Traub RD Whittington MA, Buhl EH. A possible role for gap junctions
136. Olsen RW, Avoli M. GABA and epileptogenesis. Epilepsia 1997; 38: in generation of very fast EEG oscillations preceding the onset of, and
399-407. perhaps initiating, seizures. Epilepsia 2001; 42: 153-70.
137. Loup F, Wieser HG, Yonekawa Y, Aguzzi A, Fritschy JM. Selective al 158. Wilson CL, Khan SU, Engel J Jr, Isokawa M, Babb TL, Behnke EJ.
terations in GABAA receptor subtypes in human temporal lobe epilep Paired pulse suppression and facilitation in human epileptogenic hip
sy. J Neurosci 2000; 20: 5401-19. pocampal formation. Epilepsy Res 1998; 31: 211-30.
138. Muñoz A, Méndez P, Álvarez-Leefmans FJ, DeFelipe J. 2004. Expres 159. Beck H, Goussakov IV, Lie A, Helmstaedter C, Elger CE. Synaptic
sion of cation-chloride cotransporters NKCC and KCC2 in normal and plasticity in the human dentate gyrus. J Neurosci 2000; 20: 7080-6.
epileptic hippocampus of humans. FENS 2004 [abstract 2, A197.2.385]. 160. Rosenstein MT, Collins JC, De Luca CJ. A practical method for calcu
139. Isokawa M. Decrement of GABAA receptor-mediated inhibitory post lating the largest Lyapunov exponents from small data sets, Physica D
synaptic currents in dentate granule cells in epileptic hippocampus. J 1993; 65: 117-34.
Neurophysiol 1996; 75: 1901-8. 161. Grassberger P, Procaccia I. Characterization of strange attractors. Phys
140. Vale C, Sanes DH. Afferent regulation of inhibitory synaptic transmis Rev Lett 1983; 50: 346-9.
sion in the developing auditory midbrain. J Neurosci 2000; 20: 1912-21. 162. Schiff SJ, So P, Chang T, Burke RE, Sauer T. Detecting dynamical
141. Rivera C, Voipio J, Thomas-Crusells J, Li H, Emri Z, Sipila S, et al. Me interdependence and generalized synchrony through mutual prediction
chanism of activitydependent downregulation of the neuron-specific in a neural ensemble. Phys Rev E 1996; 54: 6708-724.
K-Cl cotransporter KCC2. J Neurosci 2004; 24: 4683-91. 163. Lopes da Silva FH, Pijn JP, Wadman WJ. Dynamics of local neuronal
142. Furtinger S, Pirker S, Czech T, Baumgartner C, Ransmayr G, Sperk G. networks: control parameters and state bifurcations in epileptogenesis.
Plasticity of Y1 and Y2 receptors and neuropeptide Y fibers in patients Prog Brain Res 1994; 102: 359-70.
with temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2001; 21: 5804-12. 164. Pijn JP, Velis DN, Van der Heyden MJ, DeGoede J, Van Veelen CW,
143. Baraban SC, Tallent MK. Interneuron diversity series: interneuronal neu Lopes da Silva FH. Nonlinear dynamics of epileptic seizures on basis
ropeptides-endogenous regulators of neuronal excitability. TINS 2004; of intracranial EEG recordings. Brain Topogr 1997; 9: 249-70.
27: 135-42. 165. Elger CE, Widman G, Andrzejak R, Dumpelmann M, Arnhold J, Grass
144. Aronica E, Gorter JA, Jansen GH, Leenstra S, Yankaya B, Troost D. berger P, et al. Value of nonlinear time series analysis of the EEG in
Expression of connexin 43 and connexin 32 gap-junction proteins in neocortical epilepsies. Adv Neurol 2000; 84: 317-30.
los animales y en humanos, lo que dificulta la extrapolación de los animais e em humanos, o que dificulta a extrapolação dos resulta
resultados. No obstante, ambos tipos de estudios sugieren una con dos. No entanto, ambos os tipos de estudos sugerem uma considerá
siderable heterogeneidad en las alteraciones responsables de la epi vel heterogeneidade nas alterações responsáveis da epilepsia, em
lepsia, si bien se acepta comúnmente que existe una remodelación bora seja comummente aceite que existe uma remodelação da exci
de la excitación glutamatérgica y la inhibición gabérgica que deriva tação glutamatérgica e a inibição gabaérgica que resulta em hiper
en hiperexcitabilidad. El papel de la esclerosis mesial como proceso excitabilidade. O papel da esclerose mesial como processo originá
originario de la ELT está cada vez más discutido. El desarrollo de rio da ELT é cada vez mais discutido. O desenvolvimento de estudos
estudios electrofisiológicos in vitro y la aplicación de técnicas con electrofisiológicos in vitro e a aplicação de técnicas com maior po
mayor poder de resolución, como los registros con microelectrodos der de resolução, como os registos com microeléctrodos ou novas
o nuevas herramientas matemáticas, pueden aportar importantes ferramentas matemáticas, podem fornecer dados importantes ao
datos al conocimiento fisiopatológico de este síndrome. Conclusio conhecimento fisiopatológico desta síndroma. Conclusões. O estu
nes. El estudio multidisciplinar de la fisiopatología de la ELT en la do multidisciplinar da fisiopatologia da ELT na última década per
última década ha permitido aumentar el conocimiento sobre los pro mitiu aumentar o conhecimento sobre os processos que subjazem à
cesos que subyacen a la génesis de las crisis, su clínica y evolución. génese das crises, à sua clínica e evolução. Este conhecimento é de
Este conocimiento es de gran importancia porque abre nuevas op grande importância porque abre novas opções terapêuticas para a
ciones terapéuticas de la ELT. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73] ELT. [REV NEUROL 2006; 42: 663-73]
Palabras clave. EEG. Epilepsia del lóbulo temporal. Esclerosis me- Palavras chave. EEG. Epilepsia do lobo temporal. Esclerose me-
sial. Kindling. Microelectrodos. Receptores de membrana. Regis sial. Kindling. Microeléctrodos. Receptores da membrana. Regis
tros intracelulares. tos intracelulares.