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Enfermedades por micobacterias

M ycobacterium tuberculosis
2 5 1 D a n ie l W. F itzg e ra l, T im o th y R. S te rlin g y D a v id W. Haas

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Microbiología ingeridas por los macrófagos alveolares para • Normalmente se requieren al menos 6 meses
• Los seres hu m ano s son los ún ico s reservorios posteriormente ser transportados por los vasos de tratamiento.
de Mycobacterium tuberculosis. linfáticos a los ganglios linfáticos regionales. • La isoniazida (INH) es la piedra angular
• El m icroorganismo es un bacilo aeróbico, ácido- • Se produce una diseminación prealérgica del tratamiento, la rifampicina, el segundo
alcohol resistente con una pared celular con un alto oculta por vía linfohematógena desde la parte tuberculostático más importante, ocasiona
contenido en lípidos de elevado peso molecular. apical de los pulmones hacia cualquier parte. muchas interacciones fármaco-fármaco; la
• En m edios só lid o s son necesarias de • Los granulomas se forman cuando pirazinamida es fundamental en los protocolos
3 a 8 se m a n as para un crecim iento visible. la concentración de antígeno es pequeña de 6 meses.
• Se estim a que se requieren y la hipersensibilidad del tejido alta. • En las tablas 38-3 y 38-5 se muestran
1 0 .0 0 0 m icroorganism os/m l para que un frotis • La edad influye en la probabilidad y el patrón los ajustes necesarios en las dosis de los
del esputo sea positivo. de la enfermedad. antirretrovirales durante el tratamiento
• Produce una necrosis incompleta con la presencia • La tuberculosis en SIDA avanzado se caracteriza de la tuberculosis. En la tabla 38-2 se indica
de un material caseoso acelular (necrosis caseosa). por una localización en los campos pulmonares el momento en el cual iniciar el tratamiento
• Las c avid ad es pu lm onares contienen un medio o inferior, la ausencia de cavitación, antirretroviral durante la tuberculosis.
núm ero de m icro o rgan ism o s m uy elevado. el aumento de procesos extrapulmonares • Es fundamental el tratamiento observado
y una prueba de tuberculina negativa. directamente (TOD).
Epidemiología
• Las pruebas de susceptibilidad son importantes
• M. tuberculosis infecta a un tercio Prueba de tuberculina cutánea y prueba
para dirigir el tratamiento.
de la po blació n m und ial, con 8 ,7 m illones de liberación de interferón y
• Con una quimioterapia adecuada, los pacientes
de nuevos caso s descritos cad a año. • Para detectar infecciones latentes
se convierten en no infecciosos en las dos
• C asi to d a s las infeccio nes se deben por M. tuberculosis se define una prueba
primeras semanas.
a la inhalación de nú cleo s de m icrogotas. de tuberculina positiva por la induración.
• El tratamiento de las TB-XDR normalmente
• Las claves de la infección de las personas que • Las pruebas cutáneas están recomendadas
se asocia con malos resultados.
son negativas a la prueba de la tuberculina son en personas con alto riesgo de desarrollar
• La bedaquilina se ha aprobado recientemente
el contacto estrecho y la infectividad de la fuente. tuberculosis y en aquellas con posibles
como tratamiento para las TB-MDR.
• El factor de riesgo m ás im portante para la enfermedades latentes que puedan ser tratadas
progresión de la tuberculosis activa es el si la prueba es positiva. Tratamiento de las infecciones latentes
síndrom e de inm unodeficiencia adquirida (SIDA). • La prueba cutánea es negativa en al menos • En los Estados Unidos, está ampliamente
• Los países con una alta incidencia de S ID A el 20% de los casos de tuberculosis activa. difundido el uso de un tratamiento de 9 meses
son los que tienen los porcentajes de caso s • Se pueden emplear pruebas de liberación con INH para los casos latentes.
de tube rculo sis m ás altos. de interferón y en lugar de pruebas cutáneas. • Un protocolo de doce semanas con una
• Las resistencias fa rm a co ló g ica s pueden Diagnóstico dosis semanal de INH más rifapentina es tan
ser p rim arias o se cundarias. • El cultivo es la prueba ideal. efectivo como 9 meses de INH. Para adultos
• Las tube rculo sis resistentes a m últiples • Los caldos de cultivo líquidos necesitan de una a con pesos por encima de 50 kg, la dosis
fárm aco s (TB-M D R ) son a q u e lla s resistentes tres semanas para detectar los microorganismos. de ambos fármacos es de 900 mg una vez
tan to a iso n ia zid a co m o a rifam picina. • Las pruebas de amplificación de ácidos a la semana.
• Las tube rculo sis ultrarresistentes o nucleicos tienen una sensibilidad y una Prevención
e xten sam e nte resistentes (T B -X D R ) son las que especificidad similar a la de los cultivos. • El diagnóstico de los casos y su tratamiento
m uestran resistencias a iso n ia zid a, rifam picina, • Tres muestras de esputo aumentan la sensibilidad. son los métodos más eficaces en el control
una flu o ro q u in o lo n a y un fárm aco inyectable • Una radiografía con un infiltrado parcheado o de la tuberculosis.
de se gu n d a línea. nodular en los ápices pulmonares es altamente • Los pacientes hospitalizados con infección
• La transm isión de las T B -X D R suponen sugestiva, sobre todo si el infiltrado es cavitado. VIEl y síntomas respiratorios deberían ser
una inm ensa preocupación. • La tuberculosis pulmonar puede aparecer en tratados en habitaciones aisladas con presiones
Inmunología y patogénesis personas con radiografías de tórax normales. negativas. El personal sanitario debe utilizar
• La infección necesita una respuesta inm une Tratamiento (v. tablas 38-7 y 38-8) mascarillas N95.
de base celular. • Se recomiendan los regímenes multifármaco, • El uso durante la infancia de vacunas
• Los núcleos de m icro gotas a lca n za n los que normalmente comienzan con al menos con el bacilo de Calmette-Guérin en países
e sp acio s aéreos term in ales donde son cuatro fármacos activos. con una incidencia alta disminuye el riesgo.

© 201 6. Elsevier Esp-"” -" CT TT D' 2943

 2 9 4 3 .e1

P A L A B R A S C L A V E __________________________________
am inoglu cósid os; bacilo ácid o -alco h o l resistente (B A A R ); b a c i­
lo Calmette-Guérin (BCG ); bedaquilina; etambutol; fluoroquinolonas;

Capítulo 251 M ycobacterium tubercu lo sis

isoniazida (IN H ); máscaras N 95; M ycobacterium bovis; pirazinami-
da (PZA); rifampicina (RMP); tratamiento observado directamente (TOD);
tuberculosis; tuberculosis ultrarresistente o extensam ente resisten­
te (TB-XD R); tuberculosis multirresistente (TB-M D R)
 2 944

El término tuberculosis describe un amplio abanico de entidades clínicas hecho aumentar la carga global de tuberculosis. Al igual que en Estados
causadas por Mycobacterium tuberculosis (o, con menos frecuencia, por Unidos, surgió y se diseminó la tuberculosis M DR (TB-M D R). En res­
Mycobacterium bovis). Es la segunda causa, por detrás únicamente del puesta a ello, la OMS trabajó diligentemente durante la última década
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

virus déla inmunodeficiencia humana (VIH), de muerte en el mundo por para am pliarlos servicios de tratamiento de la tuberculosis, como los
un solo microorganismo infeccioso. En 1993, la Organización Mundial programas de ciclos cortos de tratam iento observado directamente
de la Salud (OMS) declaró a la tuberculosis como emergencia de salud (TO D ). Paralelamente fue aumentando la disponibilidad en todo el
pública global, y sigue suponiendo un problema de salud pública global mundo de medicaciones de segunda línea, como las fluoroquinolonas,
inmenso. Puede afectar prácticamente a cualquier órgano, pero sobre todo siendo un programa de TOD funcional el requisito previo para el acceso
a los pulmones, y de forma típica se asocia a la formación de granulomas. a descuentos en el precio de los fármacos2.
Con la generalización de fármacos de segunda línea se hizo inevitable
H IS T O R IA ______________________________________________ la selección de M. tuberculosis resistente a fármacos de primera y segun­
Existen indicios de tuberculosis vertebral en el neolítico, la época pre­ da línea. El primer caso de tuberculosis ultrarresistente o extensamente
colombina y en los primeros vestigios egipcios. Sin embargo, la tuber­ resistente (XDR) (definida como aquella tuberculosis resistente al menos
culosis no se convirtió en un problema importante hasta la revolución a INH, RMP, una fluoroquinolona y un aminoglucósido) apareció en
industrial, cuando las condiciones de hacinam iento favorecieron su el año 2001 en Kwazulu-Natal (Sudàfrica)3,4 y en el 2013 ya se había
propagación. En los siglos x v i i y x v m , la tuberculosis provocó una descrito en al menos 84 países de todo el mundo. Aunque la aplicación
cuarta parte de todas las muertes de adultos en Europa. Antes de que de los principios establecidos de salud pública para la tuberculosis, res­
se descubriesen los antimicrobianos, la piedra angular del tratamiento paldada por una financiación generosa, puede controlar a la larga esta
era el reposo al aire libre en sanatorios especializados. Los regímenes en difícil situación6, la inmensidad de este reto es abrumadora.
estas instituciones probablemente resultaron beneficiosos para los casos
diagnosticados antes de la cavitación, pero tuvieron pocas consecuencias M IC R O B IO LO G ÍA _____________________________________
sobre la enfermedad cavitada. Cuando quedó claro que la cavitación era El complejo M. tuberculosis abarca, al menos, siete especies del género
el episodio central de la tuberculosis pulmonar progresiva, la mayor Mycobacterium , familia Mycobacteriaceae y orden Actinomycetales, que
parte de los tratamientos se centraron en el cierre de la cavidad. son las causas de la tuberculosis en los seres humanos y de la enfermedad
La era moderna de la tuberculosis comenzó en 1946 con la demostra­ zoonótica. Las especies del complejo M. tuberculosis comparten el 99,9%
ción de la eficacia de la estreptomicina (STM ). En 1952 se comercializó de identidad en las secuencias y probablemente evolucionaron a partir de
otro fármaco, la isoniazida (INH), que convirtió a la tuberculosis en una un único ancestro clonai7. La especie de M. tuberculosis desencadena la
enfermedad curable en la gran mayoría de los pacientes; y la adminis­ inmensa mayoría de los casos de tuberculosis humana. Mycobacterium
tración com plem entaria de la rifam picina (RM P) en 1970 perm itió africanum causa tuberculosis en África oriental, donde es la responsable
lograr una terapia combinada aún más eficaz. Gracias a la cobertura de más del 50% de los casos8. Mycobacterium canetti es una etiología
farmacológica se pudo resecar satisfactoriamente el tejido tuberculoso, extremadamente rara de tuberculosis en la zona del cuerno de África.
si bien con este tratamiento rara vez era necesaria la resección. El reposo M. bovis es responsable de la enfermedad en el ganado vacuno y se dise­
en cama y la terapia de colapso pulmonar no añadían nada a la quimio­ mina a los seres humanos a través del contacto con los animales y por
terapia; los pacientes tratados dejaban rápidamente de ser contagiosos y el consumo de leche no pasteurizada. Una investigación en un grupo
finalmente desaparecieron los sanatorios especializados. La duración de de seis casos de tuberculosis en Reino Unido demuestra que M. bovis
la quimioterapia disminuyó progresivamente desde los casi 2 años antes puede transmitirse de un ser humano a otro7. Mycobacterium caprae,
de la disponibilidad de RMP hasta los 9 meses con la administración otro patógeno del ganado caprino y vacuno, Mycobacterium microti, un
conjunta de INH y RMP y los 6 meses cuando se empezaron a utilizar patógeno de los roedores, y Mycobacterium pinnipedii, un patógeno délas
politerapias con INH, RMP y pirazinamida (PZA). Gracias a la INH se focas, pueden ser causa de tuberculosis zoonótica en los seres humanos.
comprobó la utilidad de tratar a los pacientes asintomáticos portadores Avances en análisis genéticos, incluida la secuenciación completa del
de bacilos tuberculosos basándose en pruebas de tuberculina positivas. ADN, han aportado luz en la filogenètica del complejo M. tuberculosis10.
En EE.UU., los casos declarados de tuberculosis han ido disminu­ Estos estudios demuestran que M. tuberculosis y M. africanum, las dos
yendo casi de forma anual desde que empezaron a realizarse estadísticas etiologías predominantes en los procesos en los seres humanos, se divi­
precisas. No obstante, en 1985 empezó a aumentarla incidencia debido den posteriormente en seis líneas filogenéticas, que son Indo-oceánica,
principalmente a la aparición de infecciones en individuos infectados Este asiático, Este de África y de la India, Euroamericana, Oeste de África I
simultáneamente con VIH . Desafortunadamente, en algunas grandes y Oeste de África II. Éste es un campo de estudio muy cambiante, que
ciudades los programas de control de la tuberculosis no estaban pre­ usa diferentes nomenclaturas. Por ejemplo, la línea del Este asiático
parados para controlar este problema emergente. Algunos factores se denomina frecuentemente cepa Beijing. Existen datos que indican
relacionados con la tuberculosis como la drogadicción, la falta de hogar que las diferentes líneas tienen diferentes virulencias y también diferente
y la infección por VIH predisponen a la reactivación de una tuberculosis capacidad para generar resistencias, aunque son necesarios más estudios
antigua, a la adquisición y la propagación de una nueva infección y, para aclarar la importancia de estas diferencias.
como consecuencia del escaso cumplimiento terapéutico, al desarrollo y Los seres humanos constituyen el único reservorio para M. tubercu­
diseminación de cepas farmacorresistentes. En estos grupos de población losis, aunque numerosos animales son sensibles a la infección11. Algunos
aparecieron brotes epidémicos de tuberculosis resistentes al menos a investigadores han postulado que un ancestro de M. tuberculosis infectó a
INH y RMP (esto es, resistentes a múltiples fármacos [M DR]) que se los homínidos en África oriental hace 3 millones de años, y desde entonces
propagaron a personas VIH-negativas, como los profesionales sanitarios. ha evolucionado conjuntamente con su huésped humano12. Se trata de un
Muchos brotes se debieron a la cepa Beijing, mientras que en la ciudad bacilo aerobio inmóvil, no formador de esporas, con mi contenido elevado
de Nueva York dominaba la «cepa W». de lípidos de alto peso molecular en la pared celular. Su crecimiento es
Los programas terapéuticos fracasaron a menudo por la resistencia lento, con un período de generación de 15-20 horas, comparado con el
farmacológica, por la falta de cumplimiento terapéutico y por la trans­ tiempo inferior a la hora de los patógenos bacterianos más commies, y
m isión nosocom ial de M. tuberculosis. No obstante, desde 1992, la el crecimiento visible tarda entre 3 y 8 semanas en mi medio sólido. El
incidencia de tuberculosis en EE.UU. ha vuelto a descender y en el año microorganismo tiende a crecer en grupos paralelos, produciendo colonias
2012 alcanzó los valores más bajos de la historia1. Esto certifica el éxito características en forma de cuerdas serpenteantes. Al contrario que en el
que puede lograrse con la intensificación de los esfuerzos diagnós­ resto de las bacterias, una porción gènica muy grande de M. tuberculosis
ticos, terapéuticos y preventivos y con el control de la inmunodepresión codifica enzimas implicadas en la lipogénesis y la lipólisis.
inducida por el V IH por los nuevos antirretrovirales. Se ha desarrollado un amplio abanico de técnicas de laboratorio
Desafortunadamente, la situación global no ha resultado tan satis­ para diagnosticar la tuberculosis activa. Ninguna prueba es perfecta
factoria. La pandemia del VIH dio alas al incremento en la incidencia de por separado y, desafortunadamente, algunos diagnósticos en los que
casos de tuberculosis en los países con recursos limitados, especialmente todavía confían los médicos se desarrollaron hace más de 100 años. En
en el África subsahariana. La escasez de recursos y la fragilidad de las la tabla 251-1 se muestran las ventajas y las lim itaciones de algunos
infraestructuras, junto con la mayor prevalencia de VIH/SIDA, han métodos.
 2945

TABLA 251-1 Com paración de pruebas utilizad as en el d iagnó stico de la tuberculosis activa
PREGUNTA A L LABORATORIO
CLÍNICO PRUEBAS DIAGNÓSTICAS VENTAJAS LIMITACIONES

Capítulo 251 M ycobacterium tubercu lo sis

¿Existen micobacterias en una muestra Cultivo en medio sólido (de Método de referencia para aislar El crecimiento visible tarda entre
clínica? Lowenstein-Jensen con base de huevo M. tuberculosis; detecta entre 10 y 3 y 8 semanas
o de Middlebrook con base de agar) 100 microorganismos/ml; muestra
la morfología de las colonias,
detecta infecciones mixtas, permite
cuantificar el crecimiento, proporciona
microorganismos para identificación
de especies, identificación de cepas
y test de sensibilidad
Cultivo en caldo líquido Sensibilidad y especificidad similares No muestra la morfología de las colonias,
a los medios sólidos; los sistemas no detecta cultivos mixtos ni cuantifica
automatizados disminuyen la carga de el crecimiento
trabajo; proporciona microorganismos
para identificación de especies,
identificación de cepas y test de
sensibilidad; detecta crecimiento
en 7-21 días
Tinción ácido-alcohol resistente Resultados en el día; tecnología simple; Menos sensible que el cultivo, requiere
barato 10.000 microorganismos/ml; no puede
distinguir M. tuberculosis de otras
micobacterias
Amplificación de ácidos nucleicos Resultados en el día; sensibilidad Requiere técnicas de laboratorio
(p. ej., reacción en cadena de la intermedia entre la tinción ácido- avanzadas; no puede distinguir
polimerasa [PCR]) alcohol resistente y el cultivo; los microorganismos muertos de
identifica microorganismos los viables; sigue siendo necesario
como miembros del complejo el cultivo para la identificación de
M. tuberculosis especies, la identificación de cepas
y la sensibilidad
Amplificación de ácidos nucleicos La sensibilidad se aproxima a la del Equipo caro, detecta bacilos muertos y
con GenExpert MTB/RMP cultivo, necesita 100 minutos, detecta se necesita el cultivo para realizar otras
mutaciones resistentes a la rifampicina pruebas de sensibilidad
Detección de antígenos urinarios Posibilidad como análisis de diagnóstico Sensibilidad muy baja en situaciones
(p. ej., ELISA, mediante LAM) inmediato o de cabecera, sensibilidad diferentes a SIDA avanzado
relativamente alta en pacientes con
SIDA avanzado (< 5 0 linfocitos T
CD4/mm3)
¿Pertenece la micobacteria aislada Amplificación de ácidos nucleicos (V. arriba) (V. arriba)
de la muestra clínica al complejo
M. tuberculosis? (Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium
bovis, Mycobacterium bovís-BCG,
Mycobacterium afrícanum, M. microti
o Mycobacterium canetti)
Sondas de ácidos nucleicos Resultados disponibles en 2 horas; Requiere al menos 105 microorganismos;
la sensibilidad y la especificidad se más útil para cultivos puros, no
aproximan al 100%; no requiere directamente sobre muestras clínicas;
amplificación no puede distinguir entre miembros
del complejo M. tuberculosis
Análisis de p-nitroacetil- Proporciona la Identificación preliminar La necesidad de cultivos dobles
aminohidroxiproplofenona (NAP) de M. tuberculosis Incrementa los costes
BACTEC
Cromatografía líquida de alta resolución Resultados en el día; la sensibilidad Requiere tecnología HPLC; sólo es útil
(HPLC) y la especificidad se aproximan al para cultivos puros
100%; puede distinguir M. bovis-BCG
de otros miembros del complejo
M. tuberculosis
¿A qué especie del complejo Morfología de las colonias y pruebas Método clásico para la identificación Supone mucho tiempo y trabajo
M. tuberculosis pertenece bioquímicas (test de niacina, cata lasa de especies de M. tuberculosis
la micobacteria aislada? termosensible, reducción de nitrato,
resistencia a PZA, etc.)
Análisis genómico por PCR Puede distinguir rápidamente entre Todavía no está comercializado con este
especies del complejo M. tuberculosis propósito
¿Representan la misma cepa los Determinación del genotipo mediante Los CDC ofrecen la tipificación gratis Pruebas sofisticadas que sólo están
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

diferentes aislados de M. tuberculosis? análisis del polimorfismo de longitud de cepas a través del National disponibles en centros especializados
del fragmento de restricción (RFLP), Tuberculosis Genotyplng and
ollgonucleótldos espadadores Surveillance NetWork
(spolígotypíng) y análisis de
unidades mlcobacterlanas repetitivas
intercaladas
¿Es resistente a fármacos la micobacteria Método de las proporciones en agar Cuantifica la proporción de Requiere 8 semanas
M. tuberculosis aislada? microorganismos farmacorresistentes
Método BACTEC líquido Resultados en 5-14 días No cuantifica la proporción de resistencia
Pruebas moleculares para detectar Permite detectar en el día la resistencia Necesita validarse en varios campos
mutaciones cromosómicas asociadas farmacológica; las más prometedoras clínicos y todavía no está aprobada
a resistencia farmacológica son para las mutaciones resistentes a por la FDA
rifampicina

BCG, bacilo de Calmette-Guérin; CDC, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades; ELISA, ensayo enzimo inmunoadsorbente; FDA, Food and Drug
Administration; LAM, lipopolisacárido lipoarabinomannan; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
 2946

Tinción ácido-alcohol resistente utilizar conjuntamente medios líquidos y sólidos, inoculando al menos
El término bacilos ácido-alcohol resistentes es prácticamente sinónimo un cultivo de medio sólido19.
de m icobacteria, aunque Nocardia y algunos otros microorganismos Los sistemas comerciales automatizados de caldos líquidos facilitan
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

presentan gran variabilidad en esta característica. En la tinción de Ziehl- notablemente el cultivo de las micobacterias. Monitorizan el crecimiento
Neelsen, un frotis fijado recubierto con carbolfucsina se calienta, se aclara m icobacteriano detectando la producción de C 0 2 o el consum o de
y se decolora con ácido-alcohol y posteriormente se contrasta la tinción 0 2 a través de indicadores radiométricos, fluorométricos o colorimé-
con azul de metileno. La tinción de Kinyoun es una modificación en la tricos. El más utilizado es el sistema BACTEC con tubo de indicador de
que no es necesario el calentamiento. Los m icroorganismos adoptan crecimiento micobacteriano (M GIT) (Becton Dickinson Microbiology
la forma de bacilos arrosariados ligeramente doblados de 2-4 pan de largo Systems, Sparks, M D), que detecta crecimiento en 1-3 semanas mediante
por 0,2-5 pan de ancho. En el esputo a menudo se sitúan en paralelo, o bien un método fluorométrico20,21.
dos microorganismos se pegan por los extremos para formar una «V». Se Se ha desarrollado mi análisis nuevo aún no comercializado de caldo
necesitan aproximadamente 10.000 microorganismos/ml de esputo para líquido en el cual se cultivan las m icobacterias en un medio líquido
que el frotis sea positivo y la detección de al menos 10 microorganismos sobre una placa de múltiples pocilios y, a continuación, se examinan
en mi portaobjetos es óptima; la detección de mi único microorganismo en microscópicam ente en busca de su aspecto característico en cuerdas
un portaobjetos es sumamente sospechosa. La sensibilidad del frotis de serpenteantes. Los antimicrobianos añadidos al medio permiten com ­
esputo de bacilos ácido-alcohol resistentes, cuando se compara con el probar simultáneamente la sensibilidad. Los resultados preliminares
cultivo, es del 60%13. La sensibilidad es notablemente menor en la enfer­ demuestran que este análisis de observación microscópica de la sensibi­
medad no cavitada y en la infección por VIH. La sensibilidad aumenta lidad a fármacos (M ODS) proporciona resultados en 7-10 días, con una
aproximadamente mi 10% mediante la recogida de una segunda muestra sensibilidad y una especificidad similares a las de los sistemas de caldos
de esputo, y mi 2% con una tercera14. El procesamiento del esputo con líquidos comercializados22. Antes de que su uso pueda generalizarse,
hipoclorito sódico y la concentración antes de la tinción aumenta también será necesario estandarizar este método de cultivo y de sensibilidad
la sensibilidad15. La mayoría de los laboratorios estadounidenses utilizan farmacológica prometedor, barato y rápido.
actualmente tinción de fluorocromo con auramina fenólica o auramina-
rodamina, mi paso de decoloración con ácido-alcohol ligeramente modi­ A m plificación de los ácidos nucleicos
ficado, contrastando la tinción con permanganato potásico. Como las Los estudios de amplificación de ácidos nucleicos son otra técnica para
micobacterias se observan fácilmente con objetivos de bajo aumento la detección directa de M. tuberculosis en muestras clínicas. El GeneX-
de 2 0 X y 4 0 X , la microscopía de fluorescencia requiere menos tiempo pert M TB-R M P (Cepheid, Sunnyvale, CA) es una prueba m olecular
por parte del técnico y puede aumentar la sensibilidad sobre los frotis de automática para la detección de M. tuberculosis con una sensibilidad y
bacilos ácido-alcohol resistentes convencionales16. Los adelantos en los una especificidad similar a la del cultivo23. Es sencilla de realizar y se
microscopios con diodos emisores de luz (LED) ultrabrillantes pueden tienen los resultados en 100 minutos. Usa una reacción en cadena de la
incrementar la solidez de la tecnología para usarla en entornos con escasos polimerasa (PCR) amplificada a tiempo real de un gen de M. tuberculo­
recursos17. En 2011 la OMS recomendaba que la microscopía de fluores­ sis. El análisis de tres esputos mediante GeneXpert M TB-RM P tuvo una
cencia tradicional fuera reemplazada por la microscopía LED y que ésta sensibilidad media del 98% comparada con la prueba de referencia, el
fuera mía alternativa a la microscopía Ziehl-Neelsen clásica18. cultivo. La sensibilidad fue del 99,8% cuando los cultivos y los frotis eran
Cualquier líquido o material biológico puede examinarse directamente positivos y del 90,2% cuando el cultivo era negativo y el frotis positivo24.
(p. ej., líquido pleural, líquido cefalorraquídeo [LCR], orina, líquido La prueba permite detectar de modo simultáneo resistencias a la rifam-
de lavado gástrico), si bien los líquidos poco densos se examinan mejor picina (véase «Pruebas de sensibilidad farmacológica», más adelante).
después de sedimentarlos mediante centrifugación. Los frotis positi­ Del mismo modo puede utilizarse en muestras no respiratorias (p. ej.,
vos procedentes de material de aspiración gástrica concentrado suelen líquido pleural, LCR, orina, aspirados con aguja fina). Se necesitan más
deberse a M. tuberculosis y son especialmente importantes en los niños estudios para determinar su importancia en el diagnóstico de procesos
pequeños, ya que de ellos resulta sumamente difícil recoger esputos. extrapulmonares. La prueba ha sido aprobada por la OMS y se está
utilizando rápidamente en países endémicos con alta incidencia. Hay
estudios en marcha para conseguir su aprobación por la Pood and Drug
M étodos de cultivo para M. tuberculosis
Administration (PDA) estadounidense.
El cultivo es el método de referencia para detectar m icobacterias en
Existen al menos dos técnicas de amplificación comercializadas y
muestras clínicas. Las muestras de esputo o de tejido deben someterse
aprobadas por la PDA: el Amplified M. tuberculosis Direct Test (Gen-
a una descontaminación inicial para eliminar los microorganismos no
Probe, San Diego, CA), cuya diana es el ARN ribosóm ico, y el test de
micobacterianos de crecimiento rápido y a una licuefacción para que los
M. tuberculosis AMPLICOR (Roche Diagnostic Systems, Basilea, Suiza),
descontaminantes puedan acceder a los microorganismos no micobacte­
cuya diana es el ADN. La sensibilidad de la amplificación de ácidos
rianos y a los nutrientes del medio y puedan sobrevivir las m icobac­
nucleicos es intermedia entre la tinción ácido-alcohol resistente y los
terias. La descontaminación y la licuefacción se suelen llevar a cabo con
cultivos. En el caso de muestras con frotis positivo, la sensibilidad y la
N-acetil-L-cisteína como mucolítico en una solución dehidróxido sódico
especificidad déla amplificación de ácidos nucleicos superan el 95%. En
al 1%. Las micobacterias están relativamente bien protegidas durante
los casos con frotis negativo, la sensibilidad ha oscilado entre el 40% y
este procedimiento gracias a su pared celular rica en ácidos grasos. Sin
el 77%, mientras que la especificidad permanece por encima del 95%25.
embargo, los tejidos y líquidos normalmente estériles como el líquido
En el diagnóstico de la tuberculosis la amplificación de ácidos nucleicos
cefalorraquídeo (LCR) o el líquido pleural no deben descontaminarse,
complementa, pero no reemplaza, el juicio clínico, los frotis ácido-alcohol resis­
ya que se produciría una cierta pérdida de la viabilidad micobacteriana.
tentes y el cultivo26. En los casos de esputo con frotis ácido-alcohol resistente
A continuación se neutraliza y se centrifuga la muestra y el sedimento
positivo, una amplificación de ácidos nucleicos positiva indica la presencia del
se inocula en el medio de cultivo.
complejo M tuberculosis y confirma una tuberculosis activa. Cuando el grado
Se pueden utilizar tres tipos de medio para el cultivo de las micobac­
de sospecha clínica de tuberculosis pulmonar es alto pero el frotis ácido-alcohol
terias: medio con base de huevo (p. ej., Lowenstein-Jensen), medio con
resistente es negativo, una prueba de amplificación de ácidos nucleicos positiva
base de agar sólido (p. ej., M iddlebrook 7H11) y caldo líquido (p. ej.,
tiene mi valor predictivo alto de tuberculosis y pennite instaurar precozmente
Middlebrook 7H12). Los medios de cultivo se convierten en selectivos
el tratamiento. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos füncionan
para las micobacterias añadiendo antibióticos. También existen medios
peor cuando el índice de sospecha clínica para tuberculosis es bajo, en cuyo
no selectivos, en los que el crecimiento es más rápido. El crecimiento es
caso la frecuencia de pruebas con falsos positivos puede aproximarse a la de
más rápido en presencia de dióxido de carbono al 5-10%. Los cultivos de
verdaderos positivos27.
caldos líquidos requieren mi período de incubación de 1-3 semanas para
poder detectar microorganismos, mientras que en los medios sólidos se
necesitan 3-8 semanas. Sin embargo, los cultivos sólidos permiten exa­ Identificación de especies
minar la morfología de las colonias, detectar cultivos mixtos y cuantificar de m icobacterias
el crecimiento. Además, algunas cepas de micobacterias puede que sólo Una vez que se ha identificado la presencia de m icobacterias en una
crezcan en medios sólidos. Por dichas razones, los expertos sugieren muestra clínica, es necesaria la identificación de la especie para llegar al
 2947

diagnóstico clínico y con fines epidemiológicos. Así, por ejemplo, identi­ expresa como proporción resistente. Para la mayoría de los fármacos,
ficar la especie puede ser importante en los pacientes inmunocomprome- la resistencia es importante cuando el crecimiento en los medios que
tidos expuestos al riesgo de desarrollar infecciones micobacterianas no contienen fármaco supera el 1% del control; una resistencia del 6-10%

Capítulo 251 M ycobacterium tubercu lo sis

tuberculosas, en localidades donde es posible la transmisión de M. bovis o más indica que el fármaco no añadirá nada a la politerapia. También
desde los animales al ser humano, o en los pacientes con cáncer de se pueden usar sistemas de caldo líquido, com o BACTEC, que pro­
vejiga que reciben tratam iento estim ulador inm unitario con bacilo porcionan resultados en 5-14 días, aunque no aportan datos sobre la
de Calm ette-Guérin (BC G ). Esta identificación suele constar de dos proporción de microorganismos resistentes32,33.
pasos: en primer lugar se identifican las micobacterias como miembros Como ya se ha mencionado, el método MODS parece ser mi método
del complejo M. tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, barato y rápido para el cultivo y las pruebas de sensibilidad farm aco­
M. microti, M. canetti, M. caprae y M. pinnipedii) o como especies de lógica22.
micobacterias no tuberculosas (M NT). Posteriormente, y en caso nece­ Se están desarrollando pruebas moleculares para detectar mutaciones
sario, pueden identificarse las especies individuales dentro del complejo cromosómicas asociadas a resistencia farmacológica micobacteriana2434 37.
M. tuberculosis. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos, el Las pruebas más prom etedoras son las de la resistencia a RMP, que
crecim iento en medios antibióticos selectivos, las sondas de ácidos predicen resultados terapéuticos pobres y constituyen un marcador
nucleicos y la cromatografía líquida de alta resolución se utilizan para secundario para tuberculosis MDR. Las pruebas detectan mutaciones
situar a las micobacterias dentro del complejo M. tuberculosis29. Cada en el gen 81-bp ropB, que codifica la subunidad (3 de la polimerasa de
una de ellas tiene sus ventajas y sus limitaciones, que se detallan en la ARN y que guarda relación con una resistencia a RMP mayor del 96%.
tabla 251-1. La identificación de cada especie dentro del complejo es La resistencia a INH es más compleja y está codificada por múltiples
un reto mayor. M. tuberculosis crece lentamente, carece de pigmento, genes, como el gen katG de la peroxidasa catalasa, el gen inhA implicado
produce niacina, reduce los nitratos, tiene una actividad catalasa débil en la biosíntesis de los ácidos grasos, el gen ahpC, el gen oxyR y el gen
que se pierde calentando hasta 68 °C a un pH de 7,0, no muestra resis­ kasA3S. También se han identificado mutaciones asociadas a la resistencia
tencia monofarmacológica a PZA, es resistente a la hidracida del ácido a PZA, etambutol (EM B), STM y fluoroquinolonas.
tiofen-2-carboxílico y prefiere condiciones aerófilas. Otros miembros La prueba GeneXpert M TB-R M P a tiempo real descrita con ante­
del complejo muestran patrones diferentes en estas pruebas. El análisis rioridad identifica el 98% de los casos que son resistentes a rifampicina
de deleción genómica basado en la reacción en cadena de la polimerasa mediante cultivo así como el mismo porcentaje de los que son sensi­
(PCR), que se aprovecha de la secuencia genómica completa disponible bles. El antibiograma se realiza de modo simultáneo a la detección del
de M. tuberculosis, también puede identificar especies del complejo microorganismo en muestras de esputo y los resultados se obtienen
M. tuberculosis30. en dos horas. Se han comercializado dos análisis de sondas lineales:
el INNO-LiPA Rif. T B kit (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica), que
D eterm inación del genotipo detecta resistencia a la RM P en aislados de cultivos, y el Genotype
de M. tuberculosis M YBDRplus assay (Hain Lifescience, Nehren, Alemania), que detecta
La caracterización de una cepa concreta de M. tuberculosis es importante resistencia a INH y RM P en aislados de cultivos y en m uestras de
con fines epidemiológicos, como el seguimiento de la transmisión de esp uto39,40. La O M S recom end ó recien tem en te la gen eralización
una persona a otra, la distinción entre una reinfección exógena y una de este tipo de análisis41.
reactivación endógena en los casos de tuberculosis recurrente, y la
identificación de contaminación cruzada de los cultivos en el labora­ E P ID E M IO L O G ÍA _____________________________________
torio. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades C onsid eraciones g enerales
(CDC) ofrecen una tipificación de cepas gratuita mediante el National M. tuberculosis infecta a un tercio de la población mundial y ocasiona
Tuberculosis Genotyping Service basado en tres métodos de tipificación 8,7 millones de casos nuevos de tuberculosis y aproximadamente 1,4 m i­
estandarizados: el análisis del polimorfismo de longitud del fragmento de llones de muertes cada año5. La tuberculosis es la segunda causa de
restricción (RPLP), la tipificación de oligonucleótidos espaciadores (spo- muerte en todo el mundo por un agente infeccioso único, por detrás
ligotyping) y el análisis de unidades micobacterianas repetitivas inter­ únicamente del V IH 42. La inmunodepresión asociada a la infección por
caladas (M IR U )31. En el RPLP, los fragmentos de ADN producidos por VIH es un factor de riesgo para la tuberculosis; se producen 0,4 millones
la endonucleasa de restricción pvu II se separan por electroforesis y se de fallecimientos por tuberculosis en individuos infectados por VIH .
visualizan utilizando una sonda dirigida a una secuencia de ADN repe­ La tuberculosis farmacorresistente está emergiendo a nivel global, con
titiva, la secuencia de inserción (IS) 6110. Dado que existen numerosas una prevalencia de 630.000 de casos nuevos de tuberculosis M DR en
copias de la IS 6110 en el cromosoma de la mayoría de los aislados de 2011. Los dos factores esenciales para la rapidez de su propagación son
M. tuberculosis, y en localizaciones sumamente variables, los aislados con las condiciones de hacinamiento y una población con escasa resistencia
patrones de RPLP idénticos representan la misma cepa. La tipificación natural. En el siglo xix, la tuberculosis era responsable de más de un 25%
de oligonucleótidos espaciadores detecta variabilidad en la región direc­ de todas las muertes de adultos en Europa, eliminando aquellos con la
tamente repetida (DR) en el genoma de M. tuberculosis. Hay regiones resistencia natural más baja. Antes del cambio de siglo se estableció mía
directamente repetidas de una secuencia de 36 pares de bases conserva­ tendencia descendente. Los epidemiólogos pensaron que la enfermedad
da, separadas con varias secuencias espadadoras. Es posible distinguir desaparecería finalmente basándose en la suposición de que el 5% de las
cepas diferentes de M. tuberculosis por la presencia o la ausencia de 43 es­ infecciones acababa en enfermedad pulmonar cavitada activa (esto es,
paciadores exclusivos. Cada com binación de espaciadores posible se se volvían contagiosas). De este modo, cada caso cavitado infectaría a
designa por un código numérico exclusivo que identifica a una cepa 20 personas para mantener la incidencia43. En Holanda, en los primeros
espoligotipo única. En el análisis M IRU se analizan doce secuencias de años del siglo x x , un caso contagioso producía solamente 13 infecciones
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ADN diferentes, cada una de las cuales puede estar repetida en tándem en nuevas43. El decremento anual en la morbimortalidad secundaria a la
el genoma de M. tuberculosis. El número de repeticiones en tándem para tuberculosis era aproximadamente del 5% en los países desarrollados
cada una de las doce secuencias (o loci) viene determinado por la PCR gracias a la mayor resistencia residual natural en aquellos que sobre­
para crear un código de 12 números. Cada código se corresponde con vivían a la infección y a unas condiciones de vida menos favorables
una cepa M IRU exclusiva. para la propagación de los microorganismos por vía aérea. Esta tasa de
descenso prácticamente se duplicó después de la generalización de la
Pruebas de sensibilidad farm acológica quimioterapia.
Las pruebas de sensibilidad farmacológica para los aislados de M. tuber­ En las décadas de 1980 y 1990 la elevada incidencia de tuberculosis
culosis son de gran importancia para guiar el tratamiento. En EE.UU., el en Á frica, Asia, Europa del Este y Sudamérica, la sim ultaneidad de
método de proporción de agar es el que se utiliza con más frecuencia. las epidemias por V IH y los brotes epidémicos de tuberculosis M DR
El método de concentración absoluta y el método de proporción de demostraron que las predicciones sobre la desaparición de la tuber­
resistencia se utilizan con menos frecuencia. El método de proporción culosis eran prematuras. A pesar de ello, se ha avanzado mucho a la
de agar compara el crecimiento de inóculos adecuadamente diluidos hora de reducir el número de nuevos casos, que en los últimos años
en medios con fármaco con el crecimiento en medios sin fármaco y se está descendiendo.
 2948

45
20-
□ N.- de casos de TB entre personas nacidas en EE.UU. 40
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

18H □ N.e de casos de TB entre personas nacidas

35
16- en el extranjero
— Tasa de TB entre personas nacidas en EE.UU. 30
^ 14 - ■- - Tasa de TB entre personas nacidas en el extranjero
! 12- 25 H
D?
en
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o
10- 2 0 03
en
co 8 -
o 15
6 -
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4-
2 -
5

r- 0
2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012
Año
FIGURA 251-1 Número de casos de tuberculosis declarados en Estados Unidos según el país de origen entre 2000 y 2012. Las tasas son por
1 0 0 .0 0 0 habitantes. Los datos del año 2012 son todavía provisionales. (A d a p ta d o d e los Centers for D isease C o ntro l a n d Preventlon. Trends In Tuberculosis—
U nited States, 2 0 1 2 . M M W R M orb M ortal W kly Rep. 2 0 1 3 ;6 2 :2 0 1 -2 0 5 .)

Tendencias recientes de m orbilidad astilleros con una tuberculosis cavitada fue el origen de 21 casos activos
y m ortalidad subsiguientes y de 697 infecciones tuberculosas nuevas. En el examen
En Estados Unidos la incidencia ha ido disminuyendo cada año durante retrospectivo, el paciente que actuó de fuente había solicitado repetida­
20 años consecutivos desde los 10,5 casos por cada 100.000 habitantes mente atención médica por tos, dolor de garganta y ronquera durante los
en 1992 hasta los 3,2 por cada 100.000 habitantes en 2012, momento en 8 meses previos a que se le diagnosticase y tratase la tuberculosis. Este
el cual se alcanzó el registro más bajo1. La tasa de tuberculosis entre las informe resalta la necesidad de la vigilancia en cualquier dase social, y
personas nacidas en otros países es 11 veces mayor que en los nacidos no solamente en aquellas con índices de tuberculosis altos conocidos.
en Estados Unidos y en la actualidad representan dos terceras partes de La prevalencia de pruebas de la tuberculina cutánea (PTC) positivas
todos los casos declarados en este país (fig. 251-1). Esto refleja mía inmi­ en reclutas de la Armada estadounidense aporta una visión general
gración creciente desde países con mía prevalencia elevada, especialmen­ de las tendencias de la infección de tuberculosis latente a lo largo del
te México, Filipinas, Vietnam, India y China, que son responsables de tiempo y de los factores de riesgo para la infección. Desde 1958 a 1969,
más de la mitad de los casos de tuberculosis en individuos nacidos en más de 1 millón de reclutas de la Armada se sometieron a la PTC, y se
el extranjero44. El genotipo de las cepas sugiere que la tuberculosis entre encontró una positividad del 5,2%. En los años ochenta y noventa, la
los nacidos en el extranjero se debe a una reactivación de una infección tasa de reactividad a la tuberculina descendió hasta aproximadamente
latente adquirida antes de su llegada a Estados Unidos. Además, el ries­ el 1,5% de los reclutas nuevos. La prevalencia era mayor en los de raza
go disminuye según la duración de la residencia, lo que indica que la negra (5%), en los de origen hispano (5%) y en los de origen asiático y
mayoría de las infecciones se habían adquirido antes de la inmigración45. oriundos de islas del Pacífico (26%) que en los de raza blanca (0,8%).
La tuberculosis también se ha concentrado en ciertas minorías étni­ La positividad a la tuberculina tenía una prevalencia 10 veces mayor
cas y raciales y en poblaciones desatendidas médicamente, apareciendo entre los reclutas nacidos en el extranjero50'52. En un estudio realizado
a menudo en forma de microepidemias por contacto. En el año 2012, en personal civil de EE.UU. no institucionalizado, la prevalencia de la
las tasas en la población de raza negra y los hispanos eran 6-7 veces reactividad a la tuberculina entre las personas de 25-74 años disminuyó
más altas que en los individuos de raza blanca no hispanos; la tasa en de un 14,4% en el año 1972 a un 5,6% en el año 200055.
los individuos de origen asiático era 25 veces mayor que en los de raza La mayoría de los inmigrantes conservan los índices de positividad a
blanca. Una serie de brotes ha afectado a zonas pobres de las ciudades, la tuberculina y de tuberculosis de sus países de origen (v. tabla 251-2)54,55.
alcohólicos, drogadictos por vía intravenosa, personas sin hogar, inm i­ Otros grupos, como los drogadictos por vía intravenosa, los pacientes
grantes que trabajan en granjas y reclusos. con nefropatías terminales o diabetes, los trabajadores sociales en países
La distribución por edades de la tuberculosis refleja el grado de endémicos, los residentes en instituciones para personas sin hogar y, en
transmisión mantenida en una población concreta. La enfermedad en menor medida, los residentes de asilos, muestran índices de morbilidad
ancianos suele deberse normalmente a la reactivación de una infección que superan notablemente a los de la población general56 58,59 64.
adquirida previamente, mientras que la tuberculosis en niños pequeños A escala global, la tuberculosis tiene un impacto devastador en las
indica una transmisión activa mantenida en la comunidad. A este res­ naciones en vías de desarrollo; así, sólo 12 países son responsables del
pecto, el 75% de los casos infantiles en Estados Unidos se debía a que 70% de los casos (tabla 251-3)5. En 1993, la OMS declaró la tuberculosis
habían estado en contacto con sus padres procedentes de otros países o una emergencia de salud pública global e intensificó la adopción de
porque antes habían residido fuera del país46. iniciativas importantes para abordar el problema. Uno de los ejes cen­
La tuberculosis en EE.UU. es más frecuente en regiones geográficas y trales de esta estrategia es la puesta en marcha de un ciclo corto de
grupos demográficos donde el SIDA tiene más prevalencia, en particular TO D 65. En China, el acceso a un TO D se ha ampliado desde un 31%
en individuos de raza negra e hispanos urbanos de 25-45 años47. Las per­ de los casos de tuberculosis en 2001 a un 80% en 200566. También se han
sonas con tuberculosis activa son VIH-positivas con mayor frecuencia hecho progresos espectaculares en India, el país con la cifra más alta de
que la población general. Aproximadamente el 11% de todos los casos casos de tuberculosis67,68.
de tuberculosis en Estados Unidos se producen en pacientes infectados Más de 30 millones de personas en todo el mundo viven actualmente
simultáneamente con V IH 1. con VIH/SIDA69. Por tanto, el potencial de interacción continuada
A pesar de la epidemiología predominantem ente urbana, se han entre SIDA y tuberculosis sigue siendo inmenso. En algunos países en
producido también brotes de tuberculosis amplios en comunidades vías de desarrollo, donde la mayoría de las personas son portadoras de
pequeñas48,49. Un brote bien estudiado comenzó en mía población cos­ bacilos tuberculosos antes de la edad adulta, la prevalencia de infec­
tera de Maine en 1988, donde no se había declarado en los 3 años ante­ ción por V IH se convierte en el único determinante de la coinfección.
riores ningún caso de tuberculosis49. Sin embargo, un trabajador de los La situación es actualm ente peor en el Á frica subsahariana, donde
 2949

TABLA 251-2 Tasas de casos de tuberculosis TABLA 251-4 Circunstancias epidem iológicas
declarados en inm igrantes según el país de origen: en las que una persona expuesta tiene m ás riesgo
e stratificad o según el m om ento de su entrada de infectarse con M y co b a cte riu m tu b e rc u lo sis

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

en Estados Unidos farm acorresistente*
TASA BRUTA (POR 100.000 • E x p o s ic ió n a u n a p e r s o n a c o n u n a t u b e r c u lo s is f a r m a c o r r e s is t e n t e c o n o c id a .

PERSONAS-AÑOS)* • E x p o s ic ió n a u n a p e r s o n a c o n t u b e r c u lo s is a c t iv a q u e s e h a s o m e t id o
p r e v ia m e n t e a u n t r a t a m ie n t o p a r a la t u b e r c u lo s is ( f r a c a s o d e l t r a t a m ie n t o o
Entrada Entrada r e c a íd a ) y c u y o s r e s u lt a d o s a la s p r u e b a s d e s e n s ib ilid a d s e d e s c o n o c e n .
PAÍS en EE.UU. S,2 años en EE.UU. >2 años • E x p o s ic ió n a p e r s o n a s c o n t u b e r c u lo s is a c t iv a p r o c e d e n t e s d e z o n a s g e o g r á f i c a s
S o m a lia 889 179 e n la s q u e h a y u n a p r e v a le n c la a lt a d e r e s is t e n c ia f a r m a c o l ó g i c a .
• E x p o s ic ió n a p e r s o n a s q u e s i g u e n t e n i e n d o f r o t is d e e s p u t o p o s it iv o s d e s p u é s
E t io p ía y E ritre a 562 82
d e 2 m e s e s d e q u im io t e r a p ia c o m b in a d a .
V ie t n a m 319 47 • V ia je a u n á r e a g e o g r á f i c a d e p r e v a le n c la a lt a d e r e s is t e n c ia f a r m a c o l ó g i c a .
Cam boya 307 65 * E s t a in f o r m a c ió n d e b e u s a r s e p a r a d e c id ir la c o n v e n ie n c ia d e a ñ a d ir o n o u n c u a r t o
F ilip in a s 283 38 f á r m a c o ( h a b lt u a lm e n t e e t a m b u t o l [ E M B ] ) e n n iñ o s c o n t u b e r c u lo s is a c t iv a , n o p a r a
in f e r ir la n e c e s id a d e m p ír ic a d e u n r é g im e n t e r a p é u t ic o d e s e g u n d a lín e a .
Ecu ad o r 194 31
D e lo s C en ters fo r D isea se C o n tro l a n d Preventlon. Treatm ent o f tuberculosis.
H a it í 189 40 A m e rica n T h o ra clc Soclety, C D C a n d In fectlo us D lseases S o c le ty o f A m erica.
H o n d u ra s 177 28 M M W R M o r b M o r t a l W k l y R e p . 2 0 0 3 :5 2 (R R -1 1 ):1 -8 8 .

P e rú 159 32

G u a t e m a la 111 21
In d ia 106 33

C h in a 74 26
o secundaria, lo que apunta a la aparición de resistencia después de haber
El S a lv a d o r 73 11
recibido tratamiento antituberculoso. En la tabla 251-4 se enumeran los
factores de riesgo para la infección de una tuberculosis farmacorresis­
M é x ic o 52 14
tente. Las cepas resistentes, al menos a INH y RMP, se denominan M DR
C o re a 40 19
(resistentes a múltiples fármacos). Las cepas resistentes al menos a INH,
T o d o s lo s n a c id o s 75 16
e n el e x t r a n j e r o
RMP, una fluoroquinolona y un aminoglucósido se definen como XD R
(ultrarresistentes o extensamente resistentes)70.
* D a t o s p r o p o r c io n a d o s p a r a lo s 1 5 p a ís e s d e n a c im ie n t o m á s f r e c u e n t e m e n t e
La OMS ha publicado con regularidad desde 1994 las tasas de resis­
p u b lic a d o s .
A d a p ta d a de Cain K R B en o it SR, W inston C A , M a cK e n zie WR. Tuberculosis a m o n g tencia farm acológica global71 ” . La tasa de resistencia prim aria en
foreign bo rn p erso n s in the U n ited States. J A M A 2 0 0 8 ;3 0 0 ;4 0 5 -4 1 2. EE.UU. a cualquier tuberculostático se ha mantenido estable en torno
al 12%, mientras que la de la tuberculosis M D R es aproximadamente
del 1%73. De modo global, el 3,7% de los nuevos casos y el 20% de las
tuberculosis previamente tratadas son M DR. En 2011, había una esti­
TABLA 251-3 Casos estim ados de tuberculosis m ación de prevalencia de 630.000 casos de tuberculosis M D R en el
entre los países que suponen el 70% de los casos mundo. Algunos de los denominados «puntos calientes» se encuentran
declarados en todo el mundo,, 2011 en Estonia, la provincia de Henan (China), Letonia y las regiones rusas
de Ivánovo y Tomsk, donde las tasas superaban el 5%72'75.
TASA POR 100.000
El factor de riesgo más importante para la tuberculosis farm aco­
PAÍS CASOS HABITANTES
rresistente es el tratam iento tuberculostático previo. O tros indicios
In d ia 3 .1 0 0 .0 0 0 249
adicionales que aumentan la probabilidad de resistencia farmacológica
C h in a 1 .4 0 0 .0 0 0 104
son la infección adquirida en regiones donde la resistencia es prevalente
I n d o n e s ia 6 8 0 .0 0 0 281
y el contacto conocido con un caso farmacorresistente. En un estudio
P a k is t á n 6 2 0 .0 0 0 350
realizado en el sur de California se registró resistencia en el 71% de
B a n g la d e s h 6 2 0 .0 0 0 411 los pacientes con tuberculosis que previamente habían sido tratados
F ilip in a s 4 6 0 .0 0 0 484 y padecían enfermedad cavitada76. De sumo interés es la transmisión
S u d á f r ic a 3 9 0 .0 0 0 768 de la tuberculosis X D R (T B -X D R )70. Se han declarado brotes de este
R e p ú b lic a d e l C o n g o 3 5 0 .0 0 0 512 tipo de tuberculosis en 84 países y se estima que el 9% de las TB-M D R
V ie t n a m 2 9 0 .0 0 0 323 son TB-X D R. En un brote en Sudáfrica, todos los casos se producían
N ig e r ia 2 8 0 .0 0 0 171 en individuos infectados simultáneamente con VIH , y el 98% de ellos
B ir m a n ia 2 4 0 .0 0 0 506 falleció3.
E t io p ía 200.000 237

R u s ia 1 8 0 .0 0 0 124
Form a de transm isión
Casi todas las infecciones por M. tuberculosis se deben a la inhalación de
A d a p ta d a d e W orld H ea lth O rg a n iza tio n : G lo b a l Tuberculosis D atabase 2 0 1 2 .
núcleos de m icrogotas, es decir, partículas infecciosas procedentes
D lsp o n lb le en http ://w w w .w h o.in t/tb /p ub lica tio n s/g lo b a l_rep o rt/g tb r1 2 _m a in .pd f.
de una persona con tuberculosis pulmonar aerosolizadas por la tos, los
estornudos o al hablar, que se secan mientras se transmiten por el aire,
la incidencia de tuberculosis ha aumentado en paralelo a la del VIH. permanecen suspendidas durante períodos prolongados y alcanzan las
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

La incidencia de tuberculosis aumentó más del doble entre 1990 y 2005, vías respiratorias terminales. Un acceso de tos puede producir 3.000
de 149 a 343 por cada 100.000 habitantes. En 2011, el 80% de los casos núcleos de microgotas infecciosas, la misma cifra que una conversación
mundiales de tuberculosis con positividad al V IH estaban en África. durante 5 minutos, mientras que el estornudo genera un número muy
Se calcula que del 30% al 40% de todos los fallecim ientos por SIDA superior. Como consecuencia, el aire de una habitación ocupada por
en África se deben a la tuberculosis. El aumento proporcional de los una persona con tuberculosis pulm onar puede perm anecer con ta­
tratamientos antirretrovirales y la integración del VIH y la tuberculosis gioso incluso 30 minutos después de que ésta la abandone. Aunque
en los program as de salud prom eten dism inuir el im pacto de estas en teoría un núcleo de microgota puede ser suficiente para establecer
epidemias conjuntas. una infección, normalmente se necesita una exposición prolongada e
inóculos aerosolizados múltiples. La capacidad de transmisión de las
Tuberculosis farm aco rresistente diferentes cepas de M. tuberculosis es sumamente variable48, pero la
La tuberculosis farmacorresistente plantea un desafío inmenso para el infección no suele producirse de puertas afuera, ya que M. tuberculosis
control de la enfermedad. La resistencia a los tuberculostáticos puede ser es destruido por la luz ultravioleta. Las gotas de gran tamaño en las
primaria, es decir, que ya está presente antes de instaurar el tratamiento y secreciones respiratorias y en los fómites no tienen im portancia en
© se debe a la transmisión de cepas de M. tuberculosis farmacorresistentes, la transmisión, por lo que es innecesario adoptar medidas especiales
 2950

para los utensilios de cocina y la ropa de cama. Otros modos de trans­ de que la infección se convierta en enfermedad activa son la época de
misión son raros. Antiguamente era frecuente la infección por M. bovis la lactancia, desde los 15 a los 25 años y la vejez. (El efecto de la edad
por el consumo de leche contaminada. Se ha descrito la inoculación sobre la progresión de la enfermedad se describe en «Influencia de la
Parte III A gen tes etiológicos de las enferm edades infecciosas

cutánea de M. tuberculosis por la contam inación de una abrasión en edad en la infección tuberculosa».)
anatomopatólogos y personal de laboratorio (tuberculosis verrugosa), La probabilidad de desarrollar la enfermedad activa varía con la
así como la transmisión venérea. Aunque en la mayoría de los casos la intensidad y la duración de la exposición. Las personas con exposi­
fuente es pulmonar, la aerosolización de m icroorganism os durante ciones intensas están expuestas a mi riesgo más alto de infección, pero
la irrigación de lesiones cutáneas o en autopsias ha ocasionado la trans­ también de enferm edad79. El grado de positividad de la tuberculina
misión a profesionales sanitarios77,78. tiene cierto valor pronóstico. La m alnutrición, la insuficiencia renal
y la inmunodepresión favorecen la progresión de la infección hacia
la enferm edad activa, si bien el factor con más peso es el SIDA. De
Riesgo de infección
los drogadictos por vía intravenosa VIH-positivos y con prueba de la
Los determinantes más importantes de infección de las personas con
tuberculina positiva en una población con tratamiento con metadona,
una prueba de tuberculina negativa son la intimidad del contacto y
un 8% al año adquiría una tuberculosis activa86. Parece probable que la
la capacidad infecciosa de la fuente. Los casos con frotis positivos son
tuberculosis activa pueda desarrollarse finalmente en todas las personas
sumamente contagiosos; los que solamente son positivos en el cultivo
con SIDA con pruebas de la tuberculina positivas a menos que se Íns­
lo son mucho menos. El grado de positividad del esputo y el patrón de
tame mi tratamiento profiláctico, que aparezca otra complicación mortal
la tos son importantes. En comparación con el sarampión, donde un
del SIDA o que se invierta la inmunodepresión inducida por el SIDA
caso infectará al 80% de los contactos casuales sensibles, la capacidad
con tratamiento antirretroviral.
infecciosa de la tuberculosis solamente es moderada en la mayoría de
las ocasiones.
La morbilidad de la tuberculosis en mía población está determinada
Transm isión institucional
tanto por el riesgo de infección como por el riesgo de adquirir la enferme­
de la tuberculosis
dad activa una vez infectado. En fiolanda, en la década de 1970, el 50%
Hospitales
Se sabe desde hace mucho tiempo que la tuberculosis es un riesgo al que
de los contactos de un mismo grupo familiar entre 0 y 14 años de edad
están expuestos los profesionales sanitarios. Sin embargo, con el descenso
de casos con frotis positivos se volvía positivo para la tuberculina, pero
de los índices de enfermedad y la mayor confianza en la quimioterapia,
sólo el 5% lo hizo cuando el caso inicial era positivo para el cultivo
los programas hospitalarios de control de la tuberculosis se dejaron de
pero negativo para el frotis43. En EE.UU. se infectaba aproximadamente
utilizar. Se comunicaron epidemias de tuberculosis nosocomial a peque­
el 27% de los contactos familiares de los casos con frotis positivo, aunque
ña escala en unidades de cuidados intensivos, pero en general se prestó
la incidencia puede aumentar hasta el 80% en ambientes cerrados79. Un
poca atención a este problema. Sin embargo, a comienzos de la década
estudio epidemiológico a gran escala en San Francisco desde 1991 hasta
de 1980 se produjeron numerosos brotes explosivos de tuberculosis en
1996 calculó que el 17% de los casos de tuberculosis activa nuevos se
pacientes con SIDA en unidades y centros de asistencia especializados de
originaba de casos iniciales con frotis negativo y cultivo positivo.
EE.UU. y Europa87 91. En el prim er brote comunicado en una unidad
Los pacientes infectados por VIH y con tuberculosis pulmonar no
de pacientes V IH -positivos, el caso inicial presentó fiebre, tos, una
parecen ser más contagiosos que los casos con V IH negativo, ya que
radiografía de tórax normal y frotis ácido-alcohol resistente negativo,
tienen cultivos negativos con más frecuencia que las personas V IH
pero un cultivo de esputo positivo para M. tuberculosis^. El 39% de
negativas con tuberculosis. En un estudio a gran escala en la República
otros pacientes con SIDA de la misma unidad adquirió mía tuberculosis
Dem ocrática del Congo, los contactos familiares de pacientes V IH -
activa en los primeros 60 días. Entre los factores principales que con­
positivos con tuberculosis pulmonar no tenían más probabilidades de
tribuyen a estos brotes están: 1) demoras en el diagnóstico, en especial
infectarse por M. tuberculosis que los contactos familiares de pacientes
en pacientes con SIDA con neumopatía no cavitada; 2) ventilación
tuberculosos VIH-negativos80 Un metaanálisis de seis estudios en pro­
con presión negativa inadecuada en las salas de hospitalización; 3) uso
fesionales sanitarios expuestos respalda esta conclusión81.
de procedimientos generadores de aerosoles como broncoscopias, in­
ducción de esputos y tratamientos con pentamidina aerosolizada; 4) pro­
Influencia de la q uim ioterapia
gresión rápida hacia tuberculosis infecciosa activa en un porcentaje
en la transm isión de la infección
elevado de pacientes con SIDA expuestos secundariamente, y 5) en el
Los pacientes que reciben la quimioterapia apropiada dejan de ser con­
caso de la tuberculosis M DR, una infectividad prolongada a pesar de
tagiosos rápidamente a medida que cede la tos y disminuye la concen­
un tratamiento antituberculoso106. Los profesionales sanitarios también
tración de microorganismos en el esputo. El tiempo necesario para dejar
están expuestos a este riesgo. Los pacientes con SIDA y tuberculosis
de ser contagiosos depende de la carga de microorganismos del paciente,
pueden ser sumamente contagiosos en ausencia de cavitación e incluso
pero hay indicios indirectos de que esto se produce en mi intervalo de 2 se­
con una radiografía de tórax normal88,89.
manas en los pacientes con tuberculosis fármaco sensible82. Así pues, el
método más eficaz para el control de la tuberculosis es la identificación y
el tratamiento del caso. Como consecuencia de los brotes de tuberculosis Albergues para los «sin techo»
M DR, los CD C establecieron en 1994 una serie de criterios estrictos La malnutrición, la drogadicción parenteral, el alcoholismo y el hacina­
para sacar a los pacientes del aislamiento respiratorio, entre los que se miento aumentan el riesgo de reactivación endógena de una infección
incluyen en la actualidad tres frotis de esputo consecutivos negativos en antigua y la adquisición de una infección nueva (exógena) en los resi­
muestras obtenidas con, al menos, 8 horas de diferencia83. dentes de los albergues para los «sin techo»57. Una revisión de casos entre
1994 y 2003 demostró que el 6% de los casos de tuberculosis en Estados
Riesgo de progresión desde la infección Unidos se producía en personas sin techo, de los que el 87% eran varones
hasta la enferm edad activa y el 34% eran VIH-positivos, y que tenían mi patrón prácticamente uni­
En general, aproximadamente el 3-4% de los individuos infectados versal de alcoholismo y drogadicción93. La extraordinaria frecuencia de
adquiere mía tuberculosis activa durante el primer año tras la conversión infección por VIH y tuberculosis en los varones sin techo ha promovido
de la tuberculina, y posteriormente lo hace un 5%84. Estos cálculos están la instauración de medidas de salud pública emprendedoras, entre las
basados en exposiciones intensas durante los períodos vitales sensibles que se incluye la identificación de los casos activos y la administración
a la enfermedad. Las personas infectadas con inóculos pequeños o de una quimioterapia eficaz supervisada.
durante períodos resistentes a la enferm edad probablem ente están
expuestas a un riesgo mucho m enor85, mientras que el riesgo de pro­ Prisiones
gresión en las personas inmunocomprometidas es mayor. En un estudio La incidencia de tuberculosis es muy superior en las personas encarce­
de 12.876 adolescentes no vacunados, el 10,4% de los que presentaron ladas que en la población general94. Las poblaciones de riesgo alto, como
una conversión de la tuberculina adquirió una tuberculosis clínica, de los varones jóvenes de raza negra e hispanos, los drogadictos por vía
los cuales el 54% lo hizo durante el primer año y el 78% durante los 2 pri­ parenteral y las personas infectadas por VIH , son las más representadas
m eros años43. Los tres períodos de la vida con mayor probabilidad en la población de las prisiones95. Aunque la mayoría de los casos de estas
 2951

instituciones se debe a reactivación de infecciones antiguas, los brotes modo la eficacia de las enzimas bactericidas. Además, al permanecer en
de tuberculosis M DR han demostrado que también se pueden producir el interior del fagosoma, el microorganismo no desencadena respuestas
infecciones nuevas (exógenas). Aunque resulta difícil por razones obvias, intensas de linfocitos T citotóxicos CD8+ a través de la vía proteosómica

C a p ít u lo 251
se ha indicado la prioridad sanitaria de los servicios preventivos y cura­ de presentación del antígeno. El microorganismo secreta también una
tivos de las prisiones. Además, los presos viven en alojamientos cerrados cantidad abundante de superóxido dismutasa, catalasa, tioredoxina y
que favorecen la transmisión y la adquisición. El hacinamiento podría otros antioxidantes que detoxifican a las especies de oxígeno reactivas
ser mío de los factores principales para la transmisión en las prisiones, generadas por los fagocitos. Los antioxidantes microbianos no sólo pro­
si bien este problema puede contrarrestarse tratando eficazmente los porcionan una protección directa contra los oxidantes generados por el
casos de infección tuberculosa latente95. La transmisión en las prisiones huésped, sino que también suprimen las respuestas inmunitarias precoces

M ycobacterium tubercu lo sis

y las cárceles también puede servir de reservorio para la propagación a mediadas por los oxidantes necesarias para mía presentación eficiente del
la comunidad, especialmente en las poblaciones urbanas. antígeno, como la activación y la apoptosis de los macrófagos100. Todo
ello garantiza la supervivencia continuada del microorganismo en el
Control de la transm isión nosocom ial interior de la célula del huésped e interfiere en el desarrollo de respuestas
La transmisión de la tuberculosis en los ambientes sanitarios ha genera­ de adaptación intensas por parte de los linfocitos T. El descubrimiento
do una preocupación justificada. En los inicios de la epidemia de SIDA reciente de estos mecanism os patógenos ha impulsado una serie de
se com unicaron índices de conversión de la tuberculina de hasta un estrategias racionales para el desarrollo de vacunas (v. «Vacunación»).
50% en profesionales sanitarios que trabajaban en salas con pacientes Los microorganismos se replican sin restricciones durante semanas,
VIH-positivos89. Las demoras en el diagnóstico y en la instauración del tanto en el foco inicial como en los focos metastásicos linfohem ató-
tratamiento son críticas, tanto para la evolución como para la conta­ genos. A la larga sobreviene el desarrollo de inmunidad celular. La
giosidad92,96. La situación del VIH de los pacientes puede desconocerse hipersensibilidad tisular es florida en comparación con otras infecciones
al ingreso, la tuberculosis no m erece a menudo una consideración intracelulares, impulsada quizás por la actividad adyuvante de los lípidos
inicial, con frecuencia no se envía un número de muestras de esputo micobacterianos.
suficiente para su examen (tres) y las tinciones ácido-alcohol resis­ Todas las personas tienen una población original de linfocitos, y
tentes del esputo pueden ser negativas. Además, el cuadro clínico de la fundamentalmente linfocitos T CD4+ portadores de receptores a (3 de
tuberculosis extrapulmonar o diseminada puede resultar confuso. Por linfocitos T, capaces de reconocer antígenos micobacterianos que han
tanto, la tuberculosis debe tenerse en cuenta en cualquier paciente VIH - sido procesados y presentados por los macrófagos en el contexto del
positivo con síntomas pulmonares subagudos o crónicos o síntomas complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Cuando el linfocito
compatibles con tuberculosis extrapulmonar. Los métodos de cultivo se encuentra con el antígeno de esta manera, se activa y prolifera, pro­
rápido y los métodos de PCR pueden acelerar el diagnóstico. duciendo un clon de linfocitos reactivos similares. Los linfocitos T, a su
Los pacientes VIH-positivos hospitalizados con síntomas respirato­ vez, producen numerosas proteínas secretoras diferentes (linfocinas),
rios deben quedar ingresados en habitaciones de aislamiento con presión que atraen, retienen y activan a los macrófagos al lado del antígeno. Los
negativa (de modo que el aire fluya desde el pasillo hacia la habitación macrófagos activados acumulan grandes concentraciones de enzimas
y se evacúe con garantías al exterior) con seis cambios de aire por hora. líticas y metabolitos reactivos que aumentan notablemente su competen­
Los procedimientos para estimular la tos, como la inducción del esputo cia bactericida micobacteriana, pero que pueden ocasionar necrosis tisu­
o la broncoscopia, deben llevarse a cabo en salas con presión negativa o lar si son liberados en los tejidos circundantes. Los macrófagos activados
en cabinas especiales. La utilización de mascarillas de protección, con también secretan una serie de moléculas reguladoras (factor de necrosis
una formación y una adaptación adecuadas, reduce aún más el riesgo tumoral a [TN L-a], factor de crecimiento derivado de las plaquetas,
y están recomendadas por los CDC. También se aconseja la radiación factor transformador del crecimiento-(3 y factor de crecimiento de fibro­
ultravioleta del aire, ya sea impulsada por un ventilador a través de una blastos), que junto con las proteínas secretoras linfocitarias (interferón y,
cámara de radiación o dirigiendo el haz de rayos ultravioleta hacia las factor inhibidor de la migración), determinan el carácter de la respuesta
zonas más altas de la habitación para evitar la radiación directa sobre clínica y anatomopatológica. Las células epitelioides, características del
el personal. Los CD C han publicado una extensa serie de pautas para granuloma tuberculoso, son macrófagos intensamente estimulados. Las
controlar la transmisión de la tuberculosis en los diferentes ambientes células gigantes de Langhans se componen de macrófagos fusionados
sanitarios97. orientados alrededor del antígeno tuberculoso con los múltiples núcleos
en posición periférica, lo que representa la variedad más satisfactoria de
IN M U N O LO G ÍA _______________________________________ respuesta tisular del huésped. Los linfocitos T citotóxicos CD8+ también
La tuberculosis es el prototipo de las infecciones que requieren una res­ se generan durante la infección, y son capaces de lisar directamente los
puesta inmunitaria celular para su control (v. cap. 6). En una respuesta fagocitos mononucleares infectados.
inmunitaria eficaz frente a M. tuberculosis se liberan linfocitos CD4+, Cuando la población de linfocitos activados alcanza un cierto tama­
interleucina 12 (IL -1 2 ), interferón y y facto r de necrosis tum oral ño se manifiesta la reactividad cutánea tardía frente a la tuberculina,
(T N L )98. Por otro lado, M. tuberculosis se ha adaptado a la inmunidad del generalmente en las 3-9 semanas posteriores a la infección inicial. Al
huésped y probablemente la respuesta inmune de base celular es la res­ mismo tiempo, se produce una mejoría de la actividad microbicida de
ponsable del daño tisular, de la formación de las cavidades pulmonares y los macrófagos. Las características anatomopatológicas de la tuberculo­
de su propia transmisión mediante aerosoles. La secuenciación completa sis son el resultado del grado de hipersensibilidad y de la concentración
del genoma de este organismo indica que los 491 epítopos principales de local de antígenos. Cuando la carga de antígenos es pequeña y la hiper­
los linfocitos T expresados por el genoma m icobacteriano están muy sensibilidad tisular alta, la organización de los linfocitos, los macrófagos,
bien conservados, lo que hace pensar que el agente ya no evoluciona para las células gigantes de Langhans, los fibroblastos y los capilares da
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

evitar la respuesta del sistema inmune sino que más bien ha alcanzado lugar a la form ación de granulomas. Los focos caracterizados por los
un equilibrio con él99. tubérculos duros resultantes se denominan proliferativos o productivos
Después de la inhalación inicial y de la inoculación los pequeños y constituyen una reacción tisular satisfactoria con contención de la
inóculos inhalados se multiplican libremente en los espacios alveolares infección, curación con fibrosis eventual, encapsulamiento y form a­
o en el interior de los macrófagos alveolares. Al entrar en los macrófa- ción de cicatriz. Cuando tanto la carga del antígeno como el grado de
gos se desencadenan interacciones con receptores del complemento, hipersensibilidad son altos, las células epitelioides y las células gigantes
receptores de mañosa y receptores Le. En la respuesta inmune inicial son escasas o están totalmente ausentes; los linfocitos, los macrófagos
participan macrófagos alveolares, neutrófilos y otros factores innatos. La y los granulocitos están presentes de form a menos organizada; y la
influencia bacteriostática de los macrófagos alveolares sobre los bacilos necrosis tisular puede estar presente, lo que constituye una variedad
intracelulares probablemente es mínima. de reacción tisular que se ha denominado exudativa. En ausencia de
M. tuberculosis utiliza diversas estrategias para sobrevivir en el interior necrosis, las lesiones exudativas pueden cicatrizar por completo, pero
de los fagosomas de los macrófagos mientras demora o impide que se puede que persista cierto grado de necrosis tisular. La necrosis en la
pongan en marcha respuestas inmunitarias eficaces. La ureasa micobac- tuberculosis suele ser incompleta, lo que da lugar a un material acelular
teriana ayuda a prevenirla acidificación del fagosoma, limitando de este sólido o semisólido denominado caseoso por su consistencia parecida a
 2952

la del queso. El ambiente químico y la tensión de oxígeno en el material de la tuberculina antigua, que se convirtió en el reactivo de elección en
caseoso sólido tienden a inhibir la m ultiplicación m icrobiana. Sin muchas zonas. En 1941 se adoptó un lote único grande como estándar
embargo, la necrosis caseosa es inestable, especialmente en los pulmo­ biológico (PPD-S) que sirve de referencia para el resto de preparados
Parte III A gen tes etiológicos de las enferm edades infecciosas

nes, donde tiende a licuarse y a supurar a través del árbol bronquial, que se elaboran en la actualidad. Una dosis de unidades de tuberculi­
produciendo una cavidad tuberculosa y proporcionando condiciones na 5 (UT) de PPD equivale a 0,0001 mg de proteína PPD-S en 0,1 mi de
en las que las poblaciones bacterianas alcanzan títulos sumamente altos. solución106.
Las cavidades pueden contener de 107 a 109 microorganismos, frente a
los valores de 102 a 104 en las zonas de necrosis caseosa101. El material Dosis
infeccioso desprendido desde la cavidad da origen a focos exudativos La sensibilidad y la especificidad de una dosis de 5 U T derivaban de
nuevos en otras partes del pulmón (diseminación broncógena). Un corte poblaciones en las que se conocía con precisión la incidencia de tuber­
transversal de una cavidad pulmonar muestra todas estas reacciones culosis. Una dosis de 5 U T separa claramente los grupos con 100% de
anatomopatológicas, desde la menos a la más satisfactoria en términos infección, como los pacientes de los sanatorios, de los grupos con mía
de contención de la infección. La cavidad central, que contiene una incidencia de tuberculosis muy baja, como los lactantes procedentes de
miríada de bacilos, está rodeada de una capa de material caseoso con ambientes no contagiosos. En el primero, las reacciones de la tuberculina
un número de m icroorganism os menor, una capa más periférica de alcanzaban un máximo de 16-17 mm; en los últimos se desencadenaban
macrófagos y linfocitos escasamente organizada e incluso un número reacciones de 0-5 mm.
menor de microorganismos, una zona que incluso se sitúa más peri­
féricam ente con células epitelioides y células gigantes en las que el A spectos técnicos
contenido bacteriano es bastante bajo y, más en la periferia, una capa La prueba de la tuberculina se realiza inyectando intradérmicamente
libre de bacilos de fibrosis encapsulada. 5 U T de PPD en 0,1 m i de solución, norm alm ente en la cara anterior
Cuando el grado de hipersensibilidad es sumamente bajo, la reac­ del antebrazo, con una aguja biselada corta del calibre 26-27 G (prueba
ción tisular puede ser inespecífica y consiste en unos pocos leucocitos de M antoux) dirigiendo el bisel hacia arriba. Es necesario realizar
polimorfonucleares y células mononucleares con una cifra ingente de una inyección precisa que provoque un habón blanquecino y elevado
bacilos tuberculosos; dicha situación recibe el nombre de tuberculosis de unos 6-10 mm. Las inyecciones más profundas pueden drenarse
arreactiva102. El espectro inmunológico desde esta hipersensibilidad por el flujo vascular, lo que da lugar a falsos negativos. La pérdida
florida hasta una reacción tisular escasa o inespecífica es similar al que de potencia que se produce cuando se absorbe el PPD en superficies
se observa en la lepra y se recapitula en las personas infectadas por V lfi cristalinas se evita añadiendo detergente polisorbato 80 (Tween 80).
por el descenso en el recuento de linfocitos T CD4+. La tuberculina en solución estabilizada con Tween es fotosensible y
La inmunidad mantenida posterior a una infección natural se debe debe conservarse refrigerada. La reacción cutánea se suele leer entre
probablemente a la persistencia de bacilos tuberculosos viables en los 48 y 72 horas después. Una prueba positiva se define por el diámetro
tejidos que constituyen un refuerzo in vivo. En las personas con posi­ de la induración, no por el eritem a, en respuesta a la inyección de
tividad frente a la tuberculina, los focos endógenos pueden reactivarse 5 UT. El diámetro deberá medirse a través del antebrazo, pero también
repetidamente, por lo que es necesario realizar una vigilancia de los se puede m edir com probando la reacción tangencialm ente frente a
linfocitos T CD4+ activos para mantener la quiescencia103. Sin embargo, un fondo lum inoso. O tra opción consiste en utilizar un bolígrafo
la reactivación de la enfermedad puede originarse desde estos lugares de punta redonda para trazar una línea que vaya desde 1 a 2 cm por
de refuerzo. En los modelos murinos de inmunidad protectora contra la fuera de la reacción cutánea hasta el centro de la misma. El bolígrafo
tuberculosis, los linfocitos T CD4+ y las citocinas interferón y y T N F-a se levanta cuando se percibe resistencia, y el procedimiento se repite
son esenciales. No obstante, la activación de los monocitos humanos con en la dirección opuesta, midiendo la distancia entre los dos extremos
TN F-a, sin interferón y, inhibe más eficazmente la replicación intracelu- de la línea.
lar de M. tuberculosis. Por el contrario, la producción y bioactivación del
factor transformador del crecimiento-(3 ejerce una influencia contraria, Prueba de la tuberculina dirigida
favoreciendo la supervivencia y la multiplicación bacterianas104,105. En Las norm as de la Am erican Thoracic Society y de los C D C sobre la
los seres humanos, una respuesta eficaz contra M. tuberculosis tiende a prueba de la tuberculina cutánea recomiendan realizar una prueba de
seguir un patrón T h l con una expresión preferencial de interferón y, la tuberculina dirigida a personas expuestas a un riesgo alto de desa­
interleucina 2 (IL-2) e IL-12. rrollar tuberculosis y a aquellas en las que se prescribirá tratamiento
Cuando los macrófagos de pacientes con tuberculosis establecida por una infección latente si el resultado de la prueba es positivo107.
se encuentran con M. tuberculosis producen citocinas que modulan Entre éstas están las personas expuestas a un riesgo alto de infección
la actividad de los linfocitos T CD4+. Estas células son esenciales para reciente (p. ej., inm igrantes recién llegados, trabajadores sanitarios,
que la actividad bactericida de los macrófagos sea óptima. Las citocinas contactos con tuberculosis) y las personas con procesos clínicos que
coestimuladoras elaboradas por los macrófagos (IL-1, T N F -a e IL-6) aumentan el riesgo de tuberculosis, independientemente de la edad
activan los linfocitos T CD4+ e inducen la producción de interferón y. (p. ej., VIH/SIDA, trasplantes de órganos). Se desaconseja realizarla
Sin embargo, los macrófagos también producen citocinas (factor trans­ en personas expuestas a un riesgo bajo. La prueba inicial tam bién
formador del crecim iento-(3 e IL -10) que deprimen la producción de se recomienda en personas cuyas actividades puedan suponerles un
interferón y, inhiben la blastogénesis y bloquean la actividad de la mayor riesgo de exposición, como los empleados de centros sanitarios
IL-12. Los antígenos m icobacterianos pueden favorecer la expresión y de correccionales.
de citocinas inhibidoras, y se ha planteado que la supresión de las res­
puestas de los linfocitos T CD4+puede contribuir a la inmunodepresión,
Interpretación
a la desactivación de la función efectora de los macrófagos y a la pro­
Se han recomendado tres valores de corte para definir las reacciones
gresión de la enfermedad en la tuberculosis103.
positivas en función de la sensibilidad y la especificidad a las pruebas
Se han identificado diferentes antígenos deM . tuberculosis inmuno-
de la tuberculina; son 5 mm, 10 mm y 15 mm (v. «Tratamiento de la
dominantes, como ESAT-6 y el antígeno 30-kD (u 85B )103. Sin embargo,
infección tuberculosa latente»)107. El valor de corte de 5 mm se emplea
se desconoce cuáles son los antígenos deM . tuberculosis necesarios para
en las personas inm unocom prom etidas y en los contactos recientes
inducir una inmunidad protectora, y actualmente no existen marcadores
de pacientes con tuberculosis activa. El valor de corte de 10 mm se
secundarios en seres humanos validados para dicha inmunidad.
utiliza para otros grupos de alto riesgo. El valor de 15 mm se utiliza
para los grupos de riesgo bajo, si bien las normas para la prueba de la
P R U E B A D E L A T U B E R C U L IN A tuberculina dirigida sugieren que no se deberían realizar pruebas en
C U T Á N E A (P T C )______________________________________ este grupo de riesgo bajo. El 90% de las personas con una induración de
La PTC se utiliza para saber si mi individuo está infectado por M. tuber­ 10 mm y prácticamente el 100% de las que desarrollan una induración
culosis. La tuberculina de Koch (tuberculina antigua) era un extracto mayor de 15 mm frente a la inyección de 5 U T están infectadas por
de mi cultivo de bacilos tuberculosos hervido. En 1934, Siebert elaboró M. tuberculosis. Las induraciones de menos de 10 mm pueden deberse
un precipitado proteico simple (derivado proteico purificado [PPD]) a reacciones cruzadas provocadas por la infección con otras especies
 2953

de m icobacterias o a una vacunación previa con BCG. Sin embargo, TABLA 251-5 Tasas anuales de conversión
incluso las reacciones de 5 a 10 mm son sospechosas de infección de la tuberculina (de positiva a negativa)
tuberculosa en áreas geográficas sustancialmente libres de otras mico- por gru p o s de edad en el Condado de Victoria

C a p ít u lo 251
bacterias, como la zona noreste de EE.UU., y entre las personas con una (Canadá), 1959-1962
probabilidad alta de tuberculosis, como las personas infectadas por VIH
y los contactos con casos activos108,109. A menos que la inmunización REACTIVOS
sea muy reciente, las reacciones positivas a la tuberculina no deben
POSITIVOS AL NÚMERO DE TASA DE
GRUPOS REPETIR LA PRUEBA REVERSIONES REVERSIÓN
atribuirse al B C G 110.
DE EDAD AL CABO DE 1 AÑO A NEGATIVO (%)

M ycobacterium tubercu lo sis

0-19 99 22 22,2
Efecto de la reactivación
20-39 200 16 8,0
La tuberculina no puede sensibilizar a una persona no infectada, pero
puede reestimular una hipersensibilidad remota que se ha deteriorado. 40-59 525 25 4,8
Este efecto de reactivación (una prueba de la tuberculina positiva des­ 60 en 377 34 9,0
adelante
pués de una negativa) se desarrolla en los días siguientes a la primera
inyección y puede ser persistente. Esto genera problemas de interpre­
Total 1.201 97 8,1
tación, ya que el resultado negativo de una prueba que se sigue de un De Grzybowski S, Allen EA. The challenge of tuberculosis In decline: A study
based on the epidemiology o f tuberculosis in Ontario, Canada. Am Rev Respir Dis.
resultado positivo aproximadamente al cabo de 10 semanas puede ser 1964;90:707-720.
consecuencia de una infección reciente o de un efecto de reactivación.
Este problema se soslaya repitiendo la prueba en los pacientes que no
han reaccionado entre 1 y 3 semanas después de la prueba inicial. Si el
resultado de la segunda prueba es positivo, indica una reactivación más Prueba de la tuberculina e infección
que una conversión reciente de la tuberculina. por el viru s de la inm unodeficiencia
hum ana
Reacciones fa lsa s positivas Durante la infección por VIH , la reactividad de la tuberculina disminuye
y fa lsa s neg ativas a medida que lo hace el recuento de linfocitos T CD 4+. Un estudio de
Los resultados falsos positivos representan una infección micobacteria- pacientes con tuberculosis activa demostró una induración de 10 mm
na no tuberculosa. Los falsos negativos aparecen en al menos el 20% de o más en respuesta a 5 U T solamente en el 60% de las personas con
las personas con tuberculosis activa conocida. En un estudio, el 25% infección por VIH y en el 35% délas que tenían SIDA115. Una induración
de 200 pacientes con tuberculosis activa no era reactivo a 5 UT, y el de 5 mm en personas con infección por VIH es suficiente para justificar
10% tampoco lo era a 250 U T 111. La mayoría de los resultados falsos el tratam iento de una infección tuberculosa latente (v. «Tratamiento
negativos en pacientes con tuberculosis se atribuye a una enfermedad de la infección tuberculosa latente en personas con infección por el
general y se positivizan al cabo de 2-3 semanas de un tratam iento virus de la inmunodeficiencia humana»)116. No se recomienda realizar
efectivo. La malnutrición proteica disminuye todas las reacciones de pruebas simultáneas de anergia cutánea con antígenos ubicuos, como
hipersensibilidad tardía cutáneas. La sarcoidosis puede dar lugar a el virus de la parotiditis, el toxoide tetánico y Candida. Debido a la falta
resultados falsos negativos de la prueba de la tuberculina. Las infec­ de estandarización y de reproductibilidad, así como a la variabilidad
ciones virales concurrentes (como la infección por V IH -1 con < 200 lin- del riesgo de padecer tuberculosis entre las personas anérgicas, la aner­
fo cito s T C D 4+/mm3), la v acu nación con vacunas de virus vivos gia cutánea no predice una infección, y la reactividad a los antígenos
(sarampión, viruela), la enfermedad reticuloendotelial y el tratamiento de control, pero no a la PPD, no excluye una infección tuberculosa
con corticoid es pueden dar lugar a reacciones de tuberculina con (v. «Tratamiento de la infección tuberculosa latente»). Dos estudios
falsos negativos. Los intentos para relacionar pruebas de la tuberculina fueron incapaces de demostrar que 6 meses de tratamiento preventivo
negativas con una anergia generalizada (p. ej., respuestas de las pruebas con INH administrado a personas anérgicas VIH-positivas disminuyen
cutáneas negativas a la parotiditis, Candida y toxoide tetánico) no han notablemente los índices de tuberculosis117,118.
sido clarificadores, y ya no se recomiendan estas pruebas de anergia
(v. «Prueba de la tuberculina e infección por el virus de la inm uno- D eterm inación de la liberación
deficiencia hum ana»)112. La fiabilidad de la lectura de la reactividad
de interferón y para la infección
entre diferentes observadores puede variar hasta en 3 m m , lo que
latente por M. tuberculosis
genera cierta incertidumbre en la clasificación de la induración si ésta
La PDA ha aprobado 2 pruebas que determinan la liberación de inter­
se encuentra próxima al valor de corte113. Los resultados de la prueba
ferón y para la detección de infecciones latentes por M. tuberculosis.
de la tuberculina son negativos durante las 3-9 semanas posteriores a
Estas pruebas m iden la respuesta inm une de base celular frente a
la infección inicial.
antígenos de M. tuberculosis en sangre completa. La prueba de la tuber­
culina tiene sus lim itaciones, como los resultados falsos positivos por
V ariantes de la reactividad la exposición a m icobacterias ambientales o por la inmunización con
a la tuberculina («tardía») BC G , así com o la variabilidad del observador para la colocación y
Se ha descrito una variante infrecuente de la respuesta a la tuberculi­
la lectura de la prueba. A diferencia de la PTC, no es necesaria una
na (la denominada reactividad tardía) entre inmigrantes procedentes visita de seguimiento para valorar la induración de la piel. Los CDC
de Indochina. Consiste en una induración de menos de 10 mm a las
recomiendan el uso de estas determinaciones de interferón y en lugar
48-72 horas, que aumenta a más de 10 mm cuando la prueba cutánea
de las PTC para detectar infecciones por M. tuberculosis y en casos de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

se lee de nuevo a los 6 días. estudios científicos119.

La prueba Q uantiferon-TB (QPT-G) (Cellestis Limited, Carnegie,
Pérdida de reactividad a la tuberculina Victoria, Australia) cuantifica la liberación de interferón y desde los
A principios del siglo x x , la positividad a la tuberculina de por vida linfocitos en sangre incubada durante toda la noche con tres antígenos
se mantenía por una reexposición frecuente a bacilos tuberculosos o de M. tuberculosis, la diana antigénica excretora temprana o ESAT-6
por una enfermedad activa continuada. Sin embargo, una prueba de la (early secretory antigen target-6), la proteína 10 del filtrado de cultivo o
tuberculina positiva se negativizará a menos que sea reestimulada por CLP-10 (culture fíltrateprotein-10) y el TB7.7. Estas tres proteínas están
un inoculo aerosolizado nuevo o por una infección persistente. En mi ausentes en el BCG y en la mayoría de las otras especies micobacterianas
estudio de tuberculina, el 8,1% de los reactivos positivos se convertían no tuberculosas. La sangre debe ser analizada en las 12 horas posteriores
en negativos verdaderos cuando se repetía la prueba al cabo de un a su recogida. La PDA estadounidense ha aprobado la QPT-G, y los CDC
año (tabla 2 5 1 -5 )114. La prueba puede repetirse con seguridad en las han establecido unas normas para su aplicación en la detección de la
personas con antecedentes de mía prueba cutánea positiva. Dos pruebas tuberculosis latente119. Según los CDC, la QPT-G puede usarse en todos
negativas con una diferencia de una semana (para descartar el efecto de los casos en los que la prueba de la tuberculina se use y se interprete de
© reactivación) indican una negatividad verdadera. la misma manera.
 2954

El ELISPOT también detecta respuestas de los linfocitos T frente a los una obstrucción bronquial con atelectasias distales o pueden erosionar
antígenos de M. tuberculosis ESAT-6, CFP-IO120. En una investigación hacia el interior del bronquio y diseminar la infección distalmente.
de un brote escolar de tuberculosis a gran escala en Reino Unido, el Por otra parte, y de forma típica en niños, en aquellos que se infectan
Parte III A gen tes etiológicos de las enferm edades infecciosas

ELISPOT obtuvo un grado de coincidencia del 89% con la PTC y se co­ a una edad avanzada58 y en los pacientes con SIDA121, el foco primario
rrelacionaba m ejor con la exposición a un caso inicial que la prueba de puede convertirse en mía zona de neumonía progresiva, la denominada
la tuberculina. Actualmente se comercializa un ELISPOT para detectar enfermedad primaria progresiva, que se puede cavitar y diseminar a
la infección por M. tuberculosis, el T-SPO T.TB (Oxford Immunotec, través de los bronquios. También, de forma típica en los más jóvenes,
Oxford, Reino Unido). la diseminación linfohematógena prealérgica puede progresar directa­
Hay pocos datos relativos a las pruebas para determinar la liberación mente hacia una tuberculosis miliar hiperaguda debido a que el material
de interferón y en niños menores de cinco años. En este grupo el riesgo de caseoso alcanza directamente el torrente sanguíneo, ya sea desde el com ­
una progresión rápida hacia mi proceso diseminado grave es más alto. plejo primario o desde el foco metastásico en caseificación en la pared
Además se necesitan 5 mi de sangre para realizar el análisis, lo que podría de una vena pulmonar (foco de Weigart). La diseminación hematógena
ser excesivo para los niños pequeños. Por ello los CD C recomiendan en los muy pequeños se sigue a menudo, en cuestión de semanas, de
precaución cuando se utilicen estas pruebas de liberación en niños una meningitis tuberculosa. En los adolescentes y los adultos jóvenes se
menores de cinco años119. puede romper el foco primario subpleural, y se vierten bacilos y antíge­
nos hacia el espado pleural para dar lugar a mía pleuresía serofibrinosa
P A T O G E N IA ___________________________________________ con derrame. Sorprendentemente, la consecuencia más importante de
Los núcleos de microgotas aerotransportadas que contienen bacilos la diseminación linfohematógena prealérgica es la siembra de las áreas
tuberculosos alcanzan los espacios respiratorios term inales donde posteroapicales de los pulmones, donde la enfermedad puede progresar
comienzan a multiplicarse. El foco inicial suele ser subpleural y estar sin interrupción o tras mi período latente de meses o años, dando lugar
en la zona intermedia del pulmón (porciones inferiores de los lóbulos a mía tuberculosis pulmonar del adulto o a una tuberculosis reactivada
superiores y porciones superiores de los lóbulos inferior y m edio), (reinfección endógena).
donde la mayor magnitud del flujo aéreo favorece el depósito de los
bacilos. (Muy rara vez se desarrollan focos iniciales extrapulmonares Tuberculosis prim aria (infancia)
en abrasiones cutáneas, el intestino, la orofaringe o los genitales, y todas y de reinfección (adulto)
ellas se asocian a adenopatías regionales.) Los térm inos tradicionales tuberculosis pu lm on ar p rim aria o de la
El foco pulm onar inicial es típicam ente único, aunque en el 25% infancia y tuberculosis pulm onar de reinfección o del adulto surgieron
de los casos puede haber focos múltiples. Las bacterias son ingeridas de las observaciones radiológicas de comienzos del siglo x x , cuando
por los macrófagos alveolares, que pueden ser capaces de eliminar un se pensaba que la infección inicial (primaria) en la infancia era uni­
número pequeño de bacilos. No obstante, la multiplicación bacteriana versal122. Las radiografías de los niños demuestran característicamente
tiende a continuar sin impedimentos, destruyendo a los macrófagos. Los adenopatías hiliares o mediastínicas de gran tamaño con neumonitis
linfocitos y monocitos transportados por vía hematógena son atraídos poco notoria en los campos pulm onares inferior o medio, mientras
hacia el foco, y los últimos se diferencian hacia macrófagos, que ingieren que en los adolescentes y los adultos lo habitual eran los infiltrados
los bacilos liberados desde las células en degeneración, y lentamente se apicales o subapicales, a menudo cavitados y sin adenopatías hiliares.
desarrolla una neumonitis. Los macrófagos infectados son transportados Estas diferencias clínicas y radiográficas se deben a factores inmunoló-
por el sistema linfático hasta los ganglios linfáticos regionales (hiliares, gicos relacionados con la edad. Si bien muchas infecciones primarias en
mediastínicos y, a veces, supraclaviculares o retroperitoneales), pero en los adolescentes y los adultos simulan una infección prim aria en la
el huésped sin inmunidad pueden diseminarse por todo el cuerpo por infancia, en otros individuos de este grupo de edad el foco metastásico
vía hematógena. Durante esta diseminación linfohematógena prealér­ pulm onar posteroapical progresa en cuestión de semanas hacia una
gica oculta, algunos tejidos favorecen la retención y la multiplicación neumopatía «del adulto», mientras que el foco inicial en el campo pul­
de los bacilos. Entre ellos están los ganglios linfáticos, los riñones, las monar inferior y las adenopatías hiliares progresan sin ser detectadas.
epífisis de los huesos largos, los cuerpos vertebrales y las áreas meníngeas
yuxtaependim arias próxim as al espacio subaracnoideo, pero sobre T U B E R C U L O S IS P U L M O N A R
todo las áreas posteroapicales de los pulmones. Antes del desarrollo de C R Ó N IC A ________________________________________________
hipersensibilidad (reactividad a la tuberculina), los microbios crecen sin Localización apical
impedimentos, tanto en el foco inicial como en los focos metastásicos, En los adultos, la localización apical de la tuberculosis pulm onar se
proporcionando el nido para la enfermedad progresiva subsiguiente en ha atribuido en ocasiones al ambiente hiperoxigénico de los vértices
los ápices pulmonares y en localizaciones extrapulmonares, de forma pulmonares y a la naturaleza aerobia del bacilo tuberculoso. Una teoría
precoz o tras un período de latencia variable. más plausible la atribuye al defecto del flujo linfático en los vértices
pulmonares, especialmente en los vértices posteriores, donde el efecto
Evolución de la prim oinfección de bombeo del movimiento respiratorio es mínimo. Este defecto del flujo
La positividad a la tuberculina aparece entre 3 y 9 semanas después de linfático podría favorecer la retención de antígenos bacilares y, cuando
sobreviene la hipersensibilidad, la necrosis tisular. La localización pos-
la infección y marca el desarrollo de la inmunidad celular y la hiper-
sensibilidad tisular. En la mayoría de los casos, la infección se controla, teropical con tendencia a la cavitación y la progresión son características
siendo el resultado positivo de la prueba cutánea el único indicio de de la tuberculosis en los adolescentes y los adultos. Por el contrario,
la infección contraída a una edad avanzada ocasiona a menudo una
infección. En una minoría de casos, la concentración de antígeno en
el complejo primario, que consiste en el foco pulmonar inicial (foco de neumonía del lóbulo inferior difícil de encuadrar que se asemeja a la
Ghon) y los ganglios linfáticos regionales de drenaje, habrá alcanzado mi infección primaria progresiva de la infancia58.
tamaño suficiente como para que la hipersensibilidad produzca necrosis
y una calcificación radiográficamente visible, lo que produce el complejo Reinfección endógena
de Ranke (focos parenquimatosos y mediastínicos calcificados). Con fren te a exógena
mucha menor frecuencia, los focos metastásicos pulmonares apicales y En los países con un grado de contagio bajo, la práctica totalidad de los
subapicales contienen mi número suficiente de bacilos que suscitan la casos de tuberculosis activa en dichos pacientes refleja la reactivación de
aparición de necrosis al comenzar la hipersensibilidad, lo que produce focos latentes122. Sin embargo, cuando el contagio es alto, la reinfección
depósitos cálcicos diminutos (focos de Simón) en los que pueden persis­ exógena puede ser más frecuente45,125. El flujo de aire en las zonas pos­
tir bacilos viables. teroapicales del pulmón es bajo, pero, cuando los núcleos de las micro-
El comienzo de la hipersensibilidad a la tuberculina puede asociarse gotas inhaladas alcanzan estas zonas, lo que es más probable cuando
a eritema nodoso o queratoconjuntivitis flictenular (una inflamación los valores de contagiosidad son altos, se favorecerá la multiplicación
unilateral grave de un ojo), aunque estas manifestaciones son inusuales de los bacilos por los mismos factores locales que promueven la multi­
en EE.UU. El com plejo prim ario puede progresar. En los niños, las plicación de los microorganismos transmitidos por vía hematógena.
adenopatías hiliares o mediastínicas de gran tamaño pueden ocasionar Esta teoría está respaldada por un estudio realizado en India en el que
 2955

se demostraba que la enfermedad entre los familiares que habían tenido

contacto con casos activos era más común en los individuos de edad
media o avanzada, de los que se tenía la certeza de haber sido infectados

Capítulo 251 M ycobacterium tubercu lo sis

previamente124, y por los datos de epidemiología molecular47. Las exposi­
ciones repetidas por vía inhalatoria a los bacilos tuberculosos mantienen
grados de hipersensibilidad tisular y de inmunidad celular altos, lo que
dificulta aún más la sobreinfección; sin embargo, la sobreinfección se
puede producir cuando el inoculo aerotransportado es grande, o en los
huéspedes inmunocomprometidos.

Influencia de la edad en la infección

tuberculosa
Muchas de las mejores descripciones clínicas de la tuberculosis proceden
de la era previa a los antimicrobianos, cuando la infección se producía en
las primeras etapas de la vida y la inmunidad celular se mantenía gracias
a una exposición frecuente a los bacilos tuberculosos. Sin embargo, en
los países industrializados, la infección aparece con mayor frecuencia
a edades más avanzadas, y la inmunidad celular puede disminuir en
ausencia de reestimulación. Como consecuencia, los patrones clínicos
han variado. En una época, la mayoría de los pacientes eran adoles­
centes y adultos jóvenes con cavitación en los vértices pulmonares. En
los países desarrollados, la incidencia de tuberculosis (casos por 100.000 ha­
bitantes) actualmente es mayor en las personas de edad avanzada, en
las que la hipersensibilidad es menos manifiesta y en las que las manifes­
taciones clínicas pueden ser diferentes y más sutiles. La hipersensibilidad FIGURA 251-2 Radiografía de tórax en la que se aprecia una linfa-
y la inm unidad celular probablem ente pierden energía con la edad denopatía hiliar derecha notable y una opacidad del lóbulo inferior
(v. «Epidemiología»). en una mujer de 58 años con tuberculosis primaria.

Infección durante la lactancia

y la infancia
La infección en los lactantes acaba a menudo en enfermedad, con pro­
gresión local y diseminación (enfermedad miliar y meníngea). Cuanto 22 estados declarantes
30-
más joven es el paciente, mayor es el riesgo de progresión de la enfer­
medad hasta los 5 años. A partir de esta edad y hasta la pubertad, es una 13 ciudades declarantes
época de resistencia relativa a la progresión de la enfermedad, aunque (>250.000 habitantes)
2 0 -
no para la infección. Cuando la enfermedad se manifiesta, suele ser una
tuberculosis pulmonar de tipo infantil. Se pueden afectar los ganglios lin­
fáticos, los huesos y, con menor frecuencia, otros focos extrapulmonares
1 0 -
progresivos, pero en este grupo de edad la tuberculosis confinada a los
pulmones suele curar espontáneamente. El pronóstico a corto plazo de
estos casos es bueno aunque no se traten, pero la frecuencia de recaídas
es alta con la tuberculosis cavitada crónica cuando llega la época de la 0-4 5-14 15-24 25-44 45-64 65+
adolescencia y de la edad adulta, ya que en estos períodos la sensibilidad Edad
a la enfermedad es mayor125.
FIGURA 251-3 Porcentaje de reacciones a tuberculina positivas por
edad en áreas seleccionadas de Estados Unidos en 1979. (De los Cen-
Infección en la adolescencia ters for Disease C o ntro l a n d Preventlon [CDC], Tuberculosis Co n tro l División.
y en los adultos jó ven es Tuberculosis ¡n the United States, 1979. Atlanta, G a., CD C, 1981, p p 4 -3 1 .)
La enfermedad clínica que se desarrolla después de una infección en la
adolescencia o en los adultos jóvenes se puede parecer a la infección de
la infancia (neumonitis de los campos pulmonares inferiores, adenitis
hiliar), pero la calcificación hiliar y parenquimatosa es menor (fig. 251-2). presumiblemente a la menor tendencia hacia la necrosis tisular125,126. Un
Esto es lo que suele suceder en razas de piel oscura y en pacientes inmuno- estudio demostró la progresión desde la infección hasta la tuberculosis
com prom etidos, com o aquellos con V IH 122. En raras ocasiones, el cavitada en el 23% de los pacientes infectados entre los 15 y los 19 años,
cuadro radiológico es mixto; las características de la afección infantil en el 13% de los infectados entre los 20 y los 24 años, en el 4% de
disminuyen m ientras va progresando la afección crónica del lóbulo los infectados entre los 25 y los 29 años y solamente en el 2% de los
superior (adulto). Sin embargo, la enfermedad en este grupo de edad infectados a partir de los 30 años. La progresión se produjo en 3 meses
aparece prim ero con frecuencia com o una tuberculosis crónica del en muchos de ellos y en un año en la mayoría127. (Los ancianos no se
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

lóbulo superior sin las características clínicas de la afección infantil. La incluyeron en el estudio.)
tendencia hacia la cavitación apical poco tiempo después de la infección
inicial aparece al poco de superar la pubertad y es notable en los adultos Infección en p ersonas de edad
jóvenes107. Como la mayoría de las personas jóvenes en los países indus­ avanzada
trializados son negativas a la tuberculina (fig. 251-3), la mayor parte de Las infecciones adquiridas en los años previos pueden progresar en los
los casos de tuberculosis pulm onar en los adolescentes y los adultos ancianos, ya que la edad compromete la inmunidad, lo que produce la
jóvenes se debe más a infecciones recientes que a una progresión tardía afectación posteroapical típica. Los estudios de tuberculosis en asilos,
de infecciones durante la infancia. sin embargo, han demostrado que los pacientes de edad avanzada a
menudo muestran una prueba de tuberculina negativa, bien porque no
Infección en los adultos se infectaron nunca o bien porque las infecciones antiguas se resolvieron
de m ediana edad por completo, con una pérdida de la hipersensibilidad tisular. Estas
La infección adquirida cuando el adulto es de mediana edad tiene un personas con tuberculina negativa son sensibles a una infección nueva
pronóstico a medio plazo, y probablemente a largo plazo, mucho mejor y, si esto sucede, adquieren una enfermedad activa con una frecuencia
que la adquirida durante la adolescencia o a partir de los 20 años, debido similar a la de los adolescentes. Normalmente se trata de una neumonitis
 2956

inclasificable escasamente resuelta en los lóbulos medio e inferior o en nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. Las manifestaciones clínicas
los segmentos anteriores de los lóbulos superiores, acompañada a veces de la primoinfección dependen de la edad del paciente. Lo más habitual
de derrame pleural e imitando a una infección primaria en los niños, es que en los niños sea sintomática debido a la tendencia a la linfadenitis
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

salvo por la menor intensidad de las linfadenopatías hiliares y medias- regional extensa relacionada con la edad. Esta ultima puede comprimir
tínicas58. La mortalidad secundaria a la tuberculosis es más frecuente los bronquios principales ocasionando mía tos «perruna» o la atelectasia
a partir de los 65 años, incluso con un diagnóstico y un tratamiento de un segmento o un lóbulo, o bien puede romperse hacia un bronquio,
precoces. sembrando la infección a distancia y ocasionando una neumonía. En los
muy pequeños existe una tendencia a la diseminación linfohematógena
Tuberculosis hem atógena tardía progresiva con afectación miliar y meníngea. Con menos frecuencia, y
La tuberculosis crónica probablemente se asocia siempre a episodios de nuevo con mayor incidencia en los lactantes, la progresión local de la
abortivos recurrentes de diseminación hematógena. Sin embargo, cuan­ neumonía inicial da lugar a una enfermedad primaria progresiva que se
do el envejecimiento u otros factores comprometen la inmunidad celular, puede diseminar a través del árbol bronquial o el torrente sanguíneo. Sin
dichos episodios pueden, progresivamente, volverse más frecuentes, embargo, la mayoría de las infecciones durante el período de resistencia
y se produce el síndrome, sutil y a menudo m ortal, de tuberculosis relativa de la infancia (entre los 5 y los 12 años) no suelen ser progresivas,
generalizada hematógena tardía o progresiva. sino que curan mediante involución y encapsulación125. La progresión,
en caso de que acontezca, suele producirse en focos metastásicos extra­
Factores predisponentes pulmonares o con el desarrollo de tuberculosis pulmonar posteroapical
El estrés general, la salud deteriorada y la m alnutrición favorecen la cuando el paciente llega a la pubertad o es un adulto joven.
progresión de la infección. El tratamiento con corticoides u otros inmuno-
depresores com prom ete las defensas del huésped, al igual que las Tuberculosis pulm onar posprim aria
enfermedades hematopoyéticas y reticuloendoteliales, especialmente (del adulto)
las neoplasias. El desarrollo de tuberculosis en los pacientes con tras­ La infección primaria en los adolescentes y los adultos: 1) puede aparecer
tornos mieloproliferativos puede generar confusión, ya que la tubercu­ sin síntomas ni signos, 2) puede producir mi complejo primario típico
losis diseminada puede dar lugar a anemia aplásica, trombocitopenia, o 3) puede dar lugar a una tuberculosis pulm onar crónica típica sin
leucopenia y reacciones leucemoides que pueden simular una leucemia. un complejo primario demostrable. Cualquier infiltrado neumónico,
Sin embargo, la mayoría de los pacientes con tuberculosis y con datos y en especial si se asocia a una adenopatía hiliar o mediastínica, puede
hematológicos que sugieren mía leucemia padecerán ambas enfermeda­ representar una infección primaria. Estas lesiones pueden sufrir casei­
des. Los inhibidores biológicos del T N F-a (p. ej., infliximab, etanercept ficación, licuefacción y diseminación broncógena, como la tuberculosis
y adalimumab) que se utilizan para tratar la artritis reumatoide y otras pulmonar crónica clásica.
enfermedades inflamatorias aumentan la probabilidad de reactivación La tuberculosis pulmonar posprimaria en los adultos suele ser asi­
de la tuberculosis, tanto en forma de enfermedad diseminada como métrica y se caracteriza por caseificación, fibrosis y, frecuentemente,
extrapulmonar128,129. form ación de cavidades. Comienza como un foco de neum onitis en
La gastrectom ía, las derivaciones yeyunoileales o las nefropatías la cara posterior subapical de un lóbulo superior, habitualmente por
terminales son factores de riesgo para la progresión (v. «Tratamiento debajo de la clavícula o la primera costilla (fig. 251-4). Una localización
de la infección tuberculosa latente»). Las enfermedades víricas, par­ menos frecuente es el vértice del lóbulo inferior, donde puede quedar
ticularm ente en los niños, pueden predisponer a la progresión de la oscurecida por el corazón y el hilio en la radiografía de tórax. La res­
infección. Los procesos pulm onares locales destructivos, com o los puesta inflamatoria en el huésped sensibilizado produce un exudado
abscesos pulmonares, los carcinomas, la histoplasmosis cavitada y las alveolar rico en fibrina que contiene una mezcla de células inflamatorias.
resecciones pulmonares, se siguen en ocasiones de activación de focos Las radiografías seriadas pueden poner de manifiesto un aumento o
pulmonares previamente quiescentes. El desarrollo de tuberculosis ósea un descenso progresivo de la intensidad y, a veces, una regresión com ­
y articular después de una lesión traumática y la tuberculosis hemató­ pleta. No obstante, si el proceso se acelera, se desarrolla una zona de
gena generalizada tardía tras traumatismos importantes ilustran que
el equilibrio entre el huésped y la infección puede verse alterado por
factores generales y trastornos físicos locales.

Tuberculosis en el síndrom e
de inm unodeficiencia adquirida
Las primeras descripciones de tuberculosis en el SIDA destacaron el
alto riesgo de reactivación de una infección remota como consecuencia
del compromiso progresivo de la inmunidad celular. En estudios reali­
zados en haitianos, donde todos probablemente se habían infectado
con M. tuberculosis en la infancia, el SIDA se asociaba al desarrollo
de tuberculosis en el 60% 64. Estudios posteriores en pacientes V IH -
positivos con tuberculina positiva de programas clínicos de metadona
en Nueva York demostraron que la tuberculosis activa se desarrollaba
anualmente en el 8%86.
Como se señaló en «Epidemiología», los pacientes infectados por
V IH no sólo están predispuestos a la reactivación de una infección
remota sino también a la progresión rápida de una infección adquirida
recientem ente87,88. No está claro si el SIDA aumenta la sensibilidad a
la adquisición de una infección nueva. Los tratamientos con antirre-
trovirales recuperan la funcionalidad del sistema inmune y disminuyen
el riesgo de tuberculosis, aunque no hasta los niveles de individuos
VIH-negativos130.

T U B E R C U L O S IS P U L M O N A R _____________________
Tuberculosis prim aria en la infancia
El foco inicial de la tuberculosis en los niños aparece con mayor frecuen­
cia en las zonas intermedias pulmonares, aunque puede desarrollarse FIGURA 251-4 Radiografía de tórax en la que se muestra un infil­
en cualquier zona. En el momento de la conversión de la tuberculina trado apical derecho en una paciente con una tuberculosis pos­
pueden aparecer brevemente fiebre y fatiga y, en raras ocasiones, eritema primaria moderadamente avanzada.
 2957

necrosis caseosa rodeada de células epitelioides, tejido de granulación farm acológico, los focos caseosos sólidos rodeados de tejido fibroso
y, finalmente, fibrosis. Ésta puede detenerse por el espesamiento de la contráctil se detienen alguna vez. Sin embargo, en estas lesiones siempre
zona caseosa, encapsulación fibrosa y curación. La caseificación, no obs­ persisten bacilos viables y pueden reactivarse más adelante. Antes de la

Capítulo 251 M ycobacterium tubercu lo sis

tante, tiende a licuarse y a drenar hacia el árbol bronquial, diseminando quimioterapia nunca se producía mía curación franca de las cavidades
el contenido de bacilos por la tos. La cavidad no se cierra debido a persistentes, si bien algunas cavidades grandes de paredes gruesas en
la cápsula fibrosa y a la falta de elasticidad del pulmón circundante. lóbulos fibróticos encogidos podían persistir durante años con sínto­
Dicha cavidad pulmonar favorece la multiplicación de los bacilos hasta mas mínimos y un grado de contagiosidad alto (tuberculosis fibroide
títulos enormes, con valores de 5-6 log superiores a los de las lesiones no crónica). Gracias a la quimioterapia, las cavidades pueden resolverse o
cavitadas. La naturaleza progresiva de la tuberculosis pulmonar se debe cicatrizar, pero permanecen abiertas, a veces incluso con una reepiteli-
a: 1) la tendencia de los focos caseosos apicales a licuarse, 2) las concen­ zación completa. El riesgo principal de estas cavidades persistentes es la
traciones enormes de microorganismos en las cavidades pulmonares sobreinfección por microorganismos como Aspergillus o micobacterias
resultantes y 3) la diseminación del material rico en bacilos a través no tuberculosas.
del árbol bronquial. La progresión desde un infiltrado mínimo hasta
una enfermedad cavitada bastante avanzada puede producirse en unos Tuberculosis endobronquial
pocos meses (fig. 251-5). y del lóbulo inferior
La tos convierte en aerosoles las secreciones contagiosas de la cavi­ Estos términos no son apropiados para la variante habitual de la tuber­
dad, de modo que éstas se pueden distribuir ampliamente por todo el culosis pulmonar crónica que afecta al vértice de los lóbulos inferiores.
pulmón (diseminación broncógena). Finalmente se desarrollan focos En los adultos, la tuberculosis del campo pulm onar inferior describe tres
nuevos que, a su vez, pueden sufrir caseificación, fibrosis y curación o procesos diferentes pero a menudo asociados: 1) neumonía progresiva
descamación, y dar lugar a cavidades nuevas. El segmento o el lóbulo del lóbulo inferior en ancianos infectados recientemente, 2) tuberculosis
donde se sitúa la cavidad inicial es normalmente el que primero se afecta endobronquial, a menudo con colapso y consolidación parenquimatosa,
con una enfermedad con focos dispersos, mientras que el vértice contra­ y 3) tuberculosis como complicación del SIDA. Estos procesos difieren
lateral es el segundo en verse afectado, a menudo con una enfermedad radiográficamente de la tuberculosis posprimaria y los dos primeros
progresiva. La disem inación broncógena puede establecer focos de tienen un contenido bacteriano bajo.
infección en el lóbulo inferior y en las porciones anteriores del lóbulo
superior, lo que genera un polimorfismo intrincado en la radiografía Enfermedad progresiva del lóbulo inferior
de tórax, pero cuya naturaleza no es progresiva y cura con fibrosis. Es en personas de edad avanzada
posible que se produzca una diseminación hematógena desde un foco La infección tuberculosa en personas de edad avanzada ocasiona con
pulm onar establecido, pero suele lim itarse por la trom bosis induci­ frecuencia una neumonitis inespecífica no resuelta en los lóbulos inferior
da por la hipersensibilidad. y medio o en los segmentos anteriores de los lóbulos superiores, parecida
Las secreciones altamente contagiosas procedentes de una cavi­ a la infección primaria en la infancia, salvo por la menor afectación de
dad casi siempre ocasionan cierto grado de inflamación y ulceración los ganglios hiliares y mediastínicos79. El diagnóstico de tuberculosis
endobronquial, que puede adquirir proporciones amplias. La laringitis debe considerarse siempre en cualquier neumonitis que no se resuelve
tuberculosa ulcerativa es una extensión de este proceso, al igual que la o que lo hace lentamente en un paciente de edad avanzada.
enfermedad local a lo largo de las vías respiratorias altas, la boca, el oído
medio y el aparato digestivo. Tuberculosis endobronquial
Los m ecanism os de curación son los m ism os, ya sea de form a Antiguamente eran frecuentes las lesiones endobronquiales superficiales
espontánea o bajo la influencia de la quimioterapia. Sin tratamiento procedentes de secreciones infecciosas, que en ocasiones se diseminaban
hasta la laringe y más allá provocando atelectasias obstructivas con
colapso pulmonar. Estas lesiones superficiales respondían rápidamente
a la quimioterapia. Actualmente, la causa más frecuente de la afectación
endobronquial es la rotura de una adenopatía adyacente hacia el interior
del árbol bronquial o, menos frecuentem ente, por la disem inación
directa desde una tuberculosis parenquim atosa131. La radiografía de
tórax muestra típicamente un colapso o una consolidación pulmonar,
si bien puede ser normal hasta en un 20% de los casos. Los resultados
del frotis de esputo suelen ser negativos, pero el resultado del lavado
bronquial es con frecuencia positivo131.
Los hallazgos broncoscópicos habituales son edema de la mucosa,
ulceración y estrechamiento, pero en el 30% de los casos se puede apre­
ciar un tejido de granulación voluminoso que simula un carcinom a
broncógeno. La afectación endobronquial suele ser habitual en la tuber­
culosis del campo pulmonar inferior132, y las úlceras endobronquiales
producen algunas veces frotis de esputo positivos con radiografías de
tórax normales. Puede haber cavidades parenquimatosas de gran tama­
ño, asociadas en ocasiones a niveles hidroaéreos por una obstrucción
interm itente y un drenaje deficiente. En pacientes con SIDA se han
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

observado casos de perforación bronquial por adenopatías tuberculosas

con formación de una masa endobronquial y consolidación en el lóbulo
inferior.
Los ganglios calcificados pueden erosionar hacia el interior del árbol
bronquial y dar lugar a hemoptisis, expectoración de material calcificado
(litoptisis) o diseminación de bacilos previamente latentes. La neumoni­
tis atelectásica resultante, con o sin afectación activa nueva, se observa
con mayor frecuencia en el segmento anterior del lóbulo superior y en
el segmento medial del lóbulo medio.

Tuberculosis pulmonar en el síndrome

FIGURA 251-5 Radiografía de tórax que muestra una tuberculosis de inmunodeficiencia adquirida
pulmonar cavitada apical bilateral bastante avanzada en una mujer La tuberculosis descrita por primera vez en individuos con SIDA avan­
® etíope de 32 años. zado se caracterizaba por su localización en los campos pulmonares
 2958

TABLA 251-6 M anifestaciones clínicas

de la tu b ercu losis activa en las fa ses inicial
y tardía de la infección por VIH*
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

FASE INICIAL FASE TARDÍA

Prueba de la tuberculina Normalmente positiva Normalmente negativa
Adenopatía Frecuente Inusual
Distribución pulmonar Lóbulo superior Lóbulo medio e inferior
Cavitación A menudo presente Típicamente ausente
Enfermedad extrapulmonar 10-1 5% de los casos 50% de los casos
*Con fines prácticos, las fases ¡nidal y tardía pueden definirse como recuentos
de ünfodtos T CD4+ mayores de 300 células/mm;: y menores de 200 células/mmf:,
respectivamente.
VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

inferior o medio, su ausencia de cavitación, la incidencia notablemente

aumentada de afectación extrapulmonar y, normalmente, por resultados
negativos de la prueba de la tuberculina133,134. Se asemejaba clínicamen­
te a la tuberculosis de la infancia, salvo por el resultado negativo de
la prueba de la tuberculina y por la m enor afectación de los ganglios
hiliares y m ediastínicos. En un estudio posterior de tuberculosis en
pacientes menos graves en clínicas de tuberculosis que ignoraban estar
infectados por V IH se observó un cuadro clínico que no difería de la FIGURA 251-6 Radiografía de tórax que muestra tuberculomas
tuberculosis por reactivación ordinaria en pacientes VIH -negativos, pulmonares bilaterales múltiples en un varón asintomático polaco
con una afectación apical, a menudo cavitada, y positividad de la prue­
de 35 años.
ba de la tuberculina. El cuadro clínico de la tuberculosis durante la
infección por VIH está determinado por el grado de inmunodepresión
(tabla 251-6). Aunque las personas con VIH pueden presentar síntomas a medida que crece la población de bacilos comienzan a aparecer sínto­
similares a los encontrados en personas VIH negativos, también pueden mas constitucionales inespecíficos como anorexia, astenia, pérdida de
tener cuadros atípicos o incluso ser asintomáticos135. peso, escalofríos, fiebre y sudores nocturnos. Suele haber tos productiva.
Las personas con infección por VIH también pueden adquirir una Esta tos reiterativa o persistente para aclarar las secreciones suele ser
infección nueva procedente de gente de su entorno, un riesgo que se leve y se tolera bien, aunque puede volverse latosa cuando la afectación
observó por primera vez entre pacientes con SIDA en fase avanzada bronquial es extensa. El esputo mucopurulento es inespecífico y tanto la
que convivían en salas y domicilios de pacientes VIH-positivos. El cua­ tos como la expectoración pueden ser ignoradas por los pacientes con
dro clínico de dichos pacientes podía consistir en una enfermedad no bronquitis crónica. La hemoptisis secundaría a la descamación caseosa o
cavitada, difusa y rápidamente progresiva que a menudo era mortal87,88. a la erosión endobronquial suele ser menor, pero denota una enfermedad
No está claro si las personas infectadas por VIH son más propensas a avanzada. Una hemoptisis masiva súbita secundaria a la erosión de mía
infectarse después de la exposición a M. tuberculosis que las personas arteria pulmonar por una cavidad avanzada (aneurisma de Rasmussen)
no infectadas por dicho virus, pero, una vez infectadas, tienen más era mi episodio terminal ocasional en la época previa a la quimioterapia,
probabilidades de progresar a una enferm edad activa. Las personas pero rara vez se ve en la actualidad. En la enfermedad inactiva, una
infectadas por V IH no parecen tener más probabilidades de tran s­ hemoptisis activa puede deberse a una sobreinfección por Aspergillus
mitir la micobacteria tuberculosa que las personas no infectadas por el de las cavidades residuales (aspergiloma). El dolor torácico suele ser
virus81, pero la enfermedad tuberculosa, y por tanto la transmisión de secundario a la extensión de la inflamación hasta la pleura parietal. La
M. tuberculosis, puede producirse incluso cuando el caso inicial tiene afectación pleural próxima a una cavidad establecida tiende a provocar
una radiografía de tórax normal o un esputo con tinción ácido-alcohol una sínfisis de ambas pleuras, parietal y visceral, sin derrame (pleuresía
resistente negativa136138. seca). La pleuresía serofibriñosa con derrame a menudo es un episodio
Es importante tener en cuenta la tuberculosis en individuos V IH - posprimario precoz, pero puede complicar una tuberculosis pulmonar
positivos con insuficiencia respiratoria en la unidad de cuidados intensi­ crónica. Raras veces el dolor torácico conduce al descubrimiento de un
vos. Los pacientes pueden presentar síndrome de dificultad respiratoria empiema tuberculoso. Los síntomas se limitan en ocasiones al foco de la
del adulto o un síndrome séptico con fracaso multiorgánico. El diagnós­ enfermedad, como las úlceras faríngeas dolorosas, las úlceras indolentes
tico se puede establecer rápidamente mediante tinción y cultivo de e incurables de la boca o la lengua, la ronquera y la disfagia secundarias
esputo y/o sangre. a afectación laríngea, la otitis media tuberculosa, los síntomas digestivos
secundarios a ulceración entérica, perforación o formación de masas, o
Tuberculom as el dolor anal que se debe a la formación de fístulas o de abscesos peri-
Se pueden desarrollar lesiones redondeadas asintomáticas a medida rrectales tuberculosos. La tuberculosis del lóbulo inferior secundaria a
que se encapsulan los residuos parenquimatosos de la infección inicial la perforación de una adenopatía bronquial puede asociarse a litoptisis
o de una lesión caseosa del lóbulo superior (fig. 251-6). Normalmente (expectoración de cálculos) y produce característicamente síntomas de
son lesiones estáticas, pero las grandes se pueden cavitar para producir afectación endobronquial grave con tos enérgica y a menudo hemoptisis.
una nueva disem inación de la enfermedad. En algunas personas se
produce una fibrosis excesiva con residuos caseosos o granulomatosos de Exploración física
pequeño tamaño que se rodean de capas concéntricas de tejido fibroso, Los hallazgos físicos son inespecíficos (generalmente infravaloran la
a veces con una calcificación central o concéntrica que imita a los his- magnitud de la afectación) y pueden estar ausentes a pesar de la exten­
toplasmomas. La mayoría de estas lesiones son estables y su importancia sión de la enfermedad. La matidez con un frémito disminuido puede
radica solamente en que pueden confundirse con un cáncer. indicar un engrosamiento pleural o la presencia de líquido. Los crepi­
tantes pueden apreciarse únicamente cuando el paciente respira después
Síntom as de un acceso de tos corto (crepitantes postusígenos) y pueden persistir
La infección por M. tuberculosis suele ser asintomática, aunque algu­ algún tiempo después de la curación por la distorsión permanente de
nas personas pueden presentar un período de síntomas relativamente las vías respiratorias de pequeño calibre. En las lesiones grandes pueden
breve139,140. Las primeras fases déla tuberculosis son asintomáticas, y pue­ oírse signos de consolidación con bronquios abiertos (pectoriloquia en
de descubrirse accidentalmente en una radiografía de tórax. No obstante, susurros, murmullo vesicular tubular). El murmullo vesicular hueco a
 2959

distancia que se escucha sobre las cavidades se denomina murmullo o primera hora de la mañana. Aunque en la mayoría de los contextos es
soplo anfórico, como el ruido que se produce al soplar por la boca de suficiente con dos muestras de esputo, se recomiendan tres para lograr
una jarra (ánfora). una mayor sensibilidad. La aspiración del contenido gástrico, obtenida

C a p ít u lo 251
a prim era hora de la mañana para conseguir una muestra del espu­
Hallazgos radiográficos to tragado durante la noche, es una opción cuando no se genera esputo.
La radiografía de tórax constituye el eje del diagnóstico, de la determina­ La especificidad de la aspiración gástrica disminuye por la presencia de
ción de la extensión y del carácter de la enfermedad, y de la evaluación micobacterias no tuberculosas, pero en los niños puede ser mayor que
de la respuesta al tratamiento. Ciertos patrones son sumamente suges­ en los adultos. La inducción del esputo mediante aerosoles de suero
tivos, aunque no diagnósticos, de tuberculosis. Un infiltrado parcheado salino hipertónico también es una alternativa eficaz en los pacientes

M ycobacterium tubercu lo sis

o nodular en las áreas apicales o subapicales posteriores de los lóbulos ambulatorios, con un rendimiento equiparable al de la fibrobroncos­
superiores o del segmento superior de un lóbulo inferior es altamente copia145. La tuberculosis pulmonar en los pacientes con SIDA a menudo
sospechoso de una tuberculosis crónica precoz, y especialmente si es no está cavitada, por lo que la carga de bacilos puede ser menor que en
bilateral o si se asocia a la form ación de cavidad (v. fig. 251-4). Las las personas con seronegatividad para el VIH . La elevada prevalencia
cavidades pueden apreciarse m ejor en la tomografia computarizada de tuberculosis con frotis negativo en las personas infectadas por VIH
(TC) o la resonancia magnética (RM ). En las radiografías la cavitación infravalora la importancia de la obtención del cultivo del esputo, incluso
en el segmento apical del lóbulo inferior puede quedar oscurecida por en entornos con pocos recursos138. Los frotis de esputo positivos indican
la sombra cardíaca y, en la proyección lateral, por la columna dorsal. con mucha mayor probabilidad M. tuberculosis que M. avium, incluso
Los niveles hidroaéreos son infrecuentes en la tuberculosis del lóbulo en zonas donde ambas enfermedades son frecuentes146. La prueba de
superior (menos del 10%), pero aparecen con mayor frecuencia en las amplificación de ácidos nucleicos, anteriormente descrita, puede propor­
cavidades del lóbulo inferior. La diseminación broncógena fresca por cionar una distinción rápida entre las dos infecciones en las secreciones
el vertido reciente del contenido de una cavidad infecciosa adopta la respiratorias con frotis positivo. (En el apartado «M icrobiología» se
apariencia de infiltrados múltiples, discretos, blandos y esponjosos, comentan pruebas adicionales en el diagnóstico como son la amplifica­
o de un infiltrado confluente próximo a una cavidad o en los campos ción de ácidos nucleicos y los antígenos urinarios de M. tuberculosis).
pulmonares medio o inferior en el mismo lado o en el contrario. Estas Una reacción a la tuberculina o una determinación de interferon y
últimas variedades de diseminación rara vez progresan, y curan con­ negativas no descartan una tuberculosis; puede haber anergia en el
fluyendo en lesiones más discretas con bordes regulares. contexto de una enfermedad activa111,147,148. La prueba de la tuberculina
La cronicidad y las características histológicas se pueden calcular y la determ inación de interferon y no son sensibles en las personas
mediante la radiografía de tórax. Las lesiones granulomatosas suelen ser inmunocomprometidas, como las infectadas por VIH con un recuento
pequeñas, nodulares y de bordes definidos, lo que indica la presencia de de linfocitos T C D 47m m 3 < 1 0 0 148,149. La formación de granulomas en
pocos microorganismos y mía buena respuesta del huésped. Las lesiones el examen histológico, incluso con bacilos ácido-alcohol resistentes,
exudativas (neumónicas) suelen ser blandas y de bordes poco claros y son sigue siendo solam ente una prueba de presunción sólida, ya que se
más inestables. Las cicatrices fibróticas tienen márgenes bien definidos y pueden encontrar hallazgos similares con otras micobacterias distintas
tienden a contraerse. La caseificación ocasiona un aumento de la densi­ a la tuberculosa. Pueden verse granulomas en ausencia de bacilos ácido-
dad. Las lesiones exudativas en fase de curación primero disminuyen de alcohol resistentes en otras enfermedades infecciosas (p. ej., histoplas­
tamaño y se vuelven menos densas para, a continuación, a medida que se mosis) y otras causas no infecciosas (p. ej., sarcoidosis, enfermedad
desarrolla la cicatrización, definirse más claramente. Las características autoinmunitaria). El diagnóstico definitivo se establece mediante cultivo
radiográficas de la tuberculosis del lóbulo inferior son inespecíficas. Otros e identificación de la especie.
patrones pueden ser una neumonía escasamente resuelta, atelectasias,
lesiones en masa y cavidades de gran tamaño con niveles hidroaéreos; los Fibrobroncoscopia
errores diagnósticos iniciales son la norma. La neumonía asociada a ade- D ebería considerarse la fibrobroncoscopia diagnóstica con biopsia
nopatía hiliar siempre debe sugerir una tuberculosis primaria, indepen­ transbronquial y lavados bronquioalveolares cuando las pruebas de
dientemente de los campos pulmonares afectados y de la edad del paciente. esputo sean poco concluyentes y siga habiendo una elevada sospecha
La tuberculosis pulmonar puede aparecer además en personas con mía de tuberculosis. En los pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar pero
radiografía de tórax normal; hasta el 6% de las personas con tuberculosis con frotis negativos, la broncoscopia sólo proporciona un diagnóstico
pulmonar seronegativas para el VIH y el 22% de las seropositivas para el rápido (basado en el frotis y en las características histológicas) en un
VIH tiene una radiografía de tórax normal136,141'143. tercio de los casos150' 152. Así pues, una tinción ácido-alcohol resistente
negativa en la broncoscopia no descarta una tuberculosis, aunque dichos
Otros datos de laboratorio casos son ciertamente menos contagiosos.
La enfermedad avanzada se caracteriza por anemia normocítica normo-
cróm ica, hipoalbum inem ia e hipergam m aglobulinem ia. El recuen­ Tuberculosis diagnosticada en la autopsia
to de leucocitos suele ser norm al, pero puede oscilar entre 10.000 y Desde 1985 a 1988, el 5,1% de todos los casos de tuberculosis declarados
15.000 células/mm3. M uchos pacientes VIH -negativos con tubercu­ en EE.UU. se diagnosticó en el momento de la muerte153. Habitualmente,
losis activa tienen un recuento de linfocitos T CD4+ mucho menor de el paciente era de edad avanzada y presentaba enfermedades subyacen­
500 células/1, que se normaliza tras el tratamiento144. En menos del 10% tes. En este grupo se incluyen tanto procesos pulmonares no resueltos
de los casos se observa m onocitosis. La hematuria y la piuría debe­ como tuberculosis extrapulmonar, y en particular una afectación miliar
rían sugerir una tuberculosis renal coexistente. La hiponatremia con y meníngea crónica. La razón habitual del fracaso en el diagnóstico de
características de secreción inadecuada de la horm ona antidiurética la tuberculosis en este contexto es que no se ha buscado.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

es característica de la meningitis tuberculosa, pero también aparece en

la afectación pulmonar aislada. La hiponatremia también debe sugerir Tuberculosis y cáncer
una enfermedad de Addison secundaria a tuberculosis suprarrenal. La Se ha calculado que entre el 1% y el 5% de los pacientes tuberculosos
hipercalcem ia también se detecta durante la tuberculosis pulmonar, también padece cáncer, y la mayoría son varones fumadores. Es posible
habitualmente durante las primeras semanas del tratamiento. que el cáncer surja en cicatrices tuberculosas, y está confirmado que puede
erosionar focos tuberculosos antiguos latentes, que activan la enfermedad.
D iagnóstico Sin embargo, en muchos pacientes las enfermedades se sitúan anatómica­
A menudo se puede establecer un diagnóstico de presunción sólido mente a distancia. No predomina ningún tipo de célula cancerosa.
basándose en el patrón radiográfico. Un frotis de esputo positivo, habi­ Cuando la tuberculosis y el cáncer coexisten, a menudo resulta difícil
tual cuando la afección es extensa, proporciona evidencias adicionales diagnosticar este último, pero debe tenerse en cuenta en los varones
para respaldarlo. Sin embargo, mi cáncer o mi absceso pulmonar intercu- fumadores de cierta edad con tuberculosis, por lo que se deben realizar
rrentes, particularmente en los vértices, pueden erosionar un foco latente estudios citológicos del esputo. Existen determinadas características
y ocasionar un vertido breve de bacilos tuberculosos sin causar enfer­ radiográficas que sugieren la coexistencia de un cáncer, como la pro­
medad activa. La m ejor muestra de esputo para el diagnóstico es la de gresión de una zona mientras el resto de la lesión regresa, una lesión en
 2960

masa de gran tamaño (> 3 cm) mezclada con una enfermedad infiltra - de cohortes y casos y controles se com probó que la com binación de
tiva, la presencia de adenopatías hiliares en una tuberculosis pulmonar PZA con INH y RMP aumentaba apreciablemente el riesgo de hepato­
crónica del adulto y las atelectasias postobstructivas154. toxicid ad 165. Además, se han registrado lesiones hepáticas graves y
Parte III A gen tes etiológicos de las enferm edades infecciosas

muertes entre adultos V IH -positivos tratados con un ciclo corto de

T R A T A M IE N T O RMP más PZA para una infección tuberculosa latente166. Parece que
D E L A T U B E R C U L O S IS _____________________________ el efecto beneficioso de la PZA se limita a los 2 primeros meses en los
Antes de que se dispusiese de fármacos eficaces, el 50% de los pacientes regímenes que contienen tanto INH com o RM P167. Entre sus efectos
con tuberculosis pulmonar activa moría en el transcurso de 2 años y secundarios están hiperuricem ia, poliartralgias no gotosas leves que
solamente se curaba el 25% 155. Gradas a la quimioterapia, el tratamiento responden a antiinflamatorios no esteroideos y gota. M. bovis muestra
satisfactorio se convirtió en mi objetivo razonable en todos los adultos. una resistencia uniforme a PZA168.
En la práctica, los fallos se producen por la existencia de resistencias
farmacológicas o por regímenes inapropiados y, lo más importante, por Etambutol (EMB)
la falta de cumplimiento del tratamiento. Es por esta razón por lo que la El etambutol forma parte de los regímenes terapéuticos iniciales hasta
responsabilidad de un tratamiento adecuado ha pasado a depender del que se conozcan los resultados del antibiograma y se haya descartado
médico y de los departamentos sanitarios más que del paciente, lo que la resistencia a otros fármacos de primera línea, momento en el cual
resalta la importancia del T O D 156. se interrumpe su administración. Se administra a una dosis diaria de
15-20 mg/kg. El riesgo de toxicidad ocular es bajo amia dosis de 15 mg/kg,
Tuberculostáticos pero debería valorarse mensualmente la agudeza visual y la discrimina­
En el capítulo 38 se proporciona información adicional sobre la dosis y ción de los colores, comparando estas determinaciones con una basal
la farmacología de los tuberculostáticos. de referencia.

Isoniazida (INH) Estreptomicina (STM)

Constituye la piedra angular del tratamiento y debe incluirse en todos La estreptomicina, el primer tuberculostático importante, pronto fue
los regímenes a menos que la cepa de M. tuberculosis sea resistente a sustituida por la INH como piedra angular del tratamiento. Su actividad
INH. En ocasiones se incluye INH en el régim en cuando la cepa de es similar a la del EMB cuando cualquiera de los fármacos se adminis­
M. tuberculosis es resistente a una concentración baja de INH pero tra junto con INH, RMP y PZA. Su utilización está limitada por las
sensible a concentraciones mayores y existe una resistencia a otros relativamente elevadas tasas de resistencia (particularmente en los países
tuberculostáticos (amique no se considere con una actividad completa). con una incidencia elevada), la necesidad de administración parenteral,
El efecto adverso más importante de la INH es la hepatitis, cuyo riesgo la nefrotoxicidad y la ototoxicidad.
aumenta con la edad y con la presencia de hepatopatías previas. En
contadas ocasiones da lugar a una hepatitis m ortal157. Fluoroquinolonas
Aunque la experiencia con estos fármacos no es amplia, su actividad
Rifampicina (RMP) in vitro y sus resultados clínicos favorables sugieren que algunas fluoro­
Es el segundo tuberculostático en importancia. Su complicación más quinolonas, y en particular las de última generación, como ofloxacino
importante es la hepatitis, que normalmente es colestásica. Aunque el y moxifloxacino, son tuberculostáticos eficaces169171. Sin embargo, no
riesgo de hepatitis es menor con RMP que con IN H 158,159, aparece con deben utilizarse com o tratam iento de prim era línea, sino más bien
más frecuencia en los regímenes que contienen tanto INH como RMP reservarse para los pacientes con intolerancia a fármacos de primera
que en aquellos que contienen únicamente IN H 160. línea o con una tuberculosis farm acorresistente, com o parte de un
Un aspecto que debe tenerse en cuenta es que la RMP, al inducir las régimen de politerapia bien diseñado. Actualmente se están llevando a
citocrom o-oxidasas hepáticas P-450, provoca numerosas interaccio­ cabo estudios clínicos para estudiar el potencial de las fluoroquinolonas
nes entre fármacos. Algunos ejemplos de fármacos cuyas concentraciones como tuberculostáticos de primera línea.
están disminuidas en presencia de rifampicina son la warfarina, los
anticonceptivos hormonales, los antimicóticos de tipo azol, la metadona, Bedaquilina
los corticoides, la ciclosporina, tacrolimús, los inhibidores de la trans- La bedaquilina (Sirturo) es una diazilquinolina. Su mecanismo de acción
criptasa inversa no nucleósidos y los inhibidores de la proteasa del se basa en la inhibición de la adenosina trifosfato sintetasa. Tiene una
V IH -1. Esto puede dar lugar a valores subóptimos de estos fármacos, lo potente actividad frente a M. tuberculosis. En personas con TB-M DR los
que obliga a aumentar sus dosis o a usar otro tuberculostático diferente porcentajes de conversión de los cultivos de esputo a los dos meses habían
a RMP. La interacción entre la RMP y los inhibidores de la proteasa del mejorado en los pacientes que recibieron bedaquilina más tratamiento ópti­
V IH -1 puede dar lugar a valores subóptimos de dicho inhibidor, con mo si se comparaban con aquellos que sólo habían recibido el tratamiento
un control inadecuado de la replicación viral y la aparición de virus previo (48% de conversión frente al 9%, respectivamente)172. Las posibles
farmacorresistentes. En este contexto, la RMP puede reemplazarse por toxicidades son náuseas y aumento del segmento QT. La vida media de
rifabutina, que posee una actividad tuberculostática equiparable, aunque eliminación terminal es de 164 días; en un estudio casi todos los pacientes
una actividad inductora enzimàtica más débil161. En las tablas 3 8 -3y 38-5 tuvieron concentraciones plasmáticas detectables 96 semanas después de
se muestran los ajustes necesarios en los fármacos antirretrovirales en la última dosis173. En diciembre de 2012, la FDA americana aprobó su uso
los pacientes en tratamiento frente a la tuberculosis. para el tratamiento de la TB-M DR pero con mía advertencia en recuadro
negro debido al mayor número de muertes en el grupo de pacientes de la
Rifapentina (RPT) bedaquilina si se comparaba con los del grupo del tratamiento convencional
La rifapentina es un antibiótico de la familia de la rifamicina con una óptimo. En futuros ensayos debe vigilarse estrechamente la seguridad. Los
semivida larga que permite mía administración semanal162. Puede usarse datos de seguridady eficacia que actualmente están disponibles se limitan a
en personas con seronegatividad para el VIH en la fase de continuación 24 semanas de tratamiento. La dosis recomendada es de 400 mg mía vez al
del tratamiento para la tuberculosis no cavitada con mi frotis negativo día durante dos semanas, seguida de 200 mg tres veces por semana durante
al cabo de 2 meses de tratam iento156. No debería usarse en personas 22 semanas, por vía oral y administrada con alimento para maximizar la
infectadas por VIH por el riesgo elevado de resistencia adquirida a la absorción. Su elevado coste puede ser mi impedimento para su empleo. Se
rifamicina163. ha publicado mía guía provisional para su uso174.

Pirazinamida (PZA) Fármacos de segunda línea

Es un componente esencial de los regímenes de 6 meses. Los primeros Estos fármacos son menos eficaces y/o más tóxicos que los de primera
estudios de PZA utilizando dosis altas registraron grados de hepato- línea. Entre ellos figuran la etionamida, la cid oserina, la terizidona
toxicidad graves, por lo que se dejó de utilizar. A las dosis recomendadas (disponible fuera de Estados Unidos), la amikacina, la kanamicina, la
actualmente, la PZA se asocia a tasas de hepatotoxicidad y exantema capreomicina, la tiacetazona, el ácido paraaminosalicílico (PAS) y otros
más altas que otros fármacos de primera línea164. En análisis recientes fármacos descritos en el capítulo 38.
 2961

Fármacos de tercera línea continuación» podían administrarse de dos a tres veces por semana, lo
Estos fármacos tienen incluso menos actividad contra M. tuberculosis que facilitaba el TO D 81. A continuación se demostró que ni la STM ni
que los de segunda línea y suelen administrarse solamente como tra­ el EM B mejoraban los resultados de los regímenes basados en tres fár­

C a p ít u lo 251
tamiento complementario en personas con tuberculosis XD R. Por lo macos (INH, RMP y PZA) durante los 2 primeros meses de tratamiento
general no se han sometido a un estudio sistemático para el tratamiento intensivo cuando la cepa aislada era completamente sensible178. El régi­
de la tuberculosis. Entre ellos están la amoxicilina-ácido clavulánico, la men de tres fármacos durante 6 meses es perfectamente aceptable para
claritromicina, la clofazamina y el linezolid. las infecciones farmacosensibles. Sin embargo, y debido a las inquietudes
que suscitan las resistencias, casi siempre se complementan con EMB
Fármacos en desarrollo hasta conocerlos resultados del antibiograma. Una fase de continuación

M ycobacterium tubercu lo sis

Existen muchos fárm acos que están siendo estudiados, entre ellos de 6 meses con INH y EM B obtiene resultados inferiores a una fase de
oxazolidinonas (p. ej., sutezolid [Pfizer] y A ZD 5847 [AstraZeneca]), continuación de 4 meses con INH y RM P182.
nitroimidazoles (p. ej., delaminid [Otsuka] y PA-0824 [Global Alliance
for TB Drug Development]) y diaminas (p. ej., SQ -109 [Sequella]) 175. Regím enes co nvencionales basados
en isoniazida y rifam picina
Selección de un régim en farm acológico La combinación de INH (5 mg/kg; máximo de 300 mg), RMP (10 mg/kg;
Antes de que existiese la RMP, se obtenían resultados excelentes en máxim o de 600 mg), PZA (25 mg/kg) y EM B (15 mg/kg) adm inis­
infecciones farmacosensibles con INE1 más PAS o EM B administrados trados una vez al día por vía oral debería instaurarse en las personas
de 18 a 24 meses, «reforzados» en el caso de enfermedad extensa con con sospecha de tuberculosis156,183. El tratamiento puede administrarse
STM durante las primeras 6-12 semanas. Los índices de recaída eran a diario durante todo el ciclo terapéutico o bien cambiarse a una terapia
inaceptablemente altos con los ciclos más cortos. Sin embargo, la demos­ intermitente una vez transcurridos los 14 primeros días de la terapia.
tración de que la eficacia de la RMP era similar a la de la INH alentó La terapia intermitente debería suministrarse bajo supervisión directa.
la realización de estudios de regímenes terapéuticos más breves. En Estos 4 fármacos deberían mantenerse durante 2 meses; el EM B pue­
estudios definitivos, las infecciones farmacosensibles respondían con de suspenderse una vez conocidos los resultados del antibiograma,
la misma eficacia a 9 meses de INH y RMP que a regímenes de 18-24 me­ sabiendo que el microorganismo es sensible a los 3 fármacos restantes.
ses sin R M P 176,177. M ás tarde se dem ostró el buen funcionam iento Al cabo de 2 meses puede interrumpirse la administración de PZA y
de los regímenes de 6 meses basados en un ciclo intensivo inicial de 2 me­ EMB, manteniendo la INH y la RMP hasta completar 6 meses de tratamien­
ses, denominado «fase bactericida», con INH, RMP, PZA y STM o to. Los CDC, la American Thoracic Society (ATS), la Infectious Diseases
EMB, seguido de una «fase de continuación» con INH y RMP durante Society of America (IDSA)156 y la OM S184 han avalado varios regímenes
4 meses más178'180. También se estableció que los fármacos de la «fase de terapéuticos. En las tablas 251-7 y 251-8 se presentan varios protocolos

TABLA 251-7 Regím enes farm aco ló gico s para la tuberculosis pulm onar con cultivo positivo
por m icroo rgan ism os farm acosensibles
FASE INICIAL FASE DE CONTINUACIÓN
Intervalo de dosis
Intervalos y dosis* Intervalos y d o sis1 total (duración
Régimen Fármacos (duración mínima) Régimen Fármacos (duración mínima) mínima)
1 INH 7 días/semana en 56 dosis 1a INH/RMP 7 días/semana en 126 dosis 182-130 (26 semanas)
RMP (8 semanas) o 5 días/semana (18 semanas) o 5 días/semana
PZA en 40 dosis (8 semanas)* en 90 dosis (18 semanas)*
EMB
1b INH/RMP Dos veces por semana 92-76 (26 semanas)
en 36 dosis (18 semanas)#
1c5 INH/RPT Una vez por semana 74-58 (26 semanas)
en 18 dosis (18 semanas)
2 INH 7 días/semana en 14 dosis 2a INH/RMP Dos veces por semana 62-58 (26 semanas)
RMP (2 semanas), luego dos veces en 36 dosis (18 semanas)*
PZA por semana en 12 dosis
EMB (6 semanas) o 5 días/semana
en 10 dosis (2 semanas)* y, a
continuación, dos veces por
semana en 12 dosis (6 semanas)
2 b5 INH/RPT Una vez por semana 44-40 (26 semanas)
en 18 dosis (18 semanas)
3 INH Tres veces por semana en 24 dosis 3a INH/RMP Tres veces por semana 78 (26 semanas)
RMP (8 semanas) en 54 dosis (18 semanas)
PZA
EMB
4 INH 7 días/semana en 56 dosis 4a INH/RMP 7 días/semana 273-195 (39 semanas)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

RMP (8 semanas) o 5 días/semana en 21 7 dosis (31 semanas)

EMB en 40 dosis (8 semanas)* o 5 días/ semana
en 155 dosis (31 semanas)*
4b INH/RMP Dos veces por semana en 118-102 (39 semanas)
62 dosis (31 semanas)'*
* C u a n d o s e u t iliz a ei t r a t a m ie n t o o b s e r v a d o d ire c ta m e n te p u e d e n a d m in is t ra r s e io s f á r m a c o s 5 d ía s / s e m a n a y a ju s t a r ei n ú m e ro d e d o s is n e c e s a ria s e n f u n c ió n d e e llo .
A u n q u e n o h a y e s t u d io s q u e h a y a n c o m p a r a d o d o s is d u r a n t e 5 o 7 d ía s , la e x p e r ie n c ia a c u m u la d a in d ic a q u e é s ta p o d r ía s e r u n a p r á c tic a e fic a z .
*Los p a c ie n te s c o n c a v it a c ió n e n ia r a d io g r a f ía d e tó r a x in ic ia l y c u lt iv o s p o s itiv o s al f in a liz a r lo s 2 m e s e s d e tr a t a m ie n t o d e b e ría n re c ib ir u n a f a s e d e c o n t in u a c ió n d e 7 m e se s
(31 s e m a n a s; y a s e a 2 1 7 d o s is [d ia ria s] o 6 2 d o s is [d o s v e c e s p o r se m a n a ]).
* El r é g im e n d e 5 d ía s p o r s e m a n a d e b e a d m in is t ra rs e s ie m p r e m e d ia n te tr a t a m ie n t o o b s e r v a d o d ire c ta m e n te .
#N o re c o m e n d a d o p a ra p a c ie n te s in fe c t a d o s p o r V IH c o n re c u e n to s d e lin fo c it o s T C D 4 + < 1 0 0 c é lu la s / m m 3.
§La s o p c io n e s 1 c y 2 b d e b e ría n u sa rse s o la m e n te en p a c ie n te s V IH -n e g a t iv o s co n fro tis d e e s p u to n e g a tiv o s en el m o m e n to d e c o m p le ta r los 2 m e se s d e t r a ta m ie n t o y sin
c a v it a c ió n e n la r a d io g r a f ía d e tó r a x in ic ia l. El t r a t a m ie n t o d e b e ría a m p lia rs e o tro s 3 m e s e s e n lo s p a c ie n t e s q u e e m p e z a r o n d ic h o r é g im e n e n lo s q u e se d e t e c t ó u n c u lt iv o
p o s itiv o e n la m u e stra o b t e n id a al s e g u n d o m es.
E M B , e ta m b u t o l; IN H , is o n ia z id a ; P Z A , p ira z in a m id a ; RM P, rifa m p ic in a ; RPT, r ifa p e n tin a .
Adaptada de los Centers for Disease Control and Preventíon. Treatment of Tuberculosis. American Thoracic Society, CDC and Infectious Diseases Society of America.
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M M W R M o rb M o rtal W k ly Rep.
 2962

TA B LA 251-8 M e d ica cio n e s de p rim e ra lín e a fre n te a la tu b e rc u lo s is

FÁRMACO Y DOSIS PRINCIPALES SEGUIMIENTO
(MÁXIMA) REACCIONES ADVERSAS RECOMENDADO PRESENTACIONES COMENTARIOS
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

Isoniazida* (INH)
D iariam ente A um ento de las enzimas Enzimas hepáticas básales. C o m p rim id o s ra n ura d o s: Ei riesgo de hepatitis aumenta con
N: 10-15 mg/kg (300 mg) hepáticas, neuropatía Repetirlas mensualmente si 50 mg, 100 m g y 3 0 0 mg la edad y el consum o de alcohol.
A: 5 mg/kg (300 mg) periférica, hepatitis, las concentraciones básales Jarabe: 50 mg/5 mi La sobredosis puede ser mortal.
U n a v e z a la s e m a n a exantema, efectos sobre son anómalas, si hay factores S o lu c ió n a c u o s a (i.v./i.m.): Los antiácidos que contienen
N: N o recom endado el SNC, aum ento de las de riesgo de hepatitis o puede no estar disponible aluminio reducen la absorción.
A: 15 mg/kg (900 mg) concentraciones de fenitoína si aparecen síntomas de La piridoxina (vitamina B12) puede
D o s veces a la s e m a n a y de disulfiram reacciones adversas reducir la neuritis periférica y los
N: 2 0 -30 mg/kg (900 mg) efectos sobre el SNC.
A: 15 mg/kg (900 mg)
Tres veces a la s e m a n a
N: N o recom endado
A: 15 mg/kg (900 mg)
Rifampicina (RMP)
Diariam ente H e p a titis , fie b re , Lo s C D C n o re c o m ie n d a n de C ápsula s: 1 5 0 m g y 3 0 0 m g P acien tes en tra ta m ie n to s co n
N: 1 0 -2 0 m g / k g (6 0 0 m g ) t r o m b o c it o p e n ia , m o d o ru tin a rio p r u e b a s d e Jarabe: p u e d e fo rm u la rs e en m e ta d o n a n e ce sita rá n in cre m e n ta r
A : 1 0 m g / k g (6 0 0 m g ) s ín d ro m e s im ila r a la g rip e , s e g u im ie n t o . S in e m b a r g o , la s fa r m a c ia s a p a rt ir d e las ia d o s is d e m e ta d o n a (u n a m e d ia
U na vez a la se m a n a m a le s ta r g a s tr o in te s tin a l, m u c h o s m é d ic o s c o n tin ú a n c á p s u la s d e i 5 0 % ) p a ra e v ita r io s sín to m a s
N: N o r e c o m e n d a d o in s u fic ie n c ia re n a l. R e d u c e las p r e s c r ib ie n d o u n h e m o g r a m a , S olució n a c u o s a s (i.v./i.m.): a s o c ia d o s a ia re tira d a d e ios
A : No re co m e n d a d o c o n c e n tr a c io n e s d e m u c h o s un re c u e n to d e p la q u e ta s y p u e d e n o e s ta r d is p o n ib le o p iá c e o s . In te ra ccio n a c o n m u c h o s
D o s veces a la se m a n a f á r m a c o s c o m o m e ta d o n a , e n z im a s h e p á t ic a s b á sa le s . fá rm a c o s , lo q u e p ro v o ca un
N: 1 0 -2 0 m g / k g (6 0 0 m g ) w a r fa r in a ( C a o u m a d in ) , D e b e n re p e tirse si las d e s ce n s o en las c o n c e n tra c io n e s
A : 1 0 m g / k g (6 0 0 m g ) p íld o r a s a n tic o n c e p tiv a s , c o n c e n tr a c io n e s b á sa le s so n de u n o d e e llo s o d e los d o s. Puede
Tres veces a la se m a n a te o filin a , d a p s o n a , a n ó m a la s , si h a y fa c to re s h a ce r m ás c o m p lic a d o el control
N: N o r e c o m e n d a d o k e t o c o n a z o i, IP iN N R T . T iñ e d e r ie s g o p a ra h e p a titis o d e ia g lu c e m ia en d ia b é tico s. Está
A : 1 0 m g / k g (9 0 0 m g ) d e n a ra n ja la s s e c re c io n e s si a p a re c e n s ín to m a s d e c o n tra in d ic a d o e n p a cie n te s q u e
(e s p u to , o rin a , su d o r, re a c c io n e s a d v e rs a s e stén to m a n d o IP y a lg u n o s INNRT.
lá g rim a s ) y p u e d e t e ñ ir d e La s m u je re s q u e e sté n to m a n d o
m o d o p e rm a n e n te las le n tilla s p íld o ra s a n tic o n c e p tiv a s n e ce sitan
b la n d a s u tiliza r m é to d o s « m e c á n ic o s» p a ra
e vitar e m b a ra z o s m ie n tra s to m e n
rifa m p ic in a

Pirazinamida (PZA)
D iariam ente Malestar gastrointestinal, Tabletas ranurad as: 5 0 0 mg Puede complicar el control de
N: 15-30 mg/kg (2 g) hepatotoxicidad, la diabetes meiiitus. Tratar los
A: 15-30 mg/kg (2 g) hiperuricemia, artralgias, aum entos de ácido úrico sólo si
U n a v e z a la s e m a n a exantema, gota (raro) aparecen síntomas. La principal
N: N o recom endado razón por la que los pacientes con
A: N o recom endado TB tienen malestar Gl
D o s veces a la s e m a n a
N: 50 mg/kg (2 g)
A: 50-70 mg/kg (4 g)
Tres veces a la s e m a n a
N: N o recom endado
A: 50-70 mg/kg (3 g)
EtambutoP (EMB)
Diariam ente D is m in u y e la d is c rim in a c ió n P ru e b a s b á sa le s d e Tabletas: 1 0 0 m g y 4 0 0 m g La neuritis óptica puede ser unilateral;
N: 1 5 -2 0 m g / k g (1 .0 0 0 m g ) e n tre el c o lo r ro jo y el v e rd e , a g u d e z a v is u a l y d e colo r. evaluar cada ojo por separado.
A : 1 5 -2 5 m g / k g (1 .6 0 0 m g ) d is m in u y e la a g u d e z a visu a l M e n s u a im e n te e n io s No recomendado en niños
U na vez a la se m a n a p a c ie n te s q u e to m a n demasiado pequeños com o para
N: N o r e c o m e n d a d o > 1 5 - 2 5 m g / k g , p a ra a q u e llo s no poder hacer un seguimiento
A : No re co m e n d a d o q u e t o m a n ei E M B d u r a n t e de ia visión a menos que existan
D o s veces a la se m a n a m á s d e d o s m e se s y en los resistencias. Usar ia dosis más baja
N: 5 0 m g / k g (2 ,5 g ) p a c ie n te s c o n in s u fic ie n c ia posible dentro dei rango (excepto
A : 5 0 m g / k g (4 g) re n al en pacientes con resistencias
Tres veces a la se m a n a farmacológicas). EM B debería
N: N o r e c o m e n d a d o interrumpirse inmediatamente y de
A : 2 5 -3 0 m g / k g ( 2 .4 0 0 m g ) m odo definitivo si aparecen signos
de toxicidad visual
Rifabutina (RBT)
D iariam ente Hepatitis, fiebre, trombocitopenia, Enzimas hepáticas básales. C ápsula s: 1 50 mg Pacientes en tratamientos con
N: N o recom endado neutropenia, leucopenia, Repetir si las concentraciones metadona pueden necesitar
A: 5 mg/kg (300 mg) síntomas similares a la gripe, básales son anómalas, si hay incrementar la dosis de metadona
U n a v e z a la s e m a n a hiperuricemia. Tiñe de color factores de riesgo de hepatitis para evitar los síntomas asociados
N: N o recom endado naranja las secreciones (esputo, o si aparecen síntom as de a la retirada de los opiáceos.
A: N o recom endado orina, sudor, lágrimas) y puede reacciones adversas Interacciona con muchos fármacos,
D o s veces a la s e m a n a teñir de manera permanente lo que provoca un descenso en
N: N o recom endado las lentil las blandas. Reduce las concentraciones de uno de
A: 5 mg/kg (300 mg) las concentraciones de ellos o de los dos. Puede hacer
Tres veces a la s e m a n a muchos fármacos como más complicado el control de
N: N o recom endado metadona, warfarina, píldoras la glucemia en diabéticos. Las
A: 5 mg/kg (300 mg) anticonceptivas, teofilina, mujeres que estén tom ando
dapsona, ketoconazoi, PL e píldoras anticonceptivas necesitan
INNRT. Cuando se aumentan utilizar métodos «mecánicos»
las concentraciones de para evitar embarazos mientras
rifabutina pueden aparecer tomen rifabutina. Com binado
artralgias, uveitis y leucopenias con IP y INNRT las dosis varían
graves significativamente
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TA B LA 251-8 M e d ica cio n e s de p rim e ra lín e a fre n te a la tu b e rc u lo s is ( c o n t . )

FARMACO Y DOSIS PRINCIPALES SEGUIMIENTO
(MÁXIMA) REACCIONES ADVERSAS RECOMENDADO PRESENTACIONES COMENTARIOS

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

Rifapentina (RPT)
Solamente una vez por H e p a titis, tro m b o c ito p e n ia , E n z im a s h e p á tic a s , h e m o g r a m a Comprimidos (recubiertos): V é a n s e las in te ra c c io n e s
semana n e u tro p e n ia , ie u c o p e n ia , y p la q u e ta s b a sa ie s . R e p e tir 150 m g f a r m a c o ló g ic a s c o n ia r ifa m p ic in a
N: N o e s tá a p r o b a d o su u s o h ip e ru rice m ia , s ín d ro m e si lo s v a lo re s b a s a ie s e s tá n Indicaciones: p a c ie n te s co n TB
en n iñ o s s im ila r a ia g rip e . R e d u ce a lte ra d o s , si h a y fa c to re s p u lm o n a r V IH n e g a tiv o s , no
A : 1 0 m g / k g (6 0 0 m g ) las c o n c e n tra c io n e s de d e rie s g o d e h e p a titis o c a v ita d a s , n o e m b a r a z a d a s ,
(Los datos indican que dosis m u c h o s fá rm a c o s c o m o si a p a r e c e n s ín t o m a s d e c o n o r g a n is m o s s e n s ib le s y
de 900 mg de RPT es m e ta d o n a , w a rfa rin a , p íld o ra s r e a c c io n e s a d v e rs a s c u ltiv o s n e g a tiv o s a los d o s
bien tolerada y los CDC a n tic o n c e p tiv a s , te o filin a , m e se s (d o s c u ltiv o s n e g a tiv o s
están recomendando d a p s o n a , k e to c o n a z o l, PL e c o n s e c u tiv o s ). A d m in is t ra d a
esta dosis más alta en IN N RT. C u a n d o se a u m e n ta n u n a v e z a la s e m a n a co n
tuberculosis latentes) las c o n c e n tra c io n e s de IN H d u r a n t e ia fa s e d e
rifa b u tin a p u e d e n a p a re c e r c o n t in u a c ió n d e i t r a t a m ie n t o
a rtra ig ia s , uve ítis y ie u c o p e m a s
g ra v e s . T iñ e d e c o lo r n a ra n ja
las s e c re c io n e s (e s p u to , o rin a ,
su d o r, lá g rim a s ) y p u e d e te ñ ir
d e m a n e ra p e rm a n e n te las
le n tilia s b la n d a s

* S e re c o m ie n d a ia c o m b in a c ió n d e fá r m a c o s e n la s s itu a c io n e s e s p e c ia le s e n las c u a le s u n p a c ie n te e s in c lu id o e n u n p ro to c o lo d e a u to m e d ic a c ió n : iso n a R if c o n tie n e IN H , 1 5 0 m g ,

RMP, 3 0 0 m g ; R ifa m a te c o n t ie n e IN H , 1 5 0 m g , RM P, 3 0 0 m g ; R ifa te r c o n t ie n e IN H 5 0 m g , RM P, 1 2 0 m g y P Z A , 3 0 0 m g .
+ En 2 0 0 3 , los C D C r e c o m e n d a b a n u n a d o s ific a c ió n b a s a d a en r a n g o s d e p e so p a ra P Z A y E M B . D e sp u é s d e re visa r los d a to s d is p o n ib le s , el Maryland TB Expert panel
r e c o m e n d a b a q u e p o d ía n u tiliz a rs e io s r a n g o s d e d o s is p re v ia m e n t e r e c o m e n d a d o s , a v is a n d o d e q u e se d e b ía u tiliz a r ia d o s is m á s b a ja p o s ib le q u e e s tu v ie ra d e n t r o d e i ra n g o .
A , a d u lto ; C D C , C e n t r o s p a ra ei C o n t ro l y ia P re v e n c ió n d e E n fe r m e d a d e s ; i.m ., in tra m u s c u la r; i.v., in tra v e n o s o ; IN N RT: in h ib id o r e s n o n u c ie ó s id o s d e ia t r a n s c r ip t a s a in v e rsa ;
IP, in h ib id o re s d e la s p ro te a sa ; N , n iñ o s ; S N C , s is t e m a n e r v io s o c e n tra l; V IH , v iru s d e ia in m u n o d e fic ie n c ia h u m a n a .

terapéuticos bien estudiados156. Como alternativa en las personas con Regím enes de m enos de 6 m eses
enfermedad farmacosensible puede administrarse INH y RMP a diario en casos de enferm edad
durante los 2 primeros meses, seguido de 7 meses de terapia diaria o dos con afectación m ínim a
veces por semana156,185. Cuando se administra dos veces por semana, la La magnitud de la enfermedad se puede cuantificar por el contenido
dosis de RMP sigue siendo la misma, pero la de INH se incrementa hasta m icobacteriano del esputo, siendo los casos con enfermedades más
15 mg/kg (máximo de 900 mg). El riesgo de recaída es alto en las personas graves aquellos con frotis y cultivos de esputo positivos, mientras que
con una cavidad en la radiografía de tórax inicial y con cultivos de esputo los casos con frotis de esputo negativo y cultivo positivo representarían
positivos al cabo de 2 meses de tratamiento286; la INH y la RMP deberían un grado intermedio, y los casos con frotis y cultivo de esputo negati­
mantenerse durante otros 3 meses (ciclo total de 9 meses) para disminuir vos representarían los casos menos intensos. Se han obtenido buenos
el riesgo de recaída156. resultados en pacientes con una tuberculosis poco extendida con un
En las personas con resistencia o intolerancia a la INH puede usarse tratamiento de cuatro meses191. Se recomienda un ciclo de tratamiento
un régimen de 6 meses de RMP, PZA y EMB. Los resultados de todos de 4 meses (2 meses de INH, RMP, PZA y EMB, seguido de 2 meses de
los regímenes de 6 meses en pacientes con resistencia inicial a la RMP INH y RMP) en las personas con seronegatividad para el VIH con una
son malos y, en dichos casos, probablemente se necesiten ciclos de 18-24 me­ tuberculosis con cultivo negativo156. En las personas con seropositividad
ses, como antes de que la RMP estuviera disponible28'. para el VIH y una tuberculosis con cultivo negativo se recomienda mi
Cuando se desarrolla una hepatitis (definida como un aumento de las régimen de 6 meses.
transaminasas 5 veces mayor que el límite superior independientemente
de los síntomas, o 3 veces mayor del límite normal en personas con sín­
tomas de hepatitis) en pacientes que reciben INH y RMP, asociados o no Com prim idos com binados
a PZA, es preciso interrumpir la administración de todos los fármacos de d osis fija s
hasta que se normalicen los valores de las transaminasas y se resuelvan Existen preparados con mía dosis fija que contienen 150 mg de INH y
los síntomas. Los fármacos pueden reintroducirse con posterioridad 300 mg de RMP, o 50 mg de INH, 120 mg de RMP, 300 mg de PZA
con precaución de forma escalonada monitorizando los valores séricos y 200 mg de EMB. Con ellos se evita que el paciente se olvide de tomar mío
de las transaminasas. Si las personas son intolerantes a INH, puede de los medicamentos y que tome una monoterapia, con el consiguiente
adm inistrarse un régimen de RMP, PZA y EM B para com pletar un descenso en el riesgo de resistencia. Los preparados combinados de dosis
ciclo de 6 meses. En caso de que fuesen intolerantes a RMP, podría fijas son particularmente útiles cuando no puede llevarse a cabo mi TOD.
mantenerse un régimen más prolongado (18-24 meses) basado en INH
y al menos un fármaco acompañante (p. ej., EMB y, posiblemente, una Tratam iento de la tuberculosis
flúor o quinólo na). resistente a m últiples fárm acos
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Sorprendentem ente, los estudios de quimioterapia durante 6 meses

Tratam iento observado d irectam ente con 4 fárm acos demostraban que la resistencia inicial a INH o STM
La falta de cumplimiento del tratamiento antituberculoso a lo largo de no comprometía el desenlace, pero los resultados eran bastante malos
todo el ciclo pautado, con el desarrollo consiguiente de tuberculosis (> 50% de falta de conversión o recaída) cuando había resistencia inicial
farmacorresistente y de tasas bajas de curación de la tuberculosis y de a la RM P187. En un metaanálisis reciente, el fracaso del tratamiento y la
finalización del tratamiento, ha suscitado la recomendación del TOD recaída eran sustancialmente más altos en presencia de una resistencia
siempre que sea posible156. Es interesante señalar que el TOD es rentable, farmacológica inicial192.
especialmente cuando se consideran los gastos asistenciales de los casos Al iniciar el tratamiento de una tuberculosis resistente tanto a INH
de TB-M D R que van a evitarse188. Como se observan todas las dosis, se com o a RMP se deben realizar pruebas de sensibilidad para los fár­
mejora el cumplimiento y se minimiza la probabilidad de que surjan macos de segunda línea e instaurar un tratam iento individualizado
resistencias. La capacidad del TO D obligatorio para controlar la resis­ en función de las pruebas del antibiograma. En ciertas situaciones se
tencia farmacológica en una comunidad está bien demostrada189,190. En emplean regímenes estandarizados con fármacos de segunda línea. Si
algunos casos, los pacientes recalcitrantes deben retenerse para que se prescribe mi régimen subóptimo, pueden surgir resistencias a otros
© finalicen el tratamiento. fármacos y perder la oportunidad de éxito terapéutico. En un estudio
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realizado en Denver (Colorado), la conversión negativa del cultivo de de 4 meses, se considera un fracaso del tratamiento. Entre sus causas
esputo solamente se produjo en la mitad de 171 pacientes VIH-negativos están la resistencia farmacológica, la falta de cumplimiento terapéutico
con tuberculosis M DR, a pesar de la adm inistración prolongada de y los defectos de absorción de los tuberculostáticos. Deben realizarse
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

regímenes cuidadosamente seleccionados (en los que no se incluían pruebas de sensibilidad y considerar la adm inistración de al menos
fluoroquinolonas)193. En un estudio de seguimiento realizado en la mis­ dos medicamentos nuevos a los que el microorganismo fuese sensible
ma institución, la tasa de éxito a largo plazo fue del 75% 194. En un estudio al comienzo del tratamiento, al menos hasta conocer los resultados del
realizado en Letonia, el 66% de los pacientes con tuberculosis M DR antibiograma. La adición de un solo fármaco aumenta el riesgo de que
completó el tratamiento o se curó195. Por el contrario, en dos informes aparezca una resistencia al medicamento añadido. Debería garantizarse
a m enor escala de Nueva York y San Francisco entre pacientes con el cumplimiento terapéutico, y han de analizarse los valores séricos del
seronegatividadpara el VIH se observó remisión en la práctica totalidad fármaco para valorar la absorción.
de los pacientes VIH-negativos tratados por una tuberculosis M D R196,197. A los pacientes que reciben INH, RMP y PZA se les debe preguntar
En un estudio reciente en Bangladesh se encontró que al menos 9 meses mensualm ente acerca de la aparición de síntomas de hepatitis, y se
de tratamiento con gatifloxacino, clofazimina, etambutol y pirazinamida deben m onitorizar los valores de las transaminasas en las personas
suplementada con protionamida, kanamicina y dosis altas de isoniazida sintomáticas. En los individuos con anomalías previas de las transami­
durante una fase intensiva inicial de 4 meses conseguía míos porcentajes de nasas hepáticas, los laboratorios deben monitorizarlas con regularidad,
curación sin recaídas del 88% 198. En un estudio de los C D C el 38% sobre todo al comienzo del tratamiento. Los pacientes que reciben EMB
de las T B -M D R eran resistentes a pirazinamida, lo que hace que su deben ser revisados a intervalos regulares para descartar la aparición de
importancia en casos de tuberculosis M DR sea limitada199. En los casos síntomas visuales, valorando mensualmente la agudeza visual (escala
de tuberculosis resistentes a INH y RMP pero sensibles a fluoroquinolo­ de Snellen) y la discriminación de colores rojo-verde. En los que reciben
nas, siempre se debe administrar un fármaco de esta ultima dase junto STM se debe examinar el equilibrio y la audición de frecuencias altas,
con otros medicamentos a los cuales sea sensible el microorganismo. En monitorizando estrechamente la fundón renal.
estos casos, los porcentajes de conversión de los cultivos de esputo a La recaída después del tratamiento adecuado de infecciones farmaco-
los dos meses mejoraban al añadir bedaquilina172. El riesgo de fracaso sensibles es sumamente infrecuente (2% al 5%). No es necesario realizar
terapéutico aumenta si el bacilo de M. tuberculosis aislado también es un seguimiento prolongado de los pacientes tratados correctamente,
resistente a las fluoroquinolonas200,201. El fárm aco de elección puede salvo en el caso de una enfermedad inusualmente extensa, mía respuesta
ser levofloxacino en lugar de ofloxacino, aunque el moxifloxacino es el bacteriológica lenta al tratamiento, la sospecha de un cumplimiento
que posee la actividad in vitro más intensa contra M. tuberculosis. Los terapéutico defectuoso, una enfermedad resistente a múltiples fármacos
fármacos acompañantes pueden ser aminoglucósidos (STM, kanamicina o en los pacientes de alto riesgo con enfermedades intercurrentes. En
o am ikacina) o capreom icina, etionam ida y cicloserina196,202 204. Los contextos de incidencia elevada, 12 meses adicionales de INH una vez
fármacos inyectables son particularmente importantes para que los resul­ completado el régimen de 6 meses con RMP disminuyen la tasa de recu­
tados sean buenos. rrencia de la tuberculosis entre los pacientes infectados por V IH 209,210.
No obstante, dicha práctica no se realiza a menudo por lim itaciones
Tratam iento de la tuberculosis logísticas.
ultrarresisten te o extensam ente
resistente A lgoritm o terapéutico
El tratamiento de la tuberculosis ultrarresistente o extensamente resis­ Un com ité de los CDC, la American Thoracic Society y la Infectious
tente (X D R ), la cual se define com o aquella resistente a INH, RMP, Diseases Society of America ha publicado un algoritmo que contiene los
cualquier fluoroquinolona y al menos a uno de los tres fárm acos de principios anteriores pero que también tiene en cuenta la importancia
segunda línea inyectables (amikacina, kanamicina o capreom icina)70 de la cavitación sobre la duración del tratamiento (fig. 25 1-7)156. Debido
es complicado y suele asociarse a resultados malos. El riesgo de fracaso al riesgo elevado de recaída entre las personas con cavitación pulmonar
terapéutico y de mortalidad ha sido mayor que en los pacientes con en la radiografía de tórax y la positividad del cultivo de esputo después
tuberculosis M D R en algunas series205,206, aunque no en todas207. Se de 2 meses de tratamiento186, se recomienda que el tratamiento se amplíe
recomienda el tratamiento con al menos 5 fármacos a los que el microor­ hasta un total de 9 meses en dichos pacientes.
ganismo sea sensible. En un estudio con 41 pacientes con tratamientos
refractarios para TB -X D R la linezolida se relacionó con conversión de R etratam iento
los cultivos de esputos, pero el 82% de los pacientes tuvo efectos adversos La tuberculosis recurrente puede deberse a una recaída (misma cepa de
clínicamente significativos atribuibles a este producto208. M. tuberculosis que en el episodio original) o a una reinfección (cepa
de M. tuberculosis diferente). Pueden usarse técnicas de genotipificación
Evolución del tratam ien to y duración (RFLP, M IRU y tipificación de oligonucleótidos espaciadores) para dis­
de la observación tinguir las cepas de M. tuberculosis. En los casos de retratamiento es
Antes de instaurar el tratamiento deben enviarse al menos tres muestras fundamental un juicio clínico basado en la experiencia y comprobar la
de esputo y, si fuese posible, muestras obtenidas mediante broncos- sensibilidad a todos los fármacos de primera y segunda línea156. Algunas
copia para la realización de frotis, cultivo y GeneXpert (el cual está generalidades relativas al retratamiento son:
ampliam ente disponible en países desarrollados pero cuyo uso en 1. En un paciente con tuberculosis farm acosensible que recibe un
EE.UU. no está aprobado por la FDA). En los pacientes con sospecha TO D basado en la rifamicina, la recaída se debe probablemente a
de tuberculosis, el tratamiento debe instaurarse inmediatamente; unos un microorganismo farmacosensible. Dichos pacientes suelen res­
pocos días de tratamiento antituberculoso no interferirán en el diagnós­ ponder de nuevo al régimen inicial.
tico bacteriológico. Si los cultivos son negativos y no hay diagnósticos 2. Si el cumplimiento terapéutico ha sido irregular, sobre todo si el
alternativos, la respuesta clínica y radiográfica a la terapia a los 2 meses paciente no ha recibido un TOD, probablemente se deba a la pre­
del tratamiento es compatible con un diagnóstico de tuberculosis. Las sencia de microorganismos resistentes.
radiografías de tórax periódicas son de utilidad, aunque no es preciso 3. Cuando se sospecha una resistencia farmacológica, el régimen tera­
realizarlas mensualmente. Al mes de instaurar el tratamiento, deben péutico debe consistir en INH, RMP, PZA, EMB, una fluoroquino­
obtenerse tres cultivos de esputo mensualmente para m onitorizar la lona y un fármaco inyectable (p. ej., capreomicina) en espera de los
conversión negativa del esputo o, silos cultivos de esputo se mantienen resultados del antibiograma.
positivos, para detectar el fracaso del tratamiento y la posibilidad de 4. La capreomicina o la amikacina pueden reemplazar a la STM . La
que haya surgido una resistencia farm acológica. Los cultivos de los kanamicina es menos eficaz y más tóxica y se emplea como último
esputos deberían negativizarse al cabo de 2 meses. En una minoría de recurso. No suele haber resistencia cruzada entre capreomicina y
pacientes, los frotis siguen siendo positivos una vez que los cultivos se STM , amikacina o kanamicina, pero la amikacina y la kanamicina
negativizan. Los frotis positivos esporádicos durante períodos prolon­ suelen tener resistencia cruzada.
gados representan presumiblemente bacilos inactivos liberados desde 5. La tuberculosis resistente a INH y RMP (esto es, tuberculosis MDR)
focos caseosos. Cuando los cultivos siguen siendo positivos al cabo debería tratarse con mía fluoroquinolona, etionamida (o protionamida),
 2965

INH/RMP
Cultivo negativo H
a los 2 meses

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

INH/RMP INH/RMP
Cavitación en la RxT H

0 Cultivo positivo 6|Sin cavitación I

frotis BAAR positivo a los 2 meses
a los 2 meses |Con cavitación| INH/RMP
--------------------1
dínlca alta n INH/RMP/EMBVPZAt
de tuberculosis '—*
INH/RMP
activa
Sin cavitación en la
RxT y
frotis BAAR negativo
a los 2 meses . INH/RPT*

0 1 3 4
Tiempo (meses)
*EI E M B puede interrumpirse cu an do los resultados del antibiogram a no indiquen resistencia farmacológica.
f La P Z A puede interrumpirse d e sp u é s de haber com pletado 2 m e se s de tratamiento (56 dosis).
*L a R P T no debe utilizarse en pacientes Infectados por V IH con tuberculosis ni en pacientes con tuberculosis
extrapulmonar. El tratamiento debe prolonga rse hasta los 9 m e se s si el cultivo a los 2 m e se s e s positivo.

FIGURA 251-7 Algoritmo de tratamiento para la tuberculosis. En lo s p a c ie n te s c o n un ín d ic e d e s o s p e c h a a lto o c o n u n a t u b e r c u lo sis p r o b a d a

se d e b e in sta u ra r el tra ta m ie n to c o n iso n ia zid a (IN H ), rifa m p icin a (R M P ), p ira z in a m id a (P Z A ) y e ta m b u to l ( E M B ) d u r a n te los d o s p rim e ro s m eses. S e d e b e
repetir el frotis y el cu ltivo u n a v e z c o m p le t a d o s los d o s m e se s de tra ta m ie n to . Si en la ra d io g ra fía inicial n o se a p re c ia b a n c a v id a d e s o el frotis á c id o -a lc o h o l
resisten te es n e g a t iv o al c o m p le ta r los d o s m e se s d e tra ta m ie n to , la fa se d e c o n t in u a c ió n del tra ta m ie n to d e b e co n sistir en IN H y R M P d ia ria s o d o s v e c e s
p o r s e m a n a d u r a n te 4 m e se s para c o m p le t a r u n total d e 6 m e s e s de tra ta m ie n to . Si existía u n a ca vita ción en la ra d io g ra fía d e tó ra x ¡n id al y el cu ltivo al
c o m p le ta r los d o s m e se s d e tra ta m ie n to es p ositivo, la fa se de c o n t in u a c ió n d e b e p ro lo n g a rs e ha sta 7 m e se s (p a ra u n total de 9 m e se s d e tra ta m ie n to ). Si el
p a c ie n te p a d e c e u n a in fe cció n p o r V IH y el re c u e n to d e lin fo cito s T C D 4 + es m e n o r de 1 0 0 / m m ::, la fa se de c o n t in u a c ió n d e b e co n sistir en IN H y R M P d iarias
o tres v e c e s p o r s e m a n a . En los p a c ie n te s n o in fe c ta d o s p o r V IH , sin ca v ita ció n en la ra d io g ra fía d e tó ra x y c o n frotis á c id o -a lc o h o l re sisten tes n e g a t iv o s
al c o m p le t a r los d o s m e se s d e tra ta m ie n to , la fa se de c o n t in u a c ió n p u e d e co n sistir en IN H y rifa p e n tin a (RPT) u n a v e z p o r se m a n a , o IN H y R M P a d ia rio o
d o s v e c e s p o r se m a n a , hasta c o m p le ta r 6 m e se s de tra ta m ie n to (parte inferior). B A A R , b a c ilo s á c id o -a lc o h o l resistentes; RxT, ra d io g ra fía de tórax. ( D e los
Centers for Disease Control and Prevention. Treatment of tuberculosis. American Thoracic Society, CDC and Infectious Diseases Society of America. MMW R
M o r b M o rt a l W k ly Rep. 2003;52[RR-11]:1-88.)

PZA yprobablemente un agente inyectable junto con cicloserina o con interacciones afectan a la elección del tratamiento (y a la idoneidad de
PAS si no se pudiese con esta última. La fase intensiva del tratamiento las dosis) para ambas enfermedades. Hay páginas de Internet sumamente
debe durar 8 meses y el tratamiento en conjunto, 20 meses204211,212. valiosas que proporcionan asesoramiento e información extensos con
6. La tuberculosis resistente a INH, RMP, un fármaco inyectable y una respecto a las opciones terapéuticas para la tuberculosis asociada al VIH,
fluoroquinolona (esto es, tuberculosis XDR) debería tratarse durante con medidas para controlar y evitar las interacciones farmacológicas y
la fase intensiva del tratam iento con al menos cuatro tuberculos- cuyo mantenimiento corre a cargo del Department of Health and Human
táticos de segunda línea que inicialm ente sean tan eficaces como Services161 y de los C D C161a. Estas páginas se actualizan periódicamente y
PZA207,212. Puede necesitarse resección quirúrgica. Se necesita un deberían consultarse de forma rutinaria, ya que continuamente aparecen
ciclo de tratam iento prolongado, pero se desconoce la duración interacciones y antirretrovirales nuevos. En el capítulo 38 se incluyen
óptima. tres tablas de las páginas de Internet de los CDC acerca del uso conjunto
de los antirretrovirales con rifampicina y rifabutina.
O tras fo rm as de tratam iento Las rifamicinas interaccionan ampliamente con numerosos inhibi­
El reposo en cama no influye en el resultado cuando se administra una dores de la proteasa del VIH y con inhibidores de la transcriptasa inversa
quimioterapia eficaz. La resección todavía tiene importancia en la recu­ no análogos de los nucleósidos161. Entre las rifamicinas, la RMP es la que
peración de pacientes en los que fracasa el tratamiento y que padecen mayor número de interacciones presenta; la rifapentina, una cantidad
una enfermedad localizada y resecable y en la resistencia farmacológica sim ilar214 y la rifabutina, la que menos. La RMP está contraindicada
extensa. en la mayoría de los pacientes que reciben un inhibidor de la proteasa
(saquinavir, indinavir, nelfinavir, fosamprenavir, atazanavir, darunavir,
C o r tic o id e s tipranavir) o algún inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de
Los corticoides, junto con los tuberculostáticos, mejoran los resultados nucleósidos, etravirina y rilpivirina. La RMP también disminuye las
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

neurológicos y la mortalidad en las personas con meningitis tuberculosa, concentraciones de nevirapina, por lo tanto, no se aconseja la utilización
así como los resultados y la mortalidad de las personas con pericarditis conjunta de ambos productos. El maraviroc puede usarse junto con
tuberculosa. Por dicho motivo, en estas situaciones se recomienda un RMP si se aumenta la dosis del primero hasta 600 mg dos veces al día.
tratam iento con corticoides. Sin embargo, para el resto de m anifes­ El raltegravir puede administrarse junto con RMP sin variar la dosis.
taciones clínicas de la tuberculosis, un tratamiento complementario de La interacción farm acocinética de RMP con saquinavir-ritonavir y
corticoides de larga duración no aporta beneficios a largo plazo y, por lopinavir-ritonavir puede vencerse aumentando las dosis del inhibidor
tanto, carece de importancia terapéutica213. de la proteasa215,216. Sin embargo, varios estudios en voluntarios sanos
tuvieron que interrum pirse prem aturam ente cuando los individuos
Tratam iento de la tuberculosis que recibían RMP desarrollaron rápidamente una hepatotoxicidad
en pacientes infectad os por el viru s marcada al añadir lopinavir reforzado con ritonavir215, saquinavir216
de la inm unodeficiencia hum ana o atazanavir217. La rifabutina puede usarse junto con inhibidores de la
El tratamiento de la tuberculosis asociada al virus de la inmunodeficien­ proteasa modificando convenientemente la dosis240,241. Desafortunada­
cia humana se complica por una serie de interacciones farmacológicas mente, la rifabutina no está disponible actualmente en muchos países
importantes entre los tuberculostáticos y los antirretrovirales. Estas de recursos limitados.
 2966

La RMP disminuye modestamente las concentraciones plasmáticas los síntomas del SIRI paradójico suelen ser autolimitados y duran una
de efavirenz y en mayor medida de nevirapina. Sin embargo, entre media de 2 m eses229,230, la m orbilidad puede ser sustancial y se han
los pacientes que recibían protocolos m ultifárm acos, RMP aumenta publicado algunos casos de mortalidad. En un ensayo clínico, mi ciclo
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

paradójicam ente las concentraciones de efavirenz, al enlentecer los de 4 semanas de prednisona mejoró los síntomas y redujo la necesidad de
metabolizadores CYP2B6218. No parece afectar a la eficacia antiviral del hospitalización231. Las reacciones paradójicas, como la hipertrofia de
efavirenz y se puede administrar simultáneamente. La dosis de efavirenz los ganglios linfáticos o los tuberculomas cerebrales, rara vez afectan
puede mantenerse en los 600 mg/día. Han surgido dudas importantes a los individuos VIH -negativos o a los individuos VIH -positivos sin
acerca de la administración conjunta de RMP y nevirapina. En varios tratamiento antirretroviral. En un estudio, las reacciones paradójicas
estudios a pequeña escala se han demostrado respuestas clínicas y viro- afectaban al 36% de los pacientes infectados por VIH con tratamiento
lógicas favorables, pero la toxicidad es mayor que cuando se administra para la tuberculosis y el V IH , pero solamente al 2% de los pacientes
RMP con efavirenz219. En las personas con tuberculosis simultánea en el VIH-negativos y al 7% de los infectados por V IH sin tratamiento anti­
momento de empezar con el tratamiento antirretroviral, el fracaso para rretroviral224. Las reacciones paradójicas que aparecen después de ins­
lograr la supresión virològica era más habitual en las personas tratadas taurar un tratam iento antirretroviral suelen ser más graves y es más
con nevirapina que con efavirenz (administrados ambos con RM P)220. probable que afecten a varios órganos. En pacientes previamente sanos
La RMP disminuye las concentraciones de raltegravir hasta un 40% estas reacciones paradójicas pueden confundirse con infecciones no
teniéndose que aumentar la dosis a 800 mg dos veces al día haciéndose controladas.
un seguimiento exhaustivo de la respuesta virològica. No es necesario Nuestros conocimientos sobre el SIRI enmascarado son menores. En
ajustar la dosis de raltegravir cuando se administra con rifabutina. contextos de recursos limitados, la tuberculosis se diagnostica con fre­
RMP baja las concentraciones de maraviroc hasta un 64%. Aunque es cuencia durante los meses iniciales del tratamiento antirretroviral, pero
preferible no administrar conjuntamente esos fármacos, el maraviroc los mecanismos subyacentes son variables232. Algunos casos representan
debería incrementarse hasta una dosis de 600 mg dos veces al día. una tuberculosis nueva o progresiva secundaria a mía inmunodeficiencia
A pesar de esta impresionante lista de interacciones, no se recomienda persistente, otros reflejan una tuberculosis activa que estaba presente
retrasar el tratamiento de la tuberculosis ni evitar un tratamiento antirre­ pero sin diagnosticar antes de comenzar el tratamiento antirretroviral
troviral potente. Como el resto de tuberculostáticos carece de las interac­ y otros, una tuberculosis subclínica que estaba realmente enmascarada
ciones sustanciales que presentan las rifamicinas, se podría considerar un por el restablecim iento de respuestas inmunitarias robustas frente a
protocolo alternativo con INH, STM, PZA y EMB. Sin embargo, en las M. tuberculosis. Recientemente se han publicado definiciones de con­
personas infectadas por VIH , los regímenes que no están basados en la senso para facilitar la investigación del SIRI asociado a la tuberculosis
rifamicina pueden ser menos eficaces que los basados en ella. en entornos con recursos limitados227.
Las resistencias adquiridas frente a la rifam picina en recaídas de Se ha evaluado el momento óptimo para la instauración del trata­
tuberculosis prácticamente sólo se ven en pacientes con SIDA en fases miento antirretroviral en las personas con tuberculosis infectadas por
avanzadas que reciben tratamiento tuberculostático intensivo, como V IH en tres ensayos diferentes232'235. Entre las personas con menos de
una vez a la semana INH más rifapentina o INH dos veces a la semana 50 linfocitos T CD4+ el comienzo del tratamiento antirretroviral dentro
más rifabutina163,221. Por lo tanto los CDC recomiendan que las perso­ de las 2 a 4 semanas de iniciar el tratamiento tuberculostático estaba
nas infectadas por VIH con menos de 100 linfocitos T CD4+/mm3 no relacionado con un aumento de la supervivencia libre de SIDA si se com­
deberían tratarse con regímenes administrados una o dos veces por paraba con un retraso en el comienzo de los antirretrovirales. Entre los
semana. Estos pacientes deberían recibir un tratamiento diario durante individuos con más de 50 linfocitos T CD 4+ iniciar el protocolo con
la fase intensiva, y dosis diarias o tres dosis semanales durante la fase los antivirales de 8 a 12 semanas después del comienzo de los tuberculos­
de continuación222. táticos se relacionaba con un menor riesgo de SIRI y de efectos adversos
Los pacientes con enteropatía asociada al VIH puede que no respon­ sin que aumentara el riesgo de SIDA o de muerte234,235.
dan a la quimioterapia por una absorción inadecuada de los fármacos
por vía oral, y en contadas ocasiones puede ser preciso una monitori- Duración del tratam iento
zación farmacocinética223. La duración del tratamiento tuberculostático viene determinada por
el riesgo de recaídas. En varios estudios relativamente pequeños se
han señalado tasas de recaídas com parables en personas con y sin
Síndrom e inflam atorio
infección por V IH después de 6 meses de tratam iento con rifam pi­
de reconstitución inm unitaria
cina. La recomendación actual, basada en estos datos, es mantener el
El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (SIRI) se debe al
tratamiento durante el mismo tiempo, independientemente del estado
restablecimiento rápido de las respuestas inmunitarias frente a patógenos
de infección por V IH 156,183. Sin embargo, en estudios de observación
oportunistas, especialmente a M. tuberculosis. La mayoría de las veces
más recientes se han observado tasas de recurrencia mayores en los
se ha descrito en pacientes sometidos a tratam iento antirretroviral.
individuos infectados por VIH que en los no infectados y que reciben
Se caracteriza por la instauración de una terapia antirretroviral viro­
un tratamiento de 6 meses de duración236,237. Un metaanálisis reciente
lògicamente eficaz en los 3 meses previos (el período de recuperación
encontró que el tratam iento antirretroviral disminuye el riesgo de
inmunitaria más rápido), el deterioro clínico con inflamación exagerada
recaídas de tuberculosis, el tratam iento basado en una dosis diaria
y ausencia de mía explicación alternativa como resistencia farmacológi­
de rifampicina durante 8 meses o más en la fase intensiva estaba asocia­
ca, la hipersensibilidad farmacológica, otras infecciones o un linfoma.
do con unos mejores resultados238. En el único ensayo clínico que com ­
El SIRI asociado a la tuberculosis abarca dos categorías principales:
paraba tratamientos tuberculostáticos de 6 meses de duración frente
1) com ienzo en pacientes que ya están tratándose para tuberculosis
a otros de 9 meses en personas VIH positivas, el riesgo de recurrencia
(denom inado SIRI paradójico) y 2) com ienzo en pacientes con una
de la tuberculosis era m enor en el grupo que recibió el tratam iento
tuberculosis previamente no tratada ni reconocida (denominado SIRI
más largo, pero los porcentajes de mortalidad no variaban; todos los
enm ascarado). Durante el SIRI paradójico, los pacientes han estado
pacientes recibieron tratamiento frente a la tuberculosis tres veces por
respondiendo típicam ente al tratam iento tuberculoso pero desarro­
semana y a ninguno se le administró antirretrovirales239. En entornos
llan manifestaciones recurrentes, nuevas o agravadas como fiebre, tos,
con una incidencia de tuberculosis alta como Haití, la ampliación de
aumento de tamaño de ganglios linfáticos o anomalías radiográficas
12 meses de INH una vez completados los 6 meses de un régimen con
una vez com enzado el tratam iento con antirretrovirales224,225. Estos
RMP lograba una reducción de la tasa de recurrencia de tuberculosis
pacientes muestran respuestas intensas de los linfocitos T en sangre pe­
en los adultos infectados por V IH 209.
riférica al derivado proteico purificado y un aumento de las citocinas
proinflamatorias226. El SIRI paradójico es más probable que aparezca
en pacientes con SIDA en fases avanzadas, tuberculosis diseminada y O tras circunstancias de tratam ien to
extrapulmonar, una respuesta inmunológica y virològica buena a los esp eciales
antirretrovirales y en aquellos que inician el tratamiento con antirre­ In fa n c ia
trovirales poco después de com enzar con los tuberculostáticos227,228. La tuberculosis pulmonar en la infancia debe tratarse con INH, RMP
Las frecuencias mencionadas oscilan entre un 8% y un 43% 227. Aunque y PZA durante 2 meses, seguidos de INH y RM P durante 4 meses.
 2967

La imposibilidad de monitorizar la agudeza visual limita la utilización

de EMB en los niños muy pequeños, si bien puede administrarse cuando TA B LA 251-9 C rite rio s de p o s itiv id a d
la carga de bacilos es alta y/o se sospecha resistencia farmacológica156. a la tu b e rc u lin a p o r g ru p o s de rie s g o

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

REACCIÓN REACCIÓN REACCIÓN
E m b a ra z o
DE INDURACIÓN DE INDURACIÓN DE INDURACIÓN
>5 MM 2>10 MM ^15 MM
El tratamiento no debe demorarse durante el embarazo. En la tubercu­
Personas VIH-positivas Inmigrantes recientes Personas sin factores
losis farmacosensible, el régimen de elección es INH, RMP y EMB. La
(en los 5 años previos) de riesgo para
STM no se debe utilizar durante el embarazo p orla toxicidad del octavo procedentes de países tuberculosis
par craneal en el feto. Aunque las organizaciones internacionales reco­ con una prevalencia alta
miendan la PZA de forma rutinaria, su utilización no se ha recomendado Contactos recientes Drogadictos por vía
en EE.UU. por la escasez de datos sobre teratogenia156. con paciente con intravenosa
tuberculosis
Cam bios fibróticos Residentes y empleados
U r e m ia y n e fr o p a tia te r m in a l en la radiografía de de entornos con alto
No es preciso ajustar las dosis de INH y RMP en la insuficiencia renal, tórax compatibles riesgo de hacinamiento
pero deberían administrarse después de la diálisis, además de añadir con tuberculosis (prisiones y cárceles,
previa asilos, hospitales y otras
rutinariam ente suplementos de piridoxina. En los pacientes con un
instalaciones sanitarias,
aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min y en los sometidos a residencias para pacientes
hemodiálisis, el EM B debe utilizarse a una dosis de 15-25 mg/kg y la con S ID A y albergues
PZA a una dosis de 25-35 mg/kg, administrando ambos fármacos tres para personas sin techo)
veces por semana (después de la diálisis en los pacientes con hem o­ Pacientes con trasplante Niños de m enos de 4 años
diálisis). La monitorización bioquímica de la hepatotoxicidad durante de órganos y o lactantes, niños y
otros pacientes adolescentes expuestos
la insuficiencia renal puede complicarse por valores de transaminasas inmunodeprimidos a adultos de alto riesgo
anormalmente bajos en la uremia. (que reciben el
equivalente de
> 1 5 mg/día
H e p a to p a tía
de prednisona durante
En la mayoría de los pacientes con hepatopatías no es necesario ajustar al menos 1 mes)
las dosis ni la elección de los tuberculostáticos, pero es imprescindible SIDA, sindrome de ¡nm unodefidenda adquirida; VIH, virus de la Inm unodefldenda
monitorizar de cerca los valores de las transaminasas y de la bilirrubina. humana.
En las personas con intolerancia a la INH por hepatotoxicidad se puede A d a p ta d a d e los Centers for D ise a se C on tro l a n d Prevention. Targeted tuberculin
testing a n d treatm ent o f latent tuberculosis infection. A m e ric a n Thoracic Society.
utilizar un régimen de RMP, PZA y EMB de 6 meses. Si puede tolerarse la
M M W R M o rb Mortal W kly Rep. 2 0 0 0 ;4 9 (R R -6 ): 1 - 5 1 .
PZA únicamente durante 2 meses, la RMP y el EM B deberían adminis­
trarse durante un total de 12 m eses156. En las personas con tubercu­
losis extensa y una hepatitis grave, que no deberían someterse a una
interrupción prolongada del tratamiento, pueden utilizarse regímenes Regím enes farm acológicos
«puente» con EMB, una fluoroquinolona y STM hasta que pueda ins­ El régimen de elección para el tratamiento de la infección tuberculosa
taurarse un régimen estándar156. Las hepatopatías preexistentes (p. ej., latente en los adultos y los niños consiste en 9 meses de INH a mía dosis
infección por el virus de la hepatitis C) pueden complicar la detección de de hasta 300 mg/día, independientemente del estado del V IH 107. Aunque
hepatotoxicidad farmacológica; en consecuencia, la supervisión clínica su eficacia es del 90%, ésta se ve condicionada por míos porcentajes bajos
y bioquímica debe ser asidua. de cumplimiento. Cuando sea necesario se puede usar un tratamiento
intermitente supervisado de la infección tuberculosa latente con INH
(15 mg/kg; hasta 900 mg) dos veces por semana. Los suplementos de
Pacientes con tratam iento 10-50 mg/día de piridoxina se recomiendan para prevenir la neuro­
i nm unodepresor patía periférica en los mayores de 65 años, las mujeres embarazadas y
La tuberculosis que se desarrolla durante un tratam iento inm uno- las madres lactantes, las personas con diabetes mellitus, insuficiencia
depresor por otras enfermedades debe tratarse con los mismos regímenes renal crónica o alcoholismo, los pacientes tratados con antiepilépticos
utilizados para tratar a los huéspedes inmunocompetentes. No es nece­ y en aquellos con malnutrición. Un protocolo de 3 meses de una dosis
sario interrum pir el tratam iento inmunodepresor. Dada la creciente semanal de INH más rifapentina en adultos bajo observación directa
predisposición a la tuberculosis entre las personas que reciben un inhi­ es tan eficaz como 9 meses de INH241. La dosis semanal de ambos fár­
bidor del T N F-a (p. ej., etanercept, inflixamab), puede resultar útil una macos para adultos que pesen más de 50 kg es de 900 mg. Este protocolo
puesta en común entre todo el equipo multidisciplinario del paciente es una alternativa igual de eficaz que 9 meses de INH para personas
(p. ej., reumatòlogo, gastroenteròlogo, neumólogo y especialista en de 12 años de edad o mayores que estén en riesgo de progresión de
enfermedades infecciosas) para determinar la estrategia terapéutica una infección latente a una tuberculosis activa, esto incluye a personas
más racional. VIH positivas que no estén recibiendo tratamiento antirretroviral242. Es
importante excluir tuberculosis activa en pacientes VIH. Son discutibles
Tratam iento de la infección tuberculosa los datos sobre tolerabilidad y eficacia de este régimen en niños con
latente edades éntrelos 2 y los 11 años245. Una opción aceptable en las personas
Poco después de la aparición de la INH, su aplicación se extendió con intolerancia a la INH o en las que se presupone una infección resis­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

rápidamente en EE.UU. para tratar no sólo a las personas con enfer­ tente a INH consiste en 4 meses de RMP (10 mg/kg, con mi máximo de
medad activa (com o parte de la terapia com binada), sino también a 600 m g)107. Este régimen se tolera bien158,159, aunque no se ha estudiado
aquellas con infección por M. tuberculosis, para prevenir la progresión su eficacia. Las tasas de tuberculosis en un estudio de un régimen de
hacia una tuberculosis activa. Por el contrario, muchos otros países 3 meses de RMP eran comparables a un régimen de 6 meses de INH,
han empleado una estrategia de prevención de la tuberculosis basada pero todavía son relativamente altas en conjunto244. En los niños se
fundamentalmente en la vacunación con BCG al nacer, más que en un recomienda un ciclo de 6 meses de RM P240.
tratamiento de una infección tuberculosa latente. La estrategia vigente en Un régimen de 2 meses de mía combinación diaria de RMP/PZA es
EE.UU. se basa en realizar la prueba de la tuberculina (o un análisis de tan eficaz como un régimen diario durante 12 meses de INH en adultos
liberación del interferón y) solamente en personas con un riesgo alto infectados por VIH 245. Desafortunadamente, el entusiasmo inicial de este
de progresión a una tuberculosis activa, tratando posteriormente a todas régimen de 2 meses se desvaneció cuando se publicaron varios casos de
las personas con mía prueba positiva, independientemente de la edad. hepatopatía grave y muerte, sobre todo en individuos VIH-negativos166.
En la tabla 251-9 se resumen los criterios de positividad a la tuberculina Este régimen ha dejado de recomendarse246.
y los grupos para los que está indicado el tratamiento de la infección Se desconoce el tratamiento óptimo de la infección tuberculosa latente
tuberculosa latente107,240. cuando hay resistencia, tanto a INH como a RMP (esto es, tuberculosis
 2968

M DR). Se han recomendado regímenes de PZA más EMB o una fluo- resultados negativos a la prueba de la tuberculina, que debe repetirse a
roquinolona durante 6-12 meses, pero estos regímenes se toleran mal y los 3 meses. Si se produce la conversión de la segunda prueba cutánea,
nunca se ha estudiado su eficacia107. debería completarse un ciclo de 9 meses; en caso de que fuese negativa
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

se suspendería el tratamiento con INH.

Riesgo de hepatotoxicidad Para valorar el riesgo de los profesionales sanitarios expuestos inad­
por isoniazida durante el tratam iento vertidamente a la tuberculosis, Stead revisó 33 brotes en hospitales y
de la infección tuberculosa latente asilos investigados previamente109. En estas instalaciones, al descubrir
El empleo de INH se relaciona con un aumento en el riesgo de hepato- que se habían producido exposiciones, debería haberse elaborado una
toxicidad; en un estudio clínico reciente este riesgo fue del 2,7% en un lista de todo el personal expuesto, así com o de los resultados de sus
régimen de 9 meses de duración241. Otro estudio del Public Health Ser­ pruebas cutáneas, antes de la exposición. En los que no reaccionan se
vice de EE.UU. observó que la incidencia de hepatitis probable asociada debería repetir la prueba a las 8 semanas de la exposición para dar tiem ­
a INH aumentaba con la edad: por cada 1.000 personas las tasas eran po a la conversión de la prueba cutánea. Sin embargo, si la exposición es
de 0 por 1.000 para los menores de 20 años, de 3 por 1.000 entre 20 y particularmente intensa, o en los profesionales sanitarios VIH-positivos,
34 años, de 12 por 1.000 entre 35 y 49 años, de 23 por 1.000 entre 50 el tratamiento profiláctico debe instaurarse incluso antes de repetir la
y 64 años, y de 8 por 1.000 para los mayores de 64 años157. La incidencia prueba. La terapia puede interrumpirse más tarde en las personas VIH -
en los bebedores habituales de alcohol también era alta (26,5 por 1.000). negativas si la prueba de la tuberculina sigue siendo negativa97.
Esta cifra en los ancianos era falsamente baja debido al escaso número
de individuos en la muestra. Una experiencia mucho más amplia regis­ Tratam iento de la tuberculosis
traba hepatitis en el 4,6% de los pacientes mayores de 65 años247. Un pulm onar q uiescente sin terapia previa
estudio europeo a gran escala mencionaba una incidencia de hepatitis Los pacientes con una prueba de la tuberculina positiva y lesiones
de 520 por 100.000 habitantes; esta cifra era de 280 por 100.000 para fibróticas en el lóbulo superior y los pacientes que hayan padecido una
los menores de 35 años y de 770 por 100.000 para los mayores de 54 años. tuberculosis activa antes de someterse a tratamiento farmacológico están
La mayoría de las hepatitis se desarrollan en los tres prim eros m e­ expuestos a mi riesgo alto de desarrollar tuberculosis252. El tratamiento es
ses, y el riesgo de muerte, una vez desarrollada la hepatitis clínica, es el mismo que para las infecciones latentes (véase el comentario anterior).
considerable157,248. La monitorización bioquímica probablemente evite El riesgo de recaída es menor cuanto más tiempo haya transcurrido con
algunas muertes, ya que existe una fase subclínica de al menos varias una lesión estable.
semanas. Byrd y cois, registraron una elevación de las concentraciones
séricas de transam inasas en el 18,3% de los pacientes que tomaban Tratam iento de los individuos
INH, pero ninguna muerte en la población monitorizada bioquím i­ con infección reciente
camente. Muchos pacientes con hepatitis bioquím ica grave podrían El período de mayor riesgo para el desarrollo de una enfermedad activa
pasar desapercibidos monitorizando exclusivamente los síntomas249. son los 2 primeros años después de la infección por M. tuberculosis. La
Por el contrario, una clínica de salud pública sólo mencionó 11 casos de mayoría de las autoridades recomiendan tratar la infección tuberculosa
hepatotoxicidad clínica y ninguna muerte entre más de 11.000 personas latente en cualquier persona en la que se sepa que ha sido infectada en
que recibieron INH durante un período de 7 años250. Según estas y otras los últimos 2 años, independientemente de la edad. Esto se confirma
consideraciones clínicas, actualmente se recalca la importancia de la mediante la conversión de la PTC o por la determinación de liberación
m onitorización de los signos y síntomas de los efectos adversos, con de interferón y de negativo a positivo en esos 2 años.
una evaluación rápida en caso de que aparezcan. Las recomendaciones
actuales aconsejan realizar una monitorización analítica de referencia Tratam iento de la infección tuberculosa
y de seguimiento de rutina solamente en las personas con infección por latente en personas con infección
VIH , en las mujeres embarazadas y en el puerperio, y en las personas con por el viru s de la inm unodeficiencia
hepatopatía crónica o que beben alcohol habitualmente107. hum ana
Snider y Caras analizaron 177 casos de hepatitis mortal de diferentes En la época previa a la terapia antirretroviral sumamente activa, los dro-
fuentes251 y calcularon una incidencia de 14 por 100.000 de los que gadictos por vía parenteral con una prueba de la tuberculina negativa y
comenzaron el tratamiento y de 23 por 100.000 de los que completaron un VIH positivo presentaban un riesgo anual de tuberculosis activa
el tratamiento. El 69% eran mujeres con un agrupamiento alrededor del de aproximadamente un 8%86. Como se señala en la tabla 251-10, los
embarazo. Sin embargo, numerosos expertos están de acuerdo en que
no se debe demorar el tratamiento de la infección tuberculosa latente
durante el embarazo si la infección se adquirió recientemente o si las
mujeres eran VIH-positivas107. TA B LA 251-10 Tu b e rcu lo sis m ilia r
ESTUDIO
Tratam iento de los contactos Maartens Kim y
de los casos activos Biehl265 Munt266 y cois.267 cois.268
El estudio de contacto del Public Health Service de EE.UU. demostró que N ú m e ro d e caso s 69 68 109 38% *
el tratamiento de la infección tuberculosa latente disminuía la incidencia P ro m e d io d e e d a d 51 50 — 60% *
de tuberculosis subsiguiente entre los contactos de los casos activos de
E tn ia m in o rita ria 85% 87% 94% 79% *
1.550 a 610 casos por 100.000, lo que supone una reducción del 61% en
F a cto re s p re d is p o n e n te s 15% 31% 42% 66% *
10 años252. En aquellos que no tenían tuberculosis cuando se comenzó el
S e m a n a s d e s ín to m a s 2 -1 6 3 -2 4 1 -5 2 —
estudio, los valores fueron de 510 y 150 por 100.000, sin y con quimio-
M e n in g itis 17% 19% 22% —
profilaxis, respectivamente, lo que supone una reducción del 59%. Los
T u b e rc u lin a p o s itiv a 61% 84% 43% 28%
cálculos del riesgo a los contactos en algunos estudios a menor escala
son mucho mayores. La eficacia profiláctica de un año de tratamiento R a d io g r a fía m ilia r 93% 97% — 91 % *

con INH es de aproximadamente el 70%, y la mayoría de los fracasos se O t ro s f o c o s d e 32% 23% — —

tu b e r c u lo s is
debían a la falta del cumplimiento terapéutico252. La profilaxis con INH
Fro tis d e e s p u to p o s itiv o — 39% 3 3 % (2 1 /6 4 ) 3 6 % (1 2 /3 3 )
también puede fracasar en las infecciones farmacorresistentes. Parece
improbable que la monoterapia profiláctica con INH genere una resis­ M é d u la d ia g n ó s t ic a 1 — 20% 41 % (9 /2 2 ) 9 % (2 /2 2 )

tencia subsiguiente al fármaco en los contactos con mía posología fiable. B io p s ia t r a n s b ro n q u ia l — — 7 6 % (3 9 /5 1 ) 6 2 % (5/8)
d ia g n ó s tic a *
El tratamiento de la infección tuberculosa latente está indicado en
la mayoría de las personas con positividad a la prueba de la tuberculina * E ste p o rc e n ta je in c lu y e p a tro n e s a lv e o la re s in te rs tic ia le s y d ifu s o s .
*La m é d u la e s d ia g n ó s t ic a si se o b s e rv a n g r a n u lo m a s c a s e o s o s o b a c ilo s
(induración de 5 mm) después de un contacto con un caso activo. El
á c id o -a lc o h o l re siste n te s.
tratam iento con INH debería instaurarse en los niños m enores de *La b io p s ia t r a n s b ro n q u ia i e s d ia g n ó s t ic a si s e o b s e r v a n g r a n u lo m a s o b a c ilo s
5 años que hayan tenido un contacto íntimo con mi caso activo pero con á c id o -a lc o h o l re siste n te s.
 2969

CDC recomiendan que una reacción a la tuberculina mayor de 5 mm El efecto de la vacunación con BC G sobre la reactividad de la
o una determinación de liberación de interferón y positiva serán una tuberculina depende de la edad a la que se realizó la vacunación y del
indicación para el tratamiento de una infección tuberculosa latente en intervalo transcurrido hasta la prueba cutánea. En un estudio realizado

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

personas con infección por V IH conocida o sospechada en las que se en Montreal, los niños vacunados una vez con BCG antes de cumplir
haya descartado una tuberculosis activa107. su primer año de vida mostraban una prevalencia del 7,9% de pruebas
Las pruebas de anergia en las personas inmunocomprometidas son de la tuberculina positivas al cabo de 10-25 años, comparable a los que
poco fiables y el tratamiento de la tuberculosis latente en las personas nunca recibieron BCG256. La prevalencia de positividad de las pruebas
anérgicas infectadas por V IH no disminuye el riesgo de tuberculo­ de la tuberculina era del 18% en los vacunados de entre 1 y 5 años de
sis117,118. Por eso, los CDC no recomiendan desde el año 1997 realizar edad y del 25,4% en aquellos vacunados a partir de los 5 años. Aunque
pruebas de anergia de rutina en las personas VIH-positivas con riesgo la reactividad de la tuberculina disminuye después de la vacunación
de desarrollar tuberculosis (v. «Prueba de la tuberculina e infección por del lactante, una prueba cutánea posterior puede provocar un efecto de
el virus de la inmuno deficiencia humana»)254. reactivación, lo que supone una fuente potencial de confusión. Resulta
interesante el hecho de que no existe relación entre la reactividad a la
Infección por M. tuberculosis tuberculina después de la vacunación con BCG y la protección frente al
en p ersonas con factores de riesgo desarrollo de tuberculosis activa110.
adicionales La BCG intravesical, utilizada para tratar el cáncer de vejiga, es una
Se aconseja tratar la infección tuberculosa latente en los individuos con causa rara de granuloma m iliar en el hígado o el pulm ón, abscesos
infección por M. tuberculosis que proceden de grupos con mía incidencia de en el psoas u osteom ielitis257'259. Estas m icobacteriosis responden al
tuberculosis conocida alta, com o los inm igrantes de países en vías tratamiento con INH y RMP.
de desarrollo, los drogadictos por vía parenteral, las personas sin techo, El desarrollo de una vacuna m ejor para la tuberculosis es absoluta­
los presos y los residentes de instituciones sanitarias de larga estan­ mente prioritario260. Algunos candidatos son vacunas de subunidades
cia107. También se han propuesto argumentos para tratar la infección donde se expresan antígenos inmunodominantes mediante vectores vira­
tuberculosa latente en pacientes después de una gastrectom ía o una les o se formulan con adyuvantes. Las vacunas vivas atenuadas tienen la
in terv en ció n de derivación yeyunoileal para la obesidad. E xiste ventaja potencial de inducir respuestas ante mi abanico de antígenos más
una incidencia sumamente creciente de tuberculosis en los pacientes amplio, y la vacuna actual contra la tuberculosis (BCG) se ha modificado
sometidos a diálisis renal crónica61 y en los pacientes con trasplante para producir cantidades mayores de antígenos inmunodominantes.
renal. Se ha recomendado realizar tratamiento en los pacientes con infec­ La Aeras Fundation es una organización sin ánimo de lucro situada
ción latente y silicosis, así como en aquellos con trastornos mieloprolife- en Rockville, Maryland, dedicada al desarrollo y prueba de nuevos pro­
rativos y neoplasias hematológicas, y en especial cuando se administran ductos candidatos a ser vacunas de la tuberculosis. Hay seis productos
corticoides. Un tratamiento prolongado con dosis de corticoides altas que están siendo sometidos a ensayos clínicos, inicialmente con el obje­
indudablemente predispone a la activación de una tuberculosis latente. tivo de impulsarla vacunación con BCG en neonatos: MVA85A (Ag85A
Los individuos con infección latente que están recibiendo anticuerpos expresado por el virus vacunar Ankara modificado), Aeras-402 (ade-
monoclonales anti-TN F-a (p. ej., infliximab, etanercept o adalimumab) novirus que expresan Ag85B y TB10.4), M 72F (una fusión de R v ll9 6
deberían recibir tratamiento para una infección tuberculosa latente128. y Rv0125 liberado en el adyuvante AS01), H56 (una fusión de Ag85B,
Esta terapia inmunodepresora puede iniciarse antes de com pletar el ESAT-6, y Rv2660 liberado en el adyuvante IC31), ID93 (mía fusión de
tratamiento con INH. Rvl813, Rv2608, Rv3619, y Rv3620 liberado en el adyuvante GLA-SE) e
Hybrid-4 (mía fusión de Ag85B y TB10.4 liberada en el adyuvante IC31).
M u je r e s e m b a r a z a d a s En el primer ensayo de eficacia de vacunas de tuberculosis llevado
Como el tratamiento con INH para una infección tuberculosa latente a cabo en lactantes durante cerca de 50 años, se incluyeron más de
puede asociarse a un ligero incremento en el riesgo de hepatitis materna, 2.700 niños (la adm inistración de la vacuna se realizó cuando eran
deben extremarse las medidas de precaución con respecto a la hepato- neonatos), 1.399 recibieron dosis de recuerdo de MVA85A dentro de
toxicidad inducida por la INH. los seis meses posteriores a recibir la BCG. Amique MVA85A se toleró
bien e inducía una respuesta inmunitaria de base celular modesta, desa­
El p r o b le m a d e lo s a s ilo s fortunadamente no ofrecía protección significativa frente al desarrollo
Uno de los análisis principales de Stead y cois, demostraban que el 3,8% de la tuberculosis261.
de los varones y el 2,3% de las mujeres cuya prueba de la tuberculina Los adelantos en los conocim ientos de las vías del huésped para
era positiva al ingreso en asilos adquirían una enfermedad activa, y que presentar los antígenos de los patógenos intracelulares y los mecanismos
esta incidencia podía disminuirse hasta 10 veces si se trataba la infección por los que M. tuberculosis suprime la presentación del antígeno han
tuberculosa latente247. El tratamiento de la infección tuberculosa latente impulsado el desarrollo de nuevos y eficaces candidatos de vacmias vivas
era claramente beneficioso en los pacientes cuya prueba de la tuberculina atenuadas. El Stop TB Partnership actualiza regularmente un documento
se convertía después del ingreso, desarrollándose enfermedad activa en Online en el que se describen estos productos262.
el 11,6% de los varones y el 7,6% de las mujeres sin tratamiento de la
infección tuberculosa latente, mientras que esta cifra disminuía hasta
un 0,2% con tratamiento. T U B E R C U L O S IS E X T R A P U L M O N A R ___________
La tuberculosis extrapulmonar puede dividirse en tres grupos según la
Vacunación patogenia. El primero consiste en focos mucosos superficiales secunda­
La BCG, una vacuna viva atenuada obtenida a partir de una cepa de rios a la propagación de secreciones pulmonares contagiosas a través de
M. bovis, se utiliza en los niños pequeños en gran parte del mundo. La los aparatos respiratorio y digestivo. Dichas lesiones eran complicaciones
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

mayoría de los indicios indican que la vacunación de los niños con BCG prácticamente inevitables de la afectación pulmonar cavitada extensa,
consigue una reducción de la incidencia de tuberculosis de hasta un pero actualmente son raras. El segundo grupo consiste en focos esta­
60-80%255. Su utilización es razonable en situaciones de gran prevalencia, blecidos por propagación contigua, como el que procede de un foco
mayores que las que existen actualmente en EE.UU. y en la mayoría subpleural hacia el espacio pleural. Y el tercer grupo consiste en focos
de los países industrializados. Únicamente se debe administrar a las establecidos por diseminación linfohematógena, ya sea en el momento
personas con prueba de la tuberculina negativa. Esta vacuna no previene de la infección primaria o, con menor frecuencia, desde focos pulm o­
la infección, pero suele impedir la progresión a enfermedad clínica y es nares o extrapulmonares crónicos establecidos.
sumamente eficaz para prevenir la enfermedad diseminada en los niños
pequeños. El riesgo de infección diseminada por BCG después de la Síndrom e de inm unodeficiencia
vacunación en lactantes nacidos de madres VIH-positivas es pequeño. adquirida y tuberculosis extrapulm onar
La BCG no se debe administrar a personas con infección conocida por Antes de 1985, los casos de tuberculosis pulmonar en EE.UU. disminuían
VIH . La vacunación con BCG previa no modifica las normas para la cada año, mientras que el número de casos extrapulmonares permanecía
interpretación de la prueba de la tuberculina cutánea, y en particular si estable en torno a 4.000 casos anuales. El porcentaje de casos secun­
© han transcurrido al menos 10 años desde la vacunación. darios a afectación extrapulmonar aumentó posteriorm ente, debido
 2970

principalmente a la coinfección por VIH . A diferencia de los pacientes

sin SIDA, la afectación pulm onar y extrapulm onar concom itante es
muy frecuente en los pacientes con SIDA y tuberculosis. Desde 1992,
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

los casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar asociados al VIH

han disminuido en EE.UU.263. Existen ciertas características que dis­
tinguen la tuberculosis extrapulmonar asociada al SIDA. La frecuencia
de enfermedad diseminada (más de mi foco de afectación o enfermedad
hematógena progresiva) es alta, de hasta un 38% en algunas series, y
se han observado variantes con una progresión rápida con infiltrados
pulm onares difusos, insuficiencia respiratoria aguda y coagulación
intravascular diseminada. La pleuritis tuberculosa, cuando aparece, suele
ser bilateral y forma parte del proceso diseminado. Las linfadenopatías
viscerales, tanto mediastínicas como abdominales, son frecuentes, y la
detección de adenopatías con atenuación central escasa en la TC con
contraste sugiere el diagnóstico. También se han descrito abscesos en
hígado, páncreas, próstata, bazo, tórax, pared abdominal y otras partes
blandas. Entre 1995 y 2007 de los 320 casos de tuberculosis extrapulmo­
nar recibidos en el Grady Memorial Hospital en Atlanta, la coinfección
con VIH se relacionó con un descenso en la probabilidad de que la pleura
fuese una localización extrapulmonar. Entre los pacientes VIH positivos
con tuberculosis extrapulmonar, aquellos con menos de 100 linfocitos T
CD4+/mm3 tenían más posibilidades de tener tuberculosis del sistema
nervioso central (SN C ), meníngea y/o disem inada264. Parece que la
tuberculosis extrapulmonar predice un mayor riesgo de desarrollar un
SIRI paradójico cuando se instaura una terapia antirretroviral (v. «Sín­ FIGURA 251-8 Detalle de una radiografía de tórax (zona intermedia
del pulmón izquierdo) que muestra incontables nodulos de 0,5-1 mm
drome inflamatorio de reconstitución inmunitaria»)227.
típicos de tuberculosis miliar.
C om entario s g enerales
sobre el tratam iento
de la tuberculo sis extrapulm onar Los síntomas generalizados de fiebre, anorexia, debilidad y pérdida
Los focos extrapulmonares suelen responder al tratamiento con más de peso son inespecíficos. La cefalea, cuando aparece, puede indicar
rapidez que la tuberculosis pulmonar cavitada debido a la menor carga meningitis; el dolor abdominal puede deberse a peritonitis; y el derrame
de microorganismos en los primeros. En la mayoría de los casos provo­ pleural puede ser una consecuencia de una pleuritis. Los datos de la
cados por microorganismos farmacosensibles se aconseja una terapia exploración física suelen ser inespecíficos, pero mía búsqueda cuidadosa
con regímenes de cuatro fármacos (INH, PZA, RMP y EM B) durante de erupciones cutáneas, fístulas, masas escrotales y adenopatías puede
2 meses, seguidos de 4 meses con INH y RMP. Entre las excepciones acelerarla realización de una biopsia diagnóstica. Un infiltrado miliar
están la afectación ósea y articular (6-9 meses) y la meningitis tubercu­ en la radiografía de tórax es el dato de mayor utilidad y la razón habitual
losa (9-12 meses, aunque se desconoce la duración óptim a)156. En las por la que se sospecha una tuberculosis miliar (fig. 251-8). Desafortu­
personas con tuberculosis pericárdica o del sistema nervioso central nadamente, muchos pacientes, y en particular los ancianos, sucumben
(SNC) se recomienda complementar el tratamiento con corticoides. a la tuberculosis m iliar antes de que la radiografía de tórax muestre
una imagen anormal269. El recuento de leucocitos suele ser norm al y
Tuberculosis m iliar la anemia es la regla. Es frecuente la hiponatremia con datos analíticos
El término tuberculosis miliar se utilizó por primera vez para describir de secreción inadecuada de horm ona antidiurética, en particular en
el parecido de las lesiones anatomopatológicas con las semillas de mijo, la meningitis266. Hay que descartar que la enfermedad de Addison sea
pero actualmente se emplea para describir cualquier tuberculosis hema­ una causa de hiponatremia. Las elevaciones de la fosfatasa alcalina y
tógena diseminada progresiva. La tuberculosis miliar puede dividirse a las transaminasas son frecuentes, y se puede demostrar la presencia de
grandes rasgos en tres grupos: 1) tuberculosis miliar aguda asociada hipoxia, hipocapnia y deterioro de la capacidad de difusión pulmonar.
a una reacción tisular enérgica y de características histológicas típicas; En la mayoría de los casos puede combinarse la positividad de los culti­
2) tuberculosis miliar críptica, mía enfermedad más prolongada con datos vos de esputo, el contenido gástrico, la orina y el LCR, pero los frotis del
clínicos sutiles y una respuesta histológica atenuada, y 3) tuberculosis no esputo y de las secreciones pulmonares por separado sólo son positivos
reactiva caracterizada por un formidable número de microorganismos, en menos de un tercio de los casos. El diagnóstico inmediato se consigue
una respuesta tisular escasamente organizada y a menudo un cuadro a veces examinando diferentes tejidos (adenopatías, masas escrotales
clínico séptico o tifoideo102. cuando están presentes, biopsia hepática o muestras de médula ósea).
Los hemocultivos m icobacterianos también pueden ser positivos. La
Tuberculosis m iliar habitual (aguda) biopsia transbronquial es un método excelente para obtener muestras de
En la época previa a la quimioterapia, la tuberculosis m iliar aparecía tejido y debe realizarse sin demora cuando se sospecha el diagnóstico270.
poco tiempo después de una infección primaria en los niños o los adultos La demostración de granulomas en fase de caseificación o de bacilos
jóvenes o bien como un hecho terminal de una tuberculosis orgánica ácido-alcohol resistentes es prácticamente diagnóstica.
crónica no tratada. En los niños, la afectación es aguda o subaguda, con Es obligado establecer el diagnóstico con rapidez. No obstante, el
fiebre alta intermitente, sudoración nocturna y escalofríos esporádicos. tratamiento debe instaurarse inmediatamente cuando el grado de sos­
Hasta en dos tercios de los afectados aparece derrame pleural, peritonitis pecha clínica es alto, ya que la mortalidad secundaria a la tuberculosis
o meningitis. La enfermedad en los adultos jóvenes suele ser más crónica miliar suele deberse en gran medida a demoras en el tratamiento. La res­
e inicialmente menos grave. Sin embargo, actualmente se observa con puesta puede ser rápida o tardar varias semanas. La tuberculosis miliar
mayor frecuencia en individuos de edad avanzada, a menudo con enfer­ fulminante puede asociarse a hipoxia refractaria grave y a coagulación
medades o procesos subyacentes que pueden confundir el diagnóstico. intravascular diseminada.
Cuatro series de gran tamaño en la era de la quim ioterapia265 268
han recalcado la frecuencia de la tuberculosis miliar en grupos raciales Tuberculosis m iliar críptica
minoritarios, así como la importancia de procesos subyacentes, como y tuberculo sis g eneralizada tardía
alcoholismo, cirrosis, neoplasias, embarazo, afecciones reumatológicas (hem atógena crónica)
y tratam iento con inm unodepresores (tabla 251-10 ) 265 268. No suele La tuberculosis orgánica crónica probablemente se asocia siempre a
haber antecedentes de tuberculosis y el com ienzo a menudo es sutil. una siembra intermitente y no progresiva desde el torrente sanguíneo.
 2971

En algunos individuos, en especial cuando la edad u otros factores páncreas, el músculo psoas con o sin afectación vertebral, el mediastino,
comprometen la inmunidad, este proceso es continuo y produce una el cuello, la pared torácica, la pared abdominal y la próstata150,274275. El
tuberculosis hematógena progresiva mucho tiempo después de la primo- diagnóstico suele establecerse mediante TC o ecografía y se confirma

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

in fección 271. El térm ino tuberculosis m iliar críptica suele describir mediante aspiración por aguja o catéter. La respuesta clínica a la qui­
a pacientes ancianos con tuberculosis miliar en los que el diagnóstico mioterapia y el drenaje suele ser buena. Un absceso puede aparecer o
es confuso por la normalidad de la radiografía de tórax, la negatividad reaparecer durante la terapia y responder a una aspiración repetida.
de los resultados de la prueba de la tuberculina y, a menudo, por las
enfermedades subyacentes confusas a las que se atribuyen erróneamente Tuberculosis del sistem a nervioso
los síntomas272; este término también se ha aplicado a la tuberculosis central (SNC): m ening itis tuberculosa
miliar diagnosticada en la autopsia269. Esta entidad suele deberse a la rotura de un tubérculo subependimario
Los focos responsables de la tuberculosis generalizada tardía suelen hacia el espacio subaracnoideo más que a una propagación hematógena
ser clínicamente silentes, como, por ejemplo, renales, genitourinarios, directa. La meningitis que complica una afección miliar suele desarro­
óseos o adenopatías viscerales271. En ocasiones aparecen focos pulmo­ llarse varias semanas después de haber debutado la enfermedad. En la
nares crónicos, pero rara vez son la única fuente. El cuadro clínico se infancia, la meningitis es un episodio posprimario precoz, y el 75% de
caracteriza con frecuencia por fiebre de origen desconocido, a menu­ estas personas presentan mi complejo primario activo simultáneo, derra­
do con una radiografía de tórax normal y un resultado negativo de la me pleural o tuberculosis miliar. Los focos subependimarios pueden
prueba de la tuberculina. La fiebre puede estar ausente, y en una serie permanecer quiescentes indefinidamente antes de romperse. La rotura
el diagnóstico sólo se estableció antes del fallecimiento en el 15% de los se puede deber a traumatism os craneoencefálicos o asociarse a una
casos271. La tuberculosis generalizada tardía puede asociarse a anomalías depresión general de la inmunidad del huésped como consecuencia de
hematológicas importantes. alcoholismo u otros factores.

Tuberculosis no reactiva C a r a c te r ís tic a s a n a to m o p a to ló g ic a s

El aspecto histológico de esta variedad infrecuente de tuberculosis La afectación meníngea es más evidente en la base del cerebro. En los
hematógena diseminada se caracteriza por una necrosis inespecífica casos de larga duración, mía masa gelatinosa se puede extender desde la
con neutro filos en fase de desintegración y un número enorme de baci­ protuberancia hasta los nervios ópticos, siendo más sobresaliente en
los tuberculosos120. En el caso típico no existen granulomas ni células la proximidad del quiasma óptico. En los casos más crónicos, el tejido
epitelioides, aunque los casos intermedios tienen zonas de tuberculosis fibroso puede encajonarlos nervios craneales. La vasculitis délas arterias
más típicas. Los hallazgos anatomopatológicos macroscópicos se carac­ y venas locales puede dar lugar a aneurismas, trombosis e infartos hemo-
terizan por abscesos blandos de un tamaño variable, desde diminutos rrágicos focales. Los vasos perforantes hasta los ganglios básales y la
hasta 1 cm, que siempre afectan al hígado y al bazo, normalmente a la protuberancia son los que se afectan con más frecuencia, ocasionando
médula ósea, con frecuencia a los pulmones y los riñones, y nunca a trastornos del movimiento o infartos lacunares; la afectación de las
las meninges. El cuadro clínico puede consistir en una sepsis abruma­ ramas de la arteria cerebral media puede desencadenar hemiparesia.
dora, con esplenomegalia y un moteado difuso discreto en la radio­
grafía de tórax. Son frecuentes las anomalías hematológicas importantes M a n if e s t a c io n e s c lín ic a s
(v. «Tuberculosis miliar y anomalías hematológicas»). La enfermedad habitual comienza con pródromos de malestar, cefalea
intermitente y febrícula, que se siguen en el transcurso de 2-3 semanas
Tuberculosis m iliar y anom alías de cefalea prolongada, vómitos, confusión, meningismo y signos neu-
hem atológicas rológicos focales. El espectro clínico es amplio; oscila desde una cefalea
Algunos pacientes con tuberculosis generalizada tardía y la mayoría de crónica o cambios psíquicos sutiles hasta una meningitis grave y súbita
los que padecen una tuberculosis no reactiva tienen anomalías hem a­ que evoluciona a coma. La fiebre puede estar ausente, y el recuento de
tológicas im portantes, com o leucopenia, trom bocitopenia, anemia, leucocitos en sangre periférica suele ser normal. Habitualmente hay una
reacciones leucemoides, mielofibrosis y policitem ia275. Las reacciones anemia leve y es frecuente que haya hiponatremia como consecuencia de
leucemoides pueden sugerir una leucemia aguda, aunque la mayoría una secreción inadecuada de horm ona antidiurética. Casi en el 75%
de los pacientes en los que coexiste una tuberculosis hematógena con de los casos hay indicios de tuberculosis extrameníngea concomitante276,
un cuadro clínico de leucem ia tienen ambas enfermedades. Se debe siendo el dato más sugestivo la presencia de sombras miliares en la radio­
considerar la tuberculosis diseminada cuando una pancitopenia se grafía de tórax. Sin embargo, en muchos casos no hay pistas clínicas ni
asocia a fiebre y pérdida de peso o como etiología de otros trastornos histológicas que sugieran una tuberculosis.
hematológicos confusos. La piedra angular del diagnóstico es el examen del LCR. El recuento
de células oscila entre 0 y 1.500/mm3; las concentraciones de proteí­
Tuberculosis hepática prim aria nas suelen estar elevadas, y la concentración de glucosa del LCR es
En raras ocasiones, la tuberculosis miliar puede imitar una colangitis característicam ente baja. Suelen predom inar los linfocitos, aunque
con fiebre, trastornos de las pruebas funcionales hepáticas sugestivas de un 25% de los casos muestra pleocitosis de polimorfonucleares, habi­
enfermedad obstructiva y datos escasos de enfermedad hepatocelular. tualmente al principio de la enfermedad. Para identificar los bacilos es
El diagnóstico se establece mediante biopsia hepática. preciso examinar una gran cantidad de líquido de punciones lumbares
repetidas. En un estudio, la tinciones del sedimento revelaron bacilos
Tuberculosis m iliar en el SIDA ácido-alcohol resistentes en el 37% de los casos en el examen inicial,
En los pacientes con SIDA, el 10% con tuberculosis y el 38% con tuber­ pero en el 90% cuando se examinaron líquidos procedentes de cuatro
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

culosis extrapulmonar padecen mía afectación miliar150,274. Se caracteriza punciones lumbares de gran volumen276. Los datos atípicos iniciales,
por síntomas constitucionales y brotes de fiebre héctica. La radiografía de com o pleocitosis de polim orfonucleares, glucosa norm al o incluso
tórax es anormal en el 80% y puede consistir en mi moteado miliar típico. índices completamente normales del LCR, evolucionan con el tiempo a
La prueba de la tuberculina sólo es positiva en el 10% de los pacientes150. una predominancia de células mononucleares más típica con hipoglu-
El frotis de esputo únicamente es positivo en el 25% de los casos274, pero corraquia. Se han comercializado equipos para detectar M. tuberculosis
los cultivos de numerosos materiales serán positivos, como la sangre en en muestras respiratorias mediante técnicas de amplificación (véase
mi 50-60% de los casos. Las biopsias durante la vida muestran un aspecto cap. 16) que pueden usarse en el LCR. En conjunto, la sensibilidad
histológico tuberculoso típico pero con microorganismos que se tiñen de la PCR en el LCR es baja. A menudo se realizan cultivos del LCR
más intensamente que en la tuberculosis miliar sin VIH . En los casos para M. tuberculosis, pero la PCR del LCR solamente es positiva en
mortales, por el contrario, el cuadro histológico corresponde a menudo el 60-90% de las muestras de LCR que a la larga se positivizan en el
a una tuberculosis no reactiva150. cultivo277,278.
Se han descrito abscesos de diferentes partes blandas y órganos vis­ En los pacientes con meningitis, la TC o la RM pueden poner de
cerales en pacientes con SIDA y tuberculosis, normalmente con otras manifiesto lesiones redondeadas, supuestamente tuberculomas, arac-
pruebas de afectación diseminada. Pueden afectar al hígado, el bazo, el noiditis basilar, infarto cerebral o hidrocefalia (fig. 251-9).
©
 2972

M eningitis tuberculosa vertebral

En casos raros, la tuberculosis ocasiona una meningitis vertebral con
o sin afectación intracraneal. En los casos avanzados, la médula puede
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

quedar completamente encajonada en un exudado gelatinoso. Un tuber­

culoma intram edular o una masa granulomatosa extradural pueden
ocasionar síntomas sin afectación meníngea. La compresión medular
o radicular provoca dolor, hipotonía de los esfínteres vesical o rectal,
hipoestesia, anestesia, parestesias en el territorio de la raíz nerviosa
o parálisis. El bloqueo subaracnoideo puede dar lugar a un aumento
importante de las concentraciones de proteínas en el LCR, con o sin
células.

Pleuresía tuberculosa
(pleuresía serofibrinosa con derram e)
T ip o s d e p le u r e s ía tu b e r c u lo s a
Pleuresía posprimaria precoz con derrame
Cuando la infección se produce en los primeros años de vida aparece
una pleuresía o pleuritis tuberculosa con derrame a las pocas semanas
o meses de la primoinfección. Se debe a la rotura de un componente
subpleural de gran tamaño de la infección primaria y a la propagación de
material antigénico contagioso hacia el espacio pleural, con inflamación
y siembra de focos sobre la pleura parietal y visceral. Antiguamente afec­
taba principalmente a los adolescentes y los adultos jóvenes, y rara vez a
FIGURA 251-9 Múltiples densidades corticales cerebrales en la TC las personas de edad avanzada. El pronóstico inmediato era excelente;
de un paciente con meningitis tuberculosa. el derrame se resolvía en varios meses hasta en un 90% de los casos.
Sin embargo, los estudios realizados en soldados de la Segunda Guerra
Mundial (antes de la quimioterapia) demostraban que el 65% recaía
con tuberculosis orgánica crónica en los 5 años siguientes280. La pleu­
ritis serofibrinosa posprimaria precoz con derrame indica infecciones
El pronóstico depende de la edad, de la duración de los síntomas y de primarias cuantitativamente grandes con un pronóstico relativamente
los defectos neurológicos. La mortalidad es más alta en los menores de malo a largo plazo.
5 años (20%), en los mayores de 50 años (60%) o en los que la enfermedad
lleva presente más de 2 meses (80% )276. Los pacientes sin deterioro Tuberculosis pulmonar crónica complicada por pleuresía
neurològico y cognitivo, signos neurológicos focales o hidrocefalia al con derrame
comienzo del tratamiento, tienen probabilidades de recuperarse, pero A diferencia de los primeros estudios280, se ha observado una creciente
aproximadamente la mitad de los pacientes estuporosos o con hemiplejía proporción de pleuritis con derrame desde principios de la década
o paraplegia fallecen, o se recuperan con defectos neurológicos focales de 1980 en personas de edad avanzada con tuberculosis pulm onar
residuales graves276. La infección simultánea con el VIH no parece alterar crónica, a menudo con otras enfermedades como cirrosis o insuficiencia
las manifestaciones clínicas y analíticas ni el pronóstico de la meningitis cardíaca congestiva a las que se atribuía erróneamente el derrame. En
tuberculosa, salvo por la mayor probabilidad de lesiones en masa en el un estudio, la mitad de los casos de pleuritis se producía en personas
sistema nervioso central279. con una tuberculosis pulmonar crónica establecida281.

T r a ta m ie n to Tuberculosis millar complicada por pleuresía con derrame

En presencia de inflamación de las meninges, tanto las concentraciones Los derrames pleurales aparecen en el 10-30% de los casos de tuber­
de INH como de PZA en el LCR igualan a las de la sangre. La RMP atra­ culosis m iliar265,267. Pueden asociarse a otros focos extrapulmonares
viesa la barrera hematoencefálica peor, aunque sigue siendo adecuada. progresivos y a afectación de otras membranas serosas. Los casos con
En algunos casos se prolonga el tratamiento con PZA más allá de los tuberculosis pleural (a veces bilateral), peritoneal y pericárdica coexis­
2 primeros meses gracias a su excelente capacidad de penetración en tentes han recibido el nombre de poliserositis tuberculosa.
el SNC, aunque su actividad después del segundo mes de tratamiento
es incierta. La dosis de RMP se increm enta en ocasiones porque su M a n if e s t a c io n e s c lín ic a s y d ia g n ó s t ic o
capacidad de penetración en el SNC es baja, sobre todo con la adminis­ d e la p le u r e s ía tu b e r c u lo s a
tración simultánea de corticoides. Por lo demás, las dosis son similares La presentación clínica puede ser de grado bajo y sutil o abrupta y
a las de la tuberculosis pulmonar. grave, y se confunde fácilmente con una neumonía bacteriana aguda.
La mayor parte de las autoridades recomiendan administrar com ­ Es frecuente la presencia de tos y dolor torácico pleurítico, y la fiebre
plementos de corticoides en la meningitis tuberculosa, sobre todo en puede ser alta. El derrame no suele ser masivo y casi siempre es unila­
los estadios 2 (indicios neurológicos objetivos) y 3 (estupor-com a), teral, salvo cuando se asocia a tuberculosis miliar. En dos tercios de los
comenzando por una dosis de prednisona de 60-80 mg/día. Esta dosis casos el líquido pleural contiene normalmente entre 500 y 2.500 leu-
puede reducirse gradualmente tras una o dos semanas e interrumpirse cocitos/m m 3, con más de un 90% de linfocitos. Sin embargo, en el
al cabo de 4-6 semanas en función de los síntomas. Los síntomas y las 38% de los casos de una serie predominaban los neutrófilos, y el 15%
anomalías del LCR pueden sufrir mi rebote transitorio al ir reduciendo la presentaba más de un 90% de neutrófilos en la primera paracentesis282.
dosis de corticoides. Si se desarrolla una hidrocefalia sintomática puede Las toracocentesis repetidas muestran un cambio hacia un predominio
resultar beneficiosa una derivación ventricular. linfocítico. El número de células m esoteliales, características de los
derrames neoplásicos, es escaso o nulo, los eosinófilos rara vez están
Tuberculom as presentes y menos del 10% de los derrames son serosanguinolentos.
Los tuberculom as intracraneales son lesiones ocupantes de espacio La concentración de proteínas del líquido pleural suele superar los
que pueden manifestarse en forma de crisis convulsivas. Lo habitual 2,5 g/di, la de glucosa suele ser moderadamente baja comparada con
es que sean múltiples, y en los estudios de imagen aparecen en fo r­ los valores séricos, pero rara vez es m enor de 20 mg/dl, y el pH casi
ma de m asas avasculares con edema circundante. Los corticoid es siempre es de 7,3 o menor, e incluso puede bajar hasta 7,0. Se ha suge­
dism inuyen el edem a y reducen los síntom as, y la quim ioterapia rido que la elevación de los valores de adenosina desaminasa (ADA)
impide la propagación de la infección en los casos diagnosticados en en el líquido pleural puede ser sumam ente sensible y específica de
la intervención. pleuritis tuberculosa283,284. La asociación de una elevación de los valores
 2973

de ADA en el líquido pleural con otros procesos (p. ej., neoplasias) La pericarditis con derrame suele diagnosticarse rápidamente con los
lim ita su utilidad diagnóstica en los países con una prevalencia de datos de las exploraciones física y radiográfica, pero a menudo resulta
tuberculosis baja285, aunque los valores en dichos procesos rara vez difícil establecer que la etiología es tuberculosa. El resultado de la prueba

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

superan los valores de corte para la tu bercu lo sis386,287. Un líquido de la tuberculina puede ser negativo y no existen indicios de tuberculosis
pleural sanguinolento sugiere una tuberculosis o una neoplasia. En extrapericárdica. En las zonas endémicas a menudo se establece correc­
el caso habitual de una pleuritis posprimaria precoz con derrame, la tamente un diagnóstico de presunción290,291. En EE.UU., sin embargo,
tinción ácido-alcohol resistente del sedimento del líquido rara vez es muchos casos se etiquetan erróneamente al principio como pericarditis
positiva, mientras que el cultivo es positivo en el 25-30% de los casos, la idiopàtica, urèmica o reumatoide292.
biopsia pleural con aguja demuestra granulomas en el 75% y el cultivo En los casos de com prom iso hem odinám ico está indicada una
de una muestra de biopsia con aguja puede ser positivo incluso en el pericardiocentesis (que se realiza idealmente en una sala de cateteris­
25% de los casos con pleuritis inespecífica en el examen histológico. mo cardíaco). No obstante, como la pericardiocentesis es una prueba
Los casos que com plican una tuberculosis pulm onar crónica suelen que comporta un cierto riesgo, y dado que el 90% de las pericarditis
tener con mayor frecuencia frotis pleurales ácido-alcohol resistentes agudas en EE.UU. son idiopáticas (presumiblemente virales) y ceden
positivos (50% ) y cultivos positivos (60% ), pero es menos probable espontáneam ente en cuestión de 2-3 semanas, algunas autoridades
(25% ) que se dem uestre la existencia de granulom as en la biopsia están en contra de una pericardiocentesis precoz. Si no mejora una vez
pleural. Puede ser necesario repetir la biopsia pleural para establecer el transcurrido ese tiempo, se puede practicar una ventana pericárdica
diagnóstico, mientras que una biopsia pleural pequeña a cielo abierto subxifoidea. Esto proporciona líquido y tejido para diagnóstico, aunque
o una toracoscopia son diagnósticas en la práctica totalidad de los en algunos casos la biopsia sólo pone de manifiesto una inflamación
casos. Los frotis de esputo o de líquido gástrico rara vez son positivos inesp ecífica290,291. El líquido de la pericarditis tuberculosa muestra
en los casos posprim arios precoces, m ientras que los cultivos son muchas de las características del líquido pleural tuberculoso, siendo
positivos en el 25-33% de los casos. Por el contrario, el frotis de esputo raros los frotis ácido-alcohol resistentes positivos, m ientras que los
es positivo en el 50% y el cultivo es positivo en el 60% de los casos cultivos son positivos en aproximadamente el 50% de los casos. Un
de «reactivación»281. La tuberculosis a menudo no se considera como líquido sanguinolento sugiere tuberculosis o una neoplasia. La utilidad
causa del derrame pleural en las personas de edad avanzada con otras de la determinación de la adenosina desaminasa en el líquido pericárdico
enferm edades com o cirrosis o insuficiencia cardíaca congestiva282. es dudosa, pero la PCR para M. tuberculosis puede ser diagnóstica,
Cuando un derrame pleural complica una tuberculosis miliar, los datos aunque su sensibilidad es baja.
asociados a esta ultima afección son los que dominan el cuadro clínico.
T r a ta m ie n to
T r a ta m ie n to El tratamiento antibiótico es el mismo que para la tuberculosis pulmo­
Los derrames pleurales posprimarios precoces se resuelven espontá­ nar. En mi estudio a gran escala realizado en Sudàfrica, la administración
neamente en 2 -4 meses. La quimioterapia no acelera la resolución, pero de corticoides (60 mg/día durante 4 semanas, 30 mg/día durante 4 se­
previene la activación de la enfermedad en cualquier parte del cuerpo, manas y 15 mg/día durante 2 semanas) disminuía la mortalidad desde
lo que sucederá en el 65% de los casos280. La terapia es la misma que la el 11% en los controles hasta el 4% en los casos tratados. La necesidad
descrita para la tuberculosis pulmonar. No es necesario realizar múltiples de pericardiectomías también fue mucho menor en los pacientes a los
toracocentesis una vez establecido el diagnóstico e instaurado el trata­ que se administraron corticoides (30% en los controles frente al 11% en
miento. Una minoría de casos cura con fibrosis pleural. El tratamiento los pacientes tratados con corticoides). Por tanto, se aconseja el trata­
con corticoides acelera la mejoría sintomática y la absorción de líquido, miento complementario con corticoides en la pericarditis tuberculosa.
pero no se han demostrado beneficios a largo plazo y, por tanto, no se El drenaje quirúrgico a través de una ventana pericárdica subxifoidea
recomienda. al principio no disminuía ni la mortalidad ni la necesidad eventual de
pericardiectomía, si bien proporcionaba tejido diagnóstico y obviaba la
Em piem a tuberculoso necesidad de pericardiocentesis recurrentes. Sin embargo, la mortalidad
y fístu la broncopleural de dicho procedimiento se acercaba al 2% 290,293.
El empiema tuberculoso se produce cuando una cavidad de gran tamaño La pericardiectomía suele indicarse cuando el deterioro hemodiná­
se rompe hacia el espacio pleural. Esta afectación, a menudo catas­ mico persiste durante 6-8 semanas, si bien no debería esperarse tanto
trófica, suele asociarse a la formación de fístulas broncopleurales y pus tiempo. No obstante, aproximadamente dos tercios de los pacientes
franco. Antes de que se dispusiera de tuberculostáticos, el empiema evolucionan bien sin necesidad de cirugía.
tuberculoso casi siempre conducía a una muerte rápida. Actualmente,
esta posibilidad es muy rara en los pacientes tratados con quimioterapia. Tuberculosis esq uelética: enferm edad
de Pott (espond ilitis tuberculosa)
Pericarditis tuberculosa Un tercio de los casos de tuberculosis esquelética afecta a la columna
La pericarditis tuberculosa suele deberse en la mayoría de los casos a com o consecuencia de focos hem atógenos antiguos, enfermedades
la extensión desde un foco contiguo de infección, habitualmente desde contiguas o propagación linfática desde una pleuritis tuberculosa. El foco
los ganglios mediastínicos o hiliares, aunque también desde la columna, más precoz se sitúa en el ángulo anterosuperior o inferior del cuerpo
el pulmón o el esternón. Con menos frecuencia aparece durante una vertebral. Suele propagarse hasta el disco intervertebral y a la vértebra
tuberculosis m iliar. Puede desarrollarse durante el transcurso de adyacente, produciendo el cuadro radiográfico clásico de acuitamiento
una terapia farmacológica, por lo demás eficaz. La pericarditis tubercu­ anterior de dos cuerpos vertebrales adyacentes con destrucción del dis­
losa en pacientes con SIDA es una complicación rara en EE.UU., pero, co intermedio y desarrollo de una prominencia vertebral dolorosa a la
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

en dos series del África subsahariana, la inmensa mayoría de los casos palpación. La ubicación más frecuente de este trastorno es la columna
de pericarditis exudativa eran tuberculosos y casi todos eran pacientes torácica inferior, seguida de la columna lumbar (fig. 251-10).
VIH-positivos288,289. En los países endémicos, la enfermedad de Pott suele producirse en
niños mayores y adultos jóvenes, pero en los países desarrollados se ha
M a n if e s t a c io n e s c lín ic a s y d ia g n ó s t ic o convertido en una enfermedad de las personas de edad avanzada294. A
El comienzo puede ser abrupto, similar al de la pericarditis idiopàtica menudo no hay indicios de la existencia de otros focos de tuberculosis y
aguda, o bien insidioso, parecido al de la insuficiencia cardíaca conges­ de síntomas generalizados, y las primeras molestias se limitan a dolor o
tiva. Puede haber síntomas de infección o de compromiso cardiovas­ rigidez de espalda, con mía radiografía inicialmente normal, de manera
cular. Algunos casos pueden debutar como una pericarditis constrictiva que el diagnóstico se puede retrasar hasta que aparecen signos de
crónica y confundirse con cirrosis asociada a ascitis. Hasta mi 39% de los la enferm edad avanzada com o parálisis, deform idad o form ación
casos presentan derrame pleural, proporcionando una muestra adecuada de fístulas. Los bacilos son escasos, y el frotis y el cultivo del pus o del
de líquido y tejido diagnósticos290,291. La ecocardiografia demuestra la tejido solamente son positivos en la mitad de los casos. Las pruebas
existencia de derrame cuando está presente y puede poner de manifiesto histológicas revelan granulomas con o sin caseificación en el 75% de
loculaciones múltiples sugestivas de tuberculosis. los casos.
 los casos297, a menudo sin síntomas generales o tuberculosis extraes­
quelética, localizándose con más frecuencia en la cadera o la rodilla.
Los antecedentes traumáticos eran habituales, los cuales se seguían en
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

semanas o meses de la aparición de mía inflamación progresiva indolen­

te. Informes más recientes sugieren mi cambio hacia una población más
envejecida con un cuadro clínico diferente, con más síntomas generales,
afectación poliarticular y formación de abscesos periarticulares298. La
tuberculosis puede ocasionar tenosinovitis de la mano, artritis de la
muñeca y síndrome del túnel del carpo. La confusión clínica se produce
cuando la tuberculosis sobreinfecta articulaciones previamente afectadas
con otras artritis.
La manifestación más precoz de la artritis tuberculosa es el dolor,
que puede preceder a los signos de inflamación y a los cambios radio­
gráficos en semanas o meses. La radiografía puede mostrar inicialmente
tum efacción de partes blandas, pero más tarde pone de manifiesto
osteopenia, destrucción ósea periarticular, engrasamiento perióstico y
finalmente destrucción del cartílago y el hueso. En los casos crónicos a
menudo se desarrollan abscesos fríos y fístulas de drenaje.
En ausencia de tuberculosis extraarticular coexistente, el diagnós­
tico requiere casi siempre una biopsia. Las características histológicas
compatibles con tuberculosis justifican la instauración de quimioterapia,
aunque otras infecciones crónicas (micóticas, micobacterias no tuber­
culosas) pueden ocasionar cuadros clínicos e histológicos idénticos. En
los casos precoces, la quimioterapia prolongada consigue una resolución
FIGURA 251-10 Resonancia magnética en la que se aprecia una completa. La cirugía sólo es necesaria cuando mía inestabilidad articular
destrucción extensa de los cuerpos vertebrales de L1 y L2 y del dis­ grave requiere un procedimiento de fusión, y únicamente después de
co intermedio con extensión posterior en un varón paquistaní con que haya fracasado el tratamiento quimioterápico.
enfermedad de Pott. La osteomielitis tuberculosa puede afectar a cualquier hueso, como
las costillas, el cráneo, las falanges, la pelvis y los huesos largos299. Otras
causas de osteomielitis de las costillas son raras, y la tuberculosis es
la causa infecciosa más frecuente de lesiones osteomielíticas únicas o
M a n if e s t a c io n e s c lín ic a s
múltiples en las costillas. La osteomielitis tuberculosa fuera del cuerpo
Formación de abscesos y fístulas
vertebral se presenta como un absceso frío, con tumefacción y eritema
En el 50% o más de los casos se forman abscesos fríos paravertebrales,
y dolor moderados.
en algunos aparecen después de haber iniciado el tratamiento y en otros
puede que sólo sean visibles mediante TC o RM. El pus, limitado por
revestimientos ligamentosos tensos, puede disecar los planos tisulares Tuberculosis g enitourinaria:
hasta grandes distancias manifestándose en forma de masas o de fístulas tuberculo sis renal
de drenaje en el espacio supraclavicular, por encima de la cresta ilíaca Los focos corticales renales asintom áticos pueden aparecer durante
posterior en el triángulo de Petit, o en la ingle, las nalgas o incluso la fosa cualquier variedad de tuberculosis. Un estudio de autopsias de tuber­
poplítea. El absceso puede propagar la infección a cuerpos vertebrales culosis pulmonar revelaba la existencia de focos renales insospechados
a distancia, a veces sin afectar a las vértebras intermedias. Los abs­ en el 73% de los casos, habitualmente bilaterales; el 25% de los casos de
cesos epidurales o del psoas pueden complicar también una espondilitis tuberculosis miliar tiene cultivos de orina positivos300. Los focos corti­
tuberculosa. cales tienden a ser estables a menos que penetren en la médula, donde
una serie de factores locales favorecen la aceleración de la infección. La
Paraplejía de Pott mayoría de los pacientes tiene indicios de afectación extragenitourinaria
En aproximadamente la mitad de los casos, la debilidad o la parálisis de concomitante, habitualmente pulmonar y con frecuencia inactiva. En
las extremidades inferiores está presente o se desarrolla una vez que se los huéspedes normales, el intervalo entre la infección y la nefropatía
ha instaurado el tratamiento, debido quizás a aracnoiditis y vasculitis294. activa suele ser de años, y a veces de décadas. Predominan los síntomas
Con menor frecuencia, se deberá a compresión de la médula por una locales, mientras que la destrucción tisular avanzada puede aparecer
masa inflamatoria o más raramente por presión en el absceso que produ­ mucho antes de establecerse el diagnóstico.
ce cambios isquémicos en la médula subyacente. Puede producirse mía En la tabla 251-11 se presentan las características clínicas de dos
trombosis inflamatoria de la arteria vertebral anterior, y la inestabilidad series amplias de casos301,302. La piuría estéril es típica de la tuberculosis
vertebral marcada puede dar lugar a una compresión medular brusca. renal, pero los cultivos positivos para patógenos bacterianos de rutina
pueden conducir a un diagnóstico erróneo, a veces durante años. La
T r a ta m ie n to pielografía intravenosa suele ser anormal. Los primeros hallazgos son
Un ciclo de tratamiento de 6-9 meses con INH y RMP es, al menos, tan inespecíficos, pero los cambios posteriores pueden ser más sugestivos,
eficaz como los regímenes de 18 meses con INH más PAS y etambu- como necrosis papilar, estenosis ureterales, uréteres calcificados, «en
tol295,296. El desbridamiento quirúrgico o la resección complementaria sacacorchos» o arrosariados, hidronefrosis, cavitación parenquimatosa
del hueso afectado junto con un procedimiento de injerto óseo no m ejo­ macroscópica y autonefrectomía. La calcificación focal es especialmente
raban los resultados si se comparaba con una terapia exclusivamente sugestiva. La afectación clínica suele ser unilateral, aunque los cambios
a base de tuberculostáticos. Por dicho motivo, las recom endaciones m icroscópicos probablemente siempre son bilaterales. El cultivo de
actuales son tratarla tuberculosis vertebral con un régimen de 6-9 meses tres muestras de orina matutinas para micobacterias establece el diag­
con INH y RMP, con PZA y EM B durante los 2 primeros meses156. En nóstico en el 80-90% de los casos. Cuando existe una anomalía renal
los pacientes que no responden al tratamiento, en aquellos con com ­ pero los urocultivos son negativos, los estudios citológicos y el cultivo
presión medular asociada a defectos neurológicos o en los que presentan del material obtenido mediante aspiración con aguja fina pueden ser
inestabilidad vertebral puede ser necesario practicar una intervención diagnósticos. Una quimioterapia, por lo demás eficaz, puede dar lugar
quirúrgica. a cicatrización y obstrucción ureteral, y es raro que se necesite actuar
quirúrgicamente.
Tuberculosis o steo articu lar periférica La hipertensión no es característica de la tuberculosis renal, y la
Los informes más antiguos describían la artritis tuberculosa periférica función renal suele preservarse. Sin embargo, una entidad infrecuente
com o una m onoartritis crónica lentam ente progresiva en el 90% de denominada nefritis intersticial tuberculosa puede dar lugar a insuficiencia
 2975

TA B LA 251-11 C a ra cte rística s clín ica s endometriales pueden ser positivos, el diagnóstico suele establecerse
mediante el examen de la muestra extirpada durante la intervención.
de la tu b e rc u lo s is re n a l en d o s se rie s de p acie n te s
La respuesta a la quimioterapia es excelente y sólo se necesita la cirugía
ESTUDIO

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

en el caso de abscesos tuboováricos residuales grandes.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS Simon y cois.301 Christensen302 Tuberculosis g astrointestinal
Núm ero de pacientes 102 78 Antes de que se dispusiera de una quimioterapia eficaz, el 70% de los
Predominancia de síntomas 61% 71% pacientes con enfermedad pulmonar avanzada desarrollaban tubercu­
genitourinarios losis gastrointestinal al tragar secreciones contagiosas, y normalmente
Lumbalgia y dolor en flanco 27% 10 % presentaban diarrea y dolor abdominal. La mayoría de los casos actuales
Disuria, frecuencia 31% 34% probablemente se deben a la deglución de secreciones respiratorias,
Síntom as constitucionales 33% 14% pero la demostración radiográfica de tuberculosis pulmonar es menos
Orina anormal, sin síntomas 5% 20 % frecuente y el diagnóstico se establece inesperadamente por cirugía o
Análisis de orina anormal 66 % 93% endoscopia306.
Pielografía intravenosa anormal 68 % 93% Puede afectarse cualquier parte del sistema digestivo, desde la boca
Tubercuiina positiva 88 % 95%
hasta el ano. Las úlceras de la boca o la orofaringe que no curan o la
falta de curación de los huecos que quedan tras extracciones dentarias
Radiografía de tórax anormal 75% 66 %
pueden deberse a tuberculosis. La afectación esofágica se debe con
Tuberculosis pulmonar activa 38% 7%
más frecuencia a una adenopatía caseosa adyacente que da lugar a
Otras afectaciones extrapuimonares 5% 20 %
antiguas o activas
estenosis con obstrucción o a la formación de fístulas traqueoesofágicas,
y raramente a hematemesis mortal por una fístula aortoesofágica. La
Cultivo de orina positivo
afectación gástrica puede ser ulcerativa o hiperplásica y puede ocasionar
Para tuberculosis 80% 90%
una obstrucción pilórica. La afectación duodenal aislada puede dar
Para patógenos de rutina 45% 12 %
lugar a síntomas de úlcera péptica u obstrucción. La afectación del
Epididimitis, orquitis 19% 17%
intestino delgado puede provocar perforación, obstrucción, fístulas
Prostatitis crónica 6% 6% enteroentéricas o enterocutáneas, hemorragia masiva o malabsorción
grave. En esta localización, las lesiones con frecuencia son múltiples. La
zona ileocecal es la localización más típica de la tuberculosis entérica
y produce dolor, anorexia, diarrea, obstrucción, hemorragia que puede
renal303. Se caracteriza por granulomas intersticiales y riñones de tamaño
ser grave y, a menudo, una masa palpable. Los datos clínicos, radio­
normal, habitualmente en presencia de tuberculosis extrarrenal activa. Se
gráficos, endoscópicos e incluso quirúrgicos pueden sugerir carcinoma.
han detectado bacilos ácido-alcohol resistentes pero no se han cultivado
El diagnóstico suele establecerse mediante colonoscopia. En un estudio
en muestras de biopsia renal, y la disfunción renal responde a tratamiento
de 50 casos se observó afectación ileocecal, con o sin afectación de otras
corticoideo pero no a la terapia tuberculostática exclusivamente. No se
áreas en 35 de ellos, una afectación colònica segmentaria aislada en 13, y
sabe si la nefritis intersticial tuberculosa se debe realmente a mía infección
en 2 casos se diagnosticó una pancolitis que inicialmente se confundió
tuberculosa.
con una colitis ulcerosa. Sólo se demostraron pruebas de tuberculosis
pulmonar en 18 casos307. La respuesta de la tuberculosis gastrointestinal
Tuberculosis genital m asculina
a la quimioterapia es excelente. Una vez establecido el diagnóstico, la
El 8% de las tuberculosis genitales masculinas se asocian a mía nefropatía
cirugía debe demorarse en la medida de lo posible hasta que se hayan
coexistente, y la mayor parte de los casos de tuberculosis renal avanzada
valorado los resultados del tratamiento.
se asocian a algún foco genital masculino304. La propagación de la infec­
La tuberculosis pancreática se puede manifestar como un absceso o
ción desde los focos renales afecta a la próstata, las vesículas seminales,
una masa con afectación de los ganglios locales y simular un carcinoma.
el epidídimo y los testículos, por este orden. Clínicamente se caracteriza
Las vías biliares pueden obstruirse por adenopatías tuberculosas, y
por una masa escrotal que puede ser dolorosa a la palpación o asociarse
también se ha descrito mía colangitis ascendente. La tuberculosis es una
a una fístula de drenaje. Pueden formarse cálculos con el tratamiento
causa frecuente de hepatitis granulomatosa. Ésta suele ser asintomática,
de la tuberculosis prostática. Los focos genitales que no se asocian a
pero puede asociarse a una elevación desproporcionada de la concen­
nefropatía pueden desarrollarse por disem inación linfohematógena
tración de fosfatasa alcalina respecto a los valores de la bilirrubina con
y suelen aparecer com o masas testiculares o escrotales dolorosas. El
cifras de transaminasas normales. Muy raramente, la hepatitis granu­
diagnóstico puede sospecharse por la presencia de calcificación epi-
lomatosa tuberculosa da lugar a ictericia sin evidencia de tuberculosis
didimaria o prostática, aunque la última también puede desarrollarse
extrahepática. Esto se denomina tuberculosis prim aria del hígado. La
en prostatitis crónica no tuberculosa. El diagnóstico suele establecerse
tuberculosis hepática focal describe la existencia de abscesos tuberculosos
mediante cirugía y la respuesta al tratamiento es excelente.
únicos o múltiples. Parece que se desarrollan con más frecuencia en
determinados grupos étnicos con una inmunidad natural escasa a la
Tuberculosis g enitourinaria en el SIDA
tuberculosis y en los niños308.
En un estudio de 79 pacientes VIH-positivos y con tuberculosis, el 77%
tenía urocultivos positivos, habitualmente como hallazgos accidentales.
Solamente había dos casos con afectación genital masculina, ninguno Tuberculosis g astrointestinal en el SIDA
tenía síntomas de nefropatía y solamente en el 4% la única localización La afectación intestinal no es una característica frecuente de la tuber­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

aparente de la tuberculosis era el sistema genitourinario274. culosis extrapulmonar en los pacientes con SIDA. En una serie se des­
cribían fístulas intestinales en menos del 4% de los casos274, en otra
Tuberculosis genital fem enina se mencionaban indicios de anomalías digestivas en la TC en 4 de 23 ca­
La tuberculosis genital femenina comienza como un foco hematógeno en sos309 y en mi tercer estudio se observaban coprocultivos positivos para
el interior de las trompas, desde las que puede propagarse al endometrio M. tuberculosis en 4 de 10 casos310. En los pacientes con SIDA pueden
(50% ), los ovarios (30% ), el cuello uterino (10%) y la vagina (1% )305. aparecer abscesos viscerales tuberculosos, ya sean hepáticos, esplénicos
En el cuello uterino, una masa granulomatosa ulcerada puede simular o pancreáticos. Suelen manifestar dolor y fiebre. El diagnóstico se esta­
un carcinoma. Algunas molestias comunes son infertilidad o síntomas blece a menudo mediante TC o procedimientos de drenaje guiados por
locales de trastornos menstruales o dolor abdominal. El cuadro clínico ecografía. La quimioterapia por sí sola no es eficaz en todos los casos275.
puede sugerir una enfermedad inflamatoria pélvica que no responde al
tratamiento. Los síntomas generales son infrecuentes, y no es necesario P erito nitis tuberculosa
que existan indicios de una tuberculosis antigua. Los embarazos que La peritonitis tuberculosa se debe a la propagación de procesos tuber­
se desarrollan en presencia de tuberculosis pelviana a menudo son culosos adyacentes como adenopatías abdominales, focos intestinales
© ectópicos. Aunque los cultivos de la sangre menstrual o de los legrados o desde las trompas de Palopio, o bien durante una tuberculosis miliar.
 2976

En un resumen de 11 series se demostraron indicios de tuberculosis

pleuropulmonar en el 25-83% de los casos, mientras que la prueba de la
tuberculina era positiva en el 30-100% de los casos311. El derrame pleural
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

es el hallazgo asociado más frecuente, pero a menudo existen indicios de

tuberculosis en otras localizaciones. Los pacientes con SIDA no tienen
aumentada la incidencia de peritonitis274.
El cuadro clínico se ha dividido en dos variantes, plástica y sero­
sa. La variante plástica, la menos frecuente, se caracteriza por m asas
abdominales dolorosas a la palpación y un «abdomen pastoso». Los
derrames serosos aparecen como ascitis con o sin signos de peritonitis.
Es frecuente la presencia de fiebre, dolor abdominal y pérdida de peso311.
El comienzo puede ser insidioso y también se dan presentaciones agudas
que simulan mía peritonitis bacteriana. Antiguamente, se solía establecer
el diagnóstico durante la cirugía de una masa o un abdomen agudo. La
peritonitis tuberculosa a menudo pasa desapercibida en el diagnóstico
en pacientes con cirrosis y ascitis concomitante312. De 20 pacientes con
ambos procesos, sólo se sospechó el diagnóstico de tuberculosis ante
mortem en 11 de ellos. Se han descrito casos de peritonitis tuberculosa
en pacientes sometidos a diálisis peritoneal con un cuadro clínico de
peritonitis bacteriana que no respondía a los antibióticos habituales313.
El líquido peritoneal es exudativo y normalmente contiene entre
500 y 2.000 células. Típicamente predominan los linfocitos, aunque en
algunos casos abundan más los neutro filos al inicio del proceso. El frotis
ácido-alcohol resistente del líquido peritoneal rara vez es positivo, mien­
tras que el cultivo sólo es positivo en el 25% de los casos. Una concen­ F IG U R A 2 5 1 -1 1 L in fa d e n it is a x ila r s e c u n d a r ia a M y c o b a c t e r iu m
tración elevada de la adenosina desaminasa en el líquido ascítico tiene t u b e r c u l o s i s e n u n p a c ie n t e c o n s ín d r o m e d e in m u n o d e fic ie n c ia
una sensibilidad y una especificidad altas314, aunque en 140 pacientes a d q u irid a .
de India el valor pronóstico era solamente del 25%315.
El análisis del líquido peritoneal mediante PCR puede ser diagnós­
tico, aunque la sensibilidad es baja. Sin embargo, en ausencia de otros
focos tuberculosos, lo más habitual es que deba obtenerse una muestra
de tejido peritoneal para establecer el diagnóstico. El examen histoló­
se pueden conseguir buenos resultados con ciclos cortos de corticoides
gico de las muestras de biopsia peritoneal obtenidas mediante aguja de
cuando persiste el problema320.
Cope fue positivo en el 64% de los casos, mientras que la positividad
Por el contrario, en los individuos con SIDA, la linfadenitis tubercu­
de las muestras obtenidas mediante peritoneoscopia fue del 85% en una
losa periférica casi siempre es multifocal y se asocia a síntomas generales
serie316. No obstante, se han descrito casos de hemorragias mortales des­
importantes como fiebre, pérdida de peso e indicios de tuberculosis
pués de la biopsia con aguja de Cope y de peritoneoscopias311.
pulm onar (parénquima, ganglios linfáticos o pleura) o de cualquier
El tratamiento es el m ism o que el de la tuberculosis pulmonar.
localización (fig. 251-11)319. En una serie inicial de la ciudad de Nueva
Existen indicios de que el tratamiento complementario con corticoides
York, la tuberculosis ocasionaba el 57% de las linfadenopatías gene­
disminuye la probabilidad de obstrucción intestinal tardía316, pero, a
ralizadas en los drogadictos por vía parenteral V IH -positivos321. En
falta de estudios definitivos, no se puede recomendar su administración
contraste con las personas no infectadas por VIH, el material extraído
adyuvante de forma sistemática317.
mediante aspiración con aguja fina es positivo para tinción ácido-alcohol
resistente en la gran mayoría de los casos, con la misma frecuencia que
Linfad enitis tuberculosa (escrófula): mediante cultivo. Sin embargo, tanto los hallazgos citológicos como his­
adenop atías periféricas tológicos son menos específicos que en las personas VIH-negativas322.
La linfadenitis es el tipo más frecuente de tuberculosis extrapulmonar.
En las personas VIH-negativas suele ser unilateral y de localización Linfad enopatía tuberculosa
cervical318. La localización más frecuente es a lo largo del borde superior m ediastínica
del músculo esternocleidomastoideo, donde aparece como una masa Las adenopatías mediastínicas durante la primoinfección a menudo son
indolora, roja y firme. Se observa con más frecuencia en mujeres adultas visibles radiográficamente, en especial en los niños. En afroamericanos
jóvenes de minorías étnicas, aunque puede afectar a cualquier edad o también pueden apreciarse adenopatías mediastínicas secundarias a
raza. Los niños presentan a menudo mía primoinfección en curso, pero tuberculosis en adultos jóvenes, y se han descrito casos en personas
en otros grupos de edad no suele haber datos de tuberculosis extragan- de edad muy avanzada323. Pueden asociarse o no síntomas generales
glionar ni de síntomas generales. Las linfadenopatías que aparecen en que crean confusión con otras m asas mediastínicas, como histoplas­
zonas diferentes a la cervical y supraclavicular indican una tuberculosis mosis, linfomas y carcinomas. La presencia de zonas de baja densidad
m ás grave, que se acompaña habitualmente de síntomas generales. El en los ganglios linfáticos en la TC sugiere tuberculosis, pero suele ser
resultado de la prueba de la tuberculina casi siempre es positivo. La necesaria una mediastinoscopia para establecer el diagnóstico. Por el
aspiración con aguja fina proporciona indicios citológicos de granulo­ contrario, en las personas infectadas por VIH y tuberculosis es frecuente
ma, pero los frotis y los cultivos suelen ser negativos319. El diagnóstico la afectación de los ganglios linfáticos mediastínicos. La afectación gan­
requiere a menudo biopsia con cultivo, ya que los ganglios linfáticos con glionar suele ser múltiple y confluye en m asas mediastínicas de mayor
aspecto histológico inespecífico han sido positivos para M. tuberculosis tamaño con centros de densidad baja, realce periférico del contraste y
en el cultivo, y el material con rasgos histológicos típicos puede deberse sin calcificación324,325.
a otras micobacterias u hongos. Se recomienda realizar una resección
completa de los ganglios linfáticos afectados sin dejar drenaje para dis­ M ediastinitis fib rosante
minuirla posibilidad de que se formen fístulas postoperatorias. Del 25% La tuberculosis puede dar lugar a una mediastinitis fibrosante, aunque con
al 30% de los casos presentan complicaciones adversas, como hipertrofia menos frecuencia que la histoplasmosis. Los pacientes manifiestan disnea
ganglionar con dolor, supuración, formación de fístulas y aparición de de esfuerzo por compresión de las venas y arterias pulmonares o, menos
adenopatías nuevas, tanto durante como después de la quimioterapia, y frecuentemente, mi síndrome de vena cava superior. Rara vez se observan
no es una señal de fracaso del tratamiento farmacológico. Representan adenopatías M iares o una afectación pulmonar activa. La gammagrafía
probablemente reacciones frente a antígenos tuberculosos retenidos más pulmonar de perfusión ayuda a definir la extensión de la compresión
que una infección descontrolada; suelen ceder espontáneamente, aunque vascular pulmonar, pero es necesario practicar una toracotomía para
 2977

establecer el diagnóstico. La mediastinoscopia puede estar contraindicada Laring itis tuberculosa

por el síndrome de vena cava superior o ser infructuosa por la fibrosis. En la época previa a los tuberculostáticos, la tuberculosis laríngea apa­
recía en más de un tercio de los pacientes que fallecían de tuberculosis

Capítulo 251 Mycobacterium tuberculosis

Linfad enitis tuberculosa m esentérica pulmonar, y a menudo se asociaba a ulceras dolorosas de la epiglotis,
En las personas VIH-negativas son raras las linfadenitis mesentéricas faringe, amígdalas y boca, así como a afectación del oído medio. La
sintomáticas aisladas sin afectación intestinal o peritonitis. Suelen causar afectación laríngea era sumamente contagiosa y con frecuencia oca­
dolor abdominal, fiebre, una masa palpable o síntomas de obstrucción sionaba una diseminación broncógena amplia terminal a través de los
parcial del intestino delgado. En los pacientes con SIDA y tuberculosis, pulmones. Actualmente, sin embargo, más de la mitad de los casos de
la linfadenopatía abdominal es frecuente y puede ser m asiva325,326. La laringitis tuberculosa se deben a una siembra hematógena. Dichos casos
afectación es m ás frecuente intraabdominal que retroperitoneal, y en siguen siendo sum amente contagiosos. Las lesiones pueden oscilar desde
ocasiones se observa obstrucción de las vías biliares, los uréteres o el eritema a ulceración y m asas exofíticas que simulan un carcinom a330.
intestino. Al igual que ocurre con la afectación torácica, las adenopa- Clínicamente se caracteriza por tos, sibilancias, hemoptisis, disfagia,
tías o sus centros son de baja densidad y con realce periférico. Otras odinofagia y otalgia.
anomalías en la TC pueden ser abscesos en hígado, bazo, páncreas o
riñones; engrosamiento ileal local; gas intestinal extraluminal que indica O titis tuberculosa
la formación de fístulas, y ascitis. La otitis media tuberculosa es rara y con frecuencia queda sin diag­
nosticar. La m itad de los casos no se acompaña de otros indicios de
Tuberculosis cutánea tuberculosis presente o previa. El cuadro clínico clásico se caracteriza
Antiguam ente se asociaba a la tuberculosis una serie de entidades por otorrea indolora con perforaciones timpánicas múltiples, tejido de
cutáneas en cualquier parte del cuerpo, si bien no se podía identificar granulación exuberante, pérdida de audición grave precoz y necrosis
M. tuberculosis en las lesiones. Durante años se consideraron reacciones del hueso mastoides. El diagnóstico se ha errado durante años por
alérgicas a la infección, por lo que recibieron el término de tubercúli- parte de otorrinolaringólogos experimentados, incluso con muestras de
des. Entre ellas estaban el eritema indurado de Bazin, las tuberculides tejido disponibles. La otitis tuberculosa puede complicarse con parálisis
papulonecróticas y otras. Esta asociación se ha cuestionado, y algunos del nervio facial. La respuesta al tratamiento es excelente y rara vez es
han atribuido las tuberculides a otros procesos, como sarcoidosis327. necesaria la cirugía331.
Se ha detectado el ADN de M. tuberculosis mediante PCR en lesiones
cutáneas del eritema indurado328. El eritema nodoso se ha atribuido a O tras entid ad es
tuberculosis primaria, si bien no se pueden cultivar microorganismos La tuberculosis de la aorta con o sin formación de aneurismas puede
de dichas lesiones. deberse a la propagación desde adenopatías afectadas contiguas, peri­
La patogenia de la afectación cutánea en la tuberculosis es variada. La carditis, espondilitis, abscesos paravertebrales o empiema. Se puede
afectación de la piel puede deberse a una inoculación exógena (que producir una diseminación hematógena extensa o una rotura aórtica.
en el huésped no sensibilizado previamente se asocia a linfadenitis La tuberculosis produce diversos síndromes oculares, como tubérculos
regional), a la propagación desde un foco adyacente hasta la piel que lo coroideos, uveitis, iritis y epiescleritis. La tuberculosis también puede
recubre (como en la linfadenitis, la osteomielitis o la epididimitis) o a afectar a la mama, y provoca abscesos, lesiones esclerosantes que simulan
la diseminación hematógena desde un foco a distancia o como parte de carcinomas y nodulos múltiples. En la tuberculosis se han descrito, tanto
una diseminación hematógena generalizada. Esto ultimo se observa en clínica como histológicamente, lesiones nasales destructivas que simulan
pacientes con SIDA y bacteriemia tuberculosa329. El cuadro clínico de una granulom atosis de Wegener332. La tuberculosis de las glándulas
todas las infecciones micobacterianas cutáneas, como la tuberculosis, suprarrenales puede causar hipertrofia de las suprarrenales con o sin
es sumamente variable, y cualquier lesión cutánea inexplicada, en par­ calcificación, al igual que la histoplasmosis, pero la tuberculosis supra­
ticular si presenta componentes nodulares o ulcerativos, puede deberse rrenal granulomatosa puede dar lugar a una enfermedad de Addison sin
a una tuberculosis, especialmente en los pacientes con SIDA. calcificación ni aumento de tamaño de estas glándulas333.

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 M ycobacterium leprae (lepra)
C y b è le A . R e n a u lt y J o e l D. E rn st

ESQ U EM A D E L C A P ÍT U L O

Microbiología y epidemiología infiltración clínica aparente en los nervios • Las prueba de reacción en cadena de la
• M yco b a cteriu m lep ra e es un agente periféricos, gran cantidad de bacilos en las polimerasa a para M. lep ra e actualmente
ácido-alcohol resistente grampositivo lesiones y una respuesta de linfocitos T baja). no está disponible comercialmente pero puede
gue no puede cultivarse in vitro. • Las manifestaciones clínicas varían en realizarse en centros especializados (p.ej.,
• El método de transmisión predominante gran medida dependiendo del subtipo de National Elansen's Disease Program [NHDP])
probablemente sea a través de gotas la enfermedad. Existen dos sistemas de para identificar el organismo en muestras
respiratorias o secreciones nasales, aungue clasificación: el de la Organización Mundial de piel con tinciones positivas a organismos
el contagio también puede producirse por de la Salud (OMS) y el de Ridley-Jopling (usado ácido-alcohol resistentes pero con cultivos
contacto con la piel, a través de la placenta, cuando se dispone de anatomía patológica). negativos.
de la leche materna y después de una • Las lesiones cutáneas son hipopigmentadas,
Tratamiento (v. tabla 252-1)
exposición zoonótica (sobretodo el armadillo). eritematosas o infiltrativas, con o sin síntomas
• La dapsona, la rifampicina y la dofazimina
• Los factores de riesgo para una proceso clínico neurológicos, disfunción autonómica o
son los tres antibacterianos establecidos.
son la edad (distribución bimodal: adolescentes engrosamiento de los nervios periféricos.
Otras alternativas son ofloxacino, minocidina
y adultos menores de 30 años son los gue • El daño nervioso sensorial periférico (mediado
y daritromicina. Las terapias habituales
tienen el mayor riesgo), género (no se aprecian directamente por M. lep ra e o por la respuesta
utilizan múltiples fármacos para aumentar los
diferencias en los niños, pero los hombres inmune del organismo) es la principal causa
porcentajes de curación y prevenir la aparición
adultos tienen el doble de riesgo si se compara de morbilidad funcional y se ve a lo largo
de resistencias farmacológicas y de fallos
con las mujeres), y el grado de contacto del espectro del proceso.
terapéuticos.
(los individuos en contacto con pacientes • Las reacciones incluyen reacciones inversas,
• Las recomendaciones en cuanto al protocolo
con la forma multibacilar son los gue presentan las cuales se presentan más a menudo
de tratamiento varían con los subtipos
un mayor riesgo). como aumento del eritema de lesiones ya
de la enfermedad y los recursos disponibles.
• Se cree gue la incidencia y la prevalencia preexistentes y neuropatía periférica progresiva
Aungue tanto la OMS como el NHDP
de la lepra están subestimadas debido a la y los eritemas nodosos leprosos (ENL), los
recomiendan tratamientos multifármaco,
dificultad para el diagnóstico de los procesos cuales aparecen como signos sistémicos y
las recomendaciones de EE.UU. son
subclínicos (la mayoría de los infectados) nodulos cutáneos eritematosos dolorosos.
dosis diarias de rifampicina (a diferencia
y en por el estigma social asociado a los
Diagnóstico de las dosis mensuales) y recomiendan
individuos afectados.
• El diagnóstico de la lepra se alcanza utilizando tratamientos más largos comparados
Manifestaciones clínicas y espectro una combinación de exploración física y frotis con los de la OMS.
inmunológico de la enfermedad o biopsias cutáneos. • El tratamiento de elección para las reacciones
• Las manifestaciones clínicas aparecen en un • Frotis cutáneos: para evaluar la carga inversas debería basarse en la intensidad y
espectro diferenciado y bien caracterizado de bacilos se utiliza la fijación con calor y gravedad de la enfermedad. En el caso tanto
gue se basa en la respuesta inmune del tinciones de Ziehl-Neelsen o Fite, realizándose de las reacciones inversas como en el ENL,
huésped frente al organismo. Este espectro va habitualmente en seis lugares diferentes. son los corticoides. La talidomina (solamente
desde una lepra tuberculoide (con un número • Biopsia cutánea: la anatomía patológica es la para el ENL) y la dofazimina son ahorradores
pegueño de lesiones cutáneas, pocos bacilos prueba ideal para establecer un diagnóstico de corticoides gue pueden utilizarse en
en las lesiones y una respuesta de linfocitosT definitivo y para una clasificación exacta de casos crónicos. En pacientes con reacciones
intensa) hasta una lepra lepromatosa (con los subtipos de la enfermedad pero no está siempre se debería mantener el tratamiento
un número grande de lesiones en la piel, disponible en países endémicos. multifármaco.

La lepra tiene una historia prolífica que se remonta hasta tiempos bíbli­ que contribuyen a controlar la infección2,3. En el otro extremo, la lepra
cos1. Aunque se ha avanzado notablemente en el tratamiento antibiótico, lepromatosa se caracteriza por un número mayor de lesiones cutáneas,
la lepra sigue suponiendo una carga importante para las personas y la infiltración clínicamente manifiesta de nervios periféricos y de lesiones
sociedad, y los pacientes continúan siendo estigmatizados, por lo que cutáneas por un número elevado de bacilos, y la presencia de menos linfo-
algunos rehuyen el diagnóstico y el tratamiento apropiados. La com ­ citos T en lesiones cuyos mecanismos efectores no contribuyen al control
plicación más frecuente de la lepra es la neuropatía periférica, la cual de la infección2,3.
conduce a las deformidades características de la enfermedad; la rapidez El descubrimiento de M. leprae tiene relevancia histórica: Gerhard
en la detección y el tratamiento pueden evitar una morbilidad y una Lienrik Armauer Hansen descubrió el microbio en 1873, antes de que
discapacidad notables. Koch descubriese M. tuberculosis, pero la imposibilidad de cultivar
De las enfermedades infecciosas crónicas cuyas manifestaciones clí­ M. leprae in vitro (un problem a que sigue sin resolverse) perm itió
nicas y anatomopatológicas configuran un espectro definido y bien esta­ que se atribuyese a Koch el descubrimiento y la teoría bacteriana de
blecido, la lepra es de las m ejor comprendidas. En uno de los extremos la enfermedad.
del espectro clínico, la lepra tuberculoide se caracteriza por un número Antes del descubrimiento de antibióticos eficaces, el tratamiento
pequeño de lesiones cutáneas, un número de bacilos relativamente consistía en aislar a los pacientes diagnosticados en una leprosería.
escaso en las lesiones, y la proliferación y el reclutamiento de linfocitos T Fue en la década de 1940 cuando se estableció que la dapsona era un
© 201 6. Elsevier Esp-^^ CT TT i-- 2979
 2 9 7 9 .e1

P A L A B R A S C L A V E __________________________________
bacilo de Calmette-Guérin (BC G ); hipopigmentación; inmunidad de
base celular; Mycobacterium leprae; neuropatía; reacciones en la lepra;

Capítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

rehabilitación; resistencia a la dapsona; susceptibilidad genética; trata­
miento multifarmacológico
 2980

antimicobacteriano eficaz y ha sido en los últimos años cuando se han el haplotipo resistente; el análisis posterior en una población brasileña
producido los principales cambios tanto en el manejo como en el cono­ confirmó la relación de la variación en el locus PARK2/PACRG con la
cim iento de esta enfermedad. En la década de 1920, el United States lepra26. PARK2 codifica parkina, una ligasa de la ubiquitina E3, lo que
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

Public Health Service (USPHS) estableció un programa para pacientes indica que la degradación o la autofagia o ambas cosas, de la proteína
diagnosticados de lepra que ha modificado notablemente la forma en la regulada en los fagocitos mononucleares y en las células de Schwann, o en
que se trata la enfermedad. En Estados Unidos se adoptó formalmente ambas, es importante para la resistencia a la lepra; se desconoce la función
en 1981 mía política de poliquimioterapia y un programa de asistencia del PACRG, pero parece que está relacionada con la fundón proteosoma.
ambulatoria, y, bajo la tutela del USPHS, la Organización Mundial de Recientemente, los resultados de estudios genéticos de polimorfismo
la Salud (OM S) adoptó un programa similar en 1982. A pesar de estos en esta enfermedad han coincidido con estudios de susceptibilidad para
avances notables, es fundamental saber que la lepra sigue estando lejos la enfermedad de Crohn al mostrar evidencias de que una misma ruta
de ser erradicada. opera en ambos. En particular, NOD2 jR IP K 2 interactúan directamente
en la ruta de señalización proinflamatoria implicada en la enfermedad
de Crohn y en estudio llevados a cabo en China, Vietnam y Nepal se ha
E P ID E M IO L O G ÍA _____________________________________
comprobado que estos locus están relacionados con la susceptibilidad
La mayoría de los cálculos de incidencia y prevalencia de lepra proba­
a la lepra2729. Otros locus implicados en ambos procesos son IL23R 30,
blemente son menos precisos que los de otras enfermedades, ya que la
LRRK2, LACC1 y TNFSF1529. Es probable que los trabajos sobre las
detección de la lepra asintomática puede resultar difícil y su diagnós­
funciones de estos genes y sus rutas en la lepra y en la enferm edad
tico conlleva un estigma social. M. leprae no se puede cultivar in vitro
de Crohn aporten conocim ientos que sirvan para entender m ejor la
y no existen pruebas diagnósticas sensibles y específicas para detectar
patogenia de ambas enfermedades.
a los individuos infectados sin m anifestaciones clínicas, por lo que
A diferencia de estos datos, en estudios genéticos se ha puesto de
su transm isión no se com prende del todo. El modo de transm isión
manifiesto una falta de asociación entre la susceptibilidad a la lepra con
predominante es probablemente a través de gotículas respiratorias o
la región cromosómica (5p) que contiene el grupo de genes de la a to ci­
secreciones nasales, ya que en las secreciones respiratorias de personas
na Th231. Como mía respuesta Th2 es característica de la lepra lepromatosa,
con lepra multibacilar se pueden expulsar hasta 107 bacilos viables al día4.
este hallazgo sugiere que las variaciones genéticas en esta región no son
Es posible que también existan otros modos de transmisión diferentes,
determinantes fundamentales de la polarización de la respuesta inmuni-
com o la transplacentaria5 o a través de la leche m aterna6. M. leprae
taria a M. leprae. Se necesitan más estudios para comprender a fondo la
se ha detectado en la piel7 9, en secreciones de glándulas sebáceas y
base genética de la susceptibilidad a la lepra y definir con precisión los poli­
en glándulas sudoríparas ecrinas10, por lo que no se puede descartar
morfismos en las regiones cromosómicas asociadas a tal susceptibilidad.
una transmisión de piel a piel. Otros modos de transmisión como el
polvo, insectos vectores y la exposición a animales siguen siendo meras
especulaciones. Con respecto a la transmisión zoonótica, hay muchos
Epidem iología global
En el año 2011, la OMS publicó la detección de 219.075 casos nuevos
indicios que hacen pensar que los armadillos son huéspedes naturales
de lepra32, pero el descubrimiento de casos activos ha establecido clara­
y que los chimpancés y los monos son posibles fuentes de contagio1113.
mente que existe mía cifra adicional de casos ocultos: por ejemplo, un
La probabilidad de desarrollar la enfermedad está determinada por
estudio encontró que en Bangladesh había seis veces más casos de lepra
diversas variables. La edad es un factor importante, ya que la enfermedad
que los declarados por la OM S33. De los 219.075 nuevos casos detectados
clínica presenta una distribución bimodal: los adolescentes entre 10-
en 2011, 160.132 fueron declarados en el sur y este del lejano Oriente,
19 años son los más sensibles, seguidos por mi segundo pico de incidencia
seguidos de 36.832 casos en América y 12.673 en África. En dicho año,
a la edad de 30 años14. El sexo es relevante en los pacientes adultos: a
el 83% de los casos se diagnosticaron en tres países, un 58% en la India,
diferencia de lo que sucede en los niños, en los que no hay diferencias
un 16% en Brasil y mi 9% en Indonesia32.
en la prevalencia entre los dos sexos, los varones adultos tienen el doble
En 1991, la OMS se embarcó en mía campaña para la erradicación de
de probabilidad de desarrollar la enfermedad que las mujeres adultas15.
la lepra con el objetivo de reducir la prevalencia a menos de 1 caso por
El riesgo de la enfermedad va asociado al contacto con individuos infec­
cada 10.000 habitantes. Dicho programa ha aumentado satisfactoriamente
tados; aquellos que entran en contacto con pacientes multibacilares
el porcentaje de pacientes con lepra que recibe tratamiento multifármaco
son los que presentan el riesgo más alto de desarrollar la enfermedad15.
y ha disminuido la prevalencia global de la lepra desde los 5,2 millones en
Los casos de lepra muestran una agrupación geográfica (p. ej., pue­
1985 a 181.941 casos a finales de 2011 y ha eliminado la lepra de 119 délos
blos) y familiar. Aunque el agrupamiento de la lepra en las familias puede
122 países en la que se consideraba una enfermedad endémica en 198534.
deberse, al menos en parte, a que se comparten entornos y exposiciones,
hay indicios sólidos de la existencia de determinantes genéticos para
la susceptibilidad a la lepra16. Además, existen claram ente variacio­
Estados Unidos
La epidemiología de la lepra en Estados Unidos es un reflejo de los patro­
nes genéticas que influyen en dicha susceptibilidad a la presencia de
nes de inm igración. El National Hansen’s Disease Program (NHDP)
infección (lepra per se), mientras que otros locus genéticos influyen
(www.hrsa.gov/hansensdisease; tel.: 1-800-642-2477) tiene registrados
sobre la forma clínica de la enfermedad (paucibacilar o multibacilar).
actualmente 6.500 casos, con 213 casos nuevos registrados en el año
Los primeros esfuerzos para definir los determinantes genéticos de la
2009. California, Texas, Luisiana, Nueva York, Hawái, Florida y Massa-
susceptibilidad a la lepra fueron estudios de asociación en los que se
chusetts son lo que aportaban el mayor número de casos (65%) en el
examinaba la frecuencia de los tipos de antígeno leucocitario humano
informe de vigilancia del año 2009, si bien se detectaron casos en 33 esta­
(HLA) con la lepra per se o con la forma clínica. Aunque estos estudios
dos. Aproximadamente el 75% de los pacientes habían nacido fuera de
confirmaban la existencia de asociaciones entre el HLA-DR2 (subdivido
los Estados Unidos. El porcentaje más alto (35%) era de origen asiático
actualm ente en D R B U 1501 y D R B U 1502) y la lepra tuberculoide,
o de las Islas del Oeste del Pacífico, casi un 70% eran hombres y el rango
también han puesto de relieve que los genes HLA no eran los únicos
de edad de los pacientes era de 10 a 94 años. Durante la emigración de
responsables de los efectos genéticos sobre la susceptibilidad y se han
refugiados del sudeste asiático en el período de 1978 a 1988 se produjo
identificado otros genes cuyas variantes contribuyen a la susceptibilidad
un incremento notable de los casos importados, pero no se acompañó
a la lepra, com o el SLC11A1 (inicialm ente NRAMP1 ) 17,18, el receptor
de mi aumento de los casos en personas nacidas en Estados Unidos, lo
para la vitamina D (RVD) 19, el TNF 20,21, el TLT122,23 y la linfotoxina24.
que indica que la transmisión de la lepra dentro de EE.UU. es rara35. Sin
Un análisis de asociación pangenómico identificó recientemente una
embargo, se han identificado casos endémicos en el área metropolitana
relación sólida entre la susceptibilidad a la lepra per se y una región en
de la ciudad de Nueva York, Mississippi, Luisiana y Texas11,36.
el cromosoma 6q25-6q26 en una población vietnamita25. Los análisis
posteriores de dicha región cromosómica pusieron de manifiesto poli­
morfismos mononucleótidos (SNP, por sus siglas en inglés) específicos M IC R O B IO LO G ÍA Y S E C U E N C IA
que formaban haplotipos en la región promotora compartida de los ge­ G E N Ó M IC A _____________________________________________
nes PARK2 y PACRG; la heterocigosidad y la homocigosidad para el haplo- A pesar de muchas generaciones de esfuerzos científicos, M. leprae sigue
tipo susceptible se asociaban a cocientes de probabilidad sumamente sin poderse cultivar in vitro. Consecuentemente, el conocimiento de la
altos, de 3,23 y 5,28, respectivamente, comparados con la homocigosidad para biología de M. leprae se ha limitado a la caracterización bioquímica y
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fisiológica de la bacteria aislada a partir de armadillos de nueve bandas reciente determinó la secuencia genómica de cuatro cepas aisladas de
infectados experimentalmente. M. leprae es un microorganismo con distintas regiones del mundo para identificar lugares polimórficos, sobre
forma de bacilo recto o ligeramente curvado de 1 a 8 pun de largo y todo buscando polimorfismos de un único nucleótido (SNP), que per­

Capítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

0,3 p,m de diámetro. Es grampositivo y ácido-alcohol resistente, aunque mitieron confirmar un total de 400 cepas independientes procedentes
la tinción con carbolfucsina puede ser irregular. A tenor de los análisis de 28 regiones diferentes42. Esto reveló que las cuatro líneas previamente
de las almohadillas de las patas de ratones inmunodeficientes, se ha descubiertas deM . leprae podían subdividirse en un total de 16 subtipos
calculado que el tiempo de duplicación de M. leprae es de 11 a 13 días1. y ofreció datos sobre el origen de esta bacteria en el este de África (tipo
Al igual que otras m icobacterias, M. leprae posee una pared celular SNP 2), que dio origen al tipo SNP 1, que fue llevado por movimientos
que contiene diversos lípidos y glucolípidos, incluyendo mi glucolípido migratorios hacia el oeste hasta Asia, dando lugar al tipo SNP 3, que fue
antigénico abundante denominado glucolípido fenólico 1 (PGL-1). transportado hacia el oeste hasta Oriente Medio y Europa. El tipo SNP 4,
La disponibilidad de la secuencia genómica de M. leprae ha aportado que es prevalente en el oeste de África y en países en contacto debido
una información sustancial sobre la biología de esta micobacteria, de sus al tráfico de esclavos, procede el tipo SNP 3. Los datos también hacen
relaciones con otras micobacterias, de las explicaciones potenciales para pensar que M. leprae llegó a Asia por una ruta a través del sur y otra del
la incapacidad de cultivarla in vitro y de las nuevas dianas potenciales norte debido a la ruta de la seda. A diferencia de los SNP, cuyos grados de
del tratamiento farmacológico. El genoma de M. leprae contiene aproxima­ cambio en M. leprae son demasiado lentos para ser de utilidad en estudios
damente 3,3 millones de pares de bases, con un promedio de G + C del de dinámicas de transmisiones y de epidemiología, los estudios que usan
57,8%, mientras que M. tuberculosis contiene aproximadamente 4,4 m i­ números variables de tipos de tándem repetitivos tienen grados de varia­
llones de pares de bases con un promedio de G + C superior al 65% 37. ción que pueden ser excesivamente altos para estudios de transmisiones
Además de la reducción del tamaño del genoma de M. leprae comparado entre humanos, ya que han mostrado resultados variables en muestras
con el de M. tuberculosis, solamente el 49,5% del genoma de M. leprae procedentes de distintas localizaciones de un mismo individuo43,44.
contiene genes codificadores de proteínas, debido a la elevada frecuencia
de seudogenes (aproximadamente el 27% del genoma) y de ADN no IN M U N O LO G ÍA _______________________________________
codificante. Por tanto, parece ser que el genoma funcional de M. leprae se M anifestaciones clínicas y espectro
reduce a menos del 40% del tamaño del genoma de M. tuberculosis. Dada inm unológico de la lepra
la creencia general de que M. leprae y M. tuberculosis evolucionaron de En los países endémicos, la OMS ha clasificado desde hace tiempo la
un ancestro micobacteriano común, parece ser que la primera ha perdi­ lepra clínica en dos subtipos: paucibacilar, cuando había 5 o menos lesio­
do aproximadamente 2.000 genes desde dicha divergencia, porlo que su nes cutáneas con frotis en hendiduras cutáneas con resultado negativo
supervivencia depende de nichos ecológicos altamente especializados. para BAAR, y multibacilar, refiriéndose a la presencia de más de cinco
El análisis de los genes funcionales residuales de M. leprae compa­ lesiones cutáneas y frotis en hendiduras cutáneas positivos para BAAR.
rados con los de M. tuberculosis y los genomas secuenciados de otras En las regiones de recursos lim itados en las que no se dispone de la
bacterias ha aportado un entendimiento considerable de su biología. posibilidad de realizar frotis en hendiduras cutáneas, la ventaja del sis­
Basándose en la presencia de operones intactos, parece que M. leprae ha tema de clasificación de la OMS es que los pacientes pueden agruparse
conservado prácticamente todas las vías anabólicas esenciales, como la en función exclusivamente del número de lesiones cutáneas. El sistema
síntesis de aminoácidos, purinas, pirimidinas, nucleósidos, nucleótidos de clasificación de Ridley-Jopling se emplea con más frecuencia para
y numerosas vitaminas y cofactores enzimáticos. Por el contrario, carece describir el subtipo de la enfermedad. Según este sistema, los pacientes
de la diversidad del aparato para la síntesis y modificación de lípidos pueden clasificarse en cinco tipos: tuberculoide (T T ), tuberculoide
característica de M. tuberculosis. En particular, M. leprae carece de meto- lim ítrofe (B T), lim ítrofe (BB), lepromatosa lim ítrofe (BL) y leproma-
ximicolatos, debido probablemente a la ausencia de los genes mmaA2 y tosa (LL), y se basa en una com binación de manifestaciones clínicas
mmaA3, cuyos productos son responsables de la modificación metoxi (número y aspecto de las lesiones cutáneas, engrosamiento y deterioro
de los ácidos micólicos en M. tuberculosis38. Asimismo, M. leprae posee de nervios periféricos y afectación general o de las mucosas), el núme­
solamente 6 genes que codifican la sintasa de policétidos, frente a los 18 ro de bacterias y la histopatología2. Los pacientes con lepra tuberculoide
en M. tuberculosis. Dado que determinados policétidos contribuyen a la y lepra leprom atosa presentan una inm unidad celular estable y sus
patogenia de M. tuberculosis39 y Mycobacterium ulcerans40, el diferente manifestaciones clínicas no varían con el paso del tiempo. Por el con ­
contenido gènico de sintasa de policétidos podría ser el responsable de trario, los pacientes con una afección limítrofe (BT, BB, BL) presentan
algunas de las diferencias en la patogenia de M. leprae comparada con una inmunidad celular inestable y sus manifestaciones clínicas pueden
otras micobacterias virulentas. cambiar con el tiempo (p. ej., las manifestaciones pueden «agravarse» o
Una de las sintasas de policétidos ausentes del genoma de M. leprae «mejorar» hacia las presentaciones tuberculoides o lepromatosas, res­
está codificada por mbtB, el cual resulta esencial para la síntesis de pectivamente). Algunos pacientes desarrollan una forma indeterminada
sideróforos de m icobactina derivados de salicilatos en M. tuberculosis de la enfermedad, diferente de los subtipos incluidos en este espectro.
y que además es necesario para la adquisición óptima de hierro en el Esta forma de lepra se observa sobre todo en los niños pequeños, se
crecimiento en medios o en macrófagos pobres en hierro. La ausencia de asocia a una duración breve de los síntomas y carece de afectación
todo el operón mbt de M. leprae implica que dicha especie tiene alterada neurològica, y puede resolverse sin tratamiento.
su capacidad para adquirir hierro y que debe depender de otros mecanis­ El sistema de clasificación de Ridley-Jopling está muy extendido,
mos para adquirir y retener este elemento, lo que puede contribuir a la al menos en parte por la correlación clara entre el aspecto histológico
estrechez del nicho ecológico ocupado por M. leprae. Un glucolípido de la respuesta inmunitaria local (linfocitosis abundante y granulomas
de importancia para la patogenia de M. leprae y que está ausente en bien formados en la tuberculoide; menor número de linfocitos sin gra­
M. tuberculosis es el PGL-1. Este glucolípido procede de dimicocerosato nulomas bien formados en la lepromatosa) y del número de bacterias
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tiocerol (PDIM ) un lípido habitual en otras bacterias. La reconstitución (pocas en la tuberculoide; numerosas en la lepromatosa). A partir de
de M. bovis bacilo de Calmette-Guérin (BCG) con un complejo de seis estas observaciones, la correlación entre la naturaleza de la respuesta
genes de dos locus de M. leprae ha permitido el estudio de las etapas de inmunitaria, el control del crecimiento bacteriano y el aspecto clínico en
la biosíntesis de la importancia de PGL-1 en el contexto de las bacterias la lepra han promovido una serie de estudios sofisticados de la respuesta
que se pueden cultivar41. Esto ha revelado que PGL-1 permite la entrada inmunitaria celular protectora contra M. leprae.
y la replicación intracelular de la bacteria en los macrófagos humanos y
en las células dendríticas y reduce la activación del factor nuclear Kappa B M ecanism o de la inm unidad
y la secreción del factor de necrosis tum oral (TN F). A diferencia de La primera observación de que la lepra tuberculoide se asociaba a un
las evidencias anteriores obtenidas a partir de experimentos con PGL-1 número elevado de linfocitos T D C 4+ y a cifras bajas de bacilos en
purificado, la expresión de PGL-1 en BCG no aporta resistencia a los las lesiones respaldaba la idea de que la inmunidad celular adaptativa
metabolitos activos del oxígeno o del nitrógeno. contribuye a controlar la infección. Una contribución fundamental al
Una aplicación adicional de los datos de la secuencia genómica es el conocimiento de la inmunidad protectora en la lepra fue el hallazgo de
uso de variantes de la secuencia para realizar estudios de la evolución y que la lepra tuberculoide se asociaba a la expresión de interleucina 2 (IL-2)
© de la epidemiología molecular de la transmisión de la lepra. Un estudio en los linfocitos, linfotoxina e interferón-y en las lesiones, mientras
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que la lepra lepromatosa se asociaba a la expresión en los linfocitos de una presencia abundantemente desproporcionada de linfocitos T
de IL-4, IL-5 e IL-10, sin interferón-y en las lesiones3. Este patrón de reguladores de antígenos específicos frente a M. leprae en la forma
polaridad de la producción de citocinas se ajusta al paradigma de la lepromatosa51“, pero todavía está por descubrir el determinante inicial
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

diferenciación polarizada de los linfocitos T cooperadores tipo 1 (T hl) o esencial de cada respuesta. Ea polaridad de la respuesta inmunitaria
Th2 de las funciones efectoras de los linfocitos T y se ha utilizado como celular (es decir, T h l frente a Eh2) probablemente esté determinada
base de estudios posteriores para comprender los determinantes de una durante el encuentro inicial de un huésped sin contacto previo con
respuesta inmunitaria eficaz contra M. leprae. M. leprae, pero todavía no está claro si el determinante esencial de dicho
Como se ha demostrado que una respuesta de los linfocitos T CD4+ resultado está influenciado por la vía de infección, por el fenotipo preciso
polarizada a T h l contra M. leprae se asocia al control de la infección, de las células presentadoras de antígenos que presentan los antígenos de
mientras que la respuesta polarizada a Th2 no lo hace, ha recibido una M. leprae a los linfocitos T sin contacto previo, o por otros cofactores del
considerable atención la identificación de factores que determinen la huésped como la infección por otros patógenos o la presencia de flora
polaridad de la respuesta inmunitaria en la lepra. Aunque los individuos microbiana endógena alterada. Algunos aspectos para futuras inves­
con lepra lepromatosa muestran respuestas inmunitarias polarizadas de tigaciones son la asociación de la lepra con los polimorfismos de NOD2
T h l escasas o nulas contra antígenos de M. leprae, sus linfocitos T CD4+ y los genes cuyos productos funcionan en la misma ruta.
son capaces de responder contra antígenos de M. tuberculosis con una
respuesta polarizada T h l (es decir, interferón-y), lo que demuestra que P A T O G E N IA D E L A N E U R O P A T ÍA ______________
la lepra lepromatosa no es el resultado de mía incapacidad global para Las lesiones de los nervios periféricos sensitivos constituyen la causa
generar una respuesta de tipo T h l46. Este hallazgo ha centrado la aten­ fundam ental de la m orbilidad funcional en las personas infectadas
ción sobre las interacciones de M. leprae y células presentadoras de antí­ por M. leprae y son características tanto de la afectación multibacilar
genos como monocitos y células dendríticas, ya que el resultado de estos como de la paucibacilar52,53. La neuropatía periférica en la lepra puede
encuentros puede determinarla polaridad de la diferenciación original estar mediada directamente por este bacilo, así como por la respuesta
de los linfocitos T CD4+ (es decir, T h l frente a Th2). inmunitaria contra dicha micobarteria54,55.
Como se describe en el capítulo 6, la estimulación antigénica de los
linfocitos T CD4+ está mediada por la presentación de péptidos deriva­ Neuropatía directa
dos de patógenos (unidos al complejo principal de histocompatibilidad por Mycobacteríum leprae
de clase II) o antígenos glucolípidos (unidos a CD1 a, b, c o d) sobre M. leprae invade las células de Schwann o células de la glía del sistema
monocitos o células dendríticas para el reconocimiento de receptores nervioso periférico. Como las células de Schwann forman una unidad
antigénicos específicos de los linfocitos T. Eos determinantes de la pola­ funcional con los axones de los nervios periféricos y esta unidad funcional
ridad de la diferenciación de los linfocitos T originales estimulados por está rodeada por mía lámina basal, los estudios se han centrado en la inter­
antígenos son los impuestos por las células presentadoras de los antí­ acción de M. leprae con proteínas específicas de la lámina basal. Dichos
genos. Uno de los determinantes más importantes de la diferenciación estudios pusieron de manifiesto que el bacilo interacciona específicamente
polarizada a T h l de los linfocitos T originales es la secreción de IT -12, con el dominio G de la subunidad o¿2 de la laminina-2, una proteína de la
cuya expresión es aproximadamente 10 veces superior en las lesiones matriz extracelular específica de los nervios56. Este dominio de laminina-2
tuberculoides que en las lepromatosas47, aunque los monocitos de la puede unirse simultáneamente a M. leprae y al receptor de laminilla de la
sangre periférica y las células dendríticas derivadas de los m onocitos célula de Schwann, a-distroglucano, lo que permite una unidad de gran
procedentes de pacientes con lepra lepromatosa y lepra tuberculoide afinidad entre M. leprae y las células de Schwann utilizando la laminina-2
producen cantidades similares de IT -12 en respuesta al lipopéptido como molécula de puente57. La laminina-2 interacciona con dos molécu­
triacilado derivado de M. leprae46. Ea estimulación del lipopéptido de la las distintas sobre la superficie de M. leprae, una proteína de 21-kDa y el
producción de IT-12 en la célula presentadora de antígenos está mediada glucolípido PGL-1 abundante. La proteína 21-kDa, denominada pro teína
por receptores tipo Toll 1 (TER1) y Toll 2 (TER2), yla expresión de TER1 de unión a la laminina deM . leprae (ML-LBP21, conocida también como
y TER2 es mucho mayor en las lesiones tuberculoides que en las lesiones proteína de tipo histona/Hlp58), interacciona con el módulo G4 de la
de la lepra lepromatosa48. subunidad a de la laminina-2, y la ML-LBP21 es suficiente para mediar
Además de la producción de IT -12 estimulada por TER, la estimu­ la invasión de las células de Schwann59. PGL-1, que es un componente
lación de las células presentadoras de antígenos a través del CD40 por sumamente abundante de M. leprae, también se une a la subunidad o¿2
linfocitos T activados que expresan CD 40E también contribuye a la de la laminina-2 a través de los módulos G4 y G5 del dominio G60. El
producción de IT -12. Asimismo, se ha observado que la expresión de PGL-1, al igual que ML-LBP21/Hlp, es suficiente para mediar la invasión
CD40 y CD40E es deficiente en la lepra lepromatosa comparada con de las células de Schwann e interacciona con la laminina-2 a través de un
las lesiones tuberculoides49. Ea expresión baja de TER1, TER2 y CD40 trisacárido exclusivo (3,6-di-O -m etilglucosa unida a a l —>4 a 2,3-di-
en las lesiones lepromatosas probablemente contribuye a la inducción O-metilramnosa unida a (31—>2 a 3-O-metilramnosa)60,61. Estos estudios
deficiente de IT-12, y el déficit resultante de dicha IT en las lesiones lepro­ proporcionan una perspectiva considerable del mecanismo molecular
matosas concuerda con el fracaso para generar linfocitos T C D 4+ que de la interacción directa entre M. leprae y las células de Schwann de los
respondan a los antígenos de M. leprae. No obstante, algunos artículos nervios periféricos, e ilustra que M. leprae utiliza una diana nerviosa
señalan que un polimorfismo en el TER1 que altera el tráfico de TER2 específica para sus moléculas bacterianas aparentemente redundantes
hasta la superficie celular se asocia a protección de la lepra per se22 y de (ML-LBP21/Hlp y PGL-1) para conseguir ese neurotropismo exclusivo
las reacciones de inversión23, lo que indica que el papel del TER2 es más por los nervios periféricos.
complejo que lo que señalan los estudios in vitro. Una vez que M. leprae, o su PGL-1, se une y es interiorizado por las
Un estudio reciente indica que M. leprae o un agonista sintético células de Schwann, puede causar mía desmielinización de los nervios
de NOD2 favorece la diferenciación de los monocitos humanos hacia periféricos in vitro e in vivo en ausencia de una respuesta inmunitaria
células dendríticas con la capacidad para la activación eficaz de linfocitos celular54. La unión y la activación del receptor de la tirosina cinasa ErbB2
C D 4 y de linfocitos CD8 antígeno específicos y que la activación de por mía o más moléculas no identificadas sobre la superficie de M. leprae
NOD2 conduce a esta diferenciación celular programada mediante puede conducir a mía desmielinización rápida de los nervios periféricos
la inducción de IL-3250. Este hallazgo, junto con los resultados de los in vitro62. La desmielinización ocasionada por el bacilo puede promover
estudios genéticos que implican a los polim orfism os de NOD2 en la una invasión posterior de las células de Schwann por la micobacteria,
susceptibilidad a la lepra, podría dar inform ación útil sobre un paso ya que M. leprae invade preferentemente miidades axónicas amielínicas
temprano en la respuesta frente a M. leprae. Tas evidencias de que IE-32 de las células de Schwann. La desmielinización mediada por M. leprae
también induce la expresión de NOD2 implican que estos pueden ser aparece sin que se produzca una muerte o una toxicidad precoz de la
componentes de una respuesta de retroalimentación positiva que ampli­ célula, aunque las células de Schwann y las neuronas pueden m orir por
fica la respuesta a los agonistas NOD251. apoptosis cierto tiempo después de la infección54,63. Asimismo, M. leprae
Eos conocimientos de las diferencias de la respuesta inmunitaria en muerto o el PGL-1 vertido desde la m icobacteria viva o agonizante
la lepra lepromatosa han avanzado considerablemente con respecto a pueden mediar la desmielinización de los nervios periféricos54. Además,
los de la lepra tuberculoide. Un estudio reciente muestra la importancia la infección prolongada de las células de Schwann in vivo provoca una
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marcada diferenciación hacia células con características mesodérmicas La exploración física de la piel debe realizarse con luz natural, ya
y se cree que esto tiene un papel importante en la diseminación de la que es menos probable que las lesiones cutáneas se aprecien con luz
bacteria64, lo que puede contribuir a la neuropatía en curso que puede artificial. Deben com probarse el grosor y la sensibilidad a la palpa­

Capítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

aparecer tras la instauración de una quimioterapia activa. ción de los nervios periféricos (es decir, nervio cubital, mediano, gran
Además de PGL-1, una lipoproteína de 19-kDa de M. leprae puede auricular, peroneo común) evaluando detalladamente tanto la función
mediar la apoptosis de la célula de Schwann como un agonista del TLR2. motora com o la sensitiva (particularm ente para la temperatura y el
Éste se expresa in vitro e in vivo sobre las células de Schwann y se pueden tacto superficial).
observar células de Schwann apoptósicas en lesiones leprosas de seres Aunque las lesiones cutáneas pueden afectar a cualquier parte
humanos63. Los resultados de estos estudios demuestran claramente que del cuerpo, es poco frecuente que se aprecien en regiones templadas
M. leprae es capaz de ocasionar mía neuropatía periférica directa, incluso como el cuero cabelludo, las axilas o el periné. Existen cuatro tipos de
en ausencia de inflamación o de una respuesta inmunitaria celular. Estos lesiones cutáneas típicas: máculas, placas, lesiones infiltradas difusas
mecanismos es probable que sean responsables específicamente de la o nodulos subcutáneos («lepromas»). Los pacientes con lepra tuber­
neuropatía periférica en la lepra multibacilar. culoide (T T ) presentan típicam ente 1-3 máculas o placas de bordes
marcados y bien definidos. Es habitual que la piel afectada esté seca y
Neuropatía periférica descamada y que se acompañe de una pérdida sensitiva importante.
m ediada inm unológicam ente La lepra lim ítrofe abarca tres subtipos: tuberculoide lim ítrofe (B T),
Aparte de la lesión directa de los nervios periféricos por M. leprae, lim ítrofe (BB) o lepromatosa lim ítrofe (BL); las lesiones de este grupo
existen numerosos indicios de que la respuesta inmunitaria en la lepra suelen ser anulares. Los pacientes con lepra tuberculoide limítrofe (BT)
contribuye a las neuropatías. Dicha contribución probablemente sea presentan típicam ente entre 5-25 lesiones cutáneas con form a de
responsable de gran parte de la afectación nerviosa que aparece en la máculas o placas que pueden tener una disminución de la sensibilidad
lepra paucibacilar, en la que la micobacteria o el PGL-1, o ambos, están (aunque no son totalm ente anestésicas, com o en los pacientes con
presentes en cantidades insuficientes para ocasionar una neuropatía T T ) y que pueden recordar la imagen de una «diana» (fig. 252-4).
extensa, y en las reacciones de inversión, en las que la inflamación es Los pacientes con lepra lim ítrofe (BB) tienen un número de lesiones
particularmente sobresaliente. cutáneas incluso mayor, superando las 25. Las lesiones suelen ser
Diversos mecanismos inmunitarios diferentes pueden estar implica­ norm almente pápulas o placas con bordes irregulares y con un tam a­
dos en la neuropatía de la lepra65. Las citocinas proinflamatorias, como ño, una forma y una distribución variables. Los pacientes con lepra
el TNF, la IL-1(3 y el interferón-y, son especialmente sobresalientes en lepromatosa lim ítrofe (BL) presentan innumerables máculas, pápulas
las lesiones durante las reacciones de inversión66, donde puede aparecer o placas; estas lesiones se infiltran y adquieren un aspecto nodular.
una neuropatía notable e irreversible. Como estas moléculas pueden Las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa (LL), el tipo más
contribuir directa o indirectamente a la afectación tisular inflamatoria grave de la enfermedad, se deben a la presencia de un número elevado
e inducir la apoptosis de las células de Schwann in vitro67, es probable de m icobacterias en ausencia de una respuesta inm unitaria celular
que estos mediadores desempeñen un papel importante en la afectación eficaz. Las lesiones cutáneas se caracterizan por un comienzo insidioso
nerviosa. Las reacciones de inversión también se caracterizan por un de máculas mal definidas, seguido del desarrollo de una dermopatia
aumento en la cifra de linfocitos T CD4+ en las lesiones, y al menos algu­ infiltrativa no descam ativa sim étrica. Los hallazgos cutáneos son
nos de estos linfocitos CD4+muestran un fenotipo citotóxico y destruyen más notables en las regiones corporales más frías (com o los lóbulos
a las células de Schwann infectadas por M. leprae mediante mía secreción de de las orejas, la parte central de la cara y las superficies extensoras de
contenido granular citotóxico dependiente de antígenos y de la clase II55. los muslos y los antebrazos) y la sensibilidad está intacta. La «facies
No se ha establecido si existen mecanismos neuropáticos similares en leonina» o engrosamiento de la piel de la cara con acentuación de las
la lepra tuberculoide crónica, pero en las lesiones tuberculoides se arrugas cutáneas es una característica clásica que describe a este tipo
han detectado citocinas y linfocitos T cualitativamente similares. Tam­ de lepra. La pérdida de pelo, que afecta a las pestañas (madarosis ciliar)
bién está justificado el estudio de los papeles potenciales de las célu­ y al tercio lateral de las cejas (madarosis superciliar) es un hallazgo
las T h l7 proinflamatorias y la presencia68 y actividad de los linfocitos T tardío. Los pacientes con lepra lepromatosa pueden padecer afectación
reguladores en las reacciones de inversión y en las neuropatías de la ocular, de la mucosa nasal (que da lugar a perforación del tabique y
lepra tuberculoide crónica. a deformidad de la nariz en silla de montar), la laringe, el hígado, los
riñones y el hueso, y esta última conduce a la resorción ósea caracterís­
M A N IF E S T A C IO N E S C L ÍN IC A S ___________________ tica y al acortamiento de los dedos que incapacitan gravemente a estos
Las m anifestaciones cardinales de la lepra son las lesiones cutáneas pacientes. La naturaleza sistèmica de la lepra lepromatosa no tratada
hipopigmentadas, eritematosas o infiltrantes, con o sin signos o síntomas se puso de manifiesto en un artículo en el que se encontraron bacilos
neurológicos (com o hipoestesia, debilidad, disfunción autónoma o ácido-alcohol resistentes en concentraciones superiores a 105 bacilos/ml
engrosamiento de nervios periféricos); las manifestaciones clínicas de en sangre periférica69.
la lepra varían notablemente según el subtipo de la enfermedad. Los Aparte de la inspección cutánea, el grado de hipoestesia ayuda a
pacientes con lepra tuberculoide estable o tuberculoide limítrofe pueden clasificar la lepra clínicam ente. El grado de hipoestesia depende de
manifestar lesiones cutáneas sin molestias subjetivas (fig. 252-1). Por la localización de la lesión, de su tam año y del grado de respuesta
el contrario, los pacientes con lepra tuberculoide avanzada pueden inm unitaria polarizada a T h l. Las lesiones tuberculoides suelen ser
presentar neuropatías periféricas que generalmente son asimétricas. hipoestésicas, aunque hay excepciones, como por ejemplo las lesiones
Los pacientes con lepra lepromatosa estable o lepromatosa lim ítrofe tuberculoides pequeñas que aparecen sobre la zona de la cara, intensa­
pueden manifestar lesiones cutáneas infiltrantes diseminadas o mía neu­ mente inervada, que pueden conservar la sensibilidad. Por el contrario,
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

ropatía periférica notable con deformidades secundarias (como mano las lesiones cutáneas de la lepra multibacilar (lepromatosa y leproma­
en garra) o úlceras indoloras que no curan (fig. 252-2). Las reacciones tosa limítrofe) generalmente conservan la sensibilidad intacta, aunque
(que se describen a continuación) incluyen las reacciones de inversión, algunas lesiones lepromatosas limítrofes pueden mostrar hipoestesia.
que suelen manifestarse como un aumento del eritema de las lesiones Aparte de la hipoestesia de la lesión, cualquiera de los tipos de lepra
cutáneas preexistentes y neuropatía periférica progresiva, y el eritema puede acom pañarse de neuropatías periféricas. Un engrosam iento
nodoso leproso (ENL), que aparece con signos generales y nodulos notable de los nervios periféricos (en especial de los nervios superfi­
cutáneos eritematosos dolorosos (fig. 252-3). Al realizarla anamnesis ciales como el cubital, el mediano o el tibial posterior) es característico
de un paciente con sospecha de lepra se debe averiguar si ha residido tanto de la lepra lepromatosa como de la limítrofe. En la India y Nepal,
en una zona de prevalencia alta y si ha sido diagnosticado o tratado una proporción (5% o más, según la región geográfica) de individuos
previamente de lepra. Ciertos pacientes pueden negar el conocimiento con lepra manifiesta una forma neurítica pura, que carece de lesiones
de un diagnóstico previo o pueden referir que tanto las lesiones cutáneas cutáneas y que se muestra exclusivamente como una neuropatía asimé­
como las nerviosas han aparecido de forma aguda, ya que desean evitar trica. El diagnóstico de esta forma de lepra exige la realización de una
el estigma que supone el diagnóstico de lepra, incluso en emigrantes a biopsia nerviosa y la histología puede poner de manifiesto cualquiera
países desarrollados. de los subtipos de la enfermedad.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 2984

FIGURA 252-1 Lepra tuberculoide limítrofe. A, Las le sio n e s c u t á n e a s a p a r e c e n c o m o p la c a s in filtra n te s y p u e d e n se r h lp o e sté s lc a s. B, M u e s t r a

p ro c e d e n te de u n a b lo p sla c u tá n e a te ñ id a co n h e m a to x ilin a y e o sin a (x40). S e o b s e r v a n g r a n u lo m a s e p ite lio id e s en t o d o el e s p e s o r d e la d erm is. C, B io p sia
d e piel co n tin c ió n de Fite (x1 .000). S e o b s e r v a n b a c ilo s raros en la d erm is; u n a célula m u ltin u c le a r g ig a n t e en la p arte s u p e r io r d erecha. D, T in c ió n de Fite.
S e v e u n b a cilo á c id o -a lc o h o l resisten te en un n e rvio cu tá n e o . (A p o r c o r t e s í a d e la D r a . B a r b a r a S t r y j e w s k a , N a t i o n a l H a n s e n 's D í s e a s e P r o g r a m . B, C y
Dpor c o r t e s ía d e l Dr. D a v i d S c o lla r d , N a t i o n a l H a n s e n 's D í s e a s e P r o g r a m . )

Diagnóstico diferencial cutánea, la sarcoidosis, el granuloma de las piscinas (Mycobacterium

Cada una de las manifestaciones clínicas principales de la lepra tiene un marinum), el granuloma anular, el granuloma multiforme, la granulo­
diagnóstico diferencial distinto. Las lesiones o reacciones tuberculoides matosis con poliangitis (antigua granulomatosis de Wegener), la sífilis
suelen tener una descamación fina que las recubre, imitando a otras terciaria, la leishmaniosis cutánea o posterior al kala-azar, la enfermedad
dermatosis inflamatorias comunes com o el eczema y la psoriasis. La de Lyme, las infecciones micóticas profundas, la oncocercosis, el lupus
descam ación puede confundirse con una pitiriasis versicolor o con profundo o los linfomas cutáneos.
infecciones por dermatofitos. Sin embargo, la respuesta granulomatosa Otra presentación frecuente de la lepra es mía reacción leprosa (reac­
en la lepra suele ser generalmente más infiltrante que en las dermatosis ción de inversión o ENL) que simula un lupus eritematoso, una artritis
inflamatorias típicas. Asimismo, en las lesiones tuberculoides se produce reumatoide, exantemas virales, urticaria, erupciones farmacológicas
una pérdida de sensibilidad, lo cual es casi patognomónico de la lepra. y otras reacciones vasculares com o el eritema multiform e. Como la
Las lesiones hipopigmentadas pueden confundirse con vitÍligo, aunque lepra se puede asociar por sí sola a fenómenos autoinmunitarios, como
éste se define por la pérdida completa de pigmento, a diferencia de la anticuerpos antinucleares positivos, factor reumatoide, autoanticuerpos
pérdida parcial de pigmento que se observa en la lepra. En la lepra lepro- tiroideos y tiroiditis de Hashimoto, es preciso realizar mía biopsia y una
matosa se aprecia una dermopatía infiltrante, la sensibilidad está intacta tinción de Fite para establecer tal distinción.
y las lesiones carecen de descamación. Una biopsia o la tinción de Fite La tercera forma común de aparición de la lepra es en forma de neu­
distingue la lepra de otros trastornos infiltrantes como la tuberculosis ropatía periférica. El diagnóstico diferencial de la neuropatía periférica
 2985

Capítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

FIGURA 252-2 Lepra lepromatosa (multibacilar). A, La infiltración cutánea provoca un marcado engrasamiento, especialmente pronunciado aquí en
la oreja y en los párpados. Nótese también la Infiltración y las cicatrices en la nariz y la ausencia de la porción lateral de la ceja. B, Muestra de biopsia de piel
teñida con hematoxilina y eosina (x40). Obsérvese la total desorganización de los linfocitosy de los histiocitos espumosos. C, Biopsia cutánea (hematoxilina
y eosina, x200). Obsérvense los numerosos histiocitos espumosos cargados de lípidos. D, Biopsia cutánea con tinción de Flte. Hay muchos bacilos ácido-
alcohol resistentes. (A del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú y el Gorgas Memorial
Institute, Universidad de Alabama, Birmingham AL. B, C y D por cortesía del Dr. David Scollard, National Hansen's Disease Program.)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

es amplio, por lo que el diagnóstico de lepra nerviosa necesita un índice D IA G N O S T IC O ________________________________________

de sospecha elevado. La palpación de los nervios puede poner de m ani­ La exploración clínica, junto con los frotis en hendiduras cutáneas, son
fiesto un engrosamiento de los mismos, lo cual es sugestivo de lepra, los medios más habituales para diagnosticar la lepra en los países endé­
si bien se requiere una biopsia para confirm ar el diagnóstico, ya que micos. Los frotis cutáneos desempeñan un papel importante tanto en el
otras enfermedades (como amiloidosis o neurofibromatosis) también diagnóstico como en la clasificación de la enfermedad, ya que permiten
pueden dar lugar a engrosamiento nervioso. Com o la biopsia de los calcular la carga de bacilos. La obtención de la muestra para el frotis
nervios periféricos supone sacrificar la función del nervio en cuestión, cutáneo implica la realización de una pequeña incisión a través de la
es preciso elegir esta opción con prudencia. El nervio safeno externo dermis, raspando la superficie dérmica de la piel (incluido el borde de
suele ser el preferido, ya que al biopsiarlo sólo se produce una pérdida la lesión), extendiendo el material raspado sobre mi porta, fijándolo pos­
de sensibilidad leve en la cara externa del pie que puede m ejorar con teriormente con calor y tiñéndolo con tinción de Ziehl-Neelsen (o con
el tiempo. La tinción de Fite del nervio suele poner de manifiesto un tinción de Fite, si está disponible) para detectar al microorganismo.
número escaso de bacilos y una histología tuberculoide granulomatosa, Lo ideal es que se obtengan muestras de al menos seis lugares distintos,
® pero rara vez la lepra nerviosa pura es multibacilar. como las lesiones cutáneas propiamente dichas, los lóbulos de las orejas,
 2986

clasificación correcta del subtipo de la enfermedad. Las biopsias cutáneas

deben obtenerse enteramente del interior de la lesión activa; el tejido
normal no sirve de ayuda para el examen anatomopatológico. El índice
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

de sospecha clínica debe acompañarse de la capacidad del anatom o­

patólogo para realizar correctamente la tinción de Fite de las muestras
de biopsia tisulares con controles positivos adecuados para la tinción.
El diagnóstico de la lepra se realiza cuando la tinción de Fite muestra
bacilos ácido-alcohol resistentes en un nervio cutáneo. El National
Hansen’s Program ofrece un examen anatomopatológico de las muestras
de biopsia sin coste alguno.
Debería recalcarse que aunque M. leprne es ácido-alcohol resistente,
es particularmente sensible a la decoloración por alcohol, por lo que
la tinción de Fite o de Fite modificada es esencial; la tinción de Ziehl-
Neelsen puede dar lugar a resultados falsos negativos. Con una tinción
de Fite adecuada, la lepra lepromatosa muestra la presencia de nume­
rosos bacilos (> 1.000 por campo) ácido-alcohol resistentes, en grupos
denominados globi o globías (fig. 252-2). Con la progresión al extremo
tuberculoide, el número de bacilos disminuye a 100-1.000/campo en
la lepra lepromatosa limítrofe; son frecuentes en la limítrofe (10-100/
campo), de escasos a raros (0,1 a 10/campo) en la tuberculoide lim í­
trofe y raros o totalmente ausentes en la lepra tuberculoide. En la lepra
tuberculoide paucibacilar, el diagnóstico de lepra se puede establecer en
FIGURA 252-3 Eritema nodoso leproso. N ó te se el eritem a n o d o s o , q u e ausencia de bacilos ácido-alcohol resistentes mediante los granulomas
p u e d e llega r a se r co n flu e n te . (P o r c o r t e s ía d e la D r a . B a r b a r a S t r y j e w s k a , no caseificados bien formados y la afectación nerviosa (fig. 252-1).
N a t i o n a l H a n s e n 's D í s e a s e P r o g r a m ) . Aparte de la tinción de Fite, las tinciones de hematoxilina-eosina e
inmunohistoquímicas son de gran utilidad para establecer el diagnóstico
e identificar el tipo de lepra. En la lepra lepromatosa, los macrófagos
(o histiocitos) son células (denominadas de Virchow) flácidas, inactivas,
espumosas (debido a la acum ulación de lípidos del huésped70) por
la falta de activación de los macrófagos en ausencia de interferón-y
local. También existen muy pocos linfocitos, y los que están presentes
producen IL-10 o IL-14, o ambas, pero no interferón-y66. A diferencia de
la lepra lepromatosa, en la afectación tuberculoide o tuberculoide lim í­
trofe, la estimulación de los macrófagos por el interferón-y da lugar a un
aspecto hialino de una célula secretora activa con una capa circundante
de numerosos linfocitos, tanto CD4 como CD845. La lepra lepromatosa
limítrofe, la limítrofe y la tuberculoide limítrofe dan lugar a un cuadro
intermedio. En un estudio inmunohistoquímico de piel lepromatosa se
demostró que mía inyección intradérmica de interferón-y elevó de grado
los infiltrados de la lepra lepromatosa hacia un cuadro tuberculoide
limítrofe con una proliferación epidérmica asociada71.
Se han desarrollado análisis serológicos que detectan anticuerpos
contra el PGL-1 para intentar facilitar el diagnóstico de la lepra. Como
estos ensayos reflejan el número de bacilos en los pacientes sin trata­
miento, la serología PGL-1 es más sensible en los individuos próximos
al polo lepromatoso (con un índice bacilar de 4+ o mayor), pero pierde
sensibilidad a medida que los pacientes van aproximándose al polo
tuberculoide (con un índice bacilar menor de 4 + ). Pueden obtenerse
resultados falsos positivos en personas no leprosas, con las tasas más
altas en pacientes con tuberculosis, enfermedades autoinmunitarias
o ambas72'75. Dada su poca capacidad para detectar los casos precoces
y paucibadiares, la serología PGL-1 carece de utilidad clínica para el
diagnóstico de la lepra. Actualmente se están llevando a cabo estudios
para evaluar y desarrollar pruebas serológicas con otros antígenos pro­
teicos de M. leprne76.
Una vez completada la secuencia genómica de M. leprne en el 2001,
FIGURA 252-4 Lepra lepromatosa limítrofe. Las p la c a s a n u la re s m á s se han desarrollado técnicas diagnósticas nuevas, y en particular la
p e q u e ñ a s t ien en la se n sib ilid ad intacta, p e ro las p lacas a n u la re s m á s g ra n d e s reacción en cadena de la polimerasa (PCR) convencional o en tiempo
s o n h ip o e sté sica s. real para detectar el ADN de M. leprne. Aunque la PCR es sumamente
sensible en los pacientes multibacilares, lo es menos en los pacientes
con afectación paucibacilar77, lo que limita su utilidad. Estas pruebas
las cejas, los codos, las rodillas y la mucosa nasal. El índice bacilar se basa
no están disponibles com ercialm ente, aunque pueden realizarse en
en una escala logarítmica por campo de gran aumento, con un intervalo
centros especializados como el NHDP, donde los PCR para M. leprne
de bacilos ácido-alcohol resistentes desde 1+ a 6 + . Por ejemplo, la-
pueden utilizarse para identificar muestras con tinciones ácido-alcohol
hace referencia a la presencia de 1-10 bacilos por campo, y 6+ a más de
resistentes pero con cultivos negativos.
1.000 bacilos por campo. Aunque los frotis cutáneos son escasamente
sensibles (especialmente en los individuos con lepra paucibacilar), su
elevada especificidad los convierte en instrumentos clínicamente útiles R E A C C IO N E S __________________________________________
para identificar a los pacientes más contagiosos (es decir, pacientes con Las reacciones de tipo 1 (reacciones de inversión) y tipo 2 (ENL) pueden
lepra lepromatosa). aparecer antes, durante o después de completar el tratamiento y, por
Cuando hay recursos, el examen histológico sigue siendo la prue­ lo general, requieren una intervención inmediata para intentar evitar
ba de referencia para establecer un diagnóstico definitivo y para una la progresión clínica de la neuropatía. En los países occidentales, con
 2987

Capítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

FIGURA 252-5 Las reacciones de inversión se reconocen clínicamen­ FIGURA 252-6 El fenómeno de Lucio se reconoce clínicamente por
te por un eritema que delimita a placas infiltrativas. erosiones y ulceraciones secundarias a una vasculitis subyacente.

frecuencia se solicita la ayuda de los especialistas en enferm edades las extremidades. A diferencia de las reacciones de tipo 1, los síntomas
infecciosas para tratar estas reacciones; por dicho motivo, los médicos generales son habituales en el ENL, y los pacientes suelen presentar
deberían considerar las reacciones de la lepra en el diagnóstico diferen­ malestar y fiebre de hasta 40 °C. En los casos graves el ENL puede ser
cial en los pacientes procedentes de regiones endémicas que acuden con potencialmente mortal, con características similares al shock séptico.
síntomas cutáneos generales o neurológicos, o ambos. Las reacciones de tipo 2 se observan típicamente en los pacientes con
lepra lepromatosa y lepromatosa limítrofe, ya que son los dos grupos
Reacciones de inversión de pacientes con las cifras más altas de antígenos y anticuerpos contra
(reacciones leprosas tipo 1) M. leprae. El ENL aparece típicamente durante los 2 años posteriores
Las reacciones de inversión, una de las causas principales de deterioro a la instauración del tratamiento. En un estudio se comprobó que el
neurològico en la lepra, pueden aparecer en cualquier variedad de lepra prom edio de tiempo que transcurría hasta la presentación del ENL
salvo en la tuberculoide. Estas reacciones son consecuencia del desarrollo era de 3,7 meses después del inicio de la terapia79, aunque los pacientes
de un incremento en la respuesta inmunitaria celular polarizada a T hl pueden acudir con ENL una vez completado su ciclo de tratamiento.
y representan, por tanto, una respuesta enérgica del huésped contra el Los pacientes con ENL pueden presentar episodios agudos aislados,
bacilo en la piel y los nervios, con producción local de interferón-y episodios remitentes recidivantes compuestos de numerosos episodios
y TN F-a66, combinada con los efectos de los linfocitos T CD4+citolíticos55. agudos, o con mía variedad continua y crónica; en un estudio se ha men­
Las reacciones de inversión se reconocen clínicamente por el aumento del cionado que los casos crónicos eran los más frecuentes, constituyendo
eritema, el calor, el edema y, en ocasiones, por el desarrollo de ulceras en el 62,5% de los casos en una cohorte de la India.
las placas y nodulos cutáneos ya existentes (fig. 252-5), en combinación
con mi aumento de la tumefacción y el dolor a la palpación de los nervios Fenóm eno de Lucio
periféricos (en especial el cubital y el nervio tibial posterior). Puede haber El fenóm eno de Lucio (tam bién denominado eritema necrotizante)
linfocitosis periférica y la biopsia cutánea puede mostrar un aumento es una variedad inusual, pero potencialmente mortal, de reacción en
acompañante de linfocitos con afectación nerviosa. Los síntomas focales la lepra multibacilar que es diferente de las reacciones de tipo 1 (reac­
pueden ser graves y en ocasiones pueden desencadenar abscesos y necro­ ción de inversión) o 2 (ENL)80. Consiste en una vasculitis necrotizante
sis nerviosa, pero por lo general es inusual que se acompañen de síntomas provocada por la invasión endotelial de M. leprae, y que se manifies­
generales. Las reacciones de tipo 1 suelen verse predominantemente ta clínicam ente por placas hem orrágicas azuladas o violáceas que se
en pacientes con afectación lim ítrofe, ya que los pacientes muestran siguen de ulceraciones necróticas (fig. 252-6). Estos síntomas aparecen
una respuesta inmunitaria celular fluctuante (inestable). Este tipo de típicamente en ausencia de molestias generales o de leucocitosis. Este
reacción puede verse también en las mujeres durante el puerperio, como fenómeno es más habitual en México y América Central, aunque se han
consecuencia de la restauración inmunitaria después del alumbramiento. declarado casos en Brasil, Argentina, India, Malasia y Aruba.

Eritem a nodoso leproso C O M P LIC A C IO N ES

(reacciones leprosas de tipo 2) A L A R G O P L A Z O _____________________________________
El ENL se distingue clínicamente de las reacciones de inversión por la Las com plicaciones y deformidades crónicas más im portantes de la
aparición aguda de nodulos subcutáneos eritematosos nuevos, sensibles lepra se deben a neuropatías periféricas por afectación de los tro n ­
a la palpación y dolorosos (fig. 252-3). La patogenia no está clara, pero cos nerviosos periféricos, nervios dérmicos pequeños, o ambos. Las
se cree que el ENL es consecuencia del depósito en la piel de complejos lesiones nerviosas pueden ser puramente autónomas, dando lugar a
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de antígenos y anticuerpos con la activación consiguiente del com ­ anhidrosis con piel seca y agrietada; esto puede originar defectos
plemento. Se asocia a valores de TNF altos, los cuales pueden disminuir sensitivos que desencadenan lesiones y ulceras crónicas que no cicatri­
con el tratamiento78. La sangre periférica puede mostrar mía leucocitosis zan; también pueden ser motoras puras, produciendo parálisis muscular
polimorfonuclear con desviación a la izquierda y neutrófilos que infil­ (en especial de los músculos pequeños de la mano y el pie) relacionada
tran los depósitos de inmunocom plejos, conduciendo en ocasiones a con afectación de los troncos motores. Las lesiones de la piel que recubre
vasculitis y ulceración. la distribución del tronco nervioso afectado predicen la afectación de ese
Desde el punto de vista clínico, las lesiones cutáneas del ENL aparecen nervio en particular, el cual puede palparse a menudo en la exploración
agrupadas y se detectan clásicamente sobre las superficies extensoras de física. El nervio tibial posterior es el que con mayor frecuencia se afecta,
las extremidades inferiores y sobre la cara. Aunque las manifestaciones seguido de los nervios cubital, mediano, poplíteo externo y faciales81. Al
son más frecuentes en la piel, el ENL puede afectar a numerosos órganos, igual que sucede en los pacientes con neuropatía diabética, los defectos
dando lugar a la aparición de artralgias, artritis franca o dactilitis, neu­ sensitivos en la lepra pueden dar lugar a traumatismos no detectados,
ritis grave, linfadenitis, afectación nasal (rinitis o epistaxis), afectación úlceras y osteomielitis, que a la larga desembocan en daños tisulares y
ocular (iridociclitis que da lugar a glaucoma y ceguera), nefritis, orquitis resorción ósea. Siempre que se pueda, los pacientes necesitan el aseso-
© (causa potencial de hipogonadismo y esterilidad) y edema en la cara o ramiento de un especialista en rehabilitación para tratar la neuropatía
 2988

crónica y prevenir las lesiones. Asimismo, la deformidad facial ocasio­ la síntesis de ácido fólico, es barata y se absorbe correctam ente tras
nada por las parálisis de los nervios faciales y el infiltrado cutáneo son su administración por vía oral, tiene una semivida sérica larga (28 ho­
susceptibles de cirugía plástica. ras) y se tolera bien en la mayoría de los pacientes. Se puede utilizar
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

El ojo también es mía localización que merece una atención especial en con seguridad durante el embarazo, y se usa de rutina a una dosis de
la lepra y todos los pacientes deben ser examinados por un oftalmólogo. 50 a 100 mg/día. Los individuos con déficit de glucosa-6-fosfato des-
En mi estudio se verificó que el 2,8% de los pacientes con lepra multibaci- hidrogenasa (G6PD) son propensos a desarrollar metahemoglobinemia
lar eran ciegos y un 11% adicional de estos pacientes tenían mía patología y hemolisis inducidas por dapsona, por lo que se debe descartar el déficit
ocular potencialmente conducente a ceguera en el momento del diagnós­ de esta enzima antes de instaurar el tratamiento con este fármaco. Si el
tico82. La infección por M. leprae provoca el deterioro de la visión por una paciente muestra un déficit leve de G6PD (el tipo africano, provocado
invasión directa de la piel y del propio ojo, o a través de los nervios ocula­ por mutaciones que dan lugar a una inestabilidad de la enzim a), se
res. Las causas más frecuentes de ceguera en la lepra son los lagoftalmos puede comenzar con una dosis de 25 mg/día, vigilando estrechamente
(incapacidad para cerrar el ojo secundaria a afectación del nervio facial), la aparición de anemia. Además de m etahem oglobinem ia y anemia
con la consiguiente queratopatía de exposición o el desarrollo de ulceras hem olítica, la dapsona puede dar lugar a una supresión de la médula
corneales; las ulceras corneales secundarias a la afectación del nervio ósea y neutropenia intensa. Otros efectos adversos menos frecuentes son
trigémino, con la consiguiente disminución de la sensibilidad corneal, hepatitis, ictericia colestásica y el «síndrome de dapsona», que aparece
del pestañeo y el aumento del riesgo de traumatismos; la iridociclitis; y típicamente dentro de las 6 semanas de haberse iniciado el tratamiento y
las cataratas secundarias83. Es importante comprobar la funcionalidad del que se caracteriza por dermatitis exfoliativa, linfadenopatía generalizada,
reflejo corneal y, en caso de que estuviese ausente, adoptar las precauciones fiebre y hepatoesplenomegalia1.
convenientes para evitar la sequedad, la lesión y la opacificación corneal. La rifampicina, inhibidor de la ARN polimerasa dependiente del
M. leprae puede crecer en la úvea y puede desarrollarse una uveítis franca, ADN, es el fármaco con mayor poder bactericida contra M. leprae, como
en especial durante el ENL. Es importante saber que el ENL ocular puede queda demostrado por la disminución de la viabilidad de las bacterias
permanecer activo incluso después de que se haya controlado esta reacción en estudios de ratones. Se absorbe rápidamente tras su administración
en la piel y las articulaciones. El ENL ocular requiere corticoides tópicos. por vía oral y su semivida sérica es aproximadamente de 3 horas. En
Una dosis baja de talidomida (50-100 mg/día) puede proteger al paciente EE.UU. se utiliza de rutina a una dosis de 600 mg/día para el tratamiento
de una uveítis activa crónica y de una pérdida de visión progresiva. de la lepra (o 600 mg mensualmente si se siguen las recomendaciones de
Los testículos son mía de las localizaciones predilectas de la lepra mul- la OM S), pero nunca debe usarse como monoterapia porque pueden
tibacilar, y es importante evaluar en todos los pacientes con lepra multi- aparecer resistencias con mutaciones en mi punto único de su diana, la
bacilarla posible elevación de la concentración de hormona estimulante ARN polimerasa II. Entre los efectos adversos de la rifampicina están
del folículo o de lutropina y la disminución en las concentraciones de un exantema cutáneo maculopapular, hepatotoxicidad, un síndrome
testosterona. Los pacientes con lepra multibacilar que han recibido un seudogripal (sobre todo con tratamiento intermitente) y la coloración
tratamiento antibiótico adecuado y con negatividad de bacilos siguen anaranjada de las lágrimas, la orina, la saliva y el sudor. En ocasiones
expuestos al riesgo de una disfunción testicular progresiva, incluida la aparece trom bocitopenia, pero rara vez es necesario interrum pir el
infertilidad. Los varones con hipogonadismo también están expuestos a tratamiento. Este fármaco también induce al citocromo P-450 3A 4,2C 8
un riesgo más elevado de osteopenia y de osteoporosis franca. y 2C9 y reduce las concentraciones séricas de otros fármacos como los
corticoides (lo que es importante cuando los pacientes están siendo
T R A T A M IE N T O _______________________________________ tratados para reacciones tipo 1 o tipo 2) y los anticonceptivos orales.
Tratam iento antim icrobiano También disminuye las concentraciones de dapsona, pero esto no tiene
Véase la tabla 252-1 consecuencias clínicas si la dosis de dapsona es de 100 mg/día.
La clofazimina es un colorante lipofílico que es bacteriostático para
A n te c e d e n te s M. leprae. Su semivida es muy larga (70 días) y parece tener actividad
Antes del descubrimiento de los antibióticos no existía ningún trata­ antiinflamatoria, así como actividad bacteriostática directa, si bien se
miento eficaz para la lepra y la estrategia consistía en aislar a los pacientes desconoce su diana y su mecanismo de acción. La dosis habitual para
en leproserías para controlar y tratar la enfermedad. La dapsona fue el la lepra es de 50 mg/día, salvo cuando se utiliza para tratar reacciones
prim er antibiótico con eficacia demostrada para el tratamiento de la de inversión o de ENL, donde se pueden utilizar dosis de hasta 200 a
lepra, según los estudios realizados en el período comprendido entre 300 mg/día. Generalmente se tolera bien; su principal efecto adverso es
1940 y 1950. La monoterapia con dapsona constituyó el tratamiento de una coloración prácticamente generalizada de la piel y la conjuntiva. Esta
referencia en todo el mundo hasta la década de 1970, cuando empezaron coloración puede ir de rojiza a azulada-negruzca, pero revierte a los 6-
a publicarse los resultados sobre la eficacia de rifampicina y clofazimina, 12 meses de interrumpir el tratamiento. Existen pocas pruebas de que
y a aparecer artículos sobre la resistencia de M. leprae a la monoterapia sea tóxica para la médula ósea o el hígado. En los pacientes con reac­
con dapsona (secundaria a mutaciones sin sentido en el gen folP l). En ciones crónicas que reciben durante mucho tiempo una dosis alta de
1981, el USPHS adoptó oficialmente la política de tratamiento multifar- clofazimina (200 a 300 mg/día) se debe monitorizar la aparición de ente-
macológico, y en 1982 la OMS adoptó un protocolo modificado. En 1995 ropatía, ya que este fármaco puede depositarse en forma de cristales
la OMS adoptó el compromiso de ofrecer tratamiento multifármaco sobre las superficies serosas del aparato digestivo y provocar calambres
gratuito a todos los pacientes infectados del mundo. abdominales, náuseas leves y diarrea, aunque rara vez progresa hacia
una obstrucción intestinal. Hay que señalar que no está disponible
F á rm a co s p a ra el tr a ta m ie n to d e la le p r a comercialmente en EE.UU. pero puede obtenerse a través del NHDR
Los tres antimicrobianos establecidos son dapsona, rifampicina y clofa- En pacientes adultos que no toleren los fárm acos recomendados
zimina. La dapsona es un fármaco débilmente bactericida que bloquea existen otras alternativas. Las fluoroquinolonas se han usado con éxito

TA B LA 252-1 R e g ím e n e s re co m e n d a d o s en el tra ta m ie n to d e la le p ra de lo s a d u lto s

RECOMENDACIONES DE LA OMS RECOMENDACIONES EE.UU. (NHDP)
FORMA CLINICA FÁRMACO Dosis Duración Dosis Duración
E n fe r m e d a d p a u b a c ila r o « t u b e r c u lo id e » (TT, B T ) D ap so n a 100 m g / d ía 6 m eses 100 m g / d ía 12 m e s e s
R ifa m p ic in a 6 0 0 m g/m es 6 0 0 m g / d ía
E n fe r m e d a d m u lt ib a c ila r o « le p r o m a to s a » D ap so n a 100 m g /d ía 1 2 m e se s 100 m g /d ía 2 4 m e se s
R ifa m p ic in a 6 0 0 m g /m e s 6 0 0 m g /d ía
C lo fa z im in a 5 0 m g / d ía , 3 0 0 m g /m e s 5 0 m g /d ía

B B , lim ítro fe ; B L, lim ítro fe le p ro m a to s a ; BT, lim ítro fe tu b e r c u lo ïd e ; LL, le p ro m a to s a ; N H D P, NationalHansen's Disease Progranr, O M S , O r g a n iz a c ió n M u n d ia l d e la S a lu d ;
TT, tu b e rc u lo id e .
 2989
en ensayos clínicos iniciales y son un continuo foco de estudio para y deberían tratarse de manera adecuada (véase después) realizando un
el tratam iento tanto de la lepra com o de la tuberculosis. Inhiben la seguimiento de la funcionalidad nerviosa.
replicación de ADN bacteriano al inhibir a la girasa o topoisomerasa del
PA PE L DE LAS PR U EB A S

C apítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

ADN y muchos agentes de este grupo parecen tener efectos bactericidas
frente a M. leprae. Si nos basamos en datos clínicos, el que se usa con más fre­
cuencia como sustituto de la clofazimina es el ofloxacino (400 mg/d ía)84,
DE RESISTEN CIA _______________________________
Se han citado casos de resistencia de M. leprae a los antimicrobianos y se
aunque hay otros que también parecen ser eficaces (incluyendo moxi-
asocian a mutaciones de los genes fo lP l (dapsona), rpoB (rifampicina)
floxacino) 85,86. Además de las fluoroquinolonas, otros principios ac­
y gyrA (fluoroquinolona). La resistencia a clofazimina es infrecuente.
tivos alternativos para mejorar los resultados clínicos son la minociclina
El método de referencia para las pruebas de resistencia es el laborioso
(100 mg/día) en lugar de la dapsona o de la clofazimina y la claritro-
ensayo de susceptibilidad en la almohadilla plantar de ratones, si bien se
m icina (500 mg/día) en lugar de cualquiera de los tres fárm acos de
han desarrollado análisis basados en métodos moleculares como la PCR,
primera línea87.
sondas de ADN y chips de ADN que ofrecen resultados rápidos 89 91.
Las pruebas de resistencia solamente se llevan a cabo en la actualidad
Regímenes para el tratamiento de la lepra en los casos de recaídas, ami que algunos expertos recomiendan también
En el tratamiento convencional de la lepra se utilizan múltiples fármacos pruebas intermitentes de casos nuevos para monitorizar la resistencia
para aumentar el índice de curación y evitar la aparición de resistencias emergente.
farmacológicas y fracasos terapéuticos.
T ra ta m ie n to d e las re c a íd a s
Regímenes de la Organización Mundial de la Salud Los índices de recaídas publicados después del ciclo de multitratamiento
• Lepra paucibacilar (intermedia, tuberculoide, tuberculoide limítrofe): recomendado son sumamente variables. El riesgo de recaída guarda mía
dapsona, 100 mg/día, más rifampicina, 600 mg mía vez al mes durante relación directa con el número de bacilos; en un estudio se observó que
6 meses. un índice bacilar > 4 en el momento del diagnóstico o > 3 tras haber
• Lepra multibacilar (limítrofe, lepromatosa limítrofe y lepromatosa): completado la M D T eran los que presentaban el riesgo de recaída más
dapsona, 100 mg/día, más clofazimina, 50 mg/día, además de rifam­ elevado, de hasta un 20%92. Si mi paciente con antecedentes de mi trata­
picina, 600 mg mensualmente y clofazimina, 300 mg mensualmente. miento adecuado acude después con lesiones nuevas con bacilos positivos,
Inicialmente, en 1982 las recomendaciones en cuanto a la duración del debería considerarse como un caso nuevo y tratarse según los regímenes
tratamiento eran de 24 meses, pero más tarde, en 1998, se redujeron a recomendados. Sugerimos, siempre que sea posible, los regímenes esta­
12 meses88. Probablemente debido a los recursos limitados de los países dounidenses diarios más que la administración mensual de rifampicina.
endémicos.
T ra ta m ie n to d e las reaccio n es
Regímenes en Estados Unidos Tratamiento de las reacciones de inversión
• Lepra tuberculoide (tuberculoide, limítrofe tuberculoide): dapsona, La decisión de tratar las reacciones debe adoptarse según la gravedad de
100 mg/día, más rifampicina 600 mg/día durante 12 meses. la enfermedad. Es importante saber que el desarrollo de las reacciones
• Lepra lepromatosa (limítrofe, lepromatosa limítrofe y lepromatosa): siempre es consecuencia de la respuesta del sistema inmune del huésped
dapsona, 100 mg/día, más rifampicina, 600 mg/día, más clofazimina, y no de una reacción al tratam iento; por lo tanto, se debe mantener
50 mg/día durante 24 meses. siempre la terapia multifármaco durante todo el estado reactivo. En los
Es importante observar que los protocolos de Estados Unidos son casos de lepra tuberculoide limítrofe o lepra limítrofe, la aparición de mía
significativamente diferentes a los recomendados por la OMS, aunque pérdida sensitiva brusca (lo que implica mía neuritis aguda) requiere la
ambos se basan en el mismo principio: el empleo de múltiples fármacos instauración precoz de corticoides sin esperar a los resultados analíticos,
para evitar las resistencias. Las recomendaciones americanas incluyen ya que la demora en el tratamiento puede dar lugar a lesiones nerviosas
dosis diarias de rifam picina, el antibiótico más bactericida frente a permanentes y deformidades residuales. En los casos en los que estén
M. leprae y también protocolos con una duración mayor en el trata­ indicados los corticoides, debería disminuirse la frecuencia de la rifam ­
miento tanto de la forma tuberculoide como de la lepromatosa. En el picina de diaria a mensual para evitar las interacciones entre los dos
caso de las recomendaciones de NDHP, deberían obtenerse datos de agentes. En los pacientes con lepra lepromatosa subpolar y lepromatosa
laboratorio básales antes de iniciar el tratamiento, como un hemograma limítrofe, y en algunos con lepra limítrofe o tuberculoide limítrofe, las
completo con plaquetas y determinaciones de las concentraciones de reacciones de inversión pueden ser poco intensas y el tratamiento se
aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa, calcio, nitrógeno basa en el examen clínico y en el grado de incomodidad del paciente.
ureico, creatinina, bilirrubina y G6PD. Los hem ogram as completos Si la reacción se limita a la piel, como sucede a menudo en la lepra
con plaquetas deberían repetirse cada 4 a 8 semanas después de iniciar lepromatosa y en ocasiones en la lepra lepromatosa limítrofe, lo más
la terapia y esto junto con las determinaciones de las concentraciones razonable es perm itir que evolucione lentamente, ya que la reacción es
de aspartato aminotransferasa y alanino aminotransferasa tendría que una manifestación de una respuesta inmunitaria celular más eficaz. Si
hacerse a los 3, 6 ,1 2 ,1 8 y 24 meses del comienzo. Se puede obtener más existen indicios de deterioro nervioso periférico, lo cual es frecuente
información acerca de estos protocolos en el NHDP. en la lepra lepromatosa lim ítrofe y prácticam ente generalizado en la
limítrofe y en la tuberculoide limítrofe con reacciones de inversión, lo
R e sp u e sta al tra ta m ie n to importante es instaurar con rapidez un tratamiento a base de prednisona
La respuesta al tratamiento se observa clínicamente por mi aplanamiento a una dosis de 1 mg/kg/día. El ritmo de retirada de los corticoides debe
y desaparición de las pápulas, los nodulos y las placas y por mía mejoría individualizarse y, por lo general, debe ser de 10 mg al mes o menos
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de la función nerviosa. Habitualmente la respuesta clínica se ve en pocos para tratar de evitar lesiones nerviosas permanentes o deformidades
meses, pero pueden tardar años después de com enzar el tratamiento. residuales. La recuperación previsible de la función nerviosa es variable y
Todavía es difícil cuantificar la carga bacilar para evaluar la respuesta al depende del nervio concreto implicado; en un estudio se comprobó una
tratamiento, y en el m ejor de los casos es semicuantitativa. El número mejoría neurològica después de un tratamiento con corticoides durante
de microorganismos intactos con tinción de Lite positiva en los frotis 3 meses en el 30-84% de los pacientes; aquellos con una duración de los
cutáneos o en las biopsias cutáneas se denomina índice morfológico, y síntomas más breve antes de la instauración del tratamiento y aquellos
en los pacientes tratados correctamente debería ser cero al finalizar el con síntomas menos intensos en el momento de la presentación eran
tratamiento. Sin embargo, la persistencia de micobacterias en la biopsia los que tenían el m ejor pronóstico93. En las neuropatías crónicas con
puede representar M. leprae no viables, que pueden perm anecer años sensibilidad intacta, otra alternativa consiste en añadir clofazimina o
después de iniciar el tratamiento. en aumentar su dosis. La talidomida no es eficaz y, dada su capacidad
En ocasiones, los pacientes que han sido tratados de forma correcta para regular las respuestas de T h l y su neurotoxicidad potencial, está
más tardíamente muestran indicios de reacciones de inversión crónicas contraindicada en las reacciones de inversión puras. En ocasiones, los
y de neuropatías tardías. En tales pacientes, cuando no tienen bacilos se pacientes que presentan ENL sufren una transición hacia reacciones
© considera que no tienen recidivas sino que tienen reacciones de inversión mixtas y de inversión que requieren ajustes en el tratamiento.
 Tratamiento del eritema nodoso leproso Una vez que se han desarrollado úlceras neurotróficas puede aplicarse
Los corticoides son muy eficaces y se usan de modo rutinario sobre un algoritmo similar al del pie diabético98. Si la velocidad de sedimen­
todo para evitar la lesión nerviosa en pacientes con neuritis aguda tación está elevada o si existen indicios radiográficos de erosión ósea,
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

relacionada con ENL. Inicialmente se administra prednisona a mía dosis está indicado hacer una resonancia magnética del pie. El tratamiento
de 1 mg/kg/día (40-60 mg/día) y posteriormente se va reduciendo cada antibiótico de la osteomielitis crónica depende de la gravedad de los
2 a 4 semanas. En aquellos casos en los que se requiere tratamiento a hallazgos además del juicio clínico y de los recursos disponibles. En cada
largo plazo, debería considerarse el empleo de fármacos que ahorren paciente se debe individualizar la consulta con neurología, terapia física,
corticoides para evitar los efectos adversos asociados a estos últimos. terapia ocupacional y cirugía. La cirugía plástica, cuando está disponible,
En este caso la talidomida es muy eficaz. Para tratar el ENL, el médico desempeña un papel crucial en el tratamiento de las contracturas de las
debería iniciar el tratamiento a la dosis que marquen la intensidad de manos y los pies.
los signos y síntomas del paciente. Habitualmente se com ienza con
100 mg de talidomida 4 veces al día. A medida que se controla la reac­ PREVENCIÓN DE LA L E P R A __________________
ción, la dosis se va reduciendo entre 50 y 100 mg por semana hasta La erradicación global de la lepra es difícil, si no imposible, por multitud
alcanzar una dosis de mantenimiento de 50 a 100 mg una vez por las de razones: los pacientes lepromatosos son muy contagiosos, los hisopos
noches. Para casos más leves de ENL, sin mucha fiebre y con escasos nasales son positivos para M. leprae en más del 5% de los individuos
nodulos subcutáneos dispersos, puede ser suficiente con 50 a 100 mg sanos asintom áticos en las regiones endém icas99 y M. leprae puede
por las noches. En cuanto a los efectos secundarios, es bien sabido que persistir en el ambiente100. Por estos motivos, el énfasis no debe hacerse
la talidomida es teratogénica (provoca focom elia), y por esta razón en la erradicación sino en la prevención de la transmisión de M. leprae.
debería evitarse su uso en mujeres en edad reproductiva. Otros efectos En Estados Unidos, las recomendaciones preventivas vigentes con­
adversos son somnolencia y neuropatía periférica; este último es dosis sisten en el examen de los contactos más íntim os y de los familiares
dependiente, no observándose prácticamente nunca neurotoxicidad con de primer y segundo grado después de un contacto diagnosticado. La
dosis por debajo de 50 mg/día94. En ocasiones, el ENL es refractario a exploración debe consistir en un examen cutáneo completo acompa­
la talidomida o no se observa respuesta clínica cuando la reacción en ñado de una anamnesis de cualquier síntoma neurològico (es decir,
realidad es una reacción inversa o una reacción de tipo mixto. Este entumecimiento, horm igueo, parestesias) y una exploración del sis­
fármaco lo comercializa Celgene Corporation (www.celgene.com) y es tema nervioso periférico con palpación de los nervios. Después de esta
necesario que los pacientes y el médico que lo prescriban estén afiliados exploración inicial no está recomendada formalmente ninguna prueba,
al programa System for Thalidomide Education and Prescribing Safety aunque hay que indicar a los contactos que deben consultar a su médico
(STEPS) para evitar los riesgos teratogénicos asociados. si aparecen signos o síntomas. Un informe ha recomendado mantener
Además de su utilización en el tratamiento de los procesos multiba- durante 3 años el tratamiento monoteràpico con dapsona, pero debido al
cilares, la clofazimina también se ha usado a dosis altas en el tratamiento cumplimiento esporádico y a los potenciales efectos adversos, el NHDP
del ENL crónico para reducir las cantidades de corticoides utilizadas. no recomienda administrar de rutina una profilaxis con este fármaco.
En estos casos se emplean dosis de 100 mg dos o tres veces al día hasta En algunos casos puede estar justificado un ensayo terapéutico en los
que la reacción es controlada. Con frecuencia se usa la combinación de contactos con lesiones cutáneas sospechosas y signos de afectación ner­
prednisona y clofazimina para acelerar la respuesta clínica, ya que puede viosa periférica hasta que se confirme el diagnóstico definitivo de lepra.
que tarden en verse los resultados cuando se emplea la clofazimina como Las estrategias m odernas de prevención de la lepra dependen de la
tratamiento único. m ejoría de los conocim ientos en la transmisión de M. leprae, que se
El tratamiento de las reacciones crónicas, que a menudo duran meses beneficiarán a su vez de métodos de alta resolución de tipificación de
o años, es mío de los retos principales a los que se enfrenta el médico que las cepas basados en el ADN, como los que se han utilizado en el control
trata la lepra. Como en cualquier indicación de tratamiento crónico con de la tuberculosis.
corticoides, hay que vigilar y tratar la hipertensión, la diabetes, las úlceras
pépticas, la reactivación de la tuberculosis, el glaucoma y la osteopenia. Es Im p o rta n c ia d e la v a c u n a
necesario evaluar la densidad ósea y administrar profilácticamente calcio, d el b acilo d e C alm ette-G u érin
vitamina D y bifosfonatos, en especial en las mujeres posmenopáusicas e n la p re v e n c ió n d e la lep ra
y en los varones con hipogonadismo. Durante la fase de reducción de la Ami que la finalidad principal de la BCG es proteger frente a la tubercu­
dosis de corticoides se puede considerar la administración a días alternos, losis, se ha comprobado que esta vacuna protege contra la lepra aunque
pero en las reacciones agudas son necesarias dosis diarias e incluso dosis el grado de protección es muy variable. En un estudio se verificó una
diarias fraccionadas de prednisona. En los pacientes con reacciones eficacia del 32-86% , aunque los beneficios disminuyen con la edad101.
crónicas que reciben tratamientos a largo plazo con corticoides debe Un metaanálisis reveló que el grado de protección de la BCG es signifi­
realizarse un seguimiento de las posibles reacciones al disminuir la dosis, cativamente más alto entre los contactos de la casa que en la población
las cuales se diagnostican m ejor mediante biopsia cutánea, en la que en general. No había diferencias entre la protección frente a las formas
se aprecia un incremento de bacilos ácido-alcohol resistentes. Dichos m ultibacilar o paucibacilar, y tampoco había diferencias estadística­
pacientes pueden precisar quimioterapia antimicrobiana adicional. mente significativas en cuanto a la protección se refiere entre aquellos
individuos que habían recibido una única dosis o aquellos que habían
T ra ta m ie n to d e a p o y o y re h a b ilita c ió n recibido dos o más102.
La rehabilitación es un componente importante del tratamiento de la
lepra. La deformidad residual crónica más común es la insensibilidad del L E PR A EN POBLA CIO N ES
pie. El tratamiento se parece al del pie diabético, destacando la preven­ ESPEC IA LES____________________________________
ción de las úlceras neurotróficas. Es importante que el médico examine L epra y v iru s d e la in m u n o d e fic ie n c ia
en cada revisión la superficie plantar de ambos pies del paciente leproso. hum ana
Cualquier callosidad en la zona distal de los dedos del pie, del dedo A pesar de la im portancia de los linfocitos T C D 4+ y del papel de la
gordo, de las cabezas de los metatarsianos o en los talones es una señal respuesta inmunitaria celular en el control de M. leprae, los indicios
de ausencia de propiocepción correcta y de una presión excesiva. En actuales señalan que la inmunodeficiencia asociada al virus de la inmuno-
cualquier caso, es obligatorio inspeccionar y examinar cuidadosamente deficiencia humana (VIH ) tiene poca influencia sobre la evolución de
la sensibilidad en los pies y ambas extremidades inferiores, con una des­ la lepra. Aunque el VIH tiene una prevalencia mayor en los pacientes
carga adecuada de los mismos. Muchas úlceras plantares secundarias con lepra que en los donantes de sangre sanos en algunos estudios, este
a la lepra curan espontáneamente si se alivia la carga del paciente; no hallazgo no ha sido generalizado. A pesar de que está bien documentado
obstante, están realizándose técnicas nuevas com o la colocación de el aumento del riesgo de infección con M. tuberculosis en los individuos
colgajos superficiales con buenos resultados clínicos95'97. Algunos de los infectados por el VIH , no parece que éste sea un factor de riesgo para
instrumentos más importantes para prevenir las úlceras neurotróficas adquirir la lepra, ni se asocia a una mayor gravedad de la enfermedad,
son un calzado especial con plantillas adaptadas y la educación del una mayor rapidez en el comienzo de la misma o una respuesta tardía al
paciente acerca de la importancia de la autoevaluación. tratamiento. Asimismo, no se ha demostrado que el VIH influya sobre la
 2991
forma clínica de la lepra (esto es, la lepra lepromatosa no es más frecuente en estos pacientes exige la aplicación de regímenes antim icrobianos
ni la lepra tuberculoide es menos frecuente que en los sujetos de control alternativos (p. ej., minociclina, claritrom icina, ofloxacino). Además,
con negatividad para el V IH )103'105, y la infección por V IH no parece se está cuestionando la duración del tratam iento en estos pacientes,

C apítulo 252 Mycobacterium leprae (lepra)

afectar al aspecto histológico de las lesiones de la lepra104. M. leprae puede ya que no está claro si este grupo debería recibir un ciclo terapéutico
crecer con demasiada lentitud para afectar a la forma clínica de la lepra en prolongado a la vista de su situación de inmunodepresión.
las personas con VIH en los países en vías de desarrollo, ya que pueden Una segunda población en la que se han comunicado casos de lepra
predominar otras complicaciones del virus. Sin embargo, conforme son son los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales que bloquean
más frecuentes los tratamientos antirretrovirales y la profilaxis contra al TNF (p. ej., infliximab, etanercept). Estos fármacos, cuya utilización
otras infecciones oportunistas en los países en vías de desarrollo, pueden ha ido creciendo en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias,
ser más aparentes los cambios en la evolución y en las manifestaciones se han asociado al desarrollo o a la reactivación de infecciones refrenadas
de la lepra en las personas con VIH . En estos pacientes se cree que la típicamente por la inmunidad celular (p. ej., tuberculosis e infecciones
infección por el virus VIH «enmascara» la lepra subclínica y, por ello, las micóticas endémicas). Existen varios casos documentados de nuevos
personas con V IH y coinfección por M. leprae muestran con frecuencia diagnósticos de lepra en pacientes que reciben in flix im a b 118 120 y
reacciones de inversión como una manifestación de la reconstitución etanercept121,122. Por ejem plo dos pacientes nacidos en EE.UU. con
inmunitaria debida al tratamiento con terapia antirretroviral106112. enfermedades reumatológicas tratadas con infliximab desarrollaron
rápidamente lesiones lepromatosas limítrofes en los 2 primeros años del
L epra e n o tro s h u é s p e d e s tratamiento con infliximab; probablemente su afección se debiera a la
in m u n o d e p rim id o s reactivación de una enfermedad subclínica120. Ambos pacientes desa­
Se han mencionado casos de lepra en receptores de trasplantes renales, rrollaron reacciones de inversión después de suspender el tratamiento
cardíacos y de células madre; la mayoría de los casos son trasplantados con infliximab y de instaurar el tratamiento multifarmacológico; presu­
renales que viven en regiones endémicas para la lepra113,114. Merece la miblemente, las reacciones se desarrollaron cuando se restablecía la
pena señalar que dos casos diagnosticados en receptores estadouni­ inmunidad del huésped después de suspender el tratam iento con el
denses de trasplantes cardíacos eran personas originarias del país y que antagonista del TNF. La fisiopatología puede ser similar al síndrome de
presum iblemente habían tenido un contacto indirecto con arm adi­ reconstitución inmune asociado al VIH , cuando los pacientes desarro­
llos infectados a través de perros115,116. Se han publicado seis casos en llan manifestaciones de lepra después del restablecimiento inmunitario
receptores de células madre alogénicos con HLA idéntico117. Uno de mientras están con tratamiento antirretroviral. Es interesante destacar
los retos del tratamiento de la lepra en receptores de trasplantes son las que, aunque los inhibidores del TNF -a se relacionan con reactivaciones
interacciones farmacológicas adversas potenciales, y en particular entre de cuadros de lepra subclínica, estos agentes se han usado en el trata­
rifampicina y ciclosporina; por este motivo, el tratamiento de la lepra miento de las reacciones, sobre todo en el ENL123,124.

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 Complejo Mycobacterium avium
F r e d M . G o r d in y C . R o b e r t H o r s b u r g h , Jr.

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

M icrobiología y epidem iología o multinodular), o cursar como una neumonitis la duración habitual del tratamiento es
• M yco b a cteriu m a v iu m y M ycobacterium por hipersensibilidad. Puede tener un cuadro de 18 a 24 meses.
in tra cellu la re están íntimamente relacionados muy similar al de la tuberculosis. El diagnóstico o Las neumonitis por hipersensibilidad pueden
formando un complejo (MAC). reguiere la tríada de síntomas clínicos, tratarse evitando la exposición o con un
• El MAC se encuentra en el suelo, en la alteraciones radiográficas y cultivo. protocolo corto de corticoides, o con ambas
tierra y en los animales pero no se contagia • La linfadenitis normalmente es cervicofacial, cosas.
de persona a persona. unilateral e indolora. El diagnóstico se realiza • La linfadenitis puede tratarse mediante
• Normalmente no se conoce la fuente a través mediante aspiración o excisión del ganglio la excisión guirúrgica o con daritromicina
de la cual se contagian las personas. linfático. más etambutol hasta gue el ganglio esté
• El MAC provoca neumopatías, linfadenitis • La enfermedad diseminada normalmente normal.
y enfermedad diseminada. se acompaña de fiebre, pérdida de peso • Los pacientes con enfermedad
• Los procesos pulmonares ocurren en los pacientes ysudoración nocturna. En más del 90% diseminada e infecciones por el virus
de más edad con enfermedades obstructivas de los casos el diagnóstico se realiza de la inmunodeficiencia (VIH) deberían
crónicas, neumonías previas o en tratamientos mediante hemocultivos para el complejo tratarse con daritromicina más etambutol
con corticoides y en mujeres mayores sin de M yco b a cteriu m a vium (MAC). y, posiblemente, con rifampicina. Estos
necesidad de factores predisponentes. pacientes deberían iniciar un tratamiento
Tratamiento (v. tablas 253-1 y 253-2)
• La linfadenitis se ve principalmente en niños con antirretrovirales de dos a cuatro
• En el caso de las neumopatías:
menores de 5 años. semanas después. La antibioterapia para
o Comenzar el tratamiento de la neumopatía
• Los procesos diseminados se diagnostican los casos de MAC diseminado debería
con daritromicina o azitromicina, más
sobre todo en pacientes con síndrome de continuarse durante al menos 1 año
etambutol y o bien rifampicina o rifabutina.
inmunodeficiencia adguirido y con recuentos y también puede interrumpirse si los
Los casos más avanzados pueden necesitar
de linfocitos CD4+ por debajo de 50/mm1. recuentos de linfocitos CD4+ superan
la suma de un aminoglucósido.
los 100/mm3. El síndrome inflamatorio
Manifestaciones clínicas y diagnóstico o Tratar la neumopatía hasta 12 meses
de reconstitución inmunitaria puede
• La neumopatía puede ser infiltrativa con o después de gue los cultivos sean negativos;
complicar la recuperación.
sin cavidades, nodular (con un único nodulo

El complejo Mycobacterium avium (M AC) abarca dos m icroorganis­ recirculantes es una vía de transmisión del MAC en pacientes con sín­
mos íntim am ente relacionados, M. avium y Mycobacterium intrace­ drome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)6. Sin embargo, el origen
llulare. Se han descrito cuatro subespecies de M. avium , de las que la se puede rastrear en menos del 15% de los casos, lo que sugiere la exis­
subespecie hominissuis es patógena para los seres humanos. El MAC tencia de otros reservónos ambientales de importancia. El riesgo más
produce tres síndromes importantes en los seres humanos: neumopa­ alto de afectación diseminada entre pacientes con SIDA también se ha
tía, habitualmente en adultos cuya inmunidad sistèmica está intacta; asociado a la exposición en piscinas y otras fuentes acuosas7, mientras
enferm edad diseminada, habitualm ente en pacientes con infección que la infección cutánea por el M AC puede deberse a la utilización
avanzada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VILI); y linfa­ de jacu zziss. Los aerosoles de agua dulce y salada pueden contener
denitis cervical. Además, pero con menor frecuencia, el MAC puede dar la m icobacteria, y se han propuesto estas vías como vehículos para la
lugar a afectaciones en otras localizaciones, como la piel. La frecuencia transmisión de la neumopatía por MAC, aunque en un estudio de casos
de afectación pulmonar y ganglionar por el MAC parece ir en aumento, controlados no se han podido relacionar los líquidos en forma de aero­
y en particular en los países desarrollados, pero ningún proceso es de soles con los contagios por esta enfermedad9. La aparición frecuente de
declaración obligatoria, y los incrementos pueden deberse a las mejoras esta micobacteria en la leche (incluso después de la pasteurización) y
en las técnicas de cultivo y radiográficas. La aparición de afectación la preponderancia de casos de linfadenitis cervical en niños menores
generalizada por M AC aumentó precipitadamente con la pandemia de 3 años han impulsado a algunos investigadores a especular con la
del VILI, pero ha disminuido posteriorm ente con la introducción de posibilidad de que la exposición oral a microorganismos en la leche sea
tratamientos antirretrovirales eficaces. una vía de infección para esta presentación clínica10.

EPID EM IO LO G ÍA _______________________________ E n fe rm e d a d p u lm o n a r
R e se rv ó n o s y v ía s d e tra n sm isió n La neumopatía por M AC se observa en la mayoría de los países desa­
Los microorganismos del M AC son frecuentes en numerosos ambien­ rrollados. En Estados U nidos11 y Japón12 existen aproximadamente
tes y su mecanism o de transm isión parece ser mediante inhalación 1,3 casos por 100.000 habitantes, mientras que en Lrancia hay 0,2 casos
o ingestión. No se ha observado transm isión de persona a persona. por 100.000 habitantes13, y en Suiza la cifra es de 0,9 casos por 100.000 ha­
Los ambientes que albergan el M AC son diversos, como agua, suelo o bitantes14. La prevalencia en EE.UU. parece estar aumentando y muestra
animales1,2. Se ha visto que el M AC coloniza fuentes de agua natural, una importante variabilidad geográfica1519. Un estudio de cuatro centros
sistemas de aguas cubiertas, piscinas yjacuzzis36. Rara vez se identifica la encontró una prevalencia media de M AC de 5,4 por cada 100.000 per­
localización exacta a partir de la cual se ha adquirido esta micobacteria, sonas16, aunque en la actualidad no existe una base de datos a nivel
pero se ha demostrado que la exposición a sistemas de agua caliente nacional que evalúe la verdadera incidencia de este proceso. La edad
2992 ont Dir.. todos los derechos
 2992.e1
PA LA B R A S CLAVE_____________________________
bro n qu iectasia; claritro m icin a; com plejo M ycobacterium avium ;
MAC; Mycobacterium intracellulare; rifampicina; sindrome de Lady

C apítulo 253 Complejo Mycobacterium avium

W indermere
 2993
media de los pacientes fue de alrededor de 60 años y la mayoría de ellos casos aparece en niños menores de 3 años, según los informes europeos,
eran m ujeres1618. Sin embargo, las personas jóvenes también parecían estadounidenses y australianos. En un informe reciente se calculó que
estar en riesgo de sufrir la neumopatía focal debida al M AC20,21. Los la incidencia de linfadenitis por M AC en los niños de Holanda era de

C apítulo 253 Complejo Mycobacterium avium

factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad pulm onar son 51 casos por 100.000 habitantes48. La enfermedad muestra un modesto
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, una historia previa de hos­ predominio femenino, y la práctica totalidad de los casos aparece en per­
pitalización por neumonía y el empleo de corticoides o de otros fármacos sonas de raza blanca49. Antes de la década de 1980, la mayor parte de las
inmunosupresores9,22. Estos factores, incluso estudiados en conjunto, no linfadenitis no tuberculosas en Estados Unidos se debía a Mycobacterium
explican el incremento medio en el número de casos de MAC observado scrofulaceum, pero en los últimos años, el MAC ha sido la etiología en la
en la década pasada23. Las bronquiectasias crónicas se asocian al MAC, mayoría de los casos50. La linfadenitis por MAC también se observa en
pero probablemente sea el resultado de la enfermedad más que una pre­ pacientes infectados por el VIH , y en particular como mía manifestación
disposición. La neumopatía puede aparecer en personas infectadas de un síndrome de reconstitución inmunitaria (IRIS)49. Pueden afectarse
por V IH sin diseminación, aunque el riesgo de diseminación subsi­ los ganglios cervicales, mediastínicos o intraabdominales.
guiente es alto24'26. En un artículo se señalaba la presencia de aislados
procedentes de baños de domicilios privados que se emparejaban con
PA TÓ G EN O S____________________________________
los aislados de pacientes con neumopatía, lo que sugería la adquisición
a través de dicha fuente27. La neumonitis por hipersensibilidad al MAC
C lasificación y m icro b io lo g ía
se ha asociado a la exposición a palomas y pájaros exóticos, así como a
Microorganismos
Las micobacterias son bacilos inmóviles, aerobios y no formadores de
jacuzzis2S. Se ha identificado la presencia de la micobacteria en el esputo
esporas. Sus paredes celulares contienen ácido micólico, glucolípidos de
de pacientes con fibrosis quística, y se ha propuesto un papel etiológico
cadena larga o glucopeptidolípidos, o ambos, que protegen a estos pará­
de este microorganismo en la destrucción del tejido pulmonar que se
sitos intracelulares facultativos del ataque lisosómico. Su crecimiento
aprecia en estos casos29,30. Estas micobacterias también pueden dar lugar
es lento (10 a 21 días en medios sólidos) y producen colonias delgadas
a afectación pulmonar en pacientes con proteinosis alveolar pulmonar31.
traslúcidas o con formas abovedadas y opacas. Las colonias suelen tener

E n fe rm e d a d d ise m in a d a
una coloración marrón clara, aunque algunas cepas del MAC producen
un pigmento amarillo que aumenta con la exposición a la luz. Se pueden
La enfermedad diseminada por MAC era sumamente infrecuente antes cultivar en medios sólidos o líquidos; estos últimos son más sensibles y
de la década de 198032, pero posteriormente, la mayor sensibilidad de proporcionan resultados en menos tiempo, pero no permiten determi­
los pacientes con SIDA a esta entidad dio lugar a un incremento notable nar cuantitativamente la carga micobacteriana52. La tipificación de los
de casos. En 1994 se calculó una incidencia de 37.000 casos de enfer­ glucolípidos ha dividido al MAC en 28 serotipos: l a 6, 8 a l l y 2 1 son
medad diseminada por M AC en pacientes con SIDA, convirtiéndola M. avium y 7 ,12 a 20 y 25 son M. intracellulare53. La electroforesis en gel
en la manifestación clínica más frecuente del complejo y la enfermedad de campo pulsado ha podido resolver las diferencias más importantes
bacteriana más común entre los pacientes con SIDA. Desde entonces, de estos serotipos, señalando la gran diversidad de cepas del MAC que
gracias a la introducción de regímenes antibióticos preventivos y de infectan a los pacientes54. Los aislados del M AC pueden identificarse
tratamientos antirretrovirales eficaces, el número de pacientes con MAC como M. avium o como M. intracellulare mediante sondas de ADN o
ha disminuido sustancialmente33'35. La afectación diseminada también por el análisis de restricción de la reacción en cadena de la polimerasa48.
se ha observado en niños con inmunodeficiencias primarias, como el Las pruebas de sensibilidad in vitro de los aislados del M AC frente a
déficit de IFN yR l o IL-12(3R1, y en pacientes con tricoleucemia36 38. macrólidos y azálidos son clínicamente útiles, pero no se ha demostrado
Los pacientes con SIDA con mayor riesgo para infectarse por estas que las pruebas de sensibilidad contra otros antimicobacterianos (p. ej.,
micobacterias son aquellos con una depresión intensa del recuento de etambutol, rifampicina, fluoroquinolonas y aminoglucósidos) predigan
linfocitos C D4+. La afectación diseminada por MAC rara vez se observa la respuesta clínica y no se recomiendan52.
en pacientes con un recuento de C D 4+ mayor de 100 linfocitos/mm3,
y el promedio del recuento de estos linfocitos entre los pacientes con Virulencia
afectación diseminada y SIDA es de 10 linfocitos/mm39 40. El riesgo El MAC es relativamente avirulento en el huésped normal. Las serova-
aumenta a medida que desciende el recuento de linfocitos CD4+40, y la riedades 1 ,4 y 8 son infrecuentes en el ambiente, pero son responsables
aparición previa de otras infecciones oportunistas aumentan el riesgo de la mayoría de los casos de afectación diseminada en los pacientes con
del MAC con cualquier recuento de CD4+41. Al principio de la epidemia SIDA53. Se cree que estos serotipos se asocian a virulencia y de hecho
por VIH se observaban riesgos similares para desarrollar la infección parecen más virulentos en un modelo de infección en animales. Entre los
en pacientes infectados por VIH con independencia de la edad, la raza, posibles factores relacionados con la virulencia están la adherencia a las
el sexo o el riesgo de transmisión del V IH 42. Los niños con SIDA están células epiteliales intestinales, la producción de catalasa, la incapacidad
expuestos a un riesgo de infección por estas micobacterias similar al de para acidificar vesículas y la inhibición de la fusión entre fagosomas y
los adultos y los porcentajes de MAC disminuyen de manera significativa lisosomas55'57. Los aislados clínicos de pacientes con afectación disemi­
en este grupo de edad cuando se instaura mi tratamiento para el VIH 43,44. nada son siempre del tipo de colonia lisa y transparente, más que del tipo
Los índices de afectación diseminada por M AC en pacientes con en cúpula y opaca. Las colonias que son lisas y transparentes tienen más
SIDA son más altos en los estados sureños de EE.UU. comparados con los probabilidades de replicarse in vivo, y tienen mía mayor probabilidad de
pacientes de los estados del norte o de Canadá; estas diferencias pueden inducir citocinas como el factor a de necrosis tumoral e interleucina-1,
deberse a mía menor exposición ambiental a estos microorganismos en el y normalmente son menos sensibles in vitro a los antimicobacterianos58.
norte durante el invierno45. La afectación diseminada por MAC aparece Se ha demostrado que una cepa de esta m icobacteria aislada de un
con una frecuencia del 10-25% en los pacientes con SIDA de Europa, paciente con afectación por MAC produce un aumento de la lisis celular
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Norteamérica y Australia, pero es menos frecuente en los países en vías y una mayor capacidad para estimular la replicación del V IH in vitro,
de desarrollo, y en particular en África, donde está afectado menos del respecto a la capacidad para hacerlo de una cepa del MAC aislada de
1% de los pacientes con SIDA46. Estas diferencias pueden deberse a un animal59. El MAC parece que también tiene la capacidad para vivir
varios factores, como una proporción menor de pacientes con SIDA con en simbiosis con amebas hidrotransportadas, aumentando su virulencia
recuentos de CD4+ sumamente bajos, la protección frente al MAC por en un modelo en animales60.
una exposición previa a Mycobacterium tuberculosis47 o el menor número
de exposiciones al microorganismo en los sistemas de agua canalizados. Patogenia
La enferm edad por el M AC se debe a la adquisición prim aria del
L in fad en itis microorganismo mediante ingestión o inhalación. No se han descrito
Se calcula que anualmente aparecen en Estados Unidos 300 casos de casos de reactivación de la enfermedad por estas micobacterias.
linfadenitis con cultivo de MAC confirmado11. No obstante, esta cifra
probablemente esté infravalorada, ya que muchos casos de linfadenitis Enfermedad pulmonar
no se cultivan o el microorganismo es incapaz de crecer. La adenitis cer­ La enfermedad pulmonar se desarrolla tras la inhalación de la mico-
© vical por MAC es sobre todo una enfermedad infantil, y la mayoría de los bacteria. Se desconoce el período de latencia entre la inhalación y el
 desarrollo de la enferm edad, pero presum iblem ente se produce en
cuestión de varios meses o años. De algunos pacientes se puede aislar
más de un microorganismo diferente del complejo61, lo que sugiere que
P a r t e III A g e n t e s e t i o l ó g i c o s d e la s e n f e r m e d a d e s in f e c c i o s a s

la enfermedad, la sobreinfección o la colonización pueden desarrollarse

simultáneamente. Las lesiones tisulares suelen ser localizadas y macros­
cópicamente aparecen como nodulos bien delimitados. También se han
descrito pleuritis granulomatosas, bronquitis, vasculitis y neumonía
intersticial62. Las características histológicas van desde granulomas
bien formados a escasamente formados. Con frecuencia se observan
células gigantes y, en raras ocasiones, existe una necrosis caseificante
central y cavitación. No es frecuente que estén afectados los ganglios
linfáticos torácicos.

Enfermedad diseminada
La infección se adquiere mediante inhalación o ingestión de la micobac-
teria, seguida por una enfermedad localizada pulmonar o intestinal. La
diseminación acontece desde cualquiera de estas localizaciones en varios
F IG U R A 2 5 3 -2 M ic r o f o t o g r a f ía d e u n g a n g li o lin f á t ic o m e s e n t é r ic o
meses24. En los pacientes con SIDA, entre el 80% y el 90% de las infec­ q u e m u e s t r a h is t io c it o s lle n o s d e b a c ilo s á c id o - a lc o h o l r e s is t e n t e s
ciones se adquiere por ingestión. La mayoría de los casos de enfermedad t e ñ id o s d e ro jo .
diseminada se debe a una sola cepa del MAC, si bien en un 15% de los
pacientes se han recuperado varias cepas diferentes54. Los microorganis­
mos atraviesan la pared intestinal, posiblemente a través de las placas de
Peyer, y a continuación son fagocitados por macrófagos y otras células
reticuloendoteliales63,64. Histológicamente, las células epiteliales muestran
solamente cambios inflamatorios leves, y la ulceración es infrecuente.
En la lámina propia se observan capas de macrófagos esponjosos; estas
células infectadas masivamente pueden expandir las vellosidades intes­
tinales, dándoles un aspecto parecido al de la enfermedad de Whipple.
Con tinción ácido-alcohol resistente, las células están repletas de bacilos.
El engrosamiento de la pared intestinal resultante (fig. 253-1) puede
dar lugar a invaginación, hem orragia digestiva u obstrucción, pero
estas manifestaciones son raras. A continuación aparecen adenopatías
mesentéricas (fig. 253-2); en estos ganglios linfáticos se aprecian granu­
lomas escasamente formados, abscesos y necrosis con inflamación neu-
trofílica65,66; las células están llenas de bacilos ácido-alcohol resistentes.
Pueden verse granulomas con células gigantes, macrófagos epitelioides
y necrosis caseificante, pero son menos frecuentes. A continuación se
produce una diseminación hematógena67. Cualquier órgano puede verse F IG U R A 2 5 3 -3 C o r t e d e l b a z o d e u n p a c ie n t e c o n e n f e r m e d a d
sembrado de forma secundaria, pero las localizaciones más frecuentes d is e m in a d a p o r e l c o m p le jo M ycobacterium avium ( M A C ) y s ín d r o m e
son hígado, bazo y médula ósea (fig. 253-3)65,66. Las características his­ d e in m u n o d e f ic ie n c ia a d q u ir id o . Se aprecian num erosos focos pequeños
tológicas en estos órganos son similares a las de los ganglios linfáticos. disem inados de color gris am arillento por la infección del M A C.
El número de microorganismos en sangre es variable, oscilando desde
una a más de 105 unidades formadoras de colonias/mi25,68. Unos niveles
La entrada del microorganismo en el torrente sanguíneo conduce
mayores de bacteriemia probablemente representan una diseminación
a una elevación de las concentraciones séricas de factor a de necrosis
más prolongada y son señal de mal pronóstico. La enfermedad disemi­
tumoral y de interleucina-6, las cuales son probablemente responsa­
nada por el MAC no tratada conduce a muerte por inanición. En este
bles de los síntomas predom inantes de fiebre, sudores nocturnos y
proceso parecen estar implicados la disminución de la ingesta calórica
caquexia69,70. No se conoce del todo cuál es el mecanismo de la anemia
y el aumento de las demandas metabólicas.
intensa que se aprecia en la enfermedad diseminada por el MAC, ya
que la afectación de la médula ósea puede ser mínima. Los valores de
eritropoyetina son variables, y la respuesta clínica a la eritropoyetina
exógena es impredecible71.
Una anomalía anatomopatológica y fisiológica de la enfermedad
diseminada por el MAC es una elevación notable de las concentraciones
séricas de fosfatasa alcalina, que se observa aproximadamente en el
5% de los pacientes. Las concentraciones séricas enzimáticas pueden
alcanzar valores de 20 a 40 veces el norm al, con escasa elevación de
transaminasas, bilirrubina u otros parámetros de la función hepática;
sin embargo, el fraccionamiento muestra que son de origen hepático.
Los pacientes tienen pocas molestias sintomáticas, y el cuadro histoló­
gico del hígado no muestra una anomalía marcada, lo que sugiere una
interferencia con el metabolismo enzimàtico más que una destrucción
tisular hepática.

Linfadenitis
La linfadenitis abdominal y cervical del MAC probablemente se adquiera
a través de la ingestión de dicho complejo, mientras que la linfadenitis
F IG U R A 2 5 3 -1 M i c r o f o t o g r a f í a d e u n a m u e s t r a d e b i o p s ia in t e s ­
torácica aparece presumiblemente después de la inhalación. Las lesiones
t in a l d e u n p a c ie n t e c o n e n f e r m e d a d d i s e m in a d a p o r e l c o m p le jo
M ycobacterium avium y s ín d r o m e d e in m u n o d e fic ie n c ia a d q u ir id o . La revelan granulomas, habitualmente sin caseificación. La ulceración y
lámina propia de las vellosidades está infiltrada de hlstlocltos. C o n tinciones la formación de fístulas son complicaciones frecuentes, y en particular
especiales, los histiocitos están repletos de bacilos ácido-alcohol resistentes cuando los nodulos se cortan o aspiran. En el paciente sin anom a­
(que no se aprecian en esta tinción con hem atoxilina y eosina). lías inm unitarias pueden verse bacilos ácido-alcohol resistentes en
 2995
macrófagos y células gigantes, pero a menudo son únicos y no aparece
una enfermedad diseminada. En los pacientes infectados por VIH sin
tratamiento antirretroviral existe una respuesta granulomatosa escasa,

C a p ít u lo 2 5 3
y la replicación de las micobacterias sin restricciones da lugar a la apa­
rición de macrófagos llenos de bacilos ácido-alcohol resistentes que al
final producen una diseminación. Una vez que se instaura el tratamiento
antirretroviral, se produce una respuesta granulomatosa enérgica que
consigue eliminar a los bacilos de los tejidos.

Complejo M ycoba cterium avium

In m u n id a d d el h u é sp e d
Enfermedad pulmonar
El hecho de que muchos casos de afectación pulmonar por estas mico-
bacterias hayan aparecido en personas con antecedentes de tabaquis­
mo o neumopatía crónica, o ambos, sugiere que la alteración de los
mecanismos de limpieza pulmonar puede predisponer a los pacientes
al MAC. No obstante, no se han identificado defectos específicos de
estos mecanismos de limpieza. Los pacientes con neumopatía por MAC
desarrollan anticuerpos y una hipersensibilidad retardada contra los
antígenos del MAC, mientras que la inmunidad humoral y la celular
permanecen intactas72. La respuesta inmunitaria del huésped consiste
en la formación de granulomas con ingestión y destrucción intracelular
del MAC por los macrófagos.

F IG U R A 2 5 3 -4 R a d io g r a f ía d e t ó r a x d e u n h o m b r e c o n e n f e r m e d a d
Enfermedad diseminada c a v it a d a p o r e l c o m p le jo M ycobacterium avium e n e l ló b u lo s u p e r io r
Las personas con defectos congénitos en la vía de señalización del
iz q u ie r d o y e n f e r m e d a d in f ilt r a t iv a e n e l ló b u lo s u p e r io r d e r e c h o .
interferón y (IFN -y) también muestran una sensibilidad exquisita a la (Por cortesía de James L. Cook, MD.)
afectación diseminada por el MAC, confirmando la importancia de esta
citocina en la defensa del huésped contra estas micobacterias. Entre las
localizaciones de los defectos identificadas hasta el momento están la
enfermedad pulmonar subyacente secundaria a tabaquismo, bronquiec-
cadena de unión del ligando del receptor del IFN -y, la cadena trans-
tasias, cáncer, silicosis, tuberculosis previa u otras enfermedades21,82. La
ductora de la señal del IEN-y y un defecto en la modulación mediada
mayoría de estos individuos son varones de edad mediana o avanzada,
por la IL-12 de la producción de IF N -y7376. El IFN -y administrado
predominantemente de raza blanca, y con frecuencia son fumadores y
exógenamente supera estos defectos y puede conducir a una mejoría
bebedores empedernidos. Las manifestaciones clínicas en esta pobla­
clínica77.
ción son las de una enferm edad crónica, predom inando síntom as
En los pacientes con SIDA, la fagocitosis del M AC por parte de los
como tos productiva (que aparece en > 80% de los pacientes), pérdida
macrófagos no está alterada, pero no se produce destrucción intracelular,
de peso o debilidad (aproximadamente en el 50%) y fiebre o sudores
y los microorganismos se multiplican sin impedimentos en el interior
nocturnos (en el 10-20% de los pacientes)13,82. Un estudio realizado en
de los macrófagos. Los macrófagos de pacientes con SIDA pueden res­
Japón y llevado a cabo con 634 personas con MAC pulmonar encontró
ponder con normalidad a las citocinas78, aunque en ellos la producción
que la mortalidad asociada al proceso era del 5,4% a los 5 años y del
de citocinas por los linfocitos T está notablem ente alterada, lo que
15,7% a los 10 años83.
conduce a un fallo en la activación de los macrófagos para eliminar al
Esta presentación pulmonar puede conducir a la muerte en los dos
MAC intracelular79. Durante la enfermedad diseminada en pacientes con
años posteriores al diagnóstico en el 15% de los individuos. Los pacientes
SIDA se desarrollan linfocitos T específicos del MAC, pero no parece que
con infección por V IH pueden manifestar síntomas pulmonares sin
estas células sean capaces de controlar al patógeno67. Los linfocitos CD4+
afectación diseminada26.
citotóxicos desempeñan un papel im portante en la inhibición de la
La radiografía de tórax en esta variedad pulmonar crónica muestra
replicación intracelular del microorganismo, pero su función también
típicamente un aspecto fibronodular y cavitación en el lóbulo superior,
está alterada en la infección por el V IH 80.
que puede asociarse a engrosamiento pleural (fig. 253-4). Los índices
Los factores humorales también pueden tener im portancia en la
de cavitación suelen ser más altos que en la tuberculosis y se sitúan
enfermedad diseminada por el MAC. En los huéspedes norm ales se
entre el 60% y el 90%82, comparados con el 50% de la tuberculosis. Las
producen anticuerpos contra la micobacteria en respuesta a la enfer­
cavidades tienen más probabilidades que en la tuberculosis de tener una
medad, pero no en los pacientes con SIDA39. Aunque se desconoce si
pared fina y pueden ser bastante grandes, siendo la mayoría de 2-4 cm84.
estos anticuerpos desempeñan algún papel en la protección contra la
La afectación es bilateral en casi la mitad de los pacientes. El derrame
enfermedad por el MAC, aumentan su destrucción in vitro81. Por el con­
pleural es infrecuente. Otras características que se pueden apreciar en
trario, el crecimiento del MAC se puede estimular con concentraciones
las radiografías de tórax son el pectus excavatum y la escoliosis. Los
séricas de triglicéridos altas y por la sobrecarga de hierro que se observa
estudios han indicado que del 11% al 27% de los individuos con MAC
en los pacientes con SIDA77.
presentaba tórax en embudo, frente al 2,4% de la población general, y
el 50% de los pacientes padecía escoliosis, frente al 19% de la población
Linfadenitis
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

general20,85. La tomografía computarizada (TC) de tórax puede aportar

Los pacientes con linfadenitis por MAC también desarrollan anticuerpos
información clínicamente útil. En una serie en la que se comparaban
e hipersensibilidad retardada frente a antígenos del microorganismo,
pacientes con MAC pulmonar y pacientes con tuberculosis pulmonar,
lo que indica que tanto la inmunidad celular como la humoral están
el índice de nodulos y consolidación era el mismo en ambos grupos; sin
intactas. La respuesta histológica suele consistir en la form ación de
embargo, las bronquiectasias eran más frecuentes en los pacientes con
un granuloma no caseificante; en los cortes tisulares se aprecian pocos
MAC (94% frente a 27%)86. La aparición en la TC de bronquiectasias con in­
bacilos ácido-alcohol resistentes.
filtrados nodulares múltiples (fig. 253-5) es particularmente sugestiva
de neumopatía por MAC. A menudo se observan opacidades de «árbol
PRESEN TA CIÓ N CLÍNICA______________________ en brotes», pero no son específicas del MAC.
E n fe rm e d a d p u lm o n a r Cada vez es mayor la incidencia de M AC pulmonar en mujeres de
La presentación clínica de la neumopatía por el M AC es inespecífica y edad mediana o avanzada sin neumopatía previa21,87,88. Este síndrome,
puede confundirse con otras infecciones micobacterianas y con neu- que recibe en ocasiones el apelativo de «síndrome de Lady Windermere»,
mopatías crónicas. La presentación clásica es la de una enfermedad en h onor al personaje principal de la com edia de O scar W ilde, se
© subaguda o crónica que aparece en individuos con antecedentes de caracteriza por un cuadro clínico más indolente y m enor número de
Parte III A gen tes etiológicos de las enferm edades infecciosas 2996

FIG U RA 253-5 Tomografía computarizada del pulmón del paciente FIG U RA 253-7 Tomografía computarizada del pulmón de la pacien­
de la figura 253-4. Ahora se aprecia la cavidad del lóbulo superior izquierdo te de la figura 253-6. Ahora se aprecian los nodulos y las bronquiectasias.
con una destrucción pulmonar extensa.

FIG U R A 2 5 3 -8 Tom ografía com putarizada de un paciente con

neum onitis por hipersensibilidad inducida por el complejo M y c o ­
b a c t e r iu m a v iu m en la que se aprecian infiltrados bilaterales que
se aclararon rápidam ente con antim icobacterianos y prednisona.
(Por cortesía de James L. Cook, MD.)

FIG U R A 253-6 Radiografía de tórax de una mujer de 67 años con de los pacientes sin estas micobacterias91. Las TCAR seriadas aportaban
bronquiectasias del lado derecho y neum opatía por el com plejo información de interés, ya que los pacientes con M AC y progresión
M y c o b a c te riu m a v iu m . En el lóbulo medio derecho se aprecian densidades de las anomalías en la TCAR tenían más posibilidades de deterioro
nodulares. (Por cortesía de James L. Cook, MD.) clínico que otros con fibrosis quística y MAC. En los pacientes con
fibrosis quística, las anomalías de la TCAR sugerentes de afectación
anomalías en la radiografía de tórax. Las pacientes suelen presentar tos progresiva por el M AC eran la progresión de áreas de afectación quís­
crónica, pero otros síntomas constitucionales, como pérdida de peso y tica o cavitada, áreas subsegmentarias o mayores de consolidación,
fiebre, son infrecuentes. Es habitual la presencia de pecho en embudo y nodulos pulmonares y opacidades de «árbol en brotes»; no obstante,
escoliosis leve. La radiografía de tórax en dichas pacientes muestra una estos cambios son inespecíficos del M AC91. También se han descrito
menor afectación pulmonar que en aquellas con neumopatías predis­ pleuresías en esta patología92.
ponentes, y es posible que los cambios únicamente aparezcan al cabo Otro patrón de afectación pulmonar por el MAC, conocido como
de los años8487,88. Con frecuencia, pueden verse nodulos pulmonares «neumopatía por jacuzzi»9395, aparece en personas expuestas a piscinas
discretos en el lóbulo medio o en las regiones de la língula, aunque de agua caliente que contienen el MAC. Se supone que los pacientes con
pueden afectarse otras regiones pulmonares (fig. 253-6). Las cavidades esta entidad inhalan la micobacteria en aerosoles, lo que les provoca una
se detectan solamente en el 25% de estas pacientes. La TC de alta reso­ neumonitis por hipersensibilidad. Clínicamente se caracteriza por mía
lución (TCAR) puede ser una técnica útil para detectar micronódulos disnea de leve a moderada y tos seca, con o sin fiebre. Las radiografías
(<5 mm) y poner de manifiesto las bronquiectasias en esta población de tórax y las TC muestran patrones similares a los que se observan
(fig. 253-7)8486,89. en otras neumonitis por hipersensibilidad, con una amplia gama de
Los pacientes con fibrosis quística son colonizados a menudo por patrones radiográficos, como infiltrados alveolares bilaterales, nodulos
micobacterias no tuberculosas, pero no está clara la importancia clínica del centrolobulillares y opacidades «en vidrio esmerilado» (fig. 253-8)9395.
M AC en esta población. En un estudio multicéntrico de prevalencia
en 986 pacientes con fibrosis quística, el 13% tuvo al menos un esputo E n fe rm e d a d d ise m in a d a
positivo de cada tres para micobacterias no tuberculosas, la mayoría de La afectación diseminada por el M AC aparece casi exclusivamente
los cuales (72%) con M AC90. En conjunto, las pruebas de función pul­ en personas con SIDA avanzado. En un estudio a gran escala de la
monar de los pacientes con fibrosis quística y M AC eran similares a las historia natural de pacientes con infección por el VIH, la bacteriemia
 2997
por M A C se desarrolló con un promedio de recuento de CD4+ de
13 linfocitos/mm3, y el promedio de supervivencia después del diagnós­
tico fue solamente de 134 días40. Resulta difícil separarlas características

C apítulo 253 C o m p le jo M y c o b a c t e r iu m a v iu m
clínicas y analíticas atribuibles directamente al M AC de las anomalías
atribuibles al SIDA avanzado. La mayoría de las personas con MAC
diseminado presentaba fiebre alta, pérdida de peso, sudores nocturnos
o anemia intensa (hematocrito <25% )96 98. Otros rasgos asociados
son dolor abdominal, diarrea, adenopatías intraabdominales, hepa-
toesplenomegalia y elevación de la concentración sérica de fosfatasa
alcalina. Los rasgos clínicos directamente atribuibles al comienzo de
una afectación diseminada por el M AC se han descrito evaluando a los
pacientes de riesgo mediante hemocultivos mensuales prospectivos99.
En el momento en el que los hemocultivos se volvían positivos, los
pacientes con MAC tenían más pérdida de peso, fiebre, anemia, dolor
abdominal o elevación de la fosfatasa alcalina que los pacientes que
no desarrollaron afectación por esta micobacteria. El inicio de estos
cambios clínicos se produjo en los dos meses posteriores al primer
hemocultivo positivo para M AC". FIG U R A 253 -1 0 Tom ografía com putarizada del ganglio linfático
Los pacientes con MAC diseminado pueden presentar otros signos de la figura 253-9. Se aprecia que la adenopatía es quístlca. También se
y síntomas orgánicos específicos como una manifestación de afectación apreciaban numerosas adenopatías medlastínlcas aumentadas de tamaño
de dichos órganos. Una serie de autopsias integrales de 44 pacientes con no quístlcas.
SIDA y MAC diseminado demostró que los órganos implicados con ma­
yor frecuencia eran el bazo, los ganglios linfáticos, el hígado, el intes­
tino, el colon, la médula ósea y, con menos frecuencia, los pulmones, las
glándulas suprarrenales, el estómago y el sistema nervioso central100. Los
pacientes pueden debutar con manifestaciones clínicas de cualquiera de
los órganos afectados. Aquellos con SIDA y MAC diseminado pueden
padecer una neumopatía concurrente, pero no es frecuente. Aunque el
aislamiento de la cepa en las muestras respiratorias puede ser un presa­
gio de M AC diseminado24, la afectación del parénquima pulmonar se
produce en menos del 10% de los pacientes con afectación diseminada26.
Una vez que se produce la afectación parenquimatosa en esta población,
la radiografía de tórax puede revelar infiltrados alveolares, nodulos o
afectación cavitada.
Las manifestaciones locales del M AC diseminado pueden apare­
cer en pacientes con SIDA con una inmuno depresión intensa que ha
comenzado con el tratamiento antirretroviral; estos pacientes pueden
desarrollar síntomas locales como consecuencia de una reacción infla­
matoria a los antígenos del M AC cuando se restablece la respuesta FIG U RA 253-11 Corte histológico del ganglio resecado del paciente
inmunitaria celular. Este fenómeno se denomina sín d r o m e in fla m a to rio con una reacción de reconstitución inmunitaria de las figuras 253-9
d e recon stitu ción in m u n itaria (SIR I) o «reacción paradójica» (figs. 253-9 y 253-10. Se aprecian granulomas, pero no se Identificaban microorganis­
a 253-1 1 )51-101 104 a menudo, los pacientes exhiben linfadenopatías mos ácido-alcohol resistentes. También existían células gigantes multlnu-
dolorosas, que aparecen entre 1 y 12 semanas después de iniciar el cleadas (no mostradas).
tratamiento antirretroviral; también se ha descrito la aparición de
enfermedad toracopulmonar, dolor abdominal y hepatoesplenomegalia
hemocultivos no suele crecer la micobacteria. Suele necesitarse una
en el 25-30% de los pacientes102 104. Los pacientes con síndrome de
biopsia para establecer un diagnóstico exacto y para descartar otros
reconstitución inmune difieren de otros pacientes con M AC disemi­
procesos.
nado: pueden tener fiebre, pero suelen estar ausentes otros síntomas
La infección diseminada por MAC rara vez aparece en pacientes sin
constitucionales (p. ej., pérdida de peso y sudores nocturnos) y en los
SIDA. En una revisión de 37 pacientes con afectación diseminada pero
sin SIDA, la mayoría había recibido corticoides o presentaba una neo-
plasia hematopoyética subyacente32. Los rasgos clínicos de la afectación
diseminada en esta población son similares a los de las personas con
MAC diseminado y SIDA: la fiebre, la pérdida de peso y el dolor local
aparecían en el 32-54% de los pacientes; los sudores nocturnos, en el
14%; la anemia, en el 75%; y las linfadenopatías o la hepatoesplenome­
galia, en más del 40%.

L in fad en itis
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La linfadenitis cervicofacial es la manifestación más frecuente del MAC

en los niños, y más del 80% de los pacientes con linfadenitis cervical
por este microorganismo tienen entre 1 y 5 años de edad48 50,105 107.
También puede aparecer en adultos, pero la tuberculosis es más fre­
cuente que el M AC como causa de linfadenopatía en los pacientes
mayores de 12 años106,107. La presentación clínica suele ser un aumento
de tamaño ganglionar unilateral indoloro o mínimamente doloroso en
la región submandibular o yugular alta (fig. 2 53-12 )48 50,105. La fiebre
es infrecuente. La afectación es bilateral en menos del 10% de los
FIG U RA 253-9 Reacción de reconstitución inmunitaria en un pacien­
te con afectación diseminada por el complejo M y c o b a c te riu m a v iu m y individuos, y la afectación multinodular se observa en menos del 20%
síndrome de inmunodeficiencia adquirido después de la instauración de los niños. Las adenopatías suelen ser firmes pero no fluctuantes. Su
de un tratamiento antimicobacteriano y antirretroviral. Esta adeno- tamaño varía de 1 a 7 cm de diámetro, con un promedio en una serie
© patía supraclavicular de gran tamaño no era dolorosa. de 2,5 X 3 cm 105,107.
 2998
N e u m o n itis p o r h ip e rse n sib ilid a d
al c o m p le jo Mycobacterium avium
Los pacientes con neumonitis por hipersensibilidad secundaria a MAC
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

suelen referir antecedentes de exposición a aerosoles procedentes de pisci­

nas o jncuzzis. Las radiografías de tórax pueden ser normales; pueden mos­
trar nodulos o infiltrados; o, en la presentación aguda, puede aparecer mía
opacificación total de los campos pulmonares493'95. En las fases agudas, la
biopsia pulmonar puede mostrar infiltrados neutro filíeos o linfocíticos;
más tarde pueden verse granulomas no caseificantes. En los pacientes
con neumonitis por hipersensibilidad suele crecer la micobacteria en
el esputo, en el lavado broncoalveolar o en las muestras de biopsia pul­
monar. Esta entidad puede ser una combinación de mía infección y una
hipersensibilidad precoces. Actualmente no existe ninguna prueba para
precipitinas séricas contra antígenos de MAC.

FIG U R A 253-12 Adenopatía preauricular en un niño de 5 años con

una inmunidad normal y linfadenopatía unilateral por el complejo E n fe rm e d a d d ise m in a d a
M ycob acterium avium . El M AC diseminado se diagnostica mediante la recuperación del
microorganismo de la sangre o de otra localización habitualmente estéril,
como la médula ósea, el hígado o el bazo. La recuperación de la mico-
O tras lo calizacio n es bacteria de una sola de estas localizaciones indicaría una enfermedad
La afectación cutánea secundaria al MAC es infrecuente y no se diferen­ localizada en dicho órgano, pero los cultivos positivos son muy suges­
cia claramente de otras lesiones crónicas de la piel. Las lesiones pueden tivos de que aparezcan cultivos positivos en otras localizaciones. El cre­
ser ulceras, nodulos o placas. Se han descrito casos de MAC cutáneo tan­ cimiento del M AC en ganglios linfáticos puede indicar una enfermedad
to en pacientes inmunocompetentes como en inmunodeprimidos8,108110. localizada, mientras que el crecimiento en esputo, lavados bronquiales,
Lo más frecuente es que se deban a la inoculación directa de la piel por muestras de biopsias gastrointestinales o de heces puede indicar una
traumatismos, cirugía o inyección. La tumefacción local, el eritema y el colonización o una enfermedad localizada. En tales casos se necesitan
dolor a la palpación pueden persistir durante meses o años. Las lesiones cultivos positivos de más de un órgano para establecer el diagnóstico
son indoloras, con una reacción ganglionar o síntomas generales escasos de enfermedad diseminada. El aislamiento del microorganismo de las
o nulos. El M AC también es una causa infrecuente de nefropatías, pros- heces no indica por sí mismo que la micobacteria sea la causante de la
tatitis, peritonitis, ulceras corneales, mastoiditis, mastitis, osteomielitis, enfermedad, por lo que no se debe instaurar el tratamiento basándose
endocarditis, artritis séptica y sinovitis. exclusivamente en este hallazgo. No obstante, el riesgo de desarrollar mía
enfermedad asociada al M AC en los pacientes con mía inmmiodepresión
DIA G N Ó STICO __________________________________ intensa es mayor si la micobacteria está presente en las heces.
E n fe rm e d a d p u lm o n a r La muestra de elección para el cultivo es la sangre, y más de un 90%
El diagnóstico de la neumopatía por M AC resulta difícil debido a la de los casos de afectación diseminada se diagnostica por un hemocultivo
elevada frecuencia de cultivos de esputo positivos entre personas sin positivo. Los hemocultivos son sensibles y específicos para el diagnós­
enfermedad52. Un solo cultivo de esputo en el que crece M AC tiene un tico de M AC diseminado en pacientes con SIDA. Una sola muestra
valor pronóstico bajo de enfermedad. La American Thoracic Society y la proporciona el diagnóstico en el 90-95% de los casos, y dos mues­
Infectious Diseases Society of America ha elaborado la definición de caso tras consiguen el diagnóstico en el 99% de los casos111,112. Sólo se deben
clínico en relación con la enfermedad pulmonar por MAC: los pacientes obtener cultivos adicionales cuando la sospecha clínica sea alta. Sin
deben presentar síntomas, tener anomalías en la radiografía de tórax o la embargo, en las fases iniciales de la enfermedad, la biopsia de la médula
TC de alta resolución y tener algunas de las características siguientes: ósea con cultivo puede ser mi procedimiento diagnóstico más sensible67.
1) dos cultivos de esputo para MAC positivos, 2) mi lavado bronquial con Es preferible utilizar medios líquidos que medios sólidos, además de
un cultivo positivo para M AC o 3) bacilos ácido-alcohol resistentes o ser más rápido. En los primeros el crecimiento suele detectarse al cabo
granulomas, o mi cultivo positivo para MAC a partir de mía muestra his- de 8-14 días, aunque deben conservarse hasta 6 semanas para conside­
topatológica (si no se cultiva el MAC de la biopsia, la micobacteria debería rarlos negativos. Cuando se detecta crecimiento en un medio líquido,
estar presente en, al menos, mía muestra de esputo o de lavado bronquial). la hibridación mediante sondas de ADN o ARN puede identificar el
Los frotis no son ni sensibles ni específicos para el diagnóstico M AC definitivamente en cuestión de horas. La carga micobacteriana
de M AC pulmonar, ya que a menudo no son positivos y, cuando lo sanguínea se puede cuantificar mediante sistemas de lisis-centrifugación
son, tienen menos posibilidades de deberse a esta micobacteria que a con inoculación en medios sólidos, pero esta información tiene una
M. tu b ercu losis o a otras micobacterias no tuberculosas. Los cultivos utilidad clínica limitada112. Cuando la carga micobacteriana en sangre
suelen positivizarse en 21 días cuando se realizan en el medio sólido y es alta pueden apreciarse micobacterias en frotis de capa leucocítica
en 14 días cuando se realizan en caldo, pero el tiempo de crecimiento teñidos con Kinyoun o auramina, pero este método de diagnóstico no
en el cultivo depende del tamaño del inoculo. No se puede catalogar es ni sensible ni específico para el MAC. Se ha descrito que la detección
un cultivo como negativo hasta que hayan transcurrido 6 semanas directa de la micobacteria en sangre mediante reacción en cadena de la
sin crecer ningún microorganismo. Los cultivos contaminados con polimerasa es tan sensible y tan específica como los cultivos, pero aún
sobrecrecimiento bacteriano o micótico antes de 6 semanas no pueden no se ha extendido la aplicación de esta técnica115,114.
interpretarse y deberían repetirse. El ADN del M AC puede detectarse La afectación diseminada por M AC tiene manifestaciones caracterís­
directamente en el esputo, pero no existen pruebas estandarizadas dis­ ticas, pero ninguno de sus rasgos es patognomónico. El diagnóstico
ponibles; es de esperar que dichas pruebas también detecten la coloni­ diferencial es amplio. La afectación diseminada secundaria a histoplas­
zación, de modo que puedan cumplirse los criterios diagnósticos de la mosis, tuberculosis u otras micobacterias no tuberculosas es especial­
American Thoracic Society y la Infectious Diseases Society of America mente similar al MAC diseminado. También deben tenerse en cuenta
para la afectación pulmonar por MAC. Los pacientes que no cumplen las criptococosis, las blastomicosis, las toxoplasmosis generalizadas, así
estos criterios deben ser vigilados de cerca y reevaluados al cabo de un como los citomegalovirus, la salmonelosis, los linfomas y el síndrome
tiempo, ya que la afectación clínica puede desarrollarse con el tiempo. consuntivo del SIDA.
Otros procesos con los que se puede confundir la variedad infiltrante del
MAC pulmonar son la tuberculosis y otras infecciones por micobacterias no L in fad en itis
tuberculosas, nocardiosis, histoplasmosis, blastomicosis, la coccidioidomi- Para confirmar el diagnóstico de linfadenitis por MAC es necesario que
cosis y las neumonías bacterianas necrosantes. Las bronquiectasias también la micobacteria crezca en una muestra del ganglio. Es preferible una
pueden deberse a déficit de IgG, trastornos ciliares pulmonares, fibrosis muestra por resección que una de biopsia con aguja o un aspirado, ya
quística, exposición a toxinas o aspergilosis broncopulmonar alérgica. que con estas últimas técnicas pueden formarse fístulas. En el huésped
 2999
sin infección por el VIH, lo más probable es que no crezca nada en los El tratamiento con estos fármacos daba lugar a un descenso notable de la
cultivos cuando éstos se obtienen transcurrido más de un mes desde la bacteriemia por M AC y a mía reducción significativa de la sintomato-
aparición de la adenopatía. El examen histológico que muestra granulo­ logía clínica. No obstante, cuando se administraban como monotera­

Capítulo 253
ma no caseificante, con o sin bacilos ácido-alcohol resistentes, es suges­ pia, los índices de resistencia a los macrólidos eran inaceptables. En el
tivo, pero no diagnóstico. En tales casos, o cuando no se puede realizar la ensayo de monoterapia con claritromicina más amplio, el 46% de los
resección, las pruebas cutáneas duales con antígenos específicos para el pacientes desarrolló cepas con una concentración mínima inhibitoria
MAC son sensibles y específicas, pero estos reactivos no están aprobados igual o superior a 32 p,g/ml, y el desarrollo de dichas cepas resistentes
actualmente en Estados Unidos115. Las pruebas cutáneas realizadas se asociaba a la recurrencia de los síntomas clínicos122.
exclusivamente con antígeno de M. tu b ercu losis (proteína purificada Otros fármacos también muestran actividad clínica contra el MAC.

C o m p le jo
derivativa estándar, PPD) tienen una sensibilidad limitada115,116, pero La rifabutina es activa in vitro129, y en un ensayo con control de placebo,
en un artículo reciente sobre linfadenitis no tuberculosa en niños que la combinación de rifabutina con etambutol y clofazimina consiguió
vivían en entornos de bajo riesgo para tuberculosis, la positividad de mejorar la bacteriemia en 7 de 11 pacientes con SIDA y M AC dise­
la prueba de la PPD constituía un factor pronóstico útil de infección minado, frente a 0 de 13 en los que recibían placebo con los otros dos

Mycobacterium avium
micobacteriana en el ganglio, y en la mayoría de los casos se debía a fármacos120. Se ha demostrado que el etambutol posee actividad in vi-
M A C117. tro121 y que reduce eficazmente la micobacteriemia cuando se utiliza
El diagnóstico diferencial de las linfadenopatías es muy amplio. como monoterapia para los pacientes con SIDA y M AC diseminado122.
La tuberculosis y los linfomas se encuentran entre las entidades más El tratamiento combinado resulta esencial para maximizar la eficacia
frecuentes que presentan similitudes con el MAC. También se deben de los macrólidos y minimizar el desarrollo de resistencias a dichos
tener en cuenta otros procesos como mononucleosis, toxoplasmosis, fármacos. Se han evaluado numerosos regímenes con combinaciones
sífilis, enfermedad por arañazo de gato, otras neoplasias, así como gan­ diferentes. En el M AC pulmonar en pacientes que han tolerado 6 o
glios linfáticos reactivos a infecciones bacterianas locales. más meses de tratamiento con macrólidos, los índices de conversión
del esputo varían entre el 70% y el 90%122 125. Aunque no se ha realizado
O tras lo calizacio n es un estudio comparativo directo de azitromicina y claritromicina para
El diagnóstico de MAC en otras localizaciones como piel, partes blandas, el tratamiento de la afectación pulmonar, los índices de conversión del
huesos y articulaciones lo sugiere el hallazgo de bacilos ácido-alcohol cultivo parecen menores en los estudios de azitromicina126. La mayoría
resistentes o de granulomas en el tejido, pero para confirmarlo es nece­ de los pacientes de estos estudios recibió etambutol, rifabutina (o rifam­
sario el aislamiento del M AC mediante el cultivo de la localización picina) y un aminoglucósido, además del macrólido. La importancia del
afectada. macrólido en los regímenes se evidenció en un estudio de pacientes con
MAC pulmonar que fueron tratados con una combinación de etambutol
TR A TA M IEN TO ________________________________ y rifampicina sin un macrólido: el índice de fracasos fue del 69% con
B ases d el tra ta m ie n to una mortalidad del 36%127.
Se ha demostrado un notable beneficio clínico al añadir macrólidos
El éxito del tratamiento supone un gran reto. Al igual que sucede con
a los regímenes de tratamiento para los pacientes con SIDA y M AC
el tratamiento de otras infecciones micobacterianas, resulta esencial la
diseminado. Los pacientes que reciben un régimen de tres fármacos
utilización de al menos dos fármacos activos para evitar la aparición de
con claritromicina, rifabutina y etambutol muestran una disminución
resistencias y para conseguir una curación a largo plazo. El tratamiento
mayor de la bacteriemia y una mejor supervivencia que los pacientes
resulta difícil por la escasez de fármacos activos contra el M AC y por
que reciben rifabutina, etambutol, clofazimina y ciprofloxacino128. Otros
la frecuencia de efectos adversos asociados a los fármacos disponibles.
ensayos de regímenes que contienen claritromicina para el tratamiento
Antes del descubrimiento de los macrólidos, los índices de éxito del
del M AC diseminado han obtenido mejores resultados que los his­
tratamiento de la afectación pulmonar eran del 50% o menos82,118. Los
tóricos resultados de pacientes tratados con regímenes con fármacos
regímenes terapéuticos estaban basados en varios fármacos como la iso-
que no contenían macrólidos129,140. La azitromicina también es eficaz
niazida, el etambutol, la rifampicina, la estreptomicina, la amikacina, el
en el tratamiento del MAC diseminado, aunque el número de ensayos
ácido paraaminosalicflico, la clofazimina, la cicloserina y la etionamida.
realizados con azitromicina es menor que con claritromicina. En dos
Los índices de fracaso inmediato eran del 25%, mientras que el fracaso
ensayos comparativos, los pacientes que recibieron azitromicina tenían
final y los índices de recidiva se aproximaban al 50%. Además, estos
menos probabilidades de reducir la bacteriemia que aquellos que reci­
regímenes previos a la época de los macrólidos tenían una duración de
bieron claritromicina141,142.
36 meses, y era habitual que los pacientes presentasen reacciones far­
macológicas adversas, frecuentes y graves, en particular con cicloserina,
etionamida y aminoglucósidos. Los pacientes con SIDA y M AC dise­ Tolerancia
minado también respondían mal a los regímenes sin macrólidos119121. La dosis máxima de claritromicina es de 500 mg dos veces al día; dosis
Aunque en algunos ensayos se consiguió una reducción sustancial del más altas se han asociado a resultados clínicos peores, y no deben utili­
grado de bacteriemia, los índices de fracaso y de mortalidad seguían zarse122,142. Numerosos pacientes, y en particular los de edad avanzada,
siendo elevados, y la toxicidad farmacológica sustancial. tienen dificultades para tolerar una dosis de claritromicina de 500 mg/
Los macrólidos y los azálidos muestran una excelente actividad 12 horas, debido fundamentalmente a los efectos adversos gastrointes­
in vitro contra el M A C122. Utilizando técnicas de dilución en caldo se tinales (tabla 253-1). Cuando aparecen estos efectos, pueden paliar­
considera que mía concentración mínima inhibitoria de menos de 8 [xg/ml se reduciendo la dosis a la mitad una vez al día o administrando la
es sensible a claritromicina y mayor de 32 [xg/ml se considera resis­ dosis completa tres veces por semana. Sin embargo, en un estudio no
tente. Más del 99% de las cepas procedentes de pacientes a los que no comparativo del tratamiento del M AC pulmonar con un régimen de
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

se les han administrado previamente macrólidos es sensible a la clari­ claritromicina tres veces por semana se observaron índices de mejora
tromicina o la azitromicina122 125, aunque en una serie de pacientes con menores de lo esperado, sobre todo en los pacientes con enfermedad
SIDA diagnosticados como casos nuevos con M AC diseminado, el 17% cavitada124. Otra alternativa consiste en sustituir la claritromicina por
mostraba una resistencia de base a los macrólidos. Esto se atribuyó a una azitromicina, ya que la azitromicina muestra una actividad similar
exposición previa a macrólidos durante el tratamiento o la profilaxis del y provoca menos intolerancia digestiva144. Los pacientes que mues­
M AC126. Se ha evaluado la monoterapia con macrólidos/azálidos para el tran inicialmente intolerancia a la azitromicina pueden ser capaces de
tratamiento de los pacientes sin SIDA y MAC pulmonar. En un ensayo de tolerar dosis más bajas o con una menor frecuencia. La mayoría de los
monoterapia con claritromicina, el 94% de los pacientes mostró mejoría pacientes tolera bien el etambutol, aunque a dosis más altas pueden
clínica, pero el 16% desarrolló resistencia a dicho fármaco124. En otro aparecer intolerancia digestiva o neuritis óptica145. La rifabutina se
ensayo se administró azitromicina como monoterapia durante 4 meses a asocia a molestias digestivas, anomalías de la función hepática y neu-
pacientes con M AC pulmonar, consiguiéndose mejoría clínica sin desa­ tropenia. Cuando se administra a dosis más altas o junto a fármacos
rrollo de resistencias a macrólidos125. Se ha demostrado la eficacia clínica que inhiben su metabolismo, la rifabutina se ha asociado a uveítis y
de la claritromicina y la azitromicina cuando se administran como artralgias graves146,147. En los pacientes que no toleran la rifabutina, ésta
© monoterapia en los pacientes con SIDA y M AC diseminado122,127,128. se puede reemplazar por rifampicina, la cual a menudo se tolera mejor.
 3000
I TABLA 253-1 Fárm acos utilizados en el tratam iento de la enferm edad por el com plejo M ycobacterium avium
FÁRMACO DOSIS DIARIA HABITUAL* DOSIS INTERMITENTE HABITUAL EFECTOS ADVERSOS FRECUENTES
A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

C la r it r o m ic in a 5 0 0 m g / 1 2 h o ra s 1 g 3 vece s/sem an a M o le s t ia s G l, s a b o r a m a r g o , e x a n t e m a , p é r d id a a u d it iv a ,
i n t e r a c c io n e s f a r m a c o l ó g i c a s

A z it r o m ic in a 2 5 0 m g / d ía 5 0 0 -6 0 0 m g 3 veces/sem an a M o le s t ia s G i, p é r d id a a u d it iv a

E ta m b u to l 1 5 m g / k g / d ía 2 5 m g /kg 3 vece s/sem ana A d o s is a lt a s : n e u r it is ó p t ic a , m o le s t ia s G l

R if a b u t in a 3 0 0 m g / d ía 3 0 0 m g 3 vece s/sem an a M o le s t ia s G i, h e p a t it is , n e u t r o p e n ia , in t e r a c c io n e s f a r m a c o l ó g i c a s ;
a d o s is a lt a s : u v e it is , a r t r a ig ia s

R if a m p ic in a 6 0 0 m g / d ía 6 0 0 m g 3 vece s/sem ana M o le s t ia s G l, h e p a t it is , n e u t r o p e n ia , in t e r a c c io n e s f a r m a c o l ó g i c a s

A m ik a c in a N o reco m e n d ad a 1 5 m g / k g i.v. 3 v e c e s / s e m a n a A n o m a l í a s v e s t ib u la r e s y a u d it iv a s , t o x ic id a d re n a l

E s t r e p t o m ic in a N o re c o m e n d a d a 1 5 m g / k g i.m . ( m á x im o 1 g 3 v e c e s / s e m a n a ) A n o m a l í a s v e s t ib u la r e s y a u d it iv a s , t o x ic id a d r e n a l

* D o s ¡ s p o r v ía o r a l, a m e n o s q u e s e In d iq u e lo c o n t r a r io .
G l, g a s t r o in t e s t in a le s .

Los aminoglucósidos se deben administrar por vía parenteral; la estrep­ el VIH. La rifampicina no suele recomendarse en dichos pacientes, y es
tomicina suele administrarse por vía intramuscular, mientras que la preciso ajustar la dosificación de rifabutina (v. cap. 38)149. El uso de las
amikacina suele administrarse por vía intravenosa. Los pacientes desa­ fluoroquinolonas para el MAC se comenta más adelante. Dado que las fluo-
rrollan con frecuencia intolerancia a las inyecciones intramusculares roquinolonas pueden afectar las concentraciones plasmáticas de
repetidas asociadas al tratamiento prolongado con estreptomicina, por teofilina, fenitoína y warfarina, es preciso monitorizar estos fármacos
lo que la disponibilidad de dispositivos intravenosos de larga duración cuando se administran junto a las fluoroquinolonas. La administración
convierte a la amikacina en el fármaco de elección. La administra­ simultánea de fluoroquinolonas y antiácidos que contengan calcio o
ción de aminoglucósidos en mi régimen de dos o tres veces por semana es magnesio o comprimidos de sulfato ferroso puede dar lugar a una dis­
III

adecuada para el tratamiento del MAC, y esta dosificación disminuye minución de la absorción de las fluoroquinolonas y a una disminución
P a rte

las incomodidades para el paciente. La toxicidad principal de los ami­ de sus concentraciones plasmáticas.
noglucósidos es la pérdida auditiva y el deterioro de la función renal. Se desconoce la importancia de las concentraciones séricas de los
Cuando se administraban amikacina, kanamicina o estreptomicina en fármacos utilizados para el tratamiento del MAC. Dos estudios farma­
una dosis diaria de 15 mg/kg o tres veces por semana a una dosis de cológicos con más de 600 personas tratadas para este proceso mostró
25 mg/kg para las infecciones micobacterianas, la ototoxicidad aparecía que un importante número de ellas tenían concentraciones séricas del
en el 37% de los casos, la toxicidad vestibular en el 9% y la nefrotoxici- fármaco que estaban por debajo del rango ideal152,153.
dad en el 15%148. La pérdida auditiva secundaria a los aminoglucósidos suele
ser permanente. Antes de instaurar estos fármacos es preciso realizar Dosificación en los pacientes
una audiometria de referencia que se repetirá mensualmente en los con trastornos de la función renal
pacientes de edad avanzada. Igualmente, hay que realizar un seguimiento La claritromicina, el etambutol, las fluoroquinolonas y los aminoglucósi­
semanal de las concentraciones séricas de creatinina ajustando las dosis dos se excretan por vía renal, por lo que es necesario reducirla dosis de
en función de los resultados. estos fármacos en los pacientes con insuficiencia renal. La rifampicina, la
rifabutina y la azitromicina se excretan principalmente por vía hepática
Interacciones farmacológicas y no es preciso disminuir su dosis cuando se administran a pacientes
Ni la azitromicina ni el etambutol tienen interacciones farmacológicas con insuficiencia renal.
clínicamente relevantes, y ésta es mía de las principales ventajas de estos
fármacos. La claritromicina inhibe el citocromo P-450 (CYP 3A4) e Tratamiento de la enfermedad
interfiere en el metabolismo de fármacos que utilizan esta enzima. Se por el complejo M y c o b a c t e r iu m a v iu m
han descrito aumentos de las concentraciones séricas de teofilina, car- resistente a macrólidos
bamazepina, omeprazol, digoxina y terfenadina cuando estos fármacos Las micobacterias resistentes in vitro a la claritromicina muestran una
se administran junto a claritromicina. Las concentraciones plasmáticas resistencia cruzada uniforme a la azitromicina, por lo que no aporta nada
de teofilina, carbamazepina y digoxina deben monitorizarse cuando se sustituirla cuando se encuentran este tipo de cepas154. Ningún fármaco
simultanean con claritromicina; la administración conjunta de clari­ debe mantenerse en los pacientes con enfermedad por M AC ocasionada
tromicina y terfenadina está contraindicada. Igualmente, puede verse por microorganismos resistentes a macrólidos. La elección del régimen
afectado el metabolismo de la warfarina (cumadina), potenciándose terapéutico óptimo para dichos pacientes supone un reto, ya que los
su efecto anticoagulante, por lo que deben vigilarse estrechamente los regímenes empleados antes del descubrimiento de los macrólidos sólo
tiempos de protrombina. Las concentraciones plasmáticas de clari­ obtenían beneficios marginales. La mayoría de los expertos recomienda
tromicina aumentan cuando se administra simultáneamente fluconazol un régimen de cuatro fármacos que consiste en rifabutina, etambutol,
o ranitidina, pero dichos aumentos no parecen asociarse a alteraciones una fluoroquinolona y un aminoglucósido52,155. Para comodidad del
en su eficacia o su toxicidad. paciente y por su facilidad de administración se prefiere la amikacina
La rifampicina y la rifabutina disminuyen la depuración de otros a la estreptomicina. La elección de la fluoroquinolona óptima resulta
fármacos al inducir la vía de la enzima microsomal hepática del cito­ problemática, ya que muchas cepas del MAC no son sensibles in vitro a
cromo P-450149,150. Tanto la rifampicina como la rifabutina pueden alterar las concentraciones plasmáticas alcanzables con moxifloxacino o levo-
a numerosos fármacos como la claritromicina, la metadona, la warfarina, floxacino156. El moxifloxacino puede tener un perfil mejor y es eficaz en
los estrógenos, la teofilina y diversas clases de antirretrovirales. Cuando modelos animales de MAC, pero la experiencia clínica con este fármaco
estos fármacos se administren conjuntamente con la rifampicina o la es limitada. Un estudio reciente hace pensar que es más probable que
rifabutina se deberán monitorizar sus concentraciones plasmáticas siem­ altas dosis de moxifloxacino sean eficaces157, aunque deben utilizarse
pre que sea posible. La rifabutina tiene un efecto menos intenso sobre la con precaución debido a que ocasiona prolongación del intervalo QT. La
inducción enzimàtica hepática que la rifampicina y ofrece ciertas venta­ etionamida y la cicloserina pueden ser de utilidad, pero sus efectos tóxi­
jas en algunos casos. Las concentraciones plasmáticas de claritromicina cos son importantes; lo más aconsejable es consultar al especialista con
y de su metabolito activo, 14-OH claritromicina, disminuyen hasta un experiencia en el uso de estos fármacos. La isoniazida, la pirazinamida
65% cuando se administra simultáneamente con rifampicina; cuando se y la clofazimina muestran una actividad mínima in vitro y no aportan
administra junto a rifabutina el descenso es del 47%151. La rifampicina beneficios desde el punto de vista clínico137,158. Los nuevos productos
y la rifabutina tienen importantes interacciones farmacológicas con usados para el tratamiento de la tuberculosis, como bedaquilina y dela-
inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa no manida, pueden tener actividad frente a micobacterias no tuberculosas
análogos de nucleósidos utilizados en el tratamiento de la infección por aunque a día de hoy no existen datos clínicos.
 3001
Tratamiento inmunomodulador y 600 mg/día de rifampicina. En los pacientes con la variedad nodular
de la enfermedad por el complejo o bronquiectásica del MAC pulmonar puede administrarse un régimen
M y c o b a c te r iu m a v iu m de tres dosis semanales con 1 g de claritromicina o 500-600 mg de azi­

Capítulo 253
La enfermedad por el M AC en pacientes con defectos inmunitarios tromicina, más 25 mg/kg de etambutol y 600 mg de rifampicina52,126. En
congénitos puede responder mejor al tratamiento antimicobacteriano los pacientes con regímenes de tres dosis semanales es esencial comentar
cuando se instaura una terapia para restaurar o soslayar los defectos la importancia del cumplimiento terapéutico.
inmunitarios. Cuando existen defectos congénitos en la vía de señali­ En aquellos pacientes que no responden al tratamiento a pesar de
zación del IFN-y, la administración subcutánea de este interferón vence cumplirlo estrictamente es preciso considerar la posibilidad de resisten­
a dichos defectos y puede dar lugar a una mejoría clínica77. El IFN-y cias farmacológicas, por lo que deben realizarse pruebas de sensibilidad

C o m p le jo
también podría ser beneficioso como complemento al tratamiento para macrólidos y azálidos. Aunque la mayoría de las cepas del MAC
antibiótico de pacientes con neumopatía por M AC sin defectos inmu­ procedentes de pacientes no tratados son sensibles a macrólidos y azá­
nitarios definidos159. lidos, pueden desarrollar resistencia durante el tratamiento, y por tanto
malos resultados. Las cepas resistentes a la claritromicina también lo son

Mycobacterium avium
PL A N E S TERA PÉU TICO S a la azitromicina154. No se recomienda realizar pruebas de sensibilidad
ESPECÍFICO S___________________________________ para otros fármacos diferentes a los macrólidos52.
C o m p lejo Mycobacterium avium Se desconoce la duración óptima del tratamiento, pero la mayoría
p u lm o n a r de los expertos recomienda una duración de 12 meses a partir de que se
Tratamiento farmacológico hayan negativizado los cultivos de esputo. La mayoría de los pacientes
La decisión de tratar un MAC pulmonar resulta difícil ya que es necesa­ con MAC pulmonar recibe un total de 18 a 24 meses de tratamiento52.
rio un tratamiento de larga duración y por la probabilidad de una toxi­ Tratamientos más breves pueden ser razonables en pacientes con afec­
cidad farmacológica sustancial. Como ya se ha descrito, el tratamiento tación mínima y que muestran una respuesta clínica rápida a la terapia.
debe instaurarse únicamente en pacientes con síntomas clínicos activos, Una vez finalizado el tratamiento, los pacientes deben ser reevaluados
estudios de imagen anormales y cultivos positivos. El tratamiento debe cada pocos meses, ya que pueden producirse recidivas.
consistir en un mínimo de tres fármacos, y normalmente es a base de
claritromicina 500 mg dos veces al día, etambutol 15 mg/kg y rifampicina Cirugía
600 mg o rifabutina 300 mg/día (tabla 253-2). La mayoría délos expertos La resección quirúrgica pulmonar tiene un papel limitado y es una
utilizan rifampicina para el tratamiento de los pacientes con M AC pul­ posibilidad en determinados pacientes que no responden al tratamien­
monar por la menor incidencia de efectos adversos. Un aminoglucósido, to médico. Aunque la mayoría de los procedimientos quirúrgicos se
habitualmente la amikacina o la estreptomicina, puede ser de suma realizaban antes del descubrimiento de los macrólidos162, la resección
utilidad en los 2-3 meses iniciales del tratamiento de los pacientes con quirúrgica de los pulmones infectados por M AC sigue indicándose en
enfermedad generalizada52,160. Las directrices terapéuticas consensuadas ocasiones a pesar de los regímenes con claritromicina162,164. La indicación
recomiendan una dosificación diaria de fármacos por vía oral, adminis­ de la cirugía suele ser por un fracaso del tratamiento farmacológico y
trando el aminoglucósido de dos a tres veces por semana52. La mejoría su finalidad es resecar áreas extensas afectadas, donde la penetración
clínica de los pacientes, el cumplimiento terapéutico y la aparición de de los antibióticos puede ser limitada. Algunos pacientes necesitan
efectos adversos deben ser evaluados mensualmente. Cada mes se obten­ cirugía para controlar complicaciones del M AC como neumotorax,
drán esputos para frotis y cultivo de micobacterias. Puede esperarse que bronquiectasias o hemoptisis. Dado que la mayoría de los pacientes con
la mejoría clínica sea lenta y el cultivo de la mayoría de los pacientes MAC padecen otras entidades patológicas, la cirugía en dicha población
suele mantenerse positivo durante 6-12 meses52,122 125,161. No es preciso puede tener una elevada incidencia de complicaciones, y sobre todo
repetir las radiografías de tórax con frecuencia ya que los cambios son fugas de aire prolongadas y fístulas broncopulmonares162,162, aunque en
lentos. Se debe comprobar el cumplimiento terapéutico en los pacientes un informe reciente se señalaron pocos resultados negativos en pacientes
que no muestran mejoría clínica y cuyo esputo no se negativiza al cabo seleccionados164.
de 6-12 meses. Una alternativa para los pacientes que son incapaces
de tolerar el régimen inicial consiste en modificar la dosis diaria de N e u m o n itis p o r h ip e rse n sib ilid a d
claritromicina por tres dosis semanales de 1 g, 25 mg/kg de etambutol La mayoría de los pacientes con neumonitis por hipersensibilidad por
y 300 mg de rifabutina, si bien no se recomienda este régimen en los M AC («pulmón de jn c u z z i» ) ha respondido bien a intervenciones a
pacientes con una enfermedad extensa124. La aparición de efectos farma­ corto plazo9295. Algunos han respondido simplemente evitando la fuente
cológicos adversos puede precisar un ajuste adicional de la dosis. Otra de contagio sin tratamientos adicionales95. En aquellos con síntomas
alternativa para los pacientes que no pueden tolerar la claritromicina es pulmonares progresivos se ha demostrado también la eficacia de ciclos
cambiar a 250 mg/día de azitromicina, más 15 mg/kg/día de etambutol breves (2 meses) de prednisona, con o sin antimicobacterianos durante
cy y- 93 95
3-6 meses .

TABLA 253-2 Regím enes para el com plejo E n fe rm e d a d d ise m in a d a

M ycobacterium avium pulm onar El tratamiento antimicobacteriano debe instaurarse rápidamente en
TRATAM IENTO EN FER M ED A D todos aquellos pacientes con pruebas de M AC diseminado confirmadas
IN IC IA L PARA LA TRATAM IENTO AV A N ZA D A mediante cultivo. En los pacientes con síntomas clínicos sugestivos de
EN FER M ED A D IN IC IA L PARA (G R A VE) O MAC diseminado se deben realizar hemocultivos, pero no se recomien­
NODULAR/ LA EN FER M ED A D TR A TA D A da un tratamiento de presunción, ya que la sospecha clínica no cons­
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

B R O N Q U IEC TÁ SIC A CA V ITA R IA PR EV IA M EN TE tituye mi factor pronóstico bueno de MAC diseminado67. Si se instaura
C la r it r o m ic in a 1 g C la r it r o m ic in a C la r it r o m ic in a el tratamiento antes del resultado de los cultivos, el médico debe inte­
tre s v e c e s / s e m a n a o 5 0 0 - 1 . 0 0 0 m g / d ía o 5 0 0 - 1 . 0 0 0 m g / d ía o
rrumpirlo y valorar la posibilidad de otras enfermedades si los cultivos
A z it r o m ic in a 5 0 0 - 6 0 0 m g A z it r o m ic in a A z it r o m ic in a
tre s v e c e s / s e m a n a más 2 5 0 - 3 0 0 m g / d ía más 2 5 0 - 3 0 0 m g / d ía más siguen siendo negativos al cabo de 6-8 semanas. Las cepas de M AC
E ta m b u to l 2 5 m g /k g E t a m b u t o l 1 5 m g / k g / d ía E t a m b u t o l 1 5 m g / k g / d ía
procedentes de pacientes con SIDA deben someterse inicialmente a un
t re s v e c e s / s e m a n a más más más antibiograma para descartar la existencia de resistencia a macrólidos, ya
R if a m p ic in a 6 0 0 m g R if a m p ic in a 6 0 0 m g / d ía R if a b u t in a 3 0 0 m g / d ía que puede darse hasta en un 17% de los casos126. Los pacientes infectados
tre s v e c e s/ se m a n a con o sin o r if a m p ic in a 6 0 0 m g / d ía por VIH no deben tratarse si están colonizados por el MAC en el esputo
E s t r e p t o m ic in a o más o en el aparato digestivo, pero no muestran indicios de infección activa;
a m ik a c in a * E s t r e p t o m ic in a o
no obstante, estos pacientes deben seguirse de cerca, ya que el 60% puede
a m ik a c in a *
desarrollar bacteriemia por el M AC en el transcurso de un año si no se
* V é a s e la r e c o m e n d a c ió n d e la d o s if ic a c ió n e n e l t e x t o .
utiliza tratamiento antirretroviral eficaz24.
Modificada a partir de An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, treatment, and
prevention o f nontuberculous mycobacterial diseases. A m J R e s p lr C r l t C a r e M e d . Los pacientes con M AC diseminado deben tratarse con claritro­
® 2007:175:367-416. micina 500 mg/12 horas y etambutol 15 mg/kg/día (tabla 253-3)155.
 TABLA 253-3 Regím enes para el com plejo inmunitaria51,101'104. Esta situación es especialmente probable cuando se
M ycobacterium avium disem inado inician simultáneamente el tratamiento antimicobacteriano y el antirre­
troviral. Las reacciones locales comunes son linfadenopatías dolorosas,
DE ELECCIÓN ALTERNATIVO
P a r t e III A g e n t e s e t io ló g ic o s d e las e n f e r m e d a d e s in fe c c io s a s

dolor abdominal o hepatoesplenomegalia. La mayoría de los pacientes

T r a t a m ie n t o C la r it r o m ic in a 5 0 0 m g / A z i t r o m i c i n a 5 0 0 - 6 0 0 m g / d ía con síndrome de reconstitución inmunitaria mejora sin cambios en el
12 h o ra s más más
tratamiento. En los pacientes con síntomas graves, mi ciclo breve (4-8 se­
E t a m b u t o l 1 5 m g / k g a l d ía E t a m b u t o l 1 5 m g / k g a l d ía
manas) de corticoides (p. ej., prednisona 0,5 mg/kg/día, reduciendo la
con o sin con o sin
dosis según lo permitan los signos y síntomas) puede aliviar las moles­
R if a b u t in a 3 0 0 m g a l d ía * R if a b u t in a 3 0 0 m g a l d ía *
tias sintomáticas155.
P r e v e n c ió n A z it r o m ic in a 1 ,2 g s e m a n a l C la r it r o m ic in a 5 0 0 m g / 1 2 h o r a s
La duración del tratamiento depende en gran medida del estado
o r if a b u t in a 3 0 0 m g / d ía *
inmunitario del paciente. El tratamiento debe mantenerse indefini­
* E n lo s p a c ie n t e s c o n V IH - p o s I t lv o y t r a t a m ie n t o c o n u n I n h ib id o r d e la p r o t e a s a
damente en los pacientes con un recuento de linfocitos CD4+ menor
o u n I n h ib id o r d e la t r a n s c r lp t a s a In v e r s a n o a n á l o g o d e lo s n u c le ó s l d o s , la
r lf a m p lc ln a d e b e s e r r e e m p la z a d a p o r r lf a b u t ln a , a u n q u e la d o s is d e p e n d e d e lo s de 100/mm3. En varias series de gran tamaño, los pacientes con SIDA
a n t lr r e t r o v lr a le s . L a d o s is d e r lf a b u t ln a d e b e r ía r e d u c ir s e h a s t a lo s 1 5 0 m g t r e s v e c e s y M AC diseminado que han tenido una elevación significativa del
p o r s e m a n a o v ig ila r e s t r e c h a m e n t e la c o n c e n t r a c ió n p la s m á t ic a d e r lf a b u t ln a e n recuento de linfocitos CD4+ debido al tratamiento antirretroviral han
lo s p a c ie n t e s t r a t a d o s c o n a m p r e n a v lr , a t a z a n a v lr , d a r u n a v lr , f o s a m p r e n a v l r , n e lfln a v lr ,
interrumpido el tratamiento antimicobacteriano sin efectos nocivos
lo p r ln a v lr -r lt o n a v lr , t lp r a n o v lr - r lt o n a v lr y rlto n a v lr. L a r lf a b u t ln a d e b e r ía a u m e n t a r s e
h a s t a lo s 4 5 0 - 6 0 0 m g / d ía o lo s 6 0 0 m g 2 - 3 v e c e s p o r s e m a n a e n lo s p a c ie n t e s aparentes166,167. Basándose en estos estudios, los expertos sugieren que
t r a t a d o s c o n e f a v lr e n z , p e r o n o s e d e b e r ía u s a r e n lo s t r a t a d o s c o n s a q u ln a v lr o es razonable interrumpir el tratamiento en las personas que han recibido
d e la v lr d ln a . N o s e n e c e s it a a ju s t a r la d o s is d e r lf a b u t ln a e n lo s p a c ie n t e s t r a t a d o s c o n terapia para el MAC durante al menos 12 meses y que han mantenido
n e v lr a p ln a o e t r a v lr ln a . N o h a y d a t o s a d e c u a d o s a c e r c a d e l u s o d e r lf a b u t ln a
un recuento de linfocitos CD4+igual o superior a 100/mm3 durante al
c o n m a r a v lr o c o r a lt e g r a v lr , p e r o p r o b a b le m e n t e n o s e a p r e c is o a ju s t a r la s d o s is d e
r lf a b u t ln a . L a c la r lt r o m lc ln a a u m e n t a e l á r e a b a jo la c u r v a d e r lf a b u t ln a e n u n 7 6 % , menos 6 meses155. Los pacientes deben reevaluarse de forma continuada,
c o n v lr t l e n d o a la a z lt r o m lc ln a e n u n a e le c c ió n m e jo r p a r a el t r a t a m ie n t o c o m b in a d o . ya que existen casos que han recaído con MAC local o generalizado al
Modificada de las recomendaciones del National Instltutes o f Health, los Centros interrumpir el tratamiento.
para el Control y la Prevención de Enfermedades, y la HIV Medicine Assoclatlon o f
the Infectlous Dlseases Soclety o f America, Guldellnes for Preventlon and Treatment
o f Opportunlstlc Infectlons ¡n HlV-Infected Adults and Adolescents. M M W R R e c o m m L in fad en itis
R e p . 2009;58:1-207. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para la linfadenitis
secundaria al M A C 105'107. Se recomienda una resección completa del
ganglio como medida diagnóstica y terapéutica. En los individuos
con un riesgo quirúrgico elevado, una alternativa puede consis­
La claritromicina puede reemplazarse por azitromicina en caso de
tir en la instauración de un régimen farmacológico que incluya la
que no se tolere la primera, aunque la mayoría de los expertos siguen
claritromicina50,168.
prefiriéndola en este contexto. Algunos expertos recomiendan añadir
rifabutina 300 mg/día, pero los beneficios de añadir este fármaco
son inciertos. En un ensayo, al añadir rifabutina no se influía sobre PR O FIL A X IS____________________________________
la respuesta bacteriológica ni sobre la supervivencia140, pero en otro, Los pacientes con SIDA y un recuento de linfocitos CD4+ menor de
se observaba un beneficio clínico modesto al añadir una dosis de 50/mm3 están expuestos a un riesgo elevado de desarrollar una afec­
rifabutina más alta (450 mg/día)165. Los pacientes con infección por tación diseminada por el MAC. Esta entidad se desarrolla anualmente
VIH y enfermedad por M AC han obtenido mejores resultados clínicos en aproximadamente el 20% de dichos pacientes39,40. Dada la elevada
y un menor riesgo de recidiva cuando se administra simultáneamente morbimortalidad asociada al M AC diseminado, la quimioprofilaxis
el tratamiento antirretroviral para la enfermedad por el VIH. Este contra esta micobacteria es mi componente crucial del tratamiento para to­
tratamiento se complica por las interacciones farmacológicas entre dos los pacientes con mi recuento de linfocitos CD4+menor de 50/mm3155.
la rifabutina utilizada para tratar la enfermedad por el M AC y los Los fármacos con eficacia demostrada en la prevención del M AC dise­
inhibidores de la proteasa y de la transcriptasa inversa no análogos minado en esta población son la claritromicina169, la azitromicina170
de los nucleósidos (o con ambos) utilizados para tratar la infección y la rifabutina171. En estudios de comparación directa, los macrólidos y
por el VIH. En esta situación se prefiere el tratamiento del M AC con los azálidos se mostraban más eficaces que la rifabutina172,173. No existe
claritromicina y etambutol (solo). Si se va a utilizar rifabutina puede ningún beneficio añadido por utilizar una terapia combinada para
ser necesario ajustar su dosis, la de los inhibidores de la proteasa o prevenir el M AC diseminado, ya que raras veces surgen resistencias con
la de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los una profilaxis monoterápica.
nucleósidos (v. tabla 25 3- 3)149,150,155. Antes de comenzar con la profilaxis antimicobacteriana se debe
Cuando se instaura un tratamiento antimicobacteriano eficaz del realizar un hemocultivo para aislamiento de micobacterias en los
MAC diseminado, la fiebre y la sudoración nocturna suelen resolverse en pacientes con fiebre, pérdida de peso u otros síntomas de afectación
cuestión de 2-4 semanas, y las micobacterias desaparecen de la sangre diseminada para descartar que ya se haya producido la enfermedad di­
en 4-8 semanas. No obstante, puede que la anemia intensa y la fatiga seminada. No está indicado un cribado de rutina del esputo o las
tarden en resolverse entre 2 y 6 meses. Los pacientes con un hematocrito heces en busca de MAC. El régimen de elección consiste en azitromicina
menor del 25% deben recibir transfusiones o eritropoyetina exógena 1 .2 0 0 mg una vez por semana, dada su facilidad de administración y su
para estimular la producción de eritrocitos y aumentar el hematocrito escasa toxicidad (v. tabla 253-3). La claritromicina también es eficaz,
hasta un 28% o más. Los valores de eritropoyetina endógena no parecen pero debe administrarse a una dosis de 500 mg/12 horas. La rifabutina
ser un buen factor pronóstico de posible éxito de la eritropoyetina exó­ a una dosis de 300 mg/día únicamente debe administrarse cuando el
gena71 y la mejoría sintomática tras la transfusión es rápida, por lo que paciente no puede tolerar la azitromicina o la claritromicina. En los pa­
a menudo es preferible realizar la transfusión. El valor del hematocrito cientes a los que se les administra únicamente rifabutina debe des­
debe evaluarse mensualmente para valorar la necesidad de transfusiones cartarse una tuberculosis activa para evitarla aparición de tuberculosis
posteriores. La respuesta de la anorexia y la pérdida de peso al tratamien­ resistente a rifampicina. Los pacientes que han tenido un recuento mí­
to antimicobacteriano son variables, pero no está indicado adminis­ nimo de linfocitos CD4+ inferior a 50/mm3 y que con tratamiento
trar complementos de nutrición parenteral. No está indicado realizar antirretroviral han conseguido aumentar dicho recuento por encima
hemocultivos de seguimiento en los pacientes con mejoría clínica, pero de 100 linfocitos/mm3dejan de estar expuestos a un riesgo elevado de
sí en aquellos que no mejoran al cabo de 4 a 8 semanas. Las cepas de MAC. Los estudios controlados han demostrado la seguridad de la
pacientes en los que fracasa el tratamiento deben someterse a anfibio- interrupción de la profilaxis antimicobacteriana para el M AC en esta
grama frente a claritromicina, aunque la mayoría sigue siendo sensible población174,175. Actualmente se recomienda interrumpir la profilaxis
a este fármaco en las pruebas in vitro139,140. en las personas que mantienen un recuento de linfocitos CD4+superior
Algunos pacientes que empiezan el tratamiento antirretroviral expe­ a 100/mm3 durante al menos 3 meses155. Si dicho recuento desciende
rimentan una reacción inflamatoria local o mi agravamiento de los sínto­ posteriormente hasta 50 linfocitos/mm3o menos, habrá que reinstaurar
mas generales como una manifestación del síndrome de reconstitución el tratamiento profiláctico.
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Capítulo 253 Complejo Mycobacterium avii

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 Infecciones causadas por micobacterias
no tuberculosas diferentes
2 5 4 a Mycobacterium avium-intracellulare
B a r b a r a A . B r o w n - E llio t y R ic h a r d J W a lla c e , Jr.

ESQUEMA DEL CAPÍTULO

DEFINICIÓN Micobacterias de crecimiento intermedio Extrapulmonar
• Compuesto por especies diferentes a las del • La mayoría de estas bacterias crecen • La infección puede cursar con fiebre,
complejo M yco b a cteriu m tu b ercu lo sis (MTBC). en la mayor parte de los medios destinados fístulas, bacteriemia, infecciones sistémicas
• Previamente se conocían como «micobacterias a MTBC como agar Middlebrook 7H10 o 7H11 granulomatosas, necrosis, etc., dependiendo
atípicas» o «micobacterias diferentes y agar Lowenstein-Jensen. de la localización de la infección.
a M. tub ercu losis» . • Se necesitan de 7 a 10 días para alcanzar • El diagnóstico clínico depende de los frotis
• Hay más de 150 especies de micobacterias un crecimiento maduro. y de cultivos positivos para micobacterias
no tuberculosas (MNT). • Inicialmente se incluyen dos especies de muestras procedentes de las fístulas, de
• Se dividen en especies de crecimiento rápido, pigmentadas: biopsias o de líguidos corporales, lo gue
de crecimiento intermedio y de crecimiento lento. • M yco b a cteriu m m a rin u m (patógeno) crece permite el aislamiento de la MNT específica.
de manera óptima de 28 °C a 30 °C y se asocia
EPIDEMIOLOGÍA TRATAMIENTO
con agua de mar y animales marinos.
• La mayoría de las especies son de distribución Bacterias de crecimiento rápido
• M yco b a cteriu m g o rd o n a e (no patógeno)
mundial y ubicuas en el ambiente, incluyendo • N eu m op a tía s
crece de manera óptima de 35 °C a 37 °C
el agua de los hogares, tierra para las macetas, o La mayoría de las neumopatías están
y es un contaminante habitual del agua
materia vegetal, animales y pájaros. causadas por M. abscessus o M. a b scessu s
del grifo.
• Las MNT incluyen patógenos y no patógenos. subespecie m assiiien se.
• Las infecciones crónicas (p. ej., neumopatías) Micobacterias de crecimiento lento o El tratamiento antibiótico como terapia
afectan a pacientes con procesos subyacentes • Necesitan más de 7 días para producir colonias única normalmente no es eficaz para la
como bronguiectasias y fibrosis guística. maduras en medios sólidos. erradicación microbiològica de M. ab scessus.
• En otras ocasiones se ven afectados lugares • La mayoría de estas bacterias crecen o No son eficaces rifampicina, rifabutina,
extrapulmonares, como la piel y los tejidos en la mayor parte de los medios destinados etambutol, isoniacida, estreptomicina
blandos, los huesos, las articulaciones, las bolsas a MTBC como agar Middlebrook 7H10 ni pirazinamida.
sinoviales, las vainas tendinosas, los ganglios o 7H11 y agar Lowenstein-Jensen y caldos o Probablemente sean óptimos los regímenes
linfáticos, los ojos, los oídos, la sangre, líguidos de detección rápida, excepto para multifarmacológicos con macrólidos
el cerebro y el líguido cefalorraguídeo. especies complicadas como M yco b a cteriu m (azitromicina o daritromicina), altas dosis
h a em o p h ilu m (necesita hemina o hierro) de cefoxitina i.v. (8 a 12 mg/día divididos en
MICROBIOLOGÍA
y M yco b a cteriu m g en a ve n se (reguiere varias dosis) o imipenem (1 g dos veces al día),
• Son bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR)
micobactina J). bajas dosis de amikacina por vía parenteral
gue se tiñen mal con las tinciones de Gram.
• La mayoría de las especies crecen (picos entre 20 a 25 p,g/ml una dosis diaria).
• La identificación definitiva de las especies
de manera óptima de 35 °C a 37 °C A menudo se incluye la tigecidina i.v. una vez
sólo se puede llevar a cabo mediante métodos
excepto M. h a em o p h ilu m (28 °C a 30 °C), al día; normalmente se reguieren ajustes de la
moleculares o proteómicos.
M yco b a cteriu m x e n o p i (42 °C a 45 °C) dosis para mejoría clínica, no para la curación.
Micobacterias de crecimiento rápido y algunas especies ambientales. Todavía no se ha establecido la importancia
• Las micobacterias de crecimiento rápido (MCR) de la amikacina inhalada,
DIAGNÓSTICO
producen colonias maduras en medio sólido o Los pacientes con M. a b sce ssu s son tratados
• Los signos y síntomas de las neumopatías
en los primeros siete días. durante varios meses hasta gue exista
debidas a MNT son variables e inespecíficas.
• En la mayoría de las especies son válidos mejoría clínica y pueden ser necesarios
• Los pacientes a menudo acuden al médico
los medios de cultivo rutinarios como agar varios ciclos de tratamiento,
con tos crónica o aclarándose la garganta, con
sangre, agar chocolate, agar soja tripticasa, o Los macrólidos pueden no ser útiles
o sin producción de esputo y fatiga intensa.
la mayoría de los medios para micobacterias cuando se aísla M. a b sce ssu s (pero no
Con menos frecuencia presentan malestar,
del complejo de M yco b a cteriu m tu b ercu lo sis M. m a ssiiien se), M yco b a cteriu m fortuitum
disnea, fiebre, hemoptisis y pérdida de peso.
(agar Middlebrook 7H10 o 7H11 y agar y M yco b a cteriu m sm e g m a tis gue contengan
• El diagnóstico clínico depende de la existencia
Lowenstein-Jensen), y varios caldos líguidos. genes erm inducibles funcionales,
de múltiples cultivos microbiológicos
• Algunas especies prefieren temperaturas o Otros antibióticos a menudo son útiles para
positivos de muestras respiratorias para BAAR.
de incubación de 28 °C a 30 °C aungue especies distintas de M. abscessus (minocidina,
• Se deben seguir las directrices de la American
la mayoría también crecen a 35 °C. doxicidina,trimetoprima/sulfametoxazol
Thoracic Society.
• Algunas MCR, especialmente M ycobacterium [TMP-SMX], guinolonas, linezolida y para
• La tomografía computarizara de alta resolución
abscessus, se ven afectadas de modo negativo M ycobacterium chelonae, tobramicina).
es útil.
por los métodos intensivos de descontaminación • E n ferm e da d es extra p u lm on a res
• Se recomiendan radiografías rutinarias de tórax
gue se utilizan para aislar MTBC. o Normalmente los médicos prescriben
• Un único cultivo de esputo positivo no
• Actualmente se han definido seis grupos un régimen multifarmacológico basado
es definitivo para el diagnóstico para una
de especies patógenas basados en la presencia en pruebas de susceptibilidad in vitro,
enfermedad causada por MNT.
o ausencia de pigmentos y de las relaciones incluyendo un macrólido (excepto en el caso
• Se reguiere la consulta a especialistas
genéticas. de especies erm-positivas).
en el caso de especies infrecuentes de MNT.
(Continúa)
&2016. Elsevier Esp" 3005
 3005.e1
PA LA B R A S CLAVE_____________________________
grupo del Mycobacterium fortuitum; infección; micobacteria; micobac-
terias de crecimiento rápido; micobacterias no tuberculosas; Myco­

Capítulo 254 Infecciones causadas por micobacterias no tuberculosas diferentes a Mycobacterium avium-intracellulare
bacterium abscessus; Mycobacterium chelonaea; Mycobacterium kansaii;
Mycobacterium marinum
 3006
o La rifampicina, la rifabutina, el etambutol o una combinación de rifampicina tiene una duración de seis meses
y la isoniazida no son eficaces, y etambutol. dependiendo de la gravedad de la
Los pacientes con procesos importantes infección.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

o
Micobacterias de crecimiento lento
son tratados durante 6 meses, dependiendo
• N eu m op a tía s PREVENCIÓN
de la gravedad de la infección,
o Tratamiento antibiótico normalmente • No existen evidencias de contagios
o Otros antibióticos a menudo utilizados para
seguido para el complejo M yco b a cteriu m persona-persona en las MNT.
especies del grupo de M. fortuitum son
a v iu m : rifampicina, etambutol y un • Se considera gue el agua del grifo (de la casa)
minocidina, doxicidina,TMP-SMX, guinolonas,
macrólido (daritromicina o azitromicina) es el principal reservorio para la mayor parte
linezolida y, para M. chelonae, tobramicina.
con ajustes dependiendo de las pruebas de las MNT.
Micobacterias de crecimiento intermedio de susceptibilidad in vitro. • Las biopelículas pueden hacer gue las
• M. m a rin u m se encuentra en infecciones o Los pacientes suelen tratarse hasta 12 meses MNT se vuelvan menos susceptibles
de la piel y de los tejidos blandos después de los cultivos negativos. a los desinfectantes y a los antibióticos.
(normalmente las manos). • E n ferm e da d es extra p u lm on a res • Están aumentando los problemas de salud
• Las opciones de tratamiento incluyen o El tratamiento es el mismo gue para las pública.
macrólidos, rifampicina, TMP-SMX, neumopatías excepto gue normalmente

INTRODUCCIÓN________________________________ M. mucogenicum (antiguamente organismo similar a M. chelonae) y dos

Los avances en las técnicas de cultivo micobacterianas y la creciente especies recientemente descritas, M. aubagnenseyM . phocaicum6'17. Un
utilidad de técnicas moleculares modernas para identificar microorga­ cuarto grupo de organismos patógenos perteneciente a las MCR es el
nismos previamente no identificados han reavivado el interés por las grupo M. smegmatis6'21. Dentro de este grupo se incluyen dos especies
enfermedades causadas por micobacterias no tuberculosas (MNT). Por con formación de pigmentos: M. smegmatis (antiguamente M. smeg­
otra parte, ha aumentado la apreciación de los defectos en la estructura matis en sentido estricto) y M. goodii 21. Todas estas especies, incluidas
pulmonar y la respuesta inmunitaria que predisponen a las MNT1. Este las recientemente descritas, han sido aisladas de muestras clínicas en
grupo de micobacterias consta de especies diferentes a las del complejo muchas ocasiones6,13,21.
M. tuberculosis y que son M. tuberculosis, Mycobacterium africanum, El quinto grupo, las MCR pigmentadas (precoces) son difíciles de
M ycobacterium bovis y M ycobacterium leprae. Este grupo ha recibi­ identificar con los métodos de laboratorio (fenotípicos) convencionales.
do varios nombres, como «micobacterias atípicas» o «micobacterias Entre las especies pigmentadas que pueden dar lugar a entidades clínicas
diferentes a M. tuberculosis (MDMT)»2. Actualmente existen más de están M. flavescens, M. neoaurum, M. vaccae, M. phlei, M. canariense,
150 especies de MNT, de las que más de la mitad se consideran fuentes M. cosmetithermoresistibile y dos especies nuevas recientemente descri­
potenciales de enfermedad. Aproximadamente 38 de estas cepas se han tas, M bacteremicu22y M. iranicum23. Se ha sugerido que M. mageritense
descrito desde 20093'5. El complejo Mycobacterium avium (MAC) se des­ (antiguamente en el grupo de M. fortuitum) y M. wolinskyi (antigua­
cribe ampliamente en el capítulo 252. Tradicionalmente, las MNT se han mente en el grupo de M. smegmatis) pertenecen a un sexto grupo de
clasificado en grupos diferentes según la morfología de las colonias, la especies no pigmentadas que están íntimamente relacionadas a nivel
velocidad de crecimiento y la pigmentación (sistema de clasificación genético entre sí.
Runyon). Este sistema ha perdido utilidad con la aparición de sistemas
diagnósticos moleculares más rápidos. No obstante, las velocidades de M ico b acterias d e c re c im ie n to le n to
crecimiento y la pigmentación de la colonia siguen siendo medios prác­ Este grupo abarca a especies de micobacterias que requieren más de
ticos para agrupar a las especies de micobacterias en el laboratorio, y 7 días para alcanzar un crecimiento maduro. Algunas especies también
por tanto siguen siendo útiles2. pueden necesitar complementos nutricionales a los medios micobac-
terianos habituales2,25. Las especies de mayor importancia clínica den­
M ico b acterias d e c re c im ie n to tro de este grupo son el complejo MAC, que ha sido comentado en el
rá p id o (MCR) capítulo 253; M. kansaii; M. xenopi; el complejo de M. simiae {M. simiae,
Este grupo de microorganismos consta de especies pigmentadas y no M. lentiflavum, M. triplex y la especie pigmentada recientemente des­
pigmentadas que producen mi crecimiento detectable en placas de agar crita, M. europaeum26); M. szulgai; M. malmoense y M. scrofulaceum.
al cabo de 7 días. Actualmente existen 6 grupos o complejos de MCR Además, el complejo M. terrae/M . nonchrom ogenicum está ahora
en función de la pigmentación y la interrelación genética. Las especies compuesto por algunos de las especies recientemente descritas con
patógenas no pigmentadas abarcan en la actualidad 10 especies dentro importancia clínica, M. arupense27, M. kumamotonese2'25, M. hiberniae25
del complejo Mycobacterium fortuitum (M. fortuitum, M. peregrinum, y las dos especies nuevas, M. heraklionense27 y M. longobardum27, y
M. senegalense6'7, M. setense3y el tercer complejo biovariante que abarca una especie con pigmento rosa que todavía no se ha descrito como
a M. septicum9, M. porcinumm l, M. houstonense, M. bonickei, M. brisba- patógena, M. engbaekii27. Previamente se describieron M. asiaticum 28,
nenseyM . neworlenasense10). Previamente M. mageritense estaba inclui­ M. florentinum 5, M. senuense2 y M. monteflorense 2,25 un patógeno de
da dentro de este grupo pero estudios recientes han demostrado que está las anguilas2,25. Dentro de las especies recientemente descritas no pig­
estrechamente relacionada con M. wolinsky12'13. Además hay tres especies mentadas también se incluyen patógenos humanos y potencialmente
comprobadas dentro de este segundo grupo, el grupo M. chelonae/ patógenos como M. kyorinenese29, M. noviomagense30, M shinjukuense31,
abscessus (M. chelonae, M. salm oniphilum 14 y M. im munogenum 1315 M. sherrisii32, M. koreense3 y M. riyadhense 33, una especie relacionada
y tres subespecies: M. abscessus subespecie bolletii, M. massiliense y con M. malmoense y con M. szulgai, que inicialmente fue identificada
M. abscessus subespecie abscessus16 m) . Actualmente la taxonomía como MTB debido a mi falso positivo con mía sonda comercial. Otras dos
de M. abscessus y sus subespecies está sometida a debate, pero en el especies, M. stomatepiae34y M. algericum 35 (también relacionadas con
caso de este capítulo, nos referiremos a las tres subespecies del siguiente el complejo M. terrae) fueron descritas como patógenos en peces y en
modo: M. abscessus representa lo que inicialmente era M. abscessus cabras, respectivamente. M. minnesotense, descrita a comienzos de 2013,
subespecie abscessus (sentido estricto), y M. abscessus subespecie m as­ a día de hoy todavía no se ha aislado de muestras clínicas36. Especies
siliense (para ser más breves M. massiliense) y subespecie bolletii (para pigmentadas recientemente descritas son M. europaeum 26, M. arosiense25,
ser más breves M. bolletii) para hacer referencia a lo que inicialmente M. paraseoulense37, M. shigaense 38, M. mantenii39 y una especie recién
eran M. massiliense y M. bolletii, respectivamente1619. «M. franklinii», descubierta, M. parafficum 40.
una especie que todavía no ha sido validada, ha sido causa de múltiples Otros organismos pigmentados previamente descritos en este grupo
infecciones pulmonares y fistulosas20. M. salmoniphilum ha sido des­ incluyen M. nebraskense2,25, M. parascrofulaceum 25, M. parm en se25,
crito como un patógeno de los peces pero todavía no se ha aislado de M. saskatchewanense25, M. seoulense 25y M. pseudoshottsii (un patógeno
muestras de personas14. El grupo M. mucogenicum incluye tres especies: de los peces relacionado con M. shottsii)25.
 3007
En África y Australia, M. ulcerans sigue siendo uno de los patógenos y al tratamiento antim icrobiano2,43. Parece que las biopelículas están
principales. Es difícil cultivar estas especies, ya que se necesitan varios presentes en la práctica totalidad de los sistemas de recolección y cana­
meses para que crezcan, por lo que la detección y la identificación lización, por lo que es habitual recuperar estos m icroorganism os de

Capítulo 254
molecular son en la actualidad mejores que las técnicas de cultivo25,28,41. estas localizaciones. La persistencia de M N T patógenas en el agua y
Entre los microorganismos que requieren complementos nutricionales en las biopelículas tiene implicaciones importantes en la epidemiología
especiales están M. haem ophilum, que requiere hem ina para su cre­ de las infecciones asociadas al agua2,43.
cimiento (de ahí su denom inación), y M. genavense 25,28, que requiere
micobactina J y un período de incubación prolongado en caldo de cul­ MNT y e n fe rm e d a d clínica
tivo. La mayoría de estas micobacterias de crecimiento lento crece mejor Las M NT dan lugar a seis síndromes clínicos principales (tabla 254-1),

I n f e c c i o n e s c a u s a d a s p o r m ic o b a c t e r ia s n o t u b e r c u lo s a s d i f e r e n t e s a
a una temperatura de 35-37 °C, con la excepción de M. haemophilum, que se revisan en las secciones siguientes.
que prefiere temperaturas más bajas (28-30 °C), y M. xenopi, que crece
bien a 42 °C25,28,42. EN FERM EDAD PU L M O N A R ___________________
G eo g rafía d e las e sp e c ie s fre c u e n te s
M ico b acterias d e c re c im ie n to d e MNT
in te rm e d io La enfermedad pulmonar crónica en mi huésped sin virus de la inmunode-
Este grupo abarca a M. marinum y M. gordonae. Son microorganismos ficiencia humana (VIH) es la entidad clínica localizada más frecuente se­
pigm entados que necesitan 7-10 días para alcanzar su madurez. El cundaria a M N T28. En Estados Unidos, el MAC, seguido por M. kansasii,
crecimiento óptimo de M. marinum se produce a una temperatura de es el patógeno más frecuentemente reconocido28. En Canadá, algunas
28-30 °C, mientras que M. gordonae prefiere hacerlo a 35-37 °C25. zonas de Reino Unido y Europa, M. xenopi ocupa el tercer puesto, mien­
tras que M. m alm oense es el segundo en los países escandinavos y el
MNT y el a m b ie n te norte de Europa2,28. En el sureste de Inglaterra, M. xenopi y M. kansasii
La mayoría de las especies de MNT se aíslan con facilidad del ambiente. (presente en los abastecimientos de agua locales) son más frecuentes
Se han aislado cepas de muestras de tierra, agua, animales, plantas que el com plejo M. avium2. En Estados Unidos, la tercera causa más
y pájaros2,25. Unas pocas especies causantes de la enfermedad, como frecuente de enfermedad pulmonar por M NT es el complejo M. ahsces-
M. haemophilum y M. ulcerans, rara vez se han aislado del ambiente25,41. sus, que es responsable del 80% de las infecciones pulmonares causadas
Puede existir una asociación con una fuente ambiental determinada, por M C R28. (Este estudio precedía el reconocim iento de M. bolletii y
pero no se ha demostrado la existencia de un vínculo directo, salvo en M. massiliense). Curiosamente la proporción de M. abscessus subes­
las enfermedades asociadas a los cuidados sanitarios y los seudobrotes, y pecie massiliense varía geográficamente. Trabajos realizados en Corea
no se han descrito transmisiones de persona a persona, presumiblemente y Japón han indicado que el porcentaje de M. abscessus con respecto
por la menor virulencia de las especies ambientales25. El agua del grifo al total de las M N T es mucho más alto en Corea del Sur que en otros
se considera el reservorio principal de la mayoría de las M NT patóge­ países, incluyendo Japón44,45. Artículos recientes muestran que M. mas­
nas para el hombre, con las consiguientes implicaciones para la salud siliense fue descrito a partir del National Institutes of Health (NIH) en
pública. Entre las especies aisladas del agua del grifo están M. gordonae, Estados Unidos en el 28% de 40 pacientes, en el 21% de 39 cultivos
M. kansasii, M. xenopi, M. simiae, complejo M. avium. en los Países Bajos, en el 22% de 50 individuos con fibrosis quística en
Entre las MCR, M. mucogenicum se aísla con frecuencia del agua del Francia, el 55% de 150 pacientes y en el 26% de 102 pacientes en Corea
grifo2,7,25. Estudios recientes indican que las biopelículas, que son capas del Sur y Japón, respectivamente45. Se encontró que la bronquiectasia

M ycoba cterium aviu m -in tra ce llu la re

de película en la interfase sólida y líquida, son una fuente reconocida de era un signo significativamente más frecuente en los casos de M. abs­
crecim iento y constituyen probablem ente un modo de transm isión cessus que en los de M. massiliense 45. Recientem ente, ha aumentado
para las micobacterias2,43. Además, las biopelículas pueden servir para la presencia de M. massiliense en muestras respiratorias, incluyendo
que las m icobacterias se vuelvan menos sensibles a los desinfectantes aquellos pacientes con fibrosis quística28,46 48. Los estudios llevados a

1 TABLA 254-1 Principales síndrom es clínicos asociados a la infección por m icobacterias no tuberculosas
S ÍN D R O M E C A U SA S M Á S FRECU EN TES C A U SA S M EN O S FRECU EN TES
Enfermedad nodular Complejo M. avium (M. intracellulare M. xenopi, M. malmoense, M. szulgai, M. smegmatis, M. celatum, M. simiae, M. goodii, M. asiaticum,
crónica (adultos con y M. avium), M. kansasii, M. heckeshornense, M. branden, M. lentiflavum, M. triplex, M. fortuitum, M. arupense,
bronquiectasia, con M. abscessus M. abscessus subespecie bolletii, M. phocaicum, M. aubagnense, M. florentinum, M. abscessus
fibrosis quística) subespecie massiliense, M. nebraskense, M. saskatchewanense, M. seoulense, M. senuense,
M. paraseoulense, M. europaeum, M. sherriskii, M. kyorinense, M. noviomagense, M. mantenii,
M. shinjukuense, M. koreense, M. parasero fulaceum, M. arosiense
Linfadenitis cervical o Complejo MAC M. scrofulaceum, M. malmoense (norte de Europa), M. abscessus, M. fortuitum, M. lentiflavum,
de otra localización M. tuscíae, M. palustre, M. interjectum, M. elephantís, M. heídelbergense, M. parmense,
(especialmente en los M. bohemícum, M. haemophilum, M. europaeum, M. florentinum, M. triplex, M. asiaticum,
niños) M. kansaíí, M. heckeshornense
Afectación cutánea Grupo de M. fortuitum, M. kansasii, M. haemophilum, M. porcinum, M. smegmatis, M. genavense, M. lacus,
y de partes blandas M. chelonae, M. abscessus, M. novocastrense, M. houstonense, M. goodii, M. immunogenum, M. mageritense, M. abscessus
M. marinum, M. ulcerans subespecie massiliense, M. arupense, M. monacense, M. bohemícum, M. branden, M. shigaense,
(Australia, solamente países M. szulgari, M. asiaticum, M. xenopi, M. montefiorense (anguilas), M. pseudoshottsii (pescado),
tropicales) M. shottsii (pescado)
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Infección esquelética M. marinum, MAC, M. kansasii, M. haemophilum, M. scrofulaceum, M. heckeshornense, M. smegmatis, complejo M. terrae/
(huesos, articulaciones, grupo de M. fortuitum, chromogenícum, M. wolínskyí, M. goodii, M. arupense, M. xenopi, M. triplex, M. lacus, M. arosiense
tendones) M. abscessus, M. chelonae
Infección diseminada M. genavense, M. haemophilum, M. xenopi
Huésped M. avium, M. kansasii, M. marinum, M. simiae, M. intracellulare, M. scrofulaceum, M. fortuitum, M. conspicuum, M. celatum,
VIH-seropositivo M. lentiflavum, M. triplex, M. colombiense, M. sherrisii, M. heckeshornense
Huésped M. abscessus, M. chelonae M. marinum, M. kansasii, M. haemophilum, M. chimaera, M. conspicuum, M. shottsii (pescado),
VIH-seronegativo M. pseudoshottsii (pescado)
Infecciones asociadas M. fortuitum, M. abscessus, M. mucogenicum, M. immunogenum, M. mageritense, M. septicum, M. porcinum, M. bacteremicum,
a catéteres M. chelonae M. brumae
Neumonitis por Trabajadores del metal M. immunogenum, M. avium
hipersensibilidad Bañeras de hidromasaje
Es muy poca la Información disponible para determinados patógenos como M. xenopi, M. malmoense, M. szulgal, M. celantum y M. asiaticum y sobre especies de reciente

© descripción.
MAC, complejo Mycobacterium avium; VIH, virus de la ¡nmunodeflclencla humana.
 3008
cabo en Corea y Japón han remarcado importantes diferencias en los TABLA 254-2 C ontextos clínicos
patrones de susceptibilidad a los macrólidos y en los porcentajes de
para la enferm edad pulm onar
respuesta clínica entre M. abscessus, en los cuales aproximadamente el por m icobacterias no tuberculosas
P a r t e III A g e n t e s e t i o l ó g i c o s d e la s e n f e r m e d a d e s in f e c c i o s a s

80% eran resistentes a macrólidos y M. massiliense, que normalmente

era susceptible; por lo tanto los pacientes con este último responden PATÒ G EN O
EN FERM ED A D H A B IT U A L *
favorablem ente al tratam iento clínico con m acrólidos, algo que no
R A D IO G R Á F IC A CO N TEXTO (P A T Ò G E N O R A R O )
ocurre con M. abscessus4445.
Cavitación del lóbulo Varones fumadores, a MAC, M. kansasii

E species d e MNT superior menudo alcohólicos,

de poco más de 50 años
a so c ia d a s in fre c u e n te m e n te Bronquiectasias Mujeres no fumadoras, MAC, M. abscessus,
a e n fe rm e d a d p u lm o n a r nodulares en ei LMD
y la língula
habitual mente mayores
de 60 años
M. abscessus
subespecle massiiiense
Entre las M CR recientemente descritas, se han descrito infecciones pul­
(M. kansasii)
monares con M. iranicum23 y la especie todavía no validada «M .frank-
Enfermedad cavitada, Enfermedad M. abscessus, MAC
linii »20. Con m enos frecuencia han aparecido neum onías lipoides
alveolar localizada granulomatosa previa
y acalasia relacionadas con M. fortuitum , M. goodii, M. abscessus y (habitualmente
M. smegmatis7,21. Los pacientes con acalasia presentan un proceso alveo­ tuberculosis) con
lar bilateral agudo o subagudo con fiebre, leucocitosis llamativas por bronquiectasias
encima de 20.000, tos y producción de moco; es frecuente la presentación Afectación Acalasia, vómitos crónicos M. fortuitum
aguda. La anatomía patológica muestra una com binación de proceso reticulonodular o secundarlos a patología (M. abscessus, MAC,
alveolar bilateral de gastrointestinal, M. smegmatis,
lipoide e infección aguda/granulomatosa28. Otras M NT que de manera los lóbulos inferiores neumonía lipoidea M. goodii)
poco frecuente ocasionan neumopatías son M. szulgai23'23, M. sirniae25'23, exógena (aspiraciones
M. celatum 25,28, M. lentiflavum 25,28, M. asiaticum 25,28, M. heckeshornen- de aceite mineral, etc.)
se25,28, M. florentinum5, M. arupense 25,28, M. kumamotense2, M. nebras- Afectación Adolescentes con fibrosis MAC, M. abscessus
kense25,28y rara vez M. gordonaé 23'23, M. saskatchewanensé3,25, M. senuense25 reticulonodular quística, huésped su bes peci e abscessus,
VIH-positivo, quizás con M. abscessus
y M. seoulense25. También se han asociado con neumopatías las especies
bronquiectasias previas su bes peci e massiliense
recientemente descritas, M. kyorinense29, M. noviomagense30, M. para- secundarias a neumonía
seoulense37, M. europaeum26M. sherrisii32, M. shinjukuense31, M. koreense3, por Pneumocystis u otra
M. arosiense 425 (antiguamente denominado por error M. intracelullare causa
debido a mi falso positivo por mía sonda comercial) y las nuevas especies Neumonitls por Trabajadores del metal M. immunogenum,
anteriormente mencionadas en el complejo M. terrae25,27. Algunos ais­ hipersensibilidad Bañeras con hidromasaje M. avium
de interior
lados originalmente descritos com o M. nonchromogenicum y que se
*Es muy poca la Información disponible para determinados patógenos
pensaba que eran patógenos han sido recientemente identificados como
como /Vi. xenopí, M. malmoense, M. szulgaí, M. celantum y M. asiaticum
M. heraklionense27. y sobre especies de reciente descripción.
MAC, complejo M. avium; VIH, virus de la ¡nmunodeflclencla humana.
S ín d ro m e s p u lm o n a re s
p o r MNT d ife re n te s al MAC TABLA 254-3 Criterios diagnósticos de la Am erican
La afectación clínica por M. kansaii produce mía afectación fibrocavitada
Thoracic Society para la enferm edad pulm onar
del lóbulo superior y de los ganglios similar a la del MAC en el mismo
por m icobacterias no tuberculosas (MNT)
contexto. El grupo M. abscessus da lugar tam bién a afectación gan-
glionar en el contexto de bronquiectasias. Las neumopatías por M NT La evaluación mínima en un paciente con enfermedad pulmonar por MNT
debería consistir en:
son raras en los niños, salvo en aquellos que padecen fibrosis quística25,46.
1. Radiografía de tórax o, cuando no haya cavitación, tomografía computarizada
Tanto M. abscessus como M. massiliense están siendo cada vez más ais­
de alta resolución (TCAR)
lados en muestras respiratorias procedentes de pacientes con fibrosis 2. Al menos tres muestras de esputo o respiratorias para cultivo de bacilos
quística. La mayoría de los individuos con el grupo de M. abscessus son ácido-alcohol resistentes (BAAR)
más jóvenes y tienen unas patologías más graves46. Los pacientes con 3. Descartar otras enfermedades como tuberculosis
El diagnóstico clínico de la MNT se basa en los síntomas pulmonares,
fibrosis quística tenían también bronquiectasias además de infecciones
la presencia de nodulos o cavidades en la radiografía de tórax o en la TCAR
crónicas parequimatosas y de vías aéreas que les hacía estar predispues­ con bronquiectasias multifocales y numerosos nodulos de pequeño tamaño,
tos a infecciones por M N T46. descartando otros diagnósticos
Diagnóstico microbiológico de la MNT:
M a n ife sta c io n e s clínicas Al menos dos esputos expectorados (o al menos un lavado bronquial) con cultivos

p ro d u c id a s p o r MNT
positivos para MNT o biopsia transbronquial o pulmonar que demuestre
la presencia de inflamación granulomatosa o BAAR con uno o más esputos
Los signos y síntomas de la enfermedad pulmonar por M NT a menudo o lavados bronquiales cuyo cultivo sea positivo para MNT
son variables e inespecíficos, por lo que la enfermedad resulta difícil Datos de Gríffith DE, Aksamít T, Brown-Ellíott BA y cois.: An official ATS/IDSA
de diagnosticar sin cultivos respiratorios positivos (tabla 254-2)28. Los statement: Diagnosis, treatment and preventíon of nontuberculous mycobacteriai
pacientes suelen acudir con tos crónica, «aclarándose la garganta» con díseases. American Thoracic Society Statement. Am J Resplr Crit Care Med. 2007;
175:367-416.
o sin producción de esputo y fatiga. Con menos frecuencia se quejan
de malestar, disnea, fiebre, hemoptisis y pérdida de peso. Los estudios
clínicos deben incluir cultivos microbiológicos para bacilos ácido-alcohol T ra ta m ie n to d e la e n fe rm e d a d
resistentes y radiografías de tórax de rutina. La tomografía computari- p u lm o n a r p o r M. kansasii
zada de alta resolución resulta esencial en pacientes con sospecha de El tratamiento de la neumopatía secundaria a M. kansasii ha sido tra­
bronquiectasias nodulares. El aislamiento de mía MNT de una sola mues­ dicionalmente menos difícil que el de la provocada por MAC desde la
tra de esputo no es una prueba de enfermedadpor este tipo de micobac- aparición de la rifampicina28. Un régimen diario a base de rifampicina,
terias, y en especial cuando el frotis del bacilo ácido-alcohol resistente 600 mg, isoniazida, 300 mg y etambutol 15 mg/kg está ampliamente
(BAAR) es negativo y el número de M NT es escaso28,49. La declaración aceptado en Estados Unidos y actualmente es el recomendado por la
de la American Thoracic Society sobre el diagnóstico y el tratamiento de American Thoracic Society (v. tabla 254-4)28,47. En los pacientes VIH -
las M NT28ha revisado recientemente los criterios diagnósticos para esta­ positivos que necesitan un tratamiento con un inhibidor de la proteasa
blecer la neumopatía secundaria a M NT (tabla 254-3 y v. cap. 253)28. En o un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido, la
el caso de que la enfermedad se deba a M NT diferentes del MAC, habrá rifampicina se puede sustituir por rifabutina, aunque la dosis depende
que ajustar estos criterios, ya que los datos disponibles son inadecuados de los antirretrovirales. La dosis de rifabutina debería reducirse hasta
para evaluarla. Debe solicitarse una consulta con expertos en el caso de los 150 mg/día si el paciente está recibiendo amprenavir, atazanavir,
que las micobacterias recuperadas sean inusuales28. nelfinavir y ritonavir. La dosis de rifabutina debería incrementarse hasta
 3009
TABLA 254-4 Regím enes terapéuticos de uso frecuente para las m icobacterias no tuberculosas
m ás com unes diferentes al com plejo de M. avium

Capítulo 254
D O S IS D IA R IA D O S IS E N A D U L T O S
E S P E C IE EN FERM ED A D * FÁ RM A CO EN EL A D U LTO 4 TRES V EC ES POR SEM A N A D U R A C IÓ N
M. kansasii Pulmonar
(EE.UU.) Isoniazida más 300 mg Cultivo negativo
Rifampicina más 600 mg 600 mg Al menos 12 meses
Etambutol 1 5 mg/kg2 25 mg/kg

I n f e c c i o n e s c a u s a d a s p o r m ic o b a c t e r ia s n o t u b e r c u lo s a s d i f e r e n t e s a
Claritromicina 500 mg/12 horas 500 mg/12 horas
(GB) Rifampicina más 600 mg 600 mg 9-12 meses
Etambutol 1 5 mg/kg 15 mg/kg
Diseminada Mismo que en la pulmonar
VIH-positivo Mismo que en la pulmonar (EE UU.) pero 1 50 mg Misma que en la
sustituyendo rifampicina por rifabutina o pulmonar (EE.UU.)
Claritromicina* 500 mg/12 horas
M. abscessus Pulmonar (adultos) Amikacina I.v. más 7-10 mg/kg dosis única3 NA 2 semanas (diseñado para
mejorar, no para curar)
Imipenem I.v. o 1 g/12 horas
Cefoxitina I.v. más 8-12 g/día (2 o 3 dosis) 2 semanas
Claritromicina 500 mg/12 horas 6 meses
Cutánea localizada Claritromicina 500 mg/12 horas 6 meses
Diseminada o Los mismos 3 fármacos que arriba NA
cutánea extensa
M. marinum Cutánea Claritromicina o 500 mg/12 horas NA 3 meses mínimo para
todos los regímenes
Minociclina o 100 mg/12 horas
Rifampicina más 600 mg
Etambutol 1 5 mg/kg
‘ Huésped negativo frente al virus de la ¡nmunodef¡c¡enc¡a humana (VIH), a menos que se especifique lo contrario,
fárm acos por vía oral, a menos que se especifique lo contrario.
‘ Pacientes con fármacos para el VIH inactivados por rifampicina.
5Según peso, edad y estado renal (American Thoracic Society).

los 450 mg/día o los 600 mg tres veces por semana en los que reciben la eficacia potencial de un nuevo antibiótico de glicilciclina por vía

M ycoba cterium aviu m -in tra ce llu la re

tratamiento con efavirenz, pero no se debería utilizar en los pacientes intravenosa denominado tigeciclina. Los estudios in vitro han demos­
con saquinavir. En los pacientes con nevirapina o etravirina no es preciso trado que todas las especies de MCR, incluido el complejo M. abscessus,
ajustar la dosis de rifabutina. No hay datos adecuados sobre el uso de la muestran concentraciones mínimas inhibitorias muy bajas (< 1 p,g/ml)
rifabutina con el maraviroc o el raltegravir, pero probablemente no haya para este fárm aco51. Este fármaco se ha incluido recientem ente en la
que ajustar la dosis de la rifabutina. La duración del tratamiento debe terapia con múltiples fármacos.
prolongarse al menos hasta que se consigan 12 meses de negatividad Una de las preocupaciones que suscita la utilidad de los macrólidos
de los cultivos28. La claritromicina es una alternativa razonable en los para M. smegmatis, M.fortuitum y M. abscessus subespecie abscessus es que
pacientes con resistencias o con intolerancia a rifampicina28,47,50. contienen genes erm inducibles ( erm 38, erm 39 y erm 41, respectivamen­
La utilidad de la isoniazida en este régimen es controvertida, ya que te), los cuales inducen resistencia a los macrólidos y pueden ser responsa­
un macrólido supone una alternativa mucho mejor. En Reino Unido bles del fracaso terapéutico en los regímenes que contienen este antibiótico
se omite la isoniazida de este régimen. Un régimen intermitente (tres frente a micobacterias del grupo M. abscessus diferentes a M. massiliense.
veces por semana) con claritromicina en lugar de isoniazida (los m is­ Este último no contiene dicho gen erm y, por tanto, muestra mía buena
mos fármacos y la misma concentración que en el MAC) sugiere que el respuesta clínica a protocolos que contengan claritromicina52 55.
tratamiento intermitente para M. kansasii puede ser sumamente eficaz,
aunque el número de pacientes en los que se ha efectuado es limitado50. T ra ta m ie n to d e o tra s MNT
Sin embargo, este régimen es el preferido por algunos expertos28,50. No se ha establecido el tratamiento recomendado o estandarizado para
Las cepas de M. kansasii no tratadas son sensibles a concentraciones la neumopatía secundaria a otras m icobacterias de crecimiento lento
bajas de rifampicina, rifabutina, etambutol, etionamida, estreptomicina, como M simiae, M. szulgai, M. xenopi, M. branden y M. malmoense y
sulfonamidas, claritromicina y las quinolonas, aunque la información las nuevas especies descritas28,47. Una alternativa razonable podría ser
sobre la utilidad clínica de los fármacos que no son ni rifampicina o una combinación farmacológica similar a la utilizada para el tratamiento
etambutol es limitada28,50. Pueden aparecer resistencias de M. kansasii del MAC, como la claritromicina, el etambutol, la rifabutina y quizá un
a la rifampicina adquirida por mutaciones, pero este microorganismo aminoglucósido con 12 meses de cultivos negativos28,42,47.
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

se trata fácilmente con regímenes de poliquimioterapia28. Se han descrito seudobrotes de neumopatías relacionados h abi­
tualmente con la contaminación de broncoscopios o de las máquinas
T ra ta m ie n to d e la n e u m o p a tía automatizadas para el lavado de los endoscopios28,45. M. immunogenum
p o r M. abscessus su b e sp e c ie abscessus es la especie que con mayor frecuencia se recupera en este contexto,
(71/7. abscessus) y M. abascessus seguida del M. abscessus y de M. massiliense7,16'43. También se han des­
su b e sp e c ie m assiliense (M. m assiliense) crito brotes recientes de M CR, sobre todo M. abscessus y M. massiliense
El tratamiento de la neumopatía por M. abscessus sólo con antimicrobia­ después de cirugías estéticas y mesoterapia18,45,56. M. immunogenum se
nos ha sido generalmente infructuoso28,47. Los ciclos de tratamiento en ha asociado también a neumonitis por hipersensibilidad relacionada
los adultos con claritromicina y varias semanas de cefoxitina i.v. a dosis con la exposición laboral a líquidos de metalistería16.
altas (8-12 g/día divididos en dos o tres dosis) o imipenem (1 g/dos veces
al día) y amikacina a dosis bajas (concentraciones máximas de 20-25 [xg/ml LIN FA D EN ITIS__________________________________
en una sola dosis diaria) consiguen m ejorías clín icas im portantes La linfadenitis cervical localizada es la entidad patológica más frecuente
con poca toxicidad asociada, pero no consiguen una curación micro- por M N T en los niños, con una incidencia máxima entre el año y los
© biológica47. Actualmente se están llevando a cabo estudios para valorar 5 años de vida28,46. Los ganglios linfáticos afectados por las M N T suelen
 3010
ser de la cadena cervical anterior, y la afectación suele ser unilateral en la mano previa que se infecta al limpiar un estanque de peces, o bien
e indolora. Los ganglios pueden crecer de tamaño rápidamente con presentan arañazos o heridas punzantes causadas por peces de agua
formación de fístulas cutáneas, que pueden drenar de forma prolongada. salada, gambas, por las aletas o por cualquier otro organismo marino
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

En ocasiones, se afectan ganglios alejados de la cabeza y el cuello, como que se contaminan por M. marinum. Las piscinas únicamente suponen
los ganglios linfáticos mediastínicos2,28. El diagnóstico definitivo de la un riesgo cuando no están tratadas con doro. El diagnóstico se establece
linfadenitis por M NT se establece mediante el aislamiento del microor­ m ediante cultivos y exám enes histológicos del m aterial de biopsia,
ganismo etiológico de los cultivos de ganglios linfáticos. La prueba de la junto con un antecedente de exposición compatible. No existe ningún
tuberculina cutánea a menudo tiene una positividad débil (5-10 mm), tratamiento de elección conocido para M. marinum (v. tabla 254-3).
aunque puede ser mayor de 10 mm28. Hay que evitar la biopsia de rutina Los tratamientos se han basado tradicionalmente en una combinación
o la incisión y el drenaje, ya que estos procedimientos conducen a menu­ de rifam picina y etam butol o en una m onoterapia con doxiciclina,
do a la formación de fístulas y a exudación crónica. Cada vez se emplea m inocidina, daritromicina o trimetoprima-sulfametoxazol durante mi
más la aspiración con aguja fina con citología y cultivo, y los problemas mínimo de 3 meses. Cada vez se está utilizando más la daritromicina
asociados a dichos procedimientos parecen ser escasos. dada su gran eficacia clínica y los efectos adversos mínimos, aunque la
El tratamiento de la linfadenitis cervical por M N T todavía está en experiencia publicada es limitada2,28,47.
estudio. Cada vez se está considerando más el papel potencial de los
regímenes terapéuticos a base de macrólidos sin cirugía o como com ­
plemento a la cirugía en la enfermedad complicada o recurrente. La
M ico b acterias d e c re c im ie n to rá p id o
Las especies de crecimiento rápido M. abscessus, M. fortuitum y M. che-
combinación de daritromicina con etambutol o rifabutina es el régimen lonae son las M NT más frecuentemente implicadas en las infecciones
que se sugiere normalmente (v. tabla 253-4). Sin embargo, el tratamiento cutáneas y de partes blandas adquiridas en la comunidad en Estados
de rutina establecido para la linfadenitis cervical por M N T (desde la Unidos2,7,14,28,47. El grupo de M. fortuitum es el responsable del 60% de
época previa a los macrólidos) sigue siendo la resección quirúrgica sin las infecciones cutáneas localizadas en individuos previamente sanos.
quimioterapia (fármacos tuberculostáticos)28. A diferencia de las infecciones del grupo M. chelonae/M. abscessus, el
Desde comienzos de la década de 1980, el 80% de los casos de linfa­ paciente con mía infección localizada secundaria a M. fortuitum general­
denitis con cultivos positivos para M NT en niños en Estados Unidos se mente no presenta una inmunodepresión que lo favorezca2,7,14,47. En mía
ha debido a MAC2,28. El resto de los casos en Australia y Estados Unidos serie de 42 pacientes de los que se disponía de su historial clínico, en la
se debe a M. scrofulaceum, y sólo un 10% de los casos se ha atribuido mayoría de las infecciones estaba implicada una lesión tramnática, como
a M. tuberculosis 2>28. Aunque todavía no se ha descrito en ganglios lin ­ heridas penetrantes por metales al pisar un clavo (48%) o accidentes
fáticos, algunos aislados que previamente habían sido identificados de vehículos a motor (26%), y aproximadamente el 40% de las lesiones
como M. scrofulaceum mediante métodos fenotípicos han coincidido afectaba al pie o a la extremidad inferior2,7,14,47. Las laceraciones o las
genéticam ente con M. parascrofulaceum , lo que hace pensar que la fracturas abiertas eran frecuentes. Se ha descrito un caso de osteomielitis
prevalencia de esta especie recientemente descrita ha sido infravalorada. causado por mi microorganismo descrito recientemente, M. setense, un
En algunas regiones del norte de Europa, como los países escandinavos miembro del grupo de M. fortuitum9.
y Reino Unido, M. malmoense se ha convertido en el segundo patógeno Por el contrario, las infecciones localizadas por M. chelonae aparecen
más frecuente tras el MAC2,28,57. M. lentiflavum parece ser una etiología principalmente en pacientes inmunodeprimidos, y en especial en aque­
cada vez más frecuente de linfadenitis cervical en regiones geográficas llos con una terapia de corticoides de larga duración. Otros factores que
concretas2,58. Lo mismo sucede en el caso de M. haemophilum, ya que predisponen son las enfermedades autoinmunitarias como la artritis
en un artículo reciente de Israel se afirmaba que la tasa de aislamiento reumatoide y el lupus sistèmico. En un estudio de Wallace y cois., el 35%
de esta micobacteria en la linfadenitis cervical desde 1996 era del 51%59. de los casos de infecciones no pulmonares por M. chelonae se observaron
Otras especies que se aíslan con mucha menos frecuencia son las mico- en infecciones de heridas localizadas7,28,47.
bacterias de crecimiento rápido2,7,28. M. heckershornense, M. asiaticum, La afección provocada por M. abscessus es en cierto sentido interme­
M. florentinum, M. kansasii, M. interjectum , M. parmense, M. palustre, dia, ya que da lugar a enfermedad en huéspedes normales y en aquellos
M. tusciae,M. heidelbergense, M. elephantis, M. triplex jM . bohemicum con inmunodepresión. Algunos ejemplos de infección de heridas locali­
y la especie recientemente descrita M. aeropaeum2AA26. zadas por M. abscessus son la infección de las partes blandas de la mejilla
Recientemente, en mi informe de Tailandia realizado en 128 pacien­ después de la picadura de un insecto y la osteomielitis vertebral7,28.
tes adultos VIH-negativos, se describía una infección diseminada por En ocasiones, las infecciones localizadas de la piel, partes blandas y
M NT con linfadenitis bilateral en el 89% de los casos. La mayoría de las hueso adquiridas en la comunidad pueden deberse a especies de creci­
infecciones se debía a M CR, como M. abscessus, M. fortuitum, M. che- miento lento, como M szulgai, M. xenopi, M. asiticum, M. kansaii y del
lo n a e j M. thermoresistibile. Los autores señalaban que, a diferencia de complejo M. terrae/M. nonchromogenicum, especialmente M. arupense
la variante más común de linfadenitis por M NT en los niños, los 129 pa­ y especies más raras com o M. novocastrense, M. lacus, M. branden,
cientes, salvo uno, eran adultos cuyas infecciones se diseminaban a M. bohemicum62, M. kumamotense y M. monacense 14,28. Entre las espe­
otros órganos60. cies recientemente descritas, M. shigaense ha sido aislado de biopsias
cutáneas procedentes tanto de individuos inmunodeprimidos como en
INFECCIONES CUTÁNEAS pacientes inmunocompetentes38,63.
Y DE PA RTES BLANDAS LOCALIZADAS______
La mayoría de las especies patógenas de M NT se han visto implicadas In feccio n es a so c ia d a s a c u id a d o s
en la afectación cutánea por estas micobacterias, pero las que con mayor s a n ita rio s
frecuencia dan lugar a infecciones cutáneas localizadas son M. marinum, También se han descrito casos esporádicos de afectaciones cutáneas y de
M. ulcerans y las micobacterias de crecimiento rápido7,28,41,47,61. partes blandas asociadas a los cuidados sanitarios. Entre ellas están las
infecciones de los catéteres intravenosos y peritoneales de larga duración,
Mycobacterium marinum los abscesos que aparecen después de las inyecciones, las infecciones de
M. marinum da lugar a una infección históricamente conocida como las heridas quirúrgicas, como las que aparecen después de una cirugía
«granuloma de las piscinas» o «de los estanques de peces»2,28,61. Esta de derivación cardíaca, y la mamoplastia de aumento7,28,43,47.
denominación deriva del nicho epidemiológico del microorganismo. Recientem ente se describió en Brasil un grupo de 12 casos de
La mayoría de las infecciones se produce a las dos o tres semanas del infecciones de la herida quirúrgica en mamoplastias de aumento por
contacto con agua contaminada de uno de estos reservónos. Las lesiones M. fortuitum y M. porcinum 2'43. Se han descrito brotes o seudobrotes de
suelen consistir en pápulas violetas de pequeño tamaño en las manos infecciones micobacterianas de la piel, partes blandas y del hueso que
y los brazos que pueden evolucionar a úlceras costrosas y superficia­ suelen deberse a líquidos contaminados como el hielo del agua del grifo,
les y a la form ación de cicatrices. Las lesiones suelen ser únicas. Sin la irrigación o la exposición al agua de grifo, medicamentos inyectables
embargo, en ocasiones aparecen lesiones ascendentes múltiples que y soluciones o marcadores cutáneos tópicos2,7,28,43.
simulan una esporotricosis («enfermedad esporotricoidea»)2,28,61. Casi La con tam in ació n del cloru ro de benzalconio (un com puesto
todos los pacientes están clínicamente sanos con una lesión localizada de am onio cuaternario utilizado a menudo com o antiséptico) con
 3011
M. abscessus fue la responsable de un brote grave de M. abscessus des­ modernas técnicas moleculares para identificar a dichos microorganis­
pués de inyecciones de corticoïdes y sirve para ilustrar las limitaciones mos han acelerado el diagnóstico de infección por estos m icroorga­
de los desinfectantes contra las m icobacterias2,43. Recientem ente, se nismos28,47. La infección por M. ulcerans evoluciona desde un nodulo

Capítulo 254 Infecciones causadas por micobacterias no tuberculosas diferentes a Mycobacterium avium-intracellulare
han publicado artículos de patología ocular por M CR después de una pruriginoso localizado, sobre todo en las extremidades, hasta una lesión
queratoplastia o de una cirugía LASIK (queratoplastia in situ asistida necrótica que puede dar lugar a deformidades graves de las extrem i­
por láser) para la corrección de la miopía7,64. Un grupo de queratitis por dades. El éxito del tratamiento es lo habitual en los primeros estadios
M. chelonae se asociaba al procedimiento LASIK hiperóptico con una de la enfermedad con cirugía de resección, rifampicina, sulfamidas y
máscara de lente de contacto. Otros 31 de 43 casos adicionales de que­ clofazimina, pero en los estadios avanzados de la afectación ulcerativa
ratitis éntrelos años 2000 y 2001 formaban parte de este brote, mientras la respuesta terapéutica suele ser bastante escasa23. El desbridamiento
que los otros 12 eran casos esporádicos2,64. quirúrgico y los injertos cutáneos se convierten entonces en las medidas
En otros brotes recientes se contam inó un equipo de liposucción terapéuticas de elección28,41,47. Estudios recientes sugieren que la clari­
con la mism a cepa de M. chelonae encontrada en el agua del grifo tromicina se muestra sumamente activa in vitro28.
utilizada para aclarar los tubos de aspiración43. En la mayoría de los M. haemophilum da lugar a infecciones cutáneas (fundamentalmente
brotes cutáneos y de partes blandas se han visto implicadas especies de de las extremidades) en pacientes inmunodeprimidos, y en especial en
crecimiento rápido de M. fortuitum y M. abscessus743'56. No obstante, se el contexto de un trasplante de órganos, tratamiento con corticoides
ha publicado un brote de cuatro pacientes con especies de micobacterias de larga duración o V IH 25,28,47. Una revisión DE 2011 citaba más de
ácido-alcohol resistentes (dos de M. chelonae y dos con M. nonchromo- 150 casos de M. haem ophilum, con infecciones cutáneas y de partes
genicum) en Hong Kong después de tratamientos de acupuntura desde blandas en la mayoría de los ello70. M. haemophilum tiene una serie de
el año 1999 al200043. Además, éntrelos años 2003 y 2004 se produjo un requisitos especiales de hemina y hierro para su crecimiento, y puede
brote de M. abscessus en pacientes estadounidenses que visitaron la plantear ciertas dificultades diagnósticas si no se utilizan medios de
República Dominicana para someterse a una cirugía estética de lipo­ cultivo complementados con hierro o hemina y temperaturas menores
succión («lipotu rism o»)14,43,47. El reservorio de estos brotes ha sido (incubación a 28-30 °c)14,28,47,70.
Un número sorprendente de muestras
generalmente el abastecimiento de agua municipal u hospitalaria, aun­ tiene un frotis positivo para BAAR con cultivo negativo, por lo que el
que no se dispuso de muestras de agua o ambientales para comprobar diagnóstico de presunción se basa en la presencia del típico granuloma
el origen de este brote43. caseificante y un cultivo negativo para M. tuberculosis en el contexto
Desde el año 2002, se han mencionado varios brotes de foliculitis clínico habitual. El tratamiento de estas especies suele consistir en clari­
en las extremidades inferiores por M CR (M. fortuitum, M. abscessus tromicina y rifampicina o rifabutina2,28,47,70. Merece la pena señalar que
y M. mageritense) asociados a salones de manicura («enfermedad de se han recuperado cepas de M. montefiorense y M. pseudoshottsii, así
hidromasajes para los pies»)2,43. La depilación a la cera seguida de la como la nueva especie M. stomatepiae, de lesiones granulomatosas de
introducción de los pies en aparatos de hidromasajes contaminados por anguilas y peces, respectivamente4,25,34.
M NT se seguía de una foliculitis indolente.
También se han descrito brotes de especies descritas recientemente INFECCIONES DE V A IN A S
com o Mycobacterium cosmeticum, M. massiliense y M. bolletii como TEN D IN O SA S, H U ESO S, BO LSA S
consecuencia de abscesos desarrollados después de inyecciones anti-
bióticas frente a la gripe o el resfriado, procedimientos estéticos y tras
SIN O V IA LES Y ARTICULACIONES____________
Tanto las especies de M N T de crecimiento rápido com o las de creci­
procedimientos de cirugía laparoscópica en Corea, Brasil, Venezuela y miento lento se han visto implicadas en infecciones granulomatosas
Ohio6,43,56,65,66. Han aparecido brotes relacionados con M. haemophilum crónicas de las vainas tendinosas, las bolsas sinoviales, los huesos y
y con M. chelonae en pacientes que se hicieron tatuajes43,67,68. las articulaciones después de la inoculación directa del m icroorga­
nism o patógeno a través de traum atism os accidentales, incisiones
PIEL Y PA R TES B LA N D A S____________________ quirúrgicas, heridas punzantes o inyecciones7,14,25,28,47. La mayoría de
D iag n ó stico y tra ta m ie n to los pacientes no presentan una inm unodepresión subyacente, pero
El diagnóstico de todos los tipos de infecciones cutáneas y de partes en los pacientes inmunodeprimidos se aprecia un riesgo elevado para
blandas se establece mediante el cultivo de la especie de MNT procedente determinados microorganismos como M. chelonae, M. haemophilum y
del material de drenaje o de la biopsia tisular. El tratam iento puede N. xenopi234347'70. M. m arinum y M. heckeshornense se han descrito como
consistir en amikacina, cefoxitina, ciprofloxacino, moxifloxacino, clari- factores etiológicos de tenosinovitis de la mano2,27,28,47, aunque las MCR,
tromicina, doxiciclina, linezolida, sulfamidas e imipenem para el grupo M. kansasii y el complejo M. terrae (en especial M. nonchromogenicum)
M. fortuitum, mientras que para M. abscessus y M. chelonae, respecti­ también se han asociado a enfermedades crónicas2,22,55. Asimismo se
vamente, sólo tienen actividad la amikacina, la cefoxitina, el imipenen ha descrito la osteomielitis del esternón secundaria a M. fortuitum y
y la claritromicina o sólo la amikacina, el imipenen, la tobramicina, la M. abscessus en brotes y casos esporádicos después de intervenciones
claritrom icina y a veces la linezolida7,28,47. La claritrom icina suele ser cardíacas28,43. También se han aislado especies recientemente descritas,
el fármaco de elección para la enfermedad localizada (pero no para la como M. goodii, M. wolinski, M. porcinum y M. setense, de osteítis pos­
enfermedad diseminada) causada por M. chelonae y M. abscessus2347. Sin traumáticas y de osteomielitis7,9,12,14,21,47. Igualmente, M. haemophilum
embargo, la eficacia del tratamiento con macrólidos para M. abscessus (y tiene tendencia a invadir huesos y articulaciones, acompañándose habi­
el grupo M. fortuitum) probablemente sea menor debido a que reciente­ tualmente de lesiones cutáneas exudativas y bacteriemia27,47,70. M. aru-
mente se ha sabido que transportan genes erm noveles que confieren mía pense también se ha recuperado del cultivo de un tendón en un paciente
resistencia inducible47,52 55. La duración suele ser de 4-6 meses. con diabetes mellitus71. Recientemente, M. xenopi se ha visto implicado
Los tuberculostáticos carecen de eficacia contra cualquiera de las en un brote de 58 casos de infecciones óseas y articulares en pacientes
Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

M CR, salvo etambutol para M. smegmatis, y no deberían utilizarse80. inm unocom petentes en un hospital de Francia43. M. arosiense, una
No obstante, no se recomienda la monoterapia con quinolonas dado especie de reciente descripción, se ha relacionado con osteomielitis75,72
el elevado riesgo de resistencias por mutaciones de las M C R a estos y M. lacus se ha aislado en una muestra de líquido sinovial infectado73.
fármacos. El tratamiento de las especies de crecimiento lento es similar El tratamiento de las infecciones reumatológicas micobacterianas
al de la neumopatía crónica, salvo que su duración puede ser solamente requiere a menudo un desbridamiento quirúrgico, tanto diagnóstico
de 6 a 12 meses, según la gravedad de la enfermedad28,47. como terapéutico, yen especial para los espacios cerrados déla mano y la
Dos especies inusuales que provocan infecciones cutáneas y de partes muñeca y en pacientes con huesos infectados, como fracturas de huesos
blandas en situaciones especiales son M. ulceransy M. haemophilum. La largos o del esternón después de cirugía cardíaca. También es esencial
primera no es endémica en Estados Unidos, pero silo es en determinadas el tratamiento farmacológico para el microorganismo específico2,28.
regiones del norte de Australia y en algunos países tropicales, donde
con frecuencia se la conoce como «úlcera de Buruli»28,41. M. ulcerans EN FERM EDAD D ISEM IN A D A _________________
tiene un crecimiento sumamente lento, con un promedio de incubación E n fe rm e d a d p o r VIH
de 8 a 12 semanas, mientras que M. haemophilum puede tardar de 3 a En el contexto de una infección por VIH avanzada, la mayor parte de
© 4 semanas en crecer en el cultivo primario28,47,69,70. Afortunadamente, las la afectación diseminada por M N T se debe a M. avium. No obstante,
 también se han descrito otras M NT como M. kansasii, M. genavense, Las especies recientemente descritas M. iranicum 23 y M. doricum 4
M. haemophilum, M. simiae, M. celatum, M. malmoense, M. marinum y fueron aisladas a partir de cultivos de LCR de pacientes, aunque se
M CR7,25,28,70. Asimismo se han dado casos de afectación diseminada con consideró que el significado de esta ultima era incierto.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas

especies más nuevas como M. triplex, M. lentiflavum, M. heckeshornense Las infecciones oculares se han asociado norm almente a M CR, y
y M. conspicuum, así como de especies recientemente descubiertas de en especial al grupo M. abscessus/chelonae2SA7'74. El número de infec­
Ai. sfierráii24,25,28,32. ciones ha aumentado para abarcar a aquellas que aparecen después de
La afectación diseminada por Ai. kansasii es la segunda causa más las queratoplastias y de la cirugía LASIK. Como ya se ha comentado, las
frecuente de M N T diseminada en el contexto del SIDA, después de infecciones se han asociado a brotes y a casos esporádicos28,64. El trata­
M. avium2S. Se han descrito manifestaciones pulmonares y cutáneas28,47 miento de los pacientes con infecciones corneales secundarias a M CR
en pacientes con leucemia linfocítica crónica, después de trasplantes suele complicarse porla falta de antimicrobianos eficaces disponibles28,64.
de órganos y en aquellos infectados por el VIH . En un estudio se m en­ Las intervenciones quirúrgicas están recomendadas en los pacientes que
cionaban cinco pacientes con infección diseminada por M. kansasii, no responden a los antimicrobianos tópicos47,64.
incluidos tres pacientes con afectación pulm onar y extrapulmonar y
dos pacientes con afectación extrapulmonar. Todos los pacientes tenían
A SPE C T O S DE LA BO RA TO RIO ________________
un recuento de linfocitos CD4+ menor de 200 células/pd. La manifes­
tación clínica más frecuente era la neumopatía con lesiones cavitadas de
T inción y cu ltiv o
Los métodos utilizados para teñir y cultivar M. tuberculosis generalmente
pared fina2,22. Antes del descubrimiento de la terapia antirretroviral, en
funcionan bien para las MNT, aunque algunas M CR se ven afectadas
algunas regiones geográficas, M. genavense era la segunda especie más
adversamente por los enérgicos métodos de descontaminación utilizados
frecuentemente aislada, después del MAC.
convencionalmente para M. tuberculosis14,28,49. Las M NT más comunes

E n fe rm e d a d sin VIH crecen en agar M iddlebrook 7H 10 o 7H 11, caldo BACTEC (Becton

Dickinson, Sparks M D ) o en los sistemas de caldos rápidos m oder­
Se han descrito casos de enfermedad diseminada por otras especies de
nos14,28,28,49,69. Los cultivos de piel y partes blandas deben cultivarse en
M NT y sobre todo con Ai. chelonae. La afectación diseminada provocada
placas a mía temperatura de 28-30 °C, así como a 35 °C, ya que algunas
por esta micobacteria es fundamentalmente cutánea y se manifiesta típi­
especies como M. marinum, Ai. chelonaey M. haemophilum sólo crecen
camente como un síndrome crónico con numerosos nodulos dolorosos,
a temperaturas bajas en aislamiento prim ario. M. genavense (caldo
exudativos y de color rojizo, que afectan normalmente a las extremidades
BACTEC durante 6-8 semanas)14,28,28,22 y M. haemophilum (medios con
inferiores2,28. La mayoría de los pacientes están inmunodeprimidos,
hierro o grupo hemo y temperaturas menores)2,25,28,70 tienen requisitos de
habitualmente por un tratamiento con corticoides para una afección
crecimientos especiales2,25,28,47,70. Si se sospecha M. malmoense, Ai. gena­
com o una artritis reumatoide. O tros tipos de inmunodepresión son
vense o Ai. ulcerans, se necesita un período de 10-12 semanas antes de
las enfermedades autoinmunitarias, las leucemias o los receptores de
descartar los cultivos. Se han detectado dificultades para el crecimiento
trasplantes. Aunque esta enfermedad suele ser consecuencia de una
de M. ulcerans y Ai. genavense en medios sólidos, por lo que para detectar
diseminación hematógena, rara vez se pone de manifiesto una puerta
dichas especies se necesitan técnicas moleculares2,25,28,41.
de entrada, y la septicemia es inusual2,7,25,28,47.
La mayoría de los casos de afectación cutánea diseminada se deben
a M. chelonae, pero en cerca del 20% de los casos se deben al complejo
Id en tificació n
La identificación de las M N T se centra cada vez más en la aplicación
de M. abscessus. Son raros los casos de afectación extracutánea, salvo en
de sistemas diagnósticos rápidos: cromatografía líquida de alta reso­
los pacientes gravemente inmunodeprimidos. La afectación diseminada
lución, que evalúa los patrones de los ácidos grasos de cadena larga
por M. abscessus es una enfermedad grave que puede resultar difícil de
(ácidos micólicos); métodos moleculares como la secuenciación gèni­
tratar2,28,47. Otras MNT, como M. haemophilum, dan lugar a síndromes
ca parcial de genes múltiples, com o el gen 16S del ARN ribosóm ico,
clínicos similares en contextos parecidos y la infección afecta sobre todo
hsp6 5 y rpoB14,17,25,28,76; el análisis del polimorfismo de la longitud del
a las extremidades inferiores en los pacientes inmunodeprimidos28,70.
fragmento de restricción por la reacción en cadena de la polimerasa

INFECCIONES ASOCIADAS (PCR) de un fragmento de 441 pares de bases o del gen de la proteina de

A CA TÉTERES__________________________________
choque térmico de 65 kDa4,7,76 78; y las sondas moleculares comerciales.
Actualmente existen sondas genéticas comerciales para el ARN del com ­
Actualmente, las infecciones asociadas a catéteres son las infecciones por plejo M. tuberculosis, Ai. avium, Ai. intracellulare, MAC, M. gordonaey
M NT que se asocian con mayor frecuencia a los cuidados sanitarios7,22,28. M. kansasii2,25,2S. En relación con la mayoría de las especies más nuevas,
Se observan sobre todo en los catéteres intravenosos centrales de larga la secuenciación gènica parcial del gen 16S del ARN ribosómico, el gen
duración, aunque también se han descrito en catéteres peritoneales o de rpoB, o ambas, son importantes o esenciales para identificar a las diferen­
derivación. Los patógenos habituales suelen ser M CR, y en especial del tes especies4,5,14,17,25,28. Los métodos moleculares, como la sonda INNO-
grupo de M.fortuitum y M. mucogenicum (v. tabla 254-1). Las infeccio­ LiPa multiplex, dirigida contra el espaciador de transcripción interna
nes pueden manifestarse como fiebre, exudado en la zona de salida del 16S-23S (Innogenetics, Ghent, Bélgica) y el análisis Geno-Type, para el
catéter o bacteriemia, y en ocasiones en forma de infiltrados pulmonares gen del 23S del ARN ribosómico (Hain Lifescience, Nehren, Alemania),
o hepatitis granulomatosa. El tratamiento consiste habitualmente en están disponibles en Europa y son los métodos principales utilizados
la retirada del catéter junto con un tratamiento antibiótico adecuado para la identificación de varias especies de M N T4,14,25,79. Recientemen­
durante 6-12 semanas2,28,47. te, en EE.UU. se ha introducido el INNO-LiPA como alternativa a la
Recientemente se ha descrito un brote de M. mucogenicum y de la secuenciación gènica tradicional.
nueva especie descrita M. phocaicum en catéteres venosos centrales en Las pruebas bioquímicas tradicionales para determinarla utilización
una unidad de oncología de un hospital de Texas2,14,43,47. También se de hidratos de carbono son lentas y no son adecuadas y deberían reem­
han visto implicadas cepas de M CR como M. neonarum (pigmentada), plazarse por métodos moleculares para una identificación más definiti­
M. brumae, Ai. m ageritenseyb. nueva especie descrita M. bacteremicum va14,25. Debe hacerse hincapié en que la identificación de las especies de las
en sepsis asociadas a catéteres4,13,14,22,24. MNT antes del empleo de las modernas técnicas moleculares era sólo mía
sospecha hasta que llegaba su confirmación mediante estas últimas14,25.
INFECCIONES M ISCELÁ N EA S_________________ Otros métodos de identificación son la pirosecuenciación, un método
Las M NT se han asociado con menos frecuencia a otros tipos de infec­ de análisis de secuencia corta basado en la detección de pirofosfato
ciones, como las del sistema nervioso central (SNC) y las oculares28,46,64,74. durante la síntesis de ADN14,25,80, y la identificación por espectrometría
En la afectación del SNC se han identificado M NT como M. genavense, de masas por medio de la deserción/ionización mediante láser asistido
Ai. kansasii, Ai. malmoense y M CR como M. fortuitum2SA7J4. El primer por una matriz y analizado por el tiempo de vuelo (M ALDI-TOF M S)81.
caso conocido de meningitis por M. abscessus se describió en el año Actualmente, los datos obtenidos con estos métodos son limitados y la
2001 en una mujer de 59 años sin antecedentes médicos de interés, pero técnica ha sido principalmente utilizada en estudios experimentales y
que había sufrido una herida de cuchillo en el cuello meses antes de que en laboratorios de referencia de gran tamaño. Porlo tanto, se requieren
hubieran comenzado los síntomas75. más estudios.
 3013
P ru e b a s d e se n sib ilid a d la minociclina, la amikacina, la linezolida, las quinolonas (ciprofloxacino
(a n tib io g ra m a s): m ic o b a c te ria s y moxifloxacino) y el trimetoprima/sulfametoxazol para la mayoría de
d e c re c im ie n to rá p id o las especies de micobacterias no tuberculosas de crecimiento lento2,25,47,69.

Capítulo 254 Infecciones causadas por micobacterias no tuberculosas diferentes a Mycobacterium avium-intracellulare
Los tres métodos de antibiogramas para M CR más ampliamente acepta­ No se recomiendan las pruebas de sensibilidad a la pirazinamida, ya que
dos son la difusión de discos en agar, la microdilución en caldo de cultivo carecen de eficacia contra las MNT. Actualmente, se recomiendan prue­
y, más recientemente, la prueba de concentración inhibitoria mínima en bas de sensibilidad para cepas de M. kansasii incluyendo sólo rifampicina
gradiente E-test1428,47,69. En el año 2003, el CLSI (Clinical and Labora- y claritromicina. Las cepas que sean resistentes a la rifampicina deberían
tory Standards Institute, antiguamente denominado NCCLS [National testarse frente a los paneles antimicrobianos antes mencionados69. Las
Committee for Clinical Laboratory Standars]) publicó un documento cepas sensibles a la rifampicina también serán sensibles a la rifabutina
para norm alizar las pruebas de sensibilidad de todas las especies de y no precisarán pruebas adicionales28,47,69.
m icobacterias, incluidas las M N T 14,25,47,69. El m étodo recomendado Las M N T menos habituales deberían probarse frente a los fármacos
por el CLSI para realizar la prueba de sensibilidad de las M CR es la antes descritos2,28,47,69. La estreptom icina y la isoniazida pueden ser
técnica de microdilución en caldo47,69. Los antimicrobianos utilizados clínicamente útiles, pero el CLSI no ha establecido los puntos de corte
son bacteriostáticos seleccionados, ya que los tuberculostáticos son ine­ para estos antibióticos25,28,47,69.
ficaces contra estas especies. En 2011 se revisó el documento para incluir Las cepas de M. marinum tienen un intervalo de CIM estrecho y no
recomendaciones acerca de moxfloxacino y meropenem y la detección necesitan pruebas de sensibilidad a menos que fracase el tratamiento
del gen inducible erm en M CR68. Todavía el CLSI no ha llevado a cabo después de varios meses25,28,47,69.
pruebas con la tigecilina, aunque parece ser un antibacteriano útil en La im portancia de los antibiogram as para algunos M N T sigue
estas infecciones. Las recomendaciones mínimas actuales para las M CR siendo incierta82. Con el aumento de la im portancia clínica de estos
consisten en claritromicina (utilizada como fármaco representativo de microorganismos se aconsejan más pruebas, sobre todo para las especies
la clase de los macrólidos modernos), amikacina, cefoxitina, imipenem, recientemente descritas.
tobramicina, doxiciclina, linezolida, ciprofloxacino y mía sulfamida1428,69.
C o m p aració n d e c e p a s
P ru e b a s d e se n sib ilid a d Los métodos moleculares como la hibridación Southern con elementos
(a n tib io g ra m a s): repetitivos, la reacción en cadena de la polimerasa cebada arbitraria­
MNT d e c re c im ie n to le n to mente (RAPD) y la electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) de
El método de las proporciones en agar, de microdilución en caldo, la las M NT están utilizándose actualmente para comparar definitivamen­
prueba del E-test y los sistemas de caldos automatizados, como el M GIT te la «huella digital del ADN» de los brotes de M N T14,25,28. La PFGE es
(Becton Dickinson, Sparks, M D) y el ESP (Trek Diagnostics, Cleveland, la técnica más utilizada y sigue siendo la «prueba de referencia» para la
OH), se han utilizado para determinar las concentraciones mínimas comparación definitiva de las cepas de MNT. Gracias a la modificaciones
inhibitorias de las M NT de crecimiento lento25,47,69. Sin embargo, el CSLI recientes de la técnica para eliminar la degradación del ADN, es posible
actualmente recomienda la prueba de microdilución para las especies de tipificar el ADN de todas las especies de m icobacterias14,83. Reciente­
crecimiento lento47,69. Se recomiendan antibiogramas incluyendo etam- mente se ha recomendado el uso de una prueba de polimorfismo de
butol, rifampicina, isoniazida y claritromicina (utilizado como fármaco repetición en tándem ya que es una alternativa más barata, menos com ­
representativo de los macrólidos, incluida la azitromicina), la rifabutina, plicada y más rápida para tipificar las cepas que la PFGE84,85.

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