SÍNDROME DE DELECIÓN 22q11

DEFINICIÓN
etiología y manifestaciones
características clínicas y etiología
epidemiología
cuadro clinico
cambios fenotípicos anormales
desarrollo del paciente
tratamiento
rapido diagnostico con el fin de impedir complicaciones

El término «síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2» abarca varios términos que
antes se consideraban afecciones separadas, como el síndrome de DiGeorge, el síndrome
velocardiofacial y otros trastornos que tienen la misma causa genética, aunque sus
características pueden variar ligeramente.

Los problemas de salud que frecuentemente se asocian al síndrome de deleción del

cromosoma 22q11.2 comprenden anomalías cardíacas, funcionamiento deficiente del
sistema inmunitario, hendidura del paladar, complicaciones relacionadas con bajos niveles
de calcio en la sangre y retraso en el desarrollo con problemas de conducta y emocionales.
tambien incluye deficiencia en de la funcion del timo y glándulas paratiroides
La cantidad y la gravedad de los síntomas asociados al síndrome de deleción del
cromosoma 22q11.2 varían. Sin embargo, casi todas las personas con este síndrome
necesitan recibir tratamiento de especialistas de diversos campos.

El síndrome de deleción 22q11.2 muestra un fenotipo clínico variable que puede oscilar de
moderado a grave. Los defectos cardíacos congénitos (dos tercios de los casos) incluyen
principalmente malformaciones conotruncales tales como comunicación interventricular,
truncus arterioso, tetralogía de Fallot e interrupción del arco aórtico. Las anomalías del arco
aórtico y los anillos vasculares son frecuentes. Más del 65% de los pacientes presentan
anomalías palatinas (p. ej., insuficiencia velofaríngea, paladar hendido submucoso o úvula
bífida) que pueden provocar habla hipernasal y dificultades en la alimentación. El paladar
hendido y el labio leporino abiertos son menos frecuentes. La mayoría de los pacientes
presentan rasgos faciales sutiles aunque característicos (p.ej. ptosis, hipertelorismo,
pliegues epicánticos, raíz nasal prominente, región malar plana y orejas pequeñas). La
inmunodeficiencia resulta de la aplasia/hipoplasia tímica, aunque la producción de células T
mejora con el tiempo. Los pacientes presentan un mayor riesgo de desarrollar una
enfermedad autoinmune como la púrpura trombocitopénica idiopática y la artritis idiopática
juvenil. La hipocalcemia debida al hipoparatiroidismo es frecuente en el período neonatal y
suele remitir aunque puede reaparecer a cualquier edad. Otros hallazgos clínicos
adicionales pueden incluir anomalías gastrointestinales (malrotación intestinal, ano
imperforado), pérdida auditiva, anomalías renales (agenesia renal), anomalías dentales
(hipoplasia del esmalte), y anomalías esqueléticas (escoliosis, pie zambo). Por lo general,
se experimenta dificultades de aprendizaje y retraso psicomotor. Los trastornos psiquiátricos
(ansiedad, depresión, esquizofrenia) y la enfermedad de Parkinson son más frecuentes que
en la población general.

ETIOLOGÍA

En la mayoría de los casos, el síndrome se debe a una deleción de 3 millones de pares de

bases (Mb) en la región cromosómica 22q11.2 que está flanqueada por repeticiones de bajo
número de copias. La deleción está causada por una recombinación meiótica no alélica
durante la espermatogénesis u ovogénesis. Aproximadamente, en el 15% de los casos, la
deleción se localiza dentro de la región crítica de DiGeorge de 3 Mb y su tamaño es
variable. La mayoría de las deleciones incluyen el gen TBX1 que está implicado en el
desarrollo de la estructura cardíaca, paratiroidea, tímica y facial. Se cree que la expresión
variable del fenotipo 22q11.2 se debe a genes modificadores en el otro alelo de 22q11.2 o
en otros cromosomas
Las características clínicas que llevan a un especialista médico a sospechar el diagnóstico y
solicitar un estudio genético para detectar la deleción 22q11.2 pueden variar de acuerdo con
la edad del paciente. Pero habitualmente incluyen dos o más de los siguientes hallazgos
clásicos: retraso del desarrollo psicomotor y/o dificultades de aprendizaje , anomalía
cardíaca conotruncal, anomalía del paladar, reflujo nasal y/o habla hipernasal; trastornos del
comportamiento y/o enfermedad psiquiátrica; inmunodeficiencia; hipocalcemia; y rasgos
faciales distintivos . Sin embargo, debido a la considerable variabilidad de la expresión
clínica, especialmente en ausencia de los hallazgos clásicos, el diagnóstico puede pasar
desapercibido. Esta expresividad variable también explica que se detecte la deleción en
pacientes previamente diagnosticados con otros síndromes clínicos, como Goldenhar, por
ejemplo

El motivo por el que se producen estas deleciones 22q11.2 se relaciona con la arquitectura
genómica de esta región cromosómica. La presencia de elementos repetitivos (LCR, del
inglés low copy repeats) con gran homología entre sí convierte a esta región en
especialmente susceptible a que se produzcan reestructuraciones debidas a intercambios
no equilibrados durante la meiosis (unequal meiotic crossovers) que dan lugar a
recombinaciones intercromosómicas anómalas (mecanismo de recombinación homóloga no
alélica).31 Estos LCR flanquean la región de la deleción típica o común y determinan
habitualmente los puntos de rotura. Algunos casos en los que los puntos de rotura no se
relacionan con estos LCRs pueden deberse a otros elementos repetitivos y/o a mecanismos
no bien conocidos. La mayoría (>90%) de las deleciones 22q11.2 son un evento nuevo (de
novo), espontáneo, producido al azar, sin que ninguno de los progenitores esté afectado.
Sin embargo, hasta en un 10% de casos, la deleción es heredada y se identifica en un
progenitor, en proporción aproximadamente equivalente entre madres y padres.
Epidemiologia
A pesar de no ser aún muy conocido en medios clínicos, el síndrome de pérdida o deleción
de la región cromosómica 22q11.2 (SD22q11) es el síndrome de microdeleción más común
(MIM 188400, 192430), con una frecuencia aproximada de 1 cada 4000 nacimientos vivos.
1-3 Sin embargo, la frecuencia real puede ser mayor, debido a la variabilidad de su
expresividad o manifestaciones clínicas. 4 Como referencia, la frecuencia del síndrome de
Down es de 1 cada 1200 recién nacidos.5 El SD22q11 es la segunda causa más común de
retraso del desarrollo psicomotor y de cardiopatía congénita grave después del síndrome de
Down. Afecta aproximadamente al 2,4% de personas con discapacidad intelectual 6 y al 10-
15% de pacientes con tetralogía de Fallot.7,8 La deleción de la región cromosómica
22q11.2 se ha identificado en la gran mayoría de pacientes con síndrome de DiGeorge,
síndrome velocardiofacial y síndrome de anomalía facial conotruncal 9-14, así como
también en un grupo de casos con síndrome de Opitz G/BBB de transmisión autosómica
dominante y con síndrome cardiofacial de Cayler.15,16 Esta relación de trastornos
asociados puede resultar algo desconcertante, pero es fácil de comprender si se considera
que los distintos diagnósticos o entidades clínicas fueron originalmente descritas por
médicos que atendían a pacientes -inevitablemente seleccionados- de su área de
especialidad. Posteriormente, al generalizarse los estudios mediante técnica FISH, se
empezó a referirse a los pacientes con deleción de forma colectiva en base a su etiología
cromosómica: el SD22q11.
La identificación del SD22q11, especialmente en adolescentes y adultos, requiere
habitualmente un alto grado de sospecha.23-25 El síndrome afecta a hombres y a mujeres
por igual.2
Con respecto a la mortalidad, a diferencia de lo descrito inicialmente en pacientes con
síndrome de DiGeorge, y gracias a los avances de la cirugía cardiaca paliativa y al
tratamiento médico de la inmunodeficiencia, la mortalidad infantil actual del SD22q11 es
relativamente baja (~4%).34 Aunque en comparación con la expectativa de vida de la
población general, la mortalidad general es elevada, especialmente en adultos.

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

El diagnóstico se sospecha en el examen clínico y se confirma mediante la detección de la

deleción 22q11.2, utilizando la hibridación fluorescente in situ (FISH), amplificación de
sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA), array de hibridación genómica
comparada (aCGH) o microarrays SNP de genoma completo (polimorfismo de nucleótido
simple)

El FISH es una técnica que detecta secuencias de ADN en células o tejidos preservados
mediante el empleo de una sonda (fragmento de ADN homólogo a la secuencia blanco)
marcada con un fluorocromo, la cual va dirigida hacia un lugar específico del ADN y que
emite fluorescencia que puede ser observada por medio de un microscopio de
epifluorescencia (5).

Esta técnica ha demostrado ser de gran valor para la identificación de aberraciones

cromosómicas clínicamente significativas, ya que el FISH se puede realizar en metafases o
en células en interfase que no se dividen, y puede detectar anormalidades genómicas con
una resolución de 150 a 900 kb dependiendo del tamaño de la sonda (6) (Fig. 1 y 2).

Un núcleo normal mostrará 2 señales (generalmente rojas) correspondientes a la región en

estudio y 2 señales control (generalmente verdes) de una sonda que hibrida sobre el mismo
cromosoma, pero en una región distante. Si el gen está delecionado o duplicado, el patrón
de señales rojas esperado será distinto de 2.

Figura 2: Deleción 22q11.2: Núcleos en interfase.

Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal es posible en casos familiares, mediante el muestreo de
vellosidades coriónicas o por amniocentesis, y en embarazos donde se hayan detectado
anomalías asociadas en la ecocardiografía fetal. El diagnóstico genético preimplantacional
también es posible.

Consejo genético
La deleción surge de novo en el 90% de los casos, aproximadamente. El riesgo de
recurrencia entre hermanos en un caso de novo es del 2-3% debido al mosaicismo de la
línea germinal parental de bajo grado. Los individuos afectos presentan un 50% de riesgo
de tener un hijo afecto.
La deleción de la región 22q11.2 en hemicigosis (es decir, solamente en uno de los dos
cromosomas 22) es casi siempre demasiado pequeña como para ser identificada mediante
estudios citogenéticos convencionales que utilizan la tinción y análisis del patrón de bandas,
los estudios mediante técnica FISH, utilizando sondas N25 o TUPLE1 que hibridan en la
región más frecuentemente delecionada, han permitido la identificación de pacientes con
deleciones submicroscópicas de la región 22q11.2. La mayoría de los pacientes (~85%)
tienen una deleción “típica” o “común”, de un tamaño aproximado de 3 Mb, que incluye unos
45 genes codificantes, mientras que el resto presentan deleciones “atípicas” o “anidadas”,
más pequeñas, dentro de la región de la deleción común de 3 Mb. La técnica FISH tiene la
limitación de que la secuencia diana de hibridación está localizada en la mitad proximal de
la región 22q11.2. Las deleciones “atípicas” que no incluyen esta secuencia de ADN en la
que hibridan las sondas comerciales FISH que se utilizan habitualmente no serán
detectadas mediante esta prueba. Las nuevas técnicas más sofisticadas que pueden
detectar deleciones de diferentes tamaños, tales como la hibridación genómica comparada
mediante array (arrayCGH), microarrays de genoma completo y MLPA (del inglés multiplex
ligation-dependent probe amplification), terminarán por reemplazar los estudios mediante
FISH en la mayoría de los laboratorios

Por tanto, teniendo en cu enta tanto la variabilidad de la expresión de las manifestaciones

clínicas como la posibilidad de mosaicismo somático (es decir, cuando la deleción está
presente únicamente en algunas células de un determinado tejido; p.ej. en los linfocitos),
se recomienda el estudio genético de ambos progenitores, con el correspondiente
seguimiento y asesoramiento genético en caso de identificar la deleción en uno de ellos
CUADRO CLÍNICO

cuadro clínico con malformaciones congénitas, caracterizadas típicamente por defectos

cardíacos, anomalías palatinas, dismorfia facial, retraso psicomotor e inmunodeficiencia.

CASO CLÍNICO Un niño de doce años se encuentra en seguimiento por varios especialistas
médicos debido a los problemas causados por el síndrome de deleción 22q11.2 (SD22q11).
El niño, hijo de una madre de 31 años de edad con tres hijos anteriores, nació por parto
natural, con un peso de 3033 gramos, tras un embarazo a término únicamente complicado
por un leve polihidramnios. No había antecedentes familiares médicos que reseñar. Las
puntuaciones de Apgar fueron de 8 al minuto y de 9 a los cinco minutos de nacer. A
excepción de un llanto débil, el examen inicial del bebé no mostró hallazgos significativos y
se le trasladó a la sala de Neonatología para bebés sanos. Poco después se le detectó un
soplo cardíaco, se consultó a la unidad de Cardiología y fue trasladado al centro terciario
local con un diagnóstico de tetralogía de Fallot. Una vez estabilizado, fue dado de alta a los
tres días de vida. Dos días más tarde presentó movimientos espasmódicos. Al llegar al
servicio de urgencias del hospital local se comprobó que el nivel de calcio total en plasma
era bajo (4,7 mg/dL), y fue diagnosticado con hipoparatiroidismo parcial. En ese momento,
un especialista en genética sugirió la posibilidad diagnóstica de SD22q11. Semanas más
tarde, la familia recibió una llamada telefónica que confirmaba este diagnóstico mediante la
técnica de hibridación in situ con fluorescencia (FISH, del inglés Fluorescent In Situ
Hibridization). No se facilitó más información respecto al diagnóstico, pronóstico, etiología ni
riesgo de recurrencia hasta los cinco meses de edad, cuando el niño fue sometido a una
intervención quirúrgica reparadora de su cardiopatía, Entretanto, el niño presentaba
dificultades de alimentación, requiriendo completar las tomas mediante sonda nasogástrica,
reflujo nasal y reflujo gastroesofágico.

Las problemas o complicaciones médicas que posteriormente padeció este niño y las
intervenciones correspondientes que precisó fueron las siguientes: otitis media recurrente
con miringotomía bilateral y colocación de tubos de drenaje a los 6 meses de edad;
angioplastia con colocación de un stent en la arteria pulmonar izquierda tras presentar
derrame pleural bilateral y detectarse una estenosis de la arteria a los 6 años de edad;
infecciones crónicas de vías aéreas superiores con una importante disfunción de células T
que requirió evitar la administración de vacunas con virus vivos atenuados hasta los 7 años
de edad; insuficiencia velofaríngea que requirió intervención quirúrgica mediante la técnica
de colgajo faríngeo a los 7 años de edad; hipoplasia del esmalte dental y numerosas caries
que dieron como resultado tres procedimientos odontológicos diferentes bajo anestesia
general a partir de los 7 años de edad; múltiples anomalías de las vértebras cervicales y
torácicas con escoliosis torácica izquierda y lumbar derecha, requiriendo colocación de una
varilla estabilizadora graduable a los 11 años de edad y posteriores extensiones de la varilla
a los 11.5 y a los 12 años; hipocalcemia postoperatoria; talla baja; estreñimiento y
trombocitopenia idiopática persistente. Algunos estudios complementarios realizados, como
la ecografía renal y el estudio de deleción 22q11.2 en ambos progenitores, fueron normales.
En las sucesivas exploraciones físicas su altura y peso se encontraban constantemente
justo por debajo del percentil 5, sin evidencia de déficit de hormona de crecimiento. El
perímetro craneal se mantenía en el rango de normalidad, en el percentil 25. Los rasgos
dismórficos incluían: línea anterior del cabello baja; relleno de párpados superiores;
hipoplasia malar; orejas de forma normal pero despegadas, con lóbulos poco desarrollados;
nariz levemente desviada con punta bulbosa e hipoplasia de alas nasales; desviación de la
comisura bucal con el llanto y labio superior fino; micrognatia leve; un hoyuelo sacro y
sindactilia cutánea entre los dedos 2-3 del pie
En lo que se refiere a su desarrollo psicomotor, el niño presentó un leve retraso en la
adquisición de hitos motores: logró sentarse a los 11 meses y caminar a los 18 meses. Sin
embargo, mostró un retraso significativo en el desarrollo del lenguaje, ya que nunca
balbuceó, dijo sus primeras palabras a los 3 años de edad y no desarrolló el nivel completo
de lenguaje de una conversación normal hasta los 7 años de edad. No obstante, presentaba
algunos puntos fuertes en el lenguaje receptivo y se comunicaba de forma adecuada
mediante el lenguaje de signos.

MANEJO Y TRATAMIENTO

Como se aprecia en el curso tan complicado que ha tenido este niño, es necesaria una guía
práctica de seguimiento multisistémica que facilite la atención médica adecuada a pacientes
con SD22q11, tanto al médico de cabecera como a los distintos especialistas involucrados.
Si bien el SD22q11 no es aún suficientemente conocido, su detección, incluida la que se
realiza en el periodo prenatal, está aumentando progresivamente Así mismo, el espectro
fenotípico es tan variable que los pacientes pueden presentarse a cualquier edad

El manejo está basado en los síntomas y requiere de un enfoque multidisciplinar. Puede

incluir cirugía cardiaca y/o palatina, alimentación nasogástrica, suplementación de calcio,
terapia ocupacional, fisioterapia y logopedia, terapia educativa y conductual, así como
soporte y tratamiento para los trastornos psiquiátricos. No se recomienda la amigdalectomía
a menos que lo indique un centro experto. Es necesaria una vigilancia regular de los niveles
de calcio, la función tiroidea y el recuento de células sanguíneas. Se debe evaluar la función
inmunológica antes de la administración de vacunas vivas.

PRONÓSTICO

El pronóstico es variable y depende de la gravedad de la enfermedad. La tasa de mortalidad

infantil es relativamente baja (~4%); en adultos, la mortalidad es mayor que en el resto de la
población adulta. La mayoría de las malformaciones congénitas y los problemas médicos
pueden tratarse. El pronóstico en adultos depende del grado de autonomía.

DIAPOSITIVAS LINK
https://es.slideshare.net/LeticiaReina/sndrome-di-ge