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Bioinorgánica Del ZN
Bioinorgánica Del ZN
Bioinorgánica Del ZN
1
Domínguez Smeed, C. (2015). Aspectos biológicos y toxicológicos de los elementos del grupo 12
del sistema periódico: zn, cd y hg.
2
López de Romaña, D., Castillo D., C. and Diazgranados, D., 2010. EL ZINC EN LA SALUD
HUMANA.[online]Availableat:https://www.researchgate.net/publication/237035095_EL_ZINC_EN_LA
_SALUD_HUMANA_-_I>
En relación a la toxicidad del zinc, existe un gran margen de seguridad entre la dosis
tóxica y la recomendada, siendo el valor del primero en torno a 40 mg/día según
UL(Tolerable Upper Intake Level). Bien es cierto que la toxicidad del zinc, como en casi
todos los metales, se relaciona con la ingesta tomada. Se recomienda no superar 20 mg/día
siempre y cuando se mantenga una relación Zn/Cu de 10/12, de modo que el exceso del
Zn compite con Cu y lo desplaza de rutas metabólicas importantes, por ejemplo 60 mg
diarios de Zn durante varias semanas pueden generar alteraciones de las
superoxidodismutasa, disminuyendo la capacidad antioxidante.
La sintomatología varía en función de la dosis: 325-650 mg/día genera cuadros
agudo de dolor abdominal, vómitos, diarrea, y tenesmo (contracción violenta y dolorosa de
la musculatura). Pacientes con 110-160 mg/día pueden padecer anemia, neutropenia y
leucopenia. Por tanto, la toxicología va a verse muy ligada del paciente, la cantidad y el
modo de ingestión del elemento4.
3
Martínez-Bustamante, María Elena, Peña-Vélez, Rubén, Almanza-Miranda, Enory,
Aceves-Barrios, Carlos Andrés, Vargas-Pastrana, Tonatiuh, & Morayta-Ramírez Corona,
Alfredo Raúl Rodolfo. (2017). Acrodermatitis enteropática. Boletín médico del Hospital
Infantil de México, 74(4), 295-300. https://doi.org/10.1016/j.bmhimx.2017.05.002
4
Martín-Navarro, L., Falcón-Roca, R., Hernández-García, M., Reyes-Suárez, P.,
Jiménez-Cabrera, I., Martínez-Martínez, D., ... & González-Reimers, E. (2016). Intoxicación
por zinc. Majorensis, 12, 36-40
6.- Dedos de Zn
¿Qué SON?
Los dedos de cinc son pequeños motivos estructurales de proteínas que pueden
coordinar uno o más iones de zinc para ayudar a estabilizar sus pliegues.
Las proteínas que presentan dedos de zinc (ZNF) son de las más abundantes en los
genomas eucariotas. Las funciones que presentan son muy diversas, entre ellas destacan:
reconocimiento de secuencias de DNA, empaquetamiento de RNA, activación
transcripcional (activación de la expresión génica), regulación de la apoptosis, ayuda al
plegamiento y ensamblaje de proteínas, etc.
Desde el punto de vista estructural, se encuentran una gran variedad de formas
proteicas con dedos de zinc. La estructura de los motivos de dedos de zinc se mantiene
debido a la presencia del ion zinc, el cual coordina residuos de Cys e His en combinaciones
distintas8.
¿Cuál es su función?
3.- Algunas ZNFs pueden actuar como receptores de membrana: Ejemplo TRAF4 que es un
receptor de la proteína TNF, una citoquina.
4.- Unión a ADN, ARN y otras proteínas. Ej: ZNFs que actúan como activadores
transcripcionales.
¿Cuál es su estructura?
-C2H2: dos cisteínas presentes en una cadena y dos histidinas presentes en otra son
coordinadas por unión de zinc. Estudios cristalográficos revelan que los dominios de dedos
de zinc tienen dos hojas beta y una alfa hélice. Dentro de este grupo hay un gran número de
factores de transcripción que interaccionan con el DNA activando o reprimiendo la expresión
de genes diana.
-RING (really interesting new gene): este grupo incluye numerosas proteínas que son E3
ubiquitina ligasa.
-PhD (plant homeodomain): en este grupo las ZNF están involucradas en la regulación de
modificaciones epigenéticas gracias a su habilidad de modificar la cromatina. Ejemplo
KDM2A.
-LIM: son importantes para la unión a actina interacción con el citoesqueleto y adhesión
focal (uniones que permiten la transmisión de señales entre células o con la matriz celular)9.
Importancia biotecnológica
Una nucleasa con dedos de zinc está formada fundamentalmente por 3 partes:
1.- Una región que actúa como nucleasa (con actividad no específica de secuencia).
2.- Una región que confiere la especificidad y que permite reconocer una región del ADN
específica. Esta secuencia es del tipo C2H2 y se encuentra en el extremo N-terminal. Es
imprescindible para cortar en un lugar específico del genoma que sea de interés.
3.- Un péptido que actúe como linker, uniendo la nucleasa con el dominio de dedos de zinc.
Por último, una vez que las nucleasas con dedos de zinc han realizado el corte de
doble cadena en la zona específica del DNA que nosotros queremos, este error producido
procederá a ser reparado mediante dos posibles vías diferentes: reparación por unión de
extremos no homólogos (NHEJ) o por recombinación homóloga (HDR). De esta forma se
puede conseguir la manipulación genética deseada. Hoy en día la tecnología
CRISPR-CAS9 está reemplazando otras herramientas moleculares como los dedos de zinc
para la edición del genoma.
9
Chou ST, Leng Q, Mixson AJ. Zinc Finger Nucleases: Tailor-made for Gene Therapy. Drugs
Future. 2012;37(3):183-196. doi:10.1358/dof.2012.037.03.1779022
Imagen: Bioinorganic Chemistry: inorganic elements in the chemistry of life. Wolfgang, Ed.
Wiley, 2013.Capítulo 12
¿Cómo se obtuvo información acerca del mecanismo de reacción y de las
propiedades estructurales?
La estructura de la proteína fue determinada por difracción de rayos X.
Con respecto del funcionamiento del centro activo, se utilizaron diferentes complejos
de zinc, análogos estructurales sintéticos del centro activo:
Primero se utilizó un complejo con ligando tris(imidazol)fosfina con un grupo OH
unido al zinc. Para evitar la formación de complejos bimetálicos, los anillos de imidazol
estaban sustituidos con grupos muy voluminosos como tert-butilo o isopropilo.
También se utilizó otro complejo con anillos de pirazol unidos a un átomo de boro
(tris(3-ter-butil-5-metil-pirazolil)hidroborato), junto con un grupo OH unido al Zn.
Se observó que las disoluciones de este complejo eran capaces de absorber CO2,
formándose otro complejo en el que el grupo OH unido al Zn había sido sustituido por
bicarbonato. También se observó que la forma ácida del complejo (el grupo OH protonado
como H2O) no tenía esta capacidad, por lo que se dedujo que la desprotonación del agua
unida al Zn jugaba un papel fundamental en la catálisis13.
10.- Alessio Nocentini, William A. Donald, Claudiu T. Supuran, Chapter 8 - Human carbonic
anhydrases: tissue distribution, physiological role, and druggability, Editor(s): Claudiu T.
Supuran, Alessio Nocentini, Carbonic Anhydrases, Academic Press, 2019, Pages 151-185,
ISBN 9780128164761, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816476-1.00008-3
11.- https://www.rcsb.org/structure/1HCB
12.- Biological Inorganic Chemistry Bertini, Gray, Stiefel, Valentine, Ed. University Science
Books, 2007. Capítulo XIV.2
13.- Alsfasser, R., Trofimenko, S., Looney, A., Parkin, G., & Vahrenkamp, H. (1991). A
mononuclear zinc hydroxide complex stabilized by a highly substituted
tris(pyrazolyl)hydroborato ligand: analogies with the enzyme carbonic anhydrase. Inorganic
Chemistry, 30(21), 4098–4100. doi:10.1021/ic00021a026,
(http://bioqss.byethost15.com/jmol2014/jsmol/CA/ca.html?i=2#ftnote3)
14.- Principles of Bioinorganic Chemistry Stephen Lippard, Jeremy M. Berg, Ed. University
Science Books, 1994. Capítulo 7
15.- Lionetto, M. G., Caricato, R., Giordano, M. E., & Schettino, T. (2016). The Complex
Relationship between Metals and Carbonic Anhydrase: New Insights and Perspectives.
International journal of molecular sciences, 17(1), 127. https://doi.org/10.3390/ijms17010127