1er PARCIAL.

CLASE 2: PSICOFARMACOLOGÍA

NEUROTRANSMISION

(Continuación)

Este artículo es continuación del trabajo que apareció en el número anterior, donde se recorrió sobre todo el tema de la
Farmacocinética y la Farmacodinamia. Ahora se abordarán temas más directamente relacionados con la Neurotransmisión,
tratando por sobre todo de relacionarlos con aquellos aspectos de la Farmacodinamia de las drogas de uso habitual, en los que
su conocimiento tiene especial relevancia.

Apenas un siglo ha pasado desde los tiempos en que, para disgusto de Ramón y Cajal, quien sostenía la teoría de las sinapsis,
tuvo que compartir el Nobel con Camilo Golgi, para quien la sustancia nerviosa estaba formada por una unión física gigante de
las neuronas, que formarían un solo cuerpo celular.

En ese siglo no sólo se demostró la validez de las teorías del español, sino que hace 40 años tan sólo, quedó demostrada la
comunicación química entre las neuronas, mediante la liberación en el espacio intersináptico de sustancias químicas, los
neurotransmisores. A la fecha hay identificados unos 50 neurotransmisores. Posiblemente en las próximas décadas se
descubran algunos cientos más.

Según Kandel, Charney ,Shatzberg, la definición clásica de lo que es un NEUROTRANSMISOR requiere el cumplimiento de
cinco criterios:

1) Debe ser sintetizado y liberado por una neurona

2) Debe ser liberado por el axón de la neurona de una manera química o farmacológicamente identificable, esto es debe
poder ser identificado y medida su concentración
3) Debe interactuar con receptores postsinápticos, produciendo su liberación el mismo efecto que la estimulación de las
neuronas presinápticas
4) Su acción en el receptor postsináptico es vulnerable a determinada farmacología, esto es puede ser bloqueada por la
acción de antagonistas, y
5) Su acción es terminada mediante un proceso activo, habitualmente recaptación o destrucción enzimática.
Como veremos a lo largo de estos trabajos, esta definición está siendo modificada por los más recientes hallazgos sobre
sustancias que cumplen el rol de neurotransmisores y que sin embargo no llenan estrictamente los cinco requisitos de la
definición de neurotransmisión. (Shatzberg)

La razón de que el cerebro precise de una diversidad tan grande de neurotransmisores no parece ser una sola:

– En primer lugar, cada neurona postsináptica recibe inervación de una gran cantidad de axones. Si todos ellos liberaran un
solo neurotransmisor, la aglomeración de mensajes confluentes en una zona muy pequeña, debería producir pérdida en la
nitidez de la información transmitida.
– Segundo, es preciso conocer el concepto de la cotransmisión. Cuando recién se estaban descubriendo los
neurotransmisores y las vesículas presinápticas, se creía que cada neurona liberaba un solo neurotransmisor. Ahora está
demostrado que cada neurona libera dos, y quizás muchos más neurotransmisores en un mismo terminal
axónico(Charney). La liberación de uno u otro neurotransmisor por una misma neurona, enriquece notablemente la
capacidad comunicacional de transmitir información entre neuronas. Una misma célula nerviosa libera uno u otra
molécula de neurotransmisor según el patrón de descarga (lento, rápido, repetido, etc.) con que se despolarice.
Siendo los neurotransmisores sustancias químicamente diferentes entre sí, la diferente velocidad con que se fabrican y
destruyen, enriquece también el panorama del intercambio de información (Charney)
– Otro motivo para explicar la variedad de sustancias neurotransmisoras, es el hecho, ahora ya comprobado, que algunas
sustancias que actúan como neurotransmisores, son liberadas en distintas zonas de la neurona que los sintetiza, no sólo
en los axones postsinápticos, y cumplen la misión de actuar sobre variados sitios de la misma neurona presináptica
(actuando sobre autoreceptores) o liberándose de la neurona postsináptica para actuar sobre la presináptica (nota para el

1
 lector: no es un error, leyó bien), lo que sería una neurotransmisión retrógada, o liberándose y viajando por el cerebro
hasta actuar sobre neuronas que se encuentran distantes de su lugar de liberación. (Charney).

NEUROTRANSMISORES “CLÁSICOS” (1960-1990)

Se describen neurotransmisores que se sintetizan en el axón terminal, cerca del lugar de su liberación.

La DOPAMINA y la NORADRENALINA tienen un origen común. Son fabricadas a partir del aminoácido tirosina,
abundantemente presente en la dieta. Las neuronas transforman la tirosina en dopa, esta transformación está mediada por la
enzima tirosina hidroxilasa.

La dopa es a su vez metabolizada y transformada en dopamina por la enzima decarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Esta
es una enzima muy promiscua, ya que metaboliza numerosos substratos.

La cantidad de dopamina que hay en la neurona que la fabrica, es lo que regula a la actividad de la primera enzima de la
cadena, la tirosina hidroxilasa.

La disponibilidad de esta enzima, la tirosina hidroxilasa, es el principal regulador de la producción de dopamina (y también de
noradrenalina, que es un derivado de la dopamina). Si falta dopamina, aumenta la actividad de la tirosina hidroxilasa, y más
tirosina es transformada en dopa, y ésta en dopamina. Si aumenta, la dopamina, ésta inhibe a la tirosina hidroxilasa, y la
cadena de producción se detiene.

Cuando la dopamina se fabrica, la neurona debe protegerla de la enzima que tiene la función de destruirla cuando sobra, que
no es otra que la famosa MAO (monoamino oxidasa). Para proteger su dopamina de la MAO, la neurona la empaqueta en
vesículas, donde la MAO no puede alcanzarla. Estas son las mismas vesículas que atracan en la membrana plasmática y vacían
su contenido al espacio intersináptico cuando la neurona es estimulada por la despolarización. Son, también, las mismas
vesículas donde se realmacena la dopamina cuando es recaptada por la bomba de recaptación, al terminar la acción sináptica.
De esta manera, la neurona ahorra una enorme cantidad de energía y de tiempo, reutilizando la mayor parte de la dopamina
infinitas veces. Esta cantidad de neurotransmisor, siempre re envasado en vesículas, y siempre disponible, se llama “pool
caliente del neurotransmisor”.

Todo esto que se ha dicho aquí sobre recaptación, realmacenamiento, y reliberación para la dopamina, vale también para la
noradrenalina y la serotonina. La acetilcolina ya se destruye de otra manera, y los otros neurotransmisores tienen otros
mecanismos de terminación de acción, que estudiaremos oportunamente.

RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS:

Hay varios tipos. De manera didáctica podemos agruparlos en dos tipos de receptores, los receptores tipo 1, y los receptores
tipo 2.

VIAS DOPAMINERGICAS:

1) Vía Tubero Infundibular: La dopamina inhibe la liberación de hormonas en la hipófisis, como por ejemplo la prolactina. El
bloqueo de los receptores dopaminérgicos en esta vía (por ejemplo por antipsicóticos típicos o risperidona) produce
aumento de prolactina, secreción láctea, trastornos de los ciclos menstruales y de la libido.
2) Vía Nigro Estriatal: El bloqueo en este lugar de los receptores dopaminérgicos, produce los sindromes extrapiramidales y
trastornos de movimientos.
3) Vía Meso Límbica: A este nivel la hiperdopaminergia produce síntomas psicóticos productivos (alucinaciones y delirio).
Para bloquear los receptores dopaminérgicos en este lugar es que se administran los antipsicóticos, precisamente.
4) Vía Meso Cortical: La cantidad de dopamina en esta vía está en relación directa con la atención, las funciones ejecutivas, la
memoria de trabajo, la organización y la motivación.
En la esquizofrenia hay una hiperdopaminergia meso límbica y una hipodopaminergia cortical, lo que explicaría los
síntomas positivos y los negativos.
El drama de los tratamientos antipsicóticos durante décadas ha sido que mejoraban los síntomas positivos, bloqueando la
dopamina en la vía meso límbica; pero también bloqueaban la dopamina en la vía mesocortical, agravando los síntomas
negativos.
Como con estos síntomas negativos poco podía hacerse, el concepto de esquizofrenia se desvirtuó, dando prioridad al
tratamiento de los síntomas positivos, los más pasibles de ser mejorados.
2
 Pero quizás las perturbaciones más graves de la esquizofrenia sean los síntomas negativos, como la anhedonia, la falta de
motivación, y los trastornos ejecutivos.
Cuando un antipsicótico atípico consigue bloquear la dopamina en la vía meso límbica, y no bloquearla en la vía meso
cortical, aliviamos algo de la enfermedad y no la empeoramos con la inducción de síntomas negativos farmacológicos
agregados.
El antipsicótico ideal sería el que actúe como antagonista dopaminérgico en la vía meso límbica y como agonista
dopaminérgico en la vía meso cortical.
Ese es justamente el perfil teórico de acción del aripiprazol: es agonista dopaminérgico parcial. Por lo tanto, donde hay
mucha dopamina, como en la Vía meso límbica, actúa como antagonista, y donde hay poca, como en la Vía meso cortical,
actúa como agonista.
Otros trastornos donde aparecen disfunciones dopaminérgicas en la vía meso cortical:
 En el Trastorno por Déficit Atencional, hay un déficit local de dopamina, lo que produce alteraciones ejecutivas
características. Una de las líneas de tratamiento es dar drogas que aumenten la concentración de dopamina (bupropion,
atomoxetina, metilfenhidato). Hay una alteración en SARA (sistema activador regular ascendente) que es lo que nos
permite estar atentos, la atención cuando estudio, hago una actividad, manejo un auto, etc, lo que permite que se active
el aparato psíquico para la atención; por lo tanto, este sistema está apagado, el paciente tiene un Déficit atencional y por
ello se le da psicoestimulantes para activar el sistema.

LA NEUROTRANSMISIÓN NORADRENÉRGICA:

Las neuronas noradrenérgicas fabrican dopamina exactamente de la misma manera que las dopaminérgicas, e igualmente la
almacenan en vesículas para protegerla.

Pero en el interior de sus vesículas de almacenamiento de neurotransmisor, las neuronas poseen una enzima que sólo está
presente en las células noradrenérgicas: la dopamina beta hidroxilasa, quien transforma la dopamina en noradrenalina,
dentro de la misma vesícula. Luego la noradrenalina sigue los mismos destinos que su prima la dopamina: ser liberada, ser
agonista, terminar su acción, ser recaptada y reempaquetada, o destruída

Lo que hay que subrayar es que utiliza una bomba de recaptación propia: la bomba de recaptación de noradrenalina.

También la noradrenalina, al igual que la dopamina, regula su propia fabricación, mediante el sistema de “producto final”: la
cantidad de neurotransmisor regula la actividad del “paso limitante”, que se recordará es la primer enzima que interviene en
la cadena, o sea la tirosina hidroxilasa.

Para comprender algunos de los efectos indeseables de los antidepresivos IMAO es necesario saber que si usamos estos
antidepresivos, vamos a estar bloqueando la MAO, con lo que va a disminuir la destrucción de dopamina, noradrenelina (y
también de serotonina). Esto (es el efecto farmacológico buscado) aumenta la concentración de neurotransmisores en el axón,
los que inhiben (regulación por producto final) al paso limitante, que es la primer enzima de la cadena, la tirosina hidroxilasa.

La tirosina acumulada en el comienzo de la cadena, ya que no es atacada por la tirosina hidroxilasa inhibida, la deja expuesta a
la acción de otra enzima que anda por allí y que ya dijimos que es tan promiscua que ataca muchos substratos: la
decarboxilasa de aminoácidos aromáticos.

La decarboxilasa de aminoácidos aromáticos transforma la tirosina en tiramina, la cual a su vez es envasada en las vesículas de
almacenamiento del neurotransmisor, quienes no saben reconocer que el neurotransmisor que están empaquetando no es el
más adecuado.

Finalmente la tiramina es transformada en el interior de las vesículas en octopamina, la cual es un neurotransmisor con
actividad agonista parcial, esto es un neurotransmisor de baja calidad por su pobre potencia.

Cuando una persona está acostada y se incorpora, para evitar que por la fuerza de gravedad falte sangre en el cerebro y sufra
un síncope, se activan bruscamente descargas de noradrenalina que elevan la tensión arterial, lo que asegura un buen flujo de
irrigación sanguínea cerebral.

Si esta persona estuviera en tratamiento con un IMAO, en vez de descargas de noradrenalina se producen descargas de lo que
hay, o sea octopamina. Si bien la octopamina tiene un efecto vasopresor, éste es de menor potencia. La respuesta vasopresora
es, por lo tanto, menor a la necesaria. Si el paciente se incorpora bruscamente, pierde entonces el conocimiento, y cae. Esto se
llama “hipotensión ortostática”, y es uno de los efectos secundarios de los antidepresivos IMAO.

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La acumulación de tiramina en las vesículas de almacenamiento también tiene otros efectos: produce un desplazamiento de la
noradrenalina que está todavía en las vesículas. Esta noradrenalina sale al citoplasma, y como la MAO está bloqueada, no es
destruída. Termina saliendo al espacio intersináptico, sin necesidad de despolarización alguna, ni de “docking” vesicular a la
membrana plasmática. Esta liberación de neurotransmisor, lenta pero constante, provocada por la tiramina, es un efecto de
los antidepresivos IMAO, y también de los estimulantes, como las anfetaminas. Ocasiona un efecto estimulante (esto explica el
efecto euforizante precoz de los IMAO), que dura lo que dura el drenaje de noradrenalina desplazada por la tiramina de las
vesículas. Cuando se agota el drenaje, se termina el efecto, el que recibe el nombre de “efecto tiramínico”.

La tiramina en sí, tiene un efecto vasopresor importante. Discretas cantidades de tiramina que se van acumulando en las
vesículas sólo tienen (1)el efecto de ir desplazando a la noradrenalina lentamente, lo que ocasiona su drenaje, y también (2)la
transformación de la tiramina en octopamina. Podrá haber efecto estimulante tiramínico, podrá haber hipotensión ortostática;
pero nada más.

Pero si el paciente que toma un IMAO ingiere un alimento rico en tiramina, lo que podrá haber es una verdadera tragedia: una
crisis hipertensiva muchas veces mortal, ya que la brusca elevación de tiramina corporal no puede ser neutralizada por la
MAO, que se encuentra bloqueada. Como uno de los alimentos más ricos en tiramina es el queso, esto se conoce con el
nombre del “sindrome del queso” (también podría habérsele llamado sindrome del vino tinto, o del caldito de carne en
cubos).

El hecho de que la dopamina y la noradrenalina tengan tanto en común en su química y en las vías de su formación y
degradación, hace que todo esto que hemos mencionado de la noradrenalina, sea aplicable, también, casi sin diferencias a la
neurotransmisión dopaminérgica. Pero, además, esto también es parcialmente cierto para la transmisión serotonérgica, como
se verá más adelante, y todo lo que aumenta la concentración de noradrenalina en la biofase, como los estimulantes
noradrenérgicos, es un incrementador potencial de serotonina: atención con los pacientes que reciben antidepresivos IRSS. Si
se les da un descongestivo para el resfrío (generalmente un noradrenérgico), pueden provocar un sindrome serotonérgico.

El sindrome serotonérgico es uno de los sindromes catastróficos en psiquiatría (otro sindrome catastrófico, por ejemplo, es el
ya estudiado sindrome del queso). El sindrome serotonérgico está vinculado a un aumento excesivo de serotonina en
interfase, provocado por la desaprensiva administración simultánea de fármacos que liberan serotonina, o que bloquean su
recaptación o su destrucción. Se caracteriza por fiebre alta, piel seca y roja, alteraciones de la conciencia e hipertensión.

Lo único que hay que tener en cuenta, como gran diferencia entre la transmisión serotonérgica, la noradrenérgica y la
dopaminérgica, es que cada uno de los neurotransmisores tiene una bomba de recaptación específica, lo que hace que la de
un neurotransnisor no recapte al otro. Hay antidepresivos no selectivos, que bloquean a dos o a tres bombas de recaptación; y
están los antidepresivos selectivos, que inhiben la recaptación de uno solo.

Es bueno subrayar, además, que tanto la noradrenalina como la serotonina tienen su liberación regulada por el receptor
presináptico alfa 2 de noradrenalina (un autoreceptor de la neurona noradrenérgica, o un heteroreceptor en la serotonérgica).
La administración de un antidepresivo que bloquee ese receptor, como la mirtazapina, aumenta la liberación de los dos
neurotransmisores (ver en este mismo número de HOJAS CLINICAS, página 30).

NEUROTRANSMISIÓN SEROTONÉRGICA:

Hay muchas semejanzas entre la producción y almacenamiento vesicular de serotonina con la de noradrenalina y dopamina.

El aminoácido precursor, en vez de ser la tirosina, es el triptofano. Por lo tanto, la enzima que lo metaboliza es la triptofano
hidroxilasa, y el producto de su acción es el 5hidroxitriptofano.

El 5hidroxitriptofano es a su vez metabolizado por la ya conocida enzima decarboxilasa de aminoácidos aromáticos, que la
convierte en serotonina, la que es convenientemente almacenada en vesículas que la guardan para su liberación,
resguardándola del ataque de la MAO intracitoplasmática.

Al contrario de lo que sucede con la noradrenalina y la dopamina, la producción y liberación de serotonina no es regulada por
producto final, y la triptofano hidroxilasa no es el paso limitante de la cadena.

La producción de serotonina es regulada por autoreceptores 5HT1A, que detectan los cambios de concentración del
neurotransmisor en la sinapsis, y por heteroreceptores alfa2 noradrenérgicos, que regulan también la producción de
serotonina (ver ítem anterior, sobre relación entre efecto noradrenérgico y serotonérgico).
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Al igual que la noradrenalina y que la dopamina termina su acción siendo recaptada por una bomba de transporte específica,
en este caso la bomba de recaptación de serotonina. Luego de ello, la serotonina es realmacenada en las vesículas
presinápticas. La que no se almacena es degradada por la MAO.

En próximas entregas completaremos la revisión de los neurotransmisores “clásicos”, en el cual incluiremos a las
neurotransmisiones aminoacidérgicas (GABA y Glutamato); para luego introducirnos en el más recientemente conocido
capítulo de la neurotransmisión peptidérgica (neuropéptidos).

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FARMACOLOGÍA DE LA NEUROTRANSMISION (POWERPOINT)

La comunicación intercelular por neurotransmisores, es el proceso por el cual una neurona envía una señal química a otra
neurona u otra célula y esta, en base a la señal recibida, modifica su funcionamiento. Tal forma de comunicación constituye la
base de la neurofarmacología ya que la mayoría de los fármacos con acción sobre el sistema nervioso modifica en alguna
medida este proceso.

SINAPSIS

 Son definidas como la relación de contigüidad entre una neurona y la subsiguiente célula.
 En toda sinapsis se distinguen tres partes.
1) La presinapsis.
2) La hendidura sináptica.
3) La postsinapsis

 Según la parte neuronal involucrada puede ser:

 Axosomáticas.
 Axodendriticas.
 Axoaxonicas.
 Dendrosomaaticas.
 Dendrodendriticas.
 Estas conexiones sinápticas son de tipo química o de tipo eléctrico o ambas.

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 ETAPA DE LA NEUROTRANSMISIÓN

1) Biosíntesis
2) Almacenamiento (se almacenan en vesículas sinápticas, los fármacos pueden inhibir el almacenamiento y/o desplazar el
neurotransmisor almacenado).
3) Liberación.
4) Interacción con receptores (los neurotransmisores liberados al espacio o hendidura sináptica se fijan sitios receptores que
los reconocen especialmente y a partir de los cuales se genera las respuestas – excitación o inhibicion neuronal).
5) Terminación (los NT son eliminados del sito sináptico permitiendo una posterior nueva comunicación)
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SISTEMA DE NEUROTRANSMISION DOPAMINERGICA (tefi)

 Vías dopaminérgicas:
1. VÍA NIGROESTRIAL, se proyecta desde la sustancia nigra a los ganglios basales, esta se cree que controla los
movimientos.
2. VÍA MESOLÍMBICA, se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al núcleo accumbens, esta es
una parte del sistema límbico que aparece implicada en muchas conductas, como las sensaciones placenteras y
la potente euforia que dan lugar las drogas de abuso, así como en los delirios y alucinaciones de la psicosis.
3. VÍA MESOCORTICAL, se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo, pero envía axones a la
corteza límbica donde puede que desempeñe un papel tanto en la mediación de los psicóticos positivos y
negativos como en la delos efectos secundarios cognitivos de las mediación neurolépticos, antipsicóticos.
4. VÍA TUBEROINFUNDIBULAR, se proyecta desde el hipotálamo hasta la glandula pituitaria anterior.

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 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS
 El bloqueo de los receptores dopaminérgicos postsináptico en la vía dopaminérgica mesolímbica media en los
síntomas positivos de la psicosis. Cuando los receptres dopaminérgicos son bloqueados en las proyecciones
postsinápticas de la via nigroestrial aparecen trastornos del movimiento (parquinsonismo inducido pos
fármacos).

 Los efectos secundarios asociados con el bloqueo

de los receptores dopaminérgicos en la vía
nigroestrial, son a veces también llamados síntomas
extrapiramidales.
 También dan un trastorno hipercinético
conocido como discinesia tardía.
 Cuando los receptores dopaminérgicos aparecen
bloqueados en la vía mesocortical, tiee lugar un
embotamiento afectivo y otros efectos cognitivos.
 Los efectos secundarios cognitivos reciben el
nombre de “síndrome deficitario inducido por
neuroléptico”.
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 Cuando es bloqueado los receptores dopaminérgicos en la vía dopaminérgica tuberoinfundibular se elevan los
niveles de prolactina manifestación conocida como galactorrea.
 Agentes Antipsicóticos Convencionales:
1. Clorpromazina
2. Levomepromazina
3. Prometazina
4. Haloperidol
5. Loxapina
6. Pimozide
7. Tioridazina
8. Trifluperazina
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
 Llamados también antagonistas Serotonin-dapaminérgicos.
 Tienen la propiedad farmacológica de ser antagonistas de serotonina 2 a y dopamina 2.
 Las características que lo diferencian son que muestran una baja o nula propensión a causar síntomas
extrapiramidales o discinesia tardía, no elevan los niveles de prolactina y reduce los síntomas negativos de la
esquizofrenia.
 Se incluyen:
1. Clozapina
2. Risperidona
3. Olanzapina
4. Quetiapina
5. Ziprazidona

 Como opera esta doble acción farmacológica como antagonista, por ejemplo en la vía nigroestrial, la liberación
de dopamina por esta vía está regulada por la serotonina. Cuando se bloquea el R 5HT2 se desinhibe la neurona
dopaminérgica causando una salida masiva de dopamina de a neurona dopaminérgica.
 Entonces la acción en la vía nigroestrial que regula los movimientos, es que el boq de 5HT revierte el boq. D2 en
el estriado, cuando el bloq D2, es revertido, origina el poco o ningún síntoma extrapiramidal o discinesia
tardía.

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 Sabemos que el déficit primario de dopamina en la vía mesocortical, causa hipotéticamente los síntomas
negativos de la esquizofrenia, ahora otra causa hipotética es el exceso de serotonina, causaría hipotéticamente
los síntomas negativos de la esquizofrenia.
 Entonces los antagonistas serotonin-dopaminérgicos  pueden incrementar la liberación de dopamina de
forma selectiva en la vía mesocortical, así se explicaría la mayor eficacia de los antipsicóticos convencionales en
el tratamiento de los síntomas negativos de la esquizofrenia.

En resumen: Bloq, los receptores D2 en la vía mesolímbica para reducir los síntomas positivos. Liberación
pronunciada de dopamina y bloq de los receptores 5HT en la vía mesocortical para reducir los síntomas
negativos. El antagonismo 5HT2a en la vía nigroestrial reduce los síntomas extrapiramidales y la discinesia tardía.
El antagonismo 5HT2a en la vía tubero-infundibular reduce la hiperprolactinemia

♢ Tratamiento de primera elección para los síntomas positivos.

♢ Tratamiento de primera elección para los síntomas negativos.
♢ Re estabilización de pacientes que estaba padeciendo los efectos secundarios de los antipsicóticos
convencionales.
♢ Tratamiento de mantenimiento para prevenir las recidivas.
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FARMACOLOGIA DE LA NEUROTRANSMISION SEROTONERGICA

 La serotonina es una indolamina (familia de neurotransmisores que comparten una estructura molecular común) que fue
aislada por primera vez en 1948 cuando Page y col hallaron una sustancia que era liberada por las plaquetas y provocaba
vasoconstricción.
 En el cerebro cumple una importante rol como neurotransmisor y neuromodulador y participa en una amplia variedad de
respuestas psicológicas y en patología relacionadas, sueño – despertar, ingesta alimentária, función cardiovascular,
conducta sexual, regulación de las conductas emocionales y cognitivas, estados alucinatorios inducidos por drogas, se
considera al sistema serotonergico como un gran sistema modulatorio.
 La serotonina sería un modulador de todos los neurotransmisores, por eso cuando tenemos una alteración del estado de
ánimo (ansiedad, estrés postraumático, depresión) lo primero que se altera es la serotonina, inmediatamente luego hay
alteración en el sueño, alimentación, conducta sexual, etc.
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 Vías serotonergicas centrales:
 Los cuerpos celulares serotonergicos se localizan en regiones discretas del tallo cerebral o mesensefalico, los núcleos
del rafe.
 Las vías serotonergicas que proyectan al cerebro anterior se originan en los núcleos del rafe del tallo cerebral, rostral:
núcleo del rafe dorsal y mediano

– La 5-HT se forma en el propio SNC (no atraviesa la BHE).

– En la glándula pinel la 5-HT se trasforma en melatonia (actuando en el ciclo vigilia – sueño).
– La serotonina se almacena en vesículas por un proceso sensible a la inhibición por reserpina, similar al descripto para la
dopamina.

– La 5-HT es liberada al espacio sináptico por el impulso nervioso, a través de un mecanismo Ca2+ Dependiente.
– Luego de su liberación, la serotonina es receptada por las terminaciones a través de un transportador molecular sodio
dependiente.
– Esto explica por que existen fármacos antidepresivos que bloquean selectivamente la captación de serotonina (IRSS,
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) como Fluoxetina, sertalina, etc

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Neurotransmisión Colinérgica
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 La Acetilcolina es el Neurotransmisor involucrado en la Primera sinapsis del SNA (Simpático y parasimpático), de las
uniones neuromusculares (permite la contracción muscular) y principalmente en los circuitos neuronales de la memoria y
vías extrapiramidales.
 Se encuentra en varias especies, no solamente humano, por lo tanto es primitivo.

– Cuando actúa sobre los receptores la neurona activa la célula postsináptica, cuando actúa la acetilcolina se debe eliminar y
lo hace a través de las enzimas en el espacio postsináptico y lo divide en colina y acetato. Por lo tanto, así como fue
creada la acetilcolina también va a ser dividida, permite la eliminación para que el receptor quede libre.
– El receptor regula el neuroreceptor, cuando hay un exceso de acetilcolina se debe frenar la realización de más acetilcolina.

 La biosíntesis de la acetilcolina esta catalizada por una enzima denominada Colina acetiltransferasa (es la que una la
acetilcua con la acetilcolina); esta síntesis ocurre en el citoplasma, luego para producirse el almacenamiento y
posteriormente la liberación; algunos fármacos y toxinas modifican estos procesos. La toxina derivada del Clostridium
(toxina botulínica y tetánica) inhiben la liberación de acetilcolina.

 Termina este proceso con la hidrolizacion mediante una enzima denominada acetilcolinaesterasa. Esta es una enzima que
va a degradar la acetilcolina en colina y acetato.

Receptores Colinergicos

 Se dividen en nicotínico y mucarinicos:

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1. Los receptores mucarinicos: se localizan en los ganglios autonómicos parasimpáticos, en el miocardio, en el músculo liso y
glándulas salivales. Se encuentran en el sistema nervioso autónomo que es aquel que regula de alguna manera todo el
funcionamiento fisiológico del cuerpo, por ejemplo, latir del corazón, frecuencia cardíaca, salivación, etc.
2. Los receptores nicotínicos: se localizan en los ganglios autonómicos tanto simpático como parasimpático, en la placa
mioneuronal (contracción muscular), células cromatofines, y neuronas de la medula espinal.

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NEUROTRANSMISION ADRENERGICA

 Usa como neurotransmisor a la noradrenalina, su precursor inmediato la dopamina (proviene del sistema dopaminérgico)
y su metabolito activo más importante de la noradrenalina es la adrenalina.
 Las neuronas adrenérgicas están presente tanto en el SNC como SNP.
 Se distribuye en tronco encefálico e hipotálamo

 Por un lado los autorreceptores bloquean el sistema para que no se liberen de forma abrupta y por otro lado va a haber
unos anales de recaptación para volver a hacer el neurotransmisor.

 Esta neurotransmision adrenergica, es modulatoria de procesos como el humor, apetito, secreción hipofisaria y control
cardiovascular. Se hace una descarga adrenérgica para preparar el cuerpo para un peligro, por ejemplo, hay un perro y un
gato, el gato va a tener una liberación de energía, de adrenalina para preparar al animal a la huida del perro o la
lucha/enfrentamiento. Para estos dos procesos se requiere esta descarga de energía, vamos a ver como la adrenalina
actúa a nivel cardiovascular aumentando la presión cardíaca y sanguínea para que así el cuerpo este preparado para la
huida, esto se puede ver en pacientes con ataques de pánico, fobia, con grandes disgustos. Leer el “síndrome de corazón
roto”, cómo un disgusto puede llegar hasta a infartar a un paciente por una descarga adrenérgica.

 La síntesis de catecolamina se inicia a partir del aminoácido tirosina o de su precursor inmediato la fenilamina.
 La tirosina sufre trasformaciones químicas sucesivas a través de la dopamina bhidrofilasa y feniletanolamina N- metil
trasferasa, hace que su producto final sea la DA, NA, y A.
 La primer enzima en el camino de biosíntesis es la tirosina hidroxilasa que trasforma la tirosina en (L-dopa).

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 El segundo paso biosintetico es la descarboxilizacion de L-dopa a DA, por acción de la descarboxilasa de los aminoacidos
aromaticos (L-AAAD).
 La localización extraneuronal de esta enzima, explica tan bien la efectividad terapéutica de la L-dopa en la enfermedad de
parkinson

 El siguiente paso enzimático es la conversión de DA (dopamina) a NA (noradrenalina) este tiene lugar dentro de las
vesículas sinápticas. Por actividad de la Dopamina B – Hidroxilasa.

 Estas aminas (NA – DA – A) se almacenan en vesículas sinápticas en sus respectivos terminales nervioso. Estas vesículas la
protegen frente a las enzimas que pudieren degradarlo por ejemplo la MAO (Monoamino-oxidasa) de las mitocondrias del
Terminal). Entones, lo hacen dentro de esta vesícula porque sino la desintegra la MAO.

 Con respecto a algunos fármacos sobre este almacenamiento, las aminas simpaticomimeticas: Tiramina. La efedrina
(estimula la liberación de NA) y la anfetamina desplazan a la NA siendo este un fenómeno no dependiente del calcio,
induciendo estos a una importante descarga de NA a la circulación.
 La liberación: con la llegada del impulso nervioso a la terminación nerviosa, se produce, casi de inmediato, la descarga y
liberación de catecolamina a la hendidura sináptica mediante el proceso vesicular de exocitosis Ca+ dependiente.
 Sustancias como la morfina, la cocaína y la prostaglandina inhiben la liberación de NA, aumenta la frecuencia cardíaca,
presión arterial.

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 Enfermedad del Parkinson: hay unas neuronas, un núcleo en el SNC que se llama sustancia nigra que es un pequeño
núcleo que fabrican grandes cantidades de dopamina. En esta enfermedad, por alguna razón, este núcleo se degenera, se
autodestruye, al autodestruirse no quedan dopaminas a nivel de la sustancia nigra.

 La etapa de terminación se realiza a través de un metabolismo intracelular (por las enzimas MAO y Catecol- o- metil
trasferasa o COMT.
 Esta etapa de terminación posibilita al siguiente paso que es la recaptación neuronal del neurotransmisor, este proceso de
captación neuronal es inhibido selectivamente por la cocaina y los antidepresivos triciclicos.

 La degradación metabólica de las catecolaminas (NA, A, DA) es catalizada por las enzimas MAO y COMT.
 La MAO se ubica en la membrana de las mitocondrias, existiendo por lo menos dos isoenzimas la MAO-A y la MAO- B.
 La COMT es una enzima de localización citoplasmática.
 Por la COMT se metila a acido vainillinmandelico (VMA), el principal metabolito urinario de las catecolaminas.

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Neurotransmisión Gabaérgica (ani nievas)

 El GABA constituye el principal neurotransmisor inhibitorio, actúa como un sedante natural.

 Circuitos locales: de las muchas inhibiciones que ejerce el GABA en forma local cabe destacar el cortex, el hipocampo, , el
bulbo olfatorio y la retina.
 Además el GABA juega un importante rol en cerebelo, hipotálamo y medula espinal.

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 Biosíntesis y metabolismo del GABA: El ácido i-glutámico puede formarse a partir del ácido a-oxaglutarico y de la
glutamina, es a-descarboxilado por la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) para formar GABA (ácido y-aminobutirico).
 La liberación de GABA es dependiente del Ca2+ y es bloqueada por la toxina tetanica.
 Receptores Gabaergicos: Entre los diferentes ligandos que interactúan con los receptores gabaergicos, las benzodiazepinas
son los compuestos de mayor relevancia por su uso y abuso en los últimos años.

 El mecanismo de acción de las BZD se encuentra íntimamente relacionado con el GABA

 El GABA por unión del receptor GABAa aumenta la conductancia para el CL- en la membrana neuronal, produciendo una
hiperpolarizacion y reduciendo la excitabilidad neuronal.

 Las BZD necesitan del GABA para actuar, incrementando la frecuencia de apertura del canal del CL-.
 Con respecto a los Barbitúricos en altas concentraciones son capaces de aumentar la conductancia al cloro “en ausencia
de GABA”. Esta diferencia en el mecanismo de acción, con respecto a las BZD son uno de los motivos por el cual los
Barbitúricos son depresores no selectivos del SNC. a diferencia de BZD que si son depresores selectivos.

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 Los receptores centrales a BZD forman parte del complejo receptor GABAa que modulan el flujo de CL- inducido por GABA
al aumentar la unión del GABA al receptor GABAa.
 Los llamados antagonistas del receptor, los cuales interactúan con el sitio de unión de las BZD antagonizando las acciones
por ejemplo el Flumazenil.

 Los barbitúricos fármacos hipnóticos, sedativos potencian la acción del GABA por incrementar el tiempo de apertura del
canal “en altas concentraciones, los barbitúricos son capaces de aumentar la conductancia al cloro en ausencia del GABA”,
deprimiendo las estructuras más antiguas como el bulbo con el consiguiente coma barbitúrico, hecho que no se produce
con las BZD.

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