Tesis de Validacion
Tesis de Validacion
Tesis de Validacion
Director
GUILLERMO ALFONSO LÓPEZ CAITA
Químico Farmacéutico
Diana Morales
Jurado 1
3
DIRECTIVAS FUNDACIÓN UNIVERSIDAD DE AMÉRICA
4
La responsabilidad de los conceptos emitidos en este escrito es exclusiva de sus
autores. El trabajo del grado desarrollado se realizó con fines académicos como
requisitos para optar al título de ingeniero químico.
5
No es grande el que siempre triunfa, sino el que jamás se desalienta…
A mis padres,
que sencillamente lo han dado todo por mi…
6
AGRADECIMIENTOS
El paso por esta etapa me permitió conocer gente muy valiosa, y esas son las cosas
que verdaderamente perduran en el tiempo.
Gracias a la vida por este nuevo triunfo, gracias a todas las personas que me
apoyaron y creyeron en mí y en la realización de este proyecto.
7
CONTENIDO
pág
INTRODUCCIÓN 20
OBJETIVOS 21
1. GENERALIDADES 22
1.1 LABORATORIOS REMO S.A.S 22
1.1.1 Misión 22
1.1.2 Visión 22
1.2 MARCO TEÓRICO 22
1.2.1 Validación. 22
1.2.2 Tipos de validación 23
1.2.3 Etapas de la validación de procesos 24
1.2.3.1 Etapa 1 - Diseño del proceso 24
1.2.3.2 Etapa 2 - Calificación de proceso. 24
1.2.3.3 Etapa 3 - Verificación continúa del proceso. 26
1.2.4 Formas farmacéuticas 26
1.2.4.1 Formas farmacéuticas liquidas 26
1.2.5 Productos en suspensión 27
1.2.6 Aspectos críticos del proceso de manufactura de formas farmacéu-
ticas líquidas 28
1.2.6.1 Planta física 28
1.2.6.2 Equipos 28
1.2.6.3 Composición de la formulación 29
1.2.6.4 Efectos del Calor 30
1.2.6.5 Calidad microbiológica 31
1.2.6.6 Llenado y envasado 32
1.3 MARCO LEGAL 33
1.3.1 Resolución 1160 de 2016 33
1.4 PRODUCTO FINOXAL SUSPENSIÓN 34
1.5 PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO FINOXAL
SUSPENSIÓN EN LABORATORIOS REMO S.A.S 36
1.5.1 Orden de adición de materias primas. 37
1.5.1.1 Humectación de la CMC. Sódica. 37
1.5.1.2 Preparación de la disolución de parabenos. 37
1.5.1.3 Preparación de la mezcla de Sorbitol y Tween 80. 37
1.5.1.4 Agitación en tanque principal 37
1.5.1.5 Envasado y tapado de frascos 37
1.5.1.6 Acondicionamiento 38
8
1.5.2 Instalaciones de producción 39
1.5.2.1 División de la planta de producción 39
1.5.3 Personal de producción 39
1.5.4 Equipos involucrados en el proceso de fabricación 40
1.5.5 Equipos involucrados en los controles de producto terminado 42
9
3.4.5 Criterios de aceptación para los estudios de capacidad 75
3.5 EJECUCIÓN DEL PROTOCOLO DE VALIDACIÓN 75
3.5.1 Evaluación de equipos 76
3.5.2 Evaluación de metodologías analíticas de valoración de principio activo 76
3.5.3 Evaluación de áreas 76
3.5.4 Evaluación de operarios 76
3.5.5 Resultados 76
3.5.5.1 Valoración del principio activo 76
3.5.5.2 pH 79
3.5.5.3 Densidad 81
3.5.5.4 Viscosidad 84
3.5.5.5 Índices de capacidad 87
3.6 Verificación de las no conformidades solventadas 97
4. DOCUMENTOS GENERADOS 99
5. CONCLUSIONES 100
6. RECOMENDACIONES 101
BIBLIOGRAFÍA 102
ANEXOS 104
10
LISTA DE TABLAS
pág.
11
LISTA DE CUADROS
pág.
12
LISTA DE FIGURAS
pág.
13
LISTA DE GRAFICAS
pág.
14
LISTA DE ANEXOS
pág.
15
LISTA DE ABREVIATURAS
16
GLOSARIO
17
ESTABILIDAD: aptitud de un principio activo o de un medicamento, de mantener en
el tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones establecidas,
en relación a su identidad, concentración o potencia, calidad, pureza y apariencia
física.
18
RESUMEN
Para llevar a cabo el diagnóstico del proceso de manufactura del producto se revisó
la documentación existente, indagando información pertinente a la fórmula maestra,
tren de equipos y atributos de calidad del producto terminado. De acuerdo a los
lineamientos dados por las Buenas Prácticas de Manufactura se establecieron las
acciones correctivas necesarias para empezar el proceso de validación.
19
INTRODUCCIÓN
20
OBJETIVOS
OBJETIVO GENERAL
OBJETIVOS ESPECIFICOS
21
1. GENERALIDADES
22
el conjunto de normas, procesos y procedimientos técnicos, cuya aplicación debe
garantizar la fabricación uniforme y controlada de cada lote de producción, de
conformidad con las normas de calidad y los requisitos exigidos para su
comercialización. Las BPM están orientadas de manera principal a la disminución
de riesgos inherentes a la producción farmacéutica. Dichos riesgos son
esencialmente de dos tipos: contaminación cruzada (de un contaminante en
particular o uno no esperado) y mezclas (confusiones) causada por ejemplo por un
mal etiquetado de los envases4. Actualmente en Colombia se encuentra el, INVIMA
(Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos), encargado de
verificar el cumplimiento de las buenas prácticas de manufactura y de autorizar y
controlar la comercialización y fabricación de medicamentos y alimentos
23
1.2.3 Etapas de la validación de procesos. Para lograr detectar y evaluar las
fuentes de variación del proceso de manufactura, identificar su impacto sobre la
calidad del producto final y así proceder a mitigar los fallos dependiendo del riesgo
que representen, es de vital importancia diferenciar las etapas que componen la
validación. Según la FDA entre estas etapas hay un diseño de procesos (el cual
solo es aplicable en caso de que no haya un proceso ya estandarizado) seguido por
una etapa de calificación y por ultimo una de verificación.
6
ALARCÓN RODRÍGUEZ,Ángela Liliana; BUITRAGO MARTÍNEZ,Laura Natalia y
RODRÍGUEZ VILLAMIZAR,Rafael Enrique. Validación Del Proceso De Producción De
Hidrocortisona Crema 1% En Anglopharma S.A. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2014.
24
Calificación de Diseño (DQ): La OMS presenta la siguiente definición “evidencia
documentada de que las instalaciones, sistemas de apoyo, servicios, equipos y
procesos se han diseñado en concordancia con los requisitos de las BPM”. Se
seleccionan los materiales de construcción, las condiciones y características de
los distintos sistemas que se interrelacionan con el proceso a validar, verificando
que se han diseñado cumpliendo con las BPM y para el propósito al cual están
destinados evidenciándolo de manera documentada7.
7
ALARCÓN RODRÍGUEZ,Ángela Liliana; BUITRAGO MARTÍNEZ,Laura Natalia y
RODRÍGUEZ VILLAMIZAR,Rafael Enrique. Validación Del Proceso De Producción De
Hidrocortisona Crema 1% En Anglopharma S.A. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2014.
8
AGALLOCO, James y LINDBOE JR,William G. Validation of Oral/Topical Liquids and
Semisolids. En: Validation of Pharmaceutical Processes, Third Edition. CRC Press, 2007.
p. 417-427.
9
D. JACOBSON, Elizabeth, Ph. D., GHTF Chair. Orientación de Validación de Proceso. The
Global Harmonization Task Force. Junio 29,1999. [Consultado el 2/14/2018]. Disponible en:
http://www.paho.org/hq/dmdocuments/2010/sg3_n99_10_spa.pdf
25
1.2.3.3 Etapa 3 - Verificación continúa del proceso. La verificación es la
confirmación mediante el examen y presentación de pruebas objetivas de que se
han cumplido los requisitos especificados. Aquí se asegura que los atributos críticos
de calidad del producto se encuentran controlados, esto se logra ejecutando
actividades que detectan perturbaciones no contempladas y corrigiéndolas para que
el proceso no se salga del control estadístico. Se deben mantener vigentes las
calificaciones y mantenimiento de los equipos, instalaciones, y sistemas de apoyo
crítico. Los datos recolectados durante la etapa de verificación continúan pueden
ser el punto de partida para futuras mejoras y optimización de procesos aumentando
su calidad, capacidad de producción y competitividad10.
10
ALARCÓN RODRÍGUEZ,Ángela Liliana; BUITRAGO MARTÍNEZ,Laura Natalia y
RODRÍGUEZ VILLAMIZAR,Rafael Enrique. Validación Del Proceso De Producción De
Hidrocortisona Crema 1% En Anglopharma S.A. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2014.
11
VERGES, E. Formas Farmacéuticas. En: Malgor LA, Valsecia ME; Farmacología Médica.
p. 175-176
26
de organización en el proceso de manufactura para prolongar la estabilidad hasta
por lo menos la fecha de vencimiento.
Las formas farmacéuticas líquidas son una de las preferidas actualmente por el
paciente, que encuentra en esta forma de dosificación buenas características
organolépticas, y facilidad de administración.
Las tres cosas que una organización debe tener en cuenta para el buen desarrollo
de un medicamento en forma líquida desde la calidad y diseño son: Objetivo del
producto (diseño de experimentos), recursos de producción (tecnología analítica del
proceso) y aceptabilidad del proceso (calidad del sistema)12.
27
La estabilidad física y química del producto en el envase definitivo en el que se
comercializará, deberá ensayarse bajo condiciones de almacenamiento
definidas, estableciéndose el período de vida útil.
1.2.6.2 Equipos. Las bombas, válvulas, medidores de flujo y otros equipos deben
ser desinfectados. Algunos ejemplos de fuentes identificadas de contaminación son
las válvulas de bola, el empaquetamiento en las bombas y los bolsillos en los
flujómetros. El diseño sanitario y el funcionamiento de los equipos deben ser
accesibles para inspección, limpieza a nivel microbiológico y mantenimiento13.
14
GAD,Shayne Cox. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes.
John Wiley & Sons, 2008.
28
Los materiales utilizados en el diseño deben asegurar la compatibilidad higiénica
con otros equipos, el producto, el medio ambiente, otros sistemas como el eléctrico,
el hidráulico, el vapor, el aire y el agua, así como el método y los productos utilizados
para la limpieza y el saneamiento15.
Los equipos son una de las partes cruciales a tener en cuenta en el proceso de
validación, de ello depende la tendencia y reproducibilidad de los datos a la hora de
realizar el análisis numérico.
La medición de los parámetros y condiciones de operación son vitales en el
diagnóstico para la calificación de los equipos y las áreas en las cuales se
encuentran. Es importante realizar un plan de calificación, que, mediante un
protocolo, ejecute las calificaciones y se garantice en los dictámenes finales, que
los equipos están en las condiciones adecuadas para obtener un producto de
calidad y conforme con los parámetros y especificaciones de las BPM.
Es importante también, hacer uso de la hoja de vida de cada equipo utilizado en el
proceso, considerando que es fundamental, precisar y evaluar su comportamiento
a lo largo del tiempo, de esta manera se tendrá un mejor control sobre las eventuales
no conformidades que se puedan presentar.
29
Conocer y comprender las materias primas involucradas en el proceso de
producción es indispensable a la hora de proceder con una evaluación; los diversos
tipos que forman parte de las soluciones tienen diferentes objetivos como lo expresa
el cuadro 1.
La forma amorfa de un producto químico suele ser más soluble que la forma
cristalina, a su vez, la forma cristalina suele ser más estable que la forma amorfa.
De esta manera la selección de la forma amorfa o cristalina de un fármaco puede
ser de considerable importancia para facilitar la formulación, el manejo y estabilidad
durante y después del proceso de manufactura.
Sin embargo, la velocidad de disolución aumentará con el aumento de la
temperatura o la velocidad de agitación, variables a tener en cuenta durante el
proceso productivo; la reducción de la viscosidad, los cambios de pH y la naturaleza
del disolvente también influyen significativamente a la hora de obtener el resultado
final.
1.2.6.4 Efectos del Calor. Por lo general, los fármacos se disuelven rápidamente
cuando la temperatura aumenta debido a la vibración de las partículas causando su
separación para formar un líquido. Las inestabilidades químicas por oxidación
debido a alta temperatura o períodos prolongados de exposición al calor pueden
ocurrir cuando se intenta aumentar la disolución de materias primas poco solubles.
Para controlar tales inestabilidades, se requieren gráficos de tiempo y cantidad de
tratamientos de temperatura para disolver los materiales y herramientas útiles como
las pruebas de disolución16.
Refiriéndose al producto terminado, la Convención de la Farmacopea de los
16
GAD,Shayne Cox. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes.
John Wiley & Sons, 2008.
30
Estados Unidos (USP) establece normas para garantizar la calidad de los
medicamentos y recomienda que todos los medicamentos deben ser protegidos del
calor excesivo, que se define como 40 °C. Sin embargo, la mayoría de laboratorios
actualmente manejan un control riguroso de la temperatura en sus áreas de
acondicionamiento y bodega asegurando así un ambiente adecuado para el
almacenamiento de los productos finales del proceso.
31
1.2.6.6 Llenado y envasado. Debido a la tendencia de las suspensiones a segregar
durante el transporte a través de líneas de transferencia, se requiere especial
atención a la uniformidad de la suspensión durante el proceso de llenado. Una
mezcla apropiada y constante de la masa para mantener la homogeneidad durante
el proceso de llenado y el muestreo de los productos terminados y otros puntos
críticos son condiciones indispensables para asegurar un nivel de calidad aceptable
durante el proceso de llenado y empaque18.
De igual manera es importante garantizar que el área de llenado y envase esté libre
de contaminación de cualquier tipo, porque el producto ya cuenta con un certificado
que le permite embalarse y acondicionarse para la posterior comercialización y una
fuente contaminante en esta sección puede llegar a ser desastrosa.
La limpieza previa de los envases llenos con el producto dependerá de su
exposición al transporte, su composición y las condiciones de almacenamiento. Los
recipientes de vidrio suelen llevar al menos esporas de moho de diferentes
microorganismos, especialmente si se transportan en cajas de cartón19.
18
MORA CAÑÓN,Carolina. Validación Del Proceso De Producción De Un Producto
Fitoterapéutico En Un Laboratorio Farmacéutico. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2017.
19
GAD,Shayne Cox. Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes.
John Wiley & Sons, 2008.
32
1.3 MARCO LEGAL
33
1.4 PRODUCTO FINOXAL SUSPENSIÓN
34
Cuadro 3. Especificaciones de atributos críticos de calidad para el producto
terminado.
Atributo Especificación
Líquido viscoso de color amarillo,
Aspecto homogéneo, sabor agradable, olor
característico a vainilla.
pH 4,50 – 6,00
Densidad 1,00 g/mL – 1,30 g/mL
Viscosidad 500 cP – 2500 cP
El contenido neto promedio de 10
Llenado mínimo envases no es menor a la cantidad
declarada.
Tipo de envase/cierre Frasco PET ámbar. Tapa rosca
Seguridad del cierre Hermético
El valor Rf de la mancha principal de la
solución prueba corresponde con el
obtenido de la solución estándar.
Identificación de Pamoato de El tiempo de retención de los picos
pirantel principales debidos al pirantel base y al
ácido pamóico de la solución muestra
corresponden a los de solución estándar
según se obtiene en la valoración.
Valoración Pamoato de pirantel 90,0% - 110,0%
Uniformidad de dosis L ≤ 15,0
Recuento total de microorganismos
Aerobios: Máximo 200ufc/mL
Recuento total combinado de Hongos
filamentosos y levaduras: Máximo
Limites microbiológicos
20ufc/mL
Coliformes totales y Escherichia coli:
Ausencia
35
1.5 PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO FINOXAL SUSPENSIÓN EN
LABORATORIOS REMO S.A.S
36
1.5.1 Orden de adición de materias primas. Después de que el personal
involucrado en la fabricación de la suspensión esté capacitado e informado del
funcionamiento de todos los equipos necesarios y además cumplan con las normas
de salud y seguridad industrial dentro de la planta se realiza el ingreso garantizando
inocuidad a lo largo de la producción. Se realiza inicialmente el pesaje de todas las
materias primas que se utilizaran a lo largo del proceso. Estas deben haber sido
previamente analizadas para verificar el cumplimiento de las especificaciones pre
establecidas para materias primas. En la figura 2 se muestra el orden de adición de
cada una de ellas.
37
manualmente los recipientes. Se almacenan ordenadamente en canastas para
trasladarlas al área de acondicionamiento.
38
1.5.2 Instalaciones de producción. La planta de producción de productos líquidos
se encuentra ubicada en el primer piso del edificio de la empresa y está diseñada
cumpliendo con las especificaciones y requisitos de las buenas prácticas de
manufactura BPM, exigidos para laboratorios farmacéuticos. Cada área está
dividida de manera adecuada para el desarrollo de las diferentes tareas que se
deben llevar a cabo para el proceso de producción de las diferentes formas
farmacéuticas.
39
Cuadro 4. (Continuación).
Coordinar la validación.
Elaboración de los protocolos e informes de validación
Coordinación de las tareas necesarias para que el
Dirección Técnica y de proceso de validación se realice correctamente.
Calidad Colaborar con el resto del grupo para que el proceso de
validaciones se realice de forma correcta y según
normativa BPM.
Revisar en conjunto el informe final para su aprobación.
40
Cuadro 5. (Continuación)
Sopladora de frascos
Tapadora de frascos
semiautomática
41
Cuadro 5. (Continuación)
Etapa: Acondicionamiento
Equipo Imagen
Etiqueteadora axiomática
42
Cuadro 6. Equipos para análisis de producto terminado
Equipo Parámetros Imagen
Balanza Sartorius
Balanza Modelo 2842 S007
Serie 7410662512
Potenciómetro
Potenciómetro Hanna Modelo HI
Serie E0042993
Refractómetro
Refractómetro
HANNA Instruments
43
2. DIAGNÓSTICO DEL PROCESO DE MANUFACTURA ACTUAL DEL
PRODUCTO
Laboratorios Remo S.A.S es una empresa familiar de origen francés, creada desde
el 26 de marzo de 1946 dedicada a la fabricación y comercialización de
medicamentos y cosméticos en Colombia ofreciendo los más altos estándares de
calidad. Está localizada en la ciudad de Bogotá D.C con alrededor de 15 productos
en el mercado. Actualmente Laboratorios Remo S.A.S está dedicado a producir
formas farmacéuticas no estériles semisólidas (cremas y ungüentos), líquidas
(soluciones y suspensiones) y fitoterapéuticos (líquidos). Internamente se
encuentran definidos los instructivos para fabricar las formas farmacéuticas
mencionadas, así como los equipos a utilizar para cada uno de ellos.
El objetivo principal es llevar a cabo los procesos de validación para que todos los
productos sean generados de forma uniforme y confiable. Para la validación de
procesos es preciso contar con infraestructura apropiada y un sistema de calidad
que contenga los procedimientos, procesos, recursos y acciones para garantizar la
calidad del producto.
La validación es necesaria puesto que verifica si el producto terminado cumple con
los estándares de calidad, lo que es realmente importante en todas las compañías
farmacéuticas. Además, también establece una estrategia muy útil para el fabricante
de controlar, prever y solventar no conformidades que puedan o no, surgir dentro
de sus procesos productivos.
Partiendo de los criterios establecidos por la OMS informe 32, el cual presenta las
recomendaciones de un grupo internacional de expertos convocado por la
Organización Mundial de la Salud, para que examine diversos asuntos relativos a la
garantía de la calidad de los productos farmacéuticos, las especificaciones
aplicables a sustancias y formas farmacéuticas, y se exponen recomendaciones
sobre las prácticas adecuadas de fabricación de productos farmacéuticos, se evalúa
la situación actual de Laboratorios Remo.
44
El diagnóstico comprende 10 requisitos fundamentales, estipulados por las
organizaciones encargadas de la supervisión de las compañías farmacéuticas.
Para efectos del presente trabajo, se resalta la importancia entre otras del ítem de
documentación, puesto que es el primer paso y primordial a la hora de realizar una
validación retrospectiva, esto con el fin de disponer de una gran fuente de
información válida de la cual se pueda detallar los procesos realizados por la
compañía.
DOCUMENTACIÓN
2 Se dispone de procedimientos e instrucciones aprobados C
3 Se mantienen registros durante la fabricación C
Se evidencia en los registros que los procedimientos se han
4 C
realizado cumpliendo con la cantidad y calidad prevista
5 Los registros son completos y accesibles C
45
Cuadro 7. (Continuación)
Se cuenta con procedimientos escritos para la limpieza y el
16 C
mantenimiento de los equipos
Existe un procedimiento para la identificación de equipos sucios en
17 C
mantenimiento o uso
18 Se dispone de procedimientos de operación para cada equipo C
GENERAL
Se dispone de personal, laboratorios y equipos adecuados para los
19 controles durante el proceso de producción
C
INSTALACIONES
Se dispone de infraestructura y espacio apropiado (ubicadas,
20 C
designadas, construidas, adaptadas y mantenidas)
El ambiente de las instalaciones ofrece el mínimo riesgo de
21 C
contaminación de materiales o productos
22 Las instalaciones facilitan una saneamiento adecuado C
Las instalaciones se mantienen en buen estado (limpias y
23 C
desinfectadas)
Se cuenta con condiciones de iluminación, temperatura, humedad y
24 ventilación que no influye negativamente sobre el producto y los C
equipos
25 Se cuenta con programas de prevención contra insectos y animales C
Las áreas de descanso y refrigerio están separadas de las áreas
26 C
técnicas
Los vestidores, áreas de limpieza y de aseo personal deben ser
27 C
accesibles y adecuadas a la cantidad de personal
Los baños no se comunican con áreas de producción o
28 C
almacenamiento
Los talleres están separados de áreas de producción o
29 C
almacenamiento
Las áreas de almacenamiento tienen la capacidad suficiente para
30 C
almacenar ordenada y adecuadamente el material
Las áreas de almacenamiento son limpias y con temperaturas
31 C
adecuadas
Las áreas de almacenamiento están protegidas de condiciones de
32 C
tiempo
Las áreas de cuarentena son identificadas y con acceso limitado al
33 C
personal
Se cuenta con áreas de muestreo para materiales impidiendo
34 C
contaminación
Se cuenta con áreas destinadas al pesaje con dispositivos de control
35 C
de ambiente
Las áreas de producción son instalaciones independientes y
36 C
autónomas para la fabricación de los productos
Las instalaciones de producción están ubicadas en un orden lógico y
37 C
concordante con la secuencia del proceso
46
Cuadro 7. (Continuación)
Las áreas de producción cuentan con sistema de extracción
38 C
localizada de polvos
Las superficies interiores de producción están libres de grietas y
39 C
tienen un terminado suave, fáciles de limpiar y desinfectar
Las cañerías, artefactos lumínicos, puntos de ventilación y otros
40 C
servicios no presentan dificultad para la limpieza del área
Se cuenta con ventilación adecuada a los productos que se
41 C
manipulan y a las operaciones que se realizan
Las áreas de control de calidad están separadas del área de
42 C
producción y de microbiología
Las instalaciones de control de calidad tienen un espacio adecuado
43 C
para almacenar muestras, patrones y registros
Las instalaciones de control de calidad cuentan con una adecuada
44 C
ventilación
Los laboratorios de microbiología cuentan con instalaciones
45 C
independientes
MATERIALES
47
Cuadro 7. (Continuación)
Se cuentan con programas de capacitación y entrenamiento
61 C
inicial y continuado evaluando la efectividad de los mismos
Se cuenta con registros de capacitación y entrenamiento del
62 C
personal
Se cuenta con medidas para evitar el ingreso de personal no
63 C
autorizado a áreas técnicas
64 El jefe de producción es profesional en química farmacéutica C
SANEAMIENTO E HIGIENE
Se cuenta con un programa que verifique que el personal tenga un
75 C
estado de salud e higiene apropiado
Se cuenta con un programa de saneamiento e higiene para
eliminar posibles fuentes de contaminación (personal,
76 C
instalaciones, equipos, instrumentos, materiales, productos de
limpieza y desinfección)
77 Se cuenta con un sistema de tratamiento de agua potable C
El sistema de tratamiento de agua tiene diagrama, planos de red de
78 C
distribución y puntos de muestreo
VALIDACIÓN
Se cuenta con protocolos aprobados e informes que reportan
79 NC
resultados y conclusiones
80 Se cuenta con un plan maestro de validación C
48
Cuadro 7. (Continuación)
Se ejecutan actividades de validación de metodologías
83 C
analíticas
Las actividades de validación son registradas por medio de
84 NC
protocolos aprobados
Los resultados de las actividades estipuladas en los protocolos son
85 NC
reportados por medio de informes aprobados
Cualquier modificación importante sobre el proceso de fabricación
86 NC
es soportada por medio de la validación correspondiente
Se emplean sistemas confiables de procesamiento electrónico de
87 NC
datos para las actividades de validación.
*Cumple: C / No cumple: NC
De esta manera se pretende realizar una validación retrospectiva, con el fin de dar
cumplimiento a las no conformidades aquí expuestas mediante una metodología
válida y aplicable para los intereses de la empresa y sus organizaciones
supervisoras, tanto nacional como internacionalmente.
Con el paso del tiempo, en la industria farmacéutica existen muchos productos que
han sido fabricados sin presentar ningún problema de tipo técnico o de calidad.
21
GONZÁLEZ GONZÁLEZ,Claudio Daniel. Validación Retrospectiva Y Control Estadístico
De Procesos En La Industria Farmacéutica. p21. Santiago CH.: Universidad de Chile, 2005.
49
Sin embargo, hoy en día, se exige que esa condición demostrada en el tiempo sea
documentada de manera adecuada.
Para estos productos, la validación retrospectiva de sus procesos de manufactura
ofrece una excelente alternativa para asegurar la entrega de la misma calidad en el
futuro si se mantienen invariables las etapas del proceso validado21.
No obstante, dentro de los aspectos negativos que pudiese tener esta metodología
de trabajo están los inconvenientes en la recolección de datos, considerando que
existen empresas que no cuentan con sistemas automatizados que permitan una
rápida recopilación de éstos, haciendo larga y engorrosa esta tarea.
El trabajar con datos acumulados en el tiempo que contienen el registro de
mediciones obtenidas por distintos operarios, da la posibilidad de que esos datos
tengan un cierto grado de error, sumado a la variabilidad intrínseca de las
mediciones y a la veracidad de estos registros, podrían restarle veracidad de los
resultados finales del estudio22.
50
Para el propósito de este estudio se seleccionó el producto Finoxal Suspensión,
fabricado en el área de líquidos de la compañía en un periodo de tiempo que va
desde el año 2015 al 2016 basándose en los criterios presentados en la figura 3.
Fuente: GONZÁLEZ GONZÁLEZ, Claudio Daniel. Validación Retrospectiva Y Control Estadístico De Procesos En La
Industria Farmacéutica
Durante el año 2015 se fabricaron un total de tres lotes aprobados por la dirección
técnica y control de calidad, los cuales en conjunto sumaban 17591 unidades
dispuestas para acondicionamiento. Para el año 2016 se fabricaron un total de cinco
lotes, de los cuales cuatro fueron aprobados y liberados por la dirección técnica y
control de calidad; estos, en conjunto suman 23147 unidades dispuestas para
acondicionamiento.
Como se puede observar, el tamaño de la muestra son 7 lotes totales para los dos
años de producción; según el cuadro anterior, para garantizar una historia estable,
se debe comprobar que los cambios no sean significativos durante todo el proceso
productivo; la determinación de estos se hace con la ayuda de los batch record y
los certificados de producto terminado que posee cada lote. Además de verificar
que la fórmula maestra no haya sufrido modificaciones, se debe asegurar que tanto
los equipos y el instructivo de manufactura en general, no hayan sido reemplazados
o actualizados ya que esto no permitiría una validación correcta y efectiva.
51
Para cada uno de los lotes fabricados se identificarán las etapas de manufactura y
se analizarán las características finales de cada producto, con la ayuda de los
certificados de análisis de producto terminado, gestionados por el laboratorio de
control de calidad de la compañía. Dichos resultados dan cuenta de la variabilidad
propia a la cual está sujeto un proceso de elaboración, por lo que el control
estadístico de ellos, permitirá tener un control estadístico del proceso como tal y de
la misma manera una garantía de que los procesos y el producto final cumple con
los estándares de calidad establecidos. Se debe tener en cuenta que los análisis se
realizan al producto en granel y no a las unidades acondicionadas ya que para llegar
a la etapa de envasado se debe contar con el certificado aprobado previamente.
En el esquema propuesto en la figura 4, se mencionan las principales etapas que
se desarrollarán en este capítulo.
Identificación de
etapas de proceso
Selección de
variables a estudiar
Recopilación de
información
Resultados
Conclusiones
52
simultáneamente con la ayuda de la revisión anual de producto, llevada a cabo por
el departamento de control y garantía de calidad de la compañía; recolectando de
esta manera la información necesaria para realizar los procedimientos de la
validación y protocolos para futuras validaciones de tipo concurrente.
Con esta idea, se puede construir un documento de trabajo el cual sirva como una
metodología aplicable a este otro tipo de validación.
53
2.4 REQUISITOS DE VALIDACIÓN
2.4.1 Acerca del proceso y las técnicas utilizadas. Se debe verificar inicialmente
que el producto se siga fabricando actualmente, independientemente de su
frecuencia y que sea utilizada la misma fórmula maestra del producto, que en este
caso se encuentra descrita en la orden de producción del proceso. También se debe
verificar que el instructivo de manufactura y las técnicas analíticas sean las mismas
que se utilizaron en todos los lotes. El proceso debe presentar ausencia de no
conformidades y debe considerarse, además, que los lotes sean aproximadamente
del mismo tamaño de unidades acondicionadas.
2.4.3 Acerca de los equipos utilizados. Esta sección es muy importante en vista
de que un mal diagnóstico de los equipos podría desencadenar una no conformidad
irreparable a la hora de llevar a cabo la validación.
Se debe haber utilizado los mismos equipos, y de existir algún cambio, éste no debe
ser significativo, es decir, deben tener una hoja de vida constante a lo largo del
tiempo.
De la misma manera, los equipos involucrados tanto en el proceso de manufactura
como en los controles del producto terminado deben estar correctamente
calificados. A continuación, se presenta objetivo, alcance, responsabilidades y
pruebas a realizar de cada uno de los protocolos.
2.4.3.1 Calificación de instalación (IQ). Tiene como objetivo verificar que el equipo
se encuentra instalado y opera adecuadamente, cumpliendo con todos los criterios
de diseño y especificaciones de componentes de uso recomendado por el
fabricante.
54
Su alcance es realizar la calificación de la instalación en el área de líquidos de
LABORATORIO REMO S.A.S en la ciudad de Bogotá utilizando las condiciones
expresas en el presente documento.
Responsabilidades:
Es la responsabilidad del fabricante preparar el protocolo de calificación de
instalación.
Es la responsabilidad del cliente verificar y aprobar el protocolo de calificación de
instalación.
Es la responsabilidad del fabricante realizar todas las verificaciones y pruebas de
las especificaciones respecto a la calificación de instalación y recolectar los datos
en coordinación con el cliente.
Procedimiento: Verificar que los sistemas estén instalados de acuerdo con planos y
documentos de ingeniería aprobados los cuales deben incluir:
55
2.4.3.2 Calificación de operación (OQ). Tiene como objetivo Describir la
calificación operacional del equipo y definir las especificaciones del sistema para:
Asegurar que el equipo cumple con los límites de diseño y operación según los
requerimientos del usuario.
Asegurar que el equipo será operacionalmente calificado según las buenas
prácticas de manufactura vigentes.
Responsabilidades:
Pasante Universitario: Elaboración de protocolos de calificación y ejecución de los
mismos.
Jefe de mantenimiento y de metrología: Realización de la calificación.
Jefe de producción: Revisar el protocolo de calificación. Revisar el reporte de
calificación.
Dirección Técnica: Aprobar el protocolo de calificación. Aprobar el reporte de
calificación.
56
Panel principal/pruebas del panel de control: Se trata de verificar que la respuesta
del equipo ante el accionamiento de varios interruptores/botones o el panel de
control principal sea según el diseño del sistema.
Verificación de recuperación de fallas de potencia y comunicación: Se trata de
verificar que, en caso de una falla de energía o fallo de conexiones, el equipo se
detendrá de manera segura.
Responsabilidades:
Jefe de mantenimiento y de metrología: Elaboración de protocolos de calificación
y ejecución de los mismos. Realización de la calificación.
Jefe de producción: Revisar el protocolo y el reporte de calificación.
Dirección Técnica: Aprobar el protocolo y el reporte de calificación.
57
Procedimiento de calificación: El desempeño del equipo debe comprobarse
realizando mínimo 3 lotes de producto según las buenas prácticas de manufactura
(BPM).
58
3. VALIDACIÓN DEL PROCESO DE MANUFACTURA DEL PRODUCTO
FINOXAL SUSPENSIÓN
3.1.1 Batch record. En este documento se detallan cada uno de los pasos en el
proceso de manufactura y se registran las etapas desde la disposición de materias
primas hasta la obtención del producto final.
Es un libro extenso con toda la información del proceso y que por lo general se lleva
a cabo por los operarios de producción, siguiendo unos formatos y protocolos
descritos por la compañía. Una vez terminada cada sección del batch, el jefe de
producción es el encargado de verificarlo y autorizarlo con el fin de liberar los lotes
fabricados bajo esas condiciones, al acondicionamiento por la Dirección Técnica.
En general, se puede decir que este está compuesto principalmente por:
Fórmula maestra
Equipos utilizados
Especificaciones del producto
Especificaciones de materias primas
Pesaje de materias primas
Instructivo de manufactura
Controles en proceso
Rendimientos de lotes
59
Estas pruebas de rutina se encuentran validadas por la compañía según los criterios
establecidos por la farmacopea vigente para las técnicas analíticas y de valoración
de principios activos en productos terminados. Una vez se obtienen los resultados,
el Departamento de Control de Calidad los remite a la Dirección Técnica para su
chequeo y aprobación. En forma general, este se compone por:
Identificación de la muestra
Características físicas
pH y Viscosidad
Identificación de principio(s) activo(s)
Valoración de principio(s) activo(s)
Control microbiológico
25
ORLANDONI MERLI,Giampaolo. Gestión de la calidad: Control estadístico y Seis Sigma.
En: Telos. vol. 14, no. 2.
26
ALARCÓN RODRÍGUEZ,Ángela Liliana; BUITRAGO MARTÍNEZ,Laura Natalia y
RODRÍGUEZ VILLAMIZAR,Rafael Enrique. Validación Del Proceso De Producción De
Hidrocortisona Crema 1% En Anglopharma S.A. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2014.
60
3.2.1.1 Estadística matemática. Los cálculos de estadística básica consisten en
calcular para los valores de los atributos de producto que miden etapas críticas, la
media y la desviación estándar con el fin de hacer referencia a la variabilidad de sus
datos. Los criterios de aceptación establecidos por la compañía son, que, el
promedio se encuentre dentro de la especificación del atributo y el coeficiente de
variación sea menor al cuatro por ciento (CV≤4%).
61
𝑠𝑠
𝐶𝐶𝐶𝐶 = ∗ 100%
𝑋𝑋�
Ecuación 3. Fórmula del coeficiente de variación
Las cartas de control para variables son herramientas cuyo objetivo es controlar
estadísticamente un proceso, detectando cuándo está fuera de control. Éstas
proporcionan información gráfica específica acerca de la media del proceso y la
variabilidad de los datos respecto a esta, también son indicadores anticipados de
problemas permitiendo al personal operativo tomar acciones correctivas antes de
que ocurra la producción de artículos defectuosos30.
Por políticas internas y con el fin de asegurar una variación mínima en los
resultados, en Laboratorios Remo S.A.S. se establece el rango de aceptación de
acuerdo a los límites de control determinados mediante la distribución de frecuencia.
28
ALARCÓN RODRÍGUEZ,Ángela Liliana; BUITRAGO MARTÍNEZ,Laura Natalia y
RODRÍGUEZ VILLAMIZAR,Rafael Enrique. Validación Del Proceso De Producción De
Hidrocortisona Crema 1% En Anglopharma S.A. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2014.
29
GONZÁLEZ GONZÁLEZ, Claudio Daniel. Validación Retrospectiva Y Control Estadístico
De Procesos En La Industria Farmacéutica. p21. Santiago CH.: Universidad de Chile, 2005.
30
MORA CAÑÓN, Carolina. Validación Del Proceso De Producción De Un Producto
Fitoterapéutico En Un Laboratorio Farmacéutico. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2017.
62
Límites de Tolerancia Natural (LTN) del proceso: Son aquellos límites entre los que
se mueve el proceso de manera natural. Se utilizan como límites de control (LSC,
LIC) paralelos a la línea central representativa del valor medio y se muestran en el
cuadro 10.
63
Cuadro 11. Cálculo de los índices de capacidad.
Índice Definición Ecuación
Índice de capacidad para
procesos con dos
Cp 𝑈𝑈𝐿𝐿𝐿𝐿 − 𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿
especificaciones, relaciona los
(Capacidad 𝐶𝐶𝐶𝐶 =
límites de tolerancia con la 6𝑠𝑠
potencial)
variabilidad inherente al
proceso.
Índice de capacidad real para
𝑈𝑈𝐿𝐿𝐿𝐿 − 𝑋𝑋�
procesos con dos
Cpk 𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶𝐶 = 𝑀𝑀𝑋𝑋𝑛𝑛 �
especificaciones o no 3𝑠𝑠
(Capacidad �
centrados. Evalúa la ubicación 𝑋𝑋 − 𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿𝐿
real)
de la media con respecto a los − �
3𝑠𝑠
límites de especificación.
Donde: USL es el límite de control superior; LSL es el límite de control inferior; 𝑋𝑋�es
la media y 𝑠𝑠 es la desviación estándar.
64
*Calidad seis sigma es un término dado para subrayar la reducción continua en
variaciones del proceso para obtener una calidad cerca de perfección.
Para efectos del presente documento, Laboratorios Remo S.A.S. ha decidido que,
para la validación, se tome como criterios de aceptación que Cpk<Cp y el valor de
Cp > 1.33.
Se entiende por variable crítica aquella que es fundamental para las características
finales del producto; por el contrario, las variables de tipo estándar, son aquellas
que, a pesar de su importancia, no afectan significativamente las características
finales del mismo.
3.3.1 Análisis de riesgo del proceso. Para determinar las etapas críticas del
proceso se utiliza la metodología de análisis de riesgo y estas serán aquellas con
calificación de riesgo alto, como se ilustra en el cuadro 16.
Tales etapas críticas son las que se vigilan más estrechamente por medio de un
monitoreo intenso de los atributos del producto que se está procesando.
65
3.3.2 Análisis de causa y efectos de fallas (AMEF). El análisis de modo y efecto
de fallas (AMEF) es una herramienta sistemática para evaluar los modos de fallas y
las causas asociadas con los procesos de diseño y manufactura de un nuevo
producto. En ella se hace una lista de los modos de falla potenciales de cada
componente y se le asigna a cada uno una calificación numérica para la frecuencia
de ocurrencia, el aspecto crítico y la probabilidad de detección. Por último, estas
tres cifras se multiplican para obtener el número de prioridad de riesgo (NPR), que
se utiliza para guiar el esfuerzo de diseño al problema más crítico. Los casos con
los más altos valores de NPR deben ser considerados primero a fin de recomendar
acciones específicas con la intención de reducir los niveles de severidad, ocurrencia
y/o detección33.
33
MALDONADO,Ronald y GRAZIANI,Lucía. Herramientas estadísticas de la calidad para
la diagnosis: estudio de un caso en la industria de productos cárnicos. En: Interciencia. vol.
32, no. 10.
34
MORA CAÑÓN, Carolina. Validación Del Proceso De Producción De Un Producto
Fitoterapéutico En Un Laboratorio Farmacéutico. Bogotá, D.C.: Fundación Universidad de
América, 2017.
66
Figura 5. Diagrama de espina de pescado para identificar parámetros con impacto
potencial en el proceso.
67
Cuadro 13. Severidad de fallas.
Escala Categoría Descripción
No se produce ninguna reacción adversa. Puede constituir
una limitación para el usuario o afectar la cuota de
1 Menor
mercado. Falla no fácilmente aparente para el cliente.
Aumento del riesgo de reclamos.
Incumplimiento del dossier sin influencia en la calidad del
producto. Defectos que no representan riesgos
significativos para la salud, pero pueden suponer una
2 Moderada limitación para los usuarios. Defecto a los productos a los
que no es probable que causen alguna reacción adversa
de salud, pero que lleva al incumplimiento de alguna
especificación de fabricación.
Incumplimiento del dossier con posible influencia en la
calidad del producto. Producto defectuoso que podría
causar un mal tratamiento. Una situación en la que el uso
o la exposición a un producto pueden causar
4 Mayor
consecuencias adversas para la salud de carácter
temporal o médicamente reversibles o cuando la
probabilidad de graves consecuencias para la salud es
remota.
Incumplimiento del dossier con fuerte influencia en la
calidad del producto; posible necesidad de recogida del
mercado. Defecto que potencialmente pone la vida en
8 Severa peligro o podría causar graves riesgos para la salud. Una
situación en la que hay una probabilidad razonable de que
el uso o la exposición al producto causarán graves
consecuencias para la salud o la muerte.
Se identifican las causas más probables para cada falla y se procede a establecer
la probabilidad de ocurrencia (P), es decir, qué tan frecuente podría ocurrir la falla.
Asignando un valor según el cuadro 14.
68
Se calcula el Nivel de Riesgo de Seguridad (SRL) multiplicando los dos índices
anteriores (SRL=SxP) y se utiliza la tabla 1 para su interpretación. Los valores en
color verde (< 4) corresponden a un SRL bajo, mientras que los valores en color
amarillo (≥ 4 y < 8) corresponden a un SRL moderado y por último los valores en
color rojo (≥ 8) indican un SRL alto.
69
corresponden a un nivel de riesgo Moderado y los valores ≥ 6 son considerados
potenciales modos de falla con alto riesgo, aunque también se puede tener
consideraciones particulares, de acuerdo al caso estudiado.
70
Cuadro 16. Análisis de riesgos para las etapas de manufactura.
Ocurrencia
Valor SLR
Severidad
Detección
Nivel de
Controles /
riesgo
SRL
Etapa del Modo de falla Potencial efecto de Causas
acciones
proceso potencial la falla potenciales
disponibles
Moderado
Verificación
Dispensación Error en el pesaje
Producto fuera de Descalibración de del pesaje en
Alto
de materias de materias 8 2 16 1
especificaciones balanzas materias
primas primas
primas
Tiempo superior
establecido causa
Tiempo de retención de aire, por
agitación en ende no Falta de Verificación
Alto
Alto
Preparación formulación final homogeneidad y 8 monitoreo del 1 parte del 8 2
fuera de tiempo inferior al proceso operador
especificación establecido causa no
completa
homogenización
Verificación del
Mal ajuste de tornillo
Peso del contenido
tornillo Mal ajuste de la micrométrico
Alto
Alto
Envasado del tubo por fuera de 4 3 8 2
micrométrico de envasadora de control por
especificación
la envasadora parte del
operador
Etiquetado,
Moderado
Producto que
codificado y Error humano Verificación
Acondicionami incumple la
Alto
estuchado por 4 durante el 2 por parte de 8 1
ento especificación de
fuera de proceso los operadores
llenado mínimo
especificación
SLR: Nivel de riesgo de seguridad.
71
3.3.3 Etapas críticas para la validación del proceso. Con base en el análisis del
punto anterior, las etapas consideradas críticas son aquellas que se les calificó el
riesgo como ALTO. Estas son: preparación, por el potencial fallo en el tiempo de
agitación que podría causar no homogeneidad y envasado, por el potencial fallo en
el mal ajuste de la envasadora que podría causar incumplimiento en la
especificación de control de llenado.
El monitoreo de la etapa crítica de envase se hace por medio del peso como variable
para control de llenado, teniendo en cuenta la densidad y la especificación de
volumen.
Criterio de
Parámetro Especificación Atributo Especificación
aceptación
Valoración
Tiempo de 30 min 90,0% - 110,0%
de principio
agitación
activo Cumple con
Ajuste de la
Envasado
72
Cuadro 18. Parámetros del proceso.
Atributos de calidad
Etapa Variables críticas del proceso afectados en el
producto
Valoración de
principios activos
Tiempo y velocidad de agitación del
Manufactura Densidad
taque principal de 250L
pH
Viscosidad
Envasado y
Mal ajuste de tornillo micrométrico de Peso
tapado de
la envasadora Llenado mínimo
frascos
73
3.4.1.2 Identificación de las etapas de manufactura. En la figura 2 presente en el
primer capítulo de este documento se describen las etapas del proceso de
manufactura del Finoxal Suspensión, asimismo, se expresa el orden de adición de
las materias primas en cada una de ellas.
74
3.4.3 Límites de especificación USL/LSL. Estos límites son determinados al
momento del registro de cada producto en relación a lo que el laboratorio propone
al Instituto Médico de Vigilancia para Medicamentos y Alimentos INVIMA, en base
a requerimientos de Farmacopeas vigentes; o en su defecto se establecen para dar
cumplimiento a las políticas de calidad interna aplicadas por la compañía.
3.4.5 Criterios de aceptación para los estudios de capacidad. Para efectos del
presente documento, Laboratorios Remo S.A.S. ha decidido que, para la validación,
se tome como criterios de aceptación que Cpk<Cp y el valor de Cp > 1.33.
Para una mejor comprensión e interpretación de estos valores se recomienda
observar el cuadro 12.
75
Cuadro 20. (Continuación)
Control y
Banda transportadora Acondicionamiento mantenimiento
periódico
Control y mantenimiento
Codificadora Ink Ject Acondicionamiento
periódico
Control y mantenimiento
Balanza sartorius Lab. Control de calidad
periódico
Control y mantenimiento
Potenciómetro Lab. Control de calidad
periódico
3.5.5 Resultados. Para cada una de los atributos estudiados de los lotes fabricados,
se evaluó su comportamiento mediante el cálculo de la media y desviación estándar,
con el fin de determinar las tendencias en el tiempo que toman dichos valores;
complementando, también, dicha información con los índices Cp y Cpk; estos
últimos métodos se utilizaron para la valoración del principio activo específicamente,
en vista de que es una variable crítica de especial cuidado.
Para realizar los cálculos correspondientes se utilizaron las fórmulas descritas en
este capítulo, y los resultados se resumen a continuación.
3.5.5.1 Valoración del principio activo. El análisis con HPLC tiene como objetivo
analizar rápidamente un gran número de compuestos, es por esto que es
recomendado industrialmente en las normas de la farmacopea como base para
76
cumplir con los requisitos de control de calidad y buenas prácticas de manufactura.
La HPLC es una técnica analítica basada en TLC (thin layer cromatography), pero
con mejoras destinadas a aumentar la resolución de los compuestos a separar. La
detección visual es adecuada para el análisis cualitativo, pero se necesita un
método de detección más específico para análisis cuantitativo y para la obtención
de información sobre compuestos separados.35
Para el análisis de la valoración del principio activo del Finoxal Supensión, se
realizaron procedimientos de estadística matemática y descriptiva, como se observa
más adelante.
77
Gráfico de control:
120,00
115,00
110,00
105,00
100,00
95,00
90,00
85,00
010415 020615 030815 010316 030616 040816 050916
Lotes
78
Debido a que los procesos se encuentran estandarizados y descritos en el
instructivo de manufactura, no se detectaron grandes variaciones atribuibles a las
posibles casusas de fallos evaluadas en este capítulo.
Sin embargo, existen datos que podrían detallarse en forma más objetiva, como es
el caso de los tiempos de operación y una especial vigilancia a los tiempos de
agitación del tanque principal, dado que es una variable crítica que podría ocasionar
fallos significativos, como se observó en este capítulo.
36
DURÁN, D. Análisis fisicoquímico de productos farmacéuticos en las diferentes etapas
del proceso de la industria farmacéutica. En: Universidad De Carabobo.España.[En Línea].
79
Gráfico de control:
6,60
6,10
5,60
5,10
4,60
4,10
010415 020615 030815 010316 030616 040816 050916
Lotes
80
Se evidencia entonces las medidas de dispersión obtenidas para los 7 lotes
fabricados.
Los valores correspondientes de desviación estándar indican que los datos no
presentan una dispersión significativa alrededor de la media y cumplen los
requerimientos expuestos en la especificación dada por la farmacopea vigente.
Debido a que los procesos se encuentran estandarizados y descritos en el
instructivo de manufactura, no se detectaron grandes variaciones atribuibles a las
posibles casusas de fallos evaluadas en este capítulo.
𝑃𝑃𝐶𝐶 − 𝑃𝑃𝑃𝑃
𝐺𝐺𝐺𝐺 =
𝑃𝑃𝑃𝑃20 − 𝑃𝑃𝑃𝑃
Ecuación 4. Cálculo de gravedad específica.
37
DURÁN, D. Análisis fisicoquímico de productos farmacéuticos en las diferentes etapas
del proceso de la industria farmacéutica. En: Universidad De Carabobo.España.[En Línea].
81
Cuadro 23. Resultados de la estadística matemática para densidad.
Densidad
Especificación
1,00 g/mL – 1,30 g/mL
Lote Resultado
010415 1,1134 g/mL
020615 1,0188 g/mL
030815 1,1231 g/mL
010316 1,0047 g/mL
030616 1,0000 g/mL
040816 1,0098 g/mL
050916 1,0000 g/mL
𝑋𝑋� 1,0385 g/mL
𝑠𝑠 0,054
%𝐶𝐶𝐶𝐶 5,29
Los resultados obtenidos para el atributo densidad muestran que la media de los
datos obtenidos por lote es completamente representativa del total de datos del
proceso, siendo conformes con la especificación de calidad. Demuestran la más
baja variabilidad de acuerdo a la desviación estándar que es menor a 0,1 en todos
los casos indicando que son muy cercanas a la media.
82
Gráfico de control:
1,45
1,40
1,35
1,30
1,25
1,20
1,15
1,10
1,05
1,00
0,95
010415 020615 030815 010316 030616 040816 050916
Lotes
83
Se evidencia entonces las medidas de dispersión obtenidas para los 7 lotes
fabricados.
Los valores correspondientes de desviación estándar indican que los datos no
presentan una dispersión significativa alrededor de la media y cumplen los
requerimientos expuestos en la especificación dada por la farmacopea vigente.
Debido a que los procesos se encuentran estandarizados y descritos en el
instructivo de manufactura, no se detectaron grandes variaciones atribuibles a las
posibles casusas de fallos evaluadas en este capítulo.
Los resultados para las pruebas de viscosidad dadas a conocer en los certificados
de análisis de producto terminado se muestran a continuación.
84
Cuadro 24. Resultados de la estadística matemática para viscosidad.
Viscosidad
Especificación
500 cP – 2500 cP
Lote Resultado
010415 1452 cP
020615 1408 cP
030815 1850 cP
010316 1729 cP
030616 1792 cP
040816 1410 cP
050916 1792 cP
𝑋𝑋� 1633.29 cP
𝑠𝑠 199.99
%𝐶𝐶𝐶𝐶 12.24
Por su misma naturaleza, los sólidos en una suspensión pueden sedimentar en el
fondo del envase. Tal sedimentación también puede conducir a la aglutinación y la
solidificación del sedimento con la resultante dificultad para la redispersión de la
suspensión por agitación. Para impedir tales problemas se emplean una variedad
de sustancias auxiliares tales como agentes tensioactivos, agentes viscosantes de
distintos tipos (polímeros hidrofílicos, arcillas), agentes floculantes, modificadores
de la densidad, etc.38
Debido a que los procesos se encuentran estandarizados y descritos en el
instructivo de manufactura, no se detectaron grandes variaciones atribuibles a las
posibles casusas de fallos evaluadas en este capítulo. Sin embargo, a pesar de que
los datos no presenten una variabilidad significativa, el coeficiente de variación
obtenido, que hace referencia, a la relación entre el tamaño de la media y la
variabilidad de la viscosidad, indica que los datos sí presentaron una tendencia
especial, en comparación con otros atributos; y aunque no pueda llegar a generar
una potencial falla en el proceso, se aprecia que debe ser tenida en cuenta en
futuros análisis más rigurosos, debido principalmente a su papel esencial en las
características finales del producto. Esta tendencia variable, se puede apreciar en
la gráfica 4.
38
DURÁN, D. Análisis fisicoquímico de productos farmacéuticos en las diferentes etapas
del proceso de la industria farmacéutica. En: Universidad De Carabobo.España.[En Línea].
85
Gráfico de control:
2450,00
1950,00
1450,00
950,00
450,00
010415 020615 030815 010316 030616 040816 050916
Lotes
86
3.5.5.5 Índices de capacidad. Con el fin de realizar un mejor análisis en términos
de capacidad del proceso de manufactura, se agruparon los lotes por año, es decir,
que se describirán a continuación dos índices de capacidad del proceso realizados
con la herramienta virtual MathLab.
Dentro del informe para este año, se puede evidenciar que la media del proceso no
difiere significativamente del objetivo planteado y que las tasas de defectuosos o
datos que se encuentran fuera de especificación, son del 0,56%, lo que quiere decir
que el proceso cumple de muy buena forma con los requerimientos descritos tanto
por las farmacopeas vigentes como las BPM.
Además, se enseñan las curvas de capacidad real (a largo plazo), que experimenta
el cliente y de la misma manera las de capacidad potencial (a corto plazo), que
describe lo que se podría alcanzar si se eliminan los desvíos y fallos del proceso de
manufactura.
87
Gráfica 5. Análisis de capacidad del proceso (Informe resumen).
88
Gráfica 6. Análisis de capacidad del proceso. (Informe de desempeño del proceso)
Estadísticos de capacidad
Real (largo plazo)
Pp 0,96
Ppk 0,86
Nivel Z 2,54
% fuera espec. (observado) 0,00
% fuera espec. (esperado) 0,56
PPM (DPMO) (observado) 0
PPM (DPMO) (esperado) 5592
Posible (corto plazo)
Cp 1,09
Cpk 0,98
Nivel Z 2,92
% fuera espec. (esperado) 0,17
92 96 100 104 108 PPM (DPMO) (esperado) 1739
89
Gráfica 7. Análisis de capacidad del proceso (Informe de diagnóstico del proceso).
Análisis de capacidad para Valoración de Pamoato de Pirantel
Informe de diagnóstico
Gráfica I-MR
Confirme que el proceso es estable.
110
Valor individual
100
90
10
Rango móvil
0
1 2 3
Gráf. normalidad
Los puntos deben estar cerca de la línea.
Prueba de normalidad
(Anderson-Darling)
Resultados Pasa
Valor p 0,538
90
Gráfica 8. Análisis de capacidad del proceso (Tarjeta de informe).
Análisis de capacidad para Valoración de Pamoato de Pirantel
Tarjeta de informe
Verificar Estado Descripción
Estabilidad La media y la variación del proceso son estables. No hay puntos fuera de control.
Número de Usted sólo tiene 3 subgrupos. Para un análisis de capacidad, generalmente se recomienda que usted recolecte por lo menos
subgrupos i 25 subgrupos durante un período de tiempo lo suficientemente largo para captar las diferentes fuentes de variación del
proceso.
Normalidad Sus datos pasaron la prueba de normalidad. Mientras tenga suficientes datos, las estimaciones de la capacidad deberían ser
razonablemente precisas.
Cantidad El número total de observaciones es menor que 100. Usted pudiera no contar con suficientes datos para obtener
de datos ! estimaciones razonablemente precisas de la capacidad. La precisión de las estimaciones disminuye a medida que se reduce
el número de observaciones.
91
Índice de capacidad para los lotes fabricados en el año 2016.
Dentro del informe para este año, se puede evidenciar que la media del proceso
difiere significativamente del objetivo planteado y que las tasas de defectuosos o
datos que se encuentran fuera de especificación, son del 3,89%, lo que quiere decir
que el proceso en este año presentó cierta inconsistencia en los datos resultantes
de los análisis de producto terminado; sin embargo, cumple en buena forma con los
requerimientos descritos tanto por las farmacopeas vigentes como las BPM.
Además, se enseñan las curvas de capacidad real (a largo plazo), que experimenta
el cliente y de la misma manera las de capacidad potencial (a corto plazo), que
describe lo que se podría alcanzar si se eliminan los desvíos y fallos del proceso de
manufactura.
92
Gráfica 9. Análisis de capacidad del proceso (Informe resumen).
Análisis de capacidad para Valoración de Pamoato de Pirantel
Informe de resumen
93
Gráfica 10. Análisis de capacidad del proceso. (Informe de desempeño del proceso)
Análisis de capacidad para Valoración de Pamoato de Pirantel
Informe de desempeño del proceso
Estadísticos de capacidad
Real (largo plazo)
Pp 1,40
Ppk 0,59
Nivel Z 1,76
% fuera espec. (observado) 0,00
% fuera espec. (esperado) 3,89
PPM (DPMO) (observado) 0
PPM (DPMO) (esperado) 38924
Posible (corto plazo)
Cp 1,33
Cpk 0,56
Nivel Z 1,67
% fuera espec. (esperado) 4,73
90 93 96 99 102 105 108 111 PPM (DPMO) (esperado) 47253
94
Gráfica 11. Análisis de capacidad del proceso (Informe de diagnóstico del proceso).
Análisis de capacidad para Valoración de Pamoato de Pirantel
Informe de diagnóstico
Gráfica I-MR
Confirme que el proceso es estable.
Valor individual
110
105
100
10
Rango móvil
0
1 2 3 4
Gráf. normalidad
Los puntos deben estar cerca de la línea.
Prueba de normalidad
(Anderson-Darling)
Resultados Pasa
Valor p 0,753
95
Gráfica 12. Análisis de capacidad del proceso (Tarjeta de informe).
Número de Usted sólo tiene 4 subgrupos. Para un análisis de capacidad, generalmente se recomienda que usted recolecte por lo menos
subgrupos i 25 subgrupos durante un período de tiempo lo suficientemente largo para captar las diferentes fuentes de variación del
proceso.
Normalidad Sus datos pasaron la prueba de normalidad. Mientras tenga suficientes datos, las estimaciones de la capacidad deberían ser
razonablemente precisas.
Cantidad El número total de observaciones es menor que 100. Usted pudiera no contar con suficientes datos para obtener
de datos ! estimaciones razonablemente precisas de la capacidad. La precisión de las estimaciones disminuye a medida que se reduce
el número de observaciones.
96
3.6 Verificación de las no conformidades solventadas. Con el propósito de
comprobar que el proceso de manufactura de Finoxal Suspensión cumple con los
parámetros y características de calidad requeridas por el INVIMA y la Farmacopea
vigente y que, además, su proceso productivo garantiza la repetibilidad sin la
presencia de una desviación significativa de los datos obtenidos para los atributos
analizados y reportados en los certificados de producto terminado; se realiza una
relación en paralelo de los datos obtenidos para los años 2015 y 2016 con los
arrojados en la fabricación de un lote piloto, en el presente año (2018) evidenciando
la reproducibilidad de estos, dentro de los límites y especificaciones establecidas
por los organismos de control.
Siendo así, la base, para iniciar un posterior análisis, que involucre una validación
de carácter concurrente, que permita evaluar los efectos de las variables críticas del
proceso de manufactura en tiempo real y ratifique que la compañía cumple con los
parámetros de calidad dispuestos por las organizaciones reguladoras.
97
Cuadro 26. No conformidades solventadas pertinentes al diagnóstico.
VALIDACIÓN
Se cuenta con protocolos aprobados e informes que
79 C
reportan resultados y conclusiones
Se ejecutan actividades de validación de procesos de
81 C
fabricación
Las actividades de validación son registradas por medio
84 C
de protocolos aprobados
Los resultados de las actividades estipuladas en los
85 protocolos son reportados por medio de informes C
aprobados
Cualquier modificación importante sobre el proceso de
86 fabricación es soportada por medio de la validación C
correspondiente
Se emplean sistemas confiables de procesamiento
87 C
electrónico de datos para las actividades de validación.
*Cumple: C / No cumple: NC
98
4. DOCUMENTOS GENERADOS
99
5. CONCLUSIONES
100
6. RECOMENDACIONES
101
BIBLIOGRAFÍA
102
--------. Referencias bibliográficas, contenido, forma y estructura. NTC 5613. Bogotá:
El Instituto, 2008, p.1-38
103
ANEXOS
104
ANEXO A.
PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PRODUCTO FINOXAL SUSPENSIÓN
(VER CD)
105
ANEXO B.
INSTRUCTIVO DE MANUFACTURA FINOXAL SUSPENSIÓN 90 LITROS
(VER CD)
106
ANEXO C.
TÉCNICA ANALÍTICA FINOXAL SUSPENSIÓN
(VER CD)
107
ANEXO D.
ESPECIFICACIONES TÉCNICAS FINOXAL SUSPENSIÓN
(VER CD)
108