DermatologíaCMQ2010;8(2):110-116

Tularemia. Una revisión

Tularemia. A review.
Felipe Vargas Martínez*, Roberto Arenas*, Claudia Baños Segura**, Claudia Valencia Fernández**, Edoardo Torres Guerrero*

*Departamento de Dermatología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González”;

**Médico pasante de servicio social, Servicios de Salud del Departamento del Distrito Federal, Universidad La Salle

R es u me n A b stract
La tularemia es una enfermedad infecciosa clásicamente tras- Tularemia is a vector transmited infectious disease caused by
mitida por vector, de áreas geográficas circunscritas, provocada Francisella tularensis, existent in well-known geographical areas.
por Francisella tularensis, bacteria muy virulenta que provoca en el The bacteria is highly virulent and promotes in humans a variety
ser humano diversos síndromes clínicos definidos. La enferme- of defined clinical syndromes. The disease has special relevance
dad tiene especial relevancia debido a su potencial como arma because its potential role as terrorist weapon. Prognosis de-
terrorista. El pronóstico está determinado por la variedad clínica pends on clinical variety and is curable by antimicrobians.
y es curable con antibióticos. K eywords : tularemia, Francisella tularensis
P alabras clave : tularemia, Francisella tularensis

Introducción
La tularemia es una infección bacteriana poco frecuente
provocada por el cocobacilo gram negativo Francisella tu-
larensis. Se transmite por vector y presenta varias formas
clínicas (fotografía 1). Es una enfermedad de notificación
epidemiológica en muchos países.1,2

Sinónimos
Fiebre de la mosca del venado, fiebre del conejo.1,3,4

Historia
En la Biblia, en el libro de Levítico, se comenta que “no
es bueno” tocar los cadáveres de las liebres. En Noruega,
en 1653 se registró una enfermedad en lemmings que quizás
haya sido tularemia.5 En el siglo XIX se describieron casos
probables en Europa, Japón y EUA, y el doctor Pearse pu- Fotografía 1. Ciclo biológico en la tularemia.

CORRESPONDENCIA n rarenas98@hotmail.com, drfelac@yahoo.com

Departamento de Dermatología del Hospital General “Dr. Manuel Gea González”, SSA
Calzada de Tlalpan 4800, México, D.F., 14080

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blicó por primera vez de manera formal referencias a esta Francisella tularensis como arma biológica
enfermedad en 1910. Un año después, en California, apa- El empleo de agentes biológicos como armas está bien
reció un comentario de McCoy, quien la describió como documentado a lo largo de la historia. Basta mencionar
enfermedad parecida a la peste que ocurre en roedores, o que ya en 184 a.C. las tropas marítimas de Aníbal lan-
simplemente como “seudopeste”.1,5,6,7 En 1912, Chapin y zaban culebras venenosas a los buques de los guerreros
McCoy dieron nombre al agente causal: Bacterium tularen- pergaminos, que el mismo Francisco Pizarro regaló a los
se.6 Más tarde, en 1926, Perman publicó las lesiones sub- indígenas peruanos ropa de individuos que habían pa-
cutáneas encontradas en un varón, y Netherton en 1927 decido varicela, o que los ingleses en 1754 dieron a los
describió por primera vez las manifestaciones dermatoló- indios norteamericanos almohadas de personas que ha-
gicas. Fue el gran médico estadounidense Edward Fran- bían fallecido de viruela.11 Específicamente en el caso de
cis quien en 1928 indicó que existe histopatológicamente la tularemia, vale la pena recordar que en la Guerra Fría,
un granuloma tuberculoide, y es por esa y otras de sus tanto EUA como la ex Unión Soviética tuvieron arsenales
posteriores contribuciones a esta enfermedad que cobró de bombas con F. tularensis listas para un ataque en aero-
fama inmortal al bautizarse la bacteria en forma definitiva sol, situación que por fortuna nunca ocurrió.12
como Francisella tularensis.6 En fechas más recientes destaca
el papel del doctor Theodore Woodward,8 quien estudió Microbiología
la endotoxina en la fisiopatología9 y el cloranfenicol en Francisella tularensis es un cocobacilo pequeño, aerobio, ca-
el tratamiento.10 En cuanto a la historia del tratamiento, talasa (+), pleomórfico y gram negativo. Las subespecies
debemos decir que esta enfermedad se ha manejado con reconocidas son tularensis (Jellison tipo A), holarctica (Je-
sulfonamidas, rayos X en lesión primaria (Leonard-Baer), llison tipo B), mediasiatica (virulencia moderada), novicida
estreptomicina (Dubos) y oxitetraciclina (terramicina).6 (baja virulencia, afecta a individuos inmunocomprome-
tidos) y philomiragia (ambiente de agua salada, baja viru-
¿Por qué se llama “tularemia”? lencia, afecta a individuos inmunocomprometidos). La
En 1911 ocurrió un gran temblor en San Francisco, lo subespecie tularensis, nativa de Norteamérica, se asocia a
que removió la tierra en la zona lacustre californiana de garrapatas, liebres y moscas tabánidas.1,7,13,14 El ambiente
Tulare y provocó un desequilibrio ecológico que generó propicio para el ciclo biológico de la tularemia son es-
una epidemia por Francisella tularensis en los roedores de la tanques, lagunas y aguas estancadas, así como inunda-
zona. De allí se tomó la palabra “tularemia” para denomi- ciones. F. tularensis es una bacteria de extrema virulencia,
nar la infección.5 pues basta un inóculo de sólo 10 microorganismos para
adquirir la enfermedad. La subespecie más virulenta es
Historia de la tularemia en México tularensis y la menos virulenta, la holarctica.12,14,15
Se ha sospechado la existencia de tularemia en México
desde 1935 (Bustamante), y fue en la década de 1930 cuan- Distribución geográfica
do se levantaron encuestas en Michoacán (Alanís Perea). La tularemia es una enfermedad de áreas geográficas cir-
El primer caso informado en la historia de nuestro país se cunscritas. La bacteria puede de hecho estar en el am-
lo debemos al doctor Raúl Tovar Mancera, quien en 1941, biente y no provocar enfermedad, pues requiere diversas
mediante procedimientos epidemiológicos y serológicos, condiciones del huésped y del medio para que se presente
estudió a más de 3 000 personas y encontró una positivi- el padecimiento.
dad de anticuerpos de 6%, e incluso detectó a un enfer- Existen reportes de casos en EU (todos los estados ex-
mo del Estado de México, quien presentaba la variedad cepto Hawaii), Japón, Suecia, Noruega, Canadá y la ex
tifoídica de la enfermedad. Sin embargo, la descripción URSS. La distribución corresponde a una franja cuya la-
clínica del primer caso de la variedad clásica (ganglionar) titud oscila entre 30o a 70o norte.1,11
de la enfermedad es autoría del maestro Fernando Latapí
y de Yolanda Ortiz, quienes encontraron una dermato- Epidemiología
sis que afectaba el borde radial del dedo índice derecho. La incidencia más alta fue en 1939, con 2 291 casos.1 En la
Cabe mencionar que en este caso colaboró Tovar Man- década de 1980 se reportaron 1 368 casos en EU, de don-
cera para documentar el diagnóstico con pruebas para- de los estados de Arkansas, Missouri, Dakota del Sur y
clínicas el diagnóstico. Ese caso se trató con terramicina Oklahoma presentaron 56%. La incidencia global en EUA
y atropina, esta última para la náusea provocada por el fue de 873 casos al año de 2000 a 2006.16 Debido al ries-
antimicrobiano.6 go de terrorismo, a partir de 2000 la tularemia constituye

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una enfermedad de notificación epidemiológica estricta y en 1893 la relacionaron con la babesiosis (enfermedad
en muchos países. Existen dos picos de edad: de los cinco por Babesia bigemina). Como ya comentamos, las garrapa-
a los nueve años, y a los 75 años; predomina en hombres tas no son sólo hematófagas, pues se alimentan también
y amerindios nativos. Las estaciones de mayor prevalen- de linfa y tejidos digestivos de sus hospederos. La hem-
cia son verano (mayo a agosto) e invierno (noviembre a bra ovodeposita miles de huevos. Ambos sexos constan
febrero) en el hemisferio norte.1,13,17 Está comprobado que anatómicamente de cabeza, o capitulum, cuerpo y piernas.
cuando baja la vigilancia epidemiológica puede ocurrir Un órgano de principal importancia es el hipostoma, que
una epidemia, como durante la guerra de Kosovo, 1999- constituye su medio de sujeción y alimentación, ubicado
2000, situación que dio cuenta de 327 casos.13 La tulare- en la zona más anterior de la cabeza. Es en verdad sor-
mia tiene importancia también en términos de medicina prendente que la garrapata llegue a vivir hasta 20 años; se
del viajero, pues debemos sospecharla en todo paciente sabe que incluso cruza continentes adosada al cuerpo de
con fiebre, linfadenopatía y que haya visitado zonas en- aves migratorias.22
démicas.1,3,18,19
Se ha aislado Franciscella tularensis más o menos en 250 Mecanismo de contagio
especies (100 invertebrados y 150 vertebrados, de los cua- La enfermedad se adquiere por mordedura del vector,
les al menos 25 son especies de aves), si bien un papel ingesta de agua, alimentos contaminados o aspiración de
patológico significativo sólo ocurre en pocas especies. la bacteria. La transmisión de humano a humano es muy
Entre las especies involucradas sobrevive al infectar pro- poco frecuente, sin embargo se recomiendan medidas de
tozoarios. Se han descrito dos ciclos: uno terrestre y otro contacto.7,23 Por tanto, la población en riesgo consta de
acuático.13 En el ciclo terrestre tienen un papel importante matanceros, vendedores de animales silvestres,1,12 cazado-
los conejos y las liebres, pues constituyen el reservorio, y res, jardineros, laboratoristas, excursionistas, granjeros,
las garrapatas y las moscas del venado son los vectores ar- veterinarios, cocineros y carniceros.1 También están vul-
trópodos. Se ha implicado también a los gatos domésticos nerables los ciclistas de montaña, triatletas, corredores a
en el ciclo terrestre de la enfermedad, sin conocerse con campo traviesa y pescadores.24
detalle su papel patogénico.1,20 En el ciclo acuático destaca
la rata del musgo, los castores y los topos como reservorios La tularemia como amenaza terrorista
(se llama ciclo acuático debido al hábitat natural de estos Por la tremenda virulencia de la bacteria y su practicidad
animales).1,21 El vector de la tularemia varía en función de para la manufactura de armas que liberen un ataque en
la localización geográfica; por lo general se describe a la aerosol, a los gobiernos de los países más industrializa-
garrapata. Sin embargo, en algunos países el vector prin- dos les preocupa sensibilizar a las comunidades médicas
cipal es el mosquito, como en Suecia y Finlandia.8 locales e internacionales en el conocimiento de la enfer-
La mortalidad aproximada es de 30% a 35% en perso- medad.3,9,23,25,26,27 De hecho, el gobierno de EUA lanzó en
nas no tratadas en infecciones por F. tularensis, variante 2004 el proyecto Bioshield, “escudo biológico”, que entre
tularensis, y de 5% a 15% en infecciones por F. tularensis, va- otras cosas destaca la importancia de entender la tulare-
riante holartica. La forma pulmonar es la más grave y llega mia como amenaza terrorista.12 A la tularemia se le clasi-
a ser mortal. Se asocia la forma ulceroganglionar a 5% de fica en términos de su importancia como arma terrorista
mortalidad.16 entre los “agentes A” (de prioridad máxima), junto con
ántrax, viruela, peste, virus de fiebre hemorrágica y botu-
¿Qué son las garrapatas? lismo.11,12,13,15 En diferentes exámenes en instituciones mé-
Es muy importante que como médicos conozcamos bien dicas de prestigio de EUA para evaluar el conocimiento
estos animales, pues después del mosquito son los insec- sobre la tularemia tanto de médicos residentes como de
tos que más enfermedades trasmiten al ser humano. Las adscritos de diferentes especialidades, ambos tipos de fa-
garrapatas pertenecen a la subclase ácaros, ectoparásitos cultativos resultaron reprobados: no lograron identificar
artrópodos obligados, hematófagos no exclusivos que se el cuadro clásico o confundieron con tularemia el cuadro
alimentan de mamíferos, aves, reptiles y anfibios. Exis- típico de otra enfermedad. En estas pruebas se concluyó
ten en todo el planeta, pero el mayor número de espe- que simplemente la comunidad médica no está en gene-
cies está en zonas tropicales y subtropicales. Sus hábitos ral sensibilizada con el conocimiento de la tularemia, y
parasitarios se mencionan desde 1550 a.C. Smith y Kil- mucho menos piensa en ella cuando se está frente al en-
borne describieron el papel patogénico de la garrapata, fermo.12,25,26 ¿Cómo estaremos en México?

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Patogénesis No debemos olvidar que F. tularensis puede ingresar al

Los mecanismos patogénicos son complejos y poco en- organismo vía mucosas íntegras, heridas (mordedura de
tendidos. Se sabe que el factor de virulencia es el lipo- reservorio o vector) e incluso por piel íntegra.
polisacárido (LPS), pero no es el mismo que el de las Se ha descrito una primera fase bacterémica, con activa-
demás bacterias, pues es poco inductor de citocinas pro- ción del complemento y del sistema retículo-endotelial.1,19
inflamatorias. La cepa A es más virulenta que la B (mo-
delos murinos). F. tularensis no produce exotoxinas.1,13 En Cuadro clínico
el pulmón, la célula dominante en la defensa es el ma- El periodo de incubación es en promedio de tres a seis
crófago alveolar, y en realidad F. tularensis es un patóge- días, aunque puede oscilar entre algunas horas y tres se-
no intracelular obligado, pues se multiplica y desarrolla manas.
en macrófagos. La bacteria interactúa con receptores del Las seis formas clínicas de la tularemia son, de la más
complemento, receptores a cadenas pesadas de inmunog- frecuente a la menos frecuente: ulcero-ganglionar (75%),
lobulinas, manosa y “proteína surfactante A”. F. tularensis neumónica (la más letal), tifoídica, ganglionar pura, oro-
inhibe la actividad de las células dendríticas pulmonares faríngea y óculo-ganglionar. En prácticamente todos los
y se ha documentado que en mayor o menor medida in- casos hay pródromos con cefalea, fiebre y ataque al estado
duce la secreción de TNF-α, IL-12, IL-1β y TGF- βa. general.

Ulcero-ganglionar
Es la forma clásica, la más frecuente y además conforma
un diagnóstico eminentemente dermatológico. Se carac-
teriza por linfadenopatía fluctuante y supurativa; las lin-
fadenomegalias oscilan entre 0.5 cm a 10 cm de diámetro,
aunque casi siempre los ganglios miden 2 cm. Asimismo,
se manifiesta por una placa ulcerada eritematosa indurada
no resolutiva (0.5 a 3.0 cm) cuya topografía depende del
sitio de inoculación y persiste varias semanas (fotografías
2 y 3). Es clave recordar que tanto la ulceración como la
linfadenopatía pueden ocurrir aisladas, lo que dificulta
aún más el diagnóstico y cuya única solución es tener un
alto nivel de sospecha.

Fotografía 2. Lesión primaria de forma ulcero-ganglionar.

Manifestaciones reactivas
La tularemia puede dar lugar a diversas manifestaciones
reactivas, como eritema nudoso, erupción morbiliforme y
eritema multiforme.1,4,7,1315,19,23,28

Pulmonar
Esta forma clínica merece especial mención debido al
riesgo por bioterrorismo. Es un cuadro altamente letal,
con mortalidad de 30% a 60%, provocada sobre todo por
la subespecie tularensis. Se caracteriza por fiebre alta, pos-
tración, tos, disnea, dolor pectoral, dificultad respiratoria
y condensación pulmonar. También puede haber náusea
y vómito, así como alteración del estado de alerta y diso-
ciación pulso-temperatura, como en fiebre tifoidea. Ra-
diográficamente los datos pueden ser muy variados y si-
mular muchas otras enfermedades, desde linfadenopatía
parahiliar hasta infiltrados segmentarios o diseminados, y
Fotografía 3. Linfadenopatía tularémica. derrame pleural.14

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Además de las seis formas clínicas de la tularemia clá- fía 4), conjuntivitis con úlcera ocular y edema de tejidos
sicas hay reportes de afección al sistema nervioso central, blandos, faringitis y/o tonsilitis con ulceración y necrosis
como abscesos cerebrales múltiples.29 fibrinoide pulmonar con infiltrado inflamatorio mixto, así
como áreas focales de necrosis en los órganos internos.
Diagnóstico diferencial Es difícil comprobar F. tularensis con tinciones especiales,
De la forma ulcero-ganglionar: peste bubónica, chancro pero se ha aplicado inmunohistoquímica o inmunofluo-
tuberculoso, esporotricosis en placa fija, Orf, panadizo rescencia directa en especímenes fijados en formalina.28
herpético, chancro sifilítico, fiebre por mordedura de rata
y enfermedad por arañazo de gato.1,26,30 Diagnóstico
Cuando la variedad clínica da lugar a un síndrome Las pruebas serológicas tardan hasta dos semanas. En
infiltrativo “tipo mononucleosis”, los diagnósticos dife- México ya se abandonaron las pruebas rápida u ultrarrá-
renciales son con sarcoidosis, lupus eritematoso generali- pida de Tovar, aunque eran económicas y fáciles de inter-
zado, enfermedad de Hodgkin, difteria y hepatitis A o B, pretar (fotografía 5). La intradermorreacción con tulargeno
así como con reacción a fármacos como carbamazepina, o tulargina es positiva en 48 hs, pero casi no está disponi-
difenilhidantoína o minociclina.31 ble. El cultivo, que tarda varios días en crecer, constituye
el estándar de oro, y se realiza en sangre, úlceras, exudado
Histopatología conjuntival, esputo, aspirado gástrico o exudado faríngeo.
Las alteraciones dependen del sitio afectado y/o de la va- Se requiere un medio de cultivo rico en cisteina o grupos
riedad clínica: linfadenitis necrosante rodeada por infil- sulfhidrilo (agar sangre glucosa-cisteina, medio de tiogli-
trado inflamatorio granulomatoso y neutrofílico (fotogra- colato, agar corazón cisteína con sangre chocolatizada al
9% más cocktail antibiótico CHAB-A, agar de carbón
tamponado y extracto de levadura, BYCE) y agar GC
II con 1% hemoglobina y 1% isovitalex.14. Puede crecer a
37 oC como colonias pequeñas, verde brillante, en un lap-
so de 24 a 48 hr (medio CHAB-A). No debemos esperar al
resultado para instaurar manejo si hay una fuerte sospe-
cha clínica. Siempre se debe avisar al laboratorio de envío
de muestras si hay sospecha de tularemia, pues de lo con-
trario ponemos en riesgo al personal. F. tularensis sólo se
debe manejar en laboratorios con nivel de bioseguridad
3.3,7,12,13,23 Otra técnica para identificar el género de la bac-
teria es analizar la composición celular de ácidos grasos
con MIDI, que identifica cepas atípicas de F. tularensis.32
La evidencia serológica de tularemia es con la “prueba de
microaglutinación” (PM), con ELISA o con estudios in-
munoenzimáticos, que muestran mayor sensibilidad que
Fotografía 4. La imagen histopatológica muestra un granuloma supurativo con cé- los estudios de aglutinación.32
lulas gigantes (HE 40x).
La PM se considera positiva con un título > 1:160, aun-
que, como ya comentamos, tarda hasta dos semanas en
rendir positivo a partir del inicio de enfermedad.12 Otras
observaciones acerca del diagnóstico serológico son: 1) los
anticuerpos pueden permanecer elevados por años luego
de la convalecencia, 2) la serología es positiva cuando hay
un incremento cuádruple en los títulos de anticuerpos
(aglutinación en tubo o microaglutinación) y 3) los títu-
los en general son negativos las primeras dos semanas y
positivos en 50% a 70% de los casos a las dos semanas, y
tienen un pico máximo a las ocho semanas.23 Las técnicas
de inmunohistoquímica con anticuerpos monoclonales
Fotografía 5. Reacción ultrarrápida de Tovar. dirigidos contra lipopolisacáridos son útiles para visua-

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lizar F. tularensis en tejidos fijados con formalina, pero no jas, axilas y piernas si se entra en el medio del vector, así
están disponibles en la mayoría de los laboratorios clíni- como vestir calcetas ajustadas y pantalón largo.39
cos.5,14 Otros estudios, como PCR, inmunoblotting y pruebas Para el desarrollo de las vacunas de índole veterinario
con electroforesis están disponibles en algunos sitios (la se han realizado estudios experimentales con animales, y
inmunocromatografía tiene una eficacia comparable con es claro que algunas de estas vacunas pueden servir para
PCR) y se han establecido como procedimiento de rutina. proteger especies de importancia pecuaria, no obstante,
El PCR, sobre todo en lesiones primarias en pacientes aún no existe licencia ni aprobación de la FDA para tal
con sospecha de tularemia ulceroganglionar, proporciona uso. En la actualidad, para evitar contagio entre animales
una confirmación rápida del diagnóstico (más rápido aún se prohíbe la cría de animales exóticos y la venta libre de
que las pruebas serológicas), y con altas especificidad y animales silvestres.16,40
sensibilidad.33 El ensayo TaqMan de 50-nucleasa (tiempo
real-PCR) se usa para detectar la infección en animales Tularemia en embarazadas
(utilidad veterinaria).3,23,34,35,36,37 Si es posible, siempre es El cuadro no difiere de las no embarazadas. Se recomien-
preferible solicitar PCR para un paciente determinado da evitar la vacunación con bacterias vivas atenuadas.
en lugar de las pruebas serológicas (ELISA), debido a su Están obviamente contraindicadas las quinolonas o tetra-
mejor sensibilidad y especificidad.3 Sin embargo, por los ciclinas para tratar esta infección.41
requerimientos especiales para su crecimiento y la falta
de estandarización, así como por los protocolos bien eva-
luados de PCR, la tularemia se confirma con mayor fre-
cuencia por pruebas serológicas.32 Bi b liogra f í a
Aunque el ELISA identifica diferentes clases de inmu- 1. Vincent A et al. “Bacterial diseases”. En Bolognia J, Jorizzo J, Rapini R.
Dermatology. 2a ed. Nueva York, Mosby Elsevier, 2003, 1098.
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una infección activa de un episodio previo.38 La com- surveillance of potencial bioterrorism agents”. Infect Dis Clin N Am 2006;
binación de ELISA con inmunoblot hace más factible un 20: 213-225.
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tienen potencial para reemplazar los estudios comerciales 817-842.
en el futuro.32 4. Lupi O, Madkan V, Tyring S. “Tropical dermatology: Bacterial tropical
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5. Nigrovic L, Wingester S. “Tularemia”. Infect Dis Clin North Am 2008; 22:
Pronóstico 489-504.
La mortalidad general en la era preantibiótica era de 5% 6. Arenas R. “Tularemia. 1er. caso ulceroganglionar en México”. En Fernan-
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veces al día, durante 10 días. Otras opciones son genta- ce mechanism during infection”. J Clin Invest 1969; 48: 613-629.
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también durante 10 días. La doxiciclina o cloramfenicol 143: 7-11.
se administran durante 14 a 21 días (se recomienda el 11. Koenig K, Kahn C, Schultz C. “Medical strategies to handle mass ca-
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Dermatología cosmética, médica y quirúrgica Volumen 8 / Número 2 n abril-junio de 2010
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