Seq 0214-3429 29 Sup1 Completo

Q
SPANISH JOURNAL
OF CHEMOTHERAPY
ISSN: 0214-3429
RE VIST A
uimioterapia
ESPAÑO L A DE
Volumen 29
Suplemento Número 1
Septiembre 2016
Páginas: 1-82
VI Curso de
Actualización
en Patología
Infecciosa y
Antimicrobianos
de uso Clínico
Coordinador:
Dr. FJ. Candel González
Servicio de Microbiologia Clínica
Publicación Oficial
de la Sociedad Española
de Quimioterapia
Quimioterapia RE VI S T A E S P A Ñ O LA D E
Revista Española de
Quimioterapia tiene un
carácter multidisciplinar y
está dirigida a todos aquellos
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la epidemiología, diagnóstico,
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(Salamanca) J. Kosmidis (Grecia) J. Pasquau (Sevilla)
J. Eiros (Valladolid) H. Lecour (Portugal) J. Pemán (Valencia)
Sumario
Volumen 29
Suplemento número 1
Septiembre 2016
Quimioterapia RE VI S T A E S PA Ñ O LA D E
Presentación Actualización en Patología Infecciosa 2016 1

Francisco Javier Candel, Ana Belén García-García, Marina Peñuelas, Ana García-Alvarez,
Flavia Chiarella, Laura López-González, Cristina García-Salguero, Clara Lejárraga,
Iciar Rodríguez-Avial
Infección por Epidemiología de la infección por grampositivos resistentes 6

Emilia Cercenado
grampositivos
resistentes Aproximación terapéutica empírica a la infección por grampositivos 10
resistentes (infección de piel y partes blandas y neumonía socio-sanitaria).
Valor de los factores de riesgo
Juan González-DelCastillo, María José Núñez-Orantos, Francisco Javier Candel, Francisco Javier
Martín-Sánchez
Aproximación terapéutica dirigida de las infecciones 15
por Staphylococcus aureus. Aspectos clínicos de la prescripción
Francisco Carmona-Torre, Marta Rua, José Luis Del Pozo
Infección por Epidemiología de los bacilos gramnegativos multirresistentes 21

Patricia Ruiz-Garbajosa, Rafael Cantón
gramnegativos
resistentes Aproximación terapéutica empírica a la infección por gramnegativos resistentes. 26
Valor de los factores de riesgo
Patricia Salgado, Fernando Gilsanz, Emilio Maseda
Aproximación terapéutica dirigida tras el conocimiento del aislado: 31
enterobacterias productoras de carbapenemasas, Pseudomonas aeruginosa
multirresistente y Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos
José Antonio Martínez
Infección por Tuberculosis multirresistente: epidemiología actual, esquemas 35

terapéuticos, nuevos fármacos
micobacterias Cristina Gómez-Ayerbe, María Jesús Vivancos, Santiago Moreno
resistentes
Alternativas Fármacos antiguos y nuevos en el tratamiento de la infección por 39
terapéuticas bacterias multirresistentes
Vicente Pintado
frente a bacterias
resistentes Monoterapia vs. terapia combinada en el tratamiento de las infecciones 43
por bacterias gramnegativas multirresistentes
Fernando Martínez-Sagasti, Miguel Ángel González-Gallego, Alejandro Moneo-González
El papel de los programas de optimización de la antibioterapia (PROA) 47
en el control de las resistencias bacterianas
Juan Pasquau, Svetlana Sadyrbaeva, Samantha E. De Jesús, Carmen Hidalgo-Tenorio
Micología Aproximación diagnóstica y terapéutica a la candidiasis intraabdominal 52

Ana Montero, Fernando Gilsanz, Emilio Maseda
Aspergilosis pulmonar en pacientes no neutropénicos 56
Mª Isabel Tejeda, Santiago Salso, José Barberán
Sumario
Volumen 29
Suplemento número 1
Septiembre 2016
Quimioterapia RE VI S T A E S PA Ñ O LA D E
Infección fúngica invasora en niños: diferencias y homologías con el adulto 59

José Tomás Ramos, Laura Francisco, Zarife Daoud
Parasitología Abordaje terapéutico actual de la malaria grave importada 66

Emmanuele Venanzi, Rogelio López-Vélez
Resistencia a los antimaláricos 72
Emmanuele Venanzi, Rogelio López-Vélez
Cuestionario 76
de evaluación
Presentación
Francisco Javier Candel1,2

Ana Belén García-García1
Actualización en Patología Infecciosa 2016
Marina Peñuelas1
Ana García-Alvarez3
Flavia Chiarella1
Laura López-González1
Cristina García-Salguero1
Clara Lejárraga1 1
Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
Iciar Rodríguez-Avial1 2
Instituto de Investigación Sanitaria, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
3
Servicio de Análisis Clínicos, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
RESUMEN modern drugs from therapeutic combinations to optimization

Stewardship programs. In the case of fungal infection, we ana-
La resistencia a los antimicrobianos incrementa su impac- lyze clinical scenarios with different species in yeast or new
to sanitario, social y económico. A todos los niveles (estatal, clinical settings in filamentous fungi. Taking paediatric popula-
autonómico y local) surgen iniciativas para poder contener el tion, homologies and differences with adults in invasive fungal
problema de las resistencias. La actualización de este año 2016, infection were compared. Finally in the field of parasitology,
estudia aspectos microbiológicos, epidemiológicos y clínicos treatment of severe malaria imported or that resistant to anti-
de las bacterias multirresistentes, así como los recursos para malarial drugs were reviewed.
su abordaje terapéutico, desde los fármacos antiguos hasta
Key words: Infectious diseases, current concepts
los modernos, desde las combinaciones terapéuticas hasta la
optimización con programas de stewarship. Desde el punto de
vista de la infección fúngica se plantean escenarios con nuevas INTRODUCCIÓN
especies de levaduras o nuevos contextos clínicos en hongos
filamentosos. En el ámbito pediátrico se analizan homologías El pasado mes de enero tuvo lugar en el Hospital Clínico
y diferencias con la Infección fúngica invasiva del adulto. Por San Carlos de Madrid el “IV Curso de Actualización en Patolo-
último, en el ámbito de la parasitología, se revisa el tratamien- gía Infecciosa y Antimicrobianos de Uso Clínico”. Se trata de
to de la malaria grave importada o el de aquella resistente a una actividad científica que fue acreditada por la Comunidad
antipalúdicos. de Madrid y que goza del aval científico de la SEIMC, de la
SEQ y de la SMMC. Ante una asistencia multidisciplinar, com-
Palabras clave: Enfermedades Infecciosas, conceptos actuales puesta por más de 450 médicos residentes y adjuntos jóvenes
de todas las especialidades relacionadas con la infección, los
profesores realizaron una puesta al día de los aspectos más re-
Update in Infectious Diseases 2016 levantes sobre bacteriología, micología y parasitología.
El presente suplemento de la revista recoge los resúmenes
ABSTRACT de las conferencias impartidas en el curso presencial. Además
incluye el cuestionario con el que se evaluó a los alumnos y
Antimicrobial resistance increases it health, social and una hoja de respuestas acertadas para poder contrastar los re-
economic impact. in all areas (state, regional and local), in- sultados. Se han agrupado las revisiones bajo tres grandes epí-
itiatives to try to contain the problem of resistance arise. In
grafes, bacteriología, micología y parasitología, para garantizar
the update of this year 2016, we study microbiological, epi-
un mayor carácter docente.
demiological and clinical aspects of multi-resistant bacteria,
as well as resources for therapeutic approach, from ancient to
BACTERIOLOGÍA
Correspondencia:
Francisco Javier Candel González.
Servicio de Microbiología Clínica. Infección por grampositivos resistentes. La Dra. Cer-
Hospital Clínico San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. cenado presentó datos sobre la epidemiología de la infección
Avda Doctor Martín Lágos s/n28040 Madrid. Spain.
E-mail: fj.candel@gmail.com por grampositivos resistentes. En diversos estudios se ha po-
dido demostrar en la infección por S. aureus, la emergencia de
Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 1

F. J. Candel, et al. Actualización en Patología Infecciosa 2016
cepas con resistencia de alto nivel a vancomicina (cepas GISA y (CAR)6,7, que debido a la alta presión antibiótica a la que son
hGISA), que aunque son muy poco frecuentes, anulan a vanco- sometidos, son capaces de acumular y transferir numerosos
micina como opción terapéutica1. En lo que respecta a linezo- genes de resistencia. Entre los microorganismos que más pro-
lid, la resistencia es prácticamente anecdótica a nivel mundial blemas están produciendo podemos destacar las enterobacte-
pero se han descrito brotes de cepas de S. aureus resistentes a rias portadoras de BLEE y las portadoras de carbapenemasas
linezolid en todo el mundo, con mayor frecuencia en Estados (EPC). En España, las primeras EPC fueron de tipo VIM e IMP,
Unidos, España y Japón. Los estafilococos coagulasa negativa pero actualmente nos enfrentamos a un aumento drástico de
(ECN) presentaron mayores tasas de resistencias a todos los OXA-48 desde su descubrimiento en 20098.
antimicrobianos evaluados, con la excepción de la vancomi- La realidad de las infecciones por bacterias multirresis-
cina, observándose en los últimos años una emergencia de la tentes y la falta de un tratamiento óptimo para su abordaje
resistencia a linezolid en ECN principalmente en aislados pro- es el principal tema que trata el Dr. Maseda, ya que estudios
cedentes de unidades de cuidados intensivos. En relación a los demuestran que más del 21% de las infecciones nosocomiales
enterococos, la resistencia a linezolid es anecdótica (inferior al son causadas por patógenos resistentes, con el correspondien-
1%), sin embargo es más frecuente la existencia de cepas de te impacto sanitario9. Debido a estas razones, el tratamiento
enterococo resistentes a la daptomicina2. empírico de la infección intraabdominal complicada o de la
En relación a la terapia empírica de la infección por gram- infección del tracto urinario (ITU) es un desafío hoy día. Fren-
positivos resistentes el Dr. González del Castillo revisó la infec- te a esta perspectiva el Dr. Maseda nos presentó dos nuevas
ción de piel y partes blandas (IPPB) y neumonía socio-sanitaria. alternativas terapéuticas: ceftolozano-tazobactam y ceftazidi-
En cuanto a IPPB se prestó especial relevancia a que la selec- ma-avibactam. Ceftolozano es una cefalosporina antipseudo-
ción del antibiótico debe basarse en descartar la infección ne- mónica derivada de ceftazidima y asociada a un inhibidor de
crotizante, valorar la gravedad y comorbilidad del paciente y b-lactamasa (tazobactam) que le confiere una superior activi-
determinar el riesgo de infección por Staphylococcus aureus dad in vitro frente a especies de Pseudomonas sp. El segundo
resistente a meticilina (SARM) o enterobacterias con b-lac- es también un derivado de ceftazidima, pero asociada a otro
tamasas de espectro extendido (BLEE)3. En relación a la neu- inhibidor (avibactam), con un perfil activo frente a enterobac-
monía, el Dr. González puso interés en la correlación entre la terias portadoras de carbapenemasas tipo KPC. Ambas alterna-
etiología, la comorbilidad, la situación funcional basal del pa- tivas son activas frente a las BLEE.
ciente, la gravedad del episodio agudo, los tratamiento antimi- En terapia dirigida, el efecto sinérgico de colistina, incluso la
crobianos recibidos, el contacto con el sistema hospitalario o el triple combinación de la misma con un carbapenem más rifam-
lugar de residencia. Aunque en el paciente institucionalizado, picina, es una de las muchas ideas recalcadas por el Dr. Martínez
S. pneumoniae es el microorganismo más frecuente, se pue- frente a Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos.
de observar mayor incidencia de infección por Pseudomonas La revisión de varios estudios referentes a neumonía asociada a
aeruginosa en pacientes con patología respiratoria crónica y ventilación mecánica sugieren la nebulización de colistimetato,
mayor aislamiento de enterobacterias en pacientes con dete- reduciendo así la morbimortalidad y el tiempo de curación. En-
rioro funcional4. sayos clínicos en pacientes con esta patología, nos muestran la
En relación a la terapia dirigida y dado el incremento correlación de una dosis doble de tigeciclina con un aumento
progresivo de las resistencias a meticilina, se ha incrementa- en la tasa de curación o mayor supervivencia. También se hizo
do uso de vancomicina, dando lugar a un aumento progresivo mención al uso de los aminoglucosidos nebulizados, por su efec-
de la concentración mínima inhibitoria (CMI) a este fármaco. to clínico beneficioso derivado de su alta concentración en la vía
Como consecuencia, se ha descrito la aparición de cepas con bronquial, y por la reducción de la resistencia a estos antibióti-
sensibilidad intermedia a vancomicina (CMI 4-8 mg/L) y he- cos administrados por vía intravenosa10.
teroresistencia, asociadas con un mayor riesgo de fracaso te- Ceftolozano-tazobactam se planteó como tratamiento de
rapéutico al usar vancomicina. El riesgo de fracaso durante el elección frente a P. aeruginosa multirresistente, siempre aso-
tratamiento con vancomicina impulsa la búsqueda de mar- ciado a otro fármaco antipseudomónico en pacientes críticos
cadores pronósticos de la respuesta al tratamiento, como por o neumonía nosocomial. Entre otras combinaciones posibles
ejemplo la disfunción del gen agr1, así como el desarrollo de se plantó la asociación de un carbapenem antipseudomónico,
terapias alternativas a vancomicina (daptomicina, linezolid y fosfomicina o rifampicina, incluso en terapia triple. En el caso
trimetoprim-sulfametoxazol), o las nuevas formulaciones anti- de infecciones graves causadas por A. baumannii, se considera
SARM como ceftarolina, telavancina, dalbavancina y fosfato de de elección sulbactam a dosis altas, dado que en estudios ob-
tedizolid, e incluso la búsqueda de sinergias antimicrobianas5. servacionales esta pauta ha resultado tan eficaz como colistina
Infección por gramnegativos resistentes. Entrando en y es menos tóxica11. El aumento de enterobacterias produc-
la epidemiologia de la infección por gramnegativos resistentes, toras de carbapenemasas es un problema bien conocido, y el
El Dr Cantón comentó un tema que preocupa especialmente uso monoterapia con cualquier antibiótico activo in vitro se ha
como es el desarrollo de resistencias entre los bacilos gram- asociado con una mayor mortalidad que la terapia combinada
negativos. Para combatir esta situación se ha implantado un con un carbapenem y al menos otro antibiótico activo. En los
Plan Nacional de lucha contra la Resistencia. Este problema regímenes combinados, las carbapenemas parecen ser eficaces
se ha asociado fundamentalmente a los clones de alto riesgo si la CMI es ≤8 mg/L y la combinación triple de carbapenémico,

tigeciclina y colistina o aminoglucósido podría ser especial- efectividad de la antibioterapia y reducir la exposición a an-
mente efectiva12. tibióticos17, para reducir así la emergencia y desarrollo de las
Infección por micobacterias resistentes. El Dr. Santiago resistencias, mediante la asesoría individual y colectiva de la
Moreno presentó la situación epidemiológica y los nuevos fár- calidad del tratamiento de las infecciones graves y mediante
macos y esquemas terapéuticos disponibles para el tratamien- medidas intervencionistas de desescalada y acortamiento de la
to de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB). La MDR-TB se duración de los tratamientos18. Así, para abordar con mejores
ha convertido en un problema a nivel mundial alcanzando un garantías el reto de las resistencias microbianas es necesario
3,3% de los nuevos casos diagnosticados. Las escasas opciones consolidar los PROA con profesionales expertos que sean ca-
terapéuticas disponibles dificultan el manejo de esta enfer- paces de mejorar los resultados clínicos, de conseguir mayor
medad, la cual debe incluir en su esquema de tratamiento al apoyo institucional, de integrarse en redes corporativas que
menos 4 fármacos de actividad conocida. Entre las nuevas op- compartan estos objetivos y que incluyan la alianza con la In-
ciones podemos destacar: linezolid, con excelente actividad in dustria Farmacéutica.
vitro13, pero cuyo problema es el desarrollo de efectos tóxicos
en tratamientos prolongados; delamanib que actúa inhibiendo MICOLOGÍA
la síntesis de la pared celular y la respiración celular; y beda-
quilina (TMC207) que inhibe la ATP sintetasa de la bacteria14. En la parte dedicada a la actualización sobre levaduras, se
Recursos terapéuticos frente a microorganismos mul- presentó la candidiasis intraabdominal como la segunda forma
de candidiasis invasora más frecuente asociada a una elevada
tirresistentes. El desarrollo de nuevos antibióticos activos
mortalidad en el paciente crítico. A pesar de los avances diag-
frente a bacterias resistentes no es proporcional al incremen-
nósticos y terapéuticos la mortalidad asociada a candidiasis no
to de dichas resistencias. Esto ha propiciado la reutilización, a
ha descendido de manera significativa19. En las últimas déca-
mayores dosis, de antibióticos casi abandonados como fosfo-
das se está observando un cambio epidemiológico importan-
micina, colistina y tigeciclina, que se han reivindicado como
te apreciándose un incremento en las especies de Candida no
tratamiento de elección, sobre todo en combinación12. Afor-
albicans. El diagnóstico y el tratamiento precoz están asocia-
tunadamente, también se han incorporado al mercado una
dos con un mejor pronóstico. La clave para mejorar el mismo
serie de antibióticos que vienen a presentar una alternativa
radica en el uso conjunto de scores predictivos que permitan
más efectiva y menos tóxica para el tratamiento de algunas
la identificación de pacientes que se beneficiarían de un trata-
infecciones por bacilos gramnegativos multirresistentes (cefta-
miento anticipado, así como en la utilización de técnicas diag-
zidima/avibactam para Enterobacterias productoras de carba-
nósticas independientes de cultivo. Es por ello que se necesiten
penemasas, ceftolozano/tazobactman para Pseudomonas sp.)
instaurar nuevos métodos diagnósticos: la detección combina-
y cocos grampositivos (dalbavancina, tedizolid, ceftarolina).
da mediante ELISA, la hibridación con sondas PNA-FISH, la es-
El Dr. Martínez Sagasti, planteo en su conferencia que los pectrometría de masas MALDI-TOF o las técnicas de detección
antimicrobianos activos frente a bacterias multirresistentes de ácidos nucleicos. El tratamiento antifúngico de elección en
(MDR) deben reservarse para el tratamiento dirigido por an- los pacientes críticos con peritonitis candidiásica debe reali-
tibiograma y para el tratamiento empírico, a las dosis más al- zarse mediante la administración de una equinocandina. Hay
tas posibles, del paciente neutropénico o en shock séptico en evidencias que muestran que las equinocandinas pueden dis-
el que exista alta sospecha de MDR basada en detección de minuir la mortalidad en comparación con otros tratamientos
factores de riesgo y el conocimiento de la epidemiología lo- antifúngicos20, 21.
cal. Cuando la sospecha es de BLEE, los carbapenémicos son la La actualización sobre hongos filamentosos trató dos
mejor opción12. En los casos de shock séptico, la asociación de aspectos emergentes: los nuevos nichos de la infección por
antibióticos incluyendo un betalactámico puede ser más bene- hongos filamentosos y la infección fúngica en el ámbito pediá-
ficiosa que la monoterapia; y cuando nos enfrentamos a cara- trico. Aunque clásicamente la aspergilosis pulmonar invasiva
bapenemasas, la combinación antibiótica incluyendo un car- (API) se asocia a pacientes inmunodeprimidos por neoplasias
bapenem y/o colistina parece ser superior a la monoterapia15. hematológicas, trasplantes de progenitores hematopoyéticos y
Por tanto, para elegir la mejor combinación y dosificación an- trasplantes de órgano sólido, estamos asistiendo a un aumento
tibiótica es necesaria una visión interdisciplinar de la infección. de la incidencia en pacientes no neutropénicos con patologías
Con el fin de mejorar el pronóstico de las infecciones gra- como EPOC o cirrosis descompensada22. En estos pacientes la
ves, cuya mortalidad asociada sigue siendo inadmisible, y redu- antibioterapia de alto espectro y el uso de corticoides, entre
cir el problema de las resistencias bacterianas, que evolucionan otros, constituyen factores de riesgo para el desarrollo de API.
de forma dramática, es necesario una mayor implicación de la La falta de sospecha y la inespecificidad de la clínica, diferen-
administración y un mayor nivel de conciencia social. Sin em- te a la de pacientes neutropénicos, conllevan un retraso en el
bargo, a pesar de ello, la puesta en marcha de los PROA aparece diagnóstico, lo que resulta en tasas de mortalidad superiores
como la mejor opción para desplegar políticas de antibióticos a las encontradas en API de pacientes neutropénicos. Debido
más efectivas y ecológicas16. Se trata de programas liderados a que las estrategias en la detección de esta infección en pa-
por expertos en enfermedades infecciosas y tratamiento an- cientes neutropénicos no son aplicables en estos pacientes, se
timicrobiano que tienen como objetivos principales mejorar la han propuesto algunos algoritmos de diagnóstico más especí-

ficos23. Anfotericina B y voriconazol (especialmente combinado oral antes. A continuación se administrará una pauta completa
con anidulafungina) son los antifúngicos de elección en el tra- del tratamiento combinado (dihidroartemisinina-piperaquina o
tamiento24,25. artemeter-lumefantrina o atovaquona-proguanil) por vía oral.
Los principales grupos de riesgo en infección fúngica in- También se recomienda el uso de antibióticos de amplio es-
vasora (IFI) pediátrica son los recién nacidos prematuros, niños pectro en aquellos casos de malaria con criterios de gravedad
con patologías hemato-oncológicas, receptores de trasplante e (síndrome de distrés respiratorio del adulto, shock, acidosis), o
ingresados en cuidados intensivos. En ellos, al igual que en po- en aquellos casos en los que se sospeche sobreinfección bac-
blación adulta, la afectación del sistema inmune y el frecuen- teriana (leucocitosis o foco infeccioso identificable). Además,
te uso de antibióticos favorecen la colonización y la infección deben realizar hemocultivos previos al inicio del tratamiento30.
fúngica26. Los principales especies causantes de IFI en pediatría Al finalizar la ponencia, el Dr. López-Vélez explicó que la
son Candida albicans, Candida parapsilosis y Aspergillus fu- malaria durante el embarazo se asocia a un mayor riesgo de
migatus27. La mortalidad se mantiene ligeramente inferior a la anemia materna grave, muerte materna, aborto, parto prema-
observada en adultos en candidiasis invasora, pero en asper- turo, bajo peso al nacer y muerte perinatal. Sin embargo, no
gilosis invasora es elevada y similar. La clínica es comparable existe suficiente información sobre la seguridad y la eficacia
a la encontrada en adultos, aunque es más inespecífica, sobre de muchos antipalúdicos en el embarazo, en especial en el pri-
todo en neonatos. En cuanto al diagnóstico hay que destacar mer trimestre. Los únicos fármacos considerados seguros en el
la baja sensibilidad de los hemocultivos, la limitación en el uso primer trimestre son la quinina, la cloroquina, la clindamicina
biomarcadores, y el uso de la PCR, técnica que se perfila ade- y el proguanil. Los fármacos derivados de la artemisinina son
cuada, rápida y sensible en estos pacientes. Los protocolos de seguros y eficaces en el segundo y tercer trimestre de embara-
tratamiento son similares a los de adultos, pero existe menor zo. El tratamiento de elección de la malaria grave en el primer
grado de evidencia y recomendación28, siendo necesarias la trimestre es la combinación de quinina iv más clindamicina iv.
monitorización y la realización de más estudios de farmacoci- A pesar de ello, hay suficiente experiencia e información como
nética y seguridad. Destacan por su uso en estos pacientes flu- para administrar artesunato iv durante el primer trimestre. Du-
conazol, voriconazol, micafungina y anfotericina B liposomal. rante el segundo y tercer trimestre el artesunato iv es la pauta
de elección en la malaria grave.
PARASITOLOGÍA
BIBLIOGRAFÍA
La actualización en Parasitología corrió a cargo del Profe-
sor López-Vélez, que trató aspectos relacionados con el abor- 1. Howden BP, Davies JK, Johnson PDR, Stinear TP, Grayson ML. Redu-
daje actual de la malaria grave importada y con la resistencia ced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including
a antipalúdicos. En el abordaje terapéutico de la malaria grave vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-inter-
importada el Dr. López-Vélez esquematizó el cuadro clínico, mediate strains: Resistance mechanisms, laboratory detection, and
el diagnóstico y el tratamiento de esta forma grave de en- clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010; 23:99-139.
fermedad. Resumió la definición de malaria grave como una 2. Estudio de Prevalencia de las Infecciones Nosocomiales en España.
emergencia diagnóstica y terapéutica con gran impacto a nivel EPINE-EPPS 2015. Sociedad Española de Medicina Preventiva, Sa-
mundial por incidencia y mortalidad. Además, comentó que lud Pública e Higiene. http://hws.vhebron.net/epine/.
en España, la gran mayoría de los casos de malaria se diag- 3. González del Castillo J, Isernia V, Candel FJ, Martín-Sánchez FJ. “Ap-
nostican en inmigrantes que viajan a ver a la familia, duran- proach for initial treatment of skin and soft tissue infection”. Clin
te los dos meses siguientes al retorno de la zona endémica y Infect Dis 2015; 60:169-171.
principalmente por Plasmodium falciparum (80%). También se
4. Llopis Roca F, Ferré Losa C, Juan Pastor A, Martín-Sánchez FJ, Sem-
describen casos de malaria grave producidos por P. vivax y P.
pere Montes G, Jacob Rodríguez J, et al. Análisis de los resultados
knowlesi 29.
de gestión de las unidades de corta estancia españolas según su
La prueba de laboratorio de referencia es la detección de dependencia funcional. Emergencias 2015;27:109.
parásitos mediante frotis y gota gruesa en la sangre periférica
5. Sakoulas G, Moise PA, Casapao AM, Nonejuie P, Olson J, Okumura
del paciente. Los test de diagnóstico rápido (TDR) detectan an-
CY, et al. Antimicrobial salvage therapy for persistent staphylo-
tígenos maláricos circulantes mediante inmunocromatografía.
coccal bacteremia using daptomycin plus ceftaroline. Clin Ther
La presentación clínica de la malaria grave es muy polimorfa y
2014;36(10):1317-33.
puede progresar rápidamente, por ello es de importancia cru-
cial un correcto diagnóstico, tratamiento, así como la imple- 6. Cantón R, Coque TM, Baquero F. Multi-resistant Gram-negative baci-
mentación de medidas de soporte precoz. lli: from epidemics to endemics. Curr Opin Infect Dis 2003;16:315-25.
El manejo ideal del paciente con malaria grave es la en 7. Cantón R, Ruiz-Garbajosa P. Co-resistance: an opportunity
la UCI y consta de tratamiento antiparasitario y de soporte. El for the bacteria and resistance genes. Curr Opin Pharmacol
tratamiento con artesunato iv es superior al de quinina iv. El 2011;11:477-85.
artesunato iv se administrará preferiblemente durante un mí- 8. Oteo J, Miró E, Pérez-Vázquez M, Navarro F. Evolution of carbape-
nimo de 24 h, aunque el paciente pueda tolerar la medicación nemase-producing Enterobacteriaceae at the global and national

level: what should be expected in the future? Enferm Infecc Micro- 22. Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, Muñoz P, Pozo T, Peláez T et
biol Clin 2014;32 (Suppl 4):17-23. al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pul-
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Infección por grampositivos resistentes
Emilia Cercenado
Epidemiología de la infección por grampositivos
resistentes
Servicio de Microbiología y Enfermedades Infecciosas, Hospital General Universitario Gregorio Marañón y Departamento
de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid
RESUMEN INTRODUCCIÓN
La resistencia de los microorganismos grampositivos a los Las infecciones causadas por microorganismos multirre-
antimicrobianos clásicos y nuevos implica retos terapéuticos. En sistentes constituyen un problema creciente de salud pública
España la resistencia a la meticilina de Staphylococcus aureus en el mundo y suponen un reto en cuanto a su tratamiento.
(25-30%) y de los estafilococos coagulasa negativa (50-60%) En el caso de las infecciones por microorganismos gramposi-
se ha estabilizado en la última década. En los enterococos, la tivos, la emergencia de cepas multirresistentes es particular-
resistencia a la vancomicina es inferior al 5%. Tanto linezo- mente preocupante en el medio hospitalario. Según los datos
lid como daptomicina presentan, en general, buena actividad del Estudio de Prevalencia de las Infecciones Nosocomiales en
frente a estos microorganismos. Sin embargo, en las unidades España (EPINE) de 20151, las infecciones por microorganismos
de cuidados intensivos, son preocupantes la resistencia de Sta- grampositivos constituyen el 31,8% del total. Entre los agen-
phylococcus epidermidis a linezolid (20,9%) y de Enterococcus tes etiológicos, Staphylococcus aureus es el más frecuente,
faecium a daptomicina (10,5%). y causa el 9,47% del total de las infecciones en nuestro país,
seguido de los enterococos (9,38%) y de los estafilococos coa-
Palabras clave: SARM, enterococo resistente a la vancomicina, linezolid,
daptomicina. gulasa negativa (6,21%). En cuanto a las infecciones que cau-
san, aquellas producidas por S. aureus resistente a meticilina
Epidemiology of the infection by resistant (SARM) y por enterococos resistentes a vancomicina (ERV) son
Gram-positive microorganisms las que plantean mayores retos terapéuticos. Además, en los
últimos años se ha observado una emergencia de la resistencia
ABSTRACT a linezolid en estafilococos coagulasa negativa, principalmente
en aislados procedentes de unidades de cuidados intensivos2.
Resistance among Gram-positive microorganisms to clas- Aunque en España la incidencia de SARM se ha mantenido
sical and new antimicrobials is a therapeutic threat. In Spain, estable en los últimos años (entre el 25% y el 30%) y actual-
methicillin resistance among Staphylococcus aureus (25-30%) mente son poco frecuentes las infecciones por ERV (menos del
and coagulase-negative staphylococci (50-60%) seems to have 5%)3, 4, la gran capacidad de S. aureus de adaptarse al huésped
stabilized in the last decade. Among enterococci, vancomycin y de adquirir mecanismos de resistencia a los nuevos antimi-
resistance is less than 5%. Both linezolid and daptomycin, in crobianos y la capacidad de determinados clones de entero-
general, show good activity against these microorganisms. cocos multirresistentes de diseminarse tanto en la comunidad
However, the resistance rates of Staphylococcus epidermidis como en el medio hospitalario, obligan a realizar una vigilancia
to linezolid (20.9%), and of Enterococcus faecium to daptomy- continuada de la resistencia a los diferentes antimicrobianos,
cin (10.5%) in isolates from intensive care units are a worrying. incluyendo la resistencia a los antimicrobianos de más reciente
Key words: MRSA, vancomycin-resistant enterococci, linezolid, daptomycin. introducción como linezolid y daptomicina.
Correspondencia: STAPHYLOCOCCUS AUREUS

Emilia Cercenado
Servicio de Microbiología y Enfermedades Infecciosas
Hospital General Universitario Gregorio Marañón En el octavo estudio multicéntrico nacional de prevalencia de
Dr Esquerdo 46; 28007 Madrid
E-mail: emilia.cercenado@salud.madrid.org
estafilococos, realizado en 20145, la prevalencia de SARM alcanzó

E. Cercenado Epidemiología de la infección por grampositivos resistentes
el 27,6%, cifra similar a las obtenidas en anteriores estudios, lo sensibles como resistentes a meticilina. En el estudio nacional de
que indica que la resistencia a meticilina se ha estabilizado en la vigilancia de infección nosocomial en servicios de medicina inten-
última década. En general, las cepas de SARM presentaban tam- siva (ENVIN 2014), la incidencia de S. aureus sensibles a meticilina
bién resistencia a ciprofloxacino y a eritromicina y, por el contra- con disminución de la sensibilidad a vancomicina fue del 3,33%1.
rio, tanto las cepas sensibles como las resistentes a meticilina eran En lo que respecta a linezolid, la resistencia es práctica-
uniformemente sensibles, con algunas excepciones, a cotrimoxa- mente anecdótica a nivel mundial, a pesar de que se han des-
zol, rifampicina, vancomicina, linezolid y daptomicina (tabla 1). crito múltiples mecanismos de resistencia frente a este anti-
Por otra parte, el 16% de las cepas eran sensibles a la penicilina, microbiano, incluyendo mutaciones en la subunidad 23S del
lo que indica una mayor sensibilidad que la observada en estu- ARN ribosómico, mutaciones en las proteínas ribosómicas L3,
dios anteriores. En los últimos años, se ha producido un cambio L4 y L22, y metilación ribosómica mediada por el gen cfr. En
en la epidemiología de las infecciones por SARM, de modo que ha un estudio multicéntrico que analizó la actividad de linezolid
pasado de ser un microorganismo principalmente nosocomial, a frente a S. aureus en 33 países de los 5 continentes desde 2004
aumentar de modo importante su prevalencia en la comunidad, a 2012, la resistencia a linezolid fue inferior al 0,1%9, aunque
lo que ha sido debido a la diseminación de los clones hospitalarios es de destacar que se han descrito brotes de cepas de S. aureus
en la comunidad (SARM relacionado con la atención sanitaria), resistentes a linezolid en todo el mundo, y con una mayor fre-
pero también a la diseminación de diferentes clones comunita- cuencia en Estados Unidos, España y Japón10. Del mismo modo,
rios y de clones asociados al ganado. La resistencia a meticilina
la existencia de cepas con sensibilidad disminuida a daptomici-
se debe principalmente a la presencia del gen mecA, que codifica
na es muy poco frecuente en el mundo, aunque las cepas GISA
una proteína de unión a la penicilina modificada (PBP2a) con baja
y hGISA presentan valores más elevados de CMI de daptomici-
afinidad por los beta-lactámicos. El gen mecA está integrado en
na que aquellas que no tienen este mecanismo de resistencia8.
un elemento genético móvil, denominado casete cromosómico
En el estudio multicéntrico nacional de 2014, no se detectó
estafilocócico mec (SCCmec). Estos elementos genéticos son muy
ninguna cepa resistente a linezolid, pero sí dos cepas de S. au-
diversos en cuanto a su organización estructural y su contenido
reus con un valor de CMI de daptomicina de 2 mg/L (tabla 1).
genético y se han clasificado en tipos y subtipos, desde el tipo I al
En cuanto a la ceftarolina, es de destacar que su actividad está
tipo XII6, 7. En general, las cepas de SARM relacionadas con la aten-
disminuida frente a determinados clones de S. aureus (ST228 y
ción sanitaria portan SCCmec de los tipos I al IV, y las cepas de ori-
ST247) y ocasionalmente se han descrito algunas cepas frente
gen comunitario generalmente portan los tipos IV y VII, mientras
a las cuales la CMI de ceftarolina es >32 mg/L; en todos los
que las asociadas al ganado portan el tipo V (aquellas asociadas a
casos la resistencia se debe a mutaciones en la PBP2a11.
ganado porcino, clon ST398), así como el tipo XI (aquellas asocia-
das a ganado vacuno, clon ST130). El SCCmecXI, a diferencia de
los demás, integra una variante del gen mecA, denominado gen ESTAFILOCOCOS COAGULASA NEGATIVA
mecC y aunque su prevalencia todavía es baja en el mundo, en
España se han descrito cepas de SARM con el gen mecC responsa- El protagonismo de los estafilococos coagulasa negativa
bles de infecciones graves6. Otro de los aspectos importantes de la (ECN) como patógenos nosocomiales es creciente, especial-
infección por S. aureus es la emergencia de cepas con resistencia mente como agentes causales de bacteriemia y de infecciones
de alto nivel a vancomicina, que aunque son muy poco frecuen- asociadas a dispositivos médicos, a lo que hay que añadir su
tes, anulan a vancomicina como opción terapéutica. También son resistencia a múltiples clases de antimicrobianos. En el estudio
cada vez más frecuentes, aunque con importantes variaciones multicéntrico realizado en 2014 y anteriormente citado5, la re-
geográficas, las cepas con sensibilidad intermedia o que presen- sistencia de los ECN a meticilina fue del 51%, observándose una
tan heterorresistencia a los glucopéptidos (GISA y hGISA), aquellas disminución de esta resistencia en la última década, aunque
tolerantes a vancomicina, y las que aunque son sensibles a van- en cualquier caso, muy superior a la observada en S. aureus
comicina presentan unos valores de CMI superiores a 1 mg/L. En (tabla 1). Del mismo modo, los ECN presentaron mayores ta-
todas estas situaciones el fracaso del tratamiento con vancomi- sas de resistencia a todos los antimicrobianos evaluados, con la
cina no es infrecuente8. Las cepas GISA y hGISA se caracterizan excepción de vancomicina5. Un aspecto importante a destacar
por presentar mutaciones, inactivaciones o una expresión alterada es la emergencia de cepas resistentes a linezolid. Si bien en el
del sistema regulador graRS, lo que conduce a un engrosamiento estudio multicéntrico mundial la resistencia de ECN a linezo-
de la pared celular que previene la difusión de vancomicina y, en lid fue del 0,9%9, los datos recogidos en el estudio ENVIN en
consecuencia, su actividad terapéutica. Las cepas frente a las que España dan una cifra del 20,9% de cepas de Staphylococcus
la CMI de vancomicina es elevada, aunque dentro del rango de epidermidis resistentes a este antimicrobiano. Sin embargo, en
sensibilidad, también presentan alteraciones en los sistemas re- el estudio de prevalencia multicéntrico nacional realizado en
guladores de la expresión de múltiples mecanismos de virulencia 2014 esta resistencia fue del 2,1% y supone una disminución
(sistema agr). La disfunción del sistema agr parece estar más fre- significativa respecto a la obtenida en el estudio previo realiza-
cuentemente asociada a determinados clones. Vancomicina po- do en 2010, que fue del 4,3%. Del mismo modo, la resistencia (o
dría favorecer la expresión de determinados factores de virulencia disminución de sensibilidad) a daptomicina en el estudio ENVIN
y la formación de biopelículas que contribuirían al fracaso tera- fue del 1,6% y en el estudio de prevalencia nacional fue del
péutico. Estos fenómenos se producen tanto en cepas de S. aureus 0,3% (1 cepa de S. epidermidis)2,5.

y del 3,33%, respectivamente, mientras que la resistencia de E.

Tabla 1 Porcentaje de cepas de Staphylococcus
faecalis a daptomicina fue del 3,23% y en E. faecium alcanzó
aureus/estafilococos coagulasa negativa
el 10,53%1. La gran diseminación actual de los complejos clo-
resistentes a los antimicrobianos en tres
nales de alto riesgo como el CC2 y CC9 (E. faecalis) y el CC17
estudios multicéntricos de prevalencia
(E. faecium) hace necesario realizar estudios tanto para vigilar
en España.
la diseminación de genes de resistencia a antimicrobianos co-
Año mo para detectar estos CC de alto riesgo y predecir tendencias
Antimicrobianos 2006 2010 2014
futuras en la adquisición de genes de resistencia12.
Penicilina 89/87 89/79 84/74

CONCLUSIONES
Oxacilina 29/70 28/60 27,6/51
Eritromicina 32/66 24/60 28/51 En definitiva, durante la última década, los microorga-
Clindamicina 20/46 20/50 15/29
nismos grampositivos han presentado una gran capacidad de
adaptación, lo que ha llevado al desarrollo rápido de mecanis-
Gentamicina 9/44 7/36 8/36 mos de resistencia a los diferentes antimicrobianos, incluyendo
Tobramicina 26/50 15/52 18/44 a los de más reciente introducción en el arsenal terapéutico. A
Ciprofloxacino 37/54 31/50 33/43
pesar de todo, actualmente, existen alternativas terapéuticas
para el tratamiento de las infecciones producidas por estos mi-
Rifampicina 1/7 1/9 1/6 croorganismos.
Cotrimoxazol 1/31 0/30 0/23
Vancomicina 0/0,5 0/0 0/0 BIBLIOGRAFÍA
Linezolid 0,2/0,2 0/4,3 0/2,1
1. Estudio de Prevalencia de las Infecciones Nosocomiales en España.
Daptomicina 0/0 0/0 0,35/0,3* EPINE-EPPS 2015. Sociedad Española de Medicina Preventiva, Sa-
*Sensibilidad disminuida a daptomicina (CMI= 2 mg/L) lud Pública e Higiene. http://hws.vhebron.net/epine/.
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pañola de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias (SEMI-
Los enterococos son importantes patógenos nosocomia- CYUC). hws.vhebron.net/envin-helics.
les debido a la dificultad de tratamiento condicionada por su
3. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial
multirresistencia intrínseca, incluyendo resistencia a todas
resistance surveillance in Europe 2014. Annual Report of the Eu-
las cefalosporinas, y a la adquisición de nuevos genes de re-
ropean Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
sistencia. La resistencia adquirida a b-lactámicos se debe a la
Stockholm: ECDC; 2015. http://www.ecdc.europa.eu
hiperproducción o a alteraciones en la PBP5, mientras que la
producción de betalactamasa es anecdótica en estos microor- 4. Cercenado E. Actualizacion en las resistencias de las bacterias
ganismos. Mientras que la mayoría de los aislados de Entero- grampositivas. Med Clin (Barc) 2010;135(Supl 3):10-15.
coccus faecium son resistentes a ampicilina, la resistencia de 5. Cercenado E, Cuevas O, Vindel A, Román F, Marín M, Bouza E y
Enterococcus faecalis a este antimicrobiano es muy poco fre- Grupo Español para el Estudio de Staphylococcus. Situación ac-
cuente4,12. La resistencia de alto nivel a aminoglucósidos (RAN) tual de la resistencia de los estafilococos en España (2014): octavo
se debe a la producción de enzimas inactivantes de estos an- estudio nacional de prevalencia. En: abstracts del XIX Congreso de
tibióticos y anula el efecto sinérgico con agentes activos en la la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología
pared celular. En general, en los hospitales españoles, la RAN Clínica (SEIMC), Sevilla, Mayo 2015.
de los enterococos oscila entre el 25% y el 30%3. La resistencia
6. García-Garrote F, Cercenado E, Marín M, Trincado P, Corredoira et
adquirida a glucopéptidos se debe a la adquisición de opero-
al. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying the mecC
nes de resistencia denominados vanA, vanB, vanD, vanE, vanG,
gene: emergence in Spain and report of a fatal case of bacteraemia.
vanL, vanM y vanN. En España, la resistencia de los entero-
J Antimicrob Chemother 2014;69:45-50.
cocos a los glucopéptidos es poco frecuente y generalmente
inferior al 5%, con la excepción de brotes ocasionales en de- 7. Wu Z, Li F, Liu D, Xue H, Zhaoa X. Novel type XII staphylococcal
terminados centros debidos a la diseminación de clones de alto cassette chromosome mec harbouring a new cassette chromosome
riesgo3,12. En el estudio ENVIN de 2014, la resistencia de E. fae- recombinase, CcrC2. Antimicrob Agents Chemother 2015; 12:7597-
calis a vancomicina fue del 2,02% y no se detectó resistencia 7601.
en E. faecium1. La resistencia a linezolid en los enterococos es 8. Howden BP, Davies JK, Johnson PDR, Stinear TP, Grayson ML. Re-
anecdótica (inferior al 1%)9. Por el contrario cada vez es más duced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, inclu-
frecuente la descripción de cepas de enterococo resistentes a ding vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-
daptomicina. En el estudio ENVIN anteriormente citado, la re- intermediate strains: Resistance mechanisms, laboratory detection,
sistencia de E. faecalis y de E. faecium a linezolid fue del 1,47% and clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010; 23:99-139.

9. Mendes RE, Hogan PA, Streit JM, Jones RN, Flamm RK. Zyvox
annual appraisal of potency and spectrum (ZAAPS) program: re-
port of linezolid activity over 9 years (2004–12). J Antimicrob Che-
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tations in PBP2A affecting ceftaroline susceptibility detected in
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y epidemiología en España. Enferm Infecc Microbiol Clin 2011;
29(Supl 5):59-65.

Juan González-DelCastillo1,2
María José Núñez-Orantos3
Aproximación terapéutica empírica a la infección
Francisco Javier Candel4
Francisco Javier Martín-
por grampositivos resistentes (infección de piel y
Sánchez1,2 partes blandas y neumonía socio-sanitaria). Valor de
los factores de riesgo
1
Servicio de Urgencias, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
2
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital San Carlos, Madrid
3
Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
4
Servicio de Microbiología Clínica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
RESUMEN discussed and leads to errors in the etiologic diagnosis and

therefore in the selection of antibiotic treatment. This paper
La inadecuación del tratamiento antibiótico es frecuente discusses how to perform this approach to the possible etiology
en estos modelos de infección y puede tener consecuencias en to guide empirical treatment.
el pronóstico de los pacientes. Si consideramos la infección de
Key words: pneumonia, acute bacterial skin and skin structure infections,
piel y partes blandas, el documento plantea que para la ins- empirical treatment.
tauración del un tratamiento adecuado deberemos valorar la
gravedad, la comorbilidad del paciente y los factores de riesgo INTRODUCCIÓN
de infección por patógenos multirresistentes. El concepto de
neumonía socio-sanitaria es discutido y da lugar a errores en Múltiples estudios ponen de manifiesto que la inadecua-
el diagnóstico etiológico y, por tanto, en la instauración del ción del tratamiento antibiótico empírico es mucho más fre-
tratamiento antibiótico. Este documento discute como realizar cuente de lo esperable. Esta situación aumenta la mortalidad
esta aproximación a la posible etiología para orientar el trata- en los casos de sepsis grave y shock séptico1, y los costes eco-
miento empírico. nómicos secundarios al incremento de la estancia hospitalaria2,
Palabras claves: neumonía, infección de piel y partes blandas, tratamiento
el aumento en la realización de pruebas complementarias o la
empírico necesidad de ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos. Por
último, el uso incorrecto de los antimicrobianos repercute en el
Empirical therapeutic approach to infection by incremento de resistencias frente a éstos, resistencias transmi-
resistant gram positive (acute bacterial skin sibles entre las bacterias y a huéspedes, a veces no expuestos
and skin structure infections and health care previamente a esos antimicrobianos.
pneumonia). Value of risk factors Para la selección del tratamiento antibiótico debemos
tener presente el modelo de infección y la gravedad que nos
ABSTRACT conducirán a una sospecha etiológica3. Pero para definir esta
última, debemos valorar los factores de riesgo para que la in-
Antibiotic treatment inadequacy is common in these si- fección este producida por patógenos resistentes o menos ha-
tes of infection and may have implications for the patient’s bituales. En segundo lugar, debemos tener presente los pacien-
prognosis. In acute bacterial skin and skin structure infections, tes con importante comorbilidad o de edad avanzada tienen
the document states that for the establishment of an adequate mayor riesgo de peores resultados a corto y largo plazo4. Es
treatment it must be assessed the severity, the patient comor- decir, se tratarían de pacientes de riesgo en los que se debe-
bidity and the risk factors for multidrug-resistant microor- ría considerar la opción de una diagnóstico o tratamiento más
ganism. The concept of health care-associated pneumonia is agresivo debido al riesgo de peores resultados. Por último, de-
bemos tener presente las características del antibiótico antes
Correspondencia: de su elección: espectro antibacteriano, índice de resistencias,
Juan González del Castillo actividad frente al patógeno (potencia), parámetros PK/PD, co-
Servicio de Urgencias. Hospital Clínico San Carlos.
Calle Profesor Martín-Lagos s/n, 28040 Madrid. modidad posológica, seguridad, interacciones, efectos sobre el
Phone Number: (34) 91.330.37.50
FAX Number: (34) 91.330.35.69
nicho ecológico y costes.
Email: jgonzalezcast@gmail.com

J. González del Castillo, et al. Aproximación terapéutica empírica a la infección por grampositivos resistentes (infección de piel y partes
blandas y neumonía socio-sanitaria). Valor de los factores de riesgo
INFECCIÓN DE PIEL Y PARTES BLANDAS de corte ≥ 3 una mortalidad intrahospitalaria de más del 10%
y del 30% al año9, lo cual pone de manifiesto que el paciente
Estudios recientes muestran que la infección de piel y par- al que atendemos es de alto riesgo de mala evolución. Por últi-
tes blandas (IPPB) constituye el 11% de las infecciones aten- mo, se deben valorar los factores de riesgo de SARM y de BLEE
didas en los servicios de urgencias españoles5, y que en única- (tablas 1 y 2).
mente 1 de cada 3 casos de infecciones por Staphylococcus Para el tratamiento de la infección necrotizante, desta-
aureus resistente a meticilina (SARM) el tratamiento empírico camos la inclusión siempre de un antibiótico inhibidor de la
inicial era adecuado6. Estos datos están en consonancia con síntesis proteica (clindamicina o linezolid) para disminuir la en-
estudios previos que han demostrado la baja capacidad de pre- dotoxinemia producida, lo que puede traducirse en un mejor
dicción de resistencia a meticilina en la infección estafilocócica pronóstico del paciente, sin olvidar que la parte más importan-
por parte del médico de urgencias, con una importante inade- te en estos casos es el desbridamiento quirúrgico. En el caso
cuación en el tratamiento empírico frente a SARM y que se de presencia de factores de riesgo de enterobacterias porta-
cifra en la literatura en torno al 50-70%7. doras de BLEE se opta por un carbapenémico, siendo la prime-
La selección del antibiótico debe basarse en 3 aspectos (fi- ra opción ertapenem para no realizar presión selectiva sobre
gura 1): descartar la infección necrotizante, valorar la gravedad Pseudomonas aeruginosa, pero siempre que no exista riesgo
y comorbilidad del paciente y determinar el riesgo de infección de éstas y que el paciente no presente infección necrotizante.
Entre las opciones para la cobertura de infección por SARM
por SARM o enterobacterias con b-lactamasas de espectro ex-
están vancomicina, las oxazolidinonas, daptomicina y ceftaroli-
tendido (BLEE).
na. Consideramos que las oxazolidinonas por su disponibilidad
Para descartar la infección necrotizante se plantea la uti- oral, su elevado volumen de distribución, su capacidad de in-
lización de la escala LRINEC8, que ha mostrado un valor pre- hibición de la síntesis proteica y la menor nefrotoxicidad res-
dictivo negativo del 96% para valores < de 6 puntos, ya que pecto a vancomicina, puede ser un antibiótico de primera línea
los signos clínicos suelen ser de presentación tardía. Respecto en el tratamiento de estas infecciones cuando existe riesgo de
a la gravedad del paciente, se aconseja considerar la estabili- SARM y sobre todo ante pacientes con algún grado de insu-
dad hemodinámica del paciente, los signos clínicos de sepsis ficiencia renal. Por otra parte, consideramos que daptomicina
grave o shock séptico y la utilización de biomarcadores como está especialmente indicada en las situaciones clínicas de ma-
la procalcitonina o el lactato. También consideramos de vital yor gravedad por su elevada potencia bactericida, lo cual puede
importancia la determinación de la comorbilidad del paciente, condicionar un control precoz del proceso infeccioso y a su vez
utilizando el índice de Charlson, que condiciona con el punto condicionar una mayor facilidad para la estabilización de la co-
*Ertapenem 1g/24h si hay 2 factores de riesgo de BLEE, 3 si incluye la edad
Figura 1 Selección del tratamiento antibiótico empírico en infección de piel y partes blandas

morbilidad del paciente. Un último aspecto destacable, es el

Tabla 1 Factores de riesgo para infección por
plantear la posibilidad de cobertura empírica frente a infec-
Staphyloccocus aureus resistente a
ción por SARM en pacientes sin factores de riesgo pero con
meticilina (SARM).
elevada comorbilidad debido al peor pronóstico de éstos.
Infección o colonización previa por SARM  

NEUMONÍA SOCIO-SANITARIA
Hospitalización prolongada reciente ( > 14 días)
Tratamiento antimicrobiano en los 3 meses previos La etiología de la neumonía está condicionada por la
Procedente de centro sociosanitario en un área con prevalencia > 20% de SAMR
comorbilidad, la situación funcional basal del paciente, la
gravedad del episodio agudo, los tratamientos antimicro-
Úlceras de larga evolución o gran tamaño bianos recibidos, el contacto con el sistema hospitalario o el
Insuficiencia renal crónica en programa de diálisis lugar de residencia.
Procedimiento quirúrgico reciente La neumonía socio-sanitaria (NSS) se define como
aquella que se presenta en pacientes proceden de residen-
Tabla 2 Factores de riesgo para infección por cias, centros de larga estancia, hospitales de día, centro de
enterobacterias con b-lactamasas de diálisis, o de domicilios atendidos por personal sanitario en
espectro extendido (BLEE). los últimos 30 días, o si han sido hospitalizados al menos
48 horas en los últimos 90 días. Esta definición define a un
perfil de pacientes con mayor riesgo de infección por mi-
Edad > de 65 años
croorganismos resistentes y procede de las guías americanas
Diabetes mellitus a raíz del análisis de dos estudios retrospectivos10. Actual-
Hospitalización reciente mente este concepto esta siendo revisado ya que conduce
Tratamiento antibiótico en los 2 meses previos
a una prescripción excesiva e innecesaria de antibióticos de
amplio espectro11. Por otro lado, a la hora de la toma de
Infección previa por una enterobacteria con BLEE decisión del tratamiento empírico sería clave la situación
Infecciones urinarias de repetición clínica inicial de gravedad ya que se ha documentado que
la probabilidad de infección por Pseudomonas o
SARM se incrementa en la neumonía adquirida
en la comunidad grave.
Por último, debemos tener presente que la
situación funcional se ha asociado con una ma-
yor rapidez para al colonización de patógenos
resistentes y gramnegativos. Se ha demostrado
un porcentaje elevado de microaspiraciones
orofaríngeas silentes en los ancianos con neu-
monía, evidenciándose hasta en la mitad de los
ancianos hospitalizados por neumonía12. Taylor
et al.13 simplificó los factores de riesgo en la pre-
sencia de enfermedades neurológicas crónicas,
patología esofágica, disminución de conciencia
y antecedentes de vómitos. Para establecer la
sospecha etiológica se propone una aproxima-
ción basada en los aspectos mencionados (figura
2). No obstante, no debemos olvidar que incluso
en los pacientes institucionalizados, Strepto-
coccus pneumoniae es el microorganismo más
frecuente, que la infección por SARM es muy
infrecuente en España, que la infección por P.
aeruginosa la observaremos fundamentalmente
en pacientes con patología respiratoria crónica y
Figura 2
Aproximación a la etiología en la neumonía que las enterobacterias están en relación con el
deterioro funcional.
El conocimiento de la tasa resistencias de los
antimicrobianos para cada uno de los patógenos
implicados en la etiología de la neumonía es clave de cara a la

selección adecuada del antibiótico empírico y disminuir la pro- Los estudios FOCUS18 han mostrado su eficacia clínica en
babilidad del fracaso terapéutico. En lo referente a S. pneumo- IPPB al lograr una cobertura adecuada de S. aureus, incluyendo
niae, se ha producido una disminución de las cepas no sensibles SARM, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae y el
al tratamiento con penicilina tras la introducción de la vacuna grupo de los Streptoccoccus anginosus. Tedizolid es un fárma-
conjugada 7valente. La resistencia a macrólidos sigue estando co generalmente bien tolerado, con una menor incidencia de
presente, en torno a un 25% de las cepas, describiéndose fraca- trombopenia y neutropenia así como de efectos adversos gas-
sos terapéuticos en pacientes tratados en monoterapia. La tasa trointestinales comparado con linezolid. Además, no presenta
de resistencias a levofloxacino y moxifloxacino continúa baja (< evidencia de neurotoxicidad óptica ni periférica. A diferencia
5%), aunque se ha observado un aumento de las mismas du- de vancomicina, no presenta riesgo de nefrotoxicidad ni de
rante los últimos años, siendo más frecuentes en los pacientes ototoxicidad. Por otra parte, no muestra interacción con los
que han recibido tratamiento con quinolonas en los 6 meses IMAOs, por lo que, a diferencia de linezolid, no es necesario
previos al episodio de neumonía y de edad avanzada. Respecto precauciones especiales de empleo ni restricciones de uso de
al SARM, está presente en torno a un 25% de todos los pacien- tedizolid junto con agentes serotoninérgicos ni adrenérgicos.
tes con infección por este patógeno. Las tasas de resistencia a Por último, indicar que precisa de una menor duración
cotrimoxazol del S. aureus permanecen en España por debajo de de tratamiento frente a las alternativas disponibles (6 días) en
un 10%. No obstante, aunque in vitro SARM pueda ser sensible IPPB lo que permite una disminución de la exposición al trata-
a cotrimoxazol, el resultado clínico es variable por lo que no se miento sin comprometer el resultado clínico de los pacientes.
recomienda su utilización en este modelo de infección. P. aeru-
ginosa presenta resistencia intrínseca a varias clases de antibióti-
cos y adquieren resistencia a otras familias, por lo que existen un BIBLIOGRAFÍA
número limitado de opciones terapéuticas para el tratamiento
de estas infecciones, existiendo variaciones locales en el nivel de 1. González del Castillo J, Sánchez-Martos C, Núñez-Orantos MJ, Mar-
resistencia que deben conocerse. Respecto a las enterobacterias, tín-Sánchez FJ. Treatment Adequacy of Antibiotics in Severe Sepsis.
es conocida la elevada tasa de resistencias a quinolonas, pero J Emerg Med 2016 (En prensa).
además, se han incrementado a amoxicilina-clavulánico, siendo 2. González-Del Castillo J, Domínguez-Bernal C, Gutiérrez-Martín
superiores a un 10% y llegando incluso al 20% en algunos cen- MC, Núñez-Orantos MJ, Candel FJ, Martín-Sánchez FJ. Effect of
tros. En los últimos años, se ha observado un aumento paulatino the inadequacy of antibiotic therapy in the Emergency Department
y especialmente preocupante en el caso de las resistencias a ce- on hospital stays. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015 Nov 26. pii:
falosporinas de tercera generación14. S0213-005X(15)00377-8. doi: 10.1016/j.eimc.2015.10.005.
3. Martín-Sánchez FJ, González Del Castillo J. Sepsis en el anciano:
ANTIMICROBIANOS DE RECIENTE APARICIÓN ¿están preparados los servicios de urgencias hospitalarios?. Emer-
gencias. 2015;27:73-4.
Ceftarolina es una oximino-cefalosporina semisintetica 4. Almela Quilis A, Millán Soria J, Sorando Serra R, Cano Cano MJ, Llo-
que inhibe la pared bacteriana actuando sobre las PBP 1a, 1b, rens Soriano P, Beltrán Sánchez A. Proyecto PIPA: Consenso de re-
2 y 3. Tiene actividad bactericida y una amplia cobertura frente comendaciones y propuestas de mejora para el manejo del paciente
S. aureus, incluyendo SARM, y estreptococos en IPPB, y frente anciano con sospecha de infección en los Servicios de Urgencias de
a S. pneumoniae y S. aureus en neumonía. la Comunidad Valenciana. Emergencias 2015;27:87-94.
En neumonía puede emplearse como tratamiento empírico 5. Martínez Ortiz de Zárate M, González Del Castillo J, Julián Jiménez
en casos de adquisición comunitaria y pacientes con criterios A, Piñera Salmerón P, Llopis Roca F, Guardiola Tey JM, et al. Estudio
de gravedad, comorbilidad importante y con sospecha de bac- INFURG-SEMES: epidemiología de las infecciones atendidas en los
teriemia, debido a su potente actividad frente a S. pneumoniae. servicios de urgencias hospitalarios y evolución durante la última
Aunque tiene actividad frente a SARM, no ha logrado la apro- década. Emergencias 2013;25:368-78.
bación de las agencias reguladores en sospecha de neumonía
por este patógeno al no haber incluido en sus ensayos pivotales 6. González-Castillo J, Cenci C, Rodriguez-Adrada E, Candel FJ, de la
pacientes con este diagnóstico o sospecha clínica. En IPPB, se Torre-Misiego F, Fernández C, et al. Staphylococcus aureus infec-
puede utilizar como tratamiento empírico de IPPB complicada tions and factors associated with resistance to methicillin in a hos-
en pacientes con factores de riesgo para SARM. Respecto a los pital emergency department. Rev Esp Quimioter 2013;26:337-45.
comparadores, los estudios pivotales15 han mostrado la no in- 7. Monclús Cols E, Nicolás Ocejo D, Sánchez Sánchez M, Ortega Ro-
ferioridad y la estabilización clínica más temprana frente a los mero M. Detección mediante encuesta de las dificultades con las
comparadores, aspecto que puede tener trascendencia desde que se encuentra el personal sanitario en la prescripción y adminis-
el punto de vista de la planificación del proceso infeccioso16,17. tración de antibióticos en la práctica clínica diaria de un servicio de
Tedizolid es un antibiótico del grupo de las oxazolidinonas urgencias hospitalario. Emergencias 2015;27:50-4.
disponible para su administración oral o intravenosa en una 8. Wong CH, Khin LW, Heng KS, Tan KC, Low CO. The LRINEC (Labora-
única dosis diaria. La actividad antibacteriana de tedizolid está tory Risk Indicator for Necrotizing Fasciitis) score: a tool for distin-
mediada por su unión a la subunidad 50S del ribosoma bacte- guishing necrotizing fasciitis from other soft tissue infections. Crit
riano, inhibiendo de esta forma la síntesis de proteínas. Care Med. 2004; 32:1535-41.

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Francisco Carmona-Torre
Marta Rua
Aproximación terapéutica dirigida de las infecciones
José Luis Del Pozo por Staphylococcus aureus. Aspectos clínicos de la
prescripción
Área de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
RESUMEN Directed therapeutic approach to

Staphylococcus aureus infections. Clinical
Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus han aspects of prescription
tenido clásicamente un gran impacto en la morbimortalidad
tanto nosocomial como comunitaria. Desde la descripción de ABSTRACT
las primeras cepas nosocomiales de S. aureus resistente a me-
ticilina (SARM) y tras su rápida expansión, se ha posicionado Infections caused by Staphylococcus aureus have had
como uno de los principales patógenos nosocomiales. En los classically an important impact in morbidity and mortality
últimos años ha ido ganando relevancia también en el ámbito in the nosocomial and community scene. The description of
comunitario. methicillin resistance among nosocomial isolates of S. aureus
Este hecho, junto a un incremento progresivo de las resis- and his widespread diffusion has become methicillin-resistant
tencias a los antibióticos previamente empleados, ha converti- S. aureus (MRSA) in one of the most common causes of bac-
do a vancomicina en el tratamiento de elección en la mayoría terial nosocomial infections. In the last years MRSA strains
de las guías. Como consecuencia, la concentración mínima in- have also emergence in the community. This together with a
hibitoria (CMI) a vancomicina de S. aureus ha ido aumentan- progressive increase in resistance to antibiotics used classically
do, apareciendo cepas con susceptibilidad intermedia (CMI 4-8 has become vancomycin in the treatment of choice in most
mg/L) y heteroresistencia, asociadas con un mayor riesgo de cases according to clinical guidelines.
fracaso terapéutico al emplear vancomicina. As a result, a progressive rise in the minimum inhibitory
Entre los aislamientos de S. aureus sensible a vancomicina concentration (MIC) to vancomycin has been reported. In this
hay cepas con CMIs elevadas (≥1,5 mg/L), no quedando claro context strains with intermediate susceptibility to vancomycin
en la evidencia disponible su efecto sobre el éxito terapéutico (MIC 8-4 mg/L) and heteroresistance have been noted. These
en los pacientes tratados con vancomicina o β-lactámicos. strains are associated with a higher risk of treatment failure
El desarrollo de nuevos antibióticos con actividad frente a when using vancomycin.
SARM y el estudio de nuevas sinergias ofrecen una alternativa Among isolates of S. aureus susceptible to vancomy-
prometedora al tratamiento con vancomicina. cin there has been described stains with elevated MICs (≥1.5
mg/L). It is controversial if the presence of these strains has an
Palabras clave: Staphylococcus aureus sensible a meticilina,
Staphylococcus aureus resistente a meticilina, sensibilidad intermedia a impact on clinical outcome if treatment with vancomycin or
vancomicina, locus agr, terapia combinada. β-lactams is prescribed.
The development of new antibiotics with activity against
MRSA and exploring synergies offer a promising alternative to
treatment with vancomycin.
Correspondencia: Key words: Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, Methicillin-
José Luis Del Pozo resistant Staphylococcus aureus, locus agr, combinative therapy.
Área de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. Clínica Universidad de Navarra.
Pamplona.
E-mail: jdelpozo@unav.es

F. Carmona-Torre, et al. Aproximación terapéutica dirigida de las infecciones por Staphylococcus aureus. Aspectos clínicos de la
prescripción
INTRODUCCIÓN Sin embargo estudios más recientes sugieren que este fe-
nómeno es independiente del antibiótico utilizado, observando
Las infecciones por Staphylococcus aureus constituyen diferencias significativas en la tasa de supervivencia de pacien-
un problema común en la práctica clínica, habiéndose descrito tes con bacteriemia por SASM (CMI ≥ 1,5 mg/L a vancomicina)
en los últimos años un aumento progresivo de las resistencias tratados con penicilinas semisintéticas respecto a aquellos con
frente a diversos antibióticos. Según algunos estudios epide- CMIs más bajas8.
miológicos S. aureus resistente a meticilina (SARM) constitu- Un estudio retrospectivo que incluía 99 pacientes con
ye el microorganismo resistente más frecuentemente aislado bacteriemia relacionada con catéter por SASM concluyó que
en muchas partes del mundo1. Este problema no se limita al la presencia de una CMI elevada a vancomicina (>1,5 mg/L)
ámbito nosocomial, habiéndose descrito cepas de SARM en el era un factor de riesgo independiente para el desarrollo de una
ámbito comunitario2. bacteriemia complicada9.
Varios estudios han confirmado la importancia de ins-
taurar un tratamiento antibiótico empírico adecuado en las TRATAMIENTO DIRIGIDO DE LA BACTERIEMIA POR
primeras horas tras el diagnóstico de una bacteriemia por SARM
S. aureus (tanto sensible como resistente a meticilina)3,4. Sin
embargo es igual o más importante la adecuación del trata- La aparición de altos niveles de resistencia a penicilina,
miento empírico una vez conocido el perfil de susceptibilidad seguido del desarrollo y diseminación de cepas resistentes a
del aislado. penicilinas semisintéticas, macrólidos, tetraciclinas y amino-
En los últimos años la evolución de los mecanismos de glucósidos ha hecho que el tratamiento de las infecciones es-
resistencia de S. aureus ha incentivado el desarrollo de múlti- tafilocócicas sea un desafío a escala global10.
ples estudios encaminados a optimizar el tratamiento de estas
infecciones, valorando la eficacia de los nuevos fármacos y la
Tratamiento con vancomicina. La vancomicina se ha
posibilidad de emplear tratamientos combinados.
utilizado tradicionalmente como tratamiento de elección de
infecciones graves por SARM y otras bacterias grampositivas
TRATAMIENTO DIRIGIDO DE LA BACTERIEMIA POR resistentes a β-lactámicos. Su uso se generalizó exponencial-
SASM mente de forma que en 1997 se describieron por primera vez
cepas de SARM con susceptibilidad reducida a glicopéptidos.
Opciones terapéuticas. La penicilina (4 millones de U.I.
En los últimos años diversos estudios epidemiológicos han
intravenosas cada 4 horas) continúa siendo el tratamiento de
destacado el aumento progresivo de la CMI a vancomicina de
elección de la bacteriemia por SASM en cepas sensibles, si bien
los aislamientos de S. aureus1,2. Especial relevancia han cobra-
su presencia en la actualidad es casi anecdótica5.
do, por sus implicaciones en el fracaso terapéutico, las cepas
En el caso de cepas productoras de betalactamasas el de S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (SAIV),
tratamiento de elección se basa en la utilización de penicili- definidas como aquellas con una CMI a vancomicina entre 4-8
nas semisintéticas (nafcilina, meticilina, cloxacilina o oxacili- mg/L, y las cepas con fenómenos de heteroresistencia (hSAIV)
na). En los pacientes con antecedente de reacciones alérgicas que son aquellas con una CMI dentro del rango de sensibili-
tardías a penicilina, las cefalosporinas de primera generación dad (≤ 2 mg/L) mediante técnicas estandarizadas, pero con una
tales como la cefazolina (2g iv cada 8 horas) o la cefalotina proporción de la población bacteriana en el rango de sensibili-
serían alternativas aceptables5. Algunos datos procedentes dad intermedia.
de estudios retrospectivos sugieren que la eficacia clínica de
Estas cepas se han asociado a mutaciones en uno o en va-
cefazolina en el tratamiento de la bacteriemia por SASM es
rios de los operones graRS, vraSR o walKR, que condicionan la
similar a la de las penicilinas antiestafilococicas, con una me-
aparición de diversas modificaciones estructurales tales como
jor tolerancia6.
el engrosamiento de la pared celular, la disminución de la au-
El papel de la vancomicina en el tratamiento de la bacte- tolisis, el descenso en la producción de proteína A, el aumento
riemia por SASM debería quedar reservado para aquellos pa- de la expresión de la cápsula, de la D-alanilación de los ácidos
cientes con reacciones anafilácticas previas tras la exposición teicoicos o la reducción de la actividad agr1,11,12.
a penicilina, ya que su uso se ha asociado a una mayor tasa de
Las cepas de S. aureus completamente resistentes a van-
fracaso comparado con la utilización de un β-lactámico7.
comicina (SARV) por la adquisición plasmídica del gen vanA,
procedente de enterococos resistentes a vancomicina, fue des-
Papel de la CMI de vancomicina en la elección del crita por primera vez en Estados Unidos en 2002. Sin embargo,
tratamiento. Algunos estudios han sugerido que los pacien- desde entonces sólo se han documentado trece casos en Esta-
tes con bacteriemia por SASM sensible a vancomicina pero dos Unidos, dieciséis en India, tres en Irán y casos aislados en
con CMI ≥ 1,5 mg/L, presentaron una alta probabilidad de fallo Pakistán y Portugal, por lo que aunque la repercusión de este
terapéutico y de mortalidad tras recibir tratamiento con van- mecanismo de resistencia es relevante, no se ha difundido de
comicina. forma significativa12,13.

prescripción
Los malos parámetros farmacocinéticos/farmacodinámi- gene regulator) que controla muchos factores de virulencia3.
cos (PK/PD) de vancomicina, una pobre distribución tisular, una Nuevos estudios han puesto en duda la relación entre la
actividad bactericida lenta (dificultada en presencia de gran- presencia de CMI elevadas a vancomicina (>1.5 mg/L) y las ta-
des inóculos bacterianos, en fase de crecimiento estacionario y sas de fracaso terapéutico17. Dos metaanálisis recientemente
condiciones anaerobias) y una elevada fijación a proteínas son publicados compararon las diferencias de mortalidad en pa-
factores que pueden condicionar una mala evolución de los cientes con bacteriemias por S. aureus categorizadas en fun-
pacientes tratados con este antibiótico, incluso sin la aparición ción de los valores de CMI a vancomicina (>1,5 mg/L vs <1,5
de cepas resistentes14,15. mg/L), obteniendo resultados dispares18,19. Son necesarios por
Además de la selección de un antibiótico activo in vitro, tanto nuevos estudios que valoren esta relación.
alcanzar el objetivo PK/PD en las primeras 24 horas es esencial
para lograr una tasa elevada de éxito clínico3. El cociente área
bajo la curva/concentración mínima inhibitoria (AUC/CMI) es Vancomicina y nefrotoxicidad. La vancomicina se ha
el parámetro con mejor capacidad predictora de la eficacia de asociado con múltiples efectos adversos, siendo la nefrotoxici-
vancomicina en el tratamiento de bacteriemia por S. aureus dad el de mayor trascendencia. La nefrotoxicidad inducida por
en la práctica clínica, siendo el E-test el método recomenda- vancomicina suele ser leve-moderada y reversible, definiéndo-
do para la determinación de esta CMI. Varios estudios in vi- se habitualmente como un incremento de >0,5 mg/dL (o un
tro, respaldados por modelos animales y estudios clínicos han aumento del >50%) de la creatinina sérica con respecto a la
demostrado que un AUC/CMI de 350-400 se asocia con una basal, en muestras séricas diarias consecutivas en ausencia de
mayor tasa de éxito terapéutico y de supervivencia. De hecho una justificación alternativa.
el objetivo es alcanzar un AUC/CMI≥40015. La concentración valle se correlaciona directamente con
Para conseguir llegar a este parámetro, las dosis de van- la posibilidad de nefrotoxicidad. Entre los factores de riesgo
comicina recomendadas son de 15-20 mg/kg IV cada 8-12 h descritos para el desarrollo de nefrotoxicidad durante el trata-
debiendo alcanzar unos niveles valle de 15-20 mg/L. La mo- miento con vancomicina se encuentran la duración del trata-
nitorización de la concentración valle en suero debe realizarse miento (especialmente ≥7 días), la insuficiencia renal previa y
antes de la cuarta dosis, empleando dichos niveles en condi- el empleo concomitante de otros agentes nefrotóxicos15.
ciones estables como un marcador subrogado del AUC. En pa-
cientes críticos puede administrarse una dosis de carga de 25 Locus agr y virulencia. El locus agr de S. aureus coordi-
a 30 mg/kg para obtener concentraciones séricas adecuadas na la expresión de numerosos genes relacionados con procesos
de forma precoz. La presencia de niveles valle bajos al inicio internos, así como la expresión de factores de virulencia es-
del tratamiento se ha asociado con un mayor riesgo de fracaso tructurales y secretados.
terapéutico15,16.
La disfunción del locus agr en cepas de S. aureus produc-
Varios estudios demuestran que el valor de la CMI a glico- toras de bacteriemias se asocia con una mayor persistencia y
péptidos en pacientes con bacteriemia por S. aureus tiene un un aumento de la mortalidad.
impacto en la eficacia del tratamiento y en la mortalidad3,14.
Los aislamientos de SARM procedentes de pacientes con bac- Los pacientes con infecciones por cepas con disfunción de
teriemia con CMI por E-test ≥ 1, 5 mg/L a vancomicina, pre- agr constituirían por tanto un subgrupo en el que la monitori-
sentan una mortalidad significativamente mayor en caso de zación de niveles de vancomicina cobraría especial importan-
recibir tratamiento empírico con este glicopéptido. Su efecto cia, debiendo considerar la opción de emplear otra familia de
sobre la mortalidad sería equiparable al de instaurar una an- antimicrobianos20.
tibioterapia empírica inadecuada3. Por ello, ante la sospecha
de SARM, el tratamiento empírico con vancomicina debe ad- Otras opciones terapéuticas. Existen tratamientos alter-
ministrarse intentando alcanzar concentraciones séricas valle nativos al uso de vancomicina, debiendo plantearnos su uso
>20 mg/L hasta la obtención de la CMI. (además de en los supuestos expuestos previamente) en los
Vancomicina no podría ser considerada por tanto una op- casos en los que a pesar del tratamiento con vancomicina y de
ción óptima para el tratamiento de infecciones causadas por un adecuado control del foco no se observa respuesta clínica
cepas con CMI por E-test de 2 mg/L a vancomicina, ya que con o microbiológica, independientemente de la CMI del microor-
los métodos de dosificación convencionales en un paciente ganismo aislado.
con función renal normal el objetivo AUC/CMI > 400 sería inal- — Daptomicina. Varios estudios han demostrado la supe-
canzable con dosis no nefrotóxicas14. rioridad de daptomicina frente a vancomicina en infecciones
Estas cepas de SARM con CMI a vancomicina de 2 mg/L por cepas de SARM con CMI >1 mg/L a vancomicina, obser-
sorprendentemente desencadenan cuadros de shock con me- vando una reducción de la mortalidad a los 30 días y de las ci-
nos frecuencia, probablemente por alteraciones estructurales fras de bacteriemia persistente21. La daptomicina fue aprobada
(reducción de los niveles de peptidoglicano compensados por por la FDA para el tratamiento de la bacteriemia por S. aureus
un aumento del espesor de su pared), una tasa de crecimiento y la endocarditis infecciosa de cavidades derechas a una dosis
lento y una pérdida de la función del operón agr (accessory de 6 mg/kg/día16. Sin embargo, el uso de esta pauta podría fa-

prescripción
cilitar la emergencia de cepas no susceptibles, especialmente TRATAMIENTO COMBINADO

tras un fracaso terapéutico con vancomicina en infecciones
con inóculos elevados, endocarditis infecciosa o infecciones Vancomicina + β-lactámico. Varios estudios in vitro han
asociadas a dispositivos. El aumento de la CMI a daptomici- demostrado actividad sinérgica entre vancomicina y varios
na puede ocurrir en ausencia de antibioterapia previa, debido β-lactámicos frente a S. aureus, incluyendo SARM. Esta sinergia
posiblemente a la presión selectiva ejercida por péptidos case observa también en cepas hSAIV y SAIV, donde las combina-
tiónicos de defensa del huésped (HDPs) cuyo mecanismo de ciones de vancomicina con ceftarolina, oxacilina o nafcilina se
acción se asemeja al de daptomicina16. Aunque algunos estu- asocian con modificaciones de algunas de las características
dios retrospectivos han demostrado que la administración de morfológicas típicas de estas cepas16. Los resultados de un es-
daptomicina a dosis altas es segura y eficaz como tratamiento tudio multicéntrico realizado en Australia apoyan la utilización
de rescate en bacteriemias por SARM, se necesitan ensayos de la combinación flucloxacilina con vancomicina para el tra-
comparativos específicos. Las guías IDSA para el tratamiento tamiento de la bacteriemia por SARM, mostrando una menor
de la bacteriemia por SARM recomiendan emplear daptomici- duración de la bacteriemia (1,94 versus 3 días) y menores cifras
na a una dosis de al menos 10 mg/kg/día cuando se emplea en de bacteriemia persistente en los días 3 y 7, respecto al grupo
monoterapia. Entre las posibles reacciones adversas descritas de tratamiento estándar25. Un estudio reciente sugiere que la
con daptomicina destacan la miopatía, la neuropatía periférica combinación de vancomicina con ceftarolina podría emplearse
y la neumonía eosinófila22. como tratamiento de rescate en aquellas bacteriemias produ-
cidas por cepas de S. aureus resistentes a daptomina en ausen-
cia de heteroresistencia a vancomicina26.
— Linezolid. La naturaleza bacteriostática de linezolid se
ha considerado un obstáculo para su empleo en el tratamiento
Combinaciones con daptomicina. La guía europea
de la endocarditis infecciosa. La guía IDSA lo menciona sin em-
de tratamiento de endocarditis infecciosa 2015 recomienda
bargo como una de las opciones a considerar en el tratamiento
la administración de daptomicina a dosis ≥10 mg/kg/día en
de rescate de la bacteriemia por SARM en ausencia de endo-
combinación con un segundo antibiótico (β-lactámico o fos-
carditis. Dado que los pacientes bacteriémicos pueden reque-
fomicina) para aumentar la actividad y evitar el desarrollo de
rir cursos de antibiótico prolongados, deben monitorizarse los
resistencias. Varios estudios in vitro han demostrado que los
posibles efectos adversos asociados a linezolid, especialmen-
β-lactámicos actúan sobre la carga de la superficie de los mi-
te su efecto mielosupresor, la aparición de neuropatía óptica croorganismos grampositivos (estafilococos), potenciando la
(ambos reversibles al retirar el tratamiento) o el desarrollo de unión de daptomicina y su efecto bactericida. Los β-lactámicos
neuropatía periférica, habitualmente irreversible. Otros efectos con mayor capacidad potenciadora de la actividad anti-SARM
adversos descritos con su uso incluyen la acidosis láctica o la de daptomicina son aquellos con acción sobre la PBP-1 (mero-
aparición de un síndrome serotoninérgico en relación con el penem, ampicilina, nafcilina, cefepima y piperacilina/tazobac-
uso concomitante de inhibidores de recaptación de serotoni- tam). Varios estudios han valorado los resultados de la combi-
na16. Diversos estudios han establecido una relación entre la nación de daptomicina más ceftarolina como tratamiento de
aparición de algunos de estos eventos adversos y la toxicidad rescate en pacientes con bacteriemia persistente por S. aureus,
de linezolid sobre la actividad mitocondrial eucariota23. mostrando resultados prometedores. Ceftarolina ejerce una
doble sinergia, incrementado la actividad bactericida de dap-
— Trimetoprim/sulfametoxazol. Es un agente bactericida tomicina y de los péptidos involucrados en la defensa innata
del huésped (cathelicidin LL37), pudiendo incluso atenuar la
con actividad in vitro frente a SARM. Un ensayo aleatorizado
virulencia del patógeno27. La combinación de trimetoprim/sul-
controlado de no inferioridad valoró la eficacia del tratamiento
fametoxazol con daptomicina muestra una potente sinergia in
de infecciones severas por SARM con trimetoprim/sulfame-
vitro, habiéndose valorado su uso en pequeñas series de casos,
toxazol vs vancomicina, obteniendo peores resultados en el
como rescate de la bacteriemia por SARM16.
grupo que recibió trimetoprim/sulfametoxazol. La diferencia
fue particularmente marcada en pacientes con bacteriemia24.
El uso de trimetoprim/sulfametoxazol requiere una monito- Trimetoprim/sulfametoxazol + ceftarolina. Un traba-
rización estrecha por los potenciales efectos adversos hema- jo reciente evaluó una serie de pacientes diagnosticados de
tológicos, la hiperpotasemia asociada y la incertidumbre en bacteriemia por SARM, que recibieron tratamiento de rescate
cuanto a la dosis en pacientes con insuficiencia renal. con Trimetoprim/sulfametoxazol más ceftarolina. Se logró una
— Futuras opciones terapéuticas. Tras el desarrollo de nue- erradicación microbiológica en el 90% de los casos, con una
tasa de éxito de solo el 31% (debido en parte al 25% de pa-
vas opciones terapéuticas con actividad frente a SARM, entre
cientes perdidos durante el seguimiento).
las que se incluyen ceftarolina, telavancina y dalbavancina, han
surgido pequeñas series de casos que han testado sus resultados
como tratamiento de rescate, obteniendo resultados diversos. Fosfomicina + imipenem. Un ensayo multicéntrico de-
Son necesarios más estudios para definir el papel de estas nue- sarrollado en España analizó la eficacia y seguridad de fos-
vas terapias en el tratamiento de la bacteriemia por SARM. fomicina intravenosa (2 g cada 6 horas) en combinación con

prescripción
imipenem (1g intravenoso cada 6 horas) como tratamiento de 10. Tenover FC, Biddle Jw Fau - Lancaster MV, Lancaster MV. Increasing
rescate en 16 casos de bacteriemia por SARM. Todos los pa- resistance to vancomycin and other glycopeptides in Staphylococ-
cientes aclararon la bacteriemia en 72 horas, lográndose una cus aureus. Emerg Infect Dis. 2001;7(1080-6040 (Print)):327-32.
tasa de éxito del 69%. 11. Rybak MJ, Leonard SN, Rossi KL, Cheung CM, Sader HS, Jones RN.
Characterization of vancomycin-heteroresistant Staphylococcus
CONCLUSIONES aureus from the metropolitan area of Detroit, Michigan, over a 22-
year period (1986 to 2007). J Clin Microbiol 2008;46(9):2950-4.
La aparición y difusión de cepas de S. aureus con resis- 12. Howden BP, Davies JK, Johnson PD, Stinear TP, Grayson ML. Redu-
tencias crecientes a los antibióticos clásicamente empleados ced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus, including
plantea ciertas dudas a cerca de la racionalidad del uso de an- vancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-inter-
tibióticos realizado hasta la fecha. El riesgo de fracaso durante mediate strains: resistance mechanisms, laboratory detection, and
el tratamiento con vancomicina hace necesaria la búsqueda de clinical implications. Clin Microbiol Rev 2010;23(1):99-139.
marcadores pronósticos de la respuesta al tratamiento (disfun-
13. Limbago BM, Kallen AJ, Zhu W, Eggers P, McDougal LK, Albrecht VS.
ción en agr) así como el desarrollo de nuevas terapias, incluyen-
Report of the 13th vancomycin-resistant Staphylococcus aureus
do la formulación de nuevos fármacos con actividad anti-SARM
isolate from the United States. J Clin Microbiol 2014;52(3):998-
y la búsqueda de sinergias, mostrando resultados prometedores
1002.
en los estudios realizados. Se requieren estudios más amplios
que sustenten los hallazgos disponibles hasta la fecha. 14. Ippolito G, Leone S, Lauria FN, Nicastri E, Wenzel RP. Methicillin-
resistant Staphylococcus aureus: the superbug. Int J Infect Dis
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2014;36(10):1317-33.

Infección por gramnegativos resistentes
Patricia Ruiz-Garbajosa
Rafael Cantón
Epidemiología de los bacilos gramnegativos
multirresistentes
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal e Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria.
Madrid
Actualmente, el problema de la resistencia entre los baci- En la actualidad, la resistencia a los antibióticos constituye
los gramnegativos es especialmente preocupante ya que están un problema de Salud Pública. Se estima que al año fallecen
desarrollando resistencias a la práctica totalidad de los anti- en Europa unas 25.000 personas como consecuencia de las in-
bióticos, limitando las opciones terapéuticas en el tratamien- fecciones producidas por microorganismos multirresistentes1.
to de las infecciones que producen. El proceso por el que una Estas infecciones llevan también asociado un elevado cos-
bacteria desarrolla un fenotipo de multirresistencia es complete económico para el sistema sanitario. Como consecuencia,
jo y los antibióticos actúan como agentes selectores de estas numerosas instituciones científicas y sanitarias y organismos
bacterias. La diseminación de cepas multirresistentes en gran públicos han desarrollado programas estratégicos con el fin
medida es consecuencia de la expansión de los clones de al- de paliar este problema. En España, la Agencia Española de
to riesgo que, en presencia de una elevada presión antibiótica, Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha desarrolla-
son capaces de seleccionarse y persistir a lo largo del tiempo. do un Plan Nacional de Resistencia a los Antibióticos (http://
www.aemps.gob.es/) con el objetivo de reducir la selección y
Palabras clave: multirresistencia, clones de alto riesgo, epidemiología
diseminación de las bacterias resistentes mediante un abordaje
multidisciplinar que atiende tanto al ámbito humano como el
Epidemiology of multi-drug resistant
veterinario.
gramnegative bacilli
ABSTRACT MULTIRRESISTENCIA, VISIÓN CLÍNICA Y

MICROBIOLÓGICA
Current antimicrobial resistance in Gram negative bacilli is
Desde un punto de vista clínico, se han empleado dife-
particularly worrisome due to development of resistance to all
rentes criterios para definir la multirresistencia, sin que exista
available antimicrobial agents. This situation dramatically limits
un consenso al respecto. Recientemente, en una iniciativa con-
therapeutic options. The microorganisms acquire a multiresistance
junta del European Center for Disease Prevention and Control
phenotype as a consequence of different complex processes in
(ECDC) y del Center for Disease Control and Prevention (CDC)
which the antimicrobials acts as selective driver of resistance. Dis-
se han armonizado las definiciones de microorganismos mul-
semination of multiresistant bacteria is driven by the expansion of
tirresistente, extremadamente resistente y panresistente (tabla
the high-risk clones. These clones can be selected in the presence
1). Estas definiciones se han establecido en base a los perfiles
of antimicrobials allowing their persistence over time.
fenotípicos de resistencia sin considerar las bases genéticas de
Key words: multiresistance, high-risk clones, epidemiology la misma2.
A nivel microbiológico, el proceso por el que una bacteria
Correspondencia: desarrolla un fenotipo de multirresistencia es complejo. La ad-
Rafael Cantón
Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. 28034-Madrid. quisición de resistencias a los antibióticos puede originarse por
E-mail: rafael.canton@salud.madrid.org mecanismos de mutación en genes cromosómicos o bien por ad-
quisición de genes localizados en estructuras genéticas móviles
(plásmidos, transposones e integrones). Este último mecanismo

P. Ruiz-Garbajosa, et al. Epidemiología de la infección por bacilos gramnegativos multirresistentes
Tabla 1 Definición de microorganismo multirresistente, extremadamente resistente y panresistente (tomado

de Magiorakos et al.2)
Concepto Definición Comentario

Multirresistente No sensible al menos a un antibiótico de ≥3 familias Resistencia a múltiples antibióticos (≥3) [clases o subclases]
antibióticas Definición basada en las determinaciones in vitro con el fin de orientar el
tratamiento clínico y para el control epidemiológico
Extremadamente resistente No sensible al menos a un antibiótico de todas excepto Resistencia a todos o a casi todos los antibióticos aprobados para uso clínico
≤2 de las familias antibióticas
Panresistente No sensible a ningún antibiótico de ninguna categoría Microorganismo resistente a:
Prácticamente todos los antibióticos disponibles comercialmente
Todos los antibióticos estudiados de rutina
Todos los antibióticos disponibles para tratamiento empírico
constituye una vía eficaz para la diseminación de resistencias. La que en otras regiones como el sudeste Asiático superan el 30%7,8
dispersión de las bacterias multirresistentes se ha asociado con (figura 1). Los determinantes genéticos que codifican estas enzi-
los denominados clones de alto riesgo (CAR)3,4. Estos CAR pre- mas se localizan en plásmidos que además suelen contener genes
sentan una gran capacidad para acumular mutaciones y genes de resistencia a otras familias de antibióticos como quinolonas,
de resistencia localizados en estructuras genéticas que permiten aminoglucósidos o cotrimoxazol. Por esta razón las enterobacte-
su persistencia (integrones) y su transferencia (plásmidos y trans- rias productoras de BLEE suelen presentar fenotipos de multirre-
posones). Este proceso de acumulación recibe el sobrenombre de sistencia, facilitando su selección y diseminación. Desde su prime-
capitalismo genético (“el que más tiene, más acumula” y “el que ra descripción en los años 80, las enterobacterias productoras de
es más resistente, más multirresistente puede llegar a ser”)5. Los BLEE se han incrementado dramáticamente y su epidemiología ha
CAR tiene además la peculiaridad de tener una gran capacidad de sufrido importantes cambios. Inicialmente, las BLEE se asociaron
persistencia y de transmisión entre hospedadores. En este esce- a Klebsiella pneumoniae y al ámbito hospitalario. Actualmente, la
nario, los antibióticos actúan como selectores de las poblaciones epidemiología de las BLEE se caracteriza por un importante au-
bacterianas resistentes en detrimento de las poblaciones sensibles. mento de su prevalencia en la comunidad asociadas a E. coli pro-
En ambientes donde la exposición a distintos antibióticos es fre- ductoras de enzimas de la familia CTX-M. En la última década, se
cuente (ej. hospitales), las bacterias multirresistentes pueden ser ha descrito la pandemia de CTX-M-15 como consecuencia de la
seleccionadas por diferentes tipos de antibióticos o bien un anti- expansión de ciertos CAR de E. coli entre los que destaca ST1319,10.
biótico puede seleccionar diferentes bacterias multirresistentes, en Desde un punto de vista clínico, este clon se ha asociado con in-
un proceso que se conoce como coselección4. fecciones del tracto urinario pudiendo originar desde infecciones
no complicadas hasta bacteriemia de origen urinario11,12. En Espa-
PROBLEMAS ACTUALES DE MUTIRRESISTENCIA ña la prevalencia de este clon entre cepas de E. coli productor de
EN BACILOS GRAMNEGATIVOS BLEE se sitúa alrededor del 20%, siendo inferior a los porcentajes
descritos en otros países como EE.UU. o Canadá (50%)13,14. En Es-
El problema de la multirresistencia entre los bacilos gram- paña, la resistencia a la fosfomicina en esta especie ha aumentado
negativos es especialmente preocupante ya que se han desa- esencialmente asociada a este CAR.15
rrollando resistencias a la práctica totalidad de los antibióticos, La producción de carbapenemasas es otro mecanismo de
limitando las opciones terapéuticas de estas infecciones. El resistencia con gran relevancia clínica y epidemiológica. Las car-
CDC en su informe Antimicrobial Resistence Threats6, incluyó bapenemasas son enzimas que hidrolizan los antibióticos carba-
a las enterobacterias productoras de b-lactamasas de espectro penémicos y, en general, al resto de b-lactámicos. Al igual que con
extendido (BLEE) y las carbapenemasas junto con Pseudomo- las BLEE, los determinantes genéticos que codifican estas enzimas
nas aeruginosa y Acinetobacter baumannii multirresistentes se localizan en plásmidos que además suelen contener genes que
como patógenos de especial intereses epidemiológico, ya que confieren resistencia a otras familias antibióticos y que pueden
con frecuencia causan infecciones en el ámbito hospitalario transferirse entre diferentes especies. Las enterobacterias pro-
asociadas a elevada morbimortalidad. ductoras de carbapenemasas (EPC) suelen presentar fenotipos de
Las BLEE son enzimas que hidrolizan cefalosporinas de espec- multirresistencia e de panrresistencia. Este hecho tiene una gran
tro extendido y aztreonam y son inhibidas por el ácido clavuláni- repercusión en el manejo del paciente ya que limita drásticamen-
co. Actualmente, la prevalencia de estos microorganismos presente las opciones terapéuticas. Como consecuencia, las infecciones
ta importantes variaciones geográficas. Según datos del estudio originadas por estas bacterias llevan asociada una elevada mor-
SMART sobre infecciones intraabdominales, la prevalencia de Es- talidad16. Desde un punto de vista microbiológico, la detección de
cherichia coli productor de BLEE en Europa es del 11%, mientras carbapenemasas es compleja principalmente debido a una expre-

Figura 1 orcentaje de aislados de E. coli y K. pneumoniae productores de

P
b-lactamasas de espectro extendido7,8
sión heterogénea de la resistencia a carbapenémicos. La prevalen- el porcentaje de aislados multirresistentes se incrementó del
cia de las EPC ha aumentado en los últimos años, principalmente 3% en 2007 al 15% en 201023. Aunque la estructura poblacio-
en K. pneumoniae17. En Europa, las principales carbapenemasas nal de P. aeruginosa se caracteriza por su elevada policlonali-
son las de tipo OXA-48, KPC y VIM y en menor medida NDM17. dad, también se han descrito CAR de distribución mundial (ej.
En España, las primeras carbapenemasas que se detectaron fue- ST175, ST235 o ST111) que agrupan estas cepas multirresisten-
ron del tipo VIM e IMP18,19, pero en los últimos años la prevalencia tes24. Los estudios en España, han demostrado una expansión
de cepas productoras de OXA-48 ha aumentado dramáticamente del CAR ST175 de P. aeruginosa multirresistente productor de
desde la descripción de los primeros casos en 200920. La disemina- carbapenemasas de tipo VIM-223,25.
ción de estas enzimas se ha asociado con CAR de K. pneumoniae
y en menor media de E. coli. En K. pneumoniae ciertos CAR (ej. NUEVOS Y VIEJOS ANTIMICROBIANOS
ST11, ST101 y ST405) se han asociado con distintos tipos de car-
bapenemasas, mientras que otros como ST258 se ha relacionado Ante este escenario y aunque existen nuevos antimicro-
específicamente con la diseminación de enzimas KPC. En E. coli bianos como ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibac-
también se ha descrito el CAR ST131 ligado a la diseminación de tam para el tratamiento de las infecciones producidas por los
distintos tipos de enzimas11. El control de pacientes portadores de bacilos gramnegativos multirresistentes, ha surgido la nece-
EPCs es un reto para el sistema sanitario ya que en el manteni- sidad de recuperar antibióticos antiguos que aún mantienen
miento de la epidemia (o endemia) no sólo son importantes los actividad frente a estos microorganismos, como es el caso de
hospitales de agudos, sino también los hospitales de larga estancia la colistina26. No obstante, entre las cepas multirresistentes hay
y centros sociosanitarios ya que entre ellos hay un constante flujo un pequeño porcentaje con resistencia a colistina como con-
de pacientes. Un estudio reciente realizado en hospitales de larga secuencia de modificaciones en su lipopolisacarido. Recien-
estancia de la Comunidad de Madrid describió un 4% de pacientes temente, se ha descrito en Asia y con posterioridad en otros
colonizados con EPC en estos centros21. continentes, cepas de E. coli y K. pneumoniae productoras de
P. aeruginosa es un bacilo gramnegativo no fermenta- BLEE y carbapenemasas con resistencia transferible a colistina
dor, ubicuo en el ambiente hospitalario. Presenta resistencia mediada por el gen mcr-127,28. Este hallazgo supone un auten-
intrínseca a un gran número de antibióticos debido a la baja tico riesgo para la diseminación de la resistencia a colistina
permeabilidad de la membrana externa y la presencia de siste- especialmente entre los CAR y reduce aun más las posibles op-
mas de expulsión activa. Este microorganismo puede adquirir ciones terapéuticas.
resistencia con gran facilidad mediante el desarrollo de muta-
ciones cromosómicas o bien por adquisición de material gené- RESPUESTA MULTIDISCIPLINAR ANTE LA
tico exógeno. Según los datos del ECDC, el porcentaje de cepas AMENAZA DE LAS RESISTENCIAS
de P. aeruginosa resistentes ≥3 familias de antibióticos fue del
13% en 201422. Datos obtenidos a nivel nacional indican que El aumento de los microorganismos multirresistentes se

produce en gran medida como consecuencia de la expansión 5. Baquero F, Coque TM, Cantón R. Antibiotics, complexity, and evo-
de los CAR. Estos clones, en presencia de una elevada presión lution. ASM News 2003;69:547-51.
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tir este problema es necesario un abordaje multidisciplinar y gov/drugresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf
medidas institucionales encaminadas a reducir la selección y
7. Hawser SP, Bouchillon SK, Hoban DJ, Badal RE, Cantón R, Baquero
diseminación de la resistencia a los antibióticos. Al nivel clíni-
F. Incidence and antimicrobial susceptibility of Escherichia coli and
co, estas medidas deben incluir una mejora en la detección de
Klebsiella pneumoniae with extended-spectrum beta-lactamases
los microorganismos multirresistentes, la utilización racional
in community- and hospital-associated intra-abdominal infec-
de de los antimicrobianos (programas PROA) y la mejora del
tions in Europe: results of the 2008 Study for Monitoring Antimi-
manejo de la infección nosocomial. Estas medidas, tal y como
crobial Resistance Trends (SMART). Antimicrob Agents Chemother
señala el Plan Nacional de lucha contra la Resistencia de la
2010;54:3043-6.
AEMS deben también desarrollarse en el ámbito extrahospita-
lario así como en el ambiente veterinario. Asimismo, un infor- 8. Hawser SP, Bouchillon SK, Lascols C, Hackel M, Hoban DJ, Badal RE,
me reciente del Reino Unido29 establece como medida de lucha Woodford N, Livermore DM. Susceptibility of Klebsiella pneumo-
contra las resistencias la necesidad de afianzar los laboratorios niae isolates from intra-abdominal infections and molecular cha-
de microbiología en el sistema sanitario y la actividad tanto racterization of ertapenem-resistant isolates. Antimicrob Agents
de microbiólogos como de infectólogos en equipos multidis- Chemother 2011;55:3917-21.
ciplinares con el objetivo de detectar los problemas, establecer 9. Coque TM, Novais A, Carattoli A, Poirel L, Pitout J, Peixe L, Baquero
programas de vigilancia, estudiar las bases de las resistencias F, Cantón R, Nordmann P. Dissemination of clonally related Esche-
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Patricia Salgado
Fernando Gilsanz
Aproximación terapéutica empírica a la infección
Emilio Maseda por gramnegativos resistentes. Valor de los factores
de riesgo
Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Universitario La Paz, Madrid.
RESUMEN behind their expansion. The choice of empiric therapy for in-
tra-abdominal or urinary infections requires knowledge of the
La rápida diseminación de las bacterias multirresisten- intrinsic microbiological variability of each hospital or critical
tes se ha convertido en una grave amenaza, especialmente care unit, as well as the source of infection, safety or antibi-
en las unidades de cuidados críticos, prolongando la estancia otic toxicity, interaction with other drugs, the dosage regimen
hospitalaria. Las enterobacterias tienen una alta capacidad de and the presence of risk factors. Carbapenems are the drug
adaptación a cualquier medio. Son los plásmidos los que les of choice in the case of suspected infection by ESBL-produc-
facilita su expansión. La elección de un tratamiento empírico ing Enterobacteriaceae. The new ceftazidime/avibactam and
adecuado para la infección intraabdominal complicada y para ceftolozane/tazobactam drugs are opening up promising new
la infección urinaria exige el conocimiento de la variabilidad horizons in the treatment of multidrug-resistant Enterobacte-
microbiológica intrínseca de cada hospital o unidad de cuida- riaceae.
dos críticos, así como el origen de la infección, la seguridad o
Key words: b-lactamases; multirresistance; Enterobacteriaceae.
la toxicidad del antibiótico, la interacción con otras fármacos,
la pauta de administración y la presencia de factores de riesgo.
Los carbapenémicos son el fármaco de elección ante la sospe-
INTRODUCCIÓN
cha de enterobacterias productoras de b-lactamasas de expec-
En la década de los ochenta, poco después de la comer-
tro extendido (BLEE). Los nuevos antimicrobianos, ceftazidima-
cialización de las cefalosporinas de amplio espectro, se regis-
avibactam y ceftolozano-tazobactam, abren nuevos horizontes
traron por primera vez la presencia de enterobacterias pro-
esperanzadores en el tratamiento de enterobacterias multirre-
ductoras de b-lactamasas de espectro extendido (BLEE) en el
sistentes.
este de Europa. Paulatinamente, se han ido convirtiendo en un
Palabras claves: b-lactamasas; multirresistencias; enterobacterias problema de salud pública, debido a la rápida diseminación de
una familia específica de BLEEs, las enzimas CTX-M. La evolu-
Resistant gram-negative bacteria. Therapeutic ción y propagación de estas bacterias multiresistentes se ha
approach and risk factors constituido como una grave amenaza, especialmente en las
unidades de cuidados intensivos, donde la suma del uso de an-
ABSTRACT tibiótico frecuente y de un mayor número de pacientes inmu-
nodeprimidos, crea un medio susceptible para la propagación
The rapid spread of multidrug-resistant bacteria has be- de estos patógenos oportunistas. Tal vez, lo más inquietante
come a serious threat, especially in critical care units, thereby sea la creciente amenaza de las enterobacterias productoras
prolonging the hospital stay. Enterobacteriaceae have a high de carbapenemasas (EPC), que ha surgido como consecuencia
capacity to adapt to any environment. Plasmids are the reason de un aumento en el uso de los carbapenémicos para el trata-
miento de bacterias productoras de BLEE. Más del 21% de las
Correspondencia: infecciones nosocomiales son causadas por patógenos resis-
Emilio Maseda
Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Universitario La Paz. tentes1. Como consecuencia, estas bacterias multirresistentes,
Paseo de la Castellana 261; 28046, Madrid, España. frecuentemente causantes de infecciones intraabdominales y
Tfno.: +34917277000;
Fax: 34917291166 de tracto urinario, provocan prolongación de la estancia hos-
E-mail: emilio.maseda@gmail.com pitalaria (de 6,4 a 12,7 días), mayor número de complicaciones

P. Salgado, et al. Aproximación terapéutica empírica a la infección por gramnegativos resistentes. Valor de los factores de
riesgo
y disminución de la eficacia de los tratamientos2. Se estima resistencia bacteriana son las b-lactamasas o carbapenemasas.
que las complicaciones asociadas a la resistencia de antibió- Los suministros de agua potable pueden contener E.coli alta-
ticos cuesta 9.000 millones de euros al año a Europa3. Aunque mente resistente tanto en países subdesarrollados como desa-
inicialmente el problema ha estado centrado en el ámbito hos- rrollados. Se han aislado en los animales domésticos bacterias
pitalario, en la última década, esta situación ha cambiado y es multiresistentes similares a las humanas4.
cada vez más frecuente el aislamiento de cepas productoras de En general las bacterias gramnegativas tienen alta capaci-
BLEEs en el medio extrahospitalario, siendo la principal cepa dad de adaptación a cualquier medio debido a la combinación
responsable E. coli, una especie bacteriana comensal normal en de varios mecanismos de defensa. La principal barrera de resis-
los seres humanos. tencia que presentan es su membrana externa (determinado
El objetivo de este artículo es presentar una visión general por el número de porinas) o la sobreexpresión de bombas de
del problema actual de la multirresistencia y proporcionar una expulsión activa. La disminución del número de porinas se ha
opción terapéutica empírica en pacientes con infecciones in- descrito como causa de resistencia al imipenen, las principales
traabdominales o infecciones urinarias. causantes son OmpK35 y OmpK36 en Klebsiella pneumoniae
y OmpC en E. coli, Enterobacter cloacae, Enterobacter aero-
ORÍGENES Y EPIDEMIOLOGÍA genes y Citrobacter freundii5. Otra forma menos frecuente de
resistencia es la hiperproducción del gen blaamp en E.coli que
Es probable, que la presión de selección causada por el uso le confiere varios grados de resistencia a diversas penicilinas,
de millones de toneladas de antibióticos en los últimos 80 años, combinaciones de b-láctamicos con inhibidores de b-lactama-
tanto en la ganadería como en el uso humano, junto con los sas y cefalosporinas.
residuos hospitalarios sean los principales precursores de re- Sin embargo, la hidrolización del anillo b-lactámico por
sistencias bacterianas. Un ejemplo claro de esta evolución de las enzimas b-lactamasas es el principal mecanismo de resis-
¿Mal control quirúrgico del

foco?
¿Peritonitis postoperatoria,
peritonitis terciaria?
NO SI
¿Hospitalización ≥ 5 días o Meropenem Tigeciclina

tratamiento antibiótico > 3-5 días + +
en las últimas 4-6 semanas? Linezolid Piperacilina-Tazobactam
+/- amikacina
NO SI +/- candina
-Piperacilina-tazobactam* -Ertapenem
-Cefotaxima+Metronidazol -Tigeciclina*
Tabla 1 Peritonitis secundaria. Elección del tratamiento antibiótico empírico
*Pauta de elección en pacientes con valvulopatías, material protésico endovascular, o tratamiento previo con una cefalosporina (posible participación de Enterococcus spp)

riesgo
tencia de las bacterias productoras de BLEE. Las familias que Americano para el Control y la Prevención de Enfermedades,
muestran el fenotipo BLEE son TEM, SHV y CTX-M principal- publican regularmente informes centrados en la resistencia a
mente, seguidas de OXA, PER y VEB. CTX-M se ha convertido en los antimicrobianos, su impacto en la salud y en la economía3.
la enzima más común, desplazando a TEM y SHV. Esta enzimas La mayoría de estas muertes están producidas por mi-
derivan de genes cromosómicos que han sufrido mutaciones, croorganismos multirresistentes como enterobacterias produc-
movilización e integración de diferentes estructuras genéticas, toras de BLEE, EPC, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas
siendo la mayoría de ellas codificadas por plásmidos. Son estos aeruginosa multirresistentes. E. coli, K. pneumoniae y P. aeru-
plásmidos o los integrones los que les proporcionan alta ca- ginosa son de los patógenos más frecuentes en los hospitales,
pacidad de expansión y prevalencia en las diferentes regiones representando el 27% de todos los patógenos y el 70% de las
europeas, mediante la transmisión horizontal entre diferentes bacterias gramnegativas que causan infecciones nosocomiales
especies y diferentes familias bacterianas, agravando aun más en Estados Unidos6. Son precisamente las enterobacterias las
el problema. Los plásmidos que transportan BLEE frecuente- principales responsables de las infecciones del tracto urinario
mente codifican resistencia a otros antimicrobianos, tales y digestivo.
como aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas y trimeto-
Si nos centramos en los datos más recientes de los informes
prim-sulfametoxazol.
europeos de vigilancia antibiótica, la prevalencia de resistencia
Cada año en Estados Unidos, al menos 2 millones de per- a E. coli y Klebsiella tipo BLEE varía notablemente de un país a
sonas adquieren infecciones graves por bacterias resistentes. otro. Probablemente este hecho está relacionado con factores
Como consecuencia directa, se registran anualmente 23.000 como la disponibilidad de fármacos, así como su restricción, los
muertes6. Este dato es algo mayor cuando nos referimos a residuos, gestión del agua y las condiciones de vida en general.
Europa, en el que se estiman que mueren cada año 25.000 En España, ha habido un notable aumento de la prevalencia
personas. Por esta razón, tanto el Centro Europeo como el de enterobacterias productoras de BLEE pasando de un 0,5%
¿Instrumentación del
tracto urinario?
¿Sonda permanente,
cuidados socio-sanitarios?
SI (BLEE, Pseudomonas,
NO enterococos)
¿Hospitalización ≥ 5 días o
Meropenem Piperacilina-tazobactam
tratamiento antibiótico >
+ +
3-5 días en las últimas 4-6
Linezolid/Daptomicina Linezolid/Daptomicina
semanas?
+/- Amikacina
NO SI
-Ertapenem
-Cefotaxima
-Piperacilina-tazobactam
-Amocilina-clavulánico
+/- amikacina
Tabla 2 Sepsis por infección del tracto urinario. Elección del tratamiento antibiótico empírico
*Pauta de elección en pacientes con valvulopatías, material protésico endovascular, o tratamiento previo con una cefalosporina (posible participación de Enterococcus spp)

riesgo
en el 2000 al 4,04% en el 20067,8. En los datos obtenidos en el urinarias6. Presentamos los siguientes esquemas, con el fin de
estudio SMART el organismo más frecuentemente aislado fue E. facilitar la elección terapéutica (tabla 1 y 2).
coli de origen comunitario (60,9%) en comparación con las in- La tigeciclina presenta una actividad de amplio espectro
fecciones nosocomiales (49,9%). El 7,5% de las enterobacterias frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo
aisladas eran productoras de BLEE, más frecuentemente E. coli, enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasas. Existen
seguido de K. pneumoniae9. En España el grupo de las CTX-M pocos datos para su uso en la ITU12.
representa el 72% del total de las enterobacterias productoras
Dos nuevos antibióticos abren nuevos horizontes en el
de BLEE detectadas, siendo la más frecuente CTX-M14 seguida
tratamiento de infecciones por enterobacterias productoras
de CTX-M15. Probablemente, la gran difusión de CTM-X15 en
de BLEE: ceftolozano-tazobactam y ceftazidima-avibactam.
los últimos años sea debido a la inclusión del clon 025b- ST131,
El ceftolozano es una nueva cefalosporina que mejora la es-
principal causante de la resistencia a las quinolonas7.
tabilidad frente a las enzimas betalactamasa tipo AmpC. Posee
El principal factor que interviene en la alta prevalencia de una CMI menor para P. aeruginosa en comparación con otras
las enterobacterias productoras de BLEE es la diseminación clo- cefalosporinas de tercera generación. Su combinación con ta-
nal. Una muestra de ello es la rápida diseminación del clon zobactam ha demostrado una mayor actividad frente a bac-
E. coli 025:H4-ST131, asociada a infecciones urinarias y con la terias gramnegativas resistentes, especialmente P. aeruginosa
diseminación del gen blaCTX-M-15 . Este mismo problema ocurre en comparación con cefalosporinas, carbapenémicos y pipera-
en las EPC, más claramente en la especie Klebsiella productora zilina/tazobactam. También ha demostrado mayor actividad en
de SHV-5 o SHV12, así como el clon ST258 productor de carba- enterobacterias productoras de BLEE. Sin embargo, no es activo
penemasas tipo KPC. frente a metalo-b-lactamasas y EPC13.
Por otro lado, avibactam es un nuevo inhibidor de las b-
LA ELECCIÓN DE UN TRATAMIENTO EMPÍRICO lactamasas. In vitro, inhíbe la actividad de enterobacterias tipo
ADECUADO Ambler A (incluyendo tipo BLEE y tipo KPC) clase C (Amp C) y
algunas enzimas de clase D (incluyendo tipo OXA 48, excep-
La elección de un tratamiento empírico eficaz para el tra- to las producidas por A.baumannii), sin embargo no es activo
tamiento de la infección intraabdominal complicada o de la frente a metalo-b-lactamasas (tipo NDM, tipo VIM, tipo IMP).
infección del tracto urinario (ITU) sigue siendo un reto. Una El avibactam restaura y mejora la actividad de ceftazidima fren-
terapia empírica ineficaz se asocia a mayores tasas de fracaso te a las bacterias gramnegativas productoras de BLEE, carbape-
terapéutico, infecciones de herida quirúrgica, reintervenciones nemasa tipo A (KPC), algunas carbapenemasas tipo D (OXA) y
quirúrgicas y mayores tasas de mortalidad10. Existen poca evi- clase C de Ambler (AmpC)11.
dencia y ensayos clínicos para guiar una adecuada terapia em-
pírica antibiótica en estos pacientes. A menudo estos enfermos
son pacientes graves con múltiples comorbilidades. Por lo tanto
CONCLUSIÓN
la elección del fármaco requiere la consideración del origen de
En el momento actual, el uso de cualquier antimicrobia-
la infección, seguridad o toxicidad del antibiótico, interacción
no se ve comprometido con el desarrollo potencial de toleran-
con otros fármacos, pauta de administración, así como la pre-
cia o resistencia desde el primer momento que se emplea. La
sencia de factores de riesgo. Se han descrito varios factores de
carga de resistencia antibiótica en las bacterias gramnegativas
riesgo para infecciones gramnegativas resistentes: el uso pre-
aumenta exponencialmente a todo el mundo. Disponemos de
vio con antibióticos b-lactámicos, la presencia de dispositivos
pocos ensayos clínicos que nos aporten información en la toma
o procedimientos invasivos, la hospitalización en instalaciones
de decisiones. A la espera de que las nuevas combinaciones
sanitarias durante periodos prolongados y comorbilidades6.
antibióticas estén disponibles en nuestros centros, se requiere
Además, a la hora de elegir una terapia empírica antibiótica una optimización del tratamiento antibiótico así como un uso
es fundamental tener en cuenta la variabilidad de la microbio- racional.
logía y los patrones de resistencia intrínsecos de cada hospital
o unidad de cuidados críticos. Parece que los carbapenémicos
son activos contra la mayoría de cepas productoras de BLEE y
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son de elección cuando hay riesgo de infección por enterobac-
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infecciones intraabdominales. La elección del carbapenémico
depende del tipo de paciente, el origen de la infección y si el 2. Asencio MA, Huertas M, Carranza R, Franco M, Castellanos J, Barbe-
paciente es susceptible de estar infectado por P. aeruginosa. ra JR, et al. Trend in the susceptibility of the most frequent bacte-
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Sin embargo piperacilina en combinación con el tazobactam 2010-2012 period. Rev Esp Quimioter 2014;27(4):261-8.
como inhibidor de la b-lactamasa es una alternativa como se 3. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance
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Aproximación terapéutica dirigida tras el
conocimiento del aislado: enterobacterias
productoras de carbapenemasas, Pseudomonas
aeruginosa multirresistente y Acinetobacter
baumannii resistente a carbapenémicos
Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínic de Barcelona
RESUMEN Approach to directed therapy after knowledge

of the isolate: carbapenemase-producing
El tratamiento dirigido de los pacientes con infecciones Enterobacteriaceae, multidrug-resistant
causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes es una Pseudomonas aeruginosa and carbapenem-
tarea ardua, pues ha de recurrirse a un escaso número de anti- resistant Acinetobacter baumannii
bióticos que, a menudo, son más tóxicos y posiblemente menos
eficaces que β-lactámicos y fluoroquinolonas. Además, ape- ABSTRACT
nas existen ensayos clínicos controlados que informen acerca
de la eficacia relativa de distintas estrategias terapéuticas. En Directed treatment of infections due to multidrug-resist-
términos generales, se recomienda la utilización de al menos ant Gram-negative bacilli is a difficult task, since it requires the
dos fármacos activos o con actividad sinérgica in vitro, tanto use of a limited number of antibiotics that are often more toxic
porque varios estudios observacionales han asociado esta es- and possibly less efficacious than β-lactams and fluoroquinolo-
trategia con mejores desenlaces clínicos, como en un intento nes. Furthermore, there are very few controlled trials informing
de evitar la emergencia ulterior de resistencia. En la actualidad on the relative efficacy of different therapeutic strategies. As
existe un nueva cefalosporina activa frente a la mayoría de ce- a general rule, it is recommended to use at least two active
pas de Pseudomonas aeruginosa resistente a ceftazidima por drugs or a combination with proven synergistic activity in vit-
desrepresión de ampC y en un futuro próximo se dispondrá ro, because several observational studies have associated this
de un inhibidor efectivo de betalactamasas de clase A (inclui- practice with better outcomes and as a measure to potentially
das BLEE y carbapenemasas), C y OXA-48 que combinado con curb the emergence of further resistance. It is already availa-
ceftazidima presumiblemente supondrá una adición significati- ble a new cephalosporin active against most strains of Pseu-
va al arsenal terapéutico disponible contra los bacilos gramne- domonas aeruginosa resistant to ceftazidime due to derepres-
gativos con esos determinantes de resistencia. sion of ampC and in the near future an effective inhibitor of
Palabras clave: tratamiento dirigido, enterobacterias, Pseudomonas, Acine- class A, class C and OXA-48 will be available which combined
tobacter, carbapenemasas. with ceftazidime is expected to mean a significant addition to
the armamentarium against Gram-negative bacilli with these
resistance determinants.
Key words: directed treatment, Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacte-
riaceae, carbapenemase.
Correspondencia:
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Clínic de Barcelona
E-mail: jamarti@clinic.ub.es

J. A. Martínez Aproximación terapéutica dirigida tras el conocimiento del aislado: enterobacterias productoras de carbapenemasas,
Pseudomonas aeruginosa multirresistente y Acinetobacter baumannii resistente a carbapenémicos
INTRODUCCIÓN combinaciones de colistina con vancomicina, otros glucopép-

tidos o afines (teicoplanina, telavancina) y, en menor medida,
El antibiograma de las cepas de Klebsiella pneumoniae con daptomicina. La colistina tiene el inconveniente adicional
productoras de carbapenemasas, P. aeruginosa extensamente de que alcanza concentraciones muy bajas en varios comparti-
resistentes y Acinetobacter baumannii que habitualmente cau- mientos orgánicos, especialmente en el líquido de revestimien-
san infección clínica en nuestro entorno mostrará pocas “S” to alveolar, aunque este problema puede solventarse con la
en el lado derecho del nombre de los antibióticos actualmente administración del fármaco mediante nebulización. La revisión
disponibles. K. pneumoniae es de esperar sea sensible en el 75- sistemática de estudios observacionales llevados a cabo en pa-
100% de casos a colistina, en al menos el 80% a amikacina, a lo cientes con neumonía asociada a la ventilación mecánica cau-
sumo en el 65-80% a tigeciclina y fosfomicina, y en el 10-40% sada por bacilos gramnegativos multirresistentes sugiere que
a carbapenémicos; ceftolozano-tazobactam es inactiva. Las ce- la nebulización de colistimetato junto con su administración
pas de P. aeruginosa con resistencia extendida son sensibles intravenosa se asocia a una tasa más elevada de curación clíni-
a colistina en alrededor del 95% de los casos, a ceftolozano- ca y a una clara tendencia a una menor mortalidad6. La concen-
tazobactam en el 80%, en más del 80% a amikacina y entre el tración de colistina que previene la mutación es muy superior a
0 y 50% a fosfomicina. Los cepas de A. baumannii de nuestro las que pueden obtenerse en plasma y por tanto existe siempre
entorno son todavía mayoritariamente sensibles a colistina (en riesgo de selección de mutantes resistentes.
torno al 95%) y en menor grado a tigeciclina (75%), pero no es La tigeciclina puede no alcanzar su diana farmacodi-
de esperar que más del 20%, 35% y 50% lo sean a imipenem, nánica óptima cuando se administra a dosis convencionales
sulbactam y amikacina, respectivamente; ceftolozano-tazobac- a pacientes con infección grave debida a cepas de K. pneu-
tam tampoco tiene actividad. En cuanto a nuevos antibióticos moniae productoras de carbapenemasas o A. baumannii,
que previsiblemente se comercializarán en el plazo de un año, microorganismos en los que cabe esperar una CMI de entre
el único del que ya puede disponerse bajo un programa de uso 1 y 2 mg/L en al menos el 50% de los aislados. Además,
compasivo es ceftazidima-avibactam. Esta combinación es ac- en pacientes con neumonía relacionada con la ventilación
tiva frente al 80% de las cepas de P. aeruginosa resistentes a mecánica, la exposición al fármaco (el ABC) es algo infe-
ceftazidima y a la práctica totalidad de enterobacterias pro- rior. De hecho, en esta última entidad, la tigeciclina ha de-
ductoras de carbapenemasa OXA-48 o de clase A (KPC), pero no mostrado ser menos eficaz que el imipenem. En un pequeño
contribuirá al arsenal terapéutico disponible contra las cepas ensayo clínico de pacientes con neumonía nosocomial, una
productoras de metalo-b-lactamasas (clase B) ni contra A. bau- dosis doble de la habitual (200 mg de carga seguidos de
mannii resistentes a imipenem y sulbactam1,2. 100 mg/12 h) produjo una tasa de respuesta similar al imi-
penem y se ha asociado con una mayor tasa de curación o
CONSIDERACIONES FARMACOLÓGICAS supervivencia en pacientes críticos7. La excreción urinaria de
tigeciclina es muy baja y probablemente a ello se debe que
Ninguno de los antibióticos no β-lactámicos mencionados haya resultado menos eficaz que aminoglucósidos y colisti-
es probablemente óptimo. La colistina (administrada en forma na para erradicar de la orina patógenos como K. pneumo-
de la prodroga colestimetato) es un lipopéptido catiónico cuya niae multirresistente en algunos estudios retrospectivos. La
actividad bactericida en modelos experimentales de infección concentración que previene la mutación está por encima de
por A. baumannii y P. aeruginosa (reducción de 2 log del inó- la que puede obtenerse en plasma con cualquier pauta de
culo inicial) depende de la obtención de un área bajo la curva dosificación clínica.
libre/concentración mínima inhibitoria (fABC/CMI) en plasma Varios estudios indican que los aminoglucósidos disponi-
en torno a 30. Sin embargo, con las dosis consideradas hoy bles son probablemente tan eficaces como los b-lactámicos y
como aceptables (9 MU repartidos en dos o tres dosis diarias quinolonas en el tratamiento de pacientes con infección urina-
tras una carga de 6-9 MU), es improbable que se alcance esa ria, incluso bacteriémica8. Sin embargo, esas observaciones su-
diana farmacodinámica en más del 25%-50% de los pacientes3 gieren que los aminoglucósidos en monoterapia son inferiores
y la exposición al fármaco no puede aumentarse ilimitadamen- en pacientes con bacteriemia originada en focos distintos al
te porque el producto causa toxicidad renal (≈40%) dependien- urinario. A pesar de ser sinérgicos in vitro cuando se combi-
te de la dosis. La administración de ≥2 fármacos nefrotóxicos o nan con b-lactámicos, el peso de la evidencia indica que si el
rifampicina, la presencia de shock o estado crítico, la hipoalbu- b-lactámico es activo, el único efecto discernible del amino-
minemia, un índice de Charlson ≥2 y concentraciones mínimas glucósido es el de aumentar la incidencia de nefrotoxicidad.
>2,42 mg/L constituyen factores de riesgo de nefrotoxicidad4. La obtención de la diana farmacodinámica apropiada (Cmax/
Frente a aislados multirresistentes de A. baumannii, P. aerugi- CMI> 8-10) pasa necesariamente por la administración en una
nosa y K. pneumoniae, la colistina puede ser sinérgica o adi- dosis única diaria (7-10 mg/kg de gentamicina, tobramicina o
tiva en combinación con carbapenémicos antipseudomónicas, netilmicina; 15-25 mg/kg de amikacina). Los aminoglucósidos,
rifampicina, tigeciclina, aminoglucósidos, fosfomicina y levo- administrados mediante nebulización, alcanzan concentracio-
floxacino5. La triple combinación de una polimixina con una nes muy elevadas en las vías respiratorias y algunas observa-
carbapenema y rifampicina puede ser particularmente activa. ciones sugieren que en pacientes con neumonía asociada a la
En el caso de A. baumannii, son sinérgicas in vitro además las ventilación mecánica debida a organismos multirresistentes

pueden tener un efecto clínico beneficioso y prevenir el de- En dos ensayos clínicos controlados que incluyeron pacien-
sarrollo ulterior de resistencia a los antibióticos administrados tes con neumonía asociada a la ventilación mecánica y otras
por vía intravenosa6. infecciones graves, la asociación de colistina y rifampicina
Fosfomicina es un antibiótico de acción bactericida depen- (600 mg/12-24 h) determinó una mayor tasa de erradica-
diente del tiempo que administrado por vía intravenosa a do- ción microbiológica, aunque el tratamiento combinado no
sis elevadas (12-24 g/d) y en combinación con otros fármacos se asoció con una menor mortalidad. La tigeciclina debe
puede considerarse en el tratamiento de infecciones sistémicas probablemente administrarse siempre a dosis elevada y po-
causadas por bacilos gramnegativos multirresistentes, particu- siblemente en combinación con colistimetato en los pacien-
larmente enterobacterias y en menor medida P. aeruginosa9. In tes con sepsis grave. En algunos estudios observacionales,
vitro selecciona mutantes resistentes con facilidad, aunque la la combinación de colistimetato con un carbapenémico,
magnitud de este problema no ha sido adecuadamente cuanti- sulbactam o fosfomicina (cepas resistentes a estos últimos)
ficada en la clínica. Con cada gramo de fosfomicina se aportan se ha asociado con mejores resultados clínicos o microbioló-
14 mEq de Na, lo cual puede desencadenar descompensaciones gicos que la monoterapia con colistina. La eventual eficacia
en pacientes con insuficiencia cardíaca o cirrosis hepática, ade- de la combinación con vancomicina es desconocida y puede
más de hipokaliemia. aumentar la incidencia de nefrotoxicidad.
Enterobacterias productoras de carbapenemasas. En
ABORDAJE PRÁCTICO varios estudios observacionales de pacientes con infección grave
o bacteriémica debida a K. pneumoniae productora de carba-
P. aeruginosa con resistencia extendida. A pesar de la penemasas, fundamentalmente de clases A o B, la monoterapia
escasez de evidencia clínica controlada al respecto, ceftolozano- con cualquier antibiótico activo in vitro se ha asociado con ma-
tazobactam constituye probablemente el tratamiento de elec- yor mortalidad que la terapia combinada con un carbapenémico
ción de las infecciones causadas por cepas con resistencia ex- y al menos otro antibiótico activo. En los regímenes combinados,
tendida pero sensibles a este antibiótico. Con la dosis habitual los carbapenémicos parecen ser eficaces si la CMI es ≤8 mg/L y
de 1/0,5 g (infusión de 1 h) cada 8 h es previsible alcanzar una la combinación triple de carbapenémico, tigeciclina y colistina o
fT>CMI del 100% para cepas con CMI≤4 mg/L, si bien en pacien- aminoglucósido podría ser especialmente efectiva12. La monotera-
tes críticos o con neumonía nosocomial puede considerarse la pia, incluso con un carbapenémico si la cepa es “sensible” in vitro,
administración de una dosis doble (10). Aunque la selección de puede considerarse en pacientes con infección no grave, particu-
mutantes resistentes es posible, su magnitud no ha sido cuan- larmente en las de foco urinario (salvo tigeciclina). A pesar de que
tificada. Por ello, puede ser razonable utilizar un segundo fár- la experiencia es escasa, puede considerarse el uso compasivo de
maco activo (colistina, aminoglucósido o fosfomicina) durante ceftazidima-avibactam en pacientes con infección grave por cepas
los primeros 3-5 días en infecciones de foco distinto al urinario productoras de carbapenemasas de clase A u OXA-48, particular-
o de un catéter que ha sido retirado. Frente a cepas resistentes mente cuando existe un elevado riesgo de nefrotoxicidad, esta se
a ceftolozano, la colistina, sola o asociada a otros antibióticos ha producido o la respuesta al tratamiento es deficiente.
constituye probablemente el tratamiento de elección, excepto
si el foco es urinario, en cuyo caso un aminoglucósido en mo- BIBLIOGRAFÍA
noterapia puede ser suficiente. Las combinaciones pueden estar
especialmente justificadas en los pacientes con sepsis grave. Los 1. Fernández-Cuenca F, Tomás-Carmona M, Caballero-Moyano F, Bou
antibióticos de combinación pueden incluir un carbapenémico G, Martínez-Martínez L, Vila J, et al. In vitro activity of 18 antimi-
antipseudomónico, fosfomicina (de elección si es activa in vitro) crobial agents against clinical isolates of Acinetobacter spp.: multi-
o rifampicina, solos o formando parte de un terapia triple. La center national study GEIH-REIPI-Ab 2010. Enferm Infecc Microbiol
utilización intravenosa de colistina y amikacina no es recomen- Clin 2013;31:4-9.
dable por el riesgo de nefrotoxicidad, pero puede considerarse
2. Tato M, García-Castillo M, Bofarull AM, Cantón R; CENIT Study
por períodos breves de tiempo en pacientes con sepsis grave. En
Group. In vitro activity of ceftolozane/tazobactam against clinical
caso de neumonía es recomendable suplementar el tratamiento
isolates of Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae reco-
intravenoso con colistina nebulizada (2-6 MU/d repartidos cada
8-12 h) o amikacina nebulizada (400 mg cada 8-12 h)6. vered in Spanish medical centres: Results of the CENIT study. Int J
Antimicrob Agents 2015;46:502-10.
A. baumannii. En el tratamiento de infecciones graves
por A. baumannii resistente a carbapenémicos, el tratamien- 3. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, Paterson DL, Shoham S, Jacob J, et
to de elección es el sulbactam a dosis elevadas (3-4 g en al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and
infusión de 4 h cada 8 h o 12 g en infusión continua) si este formed colistin in critically ill patients from a multicenter study
es activo (CMI ≤ 4 mg/L), dado que en estudios observacio- provide dosing suggestions for various categories of patients. An-
nales esta pauta ha resultado tan eficaz como colistina y es timicrob Agents Chemother 2011;55:3284-94.
menos tóxica11. Frente a cepas resistentes a carbapenémi- 4. Sorlí L, Luque S, Grau S, Berenguer N, Segura C, Montero MM, et al.
cos y sulbactam, colistina y tigeciclina constituyen opciones Trough colistin plasma level is an independent risk factor for ne-
aceptables. Si el foco es urinario, debe darse preferencia a phrotoxicity: a prospective observational cohort study. BMC Infect
los aminoglucósidos o la colistina en lugar de la tigeciclina. Dis 2013;13:380.

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Infección por micobacterias resistentes
Cristina Gómez-Ayerbe
María Jesús Vivancos
Tuberculosis multirresistente: epidemiología actual,
Santiago Moreno esquemas terapéuticos, nuevos fármacos
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Universidad de Alcalá de Henares. Instituto
Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS). Madrid
RESUMEN some of which are already available through expanded-access

programs.
La tuberculosis multirrresistente y extremadamente re-
Key words: tuberculosis, multirresistant, delamanid, bedaquiline.
sistente constituyen formas especialmente graves de la enfer-
medad, al no existir en muchos casos fármacos eficaces en su
INTRODUCCIÓN
tratamiento. Afecta a todos los países del mundo, aunque la
inmensa mayoría de los casos se concentran en los países con
La tuberculosis continúa siendo un problema médico de
pocos recursos de Asia, África y América del Sur. El tratamien-
enorme importancia. Lo alarmante de algunas cifras sirve pa-
to contempla el uso adecuado de los fármacos de primera y
ra proporcionar sentido a esta afirmación. Globalmente, en el
segunda línea de los que se dispone, pero se hace precisa la
incorporación de nuevos fármacos con actividad plena, buena mundo hay 2 billones de personas infectadas por Mycobacte-
tolerabilidad y poca toxicidad. Hay algunos fármacos en desa- rium tuberculosis (infección tuberculosa), más de 16 millones
rrollo, algunos de los cuales se encuentra disponible en progra- de personas desarrollan tuberculosis activa y 1,7 millones de
mas de acceso expandido. personas mueren de tuberculosis cada año. La tuberculosis
continúa siendo, a nivel mundial, la principal causa de muerte
Palabras clave: tuberculosis, multirresistencia, delamanid, bedaquilina. en los pacientes con infección por VIH. Conocida como una en-
fermedad de la pobreza, no sorprende que el 95% de los casos
Multidrug-resistant tuberculosis: current de tuberculosis y el 98% de las muertes tienen lugar en países
epidemiology, therapeutic regimens, new drugs de ingresos bajos o medios y tan solo 22 países concentran el
80% de los casos1.
ABSTRACT La asociación con la pobreza ha sido en gran parte deter-
minante de la limitada investigación llevada a cabo para luchar
Multidrug and extensively resistant tuberculosis are es- contra la enfermedad. Los fármacos que se siguen consideran-
pecially severe forms of the disease for which no efficacious do de primera línea se introdujeron entre 1952 (isoniazida) y
therapy exists in many cases. All the countries in the world ha- 1963 (rifampicina). Durante más de 50 años, por tanto, no se
ve registered cases, although most of them are diagnosed in ha producido ninguna gran innovación en el tratamiento far-
resource-limited countries from Asia, Africa and South Ame- macológico de la tuberculosis. No sorprende, por tanto, las di-
rica. For adequate treatment, first- and second-line antituber- ficultades que se encuentran para el tratamiento de pacientes
culosis drugs have to be judiciously used, but the development con enfermedad causada por bacilos con resistencia a uno o
of new drugs with full activity, good tolerability and little toxi- más de estos fármacos.
city is urgently needed. There are some drugs in development, La tuberculosis multirresistente se ha convertido, de he-
cho, en un problema alarmante a nivel global. Las dimensiones
Correspondencia: de la situación y las dificultades en el tratamiento justifican
Santiago Moreno
Servicio de Enfermedades Infecciosas una puesta al día en el tema. En este capítulo, revisamos la epi-
Hospital Universitario Ramón y Cajal - Carretera de Colmenar, Km. 9,100 - 28034 Madrid demiología de la tuberculosis resistente a fármacos, revisamos
Tfno.: 913 368 710
Fax: 913 368 792 los nuevos fármacos para tratarla y se proponen esquemas de
E-mail: smguillen@salud.madrid.org tratamiento para las diferentes situaciones clínicas.

C. Gómez-Ayerbe, et al. Tuberculosis multirresistente: epidemiología actual, esquemas terapéuticos, nuevos fármacos
EPIDEMIOLOGÍA DE LA TUBERCULOSIS RESISTENTE - Tioamidas (etionamida, protionamida)

- Fluoroquinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, ofloxa-
Deben considerarse los diferentes términos para definir la cino, ciprofloxacino)
tuberculosis con resistencia a más de un fármaco. Se conoce
- Cicloserina
como tuberculosis multirresistente (MDR, por sus siglas en in-
glés) la tuberculosis con resistencia a isoniazida y rifampicina, - Acido para-aminosalicílico (PAS)
los dos fármacos antituberculosos más efectivos. La tuberculo-
sis extremadamente resistente (XDR-TB) presenta, además de NUEVOS FÁRMACOS PARA TRATAR LA MDR-TB
la resistencia a isoniazida y rifampicina, resistencia a las fluo-
roquinolonas y al menos a uno de los inyectables (amikacina, La frecuencia con que los fármacos disponibles resultan
kanamicina o capreomicina). Se habla de tuberculosis pre-XDR poco eficaces o tóxicos hace preciso buscar nuevos candidatos.
cuando a la resistencia a isoniazida y rifampicina se añade la Un candidato ideal sería aquel que permitiera acortar la dura-
resistencia a quinolonas o a uno de los inyectables. ción del tratamiento, con una larga vida media que permitiera
Con estas definiciones, se estima que aproximadamente la dosificación intermitente, sin interacción con el citocromo
el 3,3% de todos los nuevos casos de TB son MDR-TB, lo que P450 u otras interacciones para permitir su uso con rifampi-
supone unos 500.000 casos en 2010 y unas 150.000 muertes cinas o el tratamiento antirretroviral, con baja toxicidad, que
por esta causa ese mismo año. De nuevo las tasas más altas, se fuese eficaz y bien tolerado en adultos y en niños y que fuese
sitúan en Asia, África (especialmente Sudáfrica) y América del efectivo contra la MDR-TB y XDR-TB4. Desgraciadamente, no
Sur1. En Europa las tasas más altas corresponden a los países existen candidatos que hayan satisfecho todas estas condicio-
del Este, incluyendo la antigua URSS. Las tasas en Europa occi- nes, aunque existen algunos fármacos que, cumpliendo algu-
dental son inferior a 1 casos por 100.000 habitantes en todos nas de ellas, permiten su uso para el tratamiento de la MDR-
los países, sin variaciones en los últimos años. En Europa, un TB y XDR-TB. La figura 1 muestra algunos de los potenciales
mayor porcentaje de los pacientes con MDR-TB tienen infec- candidatos.
ción por VIH (10,4%) que los pacientes con tuberculosis pan- Linezolid se ha utilizado con frecuencia, debido a su ex-
sensible (4,4%), en 20122. celente actividad in vitro frente a M. tuberculosis (CMI 0,5-1
mg/L)5. Como problema, además de su administración paren-
PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA teral, presenta la alta incidencia de efectos tóxicos en trata-
MDR-TB mientos prolongados (más de 2 semanas). Los principales a
considerar son la mielotoxicidad (anemia y trombopenia), la
Como principios generales del tratamiento de la tubercu- neuropatía periférica, la neuropatía óptica y la acidosis láctica6.
losis multirresistente deben considerarse los siguientes3: Esto nos obliga a visitar frecuentemente al paciente para mo-
1. Se deben usar al menos 4 fármacos con actividad cono- nitorizar la aparición de efectos tóxicos de modo adecuado y,
cida. Para la elección de estos fármacos se pueden seguir uno o ante la menor señal de alerta, suspender el fármaco.
más de los siguientes criterios: Entre las nuevas familias de fármacos se encuentran en
- Los estudios de sensibilidad in vitro muestran actividad fase avanzada de desarrollo delamanid y bedaquilina. Dela-
del fármaco. manid es un nitroimidazol, con un mecanismo de acción no-
- No hay historia previa de fracaso con ese fármaco en un vedoso y complejo, al inhibir la síntesis de la pared celular e
paciente concreto inhibir la respiración celular. En un ensayo clínico aleatorizado
y doble ciego de pacientes con MDR-TB con esputo positivo,
- Fármacos no utilizados con frecuencia en un área de-
se demostró que el fármaco, a las dos dosis empleadas (100
terminada
mg/12 h y 200 mg/12 h), añadido a pautas estándar lograba
- Fármacos frente a los que se sabe que la resistencia es una mayor conversión del esputo que los pacientes que reci-
rara bieron placebo, además de conseguir la conversión de modo
2. No se deben utilizar fármacos para los que exista la po- más rápido7.
sibilidad de resistencia cruzada. Bedaquilina (TMC207) es una diarilquinolina que inhibe la
3. Eliminar de las opciones posibles fármacos no seguros. ATP sintetasa de M. tuberculosis8. Es sustrato del citrocromo
4. Incluir, antes de otras opciones, agentes de primera lí- 3A4, con lo que la rifampicina puede disminuir su área bajo
nea, como los inyectables y las fluoroquinolonas. la curva en un 48% y su concentración máxima en un 57%.
Tiene una vida media larga (24 horas) y uno dosis única puede
Los fármacos de segunda línea que deben añadir a los de
conseguir niveles por encima de la CMI (0,06 mg/L) durante
primera línea (rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol,
varios días. En ratones, la actividad bactericida del compuesto
estreptomicina) que sean activos se dividen en 6 clases princi-
solo fue similar a la lograda por la combinación de rifampicina,
pales:
isoniazida y pirazinamida a las 4 y 8 semanas de administra-
- Aminoglucósidos (amikacina, kanamicina) ción. Se han llevado a cabo los ensayos clínicos en fase I y II en
- Polipéptidos (capreomicina) pacientes con MDR-TB. En el ensayo clínico en fase II, bedaqui-

Figura 1 Nuevos fármacos para la tuberculosis resistente (adaptado de Sacks et al.4)
lina se comparó a placebo añadido a un régimen de base en el den ayudar en el control, aunque es necesario intensificar la
tratamiento de pacientes con MDR-TB con tinción de esputo investigación en esta área prioritaria.
positiva. El estudio, realizado en dos fases, mostró que el tiem-
po a conversión de esputo fue mucho más corto con bedaqui- BIBLIOGRAFÍA
lina que con placebo9. Actualmente se encuentra en la fase de
acceso expandido y de uso compasivo para el tratamiento de 1. WHO. Global tuberculosis report. 2015. Disponible en: www.who.
MDR-TB y XDR-TB y se ha utilizado ya en muchos países del int.
mundo. Se han publicado los resultados de un análisis del uso
2. ECDC. Surveillance report. Annual epidemiological report. Respira-
compasivo de bedaquilina para el tratamiento de MDR-TB y
tory tract infections-tuberculosis. 2014. Disponible en: www.ecdc.
XDR-TB en Francia. A los 6 meses del tratamiento, la conver-
europa.eu.
sión del esputo se logró en 28 de 29 pacientes con tuberculosis
pulmonar tratados, con un tiempo medio de conversión de 85 3. WHO Treatment of tuberculosis: guidelines. Disponible en: http://
días10. www.who.int/tb/publications/tb_treatmentguidelines/en/index.html
4. Sacks LV, Behrman RE. Developing new drugs for the treatment of
CONCLUSIÓN drug-resistant tuberculosis: a regulatory perspective. Tuberculosis
(Edinb) 2008; 88:Suppl 1:S93-S100
La tuberculosis multirresistente está presente en todos los 5. Tato M, de la Pedrosa EG, Cantón R, Gómez-García I, Fortún J, Mar-
países del mundo y constituye un problema relevante de Sa- tín-Davila P, et al. In vitro activity of linezolid against Mycobac-
lud Pública en muchos países. Se precisan medidas para evitar terium tuberculosis complex, including multidrug-resistant Myco-
el desarrollo y transmisión de la enfermedad con la aparición bacterium bovis isolates. Int J Antimicrob Agents 2006;28:75-8.
de nuevos caso, así como el desarrollo de nuevos medicamen- 6. Fortún J, Martín-Dávila P, Navas E, Pérez-Elías MJ, Cobo J, Tato M,
tos que permitan el tratamiento adecuado y la curación de las et al. Linezolid for the treatment of multidrug-resistant tuberculo-
personas afectadas. Existen fármacos prometedores que pue- sis. J Antimicrob Chemother 2005;56:180-5.

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Alternativas terapéuticas frente a bacterias resistentes
Vicente Pintado
Fármacos antiguos y nuevos en el tratamiento de la
infección por bacterias multirresistentes
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
La falta de nuevos antibióticos para bacterias multirresis- La progresiva resistencia a antimicrobianos constituye un
tentes es especialmente preocupante en microorganismos como problema sanitario de primera magnitud, tanto en bacterias
Pseudomonas aeruginosa, enterobacterias productoras de BLEE gramnegativas (BGN) como grampositivas (BGP). Las bacterias
y carbapenemasa, Acinetobacter baumannii, Staphylococcous resistentes a múltiples antibióticos (MDR, multidrug resistant),
aureus resistente a meticilina y Enterococcus faecium resistente definidas por la resistencia a ≥1 antibiótico de ≥ 3 familias,
a vancomicina. Esta situación ha condicionado la reutilización son causa de infecciones asociadas a alta mortalidad, estancia
de antibióticos “antiguos” (colistina, fosfomicina), el empleo de hospitalaria prolongada y elevado coste económico1,2.
otros más recientes con nuevas indicaciones o pautas de dosi-
Esta situación es especialmente preocupante en las bac-
ficación (tigeciclina, meropenem) así como la introducción de
terias agrupadas dentro del acrónimo “ESKAPE”: Enterococcus
antibióticos “nuevos” (b-lactámicos, lipoglucopéptidos, oxazoli-
faecium (ERV, resistente a vancomicina), Staphylococcus au-
dinonas) que constituyen el tema de la presente revisión.
reus resistente a meticilina (SARM), K. pneumoniae (además de
Palabras clave: multirresistencia, nuevos antibióticos E. coli) resistente a b-lactamasas de espectro extendido (BLEE)
y carbapenemasa, Acinetobacter baumanni (resistente a car-
Old and new antibiotics for therapy of bapenémicos), Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp.
multidrug resistant bacteria (multirresistentes) por su capacidad para “escapar” de la ac-
tividad de múltiples antibióticos3. La ausencia de nuevos anti-
ABSTRACT bióticos, especialmente para BGN-MDR ha llevado a múltiples
sociedades científicas a alertar sobre el problema, entre las que
The lack of new antibiotics for multidrug-resistant bac- destaca la “iniciativa 10x20” de la IDSA, que ha propuesto de-
teria is a matter of concern in microorganisms such as Pseu- sarrollar 10 nuevos antibióticos para el año 20204.
domonas aeruginosa, ESBL- and carbapenemase-producing Esta situación ha condicionado la reutilización de antibió-
Enterobacteriaceae, Acinetobacter baumannii, methicillin- ticos “antiguos” (colistina, fosfomicina), el empleo de otros más
resistant Staphylococcous aureus and vancomycin-resistant recientes con nuevas indicaciones o pautas de dosificación (ti-
Enterococcus faecium. This situation has conditioned the reu- geciclina, meropenem) así como la introducción de antibióticos
se of “old” antibiotics (colistin, fosfomycin), the use of more “nuevos” (b-lactámicos, lipoglucopéptidos, oxazolidinonas) que
recent antibiotics with new indications or dosage regimens constituyen el tema de la presente revisión. En la tabla 1 se re-
(tigecycline, meropenem) and the introduction of “new” anti-
sumen la farmacología, espectro e indicaciones terapéuticas de
biotics (b-lactams, lipoglycopeptides, oxazolidinones) that are
estos nuevos y antiguos antibióticos que en la actualidad se em-
the subject of this review.
plean en el tratamiento de las infecciones por bacterias MDR.
Keywords: multidrug resistance, new antimicrobial drugs
b-LACTÁMICOS
Correspondencia:
Vicente Pintado
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.
Ceftarolina y ceftobibrol son nuevas cefalosporinas de
E-mail: vicente.pintado@salud.madrid.org amplio espectro que incluyen BGN y BGP (SARM). La combina-

Tabla 1 Características farmacológicas, espectro e indicaciones terapéuticas de los principales antibióticos para bacterias multirresistentes.
V. Pintado
Antibiótico Familia (vía) Dosis Espectro de actividad Indicaciones Comentarios

Enterobacterias (no BLEE ni AmpC)
Ceftarolina Neumonía comunitaria
Cefalosporina (i.v.) 600 mg / 12 h S. aureus (SASM, SARM), Activa frente a SARM
Fosamil Infección de piel-partes blandas
S. pneumoniae, S. pyogenes
Enterobacterias (no BLEE ni AmpC) Neumonía comunitaria
Ceftobiprol Cefalosporina (i.v.) 500 mg / 8 h P. aeruginosa, S. pneumoniae Neumonía nosocomial No aprobada por las agencias reguladoras sanitarias
S. aureus (SASM, SARM) Infección de piel-partes blandas
Enterobacterias (productoras de BLEE
Ceftazidima/ Cefalosporina Infección urinaria Activa frente a carbepenemasas de clase A (KPC) y
2500 mg / 8 h y carbapenemasa de clases A y D)
Avibactam + inhibidor (i.v.) Infección intraabdominal D (OXA)
P. aeruginosa
Ceftolozano/ Cefalosporina Enterobacterias (BLEE y AmpC) Infección urinaria Inactiva frente a estafilococo, enterococo y otros
1500 mg / 8 h
Tazobactam + inhibidor (i.v.) P. aeruginosa, B. fragilis Infección intraabdominal anaerobios
1200 mg S. aureus (SASM, SARM, VISA,VRSA) Administración en dosis única
Oritavancina Lipoglucopéptido (i.v.) Infección de piel-partes blandas
(dosis única) Estreptococo, enterococo (ERV), ECN que facilita terapia ambulatoria
1000 + 500 mg S. aureus (SASM, SARM, VISA) Administración en dos dosis
Dalbavancina Lipoglucopéptido (i.v.) Infección de piel-partes blandas
(2 dosis, día 1 y 8) Estreptococo, enterococo, ECN que facilita terapia ambulatoria
S. aureus (SASM, SARM, VISA) Neumonía nosocomial Neumonía nosocomial (SARM) si no hay terapia
Telavancina Lipoglucopéptido (i.v.) 10 mg / kg / 24 h
Estreptococo, enterococo, ECN Infección de piel-partes blandas alternativa
Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 39-42

200 mg / 24 h S. aureus (SASM, SARM), ECN
Tedizolid Oxazolidinona (i.v. / v.o.) Infección de piel-partes blandas Administración en dosis única diaria y pauta corta
(6 días) Estreptococo, enterococo (ERV)
Infección urinaria
Derivado de ácido fosfórico BGN, 4-6 g / 6-8 h BGN (enterobacterias productoras de carbapenemasa y BLEE) Considerar en combinación con otros fármacos
Fosfomicina Infecciones invasivas por bacterias
(i.v. / v.o.) BGP, 2 g / 6 h P. aeruginosa, BGP (SASM, SARM) activos para bacterias multirresistentes
multirresistentes
Infección de piel-partes blandas
a
A. baumannii, enterobacterias (productoras de carbapenemasa Considerar en combinación con otros fármacos
Tigeciclina Glicilcilina (i.v.) 50 mg / 12 h - 100 mg / 12 h Infección intraabdominal
y/o BLEE) activos para bacterias multirresistentes
Infecciones invasivas (no ITU)
b
Fármacos antiguos y nuevos en el tratamiento de la infección por bacterias multirresistentes
4,5 MU / 12 h Enterobacterias productoras de carbapenemasa y BLEE, Considerar en combinación con otros fármacos
Colistina Polimixina E (i.v.) Infecciones por BGN multirresistentes
2-3 MU / 8 h P. aeruginosa, A. baumannii activos para bacterias multirresistentes
BLEE = β-lactamasa de espectro extendido, SASM = S. aureus sensible a meticilina, SARM = S. aureus resistente a meticilina, VISA = S. aureus intermedio a vancomicina, VRSA = S. aureus resistente a vancomicina, ERV = Enterococo resistente a
vancomicina, ECN = Estafilococo coagulasa negativo, BGN = bacterias gramnegativas, BGP = bacterias grampositivas, ITU = infección de tracto urinario, MU = millón de unidades, i.v. = intravenosa, v.o. = vía oral.
a
Dosis recomendada en sepsis grave, neumonía nosocomial o bacterias con sensibilidad intermedia (CMI = 2 mg/L).
40
b
Dosis recomendada en paciente crítico con sepsis grave o shock séptico.
V. Pintado Fármacos antiguos y nuevos en el tratamiento de la infección por bacterias multirresistentes
ción de cefalosporinas e inhibidores de b-lactamasa (ceftolo- riores (meropenem 2 g/8 h o doripenem 1 g/8 h) en perfusión
zano/tazobactam y ceftazidima/avibactam) tienen una activi- extendida, para infecciones por bacterias en que la CMI sea ≤8
dad superior frente a BGN-MDR1,2. mg/L8.
Ceftarolina-fosamil1,2,5. Cefalosporina de espectro similar a LIPOGLUCOPÉPTIDOS

ceftriaxona con actividad ampliada frente a grampositivos (SASM,
SARM, neumococo y estreptococos, pero no enterococo). Acti- Estos derivados de los glucopéptidos tienen mayor activi-
va frente a múltiples enterobacterias no productoras de BLEE o dad frente un amplio espectro de BGP entre las que destaca S.
AmpC (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, etc.) pero inactiva aureus (SASM, SARM) con sensibilidad disminuida o resistentes
frente a P. aeruginosa y Acinetobacter spp. Ha sido aprobado para a vancomicina (VISA, VRSA), estafilococos coagulasa negativos
neumonía adquirida en la comunidad (NAC) e infección complica- (ECN), neumococo resistente a penicilina, estreptococos, E.
da de piel-partes blandas (IPPB). Los efectos secundarios (intole- faecalis y E. faecium (ERV)1,2.
rancia digestiva y exantema) son poco frecuentes.
Oritavacina2,9. Fármaco de acción prolongada análogo a
Ceftobiprol1,2. Cefalosporina de espectro similar a cefepi- vancomicina activo frente a múltiples grampositivos multirre-
ma con mayor actividad frente grampositivos (SARM, Strepto- sistentes (SARM, VISA, VRSA y ERV). Tiene como principal ven-
coccus pneumoniae y Enterococcus faecalis) así como entero- taja su administración en dosis única intravenosa y ha mos-
bacterias y P. aeruginosa. Se ha utilizado en terapia de NAC y trado una eficacia similar a la vancomicina en el tratamiento
nosocomial, así como en IPPB, pero debido a problemas en el de IPPB complicadas, incluyendo las causadas por SARM. Los
diseño de los ensayos su comercialización no ha sido aprobada efectos secundarios más comunes son intolerancia digestiva y
por las agencias sanitarias. reacciones de hipersensibilidad.
Ceftazidima/avibactam1,6. Combinación de ceftazidima
con un nuevo inhibidor de b-lactamasa que le confiere mayor Dalbavancina2,10. Fármaco de espectro similar a orita-
actividad frente a P. aeruginosa y enterobacterias productoras vancina pero menor actividad frente a VRSA y ERV-genotipo
de BLEE; es activa frente a b-lactamasas de clase A, C y algunas Van A. Los ensayos clínicos han mostrado que la dalbavancina
de clase D. Es el primer antibiótico de esta familia activo frente (dosis intravenosa inicial 1000 mg, seguida de 500 mg una se-
a K. pneumoniae productora de KPC (la más frecuente a nivel mana después) tiene una eficacia similar al comparador en el
global) y se ha utilizado con éxito en infección urinaria (ITU) tratamiento de IPPB, con un perfil de seguridad similar a otros
por K. pneumoniae OXA-48. En ensayos clínicos ha mostrado lipoglucopéptidos.
eficacia similar a los comparadores en el tratamiento de ITU
e infección intraabdominal (IIA) complicada. Para esta última Telavancina2,11. Tiene una excelente actividad frente a
indicación se debe combinar con metronidazol para cobertura SARM, SASM, ECN y E. faecalis. Se ha utilizado con éxito en
de anaerobios. Los efectos secundarios (intolerancia digestiva y neumonía nosocomial (incluyendo la asociada a ventilación
exantema) son poco frecuentes. mecánica) e IPPB. Sin embargo en pacientes con neumonía e
insuficiencia renal moderada-severa se ha observado una mor-
Ceftolozano/tazobactam1,7. Combinación de tazobactam talidad superior al comparador (vancomicina). Por este motivo,
y una nueva cefalosporina que ofrece una actividad signifi- en Europa sólo se ha aprobado para neumonía nosocomial por
cativamente superior frente a P. aeruginosa, enterobacterias SARM (confirmada o sospechada) cuando no se disponga de
productoras de BLEE y Bacteroides fragilis (inactiva frente a terapias alternativas. En Estados Unidos está aprobada para el
estafilococos, enterococos y grampositivos anaerobios). Ha tratamiento de IPPB.
mostrado una eficacia similar a los comparadores en el trata-
miento de ITU e IIA complicada. En terapia de IIA precisa com- OTROS ANTIBIÓTICOS
binación con metronidazol y se ha observado una eficacia in-
ferior a la de meropenem en pacientes con insuficiencia renal Tedizolid2,10. Nueva oxazolidinona de mayor espectro que
moderada. Los efectos secundarios (diarrea, náuseas, fiebre y linezolid, incluyendo S. aureus (SASM y SARM), neumococo,
cefalea) son poco habituales. estreptococo y enterococo resistentes a penicilina, linezolid,
vancomicina o daptomicina. Tedizolid en dosis única por vía
oral o intravenosa durante 6 días ha mostrado una eficacia si-
Carbapenémicos. En la actualidad se encuentran en in-
milar a linezolid durante 10 días en el tratamiento de IPPB con
vestigación varios carbapenémicos de amplio espectro anti-
un adecuado perfil de toxicidad (similar frecuencia de intole-
microbiano que incluye BGN (panipenem, tebipenem), BGN no
rancia digestiva y menor de trombopenia) e interacciones.
fermentadores como P. aeruginosa y A. baumannii (biapenem)
y SARM (tomopenem, razupenem)1. En BGN-MDR con sensi-
bilidad disminuida a carbapenémicos se recomienda optimizar Fosfomicina12. Este antibiótico desarrollado en los años
el perfil farmacodinámico mediante el empleo de dosis supe- 60 ha mostrado gran eficacia en el tratamiento de ITU causa-

V. Pintado Fármacos antiguos y nuevos en el tratamiento de la infección por bacterias multirresistentes
da por enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasa, 2. Morata L, Mensa J, Soriano A. New antibiotics against gram-posi-

así como en terapia combinada de otras infecciones invasivas tives: present and future indications. Curr Opin Pharmacol 2015;
producidas por BGN-MDR. La guía de la SEIMC para terapia 24:45-51.
de BGN-MDR recomienda considerar fosfomicina intravenosa 3. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS, Edwards JE, Gilbert D, Rice
(4-6 g/6-8 horas) en combinación con otros fármacos activos LB, et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the In-
para infecciones invasivas por enterobacterias-MDR en pa- fectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 1-12.
cientes con alternativas terapéuticas limitadas. Existe también 4. Infectious Diseases Society of America. The 10 x ‘20 Initiative: pur-
experiencia favorable en terapia combinada con daptomicina o suing a global commitment to develop 10 new antibacterial drugs
imipenem para bacteriemia y endocarditis por SARM13,14. by 2020. Clin Infect Dis 2010; 50: 1081-3.
5. Ceftaroline fosamil (Teflaro)-A new IV cephalosporin. Med Lett
Tigeciclina15,16. Gliciciclina de amplio espectro que ha si- Drugs Ther 2011; 53 (1356): 5-6.
do aprobada para terapia de IIA e IPPB. Se ha usado con éxito 6. Ceftazidime/Avibactam (Avycaz)-A new intraveneous antibiotic.
en terapia combinada de otras infecciones (excluyendo ITU) Med Lett Drugs Ther 2015; 57 (1469): 79-80.
causadas por enterobacterias-MDR. La guía SEIMC 2015 re-
7. Ceftolozane/Tazobactam (Zerbaxa)-A new intravenous antibiotic.
comienda utilizar tigeciclina combinada con otros fármacos
Med Lett Drugs Ther 2015; 57 (1463): 31-3.
activos en infecciones graves por enterobacterias-BLEE (al-
ternativa a carbapenémicos) o productoras de carbapenemasa 8. Rodríguez-Baño J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N, Fresco G, Na-
cuando la CMI frente a tigeciclina sea ≤1 mg/L. Se recomien- varro-San Francisco C, Gudiol C, et al. Study Group of Nosocomial
da valorar el empleo de dosis superiores (75-100 mg/12 h) en Infections (GEIH) of the Spanish Society of Infectious Diseases (SEI-
casos de sepsis grave, neumonía nosocomial o bacterias con MC). Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections
sensibilidad intermedia (CMI = 2 mg/L)8,16. due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the
Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology
(SEIMC). Enferm Infecc Microbiol Clin 2015; 33(5): 338-41.
Colistina17. Esta polimixina es con frecuencia el último
9. Oritavancin (Orbactiv) for skin and skin structure infections. Med
antibiótico activo frente a P. aeruginosa, A. baumannii y otros
Lett Drugs Ther 2015; 57 (1459): 3-5.
BGN-MDR (enterobacterias productoras de carbapenemasa)
por lo que se debe reservar su uso para estos microorganismos, 10. Two new drugs for skin and skin structure infections. Med Lett
habitualmente en terapia combinada. A pesar de su nefrotoxi- Drugs Ther 2014; 56 (1449): 73-5.
cidad, actualmente se recomiendan utilizar dosis más altas que 11. Telavancin (Vibativ) for gram-positive skin infections.
las previas18 (4,5 MU/12 h, tras dosis de carga de 9 MU en pa- Med Lett Drugs Ther 2010; 52 (1329): 1-2.
cientes críticos con sepsis grave o shock)8. 12. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin.
Clin Microbiol Rev 2016; 29: 321-47.
CONCLUSIONES 13. Del Río A, Gasch O, Moreno A, Peña C, Cuquet J, Soy D, et al. FOSIMI
Investigators. Efficacy and safety of fosfomycin plus imipenem as
La progresiva expansión de la multirresistencia bacteriana rescue therapy for complicated bacteremia and endocarditis due to
no se ha acompañado del desarrollo en paralelo de nuevos an- methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a multicenter clinical
timicrobianos. Afortunadamente, la reciente aparición de nue- trial. Clin Infect Dis 2014; 59: 1105-12.
vos antibióticos ofrece alternativas para determinados BGN-
14. Miro JM, Entenza JM, Del Río A, Velasco M, Castañeda X, Garcia de
MDR (ceftazidima/avibactam para enterobacterias productoras
la Maria C, et al. Hospital Clinic Experimental Endocarditis Study
de carbapenemasa, ceftolozano/tazobactam para P. aerugino-
Group. High-dose daptomycin plus fosfomycin is safe and effective
sa), para SARM y otros grampositivos multirresistentes (orita-
in treating methicillin-susceptible and methicillin-resistant Sta-
vancina, dalbavanzina, telavancina, tedizolid, cetobiprol).
phylococcus aureus endocarditis. Antimicrob Agents Chemother
Por otra parte, la ausencia de alternativas terapéuticas 2012; 56: 4511-5.
ha revelado el papel esencial de otros antibióticos más “anti-
15. Tigecycline (tygacil). Med Lett Drugs Ther 2005; 47 (1217): 73-4.
guos” (fosfomicina, tigeciclina, colistina) en el manejo de las
infecciones por estas bacterias. La estrecha colaboración entre 16. Falagas ME, Vardakas KZ, Tsiveriotis KP, Triarides NA, Tansarli GS.
las sociedades científicas, autoridades sanitarias, laboratorios Effectiveness and safety of high-dose tigecycline-containing regi-
de investigación y la industria farmacéutica es ahora más que mens for the treatment of severe bacterial infections. Int J Antimi-
nunca necesaria para afrontar el reto de esta nueva era “post- crob Agents 2014; 44: 1-7.
antibiótica”. 17. Yahav D, Farbman L, Leibovici L, Paul M. Colistin: new lessons on an
old antibiotic. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 18-29.
BIBLIOGRAFÍA 18. Pintado V, Garcia San Miguel L, Grill F, Mejia B, Cobo J, Fortun J,
Martin-Davila P, Moreno S. Intravenous colistin sulphomethate
1. Bassetti M, Merelli M, Temperoni C, Astilean A. New antibiotics for sodium for therapy of infections due to multidrug-resistant gram-
bad bugs: where are we? Ann Clin Microbiol Antimicrob 2013; 12: 22. negative bacteria. J Infect 2008; 56: 185-90.

Fernando Martínez-Sagasti1
Miguel Ángel González-
Monoterapia vs. terapia combinada en el
Gallego2
Alejandro Moneo-González1
tratamiento de las infecciones por bacterias
gramnegativas multirresistentes
1
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
2
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Universitario Infanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.
RESUMEN nems when suspecting infections due to ESBL that could be

modified after knowing the MIC of the isolated bacteria and
El progresivo aumento de las bacterias gramnegativas mul- the combined therapy in cases of carbapenemases, being par-
tirresistentes, especialmente en personas con factores de riesgo, ticularly important to include a carbapenem and/or colistine at
pero también en otras que sufren infecciones comunitarias, ha- high dosages in this combination.
ce cada vez más difícil elegir una terapia antibiótica adecuada.
Key words: extended-spectrum-β-lactamases, carbapenemases, combined
Los mayores problemas los generan las bacterias productoras
therapy.
de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y las productoras
de carbapenemasas. Se discutirá en esta mini-revisión la conve-
niencia de administrar un carbapémico en los casos sospechosos INTRODUCCION
de infección por BLEE que luego se puede modificar según CMI
en el antibiograma y una combinación de antibióticos en los ca- Las bacterias gramnegativas multirresistentes (BMR) se
sos de infección por gérmenes productores de carbapenemasas, están convirtiendo en un problema de salud pública. Era al-
siendo especialmente importante que la combinación incluya un go propio del ámbito hospitalario, donde diferentes factores
carbapémico y/o colistina a dosis altas. (como el uso de antibióticos de amplio espectro, la gravedad
de la enfermedad subyacente y la estancia prolongada) favore-
Palabras clave: β-lactamasas de espectro extendido, carbapenemasas, cen la aparición de resistencias bacterianas. Sin embargo, esta
terapia combinada” tendencia está cambiando en los últimos años, con una ma-
yor frecuencia de infecciones comunitarias causadas por BMR.
Monotherapy vs. combined therapy in Incluso situaciones como la pobreza en países desarrollados y
the treatment of multi-drug resistance en vías de desarrollo se asocian con el aumento de BMR en la
gramnegative bacteria comunidad, en parte debido a un mal uso de los antibióticos1.
Fruto de la preocupación de los intensivistas para controlar es-
ABSTRACT te problema nace el “Proyecto Resistencia Zero”2. Su objetivo
principal es reducir la incidencia acumulada de los pacientes
The increasing number of multidrug resistant gram nega- con infecciones adquiridas en UCI por BMR un 20%. Para lo-
tive bacteria, particularly in patients with risk factors, but in grarlo se toman una serie de medidas en aquellos enfermos
those who suffer community infections as well, is doing more que tienen factores de riesgo para estar colonizados o infec-
and more difficult to choose the appropriate treatment. The tados por BMR y así, evitar su diseminación. Incluye diez reco-
most challenging cases are due to the production of extended- mendaciones, entre ellas, el aislamiento preventivo de contac-
spectrum-β-lactamases (ESBL) and carbapenemases. This mi- to y el uso racional de los antibióticos.
ni-review will discuss the adequacy of administering carbape-
Mientras se incorporan al mercado nuevos antibióticos,
Correspondencia: en este breve artículo revisaremos las estrategias terapéuticas
Fernando Martínez Sagasti
Servicio de Medicina Intensiva, Hospital Clínico San Carlos, Madrid. actualmente disponibles para tratar bacterias gramnegativas
E-mail: fmarsagasti@gmail.com multirresistentes, concretamente las enterobacterias produc-
toras de β-lactamasas de espectro extendido (BLEEs) y de car-
bapenemasas fundamentalmente.

F. Martínez-Sagasti, et al. Monoterapia vs. terapia combinada en el tratamiento de las infecciones por bacterias gramnegativas
multirresistentes
ENTEROBACTERIAS PRODUCTORAS DE adecuado asumir este riesgo ya que no hay estudios amplios
β-LACTAMASAS DE ESPECTRO EXTENDIDO en este subgrupo de enfermos, donde también influye mucho
en el éxito de la terapia administrar dosis altas para compensar
Aunque la resistencia a las cefalosporinas de tercera ge- el aumento del volumen de distribución durante la fase de re-
neración (CF3G) para algunas enterobacterias como Klebsiella sucitación y asegurar que se alcanzan los objetivos farmacoci-
pneumoniae y Escherichia coli ha ido en aumento desde su néticos y farmacodinámicos (PK/PD). Por otro lado, un estudio
descripción en 1983, ha sido en los últimos años (2011-2014) reciente no aleatorizado, muestra que en casos de bacteriemia
cuando su incremento ha sido más significativo en Europa. por BLEE, quienes fueron tratados con un carbapenémico tu-
A ello se une el problema de que suelen asociar resistencia a vieron mejor supervivencia a los 14 días que quienes recibieron
fluoroquinolonas y aminoglucósidos3. piperacilina-tazobactam6.
Los mecanismos de resistencia pueden deberse a: 1) mu- Dentro de la Clase D se encuentran las de tipo OXA ca-
taciones en los cromosomas que resultan en la expresión de racterizadas por alta actividad hidrolítica de cloxacilina y ser
resistencia intrínseca (inactivación del antibiótico por enzi- pobremente inhibidas por ácido clavulánico, incluye también
mas o por bombas de expulsión), alteraciones de la permea- algunas enzimas con actividad anticarbapenemasa (tipo OXA-
bilidad por la pérdida de porinas en la membrana exterior o 48). Cuando se producen solas son poco sensibles a carbape-
modificaciones de las dianas o 2) transferencia horizontal de némicos y resistentes a penicilinas pero no a las CF3G. No obs-
elementos genéticos móviles que llevan genes de resistencia, tante, esto es poco frecuente y suelen producir también otras
principalmente plásmidos que codifican β-lactamasas, enzimas β-lactamasas.
que modifican aminoglucósidos o mecanismos no enzimáticos Por tanto, ante sospecha de infección causada por BMR
como Qnr para la resistencia de enterobacterias a fluoroquino- productoras de BLEE deberíamos elegir un carbapenénico do-
lonas4. La clasificación de Ambler diferencia 4 clases de resis- sis altas que se podría ajustar posteriormente a una CF3G o a
tencia de las β-lactamasas: Clase A (serin-β-lactamasas), Clase piperacilina-tazobactam una vez aislada la bacteria y conocida
B (metalo-β-lactamasas, - principales carbapenemasas-), Clase su tipo de resistencia y CMI.
C (cefalosporinasas –AmpC-) y Clase D (oxacilinasas). Esto re-
fleja las diferentes formas por las que una enterobacteria pue- En cuanto a si es mejor o no la terapia combinada, en estos
de no ser sensible a las cefalosporinas y/o a los β-lactámicos casos no está tan claro. Un estudio que analizó 531 episodios
con inhibidores de β-lactamasas como amoxicilina-clavuláni- de bacteriemia en pacientes con cáncer encuentra que 135 son
co o piperacilina-tazobactam. La información del laboratorio por E. coli y 17 son productores de BLEE con predominio del tipo
de microbiología será fundamental para elegir el antibiótico CTX-M. Los pacientes con E. coli BLEE tuvieron más probabilidad
adecuado una vez identificada la bacteria infectante pero el de recibir antibioterapia empírica inadecuada pero no hubo di-
tratamiento empírico y, particularmente si el paciente está en ferencias en mortalidad entre quienes recibieron un β-lactámico
shock séptico, debería ser con un carbapenémico cuando se con inhibidor de β-lactamasa asociado a un aminoglucósido o
sospecha una BMR productora de BLEE5. Por ejemplo, los mu- un carbapenémico7. Otro estudio que analiza 4,863 bacteriemias
tantes hiperproductores AmpC son resistentes a las penicilinas, por gramnegativos tratadas con β-lactámico solo o en combina-
aztreonam, CF3G, incluso a ertapenem cuando el enzima se ción, encuentra que cuando se analizan por separado las bacte-
expresa masivamente por lo que son imipenem y meropenem rias productoras de BLEE y Pseudomonas, la terapia combinada
los antibióticos de elección. Este mecanismo de resistencia es consigue más veces ser apropiada y en el análisis multivariante
anecdótico en E. coli, mientras que es frecuente en Enterobac- reduce la mortalidad si el paciente es neutropénico o está en
ter sp., Citrobacter freundii, Hafnia alvei, Morganella morganii, shock8. No obstante, aunque la terapia combinada en sepsis en
Serratia marcescens y Providencia sp. general puede no ser superior a la monoterapia como se dedu-
No obstante, el mecanismo de diseminación de la resis- ce de algunos metanálisis (excepto posiblemente para casos de
tencia más frecuente es plasmídico. Las de Clase A o penici- Pseudomonas)9,10, en casos de shock séptico sería deseable acer-
linasas pueden ser de tipo temoniera (TEM), variable sulfidril tar al menos con un antibiótico eficaz y estudios con gran nú-
(SHV) o CTX-M. En principio son susceptibles a los inhibidores mero de pacientes (aunque no solo incluyen BMR) encuentran
de β-lactamasas pero se han descrito variantes de TEM y SHV menor mortalidad en terapia combinada11. En conclusión, si se
que resisten al clavulánico y al tazobactam. Las de tipo TEM sospecha la presencia de BLEE debe iniciarse un carbapenémico
y SHV son endémicas en muchos hospitales, sin embargo las y podría asociarse un aminoglucósido o un antibiótico de otra
de tipo CTX-M se encuentran frecuentemente en E. coli que familia en virtud de la epidemiología local, especialmente si el
coloniza personas sin factores de riesgo clásicos como estar paciente es neutropénico o está en shock.
institucionalizados, haber recibido antibióticos o tener enfer-
medades crónicas. Es un fenómeno frecuente en países del ENTEROBACTERIAS PRODUCTORAS DE
sudeste asiático y del este de Europa. Por tanto, aunque un CARBAPENEMASAS
inhibidor de β-lactamasas como piperacilina-tazobactam po-
dría ser adecuado para tratar estas BMR de Clase A, debemos Las bacterias productoras de carbapenemasas ocasionan
estar seguros de que tienen una CMI baja para elegir esa te- un problema de gran magnitud porque la presencia de estos
rapia y, particularmente en pacientes muy graves, no parece enzimas inhibe a los carbapenémicos y hace la bacteria resis-

multirresistentes
tente a todos los demás β-lactámicos, excepto aztreonam en En definitiva, los diferentes estudios retrospectivos, aun-
el caso de las metalo-β-lactamasas y oximino-cefalosporinas que con diferencias metodológicas, coinciden en la convenien-
(cefotaxima, ceftazidima y ceftriaxona) en el caso de OXA-48. cia de que la base del tratamiento sea, paradójicamente, un
Por tanto, quedan pocos antibióticos eficaces y surge la carbapenémico combinado con otro antibiótico idealmente
controversia de si la terapia con un solo antibiótico, (muchas que sea activo in vitro para la bacteria infectante. No obstante,
veces un único antibiótico al que la bacteria es sensible in vi- hay estudios in vitro que nos hacen pensar sobre la dificul-
tro) es suficiente o si es más adecuado tratar estas infecciones tad para generalizar una recomendación. La combinación del
con dos antibióticos aunque solo uno de ellos tenga buena carbapenémico con colistina parece particularmente eficaz
CMI para la bacteria infectante. como se deduce de un metanalisis reciente sobre estudios in
vitro17. Otros estudios in vitro posteriores parecen corroborar
Desgraciadamente no hay ensayos clínicos aleatorizados
esta asociación18 aunque con alguna particularidad curiosa
que permitan responder esta pregunta con alto nivel de eviden-
que contradice estudios previos porque el sinergismo de las di-
cia y tenemos que recurrir a estudios retrospectivos que inclu-
ferentes combinaciones que incluyeron colistina se produjo en
yen diferentes tipos de pacientes y con análisis estadísticos de
las cepas que tenían una CMI alta a los tres antibióticos que se
diferente potencia y calidad metodológica. Aunque la mayoría
analizaban (meropenem, colistina y tigeciclina). La adicción de
de estos estudios clínicos dan resultados coincidentes a favor de
un tercer antibiótico no aumentó el efecto sinérgico y no hubo
una mejor evolución de los pacientes que reciben terapia combi-
antagonismo. Probablemente el efecto sinérgico de la colistina
nada, como recogen algunas revisiones recientes12 y las últimas
con el meropenem y con la tigeciclina podría explicarse por-
guías de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y
que el β-lactámico actúa en el espacio periplasmático y pasa
Microbiología Clínica (SEIMC)5, algunos hallazgos de los análi-
a través de la membrana externa por las porinas, la tigeciclina
sis in vitro parecen cuestionar ciertas asociaciones por lo que la
actúa en el cictoplasma inhibiendo la subunidad 30S del ribo-
participación de microbiología, unido a un buen conocimiento
soma y la colistina interactúa con los componentes lipídicos e
de las propiedades PK/PD por parte del clínico que trata al pa-
induce la formación de poros en la membrana bacteriana favo-
ciente, son esenciales para lograr el éxito terapéutico.
reciendo la translocación del meropenem y la tigeciclina. Sería
En el año 2012 se publica una revisión de 34 estudios en las cepas resistentes a colistina en las que se acumula esta
que analiza la evolución de 301 pacientes infectados por K. sin matar la bacteria pero facilitando la entrada de merope-
pneumoniae productora de carbapenemasas, 161 KPC y 140 nem y tigeciclina incluso en bacterias resistentes permitiendo
metalo-β-lactamasas13 según el régimen antibiótico que reci- su acción. Estos hallazgos ponen de manifiesto la importancia
bieron. El mejor resultado se obtuvo en quienes se trataron con del trabajo en común entre el laboratorio de microbiología y el
2 antibióticos activos, siendo uno de ellos un carbapenémico. clínico para elegir la mejor combinación y dosificación en cada
Esta combinación fue estadísticamente superior a la doble te- paciente. En general las dosis de estos antibióticos deben ser
rapia de dos antibióticos activos que no eran carbapenémico las más altas posibles, con el único factor limitante de la toxici-
y también superior a monoterapia con tigeciclina, monotera- dad y podría ser más importante administrar una dosis alta de
pia con colistina y a antibioterapia inactiva. La monoterapia colistina que añadir un tercer antibiótico.
con un aminoglucósido o con carbapenémico fueron simila-
res, aunque superior a administrar un antibiótico inactivo.
BIBLIOGRAFÍA
Este mismo autor14 publica después un estudio similar con
907 pacientes infectados con K. pneumoniae productora de
1. Engel LS. The dilemma of multidrug-resistant gram-negative bac-
carbapenemasas: 683 (75,3%) tipo KPC, 188 (20,7%) VIM y
teria. Am J Med Sci 2010 Sep;340(3):232-7.
36 (4,0%) OXA-48. Nuevamente encuentra que la mortalidad
significativamente menor fue la del grupo que había recibido 2. Montero JG, Lerma FA, Galleymore PR, Martinez MP, Rocha LA, Gai-
antibioterapia activa que incluía un carbapenémico. Algo si- te FB, et al. Combatting resistance in intensive care: the multimodal
milar encuentra el estudio retrospectivo de Tumbarello15 en 3 approach of the Spanish ICU “Zero Resistance” program. Crit Care
hospitales italianos con 125 pacientes que sufren bacteriemia 2015;19:114.
por K. pneumoniae con carbapenemasas. La menor mortalidad 3. EARS-Net. European Centre for Disease Prevention and Control.
fue la del grupo que recibió terapia combinada que incluía un Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014. Annual Re-
carbapenémico, particularmente con la combinación de tigeci- port of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Net-
clina, colistina y meropenem. Los resultados son similares en el work (EARS-Net). Stockholm: ECDC. 2015.
estudio de 205 pacientes con bacteriemia por K. pneumoniae 4. Ruppe E, Woerther PL, Barbier F. Mechanisms of antimicrobial resis-
con carbapenemasas publicado en 2014 de dos hospitales en tance in Gram-negative bacilli. Ann Intensive Care 2015;5(1):61.
Grecia16. La mortalidad de los tratados con terapia combina-
5. Rodriguez-Bano J, Cisneros JM, Cobos-Trigueros N, Fresco G, Na-
da (27,2%) fue significativamente menor que los tratados con
varro-San Francisco C, Gudiol C, et al. Diagnosis and antimicrobial
monoterapia (44,4%). La menor mortalidad se dio en quienes
treatment of invasive infections due to multidrug-resistant En-
recibieron un carbapenémico en la terapia combinada (19,3%).
terobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious
El modelo proporcional de Cox demostró que la terapia com-
Diseases and Clinical Microbiology. Enferm Infecc Microbiol Clin
binada se asoció con la supervivencia principalmente debido a
2015;33(5):337 e1- e21.
la eficacia del carbapenémico en la combinación.

multirresistentes
6. Tamma PD, Han JH, Rock C, Harris AD, Lautenbach E, Hsu AJ, et al.
Carbapenem therapy is associated with improved survival compa-
red with piperacillin-tazobactam for patients with extended-spec-
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Juan Pasquau
Svetlana Sadyrbaeva
El papel de los programas de optimización de
Samantha E. De Jesús
Carmen Hidalgo-Tenorio
la antibioterapia (PROA) en el control de las
resistencias bacterianas
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Virgen de las Nieves. Complejo Hospitalario Universitario de Granada.
RESUMEN LA MAGNITUD DEL PROBLEMA DE LAS

RESISTENCIAS BACTERIANAS
La mejora del pronóstico de las infecciones y del problema
de las resistencias bacterianas, que se han convertido en un Desde el punto de vista científico, el problema de las
reto parecido al del ‘cambio climático’, requiere una mayor resistencias bacterianas ha adquirido una importancia
implicación de la Administración, un aumento de la ‘conciencia comparable al ‘cambio climático’, aunque con un grado de
social’ y el desarrollo de una red corporativa específica en el conciencia social y política muy inferior1. Tampoco en el
ámbito nacional, que incluya a la industria farmacéutica. Sin campo profesional existe una respuesta acorde con este
embargo, antes debemos consolidar en nuestros centros sani- reto2, pero las iniciativas de mejora tienen que partir de
tarios los Programas de Optimización de la Antibioterapia con los profesionales expertos en el escenario científico. La
expertos que se dediquen a mejorar la efectividad de la anti- lenta y asimétrica puesta en marcha en nuestros centros
bioterapia en las infecciones graves y a reducir la exposición sanitarios de los PROA, nos ofrece una oportunidad ina-
global a los antibióticos en base, sobre todo, a la reducción plazable para mejorar esa respuesta. Se trata de progra-
controlada de la duración de los tratamientos. mas que lideran expertos en enfermedades infecciosas y
Palabras Clave: Resistencias Bacterianas, Programas de Optimización de la tratamiento antimicrobiano, que actúan en el ámbito y
Antibioterapia. con apoyo institucionales, y que tienen como principales
objetivos mejorar el pronóstico de las infecciones graves y
The role of antimicrobial stewardship programs reducir la emergencia y desarrollo de las resistencias bac-
in the control of bacterial resistance terianas a los antibióticos.
La importancia del problema hace que las grandes
ABSTRACT propuestas que los expertos plantean para abordarlo sean
en su mayoría de tipo estructural o político. Pero apare-
In order to improve infection prognosis and reduce ce entre ellas la decidida promoción de los PROA como la
the existing microbial resistance problem (a challenge si- mejor opción profesional para desplegar políticas de anti-
milar to that of climate change), a higher implication of the
bióticos más efectivas y ecológicas3.
Administration, an increased level of social awareness and the
development of specific corporate networks, including the No es un tema fácil: la mortalidad asociada a las in-
pharmaceutical industry, is needed. However, we must first fecciones graves sigue siendo inadmisible4, las resistencias
consolidate Antimicrobial Stewardship Programmes with ex- bacterianas evolucionan, en términos cuantitativos y cua-
perts who seek to improve antibiotic therapy effectivity in se- litativos, de forma dramática 5,6 y la disponibilidad de anti-
vere infections and to reduce global antibiotic exposure. bióticos eficaces sigue, en términos globales, decreciendo.
Key words: bacterial resistances, Antimicrobial Stewardship Programmes En consecuencia, la tendencia a utilizar los nuevos y más
eficaces antibióticos ha ido encontrando un soporte ar-
gumental convincente, aunque, como efecto colateral, se
Correspondencia:
Juan Pasquau hubiese podido derivar una mayor probabilidad de facilitar
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Virgen de las Nieves. Complejo Hospitalario
Universitario de Granada.
la emergencia de bacterias resistentes a dichos antibióti-
E-mail: jpasquau@gmail.com cos.

J. Pasquau, et al. El papel de los programas de optimización de la antibioterapia (PROA) en el control de las resistencias
bacterianas
LA RELACIÓN ENTRE LAS RESISTENCIAS Y EL USO terdosis, etc)19. Es verdad que estas propuestas de optimización
DE LOS ANTIBIÓTICOS no conllevan reducciones de la exposición a los antibióticos, ni
alimentan las políticas que, con la intención de preservarlos del
Hay una evidente relación entre el consumo de antibióti- ‘fuego’ de las resistencias, propugnaban la ‘reserva’ y el despla-
cos y la aparición de resistencias. Es una relación compleja en la zamiento de los nuevos y más eficaces –además de más caros-
que los antibióticos podrían no tener el peso más importante7; antibióticos a la última línea de tratamiento. Pero, admitiendo
pero inicialmente se constituyó en el principal argumento para que el nuevo paradigma del ‘front loading’ (intensificación de
poner en marcha políticas de antibióticos de carácter imposi- la presión antibiótica en la fase inicial del tratamiento) au-
tivo y restrictivo, dirigidas desde las comisiones de infecciones menta la efectividad de la antibioterapia, ofrecer antibiotera-
y antibióticos, que, con el objetivo de evitar el desarrollo de las pias subóptimas a los pacientes con infecciones graves con la
resistencias y minimizar los gastos, se centraron en la reduc- excusa de que podrían generar un incremento del riesgo de
ción de la exposición a los antibióticos nuevos (y más caros), a inducción de resistencias o del gasto, podría plantear conflic-
través del control de la prescripción. El indicador que medía la tos éticos20.Y, además, no han podido demostrar que sean más
eficacia de estas políticas eran las DDD y el gasto, pero nunca ecológicos, o que se asocien a una mejor evolución de las resis-
demostraron un impacto beneficioso en los resultados clínicos, tencias21,22. Algo que, sin embargo, las propuestas comentadas
en la mejora del pronóstico de las infecciones graves. inicialmente sí que podrían hacer. Y es que la capacidad de eli-
minar con rapidez grandes inóculos bacterianos y de ejercer su
Una reciente revisión sistemática de la Cochrane Library8,
efecto bactericida frente a las bacterias más resistentes en el
concluye que las intervenciones dirigidas a reducir el consumo
nicho patogénico del hospedador (actuando con concentracio-
de antibióticos no reducen la morbimortalidad, mientras que sí nes fuera de la ‘ventana de selección de mutantes’, superando
pueden conseguirlo las que se dirigen específicamente a mejo- la llamada concentración preventiva de mutaciones), han mos-
rar la efectividad de las prescripciones (adaptación a las guías, trado cierto potencial para reducir el potencial de evolución
etc…). También, que las intervenciones de carácter persuasivo y transmisión de determinantes genéticos de resistencias23-26.
se aceptan mejor, consiguen en poco tiempo y mantienen me-
jor los mismos resultados que las estrategias impositivas de El irrenunciable objetivo que para cualquier política de
carácter restrictivo. antibióticos debe suponer la reducción de la exposición a an-
tibióticos, por tanto, no puede basarse en la restricción o limi-
tación de las mejores opciones para el tratamiento empírico de
UNA NUEVA POLÍTICA DE ANTIBIÓTICOS: las infecciones graves. Hay que buscar otras oportunidades de
LOS PROA intervención en el complejo proceso de la prescripción y man-
tenimiento de los antibióticos.
Desde que se viene promoviendo una mayor responsabili-
zación de los profesionales expertos en el manejo de las infec-
ciones y de los antibióticos9,10, los objetivos de las Políticas de
LA DESESCALADA Y LA REDUCCIÓN DE LA
Antibióticos están cambiando. La primera y peor consecuencia
DURACIÓN DE LA ANTIBIOTERAPIA
de las resistencias bacterianas es que hacen las infecciones
Un análisis cuidadoso de la distribución en el tiempo de
más difíciles de tratar e incrementan la probabilidad de que el
los beneficios (eficacia) e inconvenientes (resistencias, toxici-
tratamiento empírico elegido sea inapropiado11, lo que condu-
dad, gasto) de la antibioterapia, muestra una fisionomía muy
ce a un incremento significativo de la mortalidad asociada12.
peculiar e interesante27: La eficacia se acumula en los primeros
Por ello, el primer objetivo de los PROA es mejorar la días del tratamiento, se agota en pocos días, y no mejora con
efectividad de la antibioterapia. Exige esto la promoción de su prolongación28-32; mientras que los inconvenientes se pre-
un mejor reconocimiento de la sepsis, de su tratamiento in- sentan habitualmente en una fase más tardía, y se intensifican
mediato, del diseño de una antibioterapia empírica suficiente, progresivamente en función del tiempo y de manera probable-
que acierte desde el primer momento en cuanto a la cobertura mente inagotable25,26,33.
microbiana que procure, en la obtención de concentraciones
Con estas ideas se ha ido fomentando un nuevo paradig-
del antibiótico o antibióticos en el foco séptico con capacidad ma en el tratamiento de las infecciones: la antibioterapia in-
de erradicar la infección y del control rápido del foco séptico13. tensa y breve, que podría conseguir a la vez una mejora de su
Y cada vez disponemos de más datos que confirman la efec- efectividad y una reducción de sus inconvenientes, en térmi-
tividad de estas intervenciones conducidas por expertos14,15 o nos de resistencias, toxicidad y gasto. Un paradigma que des-
incluidas en los PROA16. plaza el foco de atención, para el diseño de intervenciones de
Estas estrategias destinadas a optimizar la antibiotera- mejora, hacia otros momentos distintos de el de la prescripción
pia empírica inicial en un tiempo de incremento de la preva- inicial, como el tercer ó cuarto día de la antibioterapia (donde,
lencia de resistencias, se basan en el uso de los antibióticos conociendo la respuesta clínica del paciente y los resultados de
más eficaces y de mayor cobertura antimicrobiana17, a veces la microbiología, puede promoverse la ‘desescalada terapéuti-
en combinación18, y en esquemas de dosificación optimizada ca’ o reducción de la ‘presión antibiótica’ y del espectro de la
según criterios PK/PD (dosis más elevadas de las inicialmente cobertura antimicrobiana), o el séptimo u octavo día (donde,
propuestas, perfusiones extendidas, reducción del intervalo in- para muchos procesos infecciosos sin dificultades mayores pa-

bacterianas
ra la erradicación, se podría promover la suspensión de la anti- Para abordar con mejores garantías el reto de las resisten-
bioterapia en ese momento, en el que la eficacia acumulada de cias microbianas necesitamos consolidar los PROAs con profe-
la antibioterapia podría estar ya agotada). sionales expertos que sean capaces de mejorar los resultados
Conceptualmente, la ‘desescalada’ y la suspensión más pre- clínicos, de conseguir mayor apoyo institucional, de integrarse
coz de la antibioterapia se realizan cuando ya se ha conseguido en redes corporativas que compartan estos objetivos y que in-
su máxima eficacia, por lo que preservan su efectividad final y, cluyan la alianza con la Industria Farmacéutica, de trascender
al ámbito sociopolítico…y de entender que la bacteria patóge-
a través de la reducción de la exposición a antibióticos que pro-
na es un duro competidor por el dominio de la biosfera y que
curan, reducen el potencial desarrollo de las resistencias y los
la batalla contra ella puede perderse.
gastos, como ya van mostrando algunos estudios clínicos34-40.
Otra ventaja de estas intervenciones es que se producen en
BIBLIOGRAFÍA
tiempo real, sobre pacientes y médicos concretos, en un momento
de la evolución en el que ya se ha conseguido la mejoría clínica y
1. The antibiotic alarm. Nature 2013;495(7440):141.
en el que el profesional acepta mejor las limitaciones de la pres-
cripción que se le sugieren. El grado de aceptación es grande (> 2. McCullough AR, Rathbone J, Parekh S, Hoffmann TC, Del Mar CB.
2/3) y el impacto docente se mantiene mejor en el tiempo41,42. Not in my backyard: a systematic review of clinicians’ knowledge
and beliefs about antibiotic resistance. J Antimicrob Chemother
Cuando no se dispone de recursos suficientes para las 2015;70(9):2465-73.
intervenciones de desescalada en tiempo real y con carácter
3. Bartlett JG, Gilbert DN, Spellberg B. Seven ways to preserve the
formativo, queda la promoción del acortamiento de la anti-
miracle of antibiotics. Clin Infect Dis 2013;56(10):1445-50.
bioterapia (con respecto a la duración clásica que se utilizaba
en la mayoría de los procesos infecciosos), que puede hacerse 4. Liu V, Escobar GJ, Greene JD, Soule J, Whippy A, Angus DC, et al.
con actividades formativas y con intervenciones a través de los Hospital deaths in patients with sepsis from 2 independent cohorts.
programas de prescripción electrónica, con muy buenos resul- JAMA 2014;312(1):90-2.
tados: 3,3 días de recorte medio de la antibioterapia por cada 5. Zilberberg MD, Shorr AF, Micek ST, Vazquez-Guillamet C, Kollef MH.
intervención electrónica42. La clave consiste en que dispone- Multi-drug resistance, inappropriate initial antibiotic therapy and
mos ya de abundantes evidencias bibliográficas sobre la segu- mortality in Gram-negative severe sepsis and septic shock: a re-
ridad del acortamiento de la antibioterapia27,43, que resultan trospective cohort study. Critical Care 2014;18(6).
fáciles de transmitir y de aceptar. 6. Pournaras S, Poulou A, Voulgari E, Vrioni G, Kristo I, Tsakris A. De-
Hemos aprendido que en los pacientes con infecciones tection of the new metallo-beta-lactamase VIM-19 along with
que mejoran rápidamente tras el inicio de la antibioterapia y KPC-2, CMY-2 and CTX-M-15 in Klebsiella pneumoniae. J Antimi-
que no están muy inmunodeprimidos, muy graves, con foco crob Chemother 2010;65(8):1604-7.
séptico no controlado, con complicaciones relacionadas (abs- 7. Lopatkin AJ, Huang S, Smith RP, Srimani JK, Sysoeva TA, Bewick S,
cesos…), con afectación de material protésico, en localizacio- et al. Antibiotics as a selective driver for conjugation dynamics. Nat
nes de difícil acceso a los antibióticos, o con bacterias especial- Microbiol 2016.
mente resistentes y de difícil tratamiento, podría suspendérse- 8. Davey P, Brown E, Charani E, Fenelon L, Gould IM, Holmes A, et al.
le el tratamiento en no más de 7-8 días. Interventions to improve antibiotic prescribing practices for hospi-
El acortamiento de la duración de la antibioterapia podría tal inpatients. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD003543.
ser la intervención con mayor impacto en la reducción de la 9. Dellit TH, Owens RC, McGowan JE, Gerding DN, Weinstein RA, Burke
exposición global a los antibióticos, e incluso, consecuente- JP, et al. Infectious Diseases Society of America and the Society for
mente, en la minimización del desarrollo de resistencias bac- Healthcare Epidemiology of America guidelines for developing an
terianas34-40,44,45.Pensamos, por tanto, que su incorporación en institutional program to enhance antimicrobial stewardship. Clin
los PROA podría ser una de las más eficientes medidas de op- Infect Dis 2007;44(2):159-77.
timización de la antibioterapia y, junto con las que se dirigen a 10. Rodríguez-Baño J, Paño-Pardo JR, Alvarez-Rocha L, Asensio Á, Cal-
mejorar la efectividad de la antibioterapia, con mayor impacto bo E, Cercenado E, et al. Programs for optimizing the use of antibio-
en el pronóstico de las infecciones graves40,45. tics (PROA) in Spanish hospitals: GEIH-SEIMC, SEFH and SEMPSPH
consensus document. Farm Hosp 2012;36(1):33.e1-0.
CONCLUSIONES 11. Kollef MH. Inadequate antimicrobial treatment: an important
determinant of outcome for hospitalized patients. Clin Infect Dis
Con un PROA centrado en la asesoría individual y colec- 2000;31 Suppl 4:S131-8.
tiva de la calidad del tratamiento de las infecciones graves y
12. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA, Spanish Colla-
en las intervenciones sobre desescalada y acortamiento de la
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Micología
Ana Montero
Fernando Gilsanz
Aproximación diagnóstica y terapéutica a la
Emilio Maseda candidiasis intraabdominal
Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Universitario La Paz; Madrid.
RESUMEN situ hybridisation using PNA-FISH probes, MALDI-TOF MS and

rapid nucleic acids detection assays. The use of echinocandin
La infección fúngica invasora está asociada a una eleva- is recommended as antifungal therapy on critical ill patients
da mortalidad en el paciente crítico. Se está observando un with candida peritonitis.
importante cambio epidemiológico en las últimas décadas. El
diagnóstico y el tratamiento precoz están asociados con un EPIDEMIOLOGÍA
mejor pronóstico. La clave para mejorar el mismo, radica en
el uso conjunto de scores predictivos que permitan la identi- La candidiasis intraabdominal es la segunda forma de can-
ficación de pacientes que se beneficiarían de un tratamiento didiasis invasora más frecuente. Se define por el aislamiento de
anticipado, así como la utilización de técnicas diagnósticas in- Candida spp. en una muestra de líquido peritoneal obtenida
dependientes de cultivo. En este sentido se están desarrollando por laparotomía o punción percutánea en pacientes con clínica
nuevas aproximaciones diagnósticas con resultados promete- asociada y factores de riesgo.
dores: la hibridación con sondas PNA-FISH, MALDI-TOF MS y
las técnicas de detección de ácidos nucleicos. El tratamiento La prevalencia de las infecciones fúngicas invasoras en
antifúngico de elección en los pacientes críticos con peritonitis los pacientes sometidos a cirugía del tracto gastrointestinal,
candidiásica debe venir establecido por la administración de se ha incrementado en los últimos años. Este incremento en
una equinocandina. el porcentaje es debido en parte a la mayor edad de nuestros
pacientes, al abuso en la prescripción y espectro antibiótico,
así como al uso de tratamientos concomitantes en enferme-
Diagnostic and therapeutic approach of dades neoplásicas que condicionan cierto grado de inmuno-
intra-abdominal candidiasis supresión. A pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos
la mortalidad asociada a candidiasis no ha descendido de
ABSTRACT manera significativa1.
La incidencia de peritonitis por Candida spp. varia entre
Invasive fungal disease is associated to a high mortality un 13-33% en peritonitis postoperatoria frente a un 7-23%2-3
rate on critical ill patients. In the last decades an important en peritonitis adquirida en la comunidad. Este porcentaje se ve
epidemiological shift has been described. Early diagnosis and incrementado hasta cifras del 70%4 en pacientes gravemente
treatment are related with a better prognosis. The key factors enfermos ingresados en unidades de cuidados intensivos, que
lie in a set of predictive scores that allow to identify patients son sometidos a intervenciones quirúrgicas.
that will benefit of early treatment, as well as using diagnosis Hay importantes diferencias en la prevalencia de candi-
techniques that are culture independent. New diagnosis ap- diasis según el origen de la peritonitis, siendo más frecuente
proximations are being developed with promising results: in en perforaciones del tracto digestivo superior (41%), que en
Correspondencia: aquellas originadas en el tracto digestivo inferior (35% intesti-
Emilio Maseda no delgado, 12% colorrectales y < 5% apendiculares).
Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana 261; 28046, Madrid, Spain Alrededor del 95% de las candidiasis invasoras están cau-
Phone: +34917277000.
Fax: 34917291166 sadas por cinco especies de Candida: C. albicans, C. parapsilo-
E-mail: emilio.maseda@gmail.com sis, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei. Las especies de cándida

A. Montero, et al. Aproximación diagnóstica y terapéutica a la candidiasis intraabdominal
que con mayor frecuencia se identifican en muestras de cavi- aislado y estudio de sensibilidad del mismo es de 48-72 horas,
dad peritoneal son: C. albicans, C. glabrata y C. tropicalis, ais- suponiendo un importante retraso en la instauración del trata-
lándose con menor frecuencia otras especies como C. krusei, C. miento adecuado6.
parapsilosis o C. guilliermondii5. Se está observando un impor- Es imprescindible buscar métodos de diagnóstico precoz
tante cambio epidemiológico en las últimas décadas, aprecián- que identifiquen a los pacientes con probable infección dise-
dose un incremento en las especies de Candida no albicans así minada por Candida spp., como consecuencia de ello en los
como una emergencia de especies con una sensibilidad reduci- últimos años se han desarrollado nuevas técnicas alternativas
da a antifúngicos de uso habitual. al diagnóstico convencional.
En un estudio realizado por Montravers et al.2 se objetivó - Detección combinada mediante ELISA de antígeno ma-
que el pronóstico de la peritonitis por Candida spp. depende nano y de anticuerpos frente a este antígeno de Candida (Pla-
del origen comunitario o nosocomial de la misma, presentan- telia Candida Ag® y Platelia CandidaAb/Ac/Ak®; Bio-Rad). Se
do significativamente mayor mortalidad y morbilidad el grupo
recomienda la realización conjunta de antígeno y anticuerpo
de pacientes con peritonitis candidiásica de origen nosocomial
en todo paciente con sospecha de candidiasis invasora, pre-
frente aquellos con peritonitis comunitaria. Además en este
senta un elevado valor predictivo negativo del 85-95%7.
mismo estudio, el origen de la peritonitis en el tracto gastroin-
testinal superior (odds ratio [OR]: 4,9; IC del 95%, 1,6-14,8) y el - Detección y cuantificación, mediante inmunofluores-
aislamiento de Candida spp. en el liquido peritoneal (OR: 3,0; cencia, de anticuerpos anti-micelio o anti-tubos germinales
IC del 95%, 1,3-6,7; p < 0,001), fueron factores de riesgo inde- (CAGTA) (Candida albicans IgG IFA,Vircell). Esta técnica presen-
pendientes de mortalidad en aquellos pacientes con peritonitis ta una sensibilidad del 84,4% y una especificidad del 94,7%
de origen nosocomial. para el diagnóstico de candidiasis invasoras con títulos de an-
ticuerpos superiores a 1:160. Además distingue entre candide-
En el estudio de Dupont et al.3 se analizó una muestra de
mia transitoria o relacionada con catéter (CAGTA–) y la candi-
pacientes con peritonitis ingresados en unidades de cuidados
demia asociada a infección profunda (CAGTA+)8.
intensivos, de los cuales un 30,6% presentaban peritonitis por
Candida spp. La especie más frecuentemente aislada fue C. al- - El 1,3-ß-D-glucano (Fungitell®; Associates of Cape Cod,
bicans (74%), seguida de C. glabrata (17%). El análisis multiva- Inc., EE. UU.) es un componente de la pared celular fúngica que
riante designó como factores de riesgo independientes asocia- se libera con el desarrollo de la infección; es un biomarcador
dos a mortalidad: APACHE II > 17 (OR: 28,4), fallo respiratorio panfúngico (no permite identificar la especie causante), de-
(OR: 10,6), origen de la peritonitis en tracto gastrointestinal tectable en los líquidos biológicos, que ha demostrado utilidad
alto (OR: 7,8) y el aislamiento de Candida spp. en el examen en el diagnóstico de candidiasis invasiva en pacientes críticos.
directo de líquido peritoneal (OR: 4,7). En la candidemia y la candidiasis invasora el valor predictivo
En definitiva las consecuencias clínicas de las candidiasis negativo del mismo es superior al 90%, siendo muy útil pa-
invasoras son muy graves: su aparición aumenta la estancia ra descartar la infección cuando se realizan determinaciones
hospitalaria y los pacientes presentan el doble de riesgo de seriadas. Puede adelantar en siete días al diagnóstico por he-
morir que aquellos que padecen una infección nosocomial mocultivo9.
bacteriana. La candidiasis invasora es un factor pronóstico in- - Hibridación in situ PNA-FISH Yeast Traffic Light (Advan-
dependiente de muerte, aunque resulta difícil saber con exac- DX, EE.UU.), ésta técnica utiliza sondas peptide nucleic acid
titud en qué medida empeora esta afección el mal pronóstico (PNA) especie-específicas que hibridan in situ con el ADN dia-
de la enfermedad subyacente. na de varias especies de Candida, produciendo fluorescencia de
diferente color. Además es capaz de identificar especies sensi-
DIAGNÓSTICO bles a fluconazol permitiendo ajustar el tratamiento e iniciar la
desescalada terapéutica si es posible. Es una técnica sencilla y
A pesar de que la candidiasis invasora se acompaña de rápida, tiene una sensibilidad del 92-100% y una especificidad
una elevada mortalidad, carecemos de una herramienta diag- del 95-100%10.
nóstica adecuada para su detección precoz. - Espectrometría de masas mediante ionización suave
Los pilares básicos para el abordaje diagnóstico son en pri- (Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization-Time-Of-Flight
mer lugar, la identificación de pacientes con factores de ries- Mass Spectrometry, MALDI-TOF MS) realizada sobre el hemo-
go para tener una infección candidiásica, en segundo lugar se cultivo. Consiste en la identificación de bacterias y hongos
debe realizar un análisis de muestras perioperatorias (líquido mediante análisis proteómico. Permite una correcta identifi-
y tejido peritoneal) si están disponibles, así como cultivos de cación en menos de 30 min de los aislamientos fúngicos en
muestras clínicas y vigilancia epidemiológica y en tercer lugar medios de cultivo sólido11,12. Además permite evaluar la sen-
determinaciones serológicas. sibilidad a antifúngicos (se han identificado aislamientos de
La técnica de referencia para el diagnóstico de la candi- Candida spp. con mutaciones fks, con potencial sensibilidad
diasis invasora es el hemocultivo que cuenta con importantes reducida a la caspofungina, en base a cambios presentes en el
limitaciones: sensibilidad del 50-75% y el tiempo requerido proteoma13). Lo cual facilitaría el ajuste del tratamiento.
desde la toma de la muestra hasta la identificación del hongo - Detección de ácidos nucleicos mediante reacción en

cadena de la polimerasa (PCR). La principal limitación de estudios no han demostrado una superioridad entre las diferen-
tas técnicas es la falta de estandarización y las distintas me- tes candinas en el tratamiento de los pacientes con peritonitis
todologías empleadas. Existen técnicas comercializadas como candidiásica. No existe consenso en cuanto tiempo se debe de
SeptiFast (Roche Diag-nostics, EE.UU.) o FilmArray (BioFire DX, mantener el tratamiento antifúngico empezado empíricamen-
EE.UU.), que detectan ADN de bacterias y de algunas especies te en caso de no obtener confirmación microbiológica poste-
de Candida en sangre o líquidos estériles mediante PCR múl- rior en los cultivos tomados en el quirófano.
tiplex en tiempo real o microarrays14. La mayor utilidad de es-
tas técnicas se ha demostrado en pacientes críticos con sepsis, BIBLIOGRAFÍA
pero deben emplearse en combinación con el hemocultivo y
nunca como sustitutos. 1. Pfaller MA, Diekema DJ. Epidemiology of invasive candidiasis: A
Las técnicas moleculares siguen siendo herramientas muy persistentpublic health problem. Clin Microbiol Rev 2007; 20:133–
prometedoras, aunque desafortunadamente aún no han con- 63.2.
seguido instaurarse en el laboratorio de microbiología como 2. Montravers P, Dupont H, Gauzit R, Veber B, Auboyer C, Blin P.
método de rutina por su elevado coste y falta de estandariza- Candida as a risk factor for mortality in peritonitis. Crit Care Med
ción. Se ha demostrado que el uso combinado de las distintas 2006; 34:646-52.
técnicas diagnósticas puede reducir la tasa de pacientes con
3. Dupont H, Paugam-Burtz C, Muller-Serieys C, Fierobe L, Chosidow
candidiasis invasora sin diagnosticar.
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un tratamiento antifúngico empírico, debido a las marcadas 5. Zaragoza R, Pemán J, Salavert M. ¿Implica el aislamiento de Can-
diferencias en la sensibilidad antifúngica entre especies. La dida spp. en muestras intraabdominales de pacientes críticos la
distribución de especies difiere geográficamente de forma no- necesidad de tratamiento antifúngico?. Rev Iberoam Micol 2008;
table. 25:203-7.
La mortalidad de la peritonitis candidiásica es muy eleva- 6. Arendrup MC, Boekhout T, Akova M, Meis JF, Cornely OA, Lortho-
da, estableciéndose en torno al 20-70%15 según las series. El lary O, et al. ESCMID/ECMM joint clinical guideline for the diagno-
control del foco infeccioso junto con el establecimiento de un sis and management ofrare invasive yeast infections. Clin Micro-
tratamiento antifúngico precoz y apropiado son los factores biol Infect 2014; 20 Suppl 3:76–98.4.
determinantes en la mortalidad asociada a la peritonitis can- 7. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC, Arikan-Akdagli S, Bi-
didiásica16. lle J, Donne-lly JP, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and
La literatura carece de evidencia suficiente que avale el management of Candida diseases 2012: Diagnostic procedures.
uso rutinario de tratamiento antifúngico empírico, en pacien- Clin Microbiol Infect 2012; 18:9–18.56.
tes con peritonitis secundaria del tracto intestinal inferior ad- 8. Martínez-Jiménez MC, Muñoz P, Guinea J, Valerio M, Alonso R,
quirida en la comunidad, sin existir evidencia clara en cuanto Escribano P, et al. Potential role of Candida albicans germ tube
a su uso en perforaciones del tracto gastrointestinal superior, antibody in the diagnosis of deep-seated candidemia. Med Mycol
aunque es recomendada por expertos. Por el contrario existe 2014; 52:270-5.57.
evidencia suficiente que avala el uso de tratamiento antifúngi- 9. Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Ntziora F, Michalopoulos
co empírico en pacientes con peritonitis secundaria de origen A, RafailidisPI, Falagas ME. B-D-glucan assay for the diagnosis of
nosocomial y peritonitis terciaria puesto que el pronóstico de invasive fungal infections:A meta-analysis. Clin Infect Dis 2011;
estos pacientes empeora con el aislamiento de Candida spp. en 52:750–70.59.
liquido peritoneal17.
10. Stone NRH, Gorton RL, Barker K, Ramnarain P, Kibbler CC. Evalua-
El tratamiento antifúngico de elección en los pacientes tion of PNA-FISHyeast traffic light for rapid identification of yeast
críticos con peritonitis candidiásica debe venir establecido por directly from positive bloodcultures and assessment of clinical im-
la administración de una equinocandina, en aquellos casos en pact. J Clin Microbiol 2013; 51:1301–2.46.
los que se aísle Candida spp. resistente a fluconazol en el líqui-
do peritoneal, el paciente se encuentre inestable o haya sido 11. Clark AE, Kaleta EJ, Arora A, Wolk DM. Matrix-assisted laser desorp-
tratado previamente con azoles. La literatura recoge eviden- tionionization-time of flight mass spectrometry: A fundamental
cias que muestran que las equinocandinas pueden disminuir la shift in the routinepractice of clinical microbiology. Clin Microbiol
mortalidad en comparación con otros tratamientos antifúngi- Rev 2013; 26:547–603.49.
cos (27% vs. 36%)18,19. La guía clínica europea de tratamiento 12. Criseo G, Scordino F, Romeo O. Current methods for identifying
antifúngico en pacientes adultos no-neutropénicos con candi- clinically impor-tant cryptic Candida species. J Microbiol Methods
diasis invasiva considera con la máxima recomendación (IA) a 2015; 111:50–6.50
las equinocandinas en el tratamiento empírico inicial. Los es- 13. De Carolis E, Vella A, Florio AR, Posteraro P, Perlin DS, Sanguinetti

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death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter,
prospective, observational

Micología
Mª Isabel Tejeda
Santiago Salso
Aspergilosis pulmonar en pacientes no
José Barberán neutropénicos
Hospital Madrid Universitario Montepríncipe. Universidad San Pablo-CEU. Madrid.
RESUMEN un 40% estaban causadas por Aspergillus. La prevalencia de

estos procesos era menor en receptores de trasplante de ór-
La incidencia de la aspergilosis pulmonar invasora (API) gano sólido, tanto hepático como pulmonar, con tasas del 9 y
está aumentando entre los pacientes no neutropénicos en los 21%, respectivamente1.
últimos años. La dificultad del diagnóstico precoz en estos pa- En los últimos años se ha comprobado que la incidencia
cientes implica un retraso en el inicio del tratamiento adecua- de API ha aumentado en pacientes no neutropénicos y se han
do y una mayor mortalidad. descrito determinados grupos de riesgo como la EPOC avan-
Palabras clave: Aspergillus, aspergilosis pulmonar invasora, paciente no zada, conectivopatías en tratamiento con esteroides, cirrosis
neutropénico descompensada y tumores sólidos2-4.
La API, además de las formas crónicas, está bien docu-
Invasive pulmonary aspergillosis in non-
mentada en los pacientes con EPOC que presentan alteración
neutropenic patients
importante del aparato mucociliar, han recibido antibióticos de
amplio espectro y esteroides que inhiben los macrófagos al-
ABSTRACT veolares5,6.
The incidence of invasive pulmonary aspergillosis (IPA) is En la hepatopatía, la API no es tan frecuente, pero se ha
increasing among non-neutropenic patients in recent years. observado tanto en los fracasos agudos como en los últimos
The difficulty of early diagnosis in these patients involves a de- estadios evolutivos de las formas crónicas. Más del 50% de es-
lay in the onset of adequate treatment and higher mortality. tos pacientes estaban en tratamiento con esteroides7.
En los pacientes con tumores sólidos la API aparece en las
Key words: Aspergillus, invasive pulmonary aspergillosis, non-neutropenic
patients fases avanzadas y se presenta como nódulos y cavitaciones8.
Muchos de estos pacientes, pertenecientes a los grupos de
EPIDEMIOLOGÍA riesgo antes comentados, estaban ingresados en unidades de
cuidados intensivos con sepsis severa. La inmunodepresión por
La aspergilosis pulmonar invasora (API) es una infección el ciclo bifásico de la sepsis, con una fase inicial de inflamación
oportunista que clásicamente ocurre en pacientes con neopla- seguida de una fase de inmunoparálisis y desactivación de los
sias hematológicas con inmunodepresión prolongada (menos neutrófilos, podría explicar la API9,10.
de 200 neutrófilos durante más de 21 días) y particularmente
receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos. En
el Proyecto Aurora se evidenció que hasta un 4,6% de pacien- MORTALIDAD
tes hematológicos sufrieron infecciones por hongos, de las que
En contra de lo esperado, la mortalidad de la API en pacien-
Correspondencia: tes no neutropénicos es mayor que en los neutropénicos (74-
José Barberán
Hospital Madrid Universitario Montepríncipe Universidad CEU San Pablo, Madrid, Spain. 90% vs. 60-66%)2. La razón parece estar en el retraso diagnósti-
E-mail: barberan60@gmail.com. co de la API en el primer grupo por falta de sospecha clínica. Por
tanto, estos enfermos reciben inicialmente antibióticos de forma
empírica y sólo ante el fracaso se pautan antifúngicos.

M.I. Tejeda, et al. Aspergilosis pulmonar en pacientes no neutropénicos
DIAGNÓSTICO 4. Garbino J, Fluckiger U, Elzi L, Imhof A, Bille J, ZimmerliS.Survey of

aspergillosis in non-neutropenic patients in Swiss teaching hospi-
El diagnóstico clínico de la API en el paciente no neutro- tals. Clin Microbiol Infect 2011; 17:1366-71.
pénico constituye un reto por la falta de especificidad de la 5. Guinea J, Torres-Narbona M, Gijón P, Muñoz P, Pozo T, Peláez T
sintomatología y en muchos casos se hace post-mortem. El et al. Pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive
signo del halo, de gran valor en los neutropénicos, no es fre- pulmonary disease: incidence, risk factors, and outcome. Clin Mi-
cuente fuera de este colectivo. Para ser precoz en el diagnós- crobiol Infect 2010; 16:870-7.
tico es necesario tener un alto índice de sospecha de la enfer- 6. Barberán J, Sanz F, Hernandez JL, Merlos S, Malmierca E, Garcia-
medad que debe basarse en el conocimiento de la misma y en Perez FJ et al. Clinical features of invasive pulmonary aspergillosis
los factores de riesgo que la favorecen como la corticoterapia vs. colonization in COPD patients distributed by gold stage. J Infect
prolongada en las enfermedades antes señaladas: EPOC, co- 2012; 65: 447-52.
nectivopatías, cirrosis, etc11,12.
7. Falcone M, Massetti AP, Russo A, Vullo V, Venditti M. Invasive asper-
La dificultad del diagnóstico microbiológico radica en la
gillosis in patients with liver disease. Med Mycol 2011; 49:406-13.
distinción entre colonización e infección. La biopsia pulmonar
(gold standard) mediante técnicas invasivas no siempre es fac- 8. Peghin M, Ruiz-Camps I, Garcia-Vidal C, Cervera C, Andreu J, Mar-
tible en estos pacientes por su condición previa. La determi- tin M et al. Unusual forms of subacute invasive pulmonary asper-
nación del galactomanano (antígeno exclusivo de la pared de gillosis in patients with solid tumors. J Infect. 2014; 69:387-95.
Aspergillus spp.) en sangre sólo está validada en el paciente 9. Álvarez Lerma F, Olaechea Astigarraga P, Palomar Martínez M, Ro-
neutropénico, y además no es frecuente encontrar concentra- dríguez Carvajal M, Machado Casase JF, Jiménez QuintanaMM, et
ciones elevadas de este antígeno en suero11,12. Sin embargo, su al. Grupo de estudio ENVIN-HELICS. Infecciones respiratorias por
determinación en el lavado broncoalveolar fuera de este colec- Aspergillus spp. en pacientes críticos ingresados en unidades de
tivo, sí ha demostrado una buena sensibilidad y especificidad cuidados intensivos. Med Intensiva 2015;39:149-59.
en el diagnóstico de la API en pacientes con EPOC13. 10. Barberán J, Mensa J. Aspergilosis pulmonar invasiva en el enfermo
La categorización de la API en el paciente neutropénico con enfermedadpulmonar obstructiva crónica. Rev Iberoam Micol
como probada, posible o probable, propuesta por el grupo con- 2014; 31:237-41.
senso de EORTC/MSG, no es aplicable al paciente no hematoló- 11. Taccone FS, Van den Abeele AM, Bulpa P, Misset B, Meersseman W,
gico, motivo por el cual se han propuesto algunos algoritmos Cardoso T. Epidemiology of invasive aspergillosis in critically ill pa-
en pacientes con EPOC14-16. tients: clinical presentation, underlying conditions, and outcomes.
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Voriconazol junto a anfotericina B liposomal siguen cons- 29(4):175-82.
tituyendo el tratamiento de elección en la API17. Recientemen-
te en un estudio randomizado, doble ciego, se ha comparado 13. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, Wagner J, Prueller F, Raggam RB
la eficacia de voriconazol frente a una combinación de vori- et al. Performance of Galactomannan, Beta-D-Glucan, Aspergi-
conazol con anidulafungina en el tratamiento de la API, en- llus Lateral-FlowDevice, Conventional Culture, and PCR Tests with
contrando con la combinación una reducción en las tasas de Bronchoalveolar Lavage Fluid for Diagnosis of Invasive Pulmonary
mortalidad a 6 semanas de más de un 8%18. En otro estudio Aspergillosis. J Clin Microbiol 2014; 52:2039–45.
reciente ha comparado voriconazol con isavuconazol sin ha- 14. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, Stevens DA, Edwards JE, Ca-
llar diferencias significativas en la mortalidad a las 6 semanas landra T et al. Revised definitions of invasive fungal disease
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Micología
José Tomás Ramos

Laura Francisco
Infección fúngica invasora en niños: diferencias y
Zarife Daoud homologías con el adulto
Servicio de Pediatría Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Fundación para la Investigación-Instituto de Investigación
Sanitaria San Carlos (IdISSC). Universidad Complutense de Madrid.
RESUMEN pacientes de alto riesgo, y tratamiento empírico precoz, por lo

que es necesario fomentar la realización de más estudios espe-
La infección fúngica invasora (IFI) se produce en niños cíficos de farmacocinética, seguridad y eficacia de antifúngicos
con profunda inmunosupresión o ingresados en cuidados in- a las diferentes edades pediátricas.
tensivos, acompañándose de una elevada morbimortalidad. El
objetivo de esta revision es actualizar la información existente Palabras clave: Infección fúngica invasora, tratamiento antifúngico, pediatría
sobre las características epidemiológicas, clínicas y terapéu-
ticas de las IFI en niños, comparándolas con las de los adul-
tos. Aunque existen diferencias con respecto a los adultos, la Invasive fungal infections in children:
epidemiología, clínica y factores de riesgo de IFI en niños son Similarities and differences with adults
comparables. Los grupos de riesgo de IFI en pediatría incluyen
a los pacientes hemato-oncológicos, de características simila- ABSTRACT
res a los adultos con predominio de infecciones por Candida
spp. y Aspergillus spp.; a las inmunodeficiencias primarias, Invasive fungal infections (IFI) are a major cause of mor-
entre las que destaca la enfermedad granulomatosa crónica bidity and mortality in immunocompromised adults and chil-
que tiene una elevada susceptibilidad para Aspergillus spp., y dren. The purpose of this review was to update the epidemi-
a los grandes prematuros en quienes predominan infecciones ological, clinical and therapeutic options in children, and to
diseminadas por C. albicans y C. parapsilosis. En ellos existe un compare them with the adult population. Although there are
elevado riesgo de diseminación, incluyendo a sistema nervioso important differences, the epidemiology, clinical features and
central. Existen peculiaridades radiológicas y en biomarcado- risk factors for IFI have many similarities. Patient at risk in-
res en IFI en niños. En la aspergilosis pulmonar habitualmente clude neutropenic hematology children, in whom Candida spp.
están ausentes los signos radiológicos clásicos en el CT. Existe y Aspergillus spp. predominate; primary immunodeficiencies,
escasa información sobre PCR y beta-D-glucano, y más limi- particularly chronic granulomatous disease with high suscep-
tada sobe galactomanano, cuya rentabilidad diagnóstica es tibility for Aspergillus spp.; and extremely premature infants,
similar a la de los adultos. Existe un retraso en el desarrollo in whom C. albicans y C. parapsilosis are more prevalent. Pre-
de antifúngicos en pediatría, lo que limita su uso a diferentes
mature babies are prone to dissemination, including the cen-
edades. Con la mayoría de azoles es necesario monitorización
tral nervous system. There are peculiarities in radiology and
de niveles terapéuticos para optimizar eficacia y seguridad. Las
diagnostic biomarkers in children. In pulmonary aspergillosis,
recomendaciones de profilaxis y tratamiento antifúngico son
clasical signs in CT are usually absent. There is scant informa-
extrapoladas en su mayoría de estudios de adultos. No hay evi-
tion on PCR and beta-D-glucan in children, and more limited
dencias del beneficio del tratamiento anticipado en niños. La
on the performance of galactomannan enzyme immunoassay,
elevada mortalidad de las IFI, obliga a profilaxis antifúngica a
that does not appear to be much different in neutropenic pa-
Correspondencia: tients. There is a delay in the development of antifungals, lim-
José T. Ramos Amador.
Servicio de Pediatría iting their use in children. Most azoles require therapeutic drug
Hospital Clínico San Carlos. monitoring in children to optimize its safety and effectiveness.
Calle Profesor Martín Lagos s/n.
Madrid 28040 Pediatric treatment recommendations are mainly extrapolated
Email: josetomas.ramos@salud.madrid.org from results of clinical trials performed in adults. There is no

J.T. Ramos, et al Infección fúngica invasora en niños: diferencias y homologías con el adulto
evidence for the benefit of preemptive therapy in children. It is

Tabla 1 Candidiasis invasora en niños y adultos2,6,7
necessary to foster specific pediatric studies with current and
new antifungals to evaluate their pharmacokinetics, safety,
and effectiveness at different ages in the pediatric population.
Microrganismo Adultos % Niños %
Key words: Invasive candidiasis; invasive aspergillosis; antifungal therapy;
pediatrics Candida albicans 44-71 49-63
Candida glabatra 9-24 0-7
INTRODUCCIÓN
Candida parapsilosis 8-13 19-45
La infección fúngica invasora (IFI) se considera una infec- Candida tropicalis 7-19 0-8
ción de tipo oportunista que acontece casi exclusivamente en Candida krusei 0-2 0-1
el paciente inmunodeprimido y en el paciente crítico, compor-
tando una elevada morbimortalidad.
En población pediátrica son grupos de riesgo para este Tabla 2 Incidencia dela IFI en niños hemato-
tipo de infección los recién nacidos extremadamente prema- oncológicos5
turos (especialmente menores de 1000g), pacientes con pato-
logías hemato-oncológicas y sometidos a trasplantes de pre-
cursores hematopoyéticos (TPH), pacientes que precisan tras- Enfermedad Nº pacientes % IFI OR (IC 95%)
plantes de órgano sólido (TOS), que requieren ingresos prolon- LLA 261 10 6,1 (1,8-10,0)
gados en unidades de cuidados intensivos y, por último, niños LMA 117 9 5,0 (1,9-8,1)
que presentan alguna inmunodeficiencia primaria o adquirida,
como la infección VIH o con tratamiento inmunosupresor pro- Tumores sólidos 509 3 1,5 (1,2-1,9)
longado1-4. Otros 165 2 1,0
Total 1052 5
EPIDEMIOLOGÍA LLA = Leucemia Linfoide Aguda; LMA= Leucemia Mieloide Aguda
La epidemiología y tipo de infección fúngica dependerá

de la patología subyacente, sin embargo la clínica es similar
Tabla 3 Necesidad de estratificación de riesgo de
a la descrita en la IFI de adultos. La incidencia es variable, de-
IFI en niños14
pendiendo del tipo de inmunosupresión y factores de riesgo,
así como de la existencia de profilaxis y tratamiento empírico
específicos. Los principales microorganismos que actúan como Estratificación por riesgo Enfermedad subyacente
patógenos fúngicos en la población neonatal e infantil son Alto Riesgo (> 10%) Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
fundamentalmente especies del género Candida y Aspergillus,
Leucemia Linfoide Aguda (LLA) de alto riesgo
al igual que en los adultos, aunque pueden existir algunas di-
ferencias3-4. En el neonato y paciente pediátrico de UCI, pre- Leucemia aguda recurrente
domina con mucho Candida spp.1-2, siendo excepcionales los TPH alogénico
hongos filamentosos, mientras que en el niño hemato-oncoló- Bajo riesgo (<5%) Leucemia Linfoide Aguda
gico con neutropenia prolongada el riesgo es levado tanto pa-
Linfoma no-Hodkin
ra Candida spp. como Aspergillus spp.5. Pasado el período neo-
natal, la candidemia en población pediátrica se observa funda- TPH autólogo
mentalmente en pacientes críticos o en aquellos en situaciones Esporádico Tumores sólidos
clínicas de inmunodepresión. Su incidencia oscila entre 35 y 52 Tumores de sistema nervioso central
casos por 100.000 niños hospitalizados. La mortalidad es este
Linfoma de Hodkin
grupo de pacientes es inferior al 20%, sensiblemente inferior a
la observada en la población adulta2,3.
En el caso de la candidiasis invasora (CI) (tabla 1) la espe- y apropiada. La prevalencia de CI es muy variable en las UCIs
cie más frecuente tanto en niños como en adultos es C. albi- neonatales, dependiendo de su complejidad y existencia o no
cans. Aunque globalmente en población pediátrica la segunda de cirugía, oscilando entre el 3% y el 23% de los grandes pre-
en frecuencia es C. parapsilosis, muy relacionada con candi- maturos1,6-8.
demia asociada a catéter, en algunas Unidades, esta sobrepasa
a C. albicans6. A diferencia de los adultos, C. glabrata u otras Aspergillus spp. es el segundo patógeno fúngico más fre-
especies de Candida son mucho menos comunes en niños en cuentemente aislado en las IFI de niños hemato-oncológicos,
nuestro país. Por ello, el diagnóstico precoz y la identificación y el primero entre los hongos filamentosos, siendo con mucho
de especie son cruciales para una intervención médica rápida Aspergillus fumigatus la especie más comúnmente implicada

al causar el 80-90% de los casos de aspergilosis invasora (AI), oncológico es necesario estratificar según el riesgo de IFI14. Así se
especialmente en los niños con mayor inmunosupresión o neu- consideran niños con alto riesgo aquellos con una incidencia su-
tropenia prolongada y profunda. Las neoplasias que se asocian perior al 10%, e incluyen LMA, LLA de alto riesgo, TPH alogénico
con mayor frecuencia a IFI (tabla 2) son las leucemias, seguidas y leucemia recurrente. Se consideran de menor riesgo los niños
a gran distancia por los tumores sólidos9. Aspergillus flavus es con LLA, linfoma y TPH autólogo (tabla 3).
también aislado con cierta frecuencia, especialmente en formas
de presentación rinosinusal u otomastoidea, mientras que otras CLÍNICA
especies de Aspergillus se encuentran relacionadas con facto-
res ambientales o la presión selectiva de los antifúngicos, como La candidiasis sistémica es una causa significativa de
Aspergillus terreus, o con las deficiencias inmunitarias prima- morbilidad y mortalidad neonatal. En estudios multicéntricos
rias del huésped4,5. Así, Aspergillus nidulans es encontrado casi con un número importante de neonatos se ha observado una
exclusivamente en pacientes con enfermedad granulomatosa mortalidad asociada que oscila entre el 13% y el 23%1,7,8. Las
crónica (EGC)10,11. La incidencia de AI y otros hongos filamen- infecciones por Candida spp. en grandes prematuros tienden a
tosos en oncohematología pediátrica se ha incrementado en la diseminarse con más frecuencia que en niños mayores o adul-
última década, con una incidencia anual acumulada entre el tos. La diseminación ocurre a todos los órganos y sistemas, in-
0.4-2% entre los niños hospitalizados con cáncer4,5,12. Aunque cluyendo el SNC, lo que puede ocurrir hasta en un 15-20% de
con menor proporción relativa que en los adultos, Fusarium los grandes prematuros, y de ahí el hecho de que las secuelas
spp. y zigomicetos también pueden ocurrir en el paciente pe- neurocognitivas pueden afectar a un porcentaje importante de
diátrico, tanto hemato-oncológico, como en inmunodeficien- los pacientes supervivientes15.
cias primarias o en neonatología13. A diferencia del adulto, en
el neonato con zigomicosis predominan las formas gastroin- La clínica es inespecífica y requiere alto grado de sospe-
testinales y cutáneas4,13. La mortalidad de la AI ha mejorado cha. Habitualmente el neonato de riesgo está afebril con cam-
en los últimos años, pero sigue siendo muy elevada, de manera bios sutiles que se pueden acompañar de alteraciones analíti-
similar a la observada en la población adulta, situándose en cas leves, que incluyen hiperglucemia, trombopenia o acidosis
torno al 50%4,5,12. metabólica. En niños mayores o hemato-oncológicos, la clínica
es más parecida a la de los adultos, siendo la fiebre un sig-
Los factores de riesgo de candidemia en los neonatos pre- no cardinal. La candidemia asociada a catéter también es muy
término son la inmadurez del sistema inmune (en especial los común en niños, suponiendo hasta un 30% de las CI en niños
niveles bajos de inmunoglobulina G de transmisión materna y la hemato-oncológicos2. La candidiasis sistémica en niños tien-
disminución de la opsonización y de las funciones del comple- de también a diseminarse, lo que ocurre en un 10-20% de las
mento) y de las barreras epiteliales, la frecuente ruptura de estas candidemias, acompañándose de shock hasta en un 30% de
barreras por procedimientos invasores, como catéteres, intuba- los casos. La mortalidad global es algo menor que en el adulto
ción o cirugía, y el incremento de la densidad de colonización (10-25%), en probable relación a la menor prevalencia de co-
por Candida spp. promovido fundamentalmente por el uso fre- morbilidades en el niño, respecto al adulto, si bien puede llegar
cuente de antibióticos de amplio espectro. Los factores de riesgo a ser hasta del 50% en niños críticos de UCI2,3.
de CI en los enfermos hematológicos dependen, por un lado, de
factores relacionados con el huésped (mucositis, colonización La AI suele cursar con fiebre persistente en el contex-
previa por Candida spp.); por otro, de factores relacionados con to de neutropenia prolongada. La afectación pulmonar es la
la enfermedad y con el tratamiento (neutropenia, catéter veno- predominante, siendo menos comunes en niños la afectación
so central, nutrición parenteral, cirugía abdominal), y en tercer sinusal, cutánea o intestinal5. En niños oncológicos, la clínica
lugar de factores relacionados con las complicaciones debidas es muy similar a la de los adultos. En inmunodeficiencias pri-
a la inmunosupresión, que incluyen enfermedad injerto contra marias depende del tipo de enfermedad. En la IP con mayor
huésped (EICH), uso de esteroides o infección por CMV1,3. Pasado riesgo de AI como es la EGC, la forma predominante también
el periodo neonatal, en general, los factores de riesgo asociados es pulmonar, y los signos clínicos muy poco floridos, cursando
al desarrollo de candidemia o de CI son idénticos en niños que habitualmente sin fiebre5,10,11.
en adultos2,3.
Los factores de riesgo de AI son similares a los de los adul- DIAGNÓSTICO DE IFI EN NIÑOS
tos. La neutropenia prolongada y profunda (con recuento de
neutrófilos < 500/mm3, durante > 10 días) es considerada el Diagnóstico microbiológico. En cuanto al diagnóstico de
principal factor de riesgo para la AI así como para otros hon- IFI en niños existe baja rentabilidad en los hemocultivos (con
gos filamentosos. El riesgo es mayor en leucemia linfoide aguda una sensibilidad de menos del 50% para Candida spp, y al igual
(LLA), leucemia mieloide aguda (LMA) y trasplante de precursores que en adultos menos del 5% para Aspergillus spp.y entre el
hematopoyéticos, sobre todo si existe EICH, lo cual es menos fre- 10 y el 40% para Fusarium spp.). La sensibilidad de los hemo-
cuente en niños que en adultos. Otras coinfecciones como CMV cultivos para Candida spp. puede ser aún menor en grandes
u otros virus respiratorios también predisponen a IFI, al igual que prematuros, en quienes la obtención de un volumen apropiado
la colonización respiratoria por Aspergillus spp.5,11,12. Al igual que de sangre plantea serias dificultades7.
en el adulto, aunque con menor evidencia, en el niño hemato- La microscopía, histología y cultivo constituyen la base del

diagnóstico, pero con frecuencia son negativos, incluso con poblaciones de niños de riesgo. El punto de corte es descono-
procedimientos invasivos. El cultivo es el único método que cido y son frecuentes los falsos positivos en niños (15-30%).
permite la identificación de especie y testar la sensibilidad an- En neonatología, se ha documentado que la colonización por
tifúngica. Sin embargo, la sensibilidad de la histología y análisis Candida spp. puede asociarse a falsos positivos, lo que limita
micológico de muestras obtenidas por broncoscopias es solo su utilidad, si bien se requiere más información18. También en
del 50% para hongos filamentosos. La obtención del resultado niños oncológicos, la colonization por Candida spp. puede aso-
del cultivo, puede retrasar el inicio de un tratamiento apro- ciarse a niveles elevados de BDG19. Los niveles de BDG pueden
piado y asociarse a mayor mortalidad. Además, la obtención ser más altos en niños que en adultos, y con frecuencia hay
de muestras invasivas por biopsia o semiinvasivas como lavado solapamiento de valores en niños con y sin CI, por lo que son
bronquioalveolar (LBA) es problemática, en particular en niños necesarios más estudios que avalen la utilidad de este biomar-
pequeños, lo que limita enormemente su utilidad5,12. cador en los diferentes pacientes pediátricos de riesgo de IFI.
Diagnóstico radiológico. Al igual que en el adulto, la CI La PCR podría ser un buen candidato para el diagnóstico
requiere siempre un estudio de extensión, que incluye al me- de candidiasis invasiva en grandes prematuros, debido al me-
nos ecografía abdominal y ecocardiografía. En el neonato es nor volumen necesario y rapidez de obtención del resultado. La
frecuente la extensión a SNC y por ello siempre está indicada PCR multiplex de Candida spp. tanto en suero como sangre ha
una punción lumbar y ecografía cerebral. En el niño hemato- mostrado una aceptable sensibilidad en adultos y niños ma-
oncológico con fiebre prolongada, la ecografía abdominal yores inmunodeprimidos y de cuidados intensivos20,21, siendo
puede mostrar lesiones hipoecoicas en hígado, bazo o riñones muy escasa la información en neonatología22,23.
sugiriendo la existencia de una candidiasis crónica disemina- En la aspergilosis pulmonar invasora, la sensibilidad del
da, si bien con frecuencia estos hallazgos se hacen evidentes galactomanano en suero y LBA es similar en adultos y en ni-
al recuperar la neutropenia. Al igual que en adultos, en esta ños hemato-oncológicos24,25, pero menor en otros pacientes
entidad, los hemocultivos rara vez son positivos. pediátricos con IFI que no cursan con neutropenia, incluyendo
Las pruebas de imagen deben realizarse lo antes posible inmunodeficiencias primarias y adquirida11,26. Además, se ha
ante clínica compatible con IFI, pero aunque pueden orien- observado en adultos, que en poblaciones con incidencia baja
tar en un contexto clínico apropiado, no permiten precisar la de AI el galactomanano tiene bajo VPP y su monitorización no
etiología. Para el diagnóstico de AI, el CT torácico es la piedra cambia el pronóstico, lo cual puede ser válido también para el
angular del mismo, siendo más sensible y específico que la ra- niño hemato-oncológico, sobre todo si recibe profilaxis para
diografía de tórax, especialmente al inicio del proceso1617. Los hongos filamentosos27.
signos característicos del halo y de la ¨media luna¨ son menos La PCR para Aspergillus spp. también puede ser de gran
frecuentes en el niño que en el adulto, aumentando su fre- utilidad, tanto en lavado bronquioalveolar como sangre o LCR,
cuencia con la edad. El signo de la ¨media luna¨ está ausen- si bien necesita validación en niños24,28. Un amplio estudio
te durante la neutropenia y puede aparecer tardíamente. En multicéntrico analizó la validez de la PCR en 291 muestras de
una amplia serie americana de niños hemato-oncológicos con 71 niños y adolescentes con sospecha de AI. La sensibilidad y
aspergilosis pulmonar, los nódulos fueron el hallazgo radioló- especificidad estuvo en torno al 80%, con excelente valor pre-
gico más frecuente en el 35% de los pacientes, mientras que dictivo negativo (96%), aunque con un valor predictivo positi-
solo un 11% tuvieron el signo del halo, y en solo un 2% se vo del 40%29.
evidenció el signo de la media luna, diferencias muy notables,
respecto al adulto4,17. Para la monitorización de la respuesta TRATAMIENTO
terapéutica, el CT alta resolución también puede ser de gran
utilidad en los niños5. En relación al tratamiento antifúngico de la IFI, y sobre todo
Biomarcadores. Para algunos biomarcadores, como el de la aspergilosis pulmonar se emplea una estrategia similar a
beta-D-glucano (BDG) existe una información muy limitada en los adultos, aunque con mucha menor información disponible30.
pediatría, y existen pocos datos para su aplicación en diferentes También se emplea la clasificación de la AI, dependiendo de po-
Tabla 4 Recomendación y grados de evidencia de profilaxis antifúngica en niños con TPH alogénico30
- Fluconazol: Buena evidencia para apoyar su recomendación, evidencia de > 1 ensayo controlado. (A-I)
- Itraconazol: Moderada evidencia para apoyar su recomendación, evidencia de > 1 ensayo controlado. (B-I)
- Voriconazol: Moderada evidencia para apoyar su recomendación, evidencia de > 1 ensayo controlado. (B-I)
- Micafungina: Pobre evidencia para apoyar su recomendación, evidencia de > 1 ensayo controlado. (C-I)
- Anfotericina B liposomal: Pobre evidencia para apoyar su recomendación, evidencia basada en opinión de autoridades respetadas, experiencia clínica, estudios descripti-
vos u opinión de Comités de expertos. (C-III)
- Posaconazol: No gradación de evidencia

sible, probable o probada. Se realiza una estratificación según en su uso en pediatría como profilaxis, aunque se considera
el riesgo del paciente de contraer o y padecer la enfermedad, de elección en el tratamiento de aspergilosis invasiva, al igual
utilizándose diferentes estrategias terapéuticas que van desde la que en el adulto. La cinética del metabolismo de voriconazol es
profilaxis antifúngica hasta el tratamiento dirigido, pasando por lineal en los niños, a diferencia del adulto, precisándose dosis
la terapia empírica, precoz o anticipada. Los niveles de evidencia más altas en niños para conseguir niveles terapéuticos, si bien
y grado de recomendación en niños son mucho menores que los niveles plasmáticos son muy variables. La biodisponibilidad
en adultos30. Se dispone de guías para algunas IFI en los adultos de voriconazol administrado por vía oral se sitúa entre el 45-
que incluyen algunos aspectos de la profilaxis y el tratamiento 81% en pacientes menores a 12 años, lo cual se aleja mucho
de estas infecciones en niños3,4,31. A diferencia del adulto, la eva- del 96% estimado en adultos. Además, existe una gran varia-
luación del beneficio del tratamiento anticipado en niños es más bilidad en los niveles terapéuticos alcanzados, con frecuencia
difícil de determinar dadas las peculiaridades de la radiología en insuficientes en niños, incluso con dosis muy altas, y de ahí la
niños con aspergilosis pulmonar invasiva, no habiendo eviden- necesidad imperiosa de monitorizar niveles36. Se ha observado
cias para esta estrategia en pediatría32. asociación entre los niveles terapéuticos de voriconazol en el
valle (> 1 mg/L) y supervivencia en niños hematoncológicos
Una de las mayores limitaciones del uso de antifúngicos en
con AI37, confirmando la experiencia de adultos4. Los datos ac-
niños deriva del retraso en el desarrollo de los mismos, por la ne-
tuales sobre el uso de posaconazol y otros nuevos azoles en ni-
cesidad de estudios específicos de farmacocinética y seguridad a
ños son limitados, pero parecen indicar que la farmacodinamia
las diferentes edades pediátricas. De ahí el hecho de que un buen
y el perfil de toxicidad son bastante similares a los observados
número de antifúngicos empleados en IFI en adultos no tengan
en adultos. Posaconazol, amplia el espectro de los hongos fi-
aprobación pediátrica por debajo de una cierta edad, y se requie-
lamentosos, pero solo está aprobado en mayores de 13 años,
ra de uso compasivo para su utilización. Además, incluso cuando
aunque ya se conocen datos farmacocinéticos y de seguridad
se dispone de datos, la farmacocinética es diferente y con fre-
por debajo de esta edad, y por ello su uso se está extendiendo
cuencia es necesaria la monitorización de niveles terapéuticos
en niños mayores como profilaxis en pacientes hemato-onco-
para optimizar eficacia y seguridad, lo cual es particularmente lógicos de alto riesgo o TPH alogénico38.
importante en el caso de la mayoría de los azoles4,33.
Respecto a las candinas, solo caspofungina y micafungi-
Los niños, especialmente los neonatos, toleran mejor que na están aprobadas en pediatría, siendo micafungina la única
los adultos anfotericina B convencional (deoxicolato), y la aprobada en período neonatal, disponiéndose de datos de far-
elección entre ésta y las formulaciones lipídicas disponibles en macocinética y seguridad en el gran prematuro. Caspofungina
nuestro medio (sobre todo liposomal) depende de la edad del está aprobada para el tratamiento de CI y como alternativa en
paciente y de la tolerancia de la infusión inicial. Las formula- el tratamiento de la AI. Asimismo, está indicada para el tra-
ciones lipídicas de anfotericina B son preferidas, sobre todo en tamiento empírico de fiebre y neutropenia, Micafungina está
niños mayores y cuando es previsible un periodo prolongado aprobada también para el tratamiento de CI y alternativa en
de tratamiento3,33. AI; y como alternativa de tratamiento candidiasis en neonatos.
El azol más utilizado en pediatría sigue siendo flucona- Asimismo está aprobada como profilaxis en niños con TPH39.
zol ya que tiene una farmacocinética bien conocida, excelente Estas indicaciones de candinas en pediatría se basan funda-
paso al SNC y muy buena tolerancia. No es necesario monitori- mentalmente en dos estudios multicéntricos, que no observan
zar niveles terapéuticos. Su uso más extendido en niños es para inferioridad, cuando se compara micafungina con anfoterici-
desescalar en el tratamiento de la candidiasis invasiva, inclu- na liposomal en tratamiento de CI40, y caspofungina en trata-
yendo neonatos3,31. Asimismo se emplea con frecuencia como miento empírico de fiebre y neutropenia41.
profilaxis en grandes prematuros3,31. Aunque la profilaxis con En resumen, aún con diferencias, la epidemiología, clínica
fluconazol en las primeras semanas de vida se ha asociado a un y factores de riesgo de IFI en niños son comparables a la de los
descenso en la incidencia de CI en grandes prematuros, incluso adultos. Aunque con frecuencia es necesario extrapolar datos
con impacto en la supervivencia34,35, no es una política univer- de adultos, esto no es posible en numerosos aspectos. Existen
salmente aceptada en todas las UCI neonatales. peculiaridades en biomarcadores en IFI en el niño, precisando
En niños hemato-oncológicos también es el fármaco con más estudios, al igual que en la radiología de la aspergilosis
más experiencia en profilaxis de IFI, si bien está siendo despla- invasora. Aún con la elevada mortalidad de las IFI en el niño,
zado de esta indicación en niños de alto riesgo de IFI por otros y consiguiente necesidad de profilaxis, y tratamientos preco-
azoles con actividad frente a hongos filamentosos o por candi- ces, existe una limitación muy importante en el desarrollo de
nas. En la tabla 4 se exponen los niveles de evidencia y fuerza antifúngicos en pediatría, por lo que es necesario fomentar la
de recomendación respecto al empleo de antifúngicos como realización de más estudios específicos de farmacocinética, se-
profilaxis de IFI en niños con TPH alogénico30. El itraconazol guridad y eficacia a diferentes edades en niños.
tiene buena biodisponibilidad oral, pero con farmacocinética
errática y no está aprobado en menores de 18 años. El vorico- BILBLIOGRAFÍA
nazol está aprobado en mayores de 2 años, pero las frecuentes
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Parasitología
Emmanuele Venanzi
Rogelio López-Vélez
Abordaje terapéutico actual de la malaria grave
importada
Unidad de Referencia Nacional para Enfermedades Tropicales. Servicio de Enfermedades Infecciosas.

Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid.
La malaria grave es una emergencia diagnóstica y tera- La malaria es la enfermedad parasitaria con la mayor mor-
péutica con un gran impacto a nivel mundial por incidencia y talidad en el mundo1. El agente etiológico es una de las cinco
mortalidad. La presentación clínica de la malaria grave puede especies patógenas para el ser humano del parasito del genero
ser muy polimorfa y progresar rápidamente. Por lo tanto resul- Plasmodium: P. falciparum, P. malariae, P. vivax, P. ovale y P.
tan fundamentales un correcto diagnóstico y un tratamiento knowlesi.
antiparasitario y de soporte pronto y adecuado. En este tra- En España la gran mayoría de los casos de malaria se diag-
bajo se intenta esquematizar el diagnóstico y tratamiento de nostican en inmigrantes y en VFRs (inmigrantes viajeros) a la
la malaria grave en los pacientes adultos, pediátricos y en el vuelta de una zona endémica y mayormente (80%) por P. fal-
embarazada. ciparum (figura 1).
Palabras clave: malaria grave, tratamiento, diagnosis. Es importante recordar que, debida a la extraordinaria ca-
pacidad de replicación de Plasmodium spp.2 un cuadro de mala-
ria no complicada puede progresar rápidamente a un cuadro de
Current management of imported severe malaria grave, sobretodo en pacientes que nunca han adquirido
malaria inmunidad frente a esta enfermedad y cuando se trata de P. fal-
ciparum. En viajeros, el agente malárico causante de enferme-
ABSTRACT dad grave es casi siempre P. falciparum y suele acontecer en los
dos primeros meses tras el regreso. También se describen casos
Severe malaria is a diagnostic and therapeutic emergency de malaria grave producidos por P. vivax y P. knowlesi.
with great impact worldwide for incidence and mortality. The El cuadro clínico de la malaria grave puede ser en los ini-
clinical presentation of severe malaria can be very polymorphic cios muy similar al de otras enfermedades febriles graves3. Las
and rapidly progressing. Therefore a correct diagnosis and an consecuencias de un retraso diagnóstico pueden ser fatales,
early and adequate antiparasitic and support therapy are es- pero el sobrediagnóstico también lo es: en toda malaria grave,
sential. This paper attempts to outline the diagnosis frame and antes de iniciar el tratamiento, se ha de hacer un diagnóstico
the treatment of severe malaria for adults, paediatric patients parasitológico.
and for pregnant. Diagnóstico. La prueba de laboratorio de referencia es
Key words: severe malaria, treatment, diagnosis. la detección de parásitos mediante frotis y gota gruesa en la
sangre periférica del paciente. Esta técnica permite el diagnós-
tico de especie, cuantificar el grado de parasitemia y conocer
el porcentaje de neutrófilos con pigmento malárico (indicador
Correspondencia: de mal pronóstico). Esta técnica debe hacerse por un experto,
Rogelio López-Vélez quien puede detectar parasitemias tan bajas como del 0,002%
Unidad de Referencia Nacional para Enfermedades Tropicales. Servicio de Enfermedades In-
fecciosas. Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid (100 parásitos/µL)
E-mail: rogelio.lopezvelez@salud.madrid.org
Los Test de Diagnóstico Rápido (TDR) detectan antígenos
maláricos circulantes mediante inmunocromatografía, no re-

E. Venanzi, et al Abordaje terapéutico actual de la malaria grave importada
palidez. Buscar rigidez de la

nuca y exantemas para des-
cartar diagnósticos alterna-
tivos.
• Ingresar al paciente
donde pueda ser vigilado
estrechamente. Si está indi-
cado, se le ingresará en una
unidad de cuidados intensi-
vos.
• Efectuar una com-
probación inicial rápida de
la glucemia, controlarla fre-
cuentemente y corregir una
eventual hipoglucemia.
• Realizar una fundos-
copia. La presencia de pali-
dez retiniana, alteraciones
vasculares o hemorragias
Figura 1 Casos total de malaria, malaria importada, malaria por P. falciparum en ayuda a establecer el diag-
España 2005-2013 nóstico de malaria grave. El
examen raramente revelará
World Health Organization Regional Office for Europe: Centralized  information system for infectious dieases (CISID). 2016. papiledema, que contraindi-
http://data.euro.who.int/cisid (Acceso el 9 de Febrero del 2016). ca la punción lumbar.
quieren experiencia ni microscopio pero no cuantifican la pa- • Tratar las convulsiones con una benzodiazepina (diaze-
rasitemia. La mayoría de los nuevos TDR detectan parasitemias pam, midazolam o lorazepam intravenoso).
tan bajas como de ≥200 parásitos/µL (≥0,004%)4.
• Hay que prestar mucha atención al equilibrio hídrico del
Cuadro clínico. La presentación de la malaria grave es paciente con paludismo grave para evitar que la hidratación
muy polimorfa, difiere según áreas geográficas y es diferente sea excesiva o insuficiente. Las necesidades individuales son
en niños que en adultos. Cualquier paciente con malaria que muy variables, dependiendo de las pérdidas de líquidos.
sea incapaz de tomar medicación oral por si solo o que mues-
tre disfunción de órganos vitales o que tenga una elevada pa- • Los niños con paludismo grave incapaces de retener lí-
rasitemia está en riesgo elevado de muerte. El riesgo exacto quidos orales deben tratarse con dextrosa al 5% y mantener-
dependerá de la especie de Plasmodium, de la intensidad de la se con solución salina isotónica (0,9%) (3 a 4 ml/kg/h), y los
disfunción orgánica, del número de órganos afectados, de la adultos con 1 a 2 ml/kg/h, hasta que puedan volver a tomar y
inmunidad previa a la malaria, de comorbilidades, de enferme- retener líquidos orales. La administración rápida de líquidos en
bolos está contraindicada. La deshidratación debe tratarse con
dades concomitantes, de la edad (en viajeros la mortalidad se
cautela y lo ideal es basarse en la diuresis, con el objetivo de
multiplica x 3-4 veces en >40 años), si embarazo, si esplenec-
lograr una diuresis >1 ml/kg/h, a no ser que el paciente tenga
tomía o inmunodepresión, etc. Los criterios de mal pronóstico
insuficiencia renal anúrica o edema pulmonar, casos en los que
se muestran en la tabla 1.
la administración debe adaptarse a las necesidades del pacien-
te y ser reevaluada frecuentemente.
TRATAMIENTO GENERAL DE LA MALARIA GRAVE
• Buscar otras causas tratables de coma. La meningitis se
descartará por punción lumbar, y si está contraindicada o no
Un factor absolutamente determinante en la mortalidad
se puede llevar a cabo, el paciente debe recibir tratamiento an-
es el retraso terapéutico, por lo que ante la sospecha de malaria
tibiótico empírico.
grave se ha de proceder con la máxima urgencia (diagnóstica
y terapéutica). En la urgencia, el médico no ha de preocuparse • Buscar y tratar otras complicaciones infecciosas o infec-
de definiciones ni clasificaciones, y ante un paciente grave con ciones asociadas.
cualquier grado de parasitemia ha de suministrarle medidas de • Registrar la diuresis y buscar la aparición de orina ma-
soporte y tratamiento antimalárico parenteral (artesunato iv): rrón u oscura (hemoglobinuria) u oliguria, que pueden indicar
“ante la duda tratar siempre como malaria grave”5. Se deben lesión renal aguda.
tomar las medidas siguientes en todo paciente: • Controlar periódicamente la temperatura (preferente-
• Realizar una evaluación clínica rápida, prestando es- mente rectal), la frecuencia y la profundidad de la respiración,
pecial atención al estado general y al nivel de consciencia, el pulso, la tensión arterial y el nivel de consciencia. Estas ob-
tensión arterial, frecuencia y profundidad de la respiración y servaciones permitirán identificar complicaciones como hipo-

Tabla 1 Criterios de mal pronóstico en la malaria
Criterios Definición
Clínicos Alteración del nivel de conciencia Glasgow <11 en adultos o Blantyre <3 en niños
Postración Extrema debilidad con imposibilidad de mantenerse sentado por si sólo
Múltiples convulsiones >2 crisis comiciales en 24h.
Shock Presión arterial sistólica <80 mmHg a pesar de adecuada reposición de volumen (<50mmHg en niños)
Insuficiencia respiratoria aguda PaO2 <92 mmHg, SDRA o edema agudo de pulmón (signos clínicos y/o radiológicos).
Sangrado espontáneo Presencia de sangrado espontáneo sin otra causa atribuible.

Parasitológicos Hiperparasitemia P. falciparum si parasitemia >4% en población no inmune. Si >10% es un factor de riesgo independiente
en cualquier paciente
P. vivax: raramente superan el 2%.
P. knowlesi: si parasitemia >2% (>100.000 parásitos µL) o del 0,5% (>20.000 parásitos µL) si hay ictericia
concomitante
Otros Esquizontes de P. falciparum en sangre periférica

>20% de trofozoitos maduros con pigmento malárico
>5% PMN con pigmento malárico
Hematológicos Anemia normocítica grave Hb <7 g/dl ó Hto <20% en adultos (con parasitemia ≥2%)
Hb <5 g/dl ó Hto <15% en niños <12 años (con parasitemia ≥2%)
Alteración de la coagulación TP >3 sec, TTP prolongado, Fb <200, plaquetas <20.000, disminuido nivel de ATIII
Bioquímicos Ictericia Bilirrubina total plasmática >3 mg/dl en presencia de parasitemia >2%
Hipertransaminasemia Transaminasas >10 veces los valores normales
Hipoglucemia Glucemia <40 mg/dl.
Acidosis metabólica Bicarbonato plasmático <15 mM o exceso de bases de -8 meq/l o niveles de lactato en sangre total o en
plasma >5 mM
Insuficiencia renal Creatinina en plasma >3mg/dl (>265 mM) o urea >60 mg/dl
glucemia, acidosis metabólica (indicada por la presencia o la • Comprobar la respuesta terapéutica, tanto clínica como
aparición de respiración profunda), edema pulmonar o shock. parasitológica, mediante observación y extensiones de sangre
En los niños, un tiempo de relleno capilar > 2s, a menudo aso- periódicas a diario hasta la negativización.
ciado a otros signos de deterioro de la perfusión, define un
grupo de alto riesgo que debe ser vigilado estrechamente. TRATAMIENTO ANTIPARASITARIO
• Reducir la temperatura corporal elevada (> 39°C) ad-
ministrando paracetamol como antipirético. El paciente puede El manejo ideal del paciente con malaria grave es la en
sentirse mejor pasándole de vez en cuando una esponja moja- la UCI y consta de tratamiento antiparasitario y de soporte. El
da con agua templada y abanicándolo. tratamiento con artesunato iv (tabla 2) es superior al de qui-
• Evitar los fármacos que aumentan el riesgo de hemorra- nina iv. Artesunato iv ha mostrado superioridad con respecto
gia gastrointestinal (aspirina, corticosteroides). a los otros antipalúdicos, siendo capaz de disminuir la mor-
talidad (reduce la mortalidad en los adultos en 1/3 en com-
• Determinar periódicamente el hematocrito o la concen-
paración con la quinina iv) y mostrando un buen perfil de
tración de hemoglobina, la glucosa, la urea o la creatinina, los
seguridad. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas,
electrolitos y medición del pH arterial o gasometría sanguínea
vómitos y diarrea leve. También se han descrito casos de eleva-

Tabla 2 Tratamiento con artesunato iv
-Preparación artesunato (Artesunate®) Viales de 60 mg/ml de ácido artesúnico con ampollas de 0,6 ml de bicarbonato al 5% que al reconstituirse se forma el artesunato
de sodio. La solución reconstituida se disuelve en 3-5 ml de suero glucosado al 5% y se administra inmediatamente en bolo iv.
-La dosis total mínima de artesunato iv es 7,2 mg/kg (3 dosis de 2,4 mg/kg, a las 0, 12, 24h) y la dosis total máxima es 12 mg/kg (5 dosis de 2,4 mg/kg, a las 0, 12, 24, 48,
72 h)
-Debido a un aumento del aclaramiento de los derivados de la artemisinina en niños pequeños, se recomienda aumentar la dosis de artesunato iv/im hasta 3 mg/kg si <25
kg o menos de 5 años de edad, con malaria grave especialmente si se acompaña de anemia severa
-La dosis de artesunato no necesita ajustes en insuficiencia renal aguda ni en insuficiencia hepática
Día 1 Artesunato i.v. 2,4 mg/kg a las 0, 12 y 24 horas
Día 2 Evaluar si pasar a tratamiento oral o seguir con artesunato i.v. 2,4 mg/kg/24h
Día 3 Evaluar si pasar a tratamiento oral o seguir con artesunato i.v. 2,4 mg/kg/24h
Día 4+5+6 Ciclo completo de tratamiento oral (independientemente de la dosis i.v. recibida)
Tabla 3 Pautas de tratamiento oral de P. falciparum
Artemeter/lumefantrina 120/20 mg (Riamet®) con alimentos, (medicamentos extranjeros)

Años Peso Numero comprimidos por dosis Dosis total
<3 5-14 kg 1 comprimido a las 0, 8, 24, 36, 48, 60 horas 6 comprimidos
3-9 15-24 kg 2 comprimidos a las 0, 8, 24, 36, 48, 60 horas 12 comprimidos
9-14 25-34 kg 3 comprimidos a las 0, 8, 24, 36, 48, 60 horas 18 comprimidos
>14 >34 kg 4 comprimidos a las 0, 8, 24, 36, 48, 60 horas 24 comprimidos
Dihidroartesinina/piperaquina 320/40 mg (Eurartesim®) en ayunas (al menos 3 horas)
Peso Numero comprimidos por dosis Dosis total
<7 kg ¼ comprimido a las 0, 24, 48 horas ¾ comprimidos
7-13 kg ½ comprimido a las 0, 24, 48 horas 1½ comprimidos
13-24 kg 1 comprimido a las 0, 24, 48 horas 3 comprimidos
24-36 kg 2 comprimidos a las 0, 24, 48 horas 6 comprimidos
Atovaquona/proguanil 250/100 mg (Malarone®) con alimentos, presentación pediátrica de 62,5/25 mg
Peso Numero comprimidos por dosis Dosis total
5-8 kg ½ comprimido (o 2 comprimidos pediátricos) a las 0, 24, 48 horas 1½ comprimidos
8-10 kg ¾ comprimido (o 3 comprimidos pediátricos) a las 0, 24, 48 horas 2 ¼ comprimidos
11-20 kg 1 comprimido de 250/100 mg a las 0, 24, 48 horas 3 comprimidos
21-30 kg 2 comprimidos de 250/100 mg a las 0, 24, 48 horas 6 comprimidos
31-40 kg 3 comprimidos de 250/100 mg a las 0, 24, 48 horas 9 comprimidos
Adultos >40 kg 4 comprimidos de 250/100 mg a las 0, 24, 48 horas 12 comprimidos

Tabla 4 Tratamiento malaria no grave en embarazada
No grave Línea Fármaco y dosis Comentarios

1 trimestre 1ª Sulfato de quinina (comp. 300-325 mg) 2 comprimidos/8h Tomar con comida, un vaso grande de agua y sin
+ tumbarse al menos en una hora
Clindamicina oral 450 mg/8 h x 7 d
2, 3 trimestre 1ª Artemeter-lumefantrina (Riamet®) 120/20 mg 4 comprimidos a las 0, 8, 24, 36, 48, 60 h Tomar con comida rica y grasa
2ª Sulfato de quinina (comp. 300-325 mg) 2 comprimidos/8 h

+
Clindamicina oral 450 mg/8 h x 7 d
o
Mefloquina en monoterapia 750 mg vo seguido a las 12h de 500 mg
ción de las transaminasas, disminución de los reticulocitos y de ria grave en el primer trimestre es la combinación de quinina
los neutrófilos, y anemia hemolítica tardía por lo que se reco- iv más clindamicina iv. Sin embargo, hay suficiente experiencia
mienda que todas las personas tratadas con este fármaco sean e información como para administrar artesunato iv durante el
evaluadas clínica y analíticamente hasta 4-6 semanas después primer trimestre. Durante el segundo y tercer trimestre el arte-
del final del tratamiento. sunato iv es la pauta de elección en la malaria grave.
Artesunato iv se administrará preferiblemente durante un Las sales de quinina se administran a dosis de 20 mg de
mínimo de 24 h, aunque el paciente pueda tolerar la medi- sal/kg (dosis de carga) en el momento del ingreso, y después
cación oral antes. A continuación se administrará una pauta 10 mg/kg cada 8 h. Cada dosis se administrará en infusión iv
completa del tratamiento combinado (dihidroartemisinina-pi- durante 2 a 4 h, diluida en 10 ml/kg de líquido isotónico, a una
peraquina o artemeter-lumefantrina o atovaquona-proguanil) velocidad que no supere los 5 mg de sal/kg/h. Si no se puede
por vía oral (tabla 3) administrar en infusión iv, la quinina se puede administrar a la
La mayoría de las intervenciones que se han ensayado misma dosis en inyección im en la cara anterior del muslo. Ca-
para disminuir la gravedad de la malaria cerebral no han da dosis para inyección im se diluirá en solución salina normal
mostrado beneficio, y algunas se han mostrado perjudiciales. a una concentración de 60 a 100 mg de sal/ml, y se inyectará
Por tanto, el uso de desferroxamina, heparina, N-acetil-cis- en dos sitios distintos para evitar la inyección de un gran volu-
teína, o pentoxifilina no está indicado. Los corticoides están men en un solo sitio. La clindamicina se administra a dosis de
contraindicados, ya que incrementan el riesgo de sangrado iv de 450 mg/8 h (o 5 mg/Kg/12h). El tratamiento de la malaria
gastrointestinal y crisis convulsivas. También está contrain- no grave se resume en la tabla 4.
dicado el uso de manitol. Se deben usar benzodiacepinas iv Malaria en niños. Debido a un aumento del aclaramiento
o fenitoína en los pacientes con crisis convulsivas, siempre de los derivados de la artemisinina en niños pequeños6, se re-
con adecuado control de la función respiratoria. No está de- comienda aumentar la dosis de artesunato iv/im hasta 3 mg/kg
mostrada su utilidad profiláctica. Se recomienda el uso de si <25 kg/5 años con malaria grave.
antibióticos de amplio espectro en aquellos casos de malaria La dosis de dihidroartemisna-piperaquina en niños ha de
con criterios de gravedad (síndrome de distrés respiratorio subirse hasta 2,5/20 mg/Kg/d x 3 días.
del adulto, shock, acidosis), o en aquellos casos en los que
se sospeche sobreinfección bacteriana (leucocitosis o foco
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in the United States: Clinical Use Under An Investigational New
Drug Protocol. Annals of Internal Medicine, 1–12. http://doi.
org/10.7326/M15-0910

Parasitología
Emmanuele Venanzi
Rogelio López-Vélez
Resistencia a los antimaláricos
Unidad de Referencia Nacional para Enfermedades Tropicales. Servicio de Enfermedades Infecciosas.

Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid.
La malaria es una de las enfermedades infecciosas más La malaria es una de las enfermedades infecciosas más
extendida en todo el mundo con unos 214 millones de casos extendida en todo el mundo con unos 214 millones de casos
y 438 000 fallecidos en el año 2015. Al principio del siglo XX y 438.000 fallecidos en el año 20151. Desde los años 70 se ha
se describió por primera vez la resistencia a la quinina y desde constatado una progresión y generalización de las resistencias
entonces la fármaco-resistencia a los antimaláricos se ha ido de Plasmodium falciparum a los distintos antimaláricos. La
extendiendo hasta representar un problema mundial en la lu- OMS tiene recogidos más de 1.130 estudios sobre la eficacia
cha y en el control de la malaria. Comprender los mecanismos, terapéutica de los antimaláricos realizados en 62 países en-
la geografía y las herramientas de control que pueden actuar démicos desde el año 2000 y que son de acceso libre (http://
frente a la resistencia a los antimaláricos es de fundamental www.who.int/malaria/areas/drug_resistance/maps/en). La con-
importancia para prevenir su expansión. tención de la resistencia a los antimaláricos es de extrema im-
Palabras clave: malaria, fármaco-resistencia, antimaláricos
portancia ya que se ha asociado a un aumento de las tasas de
transmisión, de ingresos, de mortalidad por malaria, anemia y
bajo peso al nacer2.
Resistance to the antimalarial drugs
DEFINICIÓN DE RESISTENCIA
ABSTRACT
La persistencia o recurrencia de parásitos en sangre peri-
Malaria is one of the most widespread infectious diseases férica no es sinónimo de resistencia. Es importante resaltar que
around the world with 214 million cases and 438,000 deaths el seguimiento/control parasitológico tras el inicio de un trata-
in 2015. In the early twentieth century it was described for the miento ha de hacerse con técnicas microscópicas (frotis y gota
first time the resistance to quinine and, since then, drug resist- gruesa) y no con técnicas antigénicas (técnicas de diagnóstico
ance to antimalarial drugs has spread up to represent a global rápido) ni con técnicas moleculares (PCR), ya que ambas pue-
challenge in the fight and control of malaria. Understanding den seguir siendo positivas después de la curación, debido a
the mechanisms, geography and monitoring tools that we can la presencia de gametocitos3. Se recomienda la realización de
act against resistance to antimalarial drugs is critical to pre- frotis y gota gruesa a diario durante los primeros 3 días, en el
vent its expansion. día 7 (que tiene que ser negativa tras cualquier fármaco que se
haya utilizado y tras cualquier grado de parasitemia inicial) y,
Key words: malaria, drug-resistance, antimalarial drugs
en el día 28 para detectar fracasos terapéuticos tardíos.
La persistencia o recurrencia parasitaria puede deberse a:
Correspondencia: -Recidiva: reactivación de los hipnozoítos de P. vivax o P.
Rogelio López-Vélez ovale y que suele ocurrir a los 3-6 meses del primer episodio.
Unidad de Referencia Nacional para Enfermedades Tropicales. Servicio de Enfermedades In-
fecciosas. Hospital Universitario Ramón y Cajal, IRYCIS, Madrid En ciertos casos, también puede deberse a una infección mixta
E-mail: rogelio.lopezvelez@salud.madrid.org que ha pasado desapercibida y mal tratada.
-Reinfección: solo en zona endémica y suele ocurrir más

E. Venanzi Rullo, et al Resistencia a los antimaláricos
allá de las 4-6 semanas. Se confirma mediante secuenciación ’80 5. La resistencia viene determinada por una baja concentra-
molecular, al demostrar que la cepa responsable es diferente ción del fármaco en las vacuolas digestivas parasitarias, (40-50
de la cepa del episodio anterior. veces más bajas que en los parásitos sensibles) tanto por una
-Recrudescencia: verdadero fracaso terapéutico que pue- disminución del influjo como por un aumento del eflujo del
de deberse a: fármaco. La mutación del gen pfctr sintetiza un trasportador
que expele la cloroquina de las vacuolas digestivas del para-
i) Tratamiento subóptimo debido a una mala calidad del sito hacia el exterior. La mutación del gen pfctr K76T es res-
fármaco, o a una dosis o duración del tratamiento insuficien- ponsable de esta resistencia pero precisa de otras mutaciones
tes, o a una mala adherencia, o a una absorción disminuida por del pfctr. Las mutaciones del gen pfmdr1 N86Y y D1246Y dis-
vómitos o diarreas, o a un metabolismo aumentado por otros minuyen la sensibilidad a cloroquina y amodiaquina pero sin
fármacos concomitantes entre otras causas. embargo aumentan la sensibilidad a lumefantrina, mefloquina
ii) Resistencia verdadera. Esto ha de confirmarse con tests y artemisininas6. Hoy día, cloroquina para el tratamiento de P.
de susceptibilidad in vitro o mediante marcadores genéticos falciparun se utiliza solo en Haití y República Dominicana y
(aparición de mutaciones en el genoma parasitario). La OMS en el tratamiento de malaria por P. vivax (en algunas zonas
define la fármaco-resistencia verdadera a los antimaláricos co- del mundo), P. ovale y P. malariae. La sensibilidad a cloroquina
mo “la habilidad de una cepa de Plasmodium de sobrevivir o puede recuperarse tras años de aflojar la presión farmacológi-
multiplicarse tras una exposición adecuada a un determinado ca en una zona7. La resistencia a amodiaquina no está bien es-
fármaco (adecuada suministración y absorción de un antima- tudiada, y parece deberse a los mismos mecanismos anteriores,
lárico dado en dosis iguales o superiores a las recomendadas aun así mantiene cierta actividad en zonas con tasas muy altas
y durante el tiempo necesario para su acción normal). Es por de cloroquino-resistencia8.
tanto imprescindible suministrar la dosis oral correcta por pe- La resistencia a quinina, parece deberse a la mutación
so, que sea con alimentos (excepto dihidroartemisinina-pipe- del gen pfmdr y, sobre todo a la sobre-expresión de su ho-
raquina que se ha de tomar en ayunas), que no se vomite y que mologo, el pdfmdr1. Mutaciones puntuales del pfcrt y pfmrp1
complete el número total de dosis en el tiempo establecido. La también están implicadas en la disminución de la sensibilidad
OMS propone una clasificación para la evaluación de la res- a la quinina. Este gen codifica una proteína reguladora de la
puesta terapéutica y la eficacia de los fármacos antimaláricos membrana de las vacuolas digestivas del parasito. Todavía en
(tabla 1). estudio el papel que juega pfnhe1 en disminuir la sensibilidad
En este artículo vamos a revisar los mecanismos de resis- a quinina. Aunque la resistencia a este fármaco esté descri-
tencia verdadera sin tratar la reinfección, ni la recidiva (P. ova- ta desde hace mucho tiempo (en Brasil a principios de siglo
le y P. vivax) ni otras causas de recrudescencia. XX)9, su diseminación parece limitada, probablemente debido a
su semivida muy breve y su alta eficacia. Incluso en las zonas
RESISTENCIA A LAS 4-AMINOQUINOLINAS donde la resistencia es presente (en particular sureste asiático),
la resistencia es de bajo grado y el fármaco permanece activo
Desde los años ’40, la cloroquina ha sido el fármaco más aunque su actividad sea retardada o disminuida10.
utilizado para la profilaxis y el tratamiento de la malaria. Su La resistencia a mefloquina fue descrita por primera vez
mal uso como la administración incontrolada4 llevó al cabo de en el Sudeste asiático después de su uso masivo en Tailandia
los años a la resistencia generalizada. Desde su primera apari- en los años ’9011. El mecanismo más estudiado es la mutación
ción en los años ’50 en América latina y Sudeste asiático se ex- del gen pfmdr1 (polimorfismos 1034C y 1042D) asociados a la
tendió al subcontinente indio en los ’70 y luego a África en los resistencia a lumefantrina, mefloquina y artemisininas.
Tabla 1 Sistema de clasificación OMS para la evaluación de la respuesta terapéutica y la eficacia de los
fármacos antimaláricos en zona no endémica.
Definición Cualquiera de los criterios siguientes

Fracaso terapéutico precoz (FTP) Aparición de signos de malaria severa en día 1-3, en presencia de parasitemia
Parasitemia en día 2 > que en día 0
Parasitemia en día 3 ≥ al 25% del día 0
Parasitemia sintomática en día 3
Fracaso terapéutico tardío (FTT) Aparición de signos de malaria severa después del día 3, en presencia de parasitemia
Parasitemia sintomática después del día 3
Parasitemia (forma asexuada) después del día 7
Respuesta clínica y parasitológica adecuada (RCPA) Ausencia de parasitemia (forma asexuada) en el día 28 independientemente de la fiebre sin cumplir
los criterios de FTP o FTT
Adaptado de “Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria. Geneva: World Health Organization, 2003.”

RESISTENCIA A LOS ANTIFOLATOS - Semivida de aclaramiento parasitario ≥5 horas tras ini-

ciar un tratamiento con ACTs o artemisininas en monoterapia.
La resistencia a sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar) fue Se determina cuando la carga parasitaria en la sangre del pa-
descrita por primera vez en los años ’70 en Asia y América del ciente no baja del 50% a las ≥5 horas de iniciado el tratamien-
sur12,13 y extendida a África en los años ’80. Se debe a mutacio- to16. Sin embargo esto ha de interpretarse con cautela, ya que
nes de los genes dhfr y dhps que codifican los enzimas DHFR la semivida del aclaramiento parasitario difiere si se utiliza un
y DHPS, implicados en la síntesis de los folatos parasitarios. ACT o artesunato en monoterapia; un aclaramiento más lento
Existen varias mutaciones de estos genes y sus combinaciones se puede presentar en pacientes no inmunes, o esplenectomi-
y número de copias confieren resistencia “parcial”, “plena” o zados, o inmunodeprimidos, o si embarazo, o cuando los nive-
“súper-resistencia”14. Una triple mutación del alelo dhfr (N51I, les del fármaco en la sangre son insuficientes.
C59R, S108N) conlleva un marcado fracaso terapéutico. En - Parasitemia persistente en el día >3 después de tra-
África del oeste prevalece una cepa “parcialmente resistente” tamiento con ACTs o artemisininas en monoterapia. Aunque
secundaria a la combinación de un triple mutante dhfr (N51I, hoy día ya no se emplea, también se puede determinar in vitro
C59R, S108N) con una mutación dhps (A437G); en África del cuando sobreviven >1% de los parásitos tras 6 horas de expo-
este una mutación añadida en dhps (A437G, K540E) conlleva sición a dosis terapéuticas de dihidroartemisinina y 66 horas
una “resistencia plena” con focos de “súper-resistencia” debida de cultivo17.
a otra mutación en dhps (581G) y/o en dhf (164L). A causa
-Presencia de marcadores genéticos parasitarios. Se
de las tasas de resistencia a nivel mundial de P. falciparum y
determina cuando se encuentran mutaciones en el gen
P. vivax, la sulfadoxina-pirimetamina no se considerada una
PF3D7_1343700 del cromosoma 13 de P. falciparum y que co-
estrategia de primera línea para el tratamiento de la malaria
difica la proteína kelch13. No se conoce con exactitud la fun-
ya que ambos fármacos actúan sobre la misma vía enzimática.
ción biológica de esta proteína, pero se ha demostrado que pa-
La resistencia a atovaquona-proguanil (Malarone) es rásitos con estas mutaciones tienden a crecer lentamente en la
causada por la mutación del gen pfcytb que sintetiza el cito- primera parte de la fase eritrocitaria y que producen una res-
cromo b. Las más estudiadas son la 268S y 268N pero no las puesta aumentada de proteína desplegada que podría proteger
únicas, ya que se ha descrito resistencias en ausencia de estas al parasito frente a la actividad oxidativa de las artemisininas
mutaciones. La combinación de los dos fármacos permanece durante la fase de trofozoíto jóven18. Es interesante notar co-
activa y es una estrategia de primera línea para la quimiopro- mo la mutación K13 es responsable del retraso del aclaramien-
filaxis. to parasitario en el curso de un tratamiento con artemisininas,
pero no del aumento de su IC50 en test efectuados in vitro. La
RESISTENCIA A ARTEMISININAS primera mutación descrita fue la sustitución nucleotídica en
posición M476I19 y desde entonces se han descripto más de
Las artemisininas son los fármacos más potentes frente a otras 20 mutaciones asociadas al retraso del aclaramiento pa-
todas las especies de Plasmodium y son consideradas como la rasitario in vitro, siendo las de mayor relevancia las mutacio-
piedra angular del tratamiento de la malaria. Se administran en nes C580Y, Y493H, R539T, I543T y F446I. Las mutaciones de
combinación con un segundo fármaco (ACTs: artemisinin com- pfmdr1 (polimorfismos 1034C y 1042D) descritas para otros
bination therapies): dihidroartemisina/piperaquina, artemeter/ fármacos parecen ser menos importantes en el caso de las ar-
lumefantrina y artesunato/mefloquina entre otros. La principal temisininas.
ventaja de estas combinaciones sería la acción de un fármaco
(las artemisininas) potente que consigue una rápida disminu- PREVENCIÓN DE LAS RESISTENCIAS
ción de la biomasa parasitaria pero que tiene una breve semi-
vida plasmática; con otro fármaco (piperaquina, lumefantrina, Cuando se utiliza un fármaco antimalárico de forma masi-
mefloquina) de larga semivida que consigue un definitivo acla- va se favorece la selección de mutantes resistentes y son varios
ramiento parasitario al eliminar la parasitemia residual y evitar los factores que favorecen esta selección: elevada carga pa-
una recrudescencia. En el año 2008 se describe por primera vez rasitaria en el paciente, larga semivida del aclaramiento pa-
en Camboya y Tailandia una disminución de la eficacia de es- rasitario o monoterapias. El Sudeste asiático ha sido el útero
tos fármacos15, y desde entonces existe una gran preocupación donde se han gestado las resistencias a los antimaláricos. Las
mundial de que se extienda al continente africano. Es impor- industrias mineras de Pailin (provincia de Camboya) han atraí-
tante recordar que todavía no se ha descripto una resistencia do desde hace años a trabajadores de otras provincias de Cam-
total a las artemisininas y que sus pautas de combinaciones, boya y de Vietnam, Tailandia, Myanmar y Bangladesh. Muchos
bien utilizadas, siguen siendo activas incluso en zonas donde de ellos eran no inmunes ya que el 80% procedían de zonas no
hay mutantes resistentes. Se habla de “sensibilidad disminuida” endémicas. La actividad minera necesita grandes volúmenes de
o “resistencia parcial” a las artemisininas como un retraso en el agua y ofrece un nicho ecológico perfecto para el desarrollo
aclaramiento parasitario en sangre periférica que no se tradu- de un vector muy efectivo, Anopheles dirus, muy resistente al
ce por sí mismo en un fracaso terapéutico. control con DDT. Los mineros se quedan alrededor de las minas
La OMS ha establecido los siguientes parámetros para de- durante 3-4 meses trabajando cerca de las pozas artificiales y
finir una sospecha de resistencia a las artemisininas: durmiendo en refugios rudimentarios. La suma de población

no inmune, condiciones ambientales perfectas por un vector resistant falciparum malaria on the Thai-Burmese border. Lancet
muy efectivo y condiciones de vida precarias favorecieron la 1991;337(8750):1140–3.
trasmisión de la enfermedad de manera tan importante que 12. Ferraroni JJ, Hayes J. Drug-resistant falciparum malaria among the
las autoridades intervinieron para favorecer la actividad mine- Mayongong Indians in the Brazilian Amazon. Am J Trop Med Hyg
ra. Desafortunadamente las medidas no fueron las mejores: La 1979;28(5):909–11.
distribución de fármacos de dudosa calidad o en pautas su-
13. Rumans LW, Dennis DT, Atmosoedjono S. Fansidar resistant falci-
bóptimas y sin un control directo favorecieron la selección de
parum malaria in Indonesia. Lancet 1979;2(8142):580–1.
cepas resistentes. Además los mineros no son trabajadores fi-
jos, por lo cual nuevas oleadas de trabajadores van llegando e 14. Naidoo I, Roper C. Mapping ‘partially resistant’, ‘fully resistant’, and
infectándose con cepas cada vez menos sensibles y regresando “super resistant” malaria. Trends Parasitol 2013;29(10):505–15.
a sus casas portando parásitos resistentes. Las condiciones de 15. Noedl H, Se Y, Schaecher K, et al. Evidence of artemisinin-resistant
trabajo no han mejorado mucho y la disponibilidad de pautas malaria in western Cambodia. N Engl J Med 2008;359(24):2619–
orales de artemisininas de baja calidad y sin control sanitario 20.
está recreando las mismas condiciones que llevaron a la difu- 16. Ashley EA, Dhorda M, Fairhurst RM, et al. Spread of artemisi-
sión de la cloroquino-resistencia. Para prevenir todo esto se nin resistance in Plasmodium falciparum malaria. N Engl J Med
han tomado medidas de política sanitaria: tratar solo a los pa- 2014;371(5):411–23.
cientes con diagnóstico parasitológico confirmado, administrar
17. PhD BW, PhD CA, MSc NK, et al. Novel phenotypic assays for the
pautas completas de tratamiento combinado (ACTs durante 3
detection of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria
días), vigilar la calidad de los fármacos antimaláricos, facilitar
in Cambodia: in-vitro and ex-vivo drug-response studies. Lancet
el acceso a los sistemas sanitarios, mejorar las condiciones de
Infect Dis 2013;13(12):1043–9.
vida y aplicar medidas de control vectorial eficaz.
18. Dogovski C, Xie SC, Burgio G, et al. Targeting the cell stress respon-
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11. Nosten F, Kuile ter F, Chongsuphajaisiddhi T, et al. Mefloquine-

Cuestionario de evaluación
1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta en 5. En un paciente hematológico se aisla en los

referencia a la malaria grave? hemocultivos una cepa de Enterococcus faecalis
sensible a amoxicilina (CMI= 2 mg/L), resistente
a vancomicina (CMI =128 mg/L), sensible a
a. El cuadro clínico de la malaria grave puede ser similar al
teicoplanina (CMI=1 mg/L) y con resistencia de alto
de otras enfermedades febriles graves.
nivel a gentamicina. El tratamiento más adecuado
b. Las consecuencias de un retraso diagnóstico pueden ser sería
fatales
c. En toda malaria grave, antes de iniciar el tratamiento, se
a. Teicoplanina
ha de hacer un diagnóstico parasitológico.
b. Ampicilina con ceftriaxona
d. Todas son ciertas
c. Teicoplanina con ceftriaxona
d. Todas las anteriores son ciertas
2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa en
referencia a la malaria grave?
6. En Staphylococcus epidermidis la resistencia
ribosómica y no transferible a linezolid (CMI >128
a. El período de incubación suele ser de unos 10-14 días pero
mg/L) implica que:
varía desde 7 días hasta 28 días.
b. El período de incubación se ve acortado por la toma de
quimioprofilaxis o de ciertos antibioticos e. Es resistente también a eritromicina
c. En viajeros, el agente causante de enfermedad grave es f. Es resistente también a clindamicina
casi siempre Plasmodium falciparum pero también se g. Es resistente también a tedizolid
describen casos de malaria grave producidos por P. vivax y h. Es sensible a tedizolid
P. knowlesi.
d. En general se considera malaria grave si la parasitemia es
7. ¿Qué consecuencias puede tener el tratamiento
>4%
inapropiado?
3. ¿Cuál de los siguientes NO es un criterio clínico de

a. Aumento de los costes del proceso
malaria grave?
b. Aumento de la mortalidad
c. Incremento de la estancia hospitalaria
a. Glasgow <11 en adultos o Blantyre <3 en niños
d. Todos los anteriores
b. Adenopatías generalizadas
c. >2 crisis comiciales en 24h.
8. Ante un paciente con neumonía por Staphylococcus
d. PaO2 <92 mmHg, SDRA o edema agudo de pulmón
aureus meticilin resistente el tratamiento de elección
entre los siguientes sería:
4. Un informe del laboratorio de Microbiología de
un cultivo de herida quirúrgica indica que el
a. Vancomicina
microorganismo aislado es Staphylococcus aureus
sensible a oxacilina y resistente a cefoxitina y que se b. Linezolid
ha detectado el gen mecC, por tanto: c. Moxifloxacino
d. Cloxacilina
a. Se puede tratar esta infección con oxacilina
b. Se puede tratar esta infección con amoxicilina-clavulánico
c. No se puede tratar esta infección con beta-lactámicos
d. Se puede tratar esta infección con imipenem o con
meropenem

9. A la hora de seleccionar adecuadamente un 14. De las siguientes afirmaciones es cierta:

tratamiento antibiótico debemos contemplar los
siguientes excepto:
a. La mortalidad hospitalaria es de un 27% en algunos
estudios
a. Localización de la infección b. La mortalidad en la UCI puede alcanzar el 40%
b. Gravedad c. El 40% de los pacientes pueden presentar shock séptico
c. Penetrabilidad tisular d. Todas son ciertas
d. Todos los anteriores deben considerarse
15. En la peritonitis candidiásica es falso:
10. ¿Cuál de los siguientes antimicrobianos es más
estable en cuanto a la aparición de resistencias en
Staphylococcus aureus? a. El beta-glucano presenta un valor predictivo positivo
menor que el Candida score
b. El Candida score no se diseñó para el diagnóstico de la
a. Penicilina peritonitis candidiásica
b. Cloxacilina c. Las candinas no son el tratamiento de primera línea
c. Vancomicina d. En los estudios de profilaxis antifúngica con candinas no
d. Linezolid se ha demostrado una disminución de la mortalidad en los
pacientes con candidiasis invasiva
11. ¿Cuál de los siguientes antimicrobianos utilizarías
para tratar una bacteriemia por Staphylococcus 16. Ante el aislamiento de Aspergillus spp. en una
aureus sensible a meticilina y con una CMI a muestra de secreciones respiratorias, usted considera
vancomicina de 0.5 mg/L? que:
a. Daptomicina a. Siempre ha de iniciarse tratamiento antifúngico.

b. Vancomicina b. Sólo debe tratarse cuando la infección se confirma con
c. Cloxacilina una biopsia.
d. Cualquiera de ellos c. Sólo debe administrarse tratamiento si hay lesiones típicas
en el TC de tórax.
d. La mayoría de las veces no es necesario dar tratamiento
12. Señala la asociación correcta
17. En un paciente con aspergilosis pulmonar invasora

a. Vancomicina-Bactericida rápido
¿qué tratamiento antifúngico escogería antes de
b. Linezolid-Inhibición de síntesis de toxinas tener los datos de sensibilidad antifúngica?
c. Vancomicina-Buena penetración a LCR (ratio LCR/
plasma>80%)
a. Voriconazol.
d. Cloxacilina-Bacteriostático
b. Voriconazol + caspofungina.
c. Anfotericina B + voriconazol.
13. Con respecto a la epidemiología de la peritonitis
d. Anfotericina B liposomal 10mg/kg/día.
candidásica de las siguientes afirmaciones es cierto
que:
a. Supone el 70% de las candidiasis invasivas en el paciente

crítico quirúrgico
b. En un 80% se acompaña de candidemia
c. Su incidencia es de un 2% en los pacientes con peritonitis
postoperatoria
d. Es muy habitual en la peritonitis adquirida en la
comunidad

18. ¿Cuál es su opinión sobre la determinación de 22. Indique la respuesta correcta en relación a los clones
niveles de antifúngicos? de alto riesgo de los microorganismos gramnegativos
a. No se recomienda su determinación sistemática en las a. No se encuentran relacionados con la dispersión de cepas

guías más recientes. multirresistentes
b. Pueden ser de utilidad para detectar pacientes b. Presentan mayor capacidad para albergar mecanismos de
subdosificados con azoles. resistencia
c. No hay indicación de determinar niveles séricos de c. No son importantes en el entorno hospitalario
anfotericina B liposomal. d. Tienden a desaparecer durante el tratamiento
d. Todo lo anterior es cierto. antimicrobiano
19. ¿Cuál de las siguientes situaciones NO se considera 23. Las enterobacterias con carbapenemasas que mayor
de alto riesgo de infección fúngica invasiva en el expansión han tenido en España en los últimos años
niño oncológico? han sido.
a. Transplante alogénico de precursores hematopoyéticos a. Las relacionadas con metalobactactamasas de tipo

b. Leucemia mieloide aguda NDM
c. Tumores sólidos b. Las que producen OXA-48
d. Enfermedad injerto contra huésped c. Las que producen KPC
d. Las de tipo CTX-M-15
20. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a las
pruebas diagnósticas de infección fúngica invasiva 24. La resistencia a la colistina en los bacilos
NO es cierta?. gramnegativos se produce
a. El signo del halo en el CT torácico aumenta en frecuencia a. Asociado al gen plasmídico mcr-1 que determina la
con la edad del niño producción del enzima fosfoetanol amina-transfersa que
b. La determinación de galactomanano en niños hemato- modifica el lipido A
oncológicos en suero tiene sensibilidad y especificidad b. Por mutaciones en los genes pmr que afectan al LPS
similar al adulto para el diagnóstico anticipado de bacteriano
aspergilosis invasora c. A y B son correctas
c. En el niño neutropénico con fiebre e infiltrados d. Por inactivación enzimática
pulmonares la determinación de galactomanano en lavado
bronquioalveolar es poco sensible en aspergilosis invasora
25. En cuanto a los factores de riesgo de enterobacterias
d. La determinación de Beta-glucano no está validada en el
productoras de BLEE son ciertos todos menos uno
niño para el diagnóstico de aspergilosis invasora
a. La administración previa de cefalosporinas

21. Respecto a los fármacos antifúngicos, señala la
respuesta falsa b. Infecciones urinarias de repetición
c. Hipotiroidismo
a. El fluconazol tiene una farmacocinética bien conocida en d. La presencia de una sonda urinaria permanente
el niño
b. No debe utilizarse voriconazol en menores de 2 años
c. Siempre que se utilice voriconazol en el niño, está indicada
la determinación de niveles terapéuticos
d. No existe aprobación de anidulafungina en pediatría

26. En el tratamiento antibiótico de E. coli productor de 29. Su paciente padece una infección intraabdominal
BLEE es cierto que (absceso hepático de 6 cm) bacteriémica causada
por una cepa de K. pneumoniae productora de una
carbapenemasa (tipo aún por determinar) sensible
a. La tigeciclina es estable frente a la BLEE
a colistina, tigeciclina y gentamicina, y cuya CMI
b. Una opción terapéutica de primera línea en la infección para meropenem es de 2 mg/L. ¿Qué consideración
intraabdominal es la piperacilina-tazobactam respecto al tratamiento de este paciente le parece
c. Los carbapenems son un tratamiento de primera línea más acertada?:
d. a y c son ciertas
a. Además de planificar el drenaje del absceso, la
27. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones consideras monoterapia con 6 g de meropenem en perfusión
falsa? continua constituye probablemente el tratamiento
antibiótico más apropiado
b. Una pauta combinada de meropenem, colistina y
a. La incidencia de E. coli en la peritonitis postoperatoria en tigeciclina obviaría la indicación de drenar el absceso.
España es < 3%
c. Además de planificar el drenaje del absceso, el tratamiento
b. Uno de los factores de riesgo que ha condicionado probablemente más apropiado consistiría en una
la presencia de enterobacterias productoras de combinación de dos o tres de los antibióticos activos
carbapenemasa ha sido la sobre utilización de mencionados que incluyera meropenem.
carbapenems y cefalosporinas
d. Lo más apropiado sería probablemente indicar
c. La presencia de P. aeruginosa esta condicionada por monoterapia con dosis apropiadas de un antibiótico
factores de riesgo como la presión antibiótica previa y la de acción bactericida rápida como la colistina o un
hospitalización prolongada aminoglucósido.
d. Los portadores de enterobacterias productoras de BLEE se
ha incrementado en los últimos 10 años en los estudios de
vigilancia epidemiológica. 30. Su paciente se encuentra en estado crítico y padece
una neumonía asociada a la ventilación mecánica
por Acinetobacter baumannii. El laboratorio de
28. En relación con el colistimetato, indique cuál de las microbiología le informa que es solo sensible a
siguientes respuestas es cierta: colistina y tigeciclina. ¿Cuál de las siguientes
consideraciones terapéuticas le parece acertada?
a. A pesar de administrarlo a las dosis actualmente
recomendadas (incluida una dosis de carga), existen a. Aunque no hay una evidencia clara de mayor eficacia
dudas respecto a que las concentraciones plasmáticas clínica, consideraría administrar tratamiento combinado
alcanzadas sean las apropiadas para lograr una actividad con colistina y tigeciclina.
antimicrobiana óptima, en particular contra Pseudomonas b. Dado de que se trata de una neumonía, consideraría la
aeruginosa adición de colistimetato nebulizado a la administración
b. El riesgo de selección de mutantes resistentes de parenteral de este antibiótico.
Acinetobacter baumannii o Klebsiella pneumoniae es, en c. Consideraría administrar la tigeciclina a dosis doble de la
la práctica, despreciable. habitual.
c. No hay problema en aumentar la dosis cuanto sea d. Todas las consideraciones anteriores me parecen acertadas
necesario para alcanzar una ABC/CMI óptima.
d. La probabilidad de que la combinación con otros
antibióticos sea sinérgica (al menos in vitro) es ínfima.

31. ¿Cuál de los siguientes antibióticos no es activo 35. Respecto a las infecciones causadas por
frente a S. aureus resistente a cloxacilina? Enterobacterias Multirresistentes (EMR) señale la
respuesta correcta:
a. Telavancina
b. Ceftarolina a. Cuando las sospechemos por los factores de riesgo que
tiene el paciente que estamos atendiendo, el inicio rápido
c. Razupenem
de al menos 2 antibióticos teóricamente eficaces ha
d. Ceftolozano/Tazobactam demostrado mayor supervivencia que administrar solo 1
eficaz, independientemente de la gravedad del caso.
32. ¿Cuál de los siguientes antibióticos tiene una b. Cuando microbiología nos informe de la sensibilidad del
vida media prolongada que permite su empleo en microorganismo aislado en el hemocultivo, en el caso de
dosis única para el tratamiento de infecciones por ser Resistente a carbapenémicos, se aconseja suspender el
bacterias Gram positivas? carbapenénico (si lo habíamos iniciado).
c. Cuando el microorganismo aislado en el hemocultivo es
a. Dalbavancina Resistente a carbapenémicos mantenerlo en perfusión
extendida puede mejorar el pronóstico.
b. Ceftobiprol
d. Cuando el microorganismo infectante es Klebsiella
c. Oritavancina pneumoniae productora de Carbapenemasas (KPC)
d. Tedizolid numerosos estudios no aleatorizados sugieren que la
monoterapia es tan eficaz como la terapia combinada,
ahorrando costes y evitando efectos adversos.
33. ¿Cuál de los siguientes antibióticos puede causar
hipernatremia cuando se utiliza por vía intravenosa?
36. La colaboración entre el laboratorio de Microbiología
y el médico clínico es fundamental en infecciones
a. Colistina
producidas por Enterobacterias multirresistentes
b. Fosfomicina (EMR), en este sentido señale la afirmación falsa de
c. Tigeciclina las siguientes
d. Biapenem
a. En las EMR productoras de carbapenemasas estudios in
34. Una de las siguientes afirmaciones es falsa vitro demuestran sinergismo entre carbapenémicos y
aminoglicósidos, entre tigeciclina y colistina, así como
entre carbapenems y colistina por lo que pueden ser
a. El Proyecto “Resistencia Zero” recomienda en su decálogo buenas opciones terapéuticas.
que los carbapenems se inicien sólo en pacientes con b. Dado que no disponemos de Ensayos Clínicos
factores de riesgo en el “check list” y especialmente si Aleatorizados en humanos que demuestren que una
están en shock séptico. determinada combinación de antibióticos es mejor que
b. El tratamiento más adecuado para EMR productoras de otra o incluso mejor que monoterapia, es útil saber que
betalactamasas de espectro extendido (BLEES) debería en modelos animales la asociación de doripenem con
incluir un carbapenémico. amikacina ha demostrado ser eficaz
c. En el caso de infecciones por Acinetobacter baumanii c. La triple terapia con tigeciclina, colistina y meropenem
resistente a carbapenémicos la colistina a dosis altas es en bacteriemia por Klebsiella pneumoniae productora de
una de las mejores opciones y asociar rifampicina puede carbapenemasas (KPC) podría disminuir la mortalidad,
favorecer la eliminación del microorganismo. especialmente si la MIC para meropenem es ≤ 8 mg/L
d. La asociación de 2 carbapenémicos en infecciones por d. En el caso de decidir un tratamiento combinado para
Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas infecciones graves causadas por EMR productoras de
(KPC) aumenta la mortalidad por un efecto antagónico in carbapenemasas se aconseja usar dosis bajas de cada uno
vitro. de los fármacos para evitar toxicidad, especialmente en el
caso de colistina.

Suplemento Cuestionario de evaluación
37. ¿Cuál es el principal fundamento de las Resistencias 41. Todos los siguientes son principios generales bien
Bacterianas? establecidos del tratamiento de la tuberculosis
multirresistente, EXCEPTO:
a. La capacidad adaptativa de la bacteria a los ambientes
hostiles a. Utilizar al menos 4 fármacos con actividad garantizada
b. Los intereses de la Industria Farmacéutica, que b. No utilizar fármacos para los que existe la posibilidad de
tienen bloqueadas las alternativas terapéuticas no resistencia cruzada
farmacoquímicas de la antibioterapia. c. Utilizar al menos un fármaco en investigación con
c. El incremento del número de pacientes frágiles, mecanismo de acción nuevo
inmunodeprimidos d. Incluir fármacos de primera línea, inyectables y
d. El uso inapropiado de los antibióticos en los hospitales fluoroquinolonas antes de otras opciones
38. ¿Cuál de los siguientes factores crees que impacta 42. La multirresistencia (MDR) en Mycobacterium
más en el desarrollo de las Resistencias Bacterianas? tuberculosis implica resistencia a:
a. Un mal control de la transmisión de las cepas bacterianas a. Isoniazida o rifampicina más otro fármaco de primera
resistentes entre pacientes. línea
b. El uso de antibióticos de amplio espectro b. Isoniazida y rifampicina, independientemente de otros
c. El uso de tratamientos antibióticos combinados o fármacos
múltiples c. Isoniazida, rifampicina y fluoroquinolonas o un inyectable
d. La suspensión de los tratamientos antibióticos antes del d. Isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas y un inyectable
tiempo para el que se han prescrito.
39. Pensando en cómo minimizar el problema de las

resistencias bacterianas, elige una de las siguientes
iniciativas para integrarla de manera prioritaria
o prominente en la Política de Antibióticos o un
Programa institucional de Optimización de la
Antibioterapia (PROA):
a. Restringir el uso de los nuevos antibióticos (de mejores

cualidades PK/PD y mayor espectro y precio) y dejarlos
sólo como alternativa de los antiguos (de inferiores
prestaciones PK/PD, y menor espectro y precio).
b. Reservar los nuevos antibióticos (de mayor potencia,
espectro y precio) para los casos de infección demostrada
por bacterias multi-resistentes.
c. Abandonar el uso de los antibióticos que tienen menos
probabilidad de alcanzar los llamados ‘objetivos PK/PD’.
d. Reducir la duración de la antibioterapia al tiempo mínimo
imprescindible (que cada vez conocemos mejor).
40. El mecanismo de acción de la bedaquilina es:
a. Inhibir la síntesis de proteínas

b. Inhibir la síntesis de la pared celular
c. Inhibir la ATP sintetasa
d. Inhibir el ciclo respiratorio celular

Nombre del alumno: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
DNI del alumno:_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
HOJA DE RESPUESTAS
A B C D
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
Firma del alumno:_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _

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F. Álvarez Lerma (Barcelona) J. Mensa Pueyo (Barcelona)

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Presentación Actualización en Patología Infecciosa 2016 1

Infección por Epidemiología de la infección por grampositivos resistentes 6

Infección por Epidemiología de los bacilos gramnegativos multirresistentes 21

Infección por Tuberculosis multirresistente: epidemiología actual, esquemas 35

Micología Aproximación diagnóstica y terapéutica a la candidiasis intraabdominal 52

Infección fúngica invasora en niños: diferencias y homologías con el adulto 59

Parasitología Abordaje terapéutico actual de la malaria grave importada 66

Francisco Javier Candel1,2

RESUMEN modern drugs from therapeutic combinations to optimization

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 1

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 2

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 3

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 4

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 1-5 5

Correspondencia: STAPHYLOCOCCUS AUREUS

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 6-9 6

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 6-9 7

y del 3,33%, respectivamente, mientras que la resistencia de E.

Penicilina 89/87 89/79 84/74

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 6-9 8

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 6-9 9

RESUMEN discussed and leads to errors in the etiologic diagnosis and

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 10-14 10

*Ertapenem 1g/24h si hay 2 factores de riesgo de BLEE, 3 si incluye la edad

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 10-14 11

morbilidad del paciente. Un último aspecto destacable, es el

Infección o colonización previa por SARM

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 10-14 12

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 10-14 13

9. Quan H, Li B, Couris CM, Fushimi K, Graham P, Hider P, Januel JM,

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 10-14 14

RESUMEN Directed therapeutic approach to

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 15-20 15

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cilitar la emergencia de cepas no susceptibles, especialmente TRATAMIENTO COMBINADO

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24. Paul M, Bishara J, Yahav D, Goldberg E, Neuberger A, Ghanem-

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 15-20 20

ABSTRACT MULTIRRESISTENCIA, VISIÓN CLÍNICA Y

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 21-25 21

Tabla 1 Definición de microorganismo multirresistente, extremadamente resistente y panresistente (tomado

Concepto Definición Comentario

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Figura 1  orcentaje de aislados de E. coli y K. pneumoniae productores de

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 21-25 23

BIBLIOGRAFÍA 14. López-Cerero L, Navarro MD, Bellido M, Martín-Peña A, Viñas L,

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 21-25 24

et al. Prevalence and molecular epidemiology of acquired AmpC

Rev Esp Quimioter 2016;29(Suppl. 1): 21-25 25

Servicio de Anestesia y Reanimación, Hospital Universitario La Paz, Madrid.

Infección o colonización previa por SARM  

Tabla 1 Definición de microorganismo multirresistente, extremadamente resistente y panresistente (tomado

Figura 1 orcentaje de aislados de E. coli y K. pneumoniae productores de

Tabla 1 Peritonitis secundaria. Elección del tratamiento antibiótico empírico