Armonizacin de los enfoques regulatorios para evaluar

la equivalencia teraputica y la intercambiabilidad de

productos multiorigenes y complejos

BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA
DIROL LOPEZ
DUVAN OLIVERA
YELKIN PADILLA
V SEMESTRE
QUIMICA Y FATMASIA
 CONCEPTOS GENERALES

BIOEQUIVALENCIA MEDICAMENTO GENRICO:

Se valora en estudios en el que el Los productos farmacuticos de
producto se compara con uno de mltiples fuentes son productos
referencia, en lo que se refiere a comercializados por ms de un
parmetros farmacocinticas como el fabricante que contienen el mismo
rea bajo la curva, la concentracin ingrediente farmacutico activo
mxima, el objetivo de la (API) o sustancia frmaco en la
bioequivalencia es mostrar que la misma forma de dosificacin, la
farmacocintica de un producto es misma resistencia y se administran
similar a otro. por la misma va de administracin
(OMS, 2006; shargel, 2009).
CONCEPTOS GENERALES

BIOSIMILAR:
Un biosimilar es un medicamento
de origen biotecnolgico, producido
de acuerdo a exigencias especficas EQUIVALENTES
establecidas por la Agencia Europea FARMACEUTICOS:
del Medicamento (EMA) u otras Productos que contienen cantidades
autoridades reguladoras referidas a idnticas del mismo principio activo,
calidad, eficacia y seguridad y que por ejemplo, la misma sal o ster de
ha demostrado ser comparable al la especie teraputica, en la misma
medicamento innovador de forma farmacutica, pero que no
referencia, una vez que la patente ha necesariamente contienen los
expirado. mismos ingredientes inactivos, y que
renen idnticos estndares de
identidad, potencia, calidad, pureza
, uniformidad de contenido, tiempo de
desintegracin y/o velocidad de:
disolucin.
CONCEPTOS GENERALES

ALTERNATIVAS
FARMACEUTICAS
Productos que contienen idntica EQUIVALENTES TERAPEUTICOS
especie teraputica o su precursor, Formas farmacuticas que
pero no necesariamente en la misma contienen el mismo principio
cantidad o forma farmacutica o la teraputico y que originan
misma sal o ster. Cada producto, en idnticos efectos "in vivo".
forma individual, rene los
estndares de identidad, potencia, ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS:
calidad y pureza y, cuando es Formas farmacuticas que contienen
aplicable, uniformidad de contenido, diferentes principios activos que son
tiempo de desintegracin y/o indicados para el mismo objetivo clnico o
velocidad de disolucin. teraputico.
 Armonizacin de los enfoques regulatorios para
evaluar la equivalencia teraputica y la
intercambiabilidad de productos multiorigenes y
complejos
Celebrado del 13 al 14 de noviembre de 2010 en nueva
Orleans, Luisiana, EEUU.
Copatrocinada por (AAPS), (EUFEPS) y (FIP)
Duracin de dos das
Este estudio se centro en los productos farmacuticos de
mltiples fuentes y algunos complejos de hierro-sacarosa,
mezclas de pptidos, heparinas de bajo peso molecular.
No se incluyeron productos biosimilares o productos
biolgicos.
Tiene como uno de sus propsitos el disminuir el numero de
pruebas de bioequivalencia in vivo.
Metas y objetivos del taller fueron:
Examinar los enfoques cientficos y reglamentarios para demostrar la equivalencia
farmacutica y la bioequivalencia de los productos farmacuticos de diferentes regiones y / o
pases.

discutir las cuestiones existentes y emergentes en la determinacin de la equivalencia

teraputica de los productos farmacuticos.

examinar los mtodos y criterios actuales de bioequivalencia utilizando medidas

farmacocinticas y puntos finales farmacodinmicos / clnicos para diversas formas de
dosificacin, incluidos productos farmacuticos muy variables.

discutir la seleccin de medicamentos de referencia enumerados para mltiples

jurisdicciones y retos en la realizacin de estudios de bioequivalencia in vivo para el
mercado global.

examinar los mtodos in vitro disponibles para la evaluacin de la bioequivalencia, e

identificar las posibles correlaciones in vitro-in vivo para biovigilantes.

explorar maneras de armonizar los requisitos reglamentarios para demostrar la equivalencia

teraputica y la intercambiabilidad de los productos con mltiples orgenes.
 Aprobacin reglamentaria de
productos farmacuticos de mltiples
fuentes.
Segn la OMS Productos farmacuticos de
mltiples fuentes que son a la vez
farmacuticamente equivalentes y
Estudios farmacocinticos
bioequivalentes (por lo tanto teraputicamente
comparativos en seres humanos
equivalentes) se consideran intercambiables

Estudios farmacodinmicos
Acuerdo universal de comparativos en seres humanos
bioequvalencia de un frmaco

Ensayos clnicos comparativos

Ensayos comparativos in vitro.

 ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA IN VIVO
1.Estudios farmacocineticos
comparativos.
1.1. productos farmacuticos muy
variables.
1.2. rango teraputico/ frmaco de
ndice o frmaco de dosis critica.
1.3.medicamentos con una
temprana edad temprana de
inicio.
2. Estudios farmacodinamicos
comparativos y/o estudios
comparados ensayos clnicos.
 Estudios farmacocineticos
comparativos.
El cuadro 1 presenta una comparacin de diversos requisitos
reglamentarios en diferentes pases o regiones para estudios de
bioequivalencia in vivo que utilizan medidas farmacocinticas

Agencia Europea de Health Canada,

Medicamentos, 2010 2010a

Agencia Europea para Salud y Servicios

Organizacin Mundial de la Humanos, 2000, 2002,
la Evaluacin de Salud, 2006
Medicamentos, 1999 2003
 Comparacin de los requisitos reglamentarios para la realizacin de estudios de
bioequivalencia mediante medidas farmacocinticas

FDA/US EMA/EU HC/Canad WHO

Productos orales, Productos orales, Productos orales, Productos orales,
Alcance accin sistmica accin sistmica accin sistmica accin sistmica

Diseo estndar en Diseo estndar en Diseo estndar en Diseo estndar en

Diseo del estudio general. Los diseos general. Los diseos general. Replicar general. En algunos
duplicados y los alternativos, tales diseos, complementos casos puede ser
diseos secuenciales como los diseos de son opcionales. A necesario el diseo de
son opcionales. grupos paralelos (o en veces son necesarios grupos de dosis
Diseos paralelos casos excepcionales, diseos paralelos. Se mltiples, de estado
cuando sea necesario tambin los estudios en requieren estudios de estacionario o de
estado estacionario son dosis mltiples para grupos paralelos
aceptables si se productos de liberacin
justifica) Estudios de modificada si se
dosis mltiples produce una
requeridos para los acumulacin
productos de liberacin significativa en estado
modificada estacionario
Estudios de ayuno y Ayuno para la mayora Ayuno para la mayora Generalmente se
Condiciones de ayuno o alimentacin para de los productos de de los productos de prefieren los estudios
alimentacin productos de liberacin
inmediata y
inmediato. Estudios de
la Fed si la etiqueta de
inmediato.
alimentados
Estudios
y
de estado tostado. Si el
etiquetado restringe en
modificada. El ayuno referencia indica la alimentados para dosis el estado alimentado,
si la etiqueta de ingesta solamente con crticas y frmacos con se requiere un estudio
referencia indica que el alimentos. Los estudios farmacocintica no de bioequivalencia
producto debe tomarse en ayunas y lineal. El estudio en alimentado. Es
con el estmago vaco alimentados para ayunas o en ayunas se necesario realizar
o no tiene mencin de algunos productos de justifica si existe un estudios de efectos
efecto alimenticio liberacin inmediata riesgo significativo de alimentarios para todos
con caractersticas de seguridad por dosis los productos de
formulacin nica en ausencia o liberacin modificada
especficas y todos los presencia de alimentos
productos de liberacin
modificada
 FDA/US EMA/EU HC/Canad WHO

Composicin de Alto contenido de Siga la referencia Alto en grasas y alto en La composicin de

grasa y alto SmPC.c Si no hay tal caloras. El uso de otras la comida puede
comidas contenido en caloras informacin, use una comidas debe
depender de la dieta
justificarse a priori
comida rica en local y las
grasas y alta en costumbres
caloras. En caso de
productos de
liberacin
modificada alta en
grasas y caloras
Fuerza a probar La fuerza ms alta. Una o dos Debe usarse la misma La mayor fuerza
Por cuestiones de resistencias, dosis de cada producto. comercializada
Puede no requerir todas
seguridad, se puede dependiendo de la como una sola
las concentraciones si
utilizar una proporcionalidad en hay proporciones unidad. Puede
resistencia ms baja la composicin y similares de excipientes emplearse una dosis
linealidad en la y caractersticas de ms alta (ms de una
farmacocintica. El disolucin. Se prefiere unidad de
uso de la resistencia la mayor resistencia, o dosificacin) si
en el caso de la
ms alta preferida, o existen dificultades
farmacocintica no
en el caso de lineal, la resistencia que analticas
farmacocintica no se juzga como la ms
lineal, la resistencia discriminativa del
que se juzga como la rendimiento de la
ms discriminativa formulacin
del rendimiento de la
formulacin
 Productos farmacuticos muy variables
Se define que los frmacos altamente
el IC del 90% est dentro del 80-125%
variables tienen variabilidad intra- (o dentro
para Cmax y AUC
de) sujetos P30%.

indica que los criterios de aceptacin de la Cmax de

frmacos altamente variables pueden ampliarse hasta un
mximo de 69,84-143,19%
EMA
siempre y cuando el ensanchamiento de este parmetro se
considere clnicamente irrelevante con una justificacin
clnica adecuada

tambin ha adoptado un enfoque

similar para los frmacos altamente
FDA
variables

indica que no existe una

necesidad imperiosa de una
categora distinta de productos
HC farmacuticos "altamente
variables"
rango teraputico/ frmaco de ndice o
frmaco de dosis critica. digoxina

Aquellos productos que contienen litio

ciertas sustancias farmacolgicas
FDA potentes que requieren fenitona
farmacocintica o farmacodinamica.
donde el etiquetado de productos
teofilina
indica una estrecha designacin de
rango teraputico.
warfarina

ha establecido que el intervalo de

EMA aceptacin del IC del 90% para el ABC
debe ajustarse a 90,00-111,11% para los
frmacos de ndice teraputico estrecho.

ha propuesto que se ajuste el IC del 90%

HC de estos frmacos a 90,0-112,0% para el
AUC y 80,0-125% para la Cmax, que es
aplicable tanto a ayuno como alimentado
 medicamentos con una temprana edad
temprana de inicio.
HC
FDA

Ha recomendado el uso de AUC parcial como Indica que la proporcin media relativa del
AUCReftmax de la formulacin de ensayo a la
una medida de exposicin temprana para los formulacin de referencia debe estar dentro de 80,0-
productos de administracin inmediata de 125,0%
liberacin inmediata sobre la base de la :

Eficacia clnica Que requieren un Donde AUCReftmax para un producto de ensayo se

mejor control de la define como el rea bajo la curva al tiempo de la
concentracin mxima del producto de referencia
Seguridad absorcin de
frmacos en la
Estudios
circulacin
farmacocinticos
sistmica calculado para cada sujeto del
Farmacodinmicos estudio
Estudios farmacodinamicos comparativos
y/o estudios comparados ensayos clnicos

Sin embargo, esta nota es

Public una nota de orientacin en
bastante obsoleta ahora y
1995 sobre los requisitos clnicos su revisin por la EMA
EMA para los productos locales de est en curso.
aplicacin local

Ha publicado tres guas para

Que incluye inhaladores
HC productos especficos que utilizan de dosificacin de
parmetros farmacodinmicos y / o agonistas beta2 de
clnicos para la demostracin de
bioequivalencia
accin corta.

Para los inhaladores

FDA Utilizo un enfoque dosis-
de dosis medidas de
escala para establecer el
lmite de bioequivalencia albuterol (Gillespie,
1996).
 ENSAYOS DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO
El enfoque de biocaptacin basado en BCS ha sido utilizado por la
FDA, la EMA y la OMS, excepto para el HC. Sin embargo, este
enfoque est actualmente en discusin en Canad.

FDA EMA

Slo renuncia al requisito de estudios de

Ahora propone biodispositivos para los
bioequivalencia in vivo para los frmacos BCS
Clase 1 (altamente solubles, altamente frmacos de Clase 3 BCS con alta
permeables) solubilidad y absorcin limitada

Que se formulan en disolucin muy Siempre que los productos de ensayo y de

rpida (P85% en 15 min) o referencia tengan caractersticas de
disolucin rpida (P85% en 30 min disolucin in vitro muy rpidas (P85% en
15 min)
 PRODUCTOS DE REFERENCIA O DE
COMPARCION
HC
FDA EMA

Identifica un frmaco de Indica que, para las solicitudes permite el uso de un

referencia (RLD, por sus de autorizacin de
siglas en ingls) como el
producto de referencia de
comercializacin contempladas
frmaco en los apartados 1 y 3 del otro pas
artculo 10

Sobre el que se basa un solicitante

genrico para solicitar la aprobacin siempre y cuando el
de su solicitud abreviada de nuevos Debe hacerse referencia al patrocinador proporcione
frmacos (ANDA, por sus siglas en expediente de un medicamento evidencia que demuestre
ingls). de referencia para el que se que el producto elegido
haya concedido

Espera evitar posibles variaciones

significativas entre los Caractersticas visuales y similares
O se haya concedido una
medicamentos genricos y su in vitro, y que el producto tiene una
autorizacin de comercializacin
contraparte de marca. simple cintica y formulacin de
sobre la base de un expediente
completo frmacos
 Retos en la realizacin de estudios de
bioequivalencia in vivo para el
mercado global
Es la parte mas cara del programa de desarrollo de frmacos
genricos que tambin viene con el mayor riesgo de fracaso
El fabricante de medicamentos genricos puede decidir no
desarrollar el producto propuesto debido al fracaso de un
estudio de bioequivalencia.
Existen mltiples desafos adicionales en la realizacin de
estudios de bioequivalencia in vivo para el mercado.
Productos farmacutico de referencia
Barreras lingsticas
Diferencias Gastronmicas
Sujeto poblacin
Criterios de aceptacin de los estudios de bioequivalenci
 Armonizacin de los requisitos
reglamentarios.

La creciente globalizacin de la industria

farmacutica ha desencadenado la
necesidad de armonizar los requisitos
cientficos y reglamentarios para la
comercializacin de productos Sin embargo esta se ve
farmacuticos multiorigen seguros, obstaculizada por una tendencia de
eficaces y teraputicamente equivalentes. pases individuales que requieren
estudios de bioequivalencia
separados para la aprobacin
reguladora de productos genricos
GRACIAS
BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA DE GLUCOCORTICOIDES
TPICOS

BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA

FACULTAD DE QUMICA Y FARMACIA

UNIVERSIDAD DEL ATLNTICO
14 - OCTUBRE 2017

INTEGRANTES:
YULIANA LEN
FABIO SUREZ
DAVID SILVA 1
FABIAN BERMUDEZ
HEISELL TORRES
 Introduccin
Glucocorticoides Tpicos

Terapia Dermatolgica

Focos de la revisin:

Factores que determinan la eficacia del medicamento.

Metodologas por las que la frecuencia y alcance del

transporte de glucocorticoides a sus sitios de accin
son evaluadas.
2
 Introduccin
Vasoconstrictores Antiproliferativos
Glucocorticoides

Antiinflamatorios Inmunosupresivos

Factores que influyen en la eficacia y biodisponibilidad de los GT

La estructura de la barrera de la piel.

Efectos primarios y secundarios de los GTs.

Modificaciones qumicas en la estructura de los GTs.

Vehculos o efectos de formulacin.

3
Mtodos parea determinar Biodisponibilidad y/o
Bioequivalencia.
 La barrera de la piel
La piel:
Interfaz entre organismo y entorno.
Previene la prdida de agua e ingreso de materiales extraos.
Consiste en tres capas funcionales.

HIPODERMIS

Tejido subcutneo.

Consiste en grasa y msculo.

Aislador de calor, absorbente de

choque y almacenaje de energa.

4
 La barrera de la piel
La piel:
Interfaz entre organismo y entorno.
Previene la prdida de agua e ingreso de materiales extraos.
Consiste en tres capas funcionales.

DERMIS

Contiene:
Colgeno.
Fibras elsticas.
Vasos sanguneos.
Nervios.
Folculos de pelo.
Glndulas sebceas y sudorparas.
5
Firoblastos: Clulas principales implicadas en la respuesta inmune e inflamatoria.
En ellas se encuentran los receptores de los GTs.
 La barrera de la piel
La piel:
Interfaz entre organismo y entorno.
Previene la prdida de agua e ingreso de materiales extraos.
Consiste en tres capas funcionales.

EPIDERMIS

Avascular: las sustancias son transportadas

por difusin pasiva.

Estructura multicapa

Tiene varias etapas de

diferenciacin de las clulas de la 6
piel (Queratinocitos).
La barrera de la piel
ESTRATO CRNEO (EC)

Capa callosa ms externa y ms superficial de

la epidermis

El sitio de accin para GTs son las

clulas epidrmicas y drmicas. Para
alcanzarlas, tienen que penetrar el EC.

7
 La barrera de la piel
ARREGLO DE LADRILLO Y MORTERO

Corneocitos terminalmente diferenciados.

Proporcionan resistencia mecnica.

Matriz microfibrilar de queratina organizada. 8
 La barrera de la piel
ARREGLO DE LADRILLO Y MORTERO

Factor Humectante Natural (NMF)

Mezcla de aminocidos, cido lctico, rea, citrato y azcar.

Acta como humectante. 9
 La barrera de la piel
ARREGLO DE LADRILLO Y MORTERO

Corneodesmosomas

Unen corneocitos adyacentes.

10
Aseguran la cohesin.
 La barrera de la piel
ARREGLO DE LADRILLO Y MORTERO

Envoltura Celular Cornificada

Rodean a los corneocitos.
Una capa de 15nm de protenas definidas estructurales.
Una capa de 5nm de lpidos especializados. 11
Ayuda a mantener la funcin de barrera.
 La barrera de la piel
ARREGLO DE LADRILLO Y MORTERO

Lpidos intercelulares del EC

Compuestos por ceramidas, cidos grasos y colesterol.
Regulan el flujo pasivo de agua por el EC. 12
Importantes para la funcin de barrera de la piel.
 Absorcin percutnea y
mecanismo de accin GT
Es un proceso complejo que se da en varios pasos:

a) Liberacin de la formulacin.

b) Penetracin en la capa exterior de la piel (EC).

c) Filtracin y difusin por el EC.

d) Desplazamiento desde el EC hasta la dermis y epidermis viables.

e) Dentro de la dermis, difusin para unirse al

receptor glucocorticoide.

13
 EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESIVOS

Mediados por la regulacin de genes sensibles a los corticoesteroides.

14
 Efectos Secundarios
Efecto Secundario Local Consecuencias
Cambios microscpicos degenerativos
Aclaracin epidrmica o Atrofia. de la epidermis.

Disminucin en el grosor de EC.

Funcin de barrera permeable. Reduccin del contenido lipdico.
Disminucin en el nmero de
cuerpos lamelares.

Afectan la cohesin e integridad del EC

Integridad del EC. al reducir el nmero de
corneodesmosomas.

Accin antiproliferante de los GTs

sobre los firoblastos.
Cambios histolgicos en la Dermis. Reduccin de Colgeno y
mucopolisacridos.
15
Dilatacin Vascular (Estras y
Telangiectasia).
Efectos Secundarios

Efecto Secundario Sistmico

Supresin del eje suprarrenal de la
glndula pituitaria.

Sndrome de Cushing.

Agravacin de Diabetes Miellitus

Hipertensin creciente

16
 Qumica Glucocorticoide
Cortisol (Hidrocortisona),
Corticoesteroide natural producida en la glndula
suprarrenal.

17
 Qumica Glucocorticoide
ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR LA ACTIVIDAD GLUCOCORTICOIDE

La actividad GT se aumenta al incrementar la

Especificidad:
afinidad del receptor corticoesteroide.

Introduccin de un doble enlace adicional

en C-1 y substitucin en C-16

Potencia:
La duracin de accin y la lipofilicidad del
esteroide se aumentan por la fluorizacin del
anillo B en la posicin C9-C6.
La lipofilicidad y resistencia metablica de los
GT se aumenta aadiendo esteres o grupos
acticos al anillo D.
18
 Qumica Glucocorticoide
ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR LA ACTIVIDAD GLUCOCORTICOIDE

Dos esterificaciones en C17-21 aumentan la

Targeting:
lipofilicidad de la molcula.

Esto aumenta su respuesta y afinidad por

el receptor glucocorticoide.

19
 Potencia / Clasificacin
Potencia farmacolgica

Eficacia de un Glucocorticoide
Capacidad para ser absorbidos
en las clulas objetivo.

POTENCIA DE UN GLUCOCORTICOIDE

Funcin compleja de las propiedades fsicas y

qumicas tanto del frmaco como de su vehculo.
La clasificacin americana incluye 7 grupos de
potencia.
La clasificacin del formulario Britnico recomienda 4
grupos.
20
 Vehculos y Formulaciones
Penetracin (Difusin en la
Liberacin (Difusin del Vehculo)
barrera de la piel)

Importantes para el diseo de productos tpicos

basados en corticoesteroides

Vehculos en formulaciones de GTs

Ungentos. Geles

Cremas. Espumas.

21
Lociones
 DIFERENCIAS CINTICAS EN EL PROCESO DE PENETRACIN

Formulacin en suspensin Formulacin en solucin

El vehculo tiene una enorme

influencia en el rango de
penetracin.
La frecuencia de penetracin es
independiente del vehculo, de la Alta solubilidad el frmaco
solubilidad del frmaco dentro de +
ella y de la cantidad de frmaco Log P bajo entre el EC y el
incorporado. vehculo.
=
Penetracin pobre y baja
disponibilidad

22
Por esto es importante conocer y controlar la actividad termodinmica
en el vehculo.
Pruebas de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
Rango y extensin a la cual un frmaco es
Biodisponibilidad (BD) absorbido de la formulacin y se hace
disponible en el sitio de accin.

Ausencia de una diferencia significativa

en el rango y extensin a la cual el
principio activo en equivalentes o en
alternativas farmacuticas se hace
Bioequivalencia (BE) disponible en el sitio de accin del
frmaco cuando este es administrado en
la misma dosis molar en condiciones
similares y en un estudio diseado de
manera apropiada.
23
Pruebas de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
MTODOS PARA EVALUAR BD y BE.

24
 MTODOS PARA EVALUAR BD y BE.

Comparativos entre productos

genricos y originales.
Ensayos Clnicos Insensibles, costosos, de mucho
tiempo y requieren muchos sujetos
de prueba.

Fcil en funcionamiento.
Altamente reproducible.
Numero pequeo de sujetos de
prueba.
Estudios de respuesta Se mide la respuesta
farmacodinmica farmacodinmica de los GTs en la
(Anlisis Vasoconstrictor) capacidad de producir
vasoconstriccin de la
microvasculatura de la piel.
Son invasivas por lo que estn
restringidas en algunos casos.
25
 MTODOS PARA EVALUAR BD y BE
(ALTERNATIVAS VIABLES)

Tcnica tape stripping.

Mide concentraciones del
frmaco en el EC.
Dermatofarmacocintica (DPK) La cantidad de frmaco que se
repuso del EC es proporcional
a la que alcanza las clulas
objetivo.

26
 MTODOS PARA EVALUAR BD y BE
(ALTERNATIVAS VIABLES)
Supervisin continua del rango y extensin de la
penetracin del frmaco en la piel.

Usando una sonda insertada en la Dermis

Puede medir niveles de frmaco en la piel.

Ofrece informacin sobre BD.
Aplicable a medidas sobre piel enferma.
La sonda se introduce 1-3mm bajo la superficie de la piel,
Microdilisis junto con una solucin fisiolgica (Perfusato).

Desafos
Es una tcnica invasiva.
La insercin de la sonda puede causar inflamacin
transitoria.
Limitada por motivos prcticos.
27
 Conclusiones
Los esteroides tpicos son una parte integral de terapia
dermatolgica.

A pesar de su xito clnico, sin embargo, la eficacia con la cual

ellos son entregados sigue siendo pobre y variable.

Se estn evaluando estrategias para mejorar y normalizar el

funcionamiento de estos frmacos.

El desarrollo de tcnicas para cuantificar el rango y extensin

del transporte de GTs a los sitios de accin en la piel es
esencial para el avance de este campo. 28
Gracias por su atencin.

29
REFORMULANDO REQUISITOS DE
BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA
DE FRMACOS INHALADOS POR VA
ORAL

Carolina Albis
Gisell Meja
Jorge Maldonado
Sandra Yepes
UNIVERSIDAD DEL ATLANTICO
FACULTAD DE QUIMICA Y
FARMACIA
PROGRAMA DE FARMACIA
BARRANQUILLA 2017
Introduccin
Asma y los tratamientos de enfermedades
pulmonares obstructivas.
Los medicamentos son costosos, por eso
quieren generar un medicamento genrico
como producto esencial que este destinado
ala accin local en los pulmones
 OBJETIVO

El objetivo de este manuscrito es revisar las recomendaciones normativas

existentes para las regiones altamente regulados:

HC FDA (administracin de drogas y

( Health Canad ) alimentos de los estados unidos

UE EMA
(europa ) ( agencia europea de alimentos).

Con el fin de desarrollar productos genricos en forma de inhaladores centrndose

en los principios farmacolgicos.
REQUISITOS DE BIOEQUIVALENCIA GENERALES PARA
FRMACOS INHALATORIO POR VA ORAL DE (OIPS)
LOCAL FRENTE A LA ACCION SISTEMICA

Busca comparar un medicamente genrico con uno comercial,

teniendo en cuenta que el medicamento genrico su efecto sea
igual de seguro y eficaz al de referencia.

Los estudios que se realizan a los medicamentos genricos son:

Estudio de estabilidad
Toxicidad
Biodisponibilidad

Ejemplo de productos
Salbutamol
Budesonida
Ipratropio
Triotropio
REQUISITOS NORMATIVOS ACTUALES PARA
PRESENTACIONES GENRICAS DE ACTUAR
LOCALMENTE
LOS REQUISITOS MNIMOS DE ESTUDIOS POTENCIALES PARA LA
PRESENTACIN GENRICA SON
LA NECESIDAD DE DOSIS-RESPUESTA
PARA LOS ESTUDIOS DE (TE)
Este estudio es realizado a un producto
genrico con el fin de ver su reaccin de
dosis-respuesta y as confirmar que la falta de
diferencia en el CE generan un nivel similar
TE de efecto .

es aquella sustancia utilizada como indicador

de un estado biolgico. Debe poder medirse
objetivamente y ser evaluado como un
Biomarcador o indicador de un proceso biolgico normal,
marcador estado patognico o de respuesta a un
biolgico tratamiento farmacolgico
 LA NECESIDAD DE DOSIS-RESPUESTA PARA LOS ESTUDIOS
DE (TE)

Un Biomarcador ideal poseen varias

caractersticas.
Debe ser clnicamente relevante, es
decir, debe haber un vnculo entre el
Biomarcador y el mecanismo
farmacolgico de la droga.
Tambin debe ser objetiva,
reproducible con un efecto reversible
que es dependiente de la dosis.
Como tal, esto hara posible el
establecimiento de una relacin
dosis-respuesta clara y aplicar el
enfoque de dosis a gran escala que
se ve favorecida por la FDA
 Un Biomarcador que es ideal para un frmaco puede no ser ideal para otro,
como su relevancia depende mecanismo de la droga de accin, y en algunos
casos, puede no
existir un marcador ideal en absoluto. Por ejemplo, el volumen espiratorio.

la FDA ha publicado orientacin para la combinacin

fluticasona / salbutamol y est pidiendo patrocinadores genricos para demostrar el
uso de TE
la administracin de una sola dosis y despus de 4 semanas de la
administracin continuada.

A pesar de la FDA emitir una orientacin para el inhalador producto de combinacin

fluticasona / salbutamol, todava hay una necesidad de un mejor Biomarcador de respuesta
ICS
. Un Biomarcador potencial que sola ser sugerido por muchos aos por la
FDA fue xido ntrico exhalado (ENO). A pesar de este Biomarcador se esperaba para reflejar
el secundario (latente)el mecanismo accin del ICS, su respuesta es influida por mucho
factores, tales como tcnicas de recoleccin, los estados de enfermedad y otros factores del
paciente
Para el estudio sea vlido, tericamente, la respuesta
a la dosis baja de la droga debe ser superior al
placebo, y la respuesta a la dosis alta de la droga
debe ser mayor que la respuesta de la dosis baja.

Se uso un medicamento llamado NONMEM , los estudios TE fueron simuladas cada uno con un
diseo de 5 vas de cruce (placebo, prueba de dosis baja, referencia
dosis baja, prueba de alta dosis, de referencia alta dosis). Diferentes escenarios (es decir,
producto equivalente o no equivalente, variando de prueba para hacer referencia a proporciones)
fueron simulados. Cada escenario incluido 1000 estudios simulados TE, y cada estudio tena un
tamao de muestra de 136 sujetos que completaron el 5 forma de cruce. Equivalencia se evalu
utilizando el enfoque de dosis escala ( Figura 1 ), En el que la equivalencia se calcula sobre la
escala de dosis, y no en la escala de respuesta que es no lineal
 Estos resultados muestran la
importancia de una relacin
dosis-respuesta existente a
las
dosis estudiadas en un
estudio de TE con el CE
Si las dosis estudiadas se encuentran en cuando se utiliza el mtodo
la parte superior de la curva de de escala de dosis.
respuesta, entonces el
mtodo escala de dosis por desgracia no
funciona y casi nunca se mostrar
equivalencia entre
una prueba y una formulacin de
referencia
CUANDO SE UTILIZA EL MTODO DE DOSIS
ESCALA DEBE UNO ESTUDIAR EL EFECTO DE
DOSIS ALTAS SLO PARA LA REFERENCIA O
TAMBIN PARA EL PRODUCTO GENRICO?

Las recomendaciones de la FDA para algunos productos que requieren el

enfoque dosis escala no estn actualmente siempre coherente. Para
inhaladores de albuterol, la FDA recomienda un 4 vas en lugar de un
estudio de 5 vas . Estos son, obviamente, las recomendaciones mnimas
como un patrocinador siempre podra estudiar ms, pero este diseo de
estudio incluye un placebo, prueba de baja dosis, dosis bajas de
referencia, y la referencia de dosis alta. Lo que falta es la alta dosis de la
prueba. Aunque no es absolutamente necesario, ya que la curva
dosis-respuesta puede ser evaluado con slo dosis de referencia y la
equivalencia se evala sobre la dosis baja.
total de fluticasona despus de la administracin oral y la inhalacin no puede
ser comparado directamente; solamente las concentraciones libres de drogas se
equilibrarn entre los pulmones y la circulacin sistmica
 CONCLUSIN
hay muchos factores a considerar con OIPs para la
accin local en comparacin con los frmacos
administrados por va oral,
los estudios de equivalencia PK podran utilizarse para
establecer la BE entre esos productos sin estudios
necesarios TE con la CE.
estos productos de referencia comercializados tuvieron
que ser demostrado ser bioequivalente a la
formulacin usada en los ensayos, y por lo tanto
deberan por extensin bioequivalentes entre s.
Estudio de biodisponibilidad de
metformina 850 mg tabletas de
liberacin inmediata
BIOFARMACIA Y FARMACOCINTICA

ESTUDIANTES:
Sarai Acua Rodrguez
Eliana Bustamante Centeno
James Castro Navas
Mara Sibaja
 Objetivos
El objetivo de este estudio fue
evaluar la biodisponibilidad de
una formulacin de metformina
850 mg elaborada en
Laboratorios Coaspharma S.A.,
para determinar el
comportamiento cintico del
producto en la poblacin
colombiana y tener una base para
determinar en futuros estudios su
intercambiabilidad total con otras
formulaciones de metformina,
incluyendo el innovador.
 Resumen
Se desarroll un estudio de estabilidad de un mx, metformina
850 mg de liberacin inmediata elaborada por laboratorios
Coaspharma S.A.
Se administr el mx a voluntarios sanos de ambos sexos, con
edades entre 18 y 26 aos.
Para llevas a cabo este estudio, se valid previamente un
mtodo bioanaltoco para la determinacin de metformina en
plasma humano por cromatografa liquida de alta resolucin
con detector ultravioleta ( HPLC UV).
Mtodo por el cual result selectico, especifico, lineal, exacto
y preciso, para el anlisis de las muestras.
 Luego de la administracin de por va oral de la nica dosis
de metformina 850 mg, fueron recolectadas las muestras
peridicamente en un lapso de 0 a 24 horas.
Despus de se determinaron los parmetros farmacocinticos
promedio de los 12 voluntarios, obteniendo lo siguiente.

rea bajo la curva, tiempo 0 hasta el 6856,89 2073,8 ng.h/ml

ultimo tiempo de muestreo (AUC0--->t)
rea bajo la curva desde tiempo cero 7083,74 2131,52 ng.h/ml
hasta tiempo infinito (AUC0--->)
Concentracin mxima (Cmax) 1299,02 291,90 ng/ml
Tiempo mximo (tmax) 2,33 0,47 h
Tiempo de vida media (t1/2) 2,50 0,84 h
Constante aparente de eliminacin (Ke) 0,31 0,12 h-1
 Introduccin
La metformina es un agente antihiperglucimiante oral,
perteneciente al grupo de las biguanidas.

Mejora la tolerancia a Disminuyendo la No produce

la glucosa, diabetes glucosa plasmtica hipoglicemia y evita
tipo 2. basal y post-prandial. la hiperinsulinemia.
La metformina posee las siguientes caractersticas:

Alcanza una concentracin en sangre menor Apenas se une a protenas plasmticas.

en plasma.

La metformina est caracterizada por una volumen de distribucin (Vd) reportado es

absorcin lenta e incompleta, 654 358 l y la concentracin en el estado
biodisponibilidad de 50 a 60 %. estacionario (Css) < a 1 g/ml, entre las 24
y 48 h.

Se acumula en el tubo digestivo y en menor En ensayos clnicos, los niveles plasmticos

medida en el rin e hgado. mximos no exceden 5 g/mL, a una dosis
mxima uniforme.
Accede lentamente a eritrocitos. Posee un tiempo de vida media entre 1,5 y
4,5 horas.

Distribucin rpida.
 Es excretada por : cerca del 30 % de la dosis es
en un promedio de 30 a 50 % de su eliminada de forma inalterada en las
dosis en orina de forma no heces.
modificada en 24 horas, por un
mecanismo de secrecin tubular y
en menor medida por filtracin
glomerular.
 En trabajos previos:

Concentraciones plasmticas mximas entre

590 a 1300 ng/ml

el tiempo en alcanzar esta concentracin fue

aproximadamente de 2,5 a 3 horas.

Un rea bajo la curva desde tiempo 0 a infinito

entre 5300 a 7300 ng.h/ml
Materiales y mtodos
 sujetos

Se informo la naturaleza Antes de la dosis Despus de la dosis se

del estudio Se les pidi no consumir les permiti
Medicamentos, inductor
enzimatico, anticonceptivos (dos
semanas antes)
tomar agua (una
Alimentos o bebidas que
Consentimiento contuvieran xantinas: chocolates, hora despus)
te, caf, bebidas colas.
escrito de todos los
voluntarios
Productos alcoholicos y cigarrillos
desayunar (tres
(48 horas antes de la admin. De
dosis horas)
Ayuno de 12 horas
 Condiciones de estudio de biodisponibilidad

Los principios
El protocolo y el Comit de biotica Asamblea medical
consentimiento inforado para la investigacin mundial
fueron aprobados por en humanos de CECIF

Cdigo de
Resolucin 2378 regulacin federal
RESOLUCION 8430 del 25 de jun. De
DE 4 de oct. De 2008 del
1993 del M.S.C ministerio de la
proteccin social.
 Descripcin del mtodo analtico
Las condiciones de extraccin de las muestra de metformina en plasma y
del mtodo analtico para la determinacin de concentraciones en
plasma de metformina fueron determinadas revisando previamente la
literatura y realizando modificaciones hasta su optimizacin.

Instrumentacin y condiciones analticas

la determinacin de concentracin de metformina en plasma, se valido
por mtodo de HPLC-UV.
 La adquisicin de los datos se desarroll usando el software Agilent
ChemStation B.03.01. La separacin del analito se logr con una
columna Agilent Zorbax SB-Aq 4,6 x 150 mm , 5 m a una
temperatura de 40 C Se realiz elucin isocrtica con fase mvil
compuesta por buffer heptanosulfonato de sodio - NaH2PO4 (pH: 5,0):
acetonitrilo; 90:10, a un flujo constante de 1 ml/ min. El tiempo total de
los corridos fue 13 min. La metformina HCL fue monitoreada a 234 nm
y el volumen de inyeccin fue de 30,0 L.
Preparacin de estndares y muestras de
control de calidad
La solucin stock de metformina se prepar a 1 000 g/ml en fase mvil
y la solucin de trabajo de trabajo se prepar por dilucin de la
solucin stock en el mismo solvente a 100 g/ml y posteriormente a 10
g/ml.
Sln 10 Concentracin
g/m ng/ml.
1 100
La curva de calibracin se
2 250
construy simulando plasma y de
3 500
donantes sanos al cual se le aadi
4 1000
la solucin de trabajo de
5 2000
metformina.
6 3000
7 4000
8 5000
 Preparaciones de las muestras
estas muestras fueron almacenadas en tubos de ensayos con anticoagulante (citrato de sodios),
posteriormente las muestras se centrifugaron a 3500 rpm para as obtener el plasma sanguneo.
Luego de la separacin, el plasma se almacen en tubos estriles y se llevo de inmediato a-20 C
hasta el momento de su anlisis.

Mst 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
H 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 6 8 10 12 14 24

Durante este ensayo los voluntarios estuvieron bajo monitoreo de los signos vitales para prevenir o
contrarrestar una reaccin adversa.
 Validacin
La validacin del mtodo bioanalitico para cuantificar la metformina
desde el plasma se llev a cabo siguiendo los lineamientos de guas
internacionales.

Los limites de
La selectividad y la deteccin y
Para determinar la cuantificacin se
especificidad se
linealidad se determinaron
determinaron por
realizaron 3 curvas realizando curvas de
extraccin liquido-
de calibracin concentracin
liquido.
 Anlisis de parmetros farmacocinticos

Se tabularon los niveles de metformina para cada uno de los voluntarios y

con los datos se realizaron curvas de concentracion en plasma Vs
tiempo.

Se hall la Cmax y el
tmax , que
corresponden al pico
AUC 0__>t
 Resultados
ensayo clnico se realiz en doce voluntarios
sanos colombianos: seis hombres y seis
mujeres, con edades entre los 18 y 26 aos.
Los pesos estuvieron entre 50,6 y 83,4 Kg
con un promedio de 68,0 16,9 Kg y sus
estaturas entre 1,50 y 1,82 m con promedio
de 1,69 0,59 m. No se present ningn
tipo de reaccin adversa que impidiera la
participacin de algn sujeto; por lo tanto no
hubo que rechazar ninguna muestra de los
voluntarios seleccionados.
Seales
cromatogrficas
dada por el
sistema de HPLC
UV-VIS
Precisin y exactitud intraensayo e interensayo
del mtodo
Recuperacin de la metformina desde el
plasma
Estabilidad de la metformina en diferentes
condiciones
Parmetros farmacocinticos luego de una sola
dosis oral de 850 mg en los voluntarios
Perfil farmacocintico plasmtico promedio de 0-24 h de
metformina en plasma luego de una sola dosis en los
voluntarios (n=12)
 Discusin de resultados
Se evidenci que la metformina es estable en plasma a las
diferentes condiciones evaluadas.
Se valido un mtodo bioanalitico para la cuantificacin de la
metformina en plasma por HPLC-UV.
Se encontr que exactitud a concentraciones bajas pueden
disminuir.
La adsorcin del principio activo fue rpida.
Este estudio no presento reacciones adversas serias.
Los resultados se asemejan a los encontrados por tucker en
1981 con metformina pero de 1500 mg.
 Conclusin
Al comparar los valores de todos los parmetros
farmacocinticos obtenidos (rea bajo la curva, concentracin
mxima, tiempo en alcanzar la concentracin mxima, tiempo
de vida medio, etc.) con los publicados (14,16,28,29), se
encontraron valores muy similares.
Por esto se sugiere que la metformina de 850 mg de
Coaspharma S.A. podra ser intercambiable con el innovador
u otro genrico de metformina de 850 mg, sin riesgo para el
paciente colombiano, aunque son muy confiables los
resultados estrictamente hablando se aconseja un ensayo de
bioequivalencia en un futuro.