Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]
Idi na sadržaj

MUTYH

S Wikipedije, slobodne enciklopedije
MUTYH
Dostupne strukture
PDBPretraga ortologa: PDBe RCSB
Spisak PDB ID kodova

1X51, 3N5N

Identifikatori
AliasiMUTYH
Vanjski ID-jeviOMIM: 604933 MGI: 1917853 HomoloGene: 8156 GeneCards: MUTYH
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 1 (čovjek)
Hrom.Hromosom 1 (čovjek)[1]
Hromosom 1 (čovjek)
Genomska lokacija za MUTYH
Genomska lokacija za MUTYH
Bend1p34.1Početak45,329,163 bp[1]
Kraj45,340,893 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 4 (miš)
Hrom.Hromosom 4 (miš)[2]
Hromosom 4 (miš)
Genomska lokacija za MUTYH
Genomska lokacija za MUTYH
Bend4|4 D1Početak116,664,920 bp[2]
Kraj116,676,637 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije
Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija• MutSalpha complex binding
• vezivanje iona metala
• hydrolase activity, acting on glycosyl bonds
• hydrolase activity
• catalytic activity
• iron-sulfur cluster binding
• MutLalpha complex binding
• 4 iron, 4 sulfur cluster binding
• MutLbeta complex binding
• MutSbeta complex binding
• GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
• DNA N-glycosylase activity
• vezivanje sa DNK
• purine-specific mismatch base pair DNA N-glycosylase activity
• oxidized purine DNA binding
• 8-oxo-7,8-dihydroguanine DNA N-glycosylase activity
• adenine/guanine mispair binding
Ćelijska komponenta• nukleoplazma
• mitohondrija
• jedro
Biološki proces• GO:0100026 Popravka DNK
• metabolizam
• depurination
• cellular response to DNA damage stimulus
• Popravak neusklađenosti DNK
• base-excision repair
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez

4595

70603

Ensembl

ENSG00000132781

ENSMUSG00000028687

UniProt

Q9UIF7

Q99P21

RefSeq (mRNK)
NM_001048171
NM_001048172
NM_001048173
NM_001048174
NM_001128425

NM_001293190
NM_001293191
NM_001293192
NM_001293195
NM_001293196
NM_012222
NM_001350650
NM_001350651

NM_001159581
NM_133250
NM_001316747

RefSeq (bjelančevina)
NP_001041636
NP_001041637
NP_001041638
NP_001041639
NP_001121897

NP_001280119
NP_001280120
NP_001280121
NP_001280124
NP_001280125
NP_036354
NP_001337579
NP_001337580
NP_001280121.1
NP_001280125.1

NP_001153053
NP_001303676
NP_573513

Lokacija (UCSC)Chr 1: 45.33 – 45.34 MbChr 4: 116.66 – 116.68 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

MUTYH (mutY DNK- glikozilaza) jest ljudski gen sa hromosoma 1 koji kodira DNK-glikozilazu, zvanu MUTYH glikozilaza. Uključen je u oksidativno popravljanje oštećenja DNK i dio je puta baznog popravka ekscizije. Enzim uklanja adeninskre baze iz okosnice DNK na mjestima gdje je adenin neprikladno uparen sa guanin, om citozinom ili 8-okso-7,8-dihidroguaninom, uobičajenim oblikom oksidativnih oštećenja DNK.

Protein se nalazi na jedru i mitohondrijama. Mutacije ovog gena rezultiraju nasljednom predispozicijom za rak debelog crijeva i želuca. Za ovaj gen je pronađeno više varijanti transkripta koje kodiraju različite izoforme.[5]

Aminokiselinska sekvenca

[uredi | uredi izvor]

Dužina polipeptidnog lanca je 546 aminokiselina, a molekulska težina Da. 60.069[6]

1020304050
MTPLVSRLSRLWAIMRKPRAAVGSGHRKQAASQEGRQKHAKNNSQAKPSA
CDGMIAECPGAPAGLARQPEEVVLQASVSSYHLFRDVAEVTAFRGSLLSW
YDQEKRDLPWRRRAEDEMDLDRRAYAVWVSEVMLQQTQVATVINYYTGWM
QKWPTLQDLASASLEEVNQLWAGLGYYSRGRRLQEGARKVVEELGGHMPR
TAETLQQLLPGVGRYTAGAIASIAFGQATGVVDGNVARVLCRVRAIGADP
SSTLVSQQLWGLAQQLVDPARPGDFNQAAMELGATVCTPQRPLCSQCPVE
SLCRARQRVEQEQLLASGSLSGSPDVEECAPNTGQCHLCLPPSEPWDQTL
GVVNFPRKASRKPPREESSATCVLEQPGALGAQILLVQRPNSGLLAGLWE
FPSVTWEPSEQLQRKALLQELQRWAGPLPATHLRHLGEVVHTFSHIKLTY
QVYGLALEGQTPVTTVPPGARWLTQEEFHTAAVSTAMKKVFRVYQGQQPG
TCMGSKRSQVSSPCSRKKPRMGQQVLDNFFRSHISTDAHSLNSAAQ

Lokacija i struktura

[uredi | uredi izvor]

MUTYH ima svoj lokus na kratkom (p) kraku hromosoma 1 (1p34.1), između baznih parova 45,464,007 i 45,475.152 (45,794.835–45,806.142). Gen se sastoji od 16 egzona i ima veličinu od 546 aminokiselina [7] sa približno 7,1 kb.[8] Prisustvo disulfidnog umrežavanja dovodi do složene kristalne strukture MUTY-DNK.[9] Proteinska struktura gena MUTYH ima svoj N-terminal na 5' i C-terminal na 3'. Unutar N-terminala, ima strukkturu spirala-ukosnica-zavojnica i pseudo heliks-ukosnica-zavojnica sadržana u N-terminalu, pored motiva gvozdenog grozda

Mehanizam

[uredi | uredi izvor]

Popravak oksidativnog oštećenja DNK rezultat je zajedničkih djelovanja MUTYH, OGG1 i MTH1. Gen MUTYH djeluje na adeninsku bazu koja ima uparivanje A sa 8-oksoG, dok OGG1 (na hromosomu 3 (3p26.2) dijelu baznog ekscizijskog popravka) otkriva i djeluje na 8-oksoG, čime ga uklanja.[10][11] Rezultanta efekta djelovanja gena rezultira korekcijom transverzijsih mutacija nastalih netačnim uparivanjem G:C, T:A.

TP53 transkripcijski regulira MUTYH i može se pretpostaviti da bi potencijalno mogao djelovati kao regulator za p53.[12]

Ekspresija

[uredi | uredi izvor]

MUTYH je prekomjerno eksprimiran u CD4-T-ćelijama, prostati, debelom crijevu i rektumu. Postoje dokazi o ekspresiji MUTYH u bubrezima, crijevima, nervnom sistemu i mišićnim tkivima.[7]

Proteinske interakcije

[uredi | uredi izvor]

Pokazalo se da MUTYH ima ingterakcije sa PRA1,[13] PCNA[13] i APEX1.[13]

Ekscizija (isijecanje) baza uzrokuje stvaranje apurinskog/apirimidinskog (AP-mjesto) jaza. Ova mjesta jaza su mutagena po prirodi i zahtijevaju stalnu i hitnu popravku, a to se postiže aktivnim uključivanjem proteinskih kompleksa koji popravljaju AP gep mjesta, putem kratkih i dugih puteva popravke oštećenja. Put popravke kratkog umetka koristi POLB (DNK-polimeraza beta), APE1, XRCC1, PARP1, uz dodatak ili LIG1 ili LIG3 gena. Kada dođe do umetanja jednog nukleotida, enzim AP-endonukleaza (APEX/APE1) odsijeca neusklađene parove baza na mjestu AP i to uzrokuje razvoj 5'dRP (5' deoksiriboza-fosfata), terminalnog blokiranja grupa, i 3'-OH (3' hidroksilni kraj). POLB je potreban za uklanjanje 5'dRP, a to čini enzimskom aktivnošću, odnosno polimerazom i lijazom dRP. DNK-ligaza koristi se za zatvaranje fragmenata, nakon što ekscizija dRP-a uzrokuje stvaranje 5'PO4 koji je neophodan za formiranje fosfodiesterske veze DNK. Svrha PARP1 i XRCC1 u putu popravke jednolančanog prekida je stabilizacija lanaca DNK dok se podvrgavaju popravci, sintezi, popunjavanju praznina i ligaciji. PARP1 djeluje kao regrutni agent za XRCC1. Zatvaranje lanaca postiže se formiranjem LIG1 (DNK-ligaze 1) i/ili LIG3/XRCCI kompleksa koji se vežu za obrađeni kraj korigovanih niti i vraćaju originalnu konformaciju lanca. Duga popravka zakrpa dolazi onda kada je uključeno više nukleotida, u rasponu od dva do 12. Pretpostavlja se da polimeraza 𝜹 (POLD) i polimeraza 𝛆 (POLE), uz pomoć PCNA (proliferirajući ćelijski jedarni antigen) u konjunkciji sa faktorom replikacije C (RFC) koji djeluje kao stabilizator i postavlja novosintetizirane nukleotide na lanac DNK. Obje polimeraze popravljaju DNK koristeći mehanizam sinteze pomicanja lanaca. Ovaj mehanizam javlja se nizvodno od DNK lanca, a 5' se transformira u „preklopni međuprodukt” uzrokujući njegovo „premještanje”. FEN1 (endonukleaza specifična za klapnu 1), nukleaza, uklanja izmješteni lanac i to rezultira vezivanjem lanca DNK. Popravak duge zakrpe, poput popravka kratke, uključuje upotrebu APE1 i PARP1 i LIG1.

Put popravke je djelimično određen količinom ATP-a prisutnog nakon uklanjanja kraja deoksiriboza-fosfata. Dugi put popravka je poželjniji u uslovima niske koncentracije ATP-a, dok je kratki put poželjniji u uslovima visokih koncentracija ATP-a.[14]

Druge značajne interakcije uključuju MUTYH i protein replikacije A koji je jednolančani vezujući protein koji sprečava razdradnju DNK tokom replikacije, a također ima ulogu aktivatora za popravku oštećenja na DNK. Postoji hipotetska veza između interakcije tzv. Mismatch Repair proteina (nasumičnih MMR) kao što su MSH 2,3 i 6, MLH1, PMS1 i 2 i MUTYH u kojoj je predloženi rezultat njihovog partnerstva povećanje osjetljivosti na rak.[15]

Hemijske interakcije

[uredi | uredi izvor]

Gen je u interakciji sa sljedećim hemikalijama:

a) Ugljik-tetrahlorid: smanjena ekspresija MUTYH iRNK

b) Etanol: kada se tretira zajedno sa dronabinolom, povećava ekspresiju MUTYH-ove iRNK. Kada se koristi sam, ima oprečne rezultate smanjenja i povećanja MUTYH iRNK.

c) Etinilestradiol: Kada se koristi sam, dovodi do povećane ekspresije MUTYH iRNK. Kada se liječi zajedno sa tetrahlorodibenzo-p-dioksinom, dolazi do povećane ekspresije MUTYH iRNK)

d) Tamoksifen: pogađa MUTYH[16]

Srodna stanja

[uredi | uredi izvor]

Tabela asocijacija gen-fenotip sumira bolesti/stanja koja nastaju zbog mutacija u MUTYH

Fenotip/Stanje Model nasljeđivanja
Porodična adenomska polipoza Autosomno recessivna[17]
Pilomatrikom Somatska mutacija[18]
Rak želuca Somatska mutacija[19]
Rak edometrija Dvoalelna mutacija zametne linije[20]

Mutacije u genu MUTYH uzrokuju autosomno recesivni poremećaj sličan porodičnoj adenomskoj polipozi (takođe se naziva MUTYH-vezana polipoza). Polipi uzrokovani mutiranim MUTYH ne pojavljuju se do odrasle dobi i manje su brojni od onih koji se nalaze kod pacijenata sa mutacijama APC gena. Obje kopije MUTYH gena su mutirane kod osoba koje imaju autosomno recesivnu porodičnu adenomatoznu polipozu, tj. mutacije za MUTYH gen su bialelne. Mutacije ovog gena utiču na sposobnost ćelija da isprave greške napravljene tokom DNK-replikacije. Većina prijavljenih mutacija u ovom genu uzrokuje proizvodnju nefunkcionalnog ili slabo funkcionalnog enzima glikozilaza. Kada je popravak ekscizije baze u ćeliji ugrožen, mutacije u drugim genima se gomilaju, što dovodi do prekomjernog rasta ćelija i mogućeg formiranja tumora. Dvije najčešće mutacije kod kavkazoidnih Evropljana su izmjene aminokiselina (građevni blokovi proteina) u enzimu. Jedna mutacija zamjenjuje aminokiselinu tirozin cisteinom na poziciji 179 (također pisano i kao p.Tyr179Cys (p.Y179C) ili, kada se opisuje promjena nukleotida, pisano kao c.536A>G). Druga uobičajena mutacija mijenja aminokiselinu glicin asparaginskom kiselinom na poziciji 396 (takođe pisano kao p.Gly396Asp(G396D) ili c.1187G>A).[21]

Povezanost gena s rakom želuca je donekle indirektna i multifaktorska. Kada je subjekt inficiran mikrobom Helicobacter pylori (H. pylori), bakterije uzrokuju stvaranje slobodnih radikala kisika koji su prisutni u želučanoj sluznici i to povećava sklonost gena da izazovu oksidativno oštećenje . Studija na 95 slučajeva pacijenata koji su imali sporadične karcinome, započete prisustvom H. pylori, pokazala je da su dva od 95 pacijenata imala su bialelnu mutaciju MUTYH gena. Somatske misens mutacije za prvi identificirani rak dogodile su se na kodonu 391, u kojem je došlo do promjene nukleotidnih baza iz CCG (kodon za aminokiselinu prolin) u TCG (kodon za aminokiselinu serin), dok je drugi rak imao nukleotidne promjena baze na kodonu 400 iz CAG (kodon za aminokiselinu glutamin) u GGG (kodon za aminokiselinu arginin). Utvrđeno je da su mutacije visoko konzervirane u nudiks hidrolaznom domenu MUTYH. Ove mutacije aminokiselina predstavljaju osnovu za somatske mutacije u želučanom sistemu.[22]

Pilomatrikom zabilježen je u slučaju koji se odnosio na dvoje braće i sestara koji su bili potomci srodnih roditelja. Braća i sestre su imali homozigotnu inserciju od dva para baza na MUTYH genu (egzon 13). Posljedično, došlo je do pomaka okvira zbog umetanja i preuranjeni stop kodon očitan je na poziciji 438 gena. Pilomatrikom je bio fenotipska manifestacija ove mutacije. Jedno od braće i sestara također ima rektumski adenokarcinom. Vrijedi napomenuti da je također istražen i CTNNB1, gen povezan s pilomatrikomom. Međutim, nisu pronađene mutacije u ovom genu, što ga odbacuje kao mogući uzrok za ovaj slučaj.[23]

Postoji utvrđena korelacija između starenja i povišene koncentracije 8-oksoG, posebno u organima koji pokazuju smanjenu proliferaciju ćelija, kao što su bubrezi, jetra, mozak i pluća.[24] Presence of 8-oxoG also occurs in large concentrations in patients with neurological conditions such as Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's disease.[25] MUTYH causes immoderate formation of single stranded breaks via base excision repair, under acute oxidative stress conditions.[26][27] Kada se vrste 8-oksoguanina akumuliraju i povećaju koncentraciju u neuronima, MUTYH reagira tako što pokreće njihovu degeneraciju.[28]

Reference

[uredi | uredi izvor]
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000132781 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000028687 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Entrez Gene: MUTYH mutY homolog (E. coli)".
  6. ^ "UniProt, Q9UIF7" (jezik: eng.). Pristupljeno 2. 12. 2021.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
  7. ^ a b MUTYH
  8. ^ Slupska MM, Baikalov C, Luther WM, Chiang JH, Wei YF, Miller JH (juli 1996). "Cloning and sequencing a human homolog (hMYH) of the Escherichia coli mutY gene whose function is required for the repair of oxidative DNA damage". Journal of Bacteriology. 178 (13): 3885–92. doi:10.1128/jb.178.13.3885-3892.1996. PMC 232650. PMID 8682794.
  9. ^ OMIM: MUTYH -604933
  10. ^ Shinmura K, Yokota J (august 2001). "The OGG1 gene encodes a repair enzyme for oxidatively damaged DNA and is involved in human carcinogenesis". Antioxidants & Redox Signaling. 3 (4): 597–609. doi:10.1089/15230860152542952. PMID 11554447.
  11. ^ Kitsera N, Stathis D, Lühnsdorf B, Müller H, Carell T, Epe B, Khobta A (august 2011). "8-Oxo-7,8-dihydroguanine in DNA does not constitute a barrier to transcription, but is converted into transcription-blocking damage by OGG1". Nucleic Acids Research. 39 (14): 5926–34. doi:10.1093/nar/gkr163. PMC 3152326. PMID 21441539.
  12. ^ Oka S, Leon J, Tsuchimoto D, Sakumi K, Nakabeppu Y (februar 2015). "MUTYH, an adenine DNA glycosylase, mediates p53 tumor suppression via PARP-dependent cell death". Oncogenesis. 4 (2): e142. doi:10.1038/oncsis.2015.4. PMC 4338427. PMID 25706342.
  13. ^ a b c Parker A, Gu Y, Mahoney W, Lee SH, Singh KK, Lu AL (februar 2001). "Human homolog of the MutY repair protein (hMYH) physically interacts with proteins involved in long patch DNA base excision repair". The Journal of Biological Chemistry. 276 (8): 5547–55. doi:10.1074/jbc.M008463200. PMID 11092888.
  14. ^ Kim YJ, Wilson DM (januar 2012). "Overview of base excision repair biochemistry". Current Molecular Pharmacology. 5 (1): 3–13. doi:10.2174/1874467211205010003. PMC 3459583. PMID 22122461.
  15. ^ Niessen RC, Sijmons RH, Ou J, Olthof SG, Osinga J, Ligtenberg MJ, Hogervorst FB, Weiss MM, Tops CM, Hes FJ, de Bock GH, Buys CH, Kleibeuker JH, Hofstra RM (mart 2006). "MUTYH and the mismatch repair system: partners in crime?" (PDF). Human Genetics. 119 (1–2): 206–11. doi:10.1007/s00439-005-0118-5. PMID 16408224. S2CID 22651739.
  16. ^ "MUTYH". Entrez Gene.[mrtav link]
  17. ^ OMIM: Familial adenomatous polyposis 2; FAP2 -608456
  18. ^ OMIM: Pilomatricoma -132600
  19. ^ OMIM: Gastric Cancer -613659
  20. ^ Tricarico R, Bet P, Ciambotti B, Di Gregorio C, Gatteschi B, Gismondi V, Toschi B, Tonelli F, Varesco L, Genuardi M (februar 2009). "Endometrial cancer and somatic G>T KRAS transversion in patients with constitutional MUTYH biallelic mutations". Cancer Letters. 274 (2): 266–70. doi:10.1016/j.canlet.2008.09.022. PMID 18980800.
  21. ^ Aretz S, Tricarico R, Papi L, Spier I, Pin E, Horpaopan S, Cordisco EL, Pedroni M, Stienen D, Gentile A, Panza A, Piepoli A, de Leon MP, Friedl W, Viel A, Genuardi M (juli 2014). "MUTYH-associated polyposis (MAP): evidence for the origin of the common European mutations p.Tyr179Cys and p.Gly396Asp by founder events". European Journal of Human Genetics. 22 (7): 923–9. doi:10.1038/ejhg.2012.309. PMC 4060104. PMID 23361220.
  22. ^ Kim CJ, Cho YG, Park CH, Kim SY, Nam SW, Lee SH, Yoo NJ, Lee JY, Park WS (septembar 2004). "Genetic alterations of the MYH gene in gastric cancer". Oncogene. 23 (40): 6820–2. doi:10.1038/sj.onc.1207574. PMID 15273732.
  23. ^ Baglioni S, Melean G, Gensini F, Santucci M, Scatizzi M, Papi L, Genuardi M (april 2005). "A kindred with MYH-associated polyposis and pilomatricomas". American Journal of Medical Genetics. Part A. 134A (2): 212–4. doi:10.1002/ajmg.a.30585. PMID 15690400. S2CID 21866377.
  24. ^ Møller P, Løhr M, Folkmann JK, Mikkelsen L, Loft S (maj 2010). "Aging and oxidatively damaged nuclear DNA in animal organs". Free Radical Biology & Medicine. 48 (10): 1275–85. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.003. PMID 20149865.
  25. ^ Bjørge MD, Hildrestrand GA, Scheffler K, Suganthan R, Rolseth V, Kuśnierczyk A, Rowe AD, Vågbø CB, Vetlesen S, Eide L, Slupphaug G, Nakabeppu Y, Bredy TW, Klungland A, Bjørås M (decembar 2015). "Synergistic Actions of Ogg1 and Mutyh DNA Glycosylases Modulate Anxiety-like Behavior in Mice" (PDF). Cell Reports. 13 (12): 2671–8. doi:10.1016/j.celrep.2015.12.001. PMID 26711335.
  26. ^ Oka S, Ohno M, Tsuchimoto D, Sakumi K, Furuichi M, Nakabeppu Y (2008). "Two distinct pathways of cell death triggered by oxidative damage to nuclear and mitochondrial DNAs". The EMBO Journal. 27 (2): 421–32. doi:10.1038/sj.emboj.7601975. PMC 2234344. PMID 18188152.
  27. ^ Oka S, Nakabeppu Y (2011). "DNA glycosylase encoded by MUTYH functions as a molecular switch for programmed cell death under oxidative stress to suppress tumorigenesis". Cancer Science. 102 (4): 677–82. doi:10.1111/j.1349-7006.2011.01869.x. PMID 21235684.
  28. ^ Sheng Z, Oka S, Tsuchimoto D, Abolhassani N, Nomaru H, Sakumi K, Yamada H, Nakabeppu Y (2012). "8-Oxoguanine causes neurodegeneration during MUTYH-mediated DNA base excision repair". The Journal of Clinical Investigation. 122 (12): 4344–61. doi:10.1172/JCI65053. PMC 3533558. PMID 23143307.

Dopunska kiteratura

[uredi | uredi izvor]

Vanjski linkovi

[uredi | uredi izvor]
Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=MUTYH&oldid=3510091"