텔로메레결합단백질

Telomere-binding protein

텔로메르 결합 단백질(TERF, TRBF, TRF라고도 한다)은 다양한 종에서 말단체 DNA를 결합하는 기능을 한다. 특히 텔로미레 바인딩 단백질은 TTAGGG 반복 바인딩 계수-1(TERF1)과 TTAGGG 반복 바인딩 계수-2(TERF2)를 말한다.[1] 인간의 텔로미어 시퀀스는 TTAGGG 시퀀스로 구성되며, 이 시퀀스는 염색체 단부의 보호와 복제를 제공하여 열화를 방지한다. 텔로메르 결합 단백질은 염색체의 끝을 보호하기 위해 T-루프를 생성할 수 있다.[2] TRF는 이중 가닥 단백질로, T-루프 형성에 도움을 주는 DNA의 구부림, 루프, 페어링을 유도하는 것으로 알려져 있다. 그들은 DNA에서 TTAGGG의 반복 시퀀스에 직접 결합한다.[3] 또한 규제를 위해 존재하는 미분법적인 지역도 있다. 그러나 인간에게는 쉼터라고 알려진 콤플렉스를 형성하는 6개의 서브유닛이 있다.[4]

구조

쉼터로 알려진 텔로메르 결합 단백질 복합체를 형성하는 서브유닛은 TERF1, TERF2, POT1, TIN2, RAP1, TPP1 등 6개다. TERF1과 TERF2는 둘 다 생체내 게놈의 이중 영역에서 텔로메릭 반복 시퀀스를 결합한다. DNA 결합 단백질에는 TERF1, TERF2, POT1이 포함되어 있는데, 이 단백질은 결합 친화력이나 규제 메커니즘을 바꾸면서 특정한 순서를 가지고 있다.[5] TIN2, RAP1, TPP1은 신호 전달 콤플렉스에 영향을 미치는 적응 단백질이다.[6]

두 TRF 모두 별도의 호모디머 단백질로, C-terminus에서 DNA 결합 주름이 있는 Myb 나선형 턴헬릭스 모티브와 유사하다.[7] 호모디머의 형성과 관련하여 중앙에는 보존도가 높은 지역이 있다.[8] 단, TERF2는 기본 모티브가 있는 반면 TERF1은 산성이어서 조광하지 않기 때문에 N-terminus에서는 차이가 있다. 텔로메릭 부지에 바인딩할 때 TERF1에는 120˚ 각도 굴곡이 있다.[7]

함수

이 복합체는 염색체의 끝을 나타내는 TTAGGG 텔로메릭 시퀀스를 인식한다.[5] 텔로메르 결합 단백질은 T-루프를 생성하는 기능을 하는데, 이것은 말단 끝을 덮는 특수한 루프 구조물이다. 텔로머레이즈 활동은 텔로미어 1(POT1)의 보호에 의해 규제된다.[9] 텔로미어 끝이 더 이상 손상 감지로부터 숨겨지지 않기 때문에, 그것들은 조기 분해에 대한 보호 보호장치의 역할을 한다. 텔로미어 결합 단백질이 존재하지 않는 경우, 노출된 텔로미어가 끝부분을 이중 줄 바꿈으로 잘못 식별하여 DNA 수리 반응을 겪을 수 있다.[5][6] 시간이 지날수록 점차 짧아지는 3' 오버행(overhang) 때문이다. 매핑 해제라고 알려진 프로세스가 발생하는데, 보호소 복합체가 임계 길이로 축소되었을 때 텔로미어와 분리된다.[6]

TERF1

TERF1은 셀 주기의 모든 단계에서 존재하며, 텔로머레이즈와 대조적으로 TERF2와 함께 음의 조절기 역할을 한다.[8] 그것의 주요 기능은 텔로머레이스의 억제를 통해 텔로머 길이를 제어하는 데 있어 관찰되는 것처럼 보인다. 따라서 TERF1을 제거하면 텔로미어 길이가 증가한다.[8] TERF1은 DNA 길이 끝에 도달하는 텔로머레이스의 접근성을 감소시킬 수 있으며, 이로 인해 억제 효과가 발생할 수 있다. 텔로머레이즈의 조절을 유도하기 위해 리보스를 첨가하여 TERF1의 변환 후 수정 가능성이 있을 수 있다. 텔로미어가 길어진 후 TERF1이 재조립하여 접근하기 어려운 T-루프 구조를 형성한다.[10]

단백질-DNA 복합체가 모두 Myb 반복을 요구하기 때문에 Myb 전사 인자에 대한 동질성이 있다. TERF1은 매우 보존된 도메인의 N-terminus 근처에 결합되어 호모디머 상호작용을 형성한다. TERF1은 텔로메릭 사이트를 구부리기 때문에 길이를 유지하기 위해 적절하게 기능하는 텔로메르에 중요한 단계가 될 수 있다.[7] 또한 TERF1은 문제가 있는 2차 구조물이 헬리케아제와 상호 작용하여 방해받지 않는 언더블링을 방지하는 역할을 한다.[4]

TERF2

TERF2는 TERF1과 동음이의어로서 많은 기능적, 생화학적 유사성을 보인다. TERF2는 TERF1과 마찬가지로 Myb DNA 결합 모티브와 관련이 있다. TERF2의 과도한 압박은 텔로미어를 단축시키기 때문에 2차 음극 조절기의 역할을 한다.[8] TERF2는 검출이 저하되지 않도록 텔로미어의 끝을 숨길 수도 있다.[5] TERF2에서는 돌연변이를 했을 때 노쇠할 위험이 높기 때문에 종에 걸쳐 더 많은 보존이 있다.[11]

TERF2는 T-루프 구조를 형성하면서 DNA 서열에 직접 결합한다.[12] 따라서 TERF2는 3' TTAGGG 시퀀스를 다시 이중 시퀀스로 접어서 루프 형성을 유도하는 역할을 한다.[8] 제거하면 텔로메릭 3의 돌출부 저하를 관찰할 수 있다. 단, 이를 위해서는 절개수리 eRCC1/XPF 작업이 필요하므로 TERF2의 억제만으로는 반드시 즉각적인 단축을 초래하지 않을 수 있다. TERF2를 삭제하면 TERF1과 함께 DNA 손상 반응 인자의 연관성과 공동 국지화가 이루어진다.[12] 정상적인 세포 조건에서 TERF2는 ATM 경로를 억제하는 것으로 알려져 있지만, 그 메커니즘은 현재 불분명하다.[4]

상호작용

쉼터인 복합 서브유닛

TERF1과 TERF2는 수용시설 복합체 내의 다른 서브유닛과 관련된 것으로 알려진 특별한 역할을 가지고 있다. TIN2와 교류해 TIN2가 가교를 형성할 수 있도록 함으로써 TPP1 바인딩을 모집한다. 그 결과, POT1과 RAP1을 모집함으로써 연쇄적인 상호작용이 뒤따르며, 수용시설 단지가 완성되어 말단말기 종말을 보호하고 규제한다.[4]

TERF2는 TERF1과 TIN2의 상호작용을 통한 적절한 기능을 위해 안정화가 필요하다. 이것은 이전의 세 가지 단백질 중 어느 한 가지에 결핍이 있으면 기능하지 않는 세포로 이어질 것임을 암시한다.[12] 텔로머레이즈의 부정적인 조절기임에도 불구하고, 현재 TRF가 텔로머레이즈 발현에 미치는 영향은 알려진 바 없다.[8]

손상반응인자

TERF2가 없거나 작동하지 않을 때, ATM 키나아제는 염색체 끝에서 활성화되어 DNA 손상 반응을 일으키는데, 이중 가닥이 끊어진 것에 대한 반응과 유사하다. 이어 텔로미어를 단축·감지했을 때 H2AFX, 53BP1 등 피해 대응 요인을 모집한다.[4][12] ATM kinase 활성화 시, p53은 세포 주기 억제를 유도하고 세포사멸을 개시한다. 또한, 손상검출은 비호몰 엔드 결합(NHEJ)을 중재하여 이중 가닥 균열의 엔드 투 엔드 융합을 생성한다. 그러나 텔로미어가 어떻게 피해의 유무를 감지할 수 있을지는 아직 알려지지 않았다.[12]

NER 경로

또한 TERF2는 K5-Terf2 생쥐에 대한 실험을 기반으로 한 뉴클레오티드 절연 보수(NER) 경로에 시사하는 바가 있다.[13] 말단소립이 매우 짧은 사람은 자외선 노출을 통해 피부암에 걸리기 쉽다고 제안한다.[5] 결과적으로, TERF2는 텔로미어 길이 제어의 역할을 하는 UV 손상 수리에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, NER의 구성 요소인 XPF nuclease는 손상 수리 응답이 트리거될 때 텔로미어로 국소화된다. 그런 다음 TERF2의 존재는 길이가 감소하는 말단말기 끝을 분리하는 XPF 활동을 개시한다.[13]

임상적 시사점

피부 종양

TERF2는 암의 발현이 인간의 종양에서 증가하는 것으로 보여졌기 때문에 암에서 역할을 할 수 있다. 쥐에게 행해진 종양에 대한 연구는 피부에서 TERF2의 과도한 압박을 유발했다. 빛에 노출되었을 때, 주목할 만한 관찰은 인간 증후군 제로데르마 색소와 유사한 과피질 및 피부 종양을 보여주었다. 그들은 세포를 분석하는 과정에서 전체 염색체의 불안정성이 증가하면서 상당히 짧아진 텔로미어를 발견했다. 텔로미어 단축은 TERF2와의 연계가 유전적 불안정성을 유발하는 절연수리 누클레스인 XPF에 기인했다.[13]

구강암

구강암은 특히 TERF2와 함께 말단소립 단백질과도 연관성이 있다. TERF2의 과도한 압박은 인간의 구강 악성 종양을 가진 환자들 사이에서 주목할 만한 유사점이었다. 자외선에 손상된 세포와 마찬가지로, 전신 유전학적 불안정성이 있어서 말단부 끝부분의 도핑이 해제되었다. TERF2와 텔로머라아제의 불균형은 암을 유발하는 메커니즘에 중요한 영향을 미친다. 끝부분을 보호하는 역할을 하는 말단소립 단백질을 표적으로 삼음으로써, 그것은 향후 약물 치료에서 효과가 있는 것으로 판명될 수 있다.[10]

참조

  1. ^ Database, GeneCards Human Gene. "TERF2 Gene - GeneCards TERF2 Protein TERF2 Antibody". www.genecards.org. Retrieved 2017-11-30.
  2. ^ Lee WK, Cho MH (June 2016). "Telomere-binding protein regulates the chromosome ends through the interaction with histone deacetylases in Arabidopsis thaliana". Nucleic Acids Research. 44 (10): 4610–24. doi:10.1093/nar/gkw067. PMC 4889915. PMID 26857545.
  3. ^ Ilicheva NV, Podgornaya OI, Voronin AP (2015-01-01). Donev R (ed.). Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. Vol. 101. Academic Press. pp. 67–96. doi:10.1016/bs.apcsb.2015.06.009. ISBN 9780128033678. PMID 26572976.
  4. ^ a b c d e Sfeir A (September 2012). "Telomeres at a glance". Journal of Cell Science. 125 (Pt 18): 4173–8. doi:10.1242/jcs.106831. PMC 6518153. PMID 23135002.
  5. ^ a b c d e de Lange T (September 2005). "Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres". Genes & Development. 19 (18): 2100–10. doi:10.1101/gad.1346005. PMID 16166375.
  6. ^ a b c Cookson JC, Laughton CA (March 2009). "The levels of telomere-binding proteins in human tumours and therapeutic implications". European Journal of Cancer. 45 (4): 536–50. doi:10.1016/j.ejca.2008.11.014. PMID 19114299.
  7. ^ a b c Bianchi A, Smith S, Chong L, Elias P, de Lange T (April 1997). "TERF1 is a dimer and bends telomeric DNA". The EMBO Journal. 16 (7): 1785–94. doi:10.1093/emboj/16.7.1785. PMC 1169781. PMID 9130722.
  8. ^ a b c d e f Smogorzewska A, van Steensel B, Bianchi A, Oelmann S, Schaefer MR, Schnapp G, de Lange T (March 2000). "Control of human telomere length by TERF1 and TERF2". Molecular and Cellular Biology. 20 (5): 1659–68. doi:10.1128/mcb.20.5.1659-1668.2000. PMC 85349. PMID 10669743.
  9. ^ He Q, Zeng P, Tan JH, Ou TM, Gu LQ, Huang ZS, Li D (July 2014). "G-quadruplex-mediated regulation of telomere binding protein POT1 gene expression". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1840 (7): 2222–33. doi:10.1016/j.bbagen.2014.03.001. PMID 24631651.
  10. ^ a b Sainger RN, Telang SD, Shukla SN, Patel PS (February 2007). "Clinical significance of telomere length and associated proteins in oral cancer". Biomarker Insights. 2: 9–19. doi:10.1177/117727190700200030. PMC 2717828. PMID 19662189.
  11. ^ van Steensel B, Smogorzewska A, de Lange T (February 1998). "TERF2 protects human telomeres from end-to-end fusions". Cell. 92 (3): 401–13. doi:10.1016/s0092-8674(00)80932-0. PMID 9476899.
  12. ^ a b c d e Celli GB, de Lange T (July 2005). "DNA processing is not required for ATM-mediated telomere damage response after TERF2 deletion". Nature Cell Biology. 7 (7): 712–8. doi:10.1038/ncb1275. PMID 15968270.
  13. ^ a b c Muñoz P, Blanco R, Flores JM, Blasco MA (October 2005). "XPF nuclease-dependent telomere loss and increased DNA damage in mice overexpressing TERF2 result in premature aging and cancer". Nature Genetics. 37 (10): 1063–71. doi:10.1038/ng1633. PMID 16142233.