테이코플라닌

Teicoplanin
테이코플라닌
Teicoplanin core and major components.svg
임상자료
발음/ˌtaɪkoʊˈpleɪnɪn/
TY-koh-PLAY-nin
상명타르고시드
AHFS/Drugs.com국제 마약 이름
임신
범주
  • AU: B3
경로:
행정		정맥주사, 근육주사
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • AU: S4(처방에만 해당)
  • UK: POM(처방에만 해당)
  • EU: Rx 전용
약동학 데이터
생체이용가능성90% (IM 지정)
단백질 결합90%~95%
신진대사닐
제거 반감기70~100시간
배설신장(97%)
식별자
  • Ristomycin A 34-O-[2-(acetylamino)-2-deoxy-.beta.-D-glucopyranosyl]-22,31-dichloro-7-demethyl-64-O-demethyl-19-deoxy-56-O-[2-deoxy-2-[(8-methyl-1-oxononyl)amino]-.beta.-D-glucopyranosyl]-42-O-.alpha.-D-mannopyranosyl-
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
켐벨
NIAID 화학DB
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식변수
어금질량1564.3 ~ 1907.7 g/1907
녹는점260 °C(500 °F) (결국)
  • InChI=1S/C89H99Cl2N9O33/c1-34(2)9-7-5-4-6-8-10-61(109)95-69-75(114)72(111)59(32-102)130-88(69)133-79-56-26-41-27-57(79)127-53-18-14-39(24-48(53)91)78(132-87-68(93-35(3)104)74(113)71(110)58(31-101)129-87)70-85(122)99-67(86(123)124)46-29-43(106)30-55(128-89-77(116)76(115)73(112)60(33-103)131-89)62(46)45-23-38(13-15-50(45)107)64(82(119)100-70)97-84(121)66(41)98-83(120)65-40-21-42(105)28-44(22-40)125-54-25-37(12-16-51(54)108)63(92)81(118)94-49(80(117)96-65)20-36-11-17-52(126-56)47(90)19-36/h11-19,21-30,34,49,58-60,63-78,87-89,101-103,105-108,110-116H,4-10,20,31-33,92H2,1-3H3,(H,93,104)(H,94,118)(H,95,109)(H,96,117)(H,97,121)(H,98,120)(H,99,122)(H,100,119)(H,123,124)/t49-,58-,59-,60-,63+,64-,65+,66-,67-,68-,69-,70+,71-,72-,72-,73-,74-,75-,76+,77+,78-,87+,88+/m1/s1 checkY
  • 키:FHBQKTSCJKPIO-OXIGXJJSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

테이코플라닌은 메티실린 내성 포도상구균과 엔테로코쿠스 faecalis 등 그램 양성균에 의한 중증 감염의 예방과 치료에 사용되는 항생제다. 반코마이신과 유사한 활동 스펙트럼을 가진 반신성 글리코펩타이드 항생제다. 그것의 작용 메커니즘은 박테리아 세포벽 합성을 억제하는 것이다.[2]

테이코플라닌은 사노피-아벤티스가 Targocid라는 상표명으로 시판하고 있다. 다른 무역 명칭으로는 씨플라(인도)가 시판하는 티코신이 있다.

경구 티코플라닌은 유사성 대장염과 클로스트리디움 디피실레 관련 설사증 치료에 효과가 있는 것으로 입증되었으며, 반코마이신과는 비교 가능한 효능을 가지고 있다.[3]

그 강점은 탄화수소 사슬의 길이 때문이라고 여겨진다.[4]

민감성 데이터

테이코플라닌은 펩티도글리칸 합성을 목표로 해 스테이필로코치, 클로스트리디움 spp 등 그램 양성균에 효과적인 항균제다. 다음은 몇몇 의학적으로 중요한 병원체에 대한 MIC 수용성 데이터를 나타낸다.

  • 클로스트리디움 디피실레: 0.06μg/ml - 0.5μg/ml
  • 포도상구균 aureus: ≤0.06 μg/ml - ≥128 μg/ml
  • 포도상구균 에피다미디스: ≤0.06 μg/ml - 32 μg/ml

[5]

화학

테이코플라닌(TARGOCID, Sanofi Aventis Ltd)은 실제로 5개의 주요 화합물(이름의 티코플라닌 A-12 ~ A-52)과 4개의 마이너(이름의 티코플라닌 R-1S ~ R-4S)의 혼합물이다.[6] 모든 티코플라닌은 동일한 글리코펩타이드 코어인 티코플라닌 A-1을3 공유하며, 두 개의 탄수화물(만노스와 N-아세틸글루코사민)이 부착된 퓨즈 링 구조물이다. 주요 성분과 부성분 또한 세 번째 탄수화물 모이티(β-D-글루코사민)를 함유하고 있으며, 여기에 부착된 사이드 체인의 길이와 순응에 의해서만 차이가 난다.

테이코플라닌 코어의 구조와 5대 테이코플라닌 화합물을 특징짓는 측면 체인은 아래와 같다.

티코플라닌 A-122 ~ A-5(오른쪽)를 특징짓는 테이코플라닌 코어(왼쪽, 검은색)와 사이드체인이 있다. 파란색: β-D-글루코사민.


테이코플라닌(Teicoplanin)은 액티노플레네시스 테이코미케티쿠스(Actinoplanes teichyceticus) 변종의 발효 육수에서 격리된 관련 천연물의 복합체를 말하며,[7] 5개의 구조로 이루어져 있다. 이들 구조물은 공통의 아미노산 즉, 펩타이드와 에테르 결합으로 묶인 7개의 아미노산으로 이루어져 4링 체계를 이루고 있다. 이 다섯 가지 구조물은 설탕에 부착된 지방 아킬 사이드 체인의 정체성에 따라 다르다. 이 7개의 아미노산이 테이코플라닌의 생합성에서 유래한 것은 H와 C 핵자기공명에 의해 연구되었다.[8] 연구 결과 아미노산 4-Hpg, 3-Cl-Tyr, 3-클로로소-β-히드로시티로신은 티로신에서, 아미노산 3,5-디하이드록시페닐글리신(3,5-Dpg)은 아세테이트에서 파생된 것으로 나타났다. 테이코플라닌은 비단백성 아미노산 6개와 설탕모이에티 3개, N-아킬-β-D-글루코사민, N-아세틸-β-D-글루코사민, D-만노세 등을 함유하고 있다.

유전자 군집

티코플라닌의 생합성을 부호화하는 유전자 군집 연구는 합성물의 생합성, 수출, 저항 및 조절에 관련된 49개의 퍼팅식 개방형 판독 프레임(ORF)을 확인했다. 이들 ORF 중 35개는 다른 글리코펩타이드 유전자 군집들에서 발견되는 것과 유사하다. 이 각각의 유전자의 기능은 리와 동료들에 의해 설명된다.[9] 유전자 배열과 목적에 대한 요약은 아래와 같다.

유전자 배치. 유전자에 번호가 매겨져 있다. L과 R자는 전사 방향을 지정한다. * 기호의 존재는 A, B, C, D로 대표되는 NRPs 다음에 유전자가 발견됨을 의미한다. 에 근거한 수치: Li, T-L.; Huang, F.; Haydock, S. F. Mironenko, T.; Leadlay, P. F.; Spencer, J. B. 화학 & 생물학. 2004, 11, 페이지 109.

[11-L] [10-L] [9-R] [8-R] [7-R] [6-R] [5-R] [4-L][3-L] [2-L] [1-R] [A-R] [B-R] [C-R] [D-R] [1*-R] [2*-R] [3*-R] [4*-R] [5*-R] [6*-R] [7*-R] [8*-R] [9*-R] [10*-R] [11*-R] [12*-R] [13*-R] [14*-R] [15*-R] [16*-R] [17*-R] [18*-R] [19*-R] [20*-R] [21*-R] [22*-R] [23*-R] [24*-R] [25*-L] [26*-L] [27*-R] [28*-R] [29*-R] [30*-R][31*-R] [32*-L] [33*-L] [34*-R]

유전자 염기서열에 의해 생성되는 효소 조절단백질 기타효소 저항효소 β-히드록시-티로신 및 4-히드록시-페닐글라이신 생합성 효소 글리코실 전이효소 펩타이드 합성물 P450 산소화합물 할로겐화효소 3,5-디하이드록시 페닐글라이신 생합성 효소
유전자 11, 10, 3, 2, 15*, 16*, 31* 9, 8, 1*, 2*, 4*, 11*, 13*, 21*, 26*, 27*, 30*, 32*, 33*, 34* 7, 6, 5 4, 12*, 14*, 22*, 23*, 24*, 25*, 28*, 29* 1, 3*, 10* A, B, C, D 5*, 6*, 7*, 9* 8* 17*, 18*, 19*, 20*, 23*

헵타펩타이드 백본합성

테이코플라닌의 헵타펩타이드 백본은 비리보솜펩타이드 합성물(NRPS) TeiA, TeiB, TeiC, TeiD에 의해 조립된다. 이러한 모듈들은 7개의 모듈로 구성되는데, 각각은 다수의 도메인을 포함하고 있으며, 각 모듈은 단일 아미노산을 통합하는 책임을 맡고 있다. 모듈 1, 4, 5는 아미노산-AMP로 L-4-Hpg, 모듈 2와 6은 L-Tyr로, 모듈 3과 7은 L-3,5-Dpg를 활성화한다. 활성화된 아미노산은 펩티딜 운반체 단백질(PCP) 영역에 부착된 인광판테민 공동 인자(phosphopantheetine coactor)에 의해 티오에스터로서 NRPS에 공밸런스 결합된다. 효소 결합 아미노산은 응축(C) 영역의 작용에 의해 아미드 결합으로 결합된다.

테이코플라닌의 헵타페티드는 활성화된 L-아미노산의 경생화에 의해 형성된 4개의 D-아미노산을 함유하고 있다. 모듈 2, 4 및 5는 각각 이러한 변화를 촉진하는 인식(E) 도메인을 포함한다. 모듈 1은 E 도메인을 포함하지 않으며, 인식은 C 도메인에 의해 촉매될 것을 제안한다.[10] 전체적으로 테이코플라닌 백본의 총 7개의 아미노산 중 6개는 비단백질 유발 또는 변형 아미노산으로 구성되어 있다. 11개의 효소는 이러한 6개의 필수 잔류물을 생산하기 위해 조정적으로 유도된다.[11] 테이코플라닌은 염소 처리된 위치 2(3-Cl-Tyr)와 6(3-Cl-β-Hty)를 포함한다. 할로겐화효소 Tei8*는 두 티로신 잔류물의 할로겐화를 촉진하는 작용을 해왔다. 염소화는 페놀 산화 커플링 이전의 생합성 동안 아미노아실-PCP 수준에서 발생하며, 티로신 또는 β-히드로시티로신이 염소화의 기질이 될 가능성이 있다.[12] 모듈 6의 티로신 잔류물의 히드록실화도 헵타피드 백본 조립 중 트랜스에서 발생한다.

헵타펩타이드 백본 형성 후 수정

일단 헵타펩타이드 백본이 형성되면, 선형 효소 결합 중간이 사이클로 된다.[11] 유전자 교란 연구는 결합 반응을 수행하는 효소로서 시토크롬 P450 산소화합물을 나타낸다. 산소효소 효소를 모집하려면 최종 NRPS 모듈의 X-domain이 필요하다.[13] 옥시B는 4와 6의 결합 잔류물로 첫 번째 고리를 형성하고, 옥시E는 1과 3을 결합한다. 옥시A는 잔류물 2와 4를 커플링한 후 옥시C에 의해 잔류물 5와 7 사이에 C-C 결합을 형성한다.[14] 이러한 개연성 있는 일렉트로닉 커플링 반응의 섭열성과 아트로피소머 선택성은 효소 활성 부위에서 부분적으로 교차하는 기판의 접힘 및 방향 요구 조건 때문에 제안되었다.[11] 연결 장치 반응은 다음과 같다.

시토크롬 P450에 의해 촉매된 테이코플라닌 생합성 중 산화성 교차 링크 단계는 옥시B, E, A, C를 산화시킨다.

특정 글리코실화는 헵틱타이드 아글리콘이 형성된 후 발생하는 것으로 나타났다.[15] 테이코플라닌 알글리코손의 글리코실화에는 3개의 개별 글리코실 전이제가 필요하다. Tei10*는 잔류물 4에 GlcNAc를 첨가한 후 Tei2*에 의한 탈산화를 촉진한다. 그 다음 Tei11*에 의해 아킬 체인(Tei30*과 Tei13*의 작용에 의해 생산)이 추가된다. 그런 다음 Tei1은 두 번째 GlcNAc를 β-hydroxyl의 잔류물 6 그룹에 추가한 다음 Tei3*에 의해 촉매된 잔류물 7의 Mannosylation을 추가한다.[16]

참조

  1. ^ https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/teicoplanin-list-nationally-authorised-medicinal-products-emea/h/n/psr/s/0025_en.pdf
  2. ^ Reynolds PE (November 1989). "Structure, biochemistry and mechanism of action of glycopeptide antibiotics". European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 8 (11): 943–50. doi:10.1007/BF01967563. PMID 2532132. S2CID 21551939.
  3. ^ de Lalla F, Nicolin R, Rinaldi E, Scarpellini P, Rigoli R, Manfrin V, Tramarin A (October 1992). "Prospective study of oral teicoplanin versus oral vancomycin for therapy of pseudomembranous colitis and Clostridium difficile-associated diarrhea". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 36 (10): 2192–6. doi:10.1128/AAC.36.10.2192. PMC 245474. PMID 1444298.
  4. ^ Gilpin M, Milner P (1997). "Resisting changes -- Over the past 40 years the glycopeptide antibiotics have played a crucial role in treating bacterial infections. But how long can it continue ?". Royal Society of Chemistry. Archived from the original on 2002-12-21. Retrieved 2006-10-15. - Teicoplanin의 구조 사진 포함.
  5. ^ Teicoplanin 수용성 및 최소 억제 농도(MIC) 데이터
  6. ^ Bernareggi A, Borghi A, Borgonovi M, Cavenaghi L, Ferrari P, Vékey K, et al. (August 1992). "Teicoplanin metabolism in humans". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 36 (8): 1744–9. doi:10.1128/AAC.36.8.1744. PMC 192040. PMID 1416858.
  7. ^ Jung HM, Jeya M, Kim SY, Moon HJ, Kumar Singh R, Zhang YW, Lee JK (September 2009). "Biosynthesis, biotechnological production, and application of teicoplanin: current state and perspectives". Applied Microbiology and Biotechnology. 84 (3): 417–28. doi:10.1007/s00253-009-2107-4. PMID 19609520. S2CID 45038487.
  8. ^ Heydorn A, Petersen BO, Duus JO, Bergmann S, Suhr-Jessen T, Nielsen J (March 2000). "Biosynthetic studies of the glycopeptide teicoplanin by (1)H and (13)C NMR". The Journal of Biological Chemistry. 275 (9): 6201–6. doi:10.1074/jbc.275.9.6201. PMID 10692413.
  9. ^ Li TL, Huang F, Haydock SF, Mironenko T, Leadlay PF, Spencer JB (January 2004). "Biosynthetic gene cluster of the glycopeptide antibiotic teicoplanin: characterization of two glycosyltransferases and the key acyltransferase". Chemistry & Biology. 11 (1): 107–19. doi:10.1016/j.chembiol.2004.01.001. PMID 15113000.
  10. ^ Kaniusaite M, Tailhades J, Kittilä T, Fage CD, Goode RJ, Schittenhelm RB, Cryle MJ (May 2020). "Understanding the early stages of peptide formation during the biosynthesis of teicoplanin and related glycopeptide antibiotics". The FEBS Journal. 288 (2): 507–529. doi:10.1111/febs.15350. PMID 32359003. S2CID 218481859.
  11. ^ a b c Kahne D, Leimkuhler C, Lu W, Walsh C (February 2005). "Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics". Chemical Reviews. 105 (2): 425–48. doi:10.1021/cr030103a. PMID 15700951.
  12. ^ Kittilä T, Kittel C, Tailhades J, Butz D, Schoppet M, Büttner A, et al. (September 2017). "Halogenation of glycopeptide antibiotics occurs at the amino acid level during non-ribosomal peptide synthesis". Chemical Science. 8 (9): 5992–6004. doi:10.1039/C7SC00460E. PMC 5620994. PMID 28989629.
  13. ^ Haslinger K, Peschke M, Brieke C, Maximowitsch E, Cryle MJ (May 2015). "X-domain of peptide synthetases recruits oxygenases crucial for glycopeptide biosynthesis". Nature. 521 (7550): 105–9. Bibcode:2015Natur.521..105H. doi:10.1038/nature14141. PMID 25686610. S2CID 4466657.
  14. ^ Peschke M, Brieke C, Cryle MJ (October 2016). "F-O-G Ring Formation in Glycopeptide Antibiotic Biosynthesis is Catalysed by OxyE". Scientific Reports. 6 (1): 35584. Bibcode:2016NatSR...635584P. doi:10.1038/srep35584. PMC 5067714. PMID 27752135.
  15. ^ Kaplan J, Korty BD, Axelsen PH, Loll PJ (May 2001). "The role of sugar residues in molecular recognition by vancomycin". Journal of Medicinal Chemistry. 44 (11): 1837–40. doi:10.1021/jm0005306. PMID 11356118.
  16. ^ Yushchuk O, Ostash B, Pham TH, Luzhetskyy A, Fedorenko V, Truman AW, Horbal L (August 2016). "Characterization of the Post-Assembly Line Tailoring Processes in Teicoplanin Biosynthesis". ACS Chemical Biology. 11 (8): 2254–64. doi:10.1021/acschembio.6b00018. PMID 27285718.