날푸라핀

Nalfurafine
날푸라핀
Nalfurafine.svg
임상자료
기타 이름TRK-820, AC-820, MT-9938
AHFS/Drugs.com국제 마약 이름
경로:
행정		정맥주사[1]
ATC 코드
법적현황
법적현황
  • 일반: ℞ (처방에만 해당)
약동학 데이터
제거 반감기14시간(시간);[2]
25-28시간(시간)[2]
식별자
  • (2E)-N-[(5α,6β)-17-(사이클로프로필메틸)-3,14-디하이드록시-4,5-에폭시몰피난-6-yl]-3-(3-furyl)-N-메틸아크릴아미드
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C28H32N2O5
어금질량476.573 g·1973−1
3D 모델(JSmol)
  • CN([C@H]1CC[C@]2([C@H]3]3CC4=C5[C@]2([C@H]1OC5=C(C=C4)O)CCN3CC6CC6)O)C(=O)/C=C/C7=COC=C7
  • InChI=1S/C28H32N2O5/c1-29(23(32)7-4-18-9-13-34-16-18)20-8-10-28(33)22-14-19-5-6-21(31)25-24(19)27(28,26(20)35-25)11-12-30(22)15-17-2-3-17/h4-7,9,13,16-17,20,22,26,31,33H,2-3,8,10-12,14-15H2,1H3/b7-4+/t20-,22-,26+,27+,28-/m1/s1 ☒N
  • 키:XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

날푸라핀(INN, USAN)[3] (브랜드명 레미치; 이전 개발코드명 TRK-820, AC-820, MT-9938)은 혈액투석을 받고 있는 만성 신장질환을 앓고 있는 개인들의 우레미크 프리큐리티 치료를 위해 일본에서 시판되고 있는 항바이러스제(항염제)이다.[2][4] 강력한 선택성의 중심침엽제인 op-opioid 수용체(KOR) 작용제로 작용하며,[5] 선택적 KOR 작용제로서는 처음이자 현재 유일하게 임상용으로 승인된 것이다.[6][7] 그것은 또한 역사상 최초의 비신경계 오피오이드 약물로 불렸다.[7]

역사

날푸라핀은 오피오이드 길항제 날트렉손의 구조 수정에서 유래되었다.[8][9] 1998년 처음 합성되어 특징지어졌으며,[2] 2009년 리미치라는 브랜드명으로 일본에서 정맥주사약으로 임상사용 승인을 받았다.[4] 날푸라핀 개발업체도 윈푸란이라는 브랜드명으로 유럽에서 승인을 구했으나 유럽 의약품청에 의해 시판허가 신청이 거절됐다.[10] 이 약은 원래 수술 시 진통제로 개발되었지만, 동물 모델에서 nociciception에 효과적이긴 하지만,[11] 인간에게 분명히 용인할 수 없는 진정제 효과의 발생으로 인해 낮은 치료 용량에서 항바이러스제로 용도 변경되었다.[4][6] 2015년 현재 나푸라핀은 만성 간질환 환자에 대한 일본 내 담석증 치료와 미국 내 위석증 치료에도 임상시험이 진행 중이다.[4][12]

영향들

다른 KOR의 고민자들과 달리 날푸라핀은 사람에게 환각을 유발하는 효과를 내지 않는다.[5][6] 최대 30µg의 단일 근육내 주입은 인간에 의해 잘 용인되는 반면, 40µg의 투여량은 "모데르테이트한 행동/심리학적 부작용"(아마 진정제를 지칭함)을 유발하는 반면, 분명히 어떤 정신운동적 또는 이상반응도 일으키지 않았다.[13] 설치류에서, 고선량(10–40 µg/kg)은 유의한 장소 혐오를 유발하지만 조건화된 장소 선호도 또는 혐오를 생성하지 않는 것으로 밝혀졌다.[5] 임상시험에서 볼 수 있는 저선량 날푸라핀의 가장 흔한 부작용은 불면증(환자의 10~15%에서 관찰됨)으로 그 외 부작용은 거의 관찰되지 않았다.[2][7] 또 알푸라핀의 항정신병적 효과에 대한 내성은 1년 동안 이 약물로 환자를 치료한 후에도 발견되지 않았으며, 알푸라핀은 인간에게 물리적으로나 심리적으로 의존한다는 증거를 보여주지 못했다.[7] 이 약은 또한 다른 KOR의 작용제들에 비해 진통, 진정제와 같은 효과에 대한 내성이 낮은 증거를 보여준다.[5][14] 동물에서, 날푸라핀은 스크래치 방지, 비흡수성, 진정제, 이뇨작용을 일으킨다.[5]

작용기전

날푸라핀은 경구 활성, 중심 작용, κ-오피오이드 수용체(KOR)의 강력한 선택적 완전 작용제(Ki = 75 pM, EC50 = 25 pM)이다.[5] 위에서 언급했듯이, 날푸라핀은 다른 약물에 비해 KOR 작용제로서 비정상적인 성질을 보인다. 특히 설치류에서 KOR 작용제 U-50488을 완전히 대체하지 않아 두 화합물의 차별적 효과에 질적 차이가 있음을 알 수 있다.[5] 게다가, U-50488과 달리, 그것은 설치류에서 조건화된 장소 혐오나 선호도를 생산하지 않는다.[15] 이 약은 4,5 epoxymorphinan 파생상품으로, 구조적으로 다른 KOR의 작용제에 비해 독특하다.[15] 날푸라핀은 KOR의 편향된 작용제일 수도 있고 KOR 하위 유형 선택 작용제일 수도 있다.[13] 실제로 시험관내 β-아레스틴 신호의 활성화를 선호하며 KOR의 편향된 작용제로 작용하는 것으로 밝혀졌으나 역설적으로 β-아레스틴은 KOR 작용제 유도 혐오의 원인이 되는 것으로 보이며,[16] 나아가 나푸라핀은 시험관내 프로파일과 일치하지 않는 체내 역설적인 효과를 보인다.[17] 이와 같이 이 약물의 뚜렷한 메커니즘과 효과를 명확히 하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

나푸라핀은 체외에서 μ-오피오이드 수용체와 결합하고 KOR에 비해 친화력은 훨씬 낮지만 이 현장에서 약한 부분작용제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.[18] 그러나 체내에서 날푸라핀은 보상이나 강화 효과나 신체적 의존의 증거를 포함하지 않고 동물이나 인간에게서 MOR 작용이나 반목의 징후를 보이지 않았다.[18]

리서치

날푸라핀은 약물 남용, 중독, 의존과 관련된 다양한 동물 모델에 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 이러한 질병들에 대한 새로운 잠재적 치료법을 대표할 수도 있다.[5] 설치류에서 이 약은 코카인의 차별적이고 보상적인 효과와 모르핀의 보상과 운동성 효과를 약화시키고 니코틴 금단의 메카밀라민 사전 예방 효과를 감소시킨다.[5]

참고 항목

참조

  1. ^ Julia R. Nunley; Edgar V. Lerma (3 July 2015). Dermatological Manifestations of Kidney Disease. Springer. pp. 85–. ISBN 978-1-4939-2395-3.
  2. ^ a b c d e Inui, Shigeki (2015). "Nalfurafine hydrochloride to treat pruritus: a review". Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology. 8: 249–255. doi:10.2147/CCID.S55942. ISSN 1178-7015. PMC 4433050. PMID 26005355.
  3. ^ USAN Council에서 채택한 비수용적 명칭에 대한 성명
  4. ^ a b c d Alan Cowan; Gil Yosipovitch (10 April 2015). Pharmacology of Itch. Springer. pp. 304–305. ISBN 978-3-662-44605-8.
  5. ^ a b c d e f g h i Rao S. Rapaka; Wolfgang Sadée (19 June 2008). Drug Addiction: From Basic Research to Therapy. Springer Science & Business Media. pp. 236–. ISBN 978-0-387-76678-2.
  6. ^ a b c Graham L. Patrick (10 January 2013). An Introduction to Medicinal Chemistry. OUP Oxford. pp. 657–. ISBN 978-0-19-969739-7.
  7. ^ a b c d Hiroshi Nagase (21 January 2011). Chemistry of Opioids. Springer. pp. 34, 48, 57–60. ISBN 978-3-642-18107-8.
  8. ^ Charlotte Allerton (2013). Pain Therapeutics: Current and Future Treatment Paradigms. Royal Society of Chemistry. pp. 73–. ISBN 978-1-84973-645-9.
  9. ^ Nakao K, Mochizuki H (2009). "Nalfurafine hydrochloride: a new drug for the treatment of uremic pruritus in hemodialysis patients". Drugs Today. 45 (5): 323–9. doi:10.1358/dot.2009.45.5.1377595. PMID 19584962.
  10. ^ [1]
  11. ^ Endoh T, Matsuura H, Tajima A, Izumimoto N, Tajima C, Suzuki T, Saitoh A, Suzuki T, Narita M, Tseng L, Nagase H (1999). "Potent antinociceptive effects of TRK-820, a novel kappa-opioid receptor agonist". Life Sci. 65 (16): 1685–94. doi:10.1016/s0024-3205(99)00417-8. PMID 10573186.
  12. ^ "Nalfurafine - Toray - AdisInsight".
  13. ^ a b Endoh, Takashi; Tajima, Atsushi; Izumimoto, Naoki; Suzuki, Tomohiko; Saitoh, Akiyoshi; Suzuki, Tsutomu; Narita, Minoru; Kamei, Junzo; Tseng, Leon F.; Mizoguchi, Hirokazu; Nagase, Hiroshi (2001). "TRK-820, a Selective .KAPPA.-Opioid Agonist, Produces Potent Antinociception in Cynomolgus Monkeys". The Japanese Journal of Pharmacology. 85 (3): 282–290. doi:10.1254/jjp.85.282. ISSN 0021-5198. PMID 11325021.
  14. ^ Suzuki, Tomohiko; Izumimoto, Naoki; Takezawa, Yuko; Fujimura, Morihiro; Togashi, Yuko; Nagase, Hiroshi; Tanaka, Toshiaki; Endoh, Takashi (2004). "Effect of repeated administration of TRK-820, a κ-opioid receptor agonist, on tolerance to its antinociceptive and sedative actions". Brain Research. 995 (2): 167–175. doi:10.1016/j.brainres.2003.09.057. ISSN 0006-8993. PMID 14672806. S2CID 25094224.
  15. ^ a b Nagase H, Hayakawa J, Kawamura K, Kawai K, Takezawa Y, Matsuura H, Tajima C, Endo T (1998). "Discovery of a structurally novel opioid kappa-agonist derived from 4,5-epoxymorphinan". Chem. Pharm. Bull. 46 (2): 366–9. doi:10.1248/cpb.46.366. PMID 9501472.
  16. ^ Ehrich JM, Messinger DI, Knakal CR, Kuhar JR, Schattauer SS, Bruchas MR, Zweifel LS, Kieffer BL, Phillips PE, Chavkin C (2015). "Kappa Opioid Receptor-Induced Aversion Requires p38 MAPK Activation in VTA Dopamine Neurons". J. Neurosci. 35 (37): 12917–31. doi:10.1523/JNEUROSCI.2444-15.2015. PMC 4571610. PMID 26377476.
  17. ^ "Studies on ligands of the kappa opioid receptor". ProQuest 1710058225.
  18. ^ a b Nakao, Kaoru; Hirakata, Mikito; Miyamoto, Yohei; Kainoh, Mie; Wakasa, Yoshio; Yanagita, Tomoji (2016). "Nalfurafine hydrochloride, a selective κ opioid receptor agonist, has no reinforcing effect on intravenous self-administration in rhesus monkeys". Journal of Pharmacological Sciences. 130 (1): 8–14. doi:10.1016/j.jphs.2015.11.008. ISSN 1347-8613. PMID 26786553.