HIV-1단백질가수분해효소

HIV-1 protease
HIV-1단백질가수분해효소(레트로펩신)
Aspartic protease.png
흰색과 회색의 HIV-1 단백질분해효소 이합체, 검은색의 펩타이드 기질, 빨간색의 활성 부위 아스파르트산 측쇄(PDB: 1KJF)
식별자
EC 번호3.4.23.16
CAS 번호144114-21-6
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HIV-1는 HIV의 라이프 사이클을 위해서 필수적이다(PR)은 레트로 바이러스의 aspartyl 단백질 분해 효소(retropepsin)효소 펩티드 결합 가수 분해와 내 생의 RNA종양 바이러스에 연루된, AIDS.[1][2]HIV프로테아제 새로 합성 polyproteins 9분열 현장에서 성숙한 단백질을 만들(즉, 개그와 Gag-Pol[3]) 갈라지게 되며, 종양 바이러스 protease.componen숙주 세포 외부의 바이러스 [4]감염 형태인 HIV 바이러스 ts.효과적인 HIV 단백질 분해 효소가 없으면 HIV 바이러스들은 감염되지 않습니다.[5][6]

구조.

잉글리시 불독 또는 [7]뚱뚱한 고양이와 닮아 라벨이 붙은 HIV-1 단백질 분해효소.청색 리본과 청록색 리본은 각각 야생형(1D4S)과 돌연변이형(1KZK) 구조의 펩타이드 골격을 나타낸다.

성숙한 HIV 단백질 분해 효소는 각각 99개의 [1]아미노산으로 구성된 22kDa 호모디머로 존재한다.단일 활성 부위는 동일한 서브유닛 사이에 존재하며 아스파르트 단백질 [8]분해효소 공통의 특징적인 Asp-Thr-Gly(Asp25, Thr26 및 Gly27) 촉매 3중 배열을 가진다.HIV-1 PR은 이합체로서만 기능하기 때문에 성숙한 단백질 분해효소에는 촉매 [9]잔류물로서 서로 함께 작용하는 2개의 Asp25 아미노산이 포함되어 있다.또한, HIV 단백질 분해효소는 효소가 [10]기질과 관련될 때 최대 7Ω의 거리를 이동하는 두 개의 분자 "플랩"을 가지고 있다.이는 플랩 개폐 애니메이션을 통해 시각화할 수 있습니다.

생합성

N 말단에서 p6와pol C 말단에서 역전사효소에 의해 측면으로 단백질분해효소 유전자가 포함된 Gag-Pol 영역."Hxb2genome"

전구체

Gag-Pol 폴리단백질은 HIV-1 [9]PR을 포함한 조기 코딩 단백질을 포함하고 있습니다.PR은 역전사효소(PR의 C 말단에 있음)와 트랜스프레임 영역(TFR)[11]의 p6pol(PR의 N 말단에 있음) 사이에 있습니다.

이 전구체가 기능성 단백질이 되기 위해서는 각 단량체가 다른 HIV-1 PR 단량체와 결합하여 각각의 촉매 삼합체의 [9]Asp25에 기여함으로써 기능성 촉매 활성 부위를 형성해야 한다.

합성 메커니즘

바이러스 HIV-RNA가 세포에 들어가면 역전사효소, 인테그레이스, 성숙한 HIV-1 PR이 동반된다.역전사효소는 바이러스 RNA를 DNA로 변환하여 숙주 세포 [2]DNA와 바이러스 유전 정보를 통합하는 인테그라제의 역할을 촉진합니다.바이러스 DNA는 핵에 휴면 상태로 남아 있거나 mRNA로 변환되어 숙주 세포에 의해 Gag-Pol 폴리단백질로 변환될 수 있으며, 그 후 성숙한 HIV-1 [9]PR에 의해 개별 기능성 단백질(신생 HIV-1 PR 포함)로 분해된다.

HIV-1 PR 전구체는 자동 처리라고 알려진 메커니즘으로 Gag-Pol 폴리단백질과의 분열을 촉진함으로써 자체 생산을 촉진합니다.Auto-processing HIV-1 홍보 두개의 순차적 단계:고 새롭게 형성된 PR-reverse 역전사 효소 중간과 효소의 활동을 증가시키 PR처리 종료되고 식당에 있는 시말단의 분자 간 분열(2)는 p6pol-protease 분열의 장소에서는 펩타이드의 분자 내 분열(1)이 특징이다. pr두 개의 PR 서브유닛을 성숙한 [12][13]이합체로 결합시키는 역전사효소 분해 부위.2개의 서브유닛을 이량화하면 2개의 Asp25 촉매 잔류물(각 모노머에서 1개씩)로 특징지어지는 완전히 기능하는 복합 활성 부위가 [14]형성될 수 있습니다.

활성 부위 Asp-25가 빨간색인 HIV-1 단백질 분해효소 이합체(녹색 및 시안)입니다.
폴리펩타이드 기판(마젠타)과 복합.(PDB: 1KJF)
억제제 BEA369(흰색에는 탄소, 파란색에는 질소, 빨간색에는 산소가 함유된 스틱으로 퇴적됨)와 복합화(PDB: 1EBY)

기능.

HIV-1 PR은 이중의 목적을 가지고 있습니다.전구체 HIV-1 PR은 PR 자동 처리를 통해 [15]성숙한 PR 효소로 자체 생산을 촉매하는 역할을 합니다.성숙한 단백질 분해효소는 9개의 특정 부위에서 Gag-Pol 폴리단백질에서 펩타이드 결합을 가수분해하여 생성된 서브유닛을 성숙한, 완전한 기능성 단백질로 처리할 수 있다.역전사효소, 인테그라아제 및 RNaseH를 포함한 이러한 분해 단백질은 바이러스 [4]복제에 필요한 코드화 영역 구성요소에 의해 코드화된다.

메커니즘

아스파르트단백질가수분해효소로서 이합체화된 HIV-1 PR은 아스파틸기 복합체를 통해 가수분해를 하기 위해 기능한다.HIV-1 PR의 결합 촉매 활성 부위의 2개의 Asp25 잔류물 중 하나는 마이크로 [16]환경과의 pKa 차이로 인해 탈양성자화되었고 다른 하나는 양성자화되었다.

일반적인 아스파르트단백질가수분해효소기구에서는 일단 기질이 효소의 활성 부위에 적절히 결합되면 탈양성자화된 Asp25 촉매아미노산은 염기촉매를 거치고, 이를 탈양성자화함으로써 유입되는 물 분자를 보다 좋은 친핵체로 만든다.생성된 수산기 이온은 펩타이드 결합의 카르보닐 탄소를 공격하여 초기 양성자화된 Asp25에 의해 안정화되는 일시적인 산화 음이온과 중간체를 형성한다.반면이 최초 deprotonated Asp25 진행하는 acid 촉매 작용이 그룹에, 아미노산 그룹 완전한 펩티드 결합 절단에 원래 deprotonated으로 돌아가고 더 나은이 떠난 그룹이 양성자 기부하기 그 oxyanion, 두개의 아미노산이 사이의 펩티드 결합의 분열로 연결하는 이중 결합 re-forms.[2][17]

HIV-1 PR은 비바이러스성 아스파라긴 단백질 분해효소와 동일한 특성을 많이 공유하지만, 일부 증거는 HIV-1 PR이 일치된 방식으로 가수분해를 촉매한다는 것을 보여준다. 즉, 친핵성 물 분자와 양성자화된 Asp25는 촉매 [17][18]작용 중에 동시에 시시파일 펩타이드 결합을 공격한다.

탈양성자 및 양성자 형태의 두 가지 특징적인 Asp25 잔류물을 포함하는 일반 아스파틸 단백질 분해효소의 촉매 메커니즘."Aspartyl proteae 메커니즘.png"

약물 표적으로서

HIV-1 단백질 분해 효소는 아스파틸 단백질 분해 효소의 고전적인 AspThrGly를 가지고 있습니다.이러한 아미노산은 위치 25, 26 및 27에 위치하며 촉매 활성을 담당합니다.

HIV 복제에 필수적인 역할을 하는 HIV 단백질 분해 효소는 약물 치료의 주요 표적이 되어 왔습니다.HIV단백질가수분해효소억제제는 기질의 사면체 중간체를 모방하여 활성 부위에 특이하게 결합하고 본질적으로 고착됨으로써 효소를 비활성화함으로써 작용합니다.조립과 발아 후에는 활성단백질가수분해효소가 결핍된 바이러스 입자가 감염성 바이러스 이온으로 성숙할 수 없다.몇몇 단백질 분해효소 억제제들은 HIV [19]치료를 위해 허가되었다.

현재 식품의약국에 의해 승인된 HIV-1 PR 억제제는 10가지가 있다: 인디나비르, 사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 앰프레나비르, 포삼프레네비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 그리고 다루나비르.많은 억제제는 다른 분자 성분을 가지고 있으며, 따라서 활성 부위를 차단하는 것과 같은 다른 기계적 작용을 한다.그들의 기능적 역할은 또한 다른 억제제(리토나비르)의 순환 농도에 영향을 미치고 바이러스가 다른 억제제(티프라나비르)[4][20]에 대한 내성을 보이는 특정 환경에만 사용된다.

진화와 저항

레트로바이러스의 높은 돌연변이율 때문에, 특히 돌연변이에 민감한 영역(특히 촉매 삼합체 배열을 포함하는 영역) 그리고 HIV 단백질 분해효소 내의 몇 가지 아미노산에 대한 변화가 억제제에 의해 훨씬 덜 보이게 할 수 있다는 점을 고려하면, 이 효소의 활성 부위는 셀렉티 아래 있을 때 빠르게 변할 수 있다.복제 방지 [21][22]약물의 압력.

일반적으로 두 가지 유형의 돌연변이는 약물 내성의 증가와 관련이 있다: "주요" 돌연변이와 "2차" 돌연변이다.주요 돌연변이는 HIV-1 PR의 활성 부위의 돌연변이를 수반하여 선택적 억제제가 결합하는 것을 막는다.이차 돌연변이는 유사한 화학물질의 장기간 노출로 인해 효소의 말초에서 분자 변화가 일어나는 것을 말하며,[3] 잠재적으로 HIV-1 PR에 대한 억제제 특이성에 영향을 미칠 수 있다.

HIV에서 약물 내성 발달을 최소화하는 한 가지 방법은 한 번에 한 가지 약이 아니라 HIV 복제 주기의 여러 주요 측면을 동시에 억제하는 약물의 조합을 투여하는 것입니다.다른 약물 치료 대상으로는 역전사 효소, 바이러스 부착, 막 융합, cDNA 통합 및 비리온 조립 [23][24]등이 있습니다.

「 」를 참조해 주세요.

외부 링크

레퍼런스

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