Ciklosporin
| |||
| |||
| (IUPAC) ime | |||
|---|---|---|---|
| (E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethyl-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl) -1,3,9,12,15,18,20,23,27-nonamethyl-11,29-dipropyl-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone | |||
| Klinički podaci | |||
| Identifikatori | |||
| CAS broj | 59865-13-3 | ||
| ATC kod | L04AD01 S01XA18 | ||
| PubChem[1][2] | 2909 | ||
| DrugBank | DB00091 | ||
| ChemSpider[3] | 4447449 | ||
| Hemijski podaci | |||
| Formula | C62H111N11O12 | ||
| Mol. masa | 1202.61 | ||
| |||
| Farmakokinetički podaci | |||
| Bioraspoloživost | promenljiva | ||
| Metabolizam | hepatički | ||
| Poluvreme eliminacije | promenljivo (oko 24 sata) | ||
| Izlučivanje | bilijarno | ||
| Farmakoinformacioni podaci | |||
| Trudnoća | C(AU) C(US) | ||
| Pravni status | Samo na recept (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (SAD) | ||
| Način primene | oralno, IV, oftalmički | ||
Ciklosporin (INN, cyklosporine (USAN), cyclosporin (bivši BAN) ili cyclosporin A, je imunosupresantni lek koji se široko koristi nakon alotransplantacije organa da be umanjila aktivnost pacijentovog imunskog sistema, i time rizik neprihvatanja organa. On je bio studiran kod transplanta kože, srca, bubrega, jetre, pluća, pankreasa, koštane srži, i tankih creva. Inicijalno je izolovan iz jednog Norveškog uzorka humusa. Ciklosporin je ciklični ne-ribozomski peptid sa 11 aminokiselina koji proizvodi gljiva Beauveria nivea, i sadrži jednu D-aminokiselinu, što se retko sreće u prirodi.[4]
Imunosupresivni efekat ciklosporina je bio otkriven 31. januara 1972 u kompaniji Sandoz (sad Novartis) u Bazelu, Švajcarska, u toku testiranja imunosupresije u eksperimentu koji je dizajnirao i izveo Hartmann F. Stähelin. Uspeh ciklosporina u sprečavanju rejekcije organa je bio pokazan na transplantima jetre. Prvi pacijenat na kome je ovaj lek primenjen 1980 godine je bila jedna dvadeset osmogodišnja žena.[5] Ciklosporin je bio odobren za upotrebu 1983. godine.
Sem upotrebe u transplantnoj medicini, ciklosporin se takođe koristi za psorijazu, kod ozbiljnih slučajeva atopičkog dermatitisa, za pyoderma gangrenosum, hronične autoimune urtikarije, i ponekad za reumatoidni artritis i slične bolesti. U SAD, on se često koristi u obliku oftalmičkih kapi za oči u tretmanu suvih očiju. Njegova primena kod mnogih drugih autoimunih bolesti je bila istražena. On se ponekad koristi u veterini, pogotovo u ekstremnim slučajevima imuno posredovane hemolitičke anemije. Inhalirani ciklosporin je bio istražen u tretmanu astme. Mogućnost njegove primene kao preventivne terapije za hroničnu rejekciju pluća se istražuje. Ciklosporin je takođe bio korišćen u tretmanu pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji ne reaguju na tretman sa steroidima.[6] Ovaj lek se isto tako koristi u tretmanu uveitisa sa non-infektivnom etiologijom.
Ciklosporin je bio istražen kao moguće neuroprotektivno sredstvo za stanja kao što su traumatska povreda mozga, i bilo je pokazano u eksperimentima na životinjama da redukuje oštećenja mozga uzrokovana povredama.[7] Ciklosporin blokira formaciju mitohondrijalne permeabilne propustljivosti pora, za koju je ustanovljeno da prouzrokuje veći deo oštećenja asociranih sa povredama glave i neurodegenerativnim bolestima.
Za ciklosporin se misli da se vezuje za citosolni protein ciklofilin (imunofilin) limfocita, posebno T-limfocita. Ovaj kompleks ciklosporina i ciklofilina inhibira kalcineurin, koji je, pod normalnim okolnostima, odgovoran za aktiviranje transkripcije interleukina 2. U T-ćelijama, aktivacija T-ćelijskog receptora normalno povišava intracelularni kalcijum, koji dejstvuje na kalmodulin da aktivira kalcineurin. Kalcineurin zatim defosforilizira transkripcioni faktor NF-AT (nuklearni faktor aktiviranih T-ćelija), koji prelazi u nukleus T-ćelija i povećava aktivnost kodiranja IL-2 gena i srodnih citokina. Ciklosporin sprečava defosforilizaciju NF-AT vezivanjem za ciklofilin.[8] On takođe inhibira limfokin produkciju i oslobađanje interleukina. On dovodi do umanjenja funkcije efektorskih T-ćelija. Ovo ne utiče na citostatičku aktivnost.
- ↑ Li Q, Cheng T, Wang Y, Bryant SH (2010). „PubChem as a public resource for drug discovery.”. Drug Discov Today 15 (23-24): 1052-7. DOI:10.1016/j.drudis.2010.10.003. PMID 20970519.
- ↑ Evan E. Bolton, Yanli Wang, Paul A. Thiessen, Stephen H. Bryant (2008). „Chapter 12 PubChem: Integrated Platform of Small Molecules and Biological Activities”. Annual Reports in Computational Chemistry 4: 217-241. DOI:10.1016/S1574-1400(08)00012-1.
- ↑ Hettne KM, Williams AJ, van Mulligen EM, Kleinjans J, Tkachenko V, Kors JA. (2010). „Automatic vs. manual curation of a multi-source chemical dictionary: the impact on text mining”. J Cheminform 2 (1): 3. DOI:10.1186/1758-2946-2-3. PMID 20331846.
- ↑ Borel JF (2002). „History of the discovery of cyclosporin and of its early pharmacological development”. Wien. Klin. Wochenschr. 114 (12): 433–7. PMID 12422576.
Neki izvori navode ovu gljivu pod alternativnim imenom vrste Hypocladium inflatum gams, npr. Pritchard i Sneader 2005:
* Pritchard DI (2005). „Sourcing a chemical succession for cyclosporin from parasites and human pathogens”. Drug Discov. Today 10 (10): 688–91. DOI:10.1016/S1359-6446(05)03395-7. PMID 15896681.
* „Ciclosporin”. Drug Discovery - A History. John Wiley & Sons. str. 298–299 (refs. page 315).
However, the name, "Beauveria nivea", also appears in several other articles including in a 2001 online publication by Harriet Upton entitled "Origin of drugs in current use: the cyclosporin story Arhivirano 2005-03-08 na Wayback Machine-u" (retrieved June 19, 2005). Mark Plotkin states in his book Medicine Quest, Penguin Books 2001, pages 46-47, that in 1996 mycology researcher Kathie Hodge found that it is in fact a species of Cordyceps. - ↑ Starzl TE, Klintmalm GB, Porter KA, Iwatsuki S, Schröter GP (1981). „Liver transplantation with use of cyclosporin a and prednisone”. N. Engl. J. Med. 305 (5): 266–9. PMID 7017414.
- ↑ Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, et al. (1994). „Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy”. N. Engl. J. Med. 330 (26): 1841–5. DOI:10.1056/NEJM199406303302601. PMID 8196726.
- ↑ Sullivan PG, Thompson M, Scheff SW (2000). „Continuous infusion of cyclosporin A postinjury significantly ameliorates cortical damage following traumatic brain injury”. Exp. Neurol. 161 (2): 631–7. DOI:10.1006/exnr.1999.7282. PMID 10686082.
- ↑ William F. Ganong. Review of medical physiology (22 izd.). Lange medical books. str. 530. ISBN 0-07-144040-2.
- Neoral
- Sandimmune
- Atopica (za atopički dermatitis kod pasa) Arhivirano 2007-10-17 na Wayback Machine-u
- Novartis Životinjsko Zdravlje Arhivirano 2009-11-17 na Wayback Machine-u
- SAD Nacionalna Medicinska Biblioteka: Informacioni portal za lekove - Ciklosporin
- Online info za oči Arhivirano 2011-05-18 na Wayback Machine-u