Apostila Química Farmacêutica
Apostila Química Farmacêutica
Apostila Química Farmacêutica
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QUUÍÍM
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CAA
2008
Sumário
Noções Básicas
Introdução a Química Farmacêutica
1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.
A farmacoterapia é uma atividade muito antiga de desde antes da escrita.
A grande maioria dos agentes quimioterápicos foram introduzidos na
terapêutica clínica entre os anos de 1940 a 1980, sendo que alguns já eram conhecidos
no início do século XX e outros existentes há séculos bem anteriores à nossa era.
Grandes povos antigos como Maias, Incas, Hindus e Chineses já conheciam
preparações antimicrobianas eficazes.
O imperador chinês Shen Nung (2735 a.c.) elaborou um livro sobre ervas
terapêuticas, onde havia entre as mesmas até ervas com atividade antimalárica. O
papiro de Ebers (~1500 a.c.) recomenda a utilização de substâncias dos reinos animal,
vegetal e mineral e alguns desses são hoje conhecidos pela sua atividade
quimioterápica.
No século IV (460-370 a.c.) Hipócrates recomendou o emprego de sais
metálicos para algumas doenças, hoje atribuídas a organismos patogênicos. E, em 50
d.c., Dioscórides (grego) prescreveu produtos naturais para o tratamento dessas
mesmas moléstias em seu livro De Materia Medica.
Galeno, em 131-201 d.c., defendeu o emprego de misturas herbáceas para
qualquer tipo de moléstia. Os árabes entre os séculos VII e VIII disseminaram sua
cultura e prática médica pelos países da Europa, assim como o uso da pomada
mercurial. Cabe lembrar que em 1495, Cumano indicou o mercúrio para o alívio dos
sintomas da sífilis.
Na Idade Média, no período de 1493 a 1541, Paracelso afirmou que o corpo
humano era um grande laboratório químico e que poderia ser tratado pela
administração de substâncias químicas (Korolkovas, 1988).
2. CONCEITO DE QF.
Engloba a descoberta (identificação de compostos bioativos), desenvolvimento de
novos compostos, suas sínteses e o estudo (no campo molecular) da relação entre a
estrutura química e a atividade biológica, para que se possa entender os diversos
mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender
seu comportamento farmacocinético e físico-químico.
3. SINÔNIMOS DE QF.
• Inicialmente conhecida como Farmácia Química.
• Atualmente como: Farmoquímica, Química Terapêutica e Química medicinal.
4. INTERDISCIPLINARIDADE.
É tudo que é comum a duas ou mais disciplinas ou ramos do conhecimento.
Visa a unidade de saber, impondo-se como um grande princípio de organização dos
conhecimentos; onde a interação entre duas ou mais disciplinas ou ramos do
conhecimento possam fazer surgir um novo saber.
Para se desenvolver a Química Farmacêutica, é necessário o conhecimento
básico das ciências biológicas, farmacêuticas e exatas.
Contudo nem todos os sais são adequados para uso terapêutico, portanto o
FDA, aprovou alguns ânions e cátions (orgânicos e metálicos) para tal uso.
• Ânions: acetato, bicarbonato, brometo, cloreto, cloridrato, estearato,
fosfato, difosfato, fumarato, glutamato, iodeto, maleato, nitrato, salicilato,
succinato, sulfato, tartarato e outros.
• Cátions orgânicos: benzatina, meglumina e procaína.
• Cátions metálicos: alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e
zinco.
OBS: ( = Biotransformação).
Fase II: compostos polares são inativados por processos de metilação, acilação
ou conjugação com sulfatos, dentre outros. Gera um produto menos tóxico do que o
produzido pela Fase I, sendo excretado em uma das seguintes formas: conjugado,
oxidado, reduzido, hidrolisado ou inalterado.
• Inibição Enzimática:
É o inverso da indução, onde certos fármacos, por mecanismos
diversos, inibem as enzimas que metabolizam os fármacos, e deste modo prolongam
seus efeitos. Ex: Iponiazida, que inibe a MAO, prolongando os efeitos da nor-
adrenalina.
2.7. Interações
A interação entre fármacos pode gerar os seguintes efeitos:
Aumento do efeito terapêutico desejado (Agonismo Adição ou
Sinergismo).
Diminuição ou anulação do efeito terapêutico desejado (Antagonismo).
Alteração da farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção),
por interação com o outro fármaco, com o meio (pH) ou com estruturas protéicas.
Desencadeamento de efeitos adversos (colaterais).
3. CLASSIFICAÇÃO DE FÁRMACOS
Podem ser classificados quanto a:
• Estrutura química (ácidos, álcoois, ésteres, amidas, etc.)
• Ação farmacológica (fármacos cardiovasculares, antiinflamatórios, etc.)
• Emprego / classe terapêutica (semelhante ao anterior)
• Mecanismo de ação a nível molecular (fármacos que atuam sobre enzimas, que
suprimem a função gênica, etc. – não são todos os mecanismos conhecidos)
4. NOMENCLATURA DE FÁRMACOS
• SIGLA.
• Nome químico.
• Nome oficial, genérico, ou DCI (divulgado pela OMS).
• Nome fantasia.
• Sinônimos (mais de 01 nome oficial, por atualização de nomenclatura).
A inicial de todos os nomes sempre começam com letra minúscula exceto no
caso do nome comercial.
Estrutura Nomenclatura
O OH • Sigla: AAS.
• N. químico: ácido 2-acetoxibenzóico.
O O
• N. oficial: ácido acetilsalisílico.
CH3 • N. fantasia: Aspirina®.
• N. químico: 1-fenil-2,3-dimetil-4-
metilaminometanosulfonato de sódio-5-pirazolona.
O
N CH3 • N. oficial: dipirona sódica.
N
H2O
+
• N. fantasia: Novalgina® e Anador®.
Na
- N CH3 • Sinônimo: metamizol sódico.
O
S CH3
O
O • Obs: Pirazolona é o nome do anel principal, que é
o núcleo fundamental do fármaco em questão.
6. ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS
É a combinação de duas ou mais substâncias ativas numa mesma formulação.
7. OUTROS CONCEITOS:
1. Medicamento Magistral - É aquele prescrito pelo médico e preparado para cada caso, com
indicação de composição qualitativa e quantitativa, da forma farmacêutica, e da maneira de
administração.
2. Medicamento Oficial - É aquele que faz parte da farmacopéia.
3. Medicamento Oficinal - É aquele que é preparado na farmácia, seguindo normas e doses
estabelecidas por farmacopéias ou formulários e com uma designação uniforme. ex: Tintura de
Iodo e Elixir parigórico.
4. Forma Farmacêuitica - É a forma na qual um medicamento pode ser utilizado, ou seja, é a
forma de apresentação do medicamento (Ex: xarope, cápsula, comprimido, infusões, supositórios,
etc.).
5. Fórmula - Refere-se à composição do medicamento, ou seja, descreve quais fármacos e quais
aditivos (adjuvantes) estão presentes num determinado medicamento.
6. Manipulação - Em farmacotécnica, este termo significa o conjunto de operações usadas no
“aviamento” ou execução da fórmula magistral.
7. Alopatia - É o tratamento de doenças através da criação de condições incompatíveis com o
estado patológico, ou antagonizando o agente causal.
22. Citocromo P450 (CYP450) - Família de enzimas com propriedades oxidativas, envolvidas
principalmente na primeira fase do metabolismo de fármacos.
23. Coeficiente de partição - Relação de solubilidade de uma substância em fase
orgânica/aquosa.
24. Configuração absoluta - O arranjo espacial de átomos em uma molécula quiral que a
diferencia de sua imagem especular.
25. Configuração relativa - O arranjo espacial de elemento estereogênico (centro, eixo ou plano)
em relação a outro elemento estereogênico na mesma molécula.
26. Conformação bioativa - Conformação na qual um determinado composto interage, através
de complementariedade molecular, com as biomacromoléculas endógenas.
27. Distômero - Enantiômero de um composto quiral que é menos potente para uma determinada
propriedade farmacológica, em relação ao seu antípoda, podendo apresentar outras propriedades
farmacológicas ausentes no antípoda, geralmente responsáveis por efeitos colaterais do emprego do
racemato.
28. ED50 - Dose de fármaco necessária para atingir 50% do efeito farmacológico desejado.
29. Esterases - Enzimas capazes de hidrolisar seletivamente ligações químicas do tipo éster.
30. Eutômero - Enantiômero de um fármaco quiral que apresenta maior atividade do que o
antípoda.
31. Farmacóforo ou grupamento farmacofórico - É o conjunto de características
eletrônicas e estéricas que caracterizam um ou mais grupos funcionais ou subunidades estruturais,
necessários ao melhor reconhecimento molecular pelo receptor e, portanto, para o efeito
farmacológico desejado. Farmacóforo não é uma molécula real, nem associações de grupos
funcionais; ao contrário, é um conceito abstrato que representa as diferentes capacidades de
interações moleculares de um grupo de compostos com o sítio receptor. O farmacóforo pode ser
considerado como a "parte" molecular essencial à atividade desejada.
32. IC50 - Concentração requerida para atingir 50% do efeito inibitório máximo.
33. Protótipo - Primeiro tipo ou exemplar original, modelo. Composto originalmente identificado
que apresenta atividade farmacológica in vivo.
34. Quiralidade - Propriedade que destingue uma configuração espacial de átomos de sua imagem
especular.
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Química Farmacêutica 15
35. Racemato - Qualquer mistura constituída por dois antípodas óticos, em proporção
equimolecular - logo, oticamente inativa.
36. Tautomeria - Isomeria em que as substâncias têm fórmulas estruturais distintas e
comportamentos químicos diferentes, mantendo-se sempre em equilíbrio.
37. Xenobiótico - Substância exógena que é absorvida pelo organismo (p.ex., fármaco,
aromatizante de alimentos, antioxidantes, etc.).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
A atividade biológica das substâncias químicas não se deve a uma só, mas a
todas as propriedades físico-químicas da molécula.
Atualmente são 5 os métodos básicos para estudar as relações quantitativas
entre estrutura química e atividade biológica:
• Método De Novo;
• Método de Hansch;
• Reconhecimento de padrão;
• Análise de grupo;
• Modelos de Química Quântica.
propriedades físicas e a atividade biológica dos fármacos, Hansch vem estudando dois
processos muito complexos:
1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o local de
ação;
2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores.
- NH2 NH2
O O H H
+
N N
+ CH3 CH3
H HO
Anfetamina
4-hidroxianfetamina
(estimulante)
O O (-) tóxico (-) estimulante
atividade pressora
Nitrofural H H
O N O O N O
N N
HN CH3 HN CH3
NH NH
H2N H2N O O
O O Fenobarbital
(sedativo-hipnótico)
4-hidroxifenobarbital
(inativo) OH
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
6. RECEPTORES DE FARMACOS.
Entre as moléculas que interagem deve existir, em muitos casos, uma relação
análoga àquela que há entre chave e fechadura, embora o fenômeno seja muito mais
complexo.
A força de uma ligação depende da distância que separa dois átomos; onde na
distância ótima forma-se a ligação mais forte.
A formação espontânea de ligação entre átomos ocorre com diminuição da
energia livre. A quantidade de energia livre assim desprendida, que se converte em
outra forma de energia, será tanto maior quanto mais forte for a ligação.
Na formação de ligações covalentes há diminuição de 170 a 460 kJ/mol de
energia livre, ao passo que nas interações de Van der Waals o desprendimento desta é
só da ordem de 2 a 4 kJ/mol.
Quanto maior for a variação da energia livre, maior será a proporção de átomos
na forma ligada.
perturbação macromolecular.
α2 e β1.
Os agonistas são constituídos de moléculas pequenas contendo grupos polares
(ex. epinefrina). Pode-se transformar um agonista em um antagonista pela
incorporação progressiva de grupos volumosos apolares (anéis aromáticos), que
ajudam a estabelecer ligação mais firme com os receptores em áreas acessórias,
bloqueando a ação dos agonistas.
8.5. Antagonismo.
É quando o efeito farmacológico de 02 fármacos é menor que o efeito dos
fármacos isolados.
Existem 05 tipos de antagonismo: farmacológico, fisiológico, funcional, metabólico e
químico.
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Química Farmacêutica 45
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Desenvolvimento de Fármacos
1. Fontes de Fármacos.
Antigamente o tratamento das doenças consistia em uso de drogas de origem
animal e vegetal, mas ainda desconhecendo o modo de ação dessas substâncias.
Para estabelecer uma relação entre doença, sintoma e as drogas, alguns
estudiosos, como Paracelso (1493 a 1541) pai da farmacoquímica ou iatroquímica e
fundador da medicina moderna, adotaram a doutrina da assinatura, onde, os talos
da hepática, cuja forma é semelhante à do fígado, seriam úteis no tratamento de
doenças hepáticas; o açafrão, por ter cor amarela, curaria a icterícia; as raízes
vermiformes seriam eficientes medicamentos contra vermes intestinais; a flor de
verônica, que se assemelha a um olho, debelaria as doenças oculares; as folhas de
ervacidreira, cordiformes ajudariam nas moléstias cardíacas; a mucosa do estômago de
carneiro eliminaria as perturbações gástricas.
Tal doutrina embora fundada em crenças populares e na superstição,
contribuiu, para o progresso das ciências médicas.
Observando casualmente os efeitos curativos produzidos por partes de
determinadas plantas ou certos órgãos animais, o homem comprovou que as raízes do
ruibarbo tinham ação purgativa; que a mandrágora possuía propriedades analgésicas;
que o fígado de peixe fazia desaparecer a cegueira noturna; que as glândulas adrenais
preveniam as hemorragias; que sementes de determinadas plantas (café, chá-mate,
noz, cola, guaraná, cacau) eram estimulantes do SNC.
Só com a descoberta de alcalóides, entre 1803 e 1920, que o estudo dos
fármacos recebeu grande impulso.
Até 1930 as drogas usadas na Medicina eram, em sua maioria, de origem
natural: vegetal, animal e mineral.
A descoberta acidental de que fungos e outros microrganismos produzem
antibióticos, que podem inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em
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Química Farmacêutica 49
4% 3% 1% Sintética
6% 50%
Vegetal
9%
Animal
Mineral
Microbiana
Semi-sintética
10% Vacinas
18% Soros
4,9% 2,9%
5,4% 64%
7% USA
Suíça
Inglaterra
Alemanha
França
Indústria
Universidades
Lab oficiais
90%
4. Gênese de Fármacos.
Os fármacos são introduzidos na terapêutica principalmente por um dos
seguintes processos: acaso, triagem empírica, extração de princípios ativos de fontes
naturais, modificação molecular de fármacos conhecidos e planejamento racional.
4.1. Acaso
Alguns fármacos ou empregos novos de fármacos conhecidos foram
descobertos em laboratório ou clínica por farmacêuticos, químicos, médicos e outros
pesquisadores por mero acidente.
Foi a observação alerta que resultou, na introdução, da acetanilida e
fenilbutazona como antipiréticos, da penicilina como antibacteriano, do dissulfiram
para o tratamento de alcoolismo crônico, da piperazina como anti-helmíntico, da
imipramina e IMAO (tais como iproniazida) como antidepressivos, da clorotiazida
como diurético, da mecamilamina como o primeiro agente anti-hipertensivo de um
novo grupo, das sulfoniluréias como hipoglicemiantes por via oral, das
benzodiazepinas (tais como clordiazepóxido) como ansiolíticos.
As propriedades antipiréticas da acetanilida foram descobertas por 2 médicos
de Strasbourg, Cahn e Hepp, em 1886, quando se cometeu um erro numa farmácia
que aviou sua prescrição: em vez do receitado naftaleno, o paciente tratado de
parasitose intestinal recebeu acetanilida e este medicamento causou redução na sua
temperatura elevada.
As atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética da fenilbutazona foram
encontradas enquanto ela estava sendo utilizada unicamente como agente
solubilizante da aminofenazona. A ação antibacteriana da penicilina foi primeiramente
notada por Fleming, em 1929, numa cultura de bactérias que estava contaminada por
um fungo.
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Química Farmacêutica 55
NH CH3 NH CH3
NH CH3
O O
O
HO H3C O
ACETANILIDA PARACETAMOL
FENACETINA
H3C CH3
N CH3
clorpromazina (1952)
prometazina (1947) N
CH3 CH3
N Cl N
S S
CH3 CH3
fisostigmina (1925)
H3C CH3
CH3 N N N
HN CH3
+
O O N
O O neostigmina (1928) CH3
CH3 H3C
5. Processos Gerais.
02 processos gerais podem ser utilizados no método da modificação:
• Simplificação molecular ou dissociação ou disjunção ou dissecção;
• Associação molecular ou conjunção.
6. Processos Especiais.
Além dos 02 processos gerais, o método da modificação molecular utiliza
diversos processos especiais, agrupados em 02 classes:
• Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade
de uma molécula, por processos como: fechamento ou abertura de
anel; formação de homólogos mais baixos ou mais altos; introdução
de ligações duplas; introdução de centros opticamente ativos;
introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos;
• Alterações de propriedades físicas e químicas, incluindo estado
eletrônico, pela da introdução, substituição ou modificação espacial
de determinados grupos na molécula.
OH
CH3
dietilbestrol
HO CH3
estradiol
HO
H3C OH
R3
Onde X pode ser qualquer um dos seguintes grupos isósteros :O, NH ou CH2.
H3C CH3
H O Si
N
N
H O
Salbarbitúricos
(hipnótico)
Formam um íon carbônio, que pode sofrer ataque nucleofílico por parte de
tióis, aminas, fosfatos e ácidos carboxílicos.
fenobarbital
O
OH
HN CH3
O
O N O
H
HN CH3
Cl
O N O
H
O
p-hidroxifenobarbital
HN CH3
O N O
H
p-clorofenobarbital
O O
NH NH CH3
H2N S NH2 S
O O
tolbutamida
O
sulfanilamida (hipoglicemiante)
H3C
(antibacteriano)
H3C O
NH NH CH3
O O S
N S O O
clorpropramida
O OH (hipoglicemiante)
Cl
H3C
probenecida
Cl O O O O O O
(tto gota) H2N H2N
S S S S
NH NH
proguanila O O
(antimalárico)
Cl N Cl N
H
HN NH NH CH3 clorotiazida
hidroclorotiazida
(diurético) H
HS N (diurético)
NH NH CH3
N
timidazol
(anti-tireoideano)
12. Antimetabólitos.
São fármacos que, em razão de sua semelhança estrutural com metabólitos
celulares normais, podem substituí-los nos processos biológicos, mas não conseguem
executar seu papel normal.
Geralmente são planejados, por substituição isostérica de certos grupos
químicos de metabólitos essenciais. Tendo-se como exemplo o alopurinol e a
sulfanilamida.
O H
N N
H2N S NH2 N
N
O
sulfanilamida alopurinol
OH
NH2 NH2
Cl Cl
pirimetamina cicloguanila
14. Antídotos.
Alguns fármacos usados como antídotos resultaram do planejamento racional
de compostos químicos.
Outro exemplo é a pralidoxima, planejada para ser reativador da
acetilcolinesterase inativada pelos compostos organofosforados, segundo o
mecanismo indicado na figura a seguir.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Latenciação de Fármacos
1. INTRODUÇÃO.
Ainda hoje, existem diversos fármacos (alguns muito potentes) com
características físico-químicas, organolépticas, farmacocinéticas, farmacológicas e
toxicológicas, que caracterizam-se como barreiras para sua aplicação clínica (HAN &
AMIDON, 2000; ZHENG, 1999).
Para otimizar as características físico-químicas de um fármaco pode-se derivar
certos grupos funcionais polares com pequenas moléculas orgânicas biorreversíveis,
mascarando tais características sem alterar permanentemente as propriedades da
molécula. Tal estratégia tem sido utilizada com sucesso, onde grupos funcionais tais
como álcoois são convertidos em ésteres os quais podem ser rapidamente hidrolisados
in vivo quimicamente ou enzimaticamente (ZHENG, 1999).
O processo existente para a superação dos problemas anteriormente referidos e
para a busca de novos compostos químicos terapêuticos é a latenciação de fármacos, onde
o termo latente significa: presente ou existente, mas não manifestada, exibida ou
desenvolvida (CHUNG & FERREIRA, 1999).
A latenciação de fármacos fora proposta em 1959 por Harper, a qual consiste
na transformação do fármaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante
reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele.
Entretanto, somente em meados da década de 70, quando pesquisadores começaram a
localizar os alvos dos fármacos no organismo e compreender a farmacocinética dos
mesmos é que o processo de latenciação tomou uma direção mais definida (CHUNG
& FERREIRA, 1999; HAN & AMIDON, 2000).
O fármaco latente é uma espécie de “Cavalo de Tróia”, uma vez que este engana o
organismo, mas não para destruí-lo e sim para ajuda-lo.
Tanto o fármaco latente quanto o análogo, possuem estruturas químicas similares,
mas as propriedades biológicas desses compostos diferem à do fármaco matriz quanto
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Química Farmacêutica 85
• Polietilenoglicol (PEG),
O O O
HO O O OH
OH OH OH
HO HO HO HO HO HO dextrano
CH2OH
CH2OH
O
O
O
OH O
OH .
HO
NH2
NH2 quitosana
COOH
COOCH3
O
O
O
OH O
OH .
OH
OH pectina
COOH CH2OH
O SO 3HO. O
O O
OH OH .
OH HN CH3
sulfato de
condroitina
O
O
O
HO OH
HO
O
O O
OH HO
HO HO OH
O O
O HO HO OH
HO O
HO O
OH
O HO
O
HO
HO OH
O
O HO
O
OH
HO HO
HO HO O
OH O
O
HO HO
CH2
inulina ciclodextrina
3. CLASSIFICAÇÃO DE PRÓ-FÁRMACOS.
Os pró-fármacos podem ser classificados como:
• Bioprecursores;
• Pró-fármacos clássicos;
• Pró-fármacos mistos;
• Pró-fármacos recíprocos;
• Pró-fármacos dirigidos.
3.1. Bioprecursores.
São fármacos latentes que não apresentam um transportador, pois são
moléculas obtidas por modificação molecular, que devem sofrer biotransformação
(geralmente pelo sistema redox) para transformar-se em metabólito ativo.
H3C CH3
N N-alquilaminofenona
X
N
N O
N
H3C
X
N
N N
Cl
N
H3C
X = H alprazolam
X = Cl triazolam
Cl
17− Β-estradiol
OH
HO CH3
N O
S Pró-fármaco
O O
Ο−sacarilmetil-17−Β-estradiol
O
O OH
P
NH OH
N NH
H HO OH
O P
OH
Pro-Phe-alendronato O
O
O OH
P
NH OH
N NH
H HO OH
O P
OH
Pro-Phe-pamidronato O
X N R2 O
Pro-Phe-pamidronato O
CH3 R1
O
H3CO
3c: R1= (CH2)2, R 2= CH 2, X = NCH 3
3d: R 1= (CH 2) 4, R 2= CH 2, X = NCH3
3e: R 1= (CH 2) 4, R 2= (CH2) 2, X = NCH 3
3f: R 1= (CH2)4, R 2= (CH2) 3, X = NCH3
OH
HO P O
O OH
biotransformação
enzimática
N N
H3C NO2 H3C NO2
N N
metronidazol metronidazol
fosfato
( )3 CH3
HO
CH3
d-α-tocoferol
CH3 CH3
H3C CH3
O
( )3 CH3
(CH3)2N O
CH3
O
éster de d-α-tocoferol
O O
H3C OH
O CH3
CH3
HN O
CH3
R1
O HO O
O O
R1 OH (placlitaxel)
O O
CH3
O
pró-fármaco - 1 Placlitaxel
R1 O
OH
O
O OH O
pró-fármaco - 2
R1
O OCH3
OH
sistêmica de 2,5 – 3 vezes maior que a do fármaco matriz, além de ser mais efetivo
contra certos tipos de câncer humano em modelo animal (camundongos).
H3C
O O
placlitaxel
O O
H3C O O OH
O CH3
protaxel
CH3 OH
HN O
CH3
OH
O HO O
O O
O O
CH3
H3C
NH
O
H3C N O
OH
NH
O O
N O
O
O zidovudina
N3
N
FIGURA 24. Pró-fármaco da zidovudina (AZT) para o sistema CDS (LITTLE et al,
1990).
OH
AZO-redutases
O O
N NH
S
H2N
O OH
+
NH2
OH
sulfapiridina 5-ASA
HOOC COOH
HO N N OH
olsalazina
S CH3
NH
N CH3
O (A)
O
O
sultamicilina O
(B) O
H3C
N
H3C S
O O
H3C O
tolmetina
O
+
paracetamol
O NH
CH3
H2N O O
ácido
salicilamida acetilsalicílico
O CH3
HO N N OH
olsalazina
OH
PHEA
(CH2)n N
dextrano HN N
Azo-redutases
COOH
PHEA 5-ASA
OH
(CH2)n
dextrano HN NH2
PVP-MA Espaçante
+
H2N
HOOC
NH
HO N N O COONa
balsalazina
peróxido de hidrogênio
Carboxipep Metotrexato-alanina Metotrexato
tidase A
α- N-[4-(-D- Daunorubicina
Galactosidase galactopiranosil)Benziloxicarbonil]-
daunorubicina
β- amigdalin Cianeto / Cyanide
Glicosidase
Azoredutas Azobenzeno mostardas Feniletilenoamina-
e mostarda (varias)
γ-Glutamil γ-Glutamil-p-feniletilenodiamina Feniletilenoamina-
transferase mostarda mostarda
β- Fenolmostarda-glucoronideo Fenolmostarda
Glucuronidase Epirubicina-glucoronideo Epirubicina
β- Vinca-cefalosporina* 4-
Lactamase desacetilvinilblastina-3-
Feniletilenoamina-mostarda- carboxihidrazina
cecfalosporina* Feniletilenoamina-
Mostrada nitrogenada- mostarda
cefalosporina
Mostradas
nitrogenadas (varias)
Fosfatase Fenolmostarda fosfato* Fenolmostarda
alcalina Doxorubicina fosfato Doxorubicina
Mitomicina fosfato Mitomicina
Etoposideo fosfato alcohólica
Etoposideo
Penicilina Palitoxina-4-hidroxifenil- Palitoxina
Mamífera:
• Fosfatase alcalina (AP);
• α-galactosidase (α-g).
Vantagens:
• Ser possível na clínica;
• Aumento de seletividade para células malignas;
• Liberação do fármaco ativo, que tem baixo peso molecular, penetrando
facilmente na célula tumoral;
• A concentração do fármaco na célula tumoral é bem maior quando o
mesmo é administrado na forma de pró-fármaco;
• Não há necessidade de internalização do complexo anticorpo enzima;
• Amplificação do efeito uma vez que uma enzima pode atuar em
diversos pró-fármacos.
Desvantagens:
• Imunogenicidade do complexo anticorpo enzima. Mas que pode ser
resolvido usando anticorpo com enzima de mamíferos;
• Potencial para matar célula normal devido a liberação do fármaco pela
célula tumoral morta. Mas que está sendo resolvido pelo uso de
fármacos com meia-vida curta.
O
OH
P
O Et
NH
O O Et
P
OH
O
Cl O
O
NH
DIC-BP
Cl
4. PERSPECTIVAS.
O simples avanço no campo da imunologia e da biotecnologia não bastam para
o desenvolvimento de novos pró-fármacos, pois somente o trabalho conjunto de
profissionais da imunologia, enzimologia, farmacologia, histologia, biologia molecular,
química orgânica e outros poderá trazer para o uso clínico sistemas tão fantásticos
como o CDS, ADEPT, GDEPT, VDEPT e outros por vir.
5. CONCLUSÃO.
A síntese de pró-fármacos para o tratamento de diversas patologias, seja esta
causada por um agente patogênico ou por um distúrbio na fisiologia normal, tem-se
mostrado como uma via extremamente importante, racional e possível, uma vez que é
cada vez mais rápido o avanço no campo da biotecnologia e da identificação de
compostos orgânicos.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
Antiinflamatórios
1. CONSIDERAÇÕES GERAIS.
Os antiinflamatórios são fármacos com a finalidade de controlar o processo
inflamatório, quando este encontra-se exacerbado, uma vez que tal processo
fisiológico nada mais é do que um processo de defesa de nosso organismo contra algo
danoso.
2. CLASSIFICAÇÃO.
Segundo os diferentes mecanismos de ação.
• Fármacos antiinflamatórios não esteroidais (FAINES);
• Fármacos antiinflamatórios esteroidais (FAIES).
3. PROCESSO INFLAMATÓRIO.
É dependente de enzimas como Fosfolipase A2, 5-LO, PGHS ou COX-1 e 2,
as quais sintetizam os mediadores do processo inflamatório na Cascata do ácido
Araquidônico.
3.2. Prostaglandinas.
São produzidos em tecido de mamíferos.
Pertencem a classe dos eicosanóides (PGs, PGI, TxA, LT).
São derivados de ácidos gordos insaturados, com um ciclopentano e cadeia
alifática de cerca de 20C.
Estrutura geral das PGs O
7 5 3 1
9
8 6 4 2 OH
10
12 14 16 18 CH3
11 20
13 15 17 19
OH
- Vasodilatação.
Prostaciclina. (PGI2). - F i b r i n ó l i s e.
- Inibição da agregação plaquetária.
- Vasoconstrição.
Tromboxano A2. - Brôncoconstrição.
- Agregação plaquetária.
- Vasodilatação
PGD2. - Brôncoconstrição.
- Inibição da agregação plaquetária.
- Brôncoconstrição.
PGF2α. - Contração do útero.
- Luteólise.
- Vasodilatação.
- Broncoconstrição.
PGE2. - Mediador da febre e Hiperalgesia.
- Inibição da ativação de células
inflamatórias.
- Vasodilatação.
FAP - Aumento da permeabilidade vascular
- Quimiotaxina.
- Brôncoconstrição.
Fonte: (RANG, 1993; RANG, 1997; SILVA, 1994).
O OH
indometacina
O
H3C
N CH3
Cl
4.1. Salicilatos.
São analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios.
1 OH 1 O O
6 2 6 2
5 3
5 3 CH3
4
4
1 OH 1 OH 1 OH
6 2 6 2 6 2
5 3 5 3 5 3
4 4 4
Causa irritação tópica. Uso por via oral Tem atv analgésica mas
Usado somente em mialgia não antiinflamatória.
e artrite.
Salicilatos
O O
O
HO H3C O
ACETANILIDA paracetamol FENACETINA
acetaminofeno
NH2
CH2
H3C O +
fenacetina atividade
NH CH3
maior basicidade
CH2 O NH CH3
H3C O
++
atividade
H3C O
menor basicidade O
+++
atividade
menor basicidade
Cl
ONa
Aumenta a atividade:
Cl Substituição na posição 5.
indometacina Substituição na posição para com
O grupos: F, Cl, CF3 e tiometil.
Substituintes no anel indólico como: F,
N CH3 CH3, OCH3, CH2CH3, CH2-NH-CH3.
O
O
tolmetina sódica CH3
N
O anel pirrólico no lugar do anel indólico,
mantém a atividade antiinflamatória
O
A substituição do CH3 em para por um Cl
H3C
anel pirrólico aumenta 4 vezes sua potência.
NaO
CH3
ibuprofeno
O Substituições no Gp. α-metil, do ác.
CH3 carboxóilico melhora a atividade
antiinflamatória e reduz seus efeitos
OH
H3C
colaterais.
CH3
cetorofeno O
O Mais lipossolúvel que o ibuprofeno,
devido o anel aromático.
OH
Possui atividade antiinflamatória,
antipirética e analgésica.
A substituição no C6 com ác naftilacético,
O gera atv antiinflamatória máxima.
H3C
A substituição por ác naftilpropiônico
CH3 aumenta a potência.
naproxeno Gps lipofílicos (Cl, CH3S, CHF2O e
CH3O) aumentam a potência.
HO O Gps (COOCH3, CHO, CH2OH) mantém
a atividade.
O isômero (S) (+) é o mais potente.
O
cetorolac
Possui Gp α-metil ligado ao anel pirrol
N
O
OH
anel pirrol
ác. mefenâmico
NH
H3C NH F
F ác. flufenâmico
anel aril CH3 O OH
O OH
anel antranílico
As metilas do anel aril, geram uma torção, fazendo com que este fique fora do
plano do anel antranílico, aumento na atividade antiinflamatória.
O mesmo faz o CF3 do ácido flufenâmico.
O grupo NH é essencial para a atividade.
Sua substituição por (O, CH2, S, SO2, NCH3, NCOCH3), reduz significativa-mente
a atividade.
Os derivados meta e para aminobenzóico são inativos.
+ dipirona ou metamizol
Na
fenilbutazona O O O
-
O
5 5
H H3C O S 5
N N
4 1 1 N
4 1
O N 4
N N
3 2 3 2 N
H3C 3 2
CH3
H3C O H3C O H3C
4.7. Oxicams.
R2 CH3
oxicams
OH HN piroxicam
S
meloxicam
OH HN N
O OH HN N
O
N O
S R1 N
S CH3 N
S CH3
O O
O O O O
CH3
NH
N
S CH3
O O
rofecoxib celecoxib O
CH3
CH3SO 2 NH2SO 2
S
HN
O
N O
N
O CF3
O nimesulida
+
H3C N
-
O O
Antiinflamatórios Esteroidais,
Adrenocorticóides ou Glicocorticóides.
1. INTRODUÇÃO.
A cortisona possui elevada atividade inflamatória e é produzida pelas glândulas
adrenais.
Na finalização do tratamento com glicocorticóides, a dose deve ser reduzida
aos poucos, descontinuando seu uso (dia sim dia não) até a parada total.
Os glicocorticóides são largamente utilizados em reumatologia para suprimir
inflamação e reações imunológicas.
Embora extremamente úteis e muitas vezes capazes até de salvar a vida dos
pacientes, são dotados de um grande número de efeitos colaterais importantes tais
como imunossupressão, síndrome de Cushing, etc.
Ao decidir se o paciente deve ser introduzido no uso dos Fármacos
Antiinflamatórios Esteroidais (FAIES), o prescritor deve levar os seguintes elementos
em consideração:
• Existência de hipertensão ou diabetes;
• Pré-existência de cataratas e/ou glaucoma;
• Risco significante de osteoporose.
O O
cortisona 20
21
hidrocortisona 20
21
CH3 CH3
18 OH 18 OH
O 12 HO 12
17 17
11 13 OH 11 13 OH
CH3 D 16 CH3 D 16
C C
1 19 9 14 19
1 9 14
15 15
2 10 8 2 10 8
A B A B
3 5 7 3 5 7
O 4 6 O 4 6
hidrocortisona 2D O
OH
CH3 H3C
OH
HO
O O
prednisona prednisolona
CH3 OH CH3 OH
O HO
OH OH
CH3 CH3
O O
O
21
cortizarvol 20
CH3
18 OH
O 12
17
11 13 OH
H3C CH3 D
C
19
1 9 14 CH3
N 15
2 10 8
N A B
3 5
4
O CH3
20
CH3
21
pregnano CH3
18
12
17
11 13
CH3 D 16
C
1 19 9 14
15
2 10 8
A B
3 5 7
4 6
3. BIBLIOGRAFIA.
• Korolkovas, A., Burckhalter, J. H.. Química Farmacêutica, Ed. Guanabara,
Rio de Janeiro, RJ, 1988, cap. 8, pg. 181.
• Gilman, A. G., RalI, 1. W., Taylor, P.. As Bases Farmacológicas da
Terapêutica, 88 ed., Editora Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, RJ, 1991,
Seção IV, cap.26, pg. 421 e Seção XV, cap. 60, pg. 951.
• Monografia do CELEBRA® (celecoxib) - cedida pelo Laboratório Pfizer
Ltda, 2002.
4. Sites acessados:
www.unisantos. com. br/—metropms/unitox/medica/anant. htm
www.gwmnet.com . br/usuarios/abj/analg%C30/oA9sicos. html
www.caoqa . hpg . ig com .br/cientifica/analgesícos. htm
www.terravista. ptlnazare/5049/. htm
Histamina e Anti-histamínicos.
1. HISTAMINA.
1.1. Histórico.
A histamina foi obtida por síntese, pela primeira vez, em 1907 por Windaus
e Vogt.
Em 1910 foi isolada do esporão de centeio, por Barger e Dale, tendo sua
atividade biológica (estimulante da musculatura lisa e como depressor) descoberta.
Em 1927, Best e colaboradores isolaram-na do fígado e pulmões.
Em 1927, Lewis, mostrou que a histamina é liberada de tecidos agredidos e
em interações de antígeno-anticorpo.
Em 1949, Jones sintetizou o betazol, isômero da histamina.
1.2. Química.
A histamina é biossintetizada nos mastócitos, sendo armazenada nos grânulos
de heparina, dos quais pode ser liberada por: antígenos, venenos, toxinas, enzimas
proteolíticas (tripsina), detergentes e várias aminas.
A histamina é formada pela descarboxilação da histidina.
O OH
H H
N NH2 N NH2
1 1
2 5 2 5
histidina histamina
N 4 N 4
3 3
H H
N +
NH2 N NH3
1 1
2 5 2 5
1.3. Conformação.
Segundo Ganellin, a conformação essencial para a histamina interagir com o
receptor H1 é a que a cadeia lateral está completamente estendida (trans) e todos os
átomos de carbono e nitrogênio são co-planares ao anel imidazólico. Sendo ainda
muito provável que a histamina deva sofrer mudança conformacional durante a
interação com o receptor H1.
2. ANTI-HISTAMÍNICOS.
2.1. Introdução.
Os anti-histamínicos são antagonistas competitivos da histamina, bloqueando
os seus receptores H1 ou H2.
A ativação do primeiro resulta em vasodilatação capilar. A ativação do segundo
estimula a produção de suco gástrico.
Os anti-histamínicos são usados como: antialérgicos, anti-ulcerosos,
antitussígenos, ansiolíticos, antipsicóticos, anti-parkinsonianos, antieméticos.
Os efeitos colaterais mais comuns são: sedação, zumbidos e distúrbios na
coordenação do sono profundo. Ocasionalmente, pode surgir: insônia, tremores,
irritabilidade, convulsões, fadiga, cefaléia e antecipação menstrual.
2.2. Histórico.
Fourneau, em 1933, sintetizou o 1° anti-histamínico, o β-(5-isopropil-2-
metilfenoxietil)dietilamina, sendo esta testada Bovet e Staub, em 1937.
A substituição isostérica do oxigênio etéreo por um grupo amino, visando a
agentes anti-histamínicos mais potentes, resultou no Antergan, chamado oficialmente
fembenzamina.
Este foi sintetizado por Mosnier e testado por Halpern, em 1942, sendo o 1°
membro do grupo das etilenodiamínas.
Esta substância foi o primeiro anti-histamínico usado na terapêutica.
Nos EUA, em 1946, Low e colaboradores desenvolveram a difenidramina. E
no mesmo ano Yonkman e colaboradores desenvolveram a tripelenamina.
A síntese e triagem posteriores de milhares de novos compostos enriqueceram
o arsenal terapêutico com cerca de 50 agentes anti-histamínicos.
A gênese de agentes anti-histamínicos através da modificação molecular pode
ser observada na figura a seguir.
2.3. Classificação.
Anti-histamínicos H1.
Anti-histamínicos H2.
H
N
CH3
metiamida S
N S CH3
NH NH
H
N
CH3
cimetidina N N
N S CH3
NH NH
ranitidina
H3C O NH NH
N S CH3
-
CH3 O
NH
X R2
R N
R3
Onde X pode ser oxigênio, nitrogênio ou carbono.
Se X for O, tem-se atividade sedativa pronunciada.
Se X for N são mais ativos e mais tóxicos.
Se X for CH os anti-histamínicos são menos ativos e menos tóxicos.
O N terminal deve ser necessariamente, terciário.
Derivados dimetílicos possuem atividade mais intensa do que outros
homólogos.
A cadeia alquílica entre X e N, para atividade ótima, deve possuir 2 átomos de
carbono.
A atividade ótima é obtida quando R e R1 são aromáticos.
Um agente anti-histamínico deste tipo deve possuir um grupo amino ionizável
e um dipolo central.
N
CH3 CH3
N N
O CH3 O CH3
difenidramina carbinoxamina
Cl
⌦ Difenidramina.
É o protótipo desta classe.
Fármaco de escolha para uso parenteral no tratamento de reações anafiláticas.
Apresenta também atividade antiemética e anti-parkinsoniana.
⌦ Carbinoxamina.
É a que apresenta menor incidência de sonolência dentre as de sua classe.
N N N
N CH3 N CH3 N CH3
2.10. Alquilaminas.
clorfenamina triprolidina
N N
CH3
N N
CH3
Cl H3C
cinarizina
N
H3C
N
prometazina
N N
Cl H3C CH3
⌦ Prometazina.
É um anti-histamínico muito potente, mas por seus efeitos sensibilizantes não é
aconselhável para uso tópico.
É usada como antialáegico, antiemético e como adjuvante à anestesia geral.
N
N N
N
H3C
N
H
isotipendila
antazolina N
N
ciproeptadina H3C CH3
CH3
⌦ Antazolina.
É usada topicamente, em conjuntivites alérgicas, por sua baixa incidência de
efeitos sensibilizantes.
⌦ Ciproeptadina.
É usada para aliviar pruridos associados aos distúrbios cutâneos (urticária,
dermatite alérgica, neurodermatite).
Possui efeitos antiserotoninérgicos.
⌦ Isotipendila.
É isóstero da prometazina, sendo mais potente que esta, contudo com duração
de ação menor.
Anticoagulantes.
1. INTRODUÇÃO
Os anticoagulantes são agentes que prolongam o tempo de coagulação do
sangue.
São utilizados em diversos distúrbios cardiovasculares, como infarto do
miocárdio, embolismo pulmonar, doença vascular cerebral, doença vascular periférica
e trombose venosa.
Possuem efeitos adversos raros, contudo, são contra-indicados para pacientes
com: hemofilia, discrasias sangüíneas hemorrágicas, doença ulcerativa ativa do trato
gastrintestinal, endocardite bacteriana subaguda, doenças hepáticas ou renais graves,
ulceras expostas e hipertensão intensa.
Atravessam a barreira placentária, devendo ser usados com precauções.
Há necessidade de cuidado na sua administração a mães em período de
lactação.
2. HISTÓRICO
Em 1916 McLean (aluno de medicina da Universidade Johns Hopkins) descobriu por
acaso o 1° anticoagulante, durante uma pesquisa por novos pró-coagulantes.
Em 1918, tal substância foi descrita por Howell e Holt, que a denominaram
heparina, devido à sua abundância nos tecidos hepáticos.
Em 1937, Crafoord utilizou a heparina pela 1a vez na prevenção de trombose.
Contudo, a história dos anticoagulantes orais começa na década de 20 (Século
XX), com a descrição, por Schofield, da “doença do trevo doce” que, na época, afligia
o gado de Dakota do Norte (USA) e do Canadá.
O principal sintoma desta doença era a hemorragia, atribuida à uma substância
tóxica no feno de trevo doce quando inadequadamente seco.
3. CLASSIFICAÇÃO
Podem ser divididos em 5 classes:
Heparina e heparinóides;
Derivados da cumarina;
Derivados da indandiona;
Agentes diversos;
Anticoagulantes para estocagem de sangue total.
4. HEPARINÓIDES.
Os principais membros desta classe são: apolato sódico, galactopolissulfato
sódico, heparina sódica, heparinato cálcico, heparinato de etamifiuna, hirudina,
iodoeparinato sódico, manopolissulfato sódico, metilgalactopolissulfato de cálcio e
sódio, polissulfato de mucopolissacarídeo, sulfato de glusaglicano, sulfato de quitina,
sulfato de xilano, sulfato sódico de dextrano, sulfato sódico de polietileno,
xilampolissulfato sódico.
A heparina é isolada de diversas fontes, contudo sua constituição não é sempre
a mesma. Portanto, a heparina de porco não é idêntica à bovina. Além do fato de já se
ter separado por eletroforese 2 frações distintas: a α-heparina e a β-heparina.
Os heparinóides são obtidos a partir da heparina por meio de reações tais
como: oxidação, hidrólise e condensação.
Outra maneira de obtenção de heparinóides consiste na esterificação exaustiva
de alguns mucopolissacarídeos naturais ou polímeros sintéticos com ácido
clorossulfônico.
Outros heparinóides devem o nome à sua semelhança estrutural com a
heparina.
4.1. Heparina
HEPARINA
O O
SO3Na SO3Na
OH COONa OH COONa
OH O OH O
O O O O O
O O
HN SO3 Na HN SO3 Na
SO3Na SO3Na
Monômero
5. DERIVADOS DA CUMARINA.
OH
4
3
2
O O
1
4-hidroxicumarina
OH OH HO O
4 4
3 3
2 2
O O O O HO
1 1
4-hidroxicumarina dicumarina
OH O CH3 OH O CH3
4 4
3 3
Ph Ph-NO2
2 2
O O O O
1 1
warfarina acenocumarol
5.1. Warfarina
O isômero (-) é 7 vezes mais ativo que o isômero (+).
É utilizado na forma de sal sódico e potássico.
5.2. Acenocumarol
É tido como o anticoagulante mais ativo na clínica.
Difere da warfarina pela presença de um grupo nitro (NO2) em para no grupo
fenila (Ph).
Mesmo com o grupo NO2, não foram relatados casos de depressão da medula
óssea.
6. DERIVADOS DA INDANDIONA
O indandionas
oxazidiona
O
O
O
O
R = OCH 3 ---> anisindiona difenadiona O
O
R = Br --------> bromindiona
R = F ---------> fluindiona Ph
R = H ---------> fenindiona
O
Ph
7. AGENTES DIVERSOS
Como representantes desta classe, temos: cianato, citrato de magnésio, liapolato
sódico, naftionina, sais de metais de terras raras (cério e neodímio), venenos de cobra
(ancroda, proteinase da Agkistrodon rhodostoma e que atua sobre o fibrinogênio, fos-
folipase A2 da Vipera berus).
Os venenos de cobras com atividades anticoagulantes são extraídos de diversas
famílias, especialmente das Hydropheidae e Elapidae. Contudo, ainda não se firmou seu
uso clínico.
9. MECANISMOS DE AÇÃO
O mecanismo de ação dos anticoagulantes varia de acordo com a classe à qual
pertencem.
Os heparinóides agem:
Mobilizando a heparina ligada a proteínas plasmáticas.
A heparina age:
Como inibidor do fator Xa;
Na ativação da antitrombina.
Anti-helmínticos.
1. INTRODUÇÃO.
1.1. Conceito.
Os agentes anti-helmínticos são fármacos empregados no combate de qualquer
espécie de helmintíase.
Atuam seja destruindo os helmintos, seja expelindo-os dos pacientes infestados.
A helmintíase é a doença parasitária mais disseminada e comum no mundo, e
mostra tendência a aumentar em importância.
Embora algumas infestações sejam não sintomáticas, outras debilitam e até
matam (esquistossomíase).
1.2. Epidemiologia.
1200
1 bilhão Ascaridíase
Ancilostomíase
N° de casos (milhões)
tricuríase
800 Filaríase
Enterobíase
Esquistossomíase
Estrongiloidíase
600 500
80 70 50
10
0
1.3. Tratamento.
Na estratégia racional no combate aos helmintos, deve-se conhecer:
A natureza do parasita;
O ciclo de vida do parasita;
Os hospedeiros reservatórios;
O hospedeiro intermediário animal;
O local da infestação no homem;
O hospedeiro humano definitivo;
O fármaco a ser empregado na terapia..
1.4. Ensaios.
São realizados in vivo, devido ser mais confiável que os ensaios in vitro. Para
busca de novos anti-helmínticos.
Na determinação do nível de atividade antiparasitária, são utilizados os
seguintes critérios:
Desaparecimento ou redução do n° de ovos nas fezes animais;
Morte dos helmintos;
Eliminação dos parasitas da corrente sangüínea;
Migração dos vermes dentro do hospedeiro para órgãos onde possam
ser destruídos por fagocitose.
2. HISTÓRICO.
As Helmintíases são tão antigas quanto o próprio homem.
23-79 E.C., Plínio descreveu o uso de aspídio como anti-helmíntico.
1821, Faraday sintetizou o tetracloroetileno.
1925, HaIl e Shiflinger verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1924, Dohme e colaboradores sintetizaram o hexilresorcinol.
1930, Lamson e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1853, Cloez sintetizou a piperazina.
1942, Giroud verificou sua atividade anti-helmíntica.
1946, Van Lare e Brooker sintetizaram o pirvínio.
1949, Peters e colaboradores verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1955, Bayer sintetizou a niclosamida.
1960, Gõnnert e Schraufstãtter verificaram sua atividade anti-helmíntica.
1961, Brown e colaboradores introduziram o tiabendazol, inicialmente para uso
veterinário e posteriormente Vilela e associados testaram-no, na helmintíase humana.
1966, Pfizer sintetizou a pirantel.
1966, Janssen e colaboradores introduziram o mebendazol como anti-
helmíntico de amplo espectro.
1973 foi desenvolvida a oxamniquina.
3. CLASSIFICAÇÃO.
Fármacos ativos em nematódeos ou nematicidas;
Fármacos ativos em cestódeos;
Fármacos ativos em trematódeos.
3.3. Nematicidas.
Pertencem a diversas classes químicas.
Os principais são:
Tetracloroetileno, piperazina, embonato de pirvínio, tiabendazol,
mebendazol, tetramisol, levamisol e diclorofeno.
Cl Cl H
N
S
HN NH
Cl Cl N N
tetracloroetileno piperazina tiabendazol
N S H
N
NH
N
O
N O
tetramisol
O CH3
H N S mebendazol
levamisol diclorofeno
+ +
N C N N C N
H3C Cn CH2 H2C Cn CH3
Cl
CH3
O CH3
+ quinacrina
N NH N CH3
- mepacrina HN
O O
niclosamida O
CH3
Cl OH
Cl N
H
N
NH
O albendazol
N O
O CH3 H
mebendazol N
NH CH3
H3C
N O
S
O
OH OH O
praziquantel
N
diclorofeno
Cl Cl O
H CH3
N CH3
N CH3
N HN
derivados cloroquina
benzimidazóis
CH3
O OH
Cl N
O P
O Cl
praziquantel O
H3C Cl
N Cl
metrifonato
N
CH3
O
-
O HN CH3
oxamniquina
+
H
N N
O
HO
3.5.1. Metrifonato
Também é usado como inseticida e como anti-helmíntico veterinário.
É um organofosforado de baixa toxicidade, agindo por inibição da
acetilcolinesterase nas sinapses nervosas no verme.
As intoxicações são tratadas com atropina ou com oximas (pralidoxima).
4. MECANISMOS DE AÇÃO.
Os anti-helmínticos agem por um ou mais dos mecanismos seguintes:
Ação direta, causando narcose, paralisia ou morte do helminto, com a
sua subseqüente eliminação (piperazina e tetracloroetileno).
Ação irritante, queimando os tecidos do verme (hexilresorcinol).
Ação mecânica, causando distúrbios à permanência do verme,
forçando-o a migrar e subseqüentemente ser destruído por fagocitose
(dietilcarbamazina).
Interferência no metabolismo do helminto. Este mecanismo é o mais
comuns. Diversos anti-helmínticos agem inibindo enzimas específicas
dos vermes.
Inibem a acetilcolinesterase pirantel e metrifonato;
Inibem a fumarato redutase / succinato desidrogenase
suprimindo a energia do verme tiabendazol, piperazina e
tetramisol;
Inativa a fosforilase do esquistossomo niridazol.
Antibióticos.
1. DEFINIÇÕES.
Antibióticos são substâncias químicas específicas derivadas de organismos
vivos ou produzidas por eles, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese,
capazes de inibir processos vitais de outros organismos, mesmo em concentrações
diminutas, sem séria toxicidade ao hospedeiro.
Antibiose é o termo utilizado para descrever o princípio de que os
microorganismos competem entre si pela sobrevivência.
Potência é um meio de garantir a uniformidade dos antibióticos em todo o
mundo e facilitar o trabalho dos clínicos, a potência ou a atividade dos antibióticos é
atualmente expressa em unidades internacionais (U.I.), que podem ser transformadas
em mg de peso.
Para se calcular quantas U.I. existem em 1 mg de antibiótico, basta dividir 1
pelo valor em mg da U.I.. Por exemplo: Bacitracina tem 0,01351 mg = 1 U.I.,
portanto, 1/0,01351 = 74 U.I./mg.
2. NOMENCLATURA.
Penicilinas (sufixo cilina. Ex. ampicilina);
Cefalosporinas (prefixo cef. Ex. cefotaxima);
Fluoroquinolonas (sufixo floxacin; Ex. norfloxacin).
3. CLASSIFICAÇÃO.
Antibióticos β-Lactâmicos (Clássicos e Não Clássicos);
Cefalosporinas;
Cloranfenicol;
Tetraciclinas;
Polipepitídicos;
Aminoglicosídeos e Aminociclitóis;
Macrolídeos.
Outras informações:
Os anéis (β-lactâmico e tiazolidínico) são dobrados no eixo C-5 e N-4.
A intensidade da atividade depende da estereoquímica da cadeia lateral.
A molécula contém 3 centros quirais (23 = 8 isômeros opticamente
ativos, sendo o isômero natural presumivelmente o mais ativo).
⌦ Propriedades físico-químicas.
Devido ao grupo carboxílico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas
são relativamente ácidos fortes (pKa≅2,65). As que possuem grupo de natureza básica
na cadeia lateral comportam-se como anfóteros. É o caso da ampicilina, cujo pKa é
7,4.
São inativadas por hidrólise e também por ação catalítica de enzimas: acilases e
β-lactamases.
Prof. Antonio Távora
Química Farmacêutica 168
⌦ Características especiais:
Resistência ácida: conferida por potente grupo eletrófilo ligado a
cadeia lateral aminada, impedindo o rearranjo ácido;
Resistência a β-lactamase: conferida por grupo volumoso ligado a
cadeia lateral aminada, o qual gera impedimento estérico no acoplamento
enzima – antibiótico (meticilina).
Resistência ácida e a β-lactamase: conferida por ambas as
características supracitadas (oxacilina).
Amplitude de espectro: conferida pela hidrofilicidade da cadeia lateral
aminada ou ácida, ampliando o espectro contra bactérias gram (-)
(amoxicilina e ampicilina).
β-lactamase
H3C
O O
Ácido resistente.
H H
S CH3 Seu uso mais comum é em infecções por
NH
N CH3
estafilococos resistentes a benzilpenicilina.
O O
+
COO- Na
CH3 meticilina
O
H H Amplo espectro.
H2N S CH3
NH Sua atividade é atribuída ao grupo amino,
N CH3
O
responsável pelo poder de penetração na parede
+ +
COO- Na / K
ampicilina celular.
O
H H Amplo espectro.
H2N S CH3
NH Difere da ampicilina somente pela presença do
N CH3
O
grupo OH em para no anel aromático.
+ +
COO- Na / K
amoxicilina
OH
O
nocardicina A
O
OH
NH
H 2N
N
COOH N
OH O COOH
⌦ REA / SAR.
A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema
anelar;
A cadeia lateral amídica pode estar ausente.
6. CEFALOSPORINAS.
São β-lactâmicos clássicos, contudo com estrutura diferente das penicilinas
clássicas.
Possuem a seguinte estrutura geral:
O O
H H H H
S S
7 6 1 2 5 1 CH3
R1 NH R NH
A1 B1 A B 2
8 N 3 R2 7 N CH3
5 4 3
O 4 O
EG - Cefalosporinas + + + COO-
COO- H , Na , K EG - Penicilinas + + +
H , Na , K
OMS: O alto custo das cefalosporinas não compensa seu espectro de ação.
⌦ REA / SAR.
A única característica essencial para a atividade é a presença do sistema
anelar;
A cadeia lateral amídica pode estar auseante;
A cadeia lateral em C3 confere resistência a algumas β-lactamases;
A quebra do anel β-lactâmico depende do R em C3 e C7;
O anel β-lactâmico das cefalosporinas é menos reativo, devido:
O anel B1 ser menos tensionado do que o anel B das penicilinas.
A presença da cadeia lateral em C3.
A presença de dupla ligação entre C3 e C4.
H3C
S
O O
H H H2N H H
S S S
N +
N
NH NH
N S N
N N
N O H3C O O
7. CLORANFENICOL E DERIVADOS.
Antibiótico de amplo espectro produzido por Streptomyces venezuelae.
Existem diversos tipos de pró-fármacos de cloranfenicol:
Cinamato, estearato e palmitato de cloranfenicol, o qual mascara o sabor
do fármaco e o libera no intestino, mas pode causar a síndrome cinzenta
do recém-nascido.
Hemissuccinato de cloranfenicol, o qual aumenta a hidrossolubilidade do
fármaco para o uso oftálmico.
OH
cloranfenicol Se: NO2 = SO2 (tiafenicol)
O
NO2 = CH3CO (cetofenicol)
NO2 NH CHCl 2
OH
O H3C
Palmitado
de
cloranfenicol O
O
NO2 NH CHCl 2
OH
⌦ REA / SAR.
Sua estrutura fundamental é essencial para atividade.
Apenas o isômero natural possui atividade antibacteriana elevada.
Modificações moleculares não conduziram a compostos melhores.
O grupo nitro pode ser substituído, sem perda significativa de atividade,
por outros grupos puxadores de elétrons: acetil (CH3CO– cetofenicol);
metilsulfonila [CH3SO2– tianfenicol].
8. TETRACICLINAS (TCs).
Antibióticos de amplo uso e largo espectro isolados de Streptomyces aureofaciens e
S. rimonis.
A quelação é uma importante propriedade química que forma complexos
insolúveis com sais de ferro, cálcio, magnésio e alumínio.
Administração oral de tetraciclinas é incompatível com medicamentos ou
alimentos contendo metais multivalentes.
As TCs quelam cálcio de ossos e dentes (dentes descoloridos chegando até
marrom devido a cor amarela das TCs), não sendo indicados para crianças com
dentição em formação (6-12 anos).
São bem absorvidas por via oral na ausência de íons metálicos multivalentes.
As TCs envelhecidas perdem potência devido a epimerização em meio ácido
perdem hidroxila do C6, gerando a anidrotetraciclina, que é inativa.
Algumas TCs geram fototoxicidade, principalmente as com o cloro em C7
devido absorverem luz visível (solar), formando radicais livres e gerando eritemia
severa.
⌦ REA / SAR.
A remoção do grupo 4-metilamino reduz a atividade.
O sistema conjugado formado de C10, 11 e 12 parece ser essencial para a
atividade biológica. Alterações nesta porção inativam ou reduzem muito
a atividade.
9. ANTIBIÓTICOS POLIPEPITÍDICOS.
São altamente tóxicos (principalmente para os rins), sendo reservados para
situações graves com poucas alternativas terapêuticas.
Resistência rara.
⌦ Representantes.
O
CH3 CH3
O O O
novobiocin
CH3 O CH3
H3C O
NH
O
O OH
OH
H3C NH2 OH
O
⌦ Bacitracina.
Mistura de pelo menos 10 diferentes polipeptídeos.
É produzido pelo Bacillus subtilis.
Possui neuro e nefrotoxicidade.
⌦ Polimixina B.
Mistura de pelo menos 12 polipeptídeos cíclicos básicos;
É produzido pelo Bacillus polymyxa.
Usado em infecções sérias do trato urinário, meningite e septicemia por
Pseudomonas aeruginosa.
⌦ Novobiocin.
Pertence à família das cumarinamicinas.
É produzido pelo Streptomyces niveus.
Inibe a função da DNA girase e interfere com o metabolismo de ATP.
⌦ Canamicina.
É quimicamente estável (suporta calor, sol. ácida ou básica).
OH
O Fármaco R1 R2
HO
R1 H2N Canamicina A NH2 OH
O OH
HO Canamicina B NH2 NH2
HO O
R2 HO Canamicina C OH NH2
O NH2
H2N
⌦ Amicacina.
Antibiótico semi-sintético produzido a partir da canamicina.
O grupo amida ligado a N3 inibe a adenilação e fosforilação no anel
aminoaçucar distante (em C2’ e C3’), aumentando o espectro e a potência.
OH OH
O O
HO HO
NH2 H2N NH2 H2N
O OH O OH
HO HO
HO O O
OH HO NH2 HO
NH O NH2
O
H2N H2N
amicacina HO
O tobramicina
H
H2N
⌦ Tobramicina.
Possui ototoxicidade e nefrotoxicidade.
⌦ Estreptomicina.
Possui o grupo farmacofórico estreptamina.
É produzida pelo Streptomyces griseus.
NH
NH
HN NH2
H2N NH
OH
OH
estreptomicina OH
O O
O
H
CH3 H
OH
OH O O
OH
NH
H3C
OH
11. MACROLÍDEOS.
São caracterizados por 5 estruturas em comum:
Grande anel lactona (éster cíclico) com 12 a 17 carbonos;
1 grupo cetona;
1 ou 2 aminoaçúcares unidos ao núcleo por ligações glicosídicas;
1 açúcar neutro ligado ao aminoaçúcar ou ao núcleo;
1 grupo dimetilamino no resíduo de açúcar.
Sofrem hidrólise da ligação glicosídica em sol. ácida gerando acetais, que, além
de inativos, geram dores abdominais.
Em meio básico ocorre saponificação da lactona.
O O
ERITROMICINA O OH
CLARITROMICINA O OH
CH3 CH3
⌦ Claritromicina.
A OH no C6 da eritromicina foi convertido em –OCH3 (metoxila).
Tal grupo estabiliza a molécula, impedindo a formação do acetal e as
dores abdominais.
A metoxila também aumenta a lipofilicidade e a absorção, diminuindo as
doses.
Cardiotônicos.
1. CONCEITO.
Cardiotônicos são fármacos que aumentam a força contrátil do coração e
exercem ações importantes na excitabilidade, automaticidade, velocidade de condução
e períodos refratários do coração.
São indicados principalmente na insuficiência cardíaca congestiva.
2. EFEITOS ADVERSOS.
Superdoses acumuladas ou o uso prolongado levam à intoxicação por
digitálicos, cujos primeiros sintomas são anorexia, salivação, vômitos, náusea e
diarréia, podendo causar também extra-sístoles ventriculares. Tal estado geralmente
desaparece com o fim da terapia.
O O δ−
22
Cardiotônicos Fármaco R1 R2 R3 R4 R5 R6
R3
20 21
CH3 δ+ digitoxina X3 H H H CH3 H
R4 12
17
R6 11 13 digoxina X3 H OH H CH3 H
R5 C D 16
10 9 14 deslanosídio X3+glic. H OH H CH3 H
15
2 10 8
ouabaina X OH H OH OH OH
A B δ−OH
3 5 7 OH
O 4 6 CH3
glicose
R2 O OH O
R1
C6H11O 4 OH
OH OH OH
OH OH
3.1. Digoxina.
É o mais usado dos glicosídos cardíacos.
Preferido para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.
É excretada pelos rins predominantemente na forma inalterada, o que obriga a
diminuir a dose para pacientes com função renal debilitada.
Pode ser administrada por via oral ou injetável.
3.2. Digitoxina.
Tem meia-vida longa, de 5 a 9 dias.
Efeito terapêutico por tempo prolongado, mas pode constituir desvantagem em
caso de intoxicação.
Sofre intensa metabolização hepática sendo excretado 80% na urina na forma
de metabólitos inativos.
3.3. Deslanosido.
É estável em solução hidroalcoólica, sendo apropriado para administração
parenteral em casos de tratamento digitálico de emergência, tais como edema
pulmonar, taquicardia paroxística, fibrilação atrial, insuficiência ventricular esquerda e
palpitação atrial.
Antiarrítimicos.
1. CONCEITO.
São fármacos utilizados no tratamento de distúrbios no ritmo dos batimentos
cardíacos. Sendo a arritmia uma anormalidade na iniciação ou propagação dos
estímulos cardíacos.
2. CLASSIFICAÇÃO.
3.3. Anticonvulsivantes:
Fenitoína;
3.4. Adrenérgicos:
Epinefrina, fenilefrina e isoprenalina.
3.6. Colinérgicos:
Edrofônio e neostigmina.
3.7. Anticolinérgicos:
Atropina;
3.9. Antieméticos:
Metoclopramida.
. .
O
O
CH3
H3C
O
tocainida HN CH3
amiodarona
O
H2N
CH3 I I
CH3
H3C
O
N N
N aprindina
CH3
CH3
CH3 CH3
H3C OH
NH OH OH
H3C NH H3C NH
epinefrina
isoprenalina propranolol
O
OH
OH
OH
OH
CH3
O
H
O H3C N CH3
CH3 nifedipina CH3
O O
verapamil H3C
H3C
O O O
CH3
O
H3C N CH3
+
O N
-
O
CH3
Diuréticos.
1. CONCEITO.
Não são somente substâncias que aumentam o volume urinário, são fármacos
que atuam primariamente na excreção de íons Na+, Cl- ou HCO3-, principais
eletrólitos do fluido extra-celular.
São utilizados no controle de edemas e como coadjuvantes no controle da
hipertensão, assim como na: insuficiência cardíaca congestiva crônica (ICCC),
insuficiência renal crônica, oligúria aguda, glaucoma, hipercalcemia e cálculos renais.
Os efeitos adversos podem ser desprezíveis, graves e até fatais.
2. CLASSIFICAÇÃO.
2.1. Quanto ao efeito biológico, tem-se:
• Diuréticos propriamente ditos (aumentam apenas a excreção de água e
não de eletrólitos);
• Natriuréticos (aumentam a excreção de sódio);
• Salurétieos (aumentam a excreção de sódio e cloreto).
aromáticas e xantinas.
3. XANTINAS.
São usados como diuréticos, isolados ou em associações com diuréticos
organomercuriais.
O principal uso da aminofilina é de broncodilatador e antiasmático.
4. DIURÉTICOS OSMÓTICOS.
Consideram-se como tais os seguintes compostos: glicose, isossorbida, manitol,
sacarose, sorbitol.
Com exceção do manitol, não são úteis como diuréticos.
+
H3N
O OH
glicose
manitol OH OH OH
H3C +
N NH3
N OH O
HO OH
H2C N N
OH OH OH OH
aminofilina
CH3
5. COMPOSTOS ORGANOMERDURIAIS.
Apresentam a fórmula geral:
-
R Hg
O X
Y
N H3C CH3 O
O N mercaptomerina sódica
H3C
CH3 -
NH Hg
NaOOC
O S COONa
H3C
O
O N N
6.1. Acetazolamida.
Foi usada como diurético oral, mas visto que a tolerância se desenvolve
rapidamente, hoje em dia, para a administração por via oral, preferem-se as tiazidas.
É ainda usada como adjuvante no tratamento de glaucoma.
clorotiazida hidroclorotiazida
H
Cl N Cl N
CH CH2
O O
NH NH
S S S S
H2N H2N
O O O O O O
Cl N
S
O
NH
S S
benzotiazida
H2N
O O O
7.1. Clorotiazida.
É o protótipo das tiazidas, útil no tratamento de edemas.
7.2. Hidroclorotiazida.
É utilizada no tratamento de edemas e também como anti-hipertensivo.
O
furosemida
clortalidona O OH
O
HO N
H NH
H2N
H2N
S
S
O
O O Cl
O Cl
7.3. Clortalidona.
É um derivado ftalimídico, com porção sulfamídica e não tiazídica.
Suas ações, usos e efeitos adversos são similares aos da clorotíazida.
É usada também como anti-hipertensivo.
7.4. Furosemida
É um salurético muito potente, causando efeito diurético mais pronunciado que
as tiazidas ou a acetazolamida.
Por via oral, seu período de latência é de uma hora e atua durante 6 horas.
Por via IM ou EV, sua ação é imediata e dura 1 hora.
É utilizada no tratamento de edema.
8. DIURÉTICOS DIVERSOS.
Esta classe é constituída de diuréticos de constituições químicas diversas.
ác. etacrínico O
Cl Cl
CH2 espironolactona
O
H3C
O COOH
CH3 CH3
O
H2N N N
O S
N
H3C O
triantereno
NH2
8.2. Triantereno.
É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto, mas retém
potássio.
Usado no tratamento de edema associado a distúrbios cardíacos congestivos,
cirrose hepática e síndrome nefrótica.
8.3. Espironolactona.
É um salurético, estimula a excreção de água, sódio e cloreto.
Anticonvulsivantes.
1. CONCEITO.
São fármacos que deprimem seletivamente o SNC, com principal utilização na
supressão de crises, acessos ou ataques epilépticos sem causar dano ao SNC e nem
depressão da respiração, sendo eficazes em 75-80% dos pacientes.
2. CLASSIFICAÇÃO.
• Brometos, barbitúricos, hidantoínas, oxazolidinodionas, succinimidas,
acilureídas, benzodiazepinas (benzodiazepínicos) e diversos.
3. REA / SAR.
Estrutura fundamental dos principais anticonvulsivantes: fenobarbital,
fenitoína, carbamazepina, etosuximida, valproato, diazepam e clonazepam.
R1 CH3
5
H3C trimetadiona CH3
X
H3C
R2 O
4 2
O N O NH
3 O O O O
N N
R3 H
O O
N
EG - Pcp anticonvulsivantes etosuximida CH3 fenitoína H
4. BROMETOS.
Hoje de valor essencialmente histórico (NaBr e HBr).
5. BARBITÚRICOS.
Usados como anticonvulsivantes, mesmo em doses sub-sedativas, prevenindo
acessos epilépticos.
São usados no controle da maioria das formas de epilepsia, principalmente nos
ataques tônico-clônicos generalizados e acessos focais.
CH3
O O O O
O N O O N O O N O
H
CH3 eterobarbo CH3
fenobarbital
O
metilfenobarbital
6. HIDANTOÍNAS.
7. OXAZOLIDINODIONAS.
CH3
H3C
O • Usada principalmente no controle de acessos de
O O
abstração.
N
• Possui RAMs graves e alguns fatais.
CH3
trimetadiona
8. SUCCINIMIDAS.
H3C CH3
O O
N
H
etosuximida
9. ACILUREÍDAS.
O O
H2N NH
fenacemida
10. BENZODIAZEPÍNICOS.
Principais benzodiazepínicos utilizados como anticonvulsivantes:
clonazepam lorazepam
diazepam
Cl Cl
Cl Cl NO2
N
N N HO
H N
N N
H
H
O
O CH3 O
triazolam
nitrazepam
oxazepam Cl Cl
NO2
Cl N
N
N
N
HO
N
N H N
H CH3
O N
O
⌦ Diazepam.
Usado principalmente como agente ansiolítico, este fármaco mostra fortes
propriedades anticonvulsivantes.
É ativo em espasmos mioclônicos e acessos de abstração.
⌦ Nitrazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é mais eficaz em espasmos
mioclônicos.
⌦ Clonazepam.
Possui o mesmo uso do diazepam, contudo é contra-indicado à pacientes
sensíveis aos benzodiazepínicos.
11. DIVERSOS.
O
• Provoca efeitos colaterais em cerca de 25%
H2N
dos pacientes.
carbamazepina
O OH
• É usado em acessos tônico-clônicos
generalizados, acessos focais e em abstrações.
H3C CH3
valproato • Produz efeitos teratogênicos em animais.
Anestésicos Locais.
1. CONCEITO.
Anestésicos locais são agentes que atuam em receptores intracelulares de canais
de sódio bloqueando reversívelmente a geração e a condução de potenciais de ação
através do neurônio, inibindo a sensação de dor em regiões específicas do corpo.
Os anestésicos locais, podem ser ineficazes em áreas inflamadas, pois nestas o
pH é ácido facilitando a ionização do fármaco, impossibilitando sua penetração no
neurônio e consequentemente não havendo interação com seu receptor intracelular.
2. REA / SAR.
Os anestésicos locais, em sua maioria, possuem parentesco estrutural com a
cocaína, com a seguinte fórmula geral.
CH3 O
EG - Anestésicos Locais
N O
R2 O(CH2)n Ar
N CH3
Gp lipofílico cocaína
R1 O
O
Gp hidrofílico
H
3. CLASSIFICAÇÃO.
Os anestésicos locais são agrupados em três classes:
• Derivados de ésteres;
• Derivados de amidas;
• Anestésicos locais diversos.
4. DERIVADOS DE ÉSTERES.
⌦ Cocaína.
Extraída das folhas da Erythroxylon coca e outras espécies do mesmo gênero, ou
pode ser sintetizada a partir da ecgonina.
É utilizada topicamente no olho, nariz, ouvido, garganta, vagina e reto, mas não
deve ser injetada nem ingerida.
CH3 O
CH3 O
N O
N OH
CH3
cocaína
O
ecgonina OH
H
⌦ Procaína.
É o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral.
H2N
procaína H2N
O
N CH3
OH
O
H3C PABA
O
⌦ Tetracaína.
Deve ser conservado em recipientes opacos e herméticos.
Suas soluções aquosas resistem mais à hidrólise, podendo ser esterilizadas por
ebulição.
O O CH3
N
CH3
tetracaína
HN CH3
5. DERIVADOS DE AMIDAS.
Esta classe de fármacos compreende 3 subgrupos:
• Amidas básicas, representadas pela cinchocaína;
• Anilidas, toluididas e xilididas, representadas pela lidocaína;
• Amidas terciárias, representadas pela oxetacaína.
CH3 oxetacaína
N O H3C
H3C
N
O N
CH3
CH3
⌦ Lidocaína.
É o mais estável dos anestésicos locais conhecidos, mostrando-se
extremamente resistente à hidrólise.
É utilizada por via EV no tratamento de arritmias cardíacas.
Possui atividade mais intensa além de possuir duração de ação prolongada, de
60 a 75 minutos, sendo também administrada com epinefrina para aumentar a
duração de ação para até 2 horas ou mais.
⌦ Prilocaína.
Possui estrutura e ação semelhantes às da lidocaína, mas com duração de ação
superior.
É eficaz sem a necessidade da adição de epinefrina ou outro vasoconstritor.
Prof. Antonio Távora
Química Farmacêutica 204
CH3
H3C
O
prilocaína
NH
CH3
NH CH3
O
CH3
N
CH3 H3C NH
O lidocaína
bupivacaína
CH3
N CH3
NH
CH3
⌦ Bupivacaína.
Seu efeito anestésico dura de 2 a 3 vezes mais que o da mepivacaína e lidocaína.
Utilizada em trabalhos de parto, normalmente junto com epinefrina.
Sua potência é igual à da tetracaína, mas 4 vezes maior do que a da
mepivacaína, lidocaína e prilocaína.
H3C
H3C
O O CH3
N
mepivacaína
CH3 N
OH CH3 O
O
CH3 N H3C
N tetracaína O
NH CH3
NH
H3C NH
bupivacaína
CH3
HN CH3
CH3 lidocaína
CH3
6. TIPOS DIVERSOS.
O
CH3
N
diclocaína
O
N NH
CH3 CH3
CH3
O O
fenacaína
⌦ Diclonina ou diclocaína.
É uma cetona, com uso primário superficial, por ser irritante tecidual.
Analgésicos Opióides.
1. INTRODUÇÃO.
Os analgésicos opióides são bem conhecidos por sua habilidade em reduzir a
percepção a dor sem perda de consciência, ativando receptores opióides.
Este grupo de fármacos foi anteriormente denominado de hipnoanalgésicos
ou narcóticos, sendo atualmente utilizado o termo opióide para todos os fármacos
naturais ou sintéticas, agonistas ou antagonistas, semelhantes a morfina.
A morfina é obtida de uma planta chamada Papaver somniferum, conhecida como
papoula do oriente.
Ao se fazer cortes na cápsula
da papoula, quando ainda verde,
obtém-se um suco leitoso, o ópio.
Quando seco, este suco passa a se
chamar pó de ópio, onde existe várias
substâncias com grande atividade,
sendo a mais conhecida a morfina.
O ópio natural (vegetal) e seus
derivados são drogas destiladas do
suco extraído do fruto imaturo da
papoula que, depois de refinadas,
servem para a manufatura de
medicamentos considerados pelas
convenções internacionais e pela
legislação brasileira como narcótico
ou entorpecente, isto é, drogas e
fármacos que produzem hipnose e
analgesia.
Prof. Antonio Távora
Química Farmacêutica 187
2. CLASSIFICAÇÃO.
Podem ser classificados em 4 grupos:
• Compostos naturais do ópio;
• Compostos semi-sintéticos;
• Compostos sintéticos;
• Antagonistas opióides.
HO 2
3 1
A Morfina
A = anel aromático
4 11
12 10 B = anel cicloexano
O C B
13 9
C = anel tetrahidrofurano
CH3
5 14
D N D = anel piperidínico
17
15 16
E E = anel cicloexeno
6 8
HO 7
CH3
6 CH3 A inversão da configuração do carbono 6: ↑ analgesia,
HO 6
HO
pois o centro quiral está invertido.
HO 2
H3C O
3 1 3
morfina A = anel aromático
A
4 11 B = anel cicloexano O
12 10
C = anel tetrahidrofurano
O C B heroína O
13 9 D = anel piperidínico
CH3 CH3
5 14
D N O N
17 E = anel cicloexeno
15 16
E
6 8 6
HO 7
H3C O
HO
HO
H3CO
3
O
O
O CH3
N CH3
CH3 N
N
6
6 8
O 7
O
HO
codeína morfinona hidromorfona
HO HO
3
A A
4
HO
O C B C B
CH3 CH3
N D N
D
E E
6
H3CO HO
heterocodeína
HO H3CO HO
3
O O O
CH3 CH3 CH3
N N N
8 8 6 8
7 HO 7 7
HO O
Se R for:
HO
3
2
1
• H Reduz em 75% a atividade analgésica.
A • CH3 Ótimo agonista com afinidade e
4 11 atividade aumenta.
• CH2-CH3 agonista com atividade semelhante
12 10
O C B
13 9
R
a da morfina.
5 14
D N
17
• CH2-CH2-Fenil agonista com atividade
15 16
6
E
8
aumentada 14 vezes.
HO 7 • Grupo muito volumoso gera antagonista da
morfina.
• Derivados da Benzilisoquinolina.
Depressores da musculatura lisa sem nenhuma atividade sobre o
SNC.
Alcalóides principais: papaverina (1%), narcotina 6%) e narceína
(0,3%).
• Derivados da Fenantrênicos.
Tem ação estimulante da musculatura lisa, espamogênica, sendo
agentes analgésicos com propriedades euforizantes.
Alcalóides mais importantes: morfina (10%), codeína (0,5%) e
tebaína (0,2%).
5. COMPOSTOS NATURAIS.
⌦ MORFINA.
Principal alcalóide de ópio e foi muito usada como analgésico para aliviar as
dores. Depois, com a introdução dos narcóticos sintéticos e outros fármacos
analgésicos, a aplicação da morfina na terapia foi diminuindo, embora seja ainda
considerado um protótipo de fármaco narcótico.
A euforia pode ser obtida com pequenas doses e a tolerância se forma
rapidamente.
HO 2
3 1
morfina A = anel aromático
A
4 11 B = anel cicloexano
12 10
B C = anel tetrahidrofurano
O C
13 9 D = anel piperidínico
CH3
5 14
D N
17 E = anel cicloexeno
15 16
E
6 8
HO 7
6. COMPOSTOS SEMI-SINTÉTICOS.
⌦ CODEÍNA (metilmorfina).
Tem como ação mais específica de deprimir os acessos de tosse, sendo por essa
razão usada como antitussígeno.
É também usada como hipnoanalgésico em doses de 5 - 10 vezes maior que a
morfina para produzir o mesmo efeito.
A dependência à codeína ocorre quando é ingerida em grandes quantidades e
por período bastante longo.
H3C O
H3CO 3
3
codeína
O
heroína O
O
CH3
CH3 O N
N
6
H3C O
HO
⌦ HEROÍNA (diacetilmorfina)
É sintetizada a partir da morfina.
Ambas são tão relacionadas que a heroína, ao penetrar na corrente sangüínea e
ser processada pelo fígado, é transformada em morfina.
Em 1898, a Bayer, na Alemanha, acreditou na época ser ela o substituto ideal da
morfina, por ser 3 vezes mais potente que a morfina.
Devido a essa potência, considerada "heróica", a Bayer decidiu batizar
oficialmente a nova substância com o nome de heroína.
Nunca é vendida pura: os traficantes adicionam ao pó lactose, bicarbonato,
farinha etc., e a taxa de pureza é de 5 - 10%.
A heroína adicionada à cocaína constitui uma mistura tóxica forte, sendo usada
freqüentemente nos Estados Unidos, onde é conhecida por speedball.
Possui ação depressora respiratória acentuada, de maneira que 4 mg de heroína
corresponderiam ao uso de 10 mg de morfina.
Sua capacidade euforizante, juntamente com a qualidade de produzir uma
excelente sensação de bem estar, confere-lhe a condição de droga extremamente
perigosa em produzir hábito e vício, além de tolerância e crise de abstinência.
⌦ HIDROMORFONA.
Possui propriedade analgésica bem mais potente do que a morfina, da ordem
de 5 a 10 X mais.
Embora possua os efeitos farmacológicos mais ou menos semelhantes aos da
morfina, a sua ação sedativa e capacidade em produzir euforia são bem menores.
Possui também efeito antitussígeno.
HO HO
O O
OH
CH3 CH3
N 14 N
6 8 6 8
O 7 O 7
hidromorfona oxmorfona
⌦ OXMORFONA.
Possui a mesma fórmula estrutural da hidromorfona, a única diferença é a
introdução de uma hidroxila no carbono 14. A sua ação analgésica é 10 X maior que a
da morfina.
7. COMPOSTOS SINTÉTICOS.
⌦ DERIVADOS MORFINÂMICOS.
Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda do anel C.
Possuem excelentes propriedades analgésicas e uma boa característica destes
fármacos é seu emprego por via oral com atividade analgésica prolongada.
HO
A levorphanol
C B
CH3
D N
E
⌦ DERIVADOS DO BENZOMORFANO.
Resultante de uma simplificação molecular da morfina pela perda de um núcleo
hexagonal. Pertencem a este grupo a fenazocina e a pentazocina.
HO CH3 HO CH3
1 1
A
fenazocina pentazocina
CH3
C B
D N N CH3
E
6 6
H3C H3C
Fenazocina.
É um poderoso analgésico sintético. Possui ação bastante parecida com a da
morfina, diferenciando-se por ser mais poderoso como analgésico e por possuir efeito
depressor bem mais acentuado.
Pentazocina.
Foi um dos primeiros fármacos a ser comercializado com ação mista agonista-
antagonista.
Devido à sua ação mista, a pentazocina tem menor capacidade de provocar
dependência do que a morfina, entretanto, tem sido reportada dependência física e
psíquica após administração parenteral do fármaco.
É empregada como analgésico no alívio de dores crônicas e de grande
intensidade.
⌦ DERIVADOS FENILPIPERIDÍNICOS.
Os derivados deste grupo são obtidos por substituições em um dos 3
hidrogênios do grupo piperidínico.
CH3 CH3
N N
meperidina alfaprodina
CH3
O O
CH3 CH3
O O
Meperidina.
Conhecida como petidina, demerol, dolosal, dolantina. Substância sintética de
grande aceitação e superando muitas vezes a morfina.
Descoberta em 1939, quando procuravam novas drogas anticolinérgicas.
Posteriormente, verificou-se sua atividade analgésica, se bem que inferior à da
morfina, porém com uma atividade espasmolítica que lhe conferiu qualidades originais
nos grupos dos analgésicos centrais.
É um dos substitutos analgésicos para a morfina mais freqüentemente usados.
Alfaprodina (Nisentil)
Resulta da introdução de um grupo metila na meperidina.
É dotada de maior potência analgésica do que a meperidina, embora inferior à
da morfina.
⌦ DERIVADOS DA DIFENILPROPILAMINA.
Metadona.
É primeiro opioíde de síntese a perder o anel piperidínico, caracteriza-se por
possuir uma potência analgésica capaz de elevar o limiar da dor de 100%.
É usada sob a forma de cloridrato racêmico porque possui dois isômeros: a L-metadona,
responsável pela ação analgésica e sedativa, e a D-metadona, com atividade antitussígena.
O isómero levógero (L-metadona) é o mais ativo. É usada no alívio de dores
como do câncer e muito utilizada para o tratamento de viciados em narcóticos
(morfina, heroína), aliviando os sintomas de abstinência provocados por esses
narcóticos.
metadona
CH3
H3C CH2 C C CH2 CH N
O CH3 CH3
8. ANTAGONISTAS OPIÓIDES.
Os antagonistas opióides são usados no tratamento da toxicidade induzida por
opióides, principalmente na depressão respiratória e no diagnóstico da dependência
física dos opióides.
As substituições químicas promovidas no nitrogênio do anel piperidínico da
molécula da morfina são capazes de fornecer substâncias de ação antagonistas.
A nalorfina, o levalorfan e a naloxona compartilham as seguintes características:
1. Não desencadeiam dependência física semelhante à da morfina;
2. São considerados pelos ex-dependentes como substâncias neutras ou
desagadáveis;
3. Não produzem um tipo de dependência física que leve ao
comportamento de busca compulsiva da droga.
HO 2 HO 2 2
HO
3 1 3 1 3 1
A nalorfina levalorfano naloxona
4 11 4 11 4 11
12 10 12 10 12 10
O C B C O
13 9
OH
13 9 CH2 13 9
CH2 CH2
5 14 N 5 14 N 5 14 N
D 17 17 17
15 16 15 16 15 16
E 8
6 8 6 6 8
7 HO 7 7
HO HO
Nalorfina (Naline)
É o cloridrato de N-alil-normorfina, derivado semi-sintético da morfina,
empregado principalmente ao combate da depressão respiratória provocada por
opióides.