Biossíntese, Funções e Aplicações dos Metabólitos Secundários de Plantas
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Biossíntese, Funções e Aplicações dos Metabólitos Secundários de Plantas - Déborah Yara A. C. dos Santos
COMITÊ CIENTÍFICO DA COLEÇÃO ENSINO DE CIÊNCIAS
PREFÁCIO
A elaboração do livro Biossíntese, funções e aplicações dos metabólitos secundários de plantas foi gradativamente cultivada e desenvolvida ao longo de anos em cuidadosa dedicação e criteriosa devoção dos autores com a formação de um razoável número de jovens estudantes entusiasmados que, certamente, aceitaram estudar, conhecer e incorporar os aspectos químicos, físicos e biológicos que o ensino lhes proporcionou, envolvendo particularmente os temas Biossíntese e Produtos Naturais.
A complexidade desses temas é abordada pelos autores de maneira original e bastante clara, sendo a maior instigadora de pesquisa e de novas descobertas.
A intensão de se produzir uma obra tão abrangente sobre assuntos relevantes para o ensino de jovens estudantes surge também como mais uma força para defender e executar o Projeto de Conservação e Utilização Sustentável da Diversidade Biológica Brasileira – PROBIO – proposto pelo Ministério do Meio Ambiente.
Maria Auxiliadora Kaplan
Professora Emérita
IPPN – UFRJ
SIAPE: 0361199
APRESENTAÇÃO
A busca pelo entendimento dos fenômenos naturais de maneira ampla e contextualizada tem reforçado a necessidade do tratamento das questões científicas de modo multidisciplinar, tanto nas pesquisas como no ensino. O estudo de extratos ou substâncias isoladas de espécies vegetais pode revelar potenciais aplicações dessas espécies de diversas formas, como, por exemplo, em suplementos alimentares, na indústria de cosméticos, como inseticidas naturais, ou mesmo proporcionar a descoberta e caracterização de novas moléculas. Dentro dessa linha de investigação, a procura de novas drogas para o tratamento de doenças como câncer, malária, leishmaniose, Alzheimer, ou no combate de microrganismos super-resistentes, tem despertado grande interesse no conhecimento dos metabólitos secundários de inúmeras espécies de plantas. Além disso, o reconhecimento do papel desses metabólitos na interação das plantas com outros organismos e com o ambiente também estimula novos estudos.
Nesse contexto, este livro traz uma abordagem ampla sobre os metabólitos secundários de plantas caracterizando-os e ressaltando suas possíveis aplicações e seus papeis fundamentais para o desenvolvimento desses organismos.
Para isso, o conteúdo está organizado em 12 capítulos. Os dois primeiros trazem uma visão geral sobre as principais vias de síntese dos metabólitos secundários e como essas vias são reguladas nas plantas. O capítulo três apresenta uma descrição geral dos métodos de extração, isolamento e identificação dessas substâncias. Um panorama da distribuição desses metabólitos nos grandes clados de Archeplastidae é apresentado no capítulo quatro. Descrições sobre origem, evolução e composição da cutícula vegetal são apresentadas no quinto capítulo. Os próximos três capítulos apresentam as principais classes de substâncias fenólicas, nitrogenadas e terpenoides com um panorama atualizado sobre suas potenciais atividades biológicas. O papel desses metabólitos secundários nas interações planta-patógenos, planta-herbívoros e planta-ambiente também é discutido em três outros capítulos. Finalmente, são apresentados aspectos importantes relacionados à importância dos metabólitos secundários na agricultura. Cada capítulo contém referências bibliográficas relacionadas aos tópicos abordados. Além disso, diversas estruturas químicas foram representadas com base em dados disponíveis em publicações científicas e em bancos de dados específicos.
Dessa forma, nosso principal objetivo é demonstrar a importância do estudo dos metabólitos secundários, visando enriquecer o conhecimento e contribuir para a formação dos estudantes. Acreditamos que este livro poderá servir como material didático não somente para alunos de graduação e de pós-graduação ligados a cursos de Ciências Biológicas e/ou Ciências da Natureza, mas também para aqueles ligados aos cursos de Farmácia e Química.
Finalmente, gostaríamos de agradecer às instituições de ensino superior e institutos de pesquisa aos quais os autores estão ligados (Universidade de São Paulo, Universidade Paulista, Universidade Federal de Pernambuco, Instituto Biológico, University of London) e a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP – 2018/21241-0), pelo apoio no financiamento desta publicação.
As opiniões, hipóteses e conclusões ou recomendações expressas neste material são de responsabilidade do(s) autor(es) e não necessariamente refletem a visão da FAPESP.
Sumário
CAPÍTULO 1
VIAS DE SÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 11
Déborah Yara A. C. dos Santos
CAPÍTULO 2
REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 45
Juliana Almeida
Bruno Lira
Magdalena Rossi
CAPÍTULO 3
INTRODUÇÃO ÀS PRINCIPAIS TÉCNICAS DE EXTRAÇÃO, ISOLAMENTO E IDENTIFICAÇÃO DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 79
Anary Priscila Monteiro Egydio Brandão
Cinthia Indy Tamayose
CAPÍTULO 4
DISTRIBUIÇÃO DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS EM ARCHAEPLASTIDA 113
Fungyi Chow
Lucimar B. Motta
Janaína S. Pires
Talissa Barroco Harb
Marcelo J. Pena Ferreira
CAPÍTULO 5
CUTÍCULA VEGETAL: FORMAÇÃO, FUNÇÃO E ASPECTOS ANALÍTICOS 151
Karla Viviane de Figueiredo Lima
Antonio Fernando Morais de Oliveira
CAPÍTULO 6
SUBSTÂNCIAS FENÓLICAS E SEU POTENCIAL BIOATIVO. 165
Kátia Pereira Santos
Cláudia M. Furlan
CAPÍTULO 7
TERPENOIDES E SEU POTENCIAL BIOATIVO 187
Marcelo J. Pena Ferreira
CAPÍTULO 8
SUBSTÂNCIAS NITROGENADAS: CARACTERIZAÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ATIVIDADES BIOLÓGICAS 219
Antonio Salatino
Maria Luiza Faria Salatino
CAPÍTULO 9
INTERAÇÕES PLANTA - PATÓGENOS: O PAPEL DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 283
Lígia Maria Lembo Duarte
Alexandre Levi Rodrigues Chaves
Diogo Manzano Galdeano
CAPÍTULO 10
INTERAÇÕES PLANTA - HERBÍVOROS: O PAPEL DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 315
Elenice Mouro Varanda
José Ricardo Barosela
CAPÍTULO 11
INTERAÇÕES PLANTA - AMBIENTE: O PAPEL DOS METABÓLITOS SECUNDÁRIOS 357
Fernanda Mendes Rezende
Claudia Maria Furlan
CAPÍTULO 12
METABÓLITOS SECUNDÁRIOS E SUA IMPORTÂNCIA NA AGRICULTURA 375
Paula Novaes
SOBRE OS AUTORES 393
CAPÍTULO 1
VIAS DE SÍNTESE DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
Déborah Yara A. C. dos Santos
Departamento de Botânica, Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo, Rua do Matão, 277, 05508-090, São Paulo, SP, Brasil. dyacsan@ib.usp.br
1.1 INTRODUÇÃO
Em angiospermas, assim como nos demais organismos fotossintetizantes, todo o processo de formação de substâncias se inicia com a fotossíntese. Por meio desse processo ocorre a fixação do carbono atmosférico e a síntese de moléculas precursoras para todas as demais reações.
Os metabólitos vegetais podem ser agrupados genericamente em dois grandes grupos: aqueles produzidos por um conjunto de reações conhecidas como metabolismo primário, e os produzidos por outro conjunto de reações conhecidas como metabolismo secundário. As substâncias produzidas nesse último, são, em conjunto, conhecidas como metabólitos secundários. Apesar de o conhecimento acerca da existência de um metabolismo secundário e sua diferenciação do metabolismo básico ou primário ser reconhecida desde o século XIX, essas substâncias foram vistas como menos importantes para as plantas por muito tempo. Somente na segunda metade do século XX, a importância funcional desses metabólitos começou a ganhar destaque, principalmente com a comprovação do seu papel mediador na relação das plantas com os herbívoros. Dessa forma, recentemente muitos autores defendem a ideia de que essas substâncias sejam referidas como produtos naturais ou metabólitos especiais.
Os metabólitos secundários são encontrados principalmente em plantas, fungos e outros microrganismos, mas também estão presentes em animais. São estimadas que existam mais de 200.000 substâncias descritas, as quais aparecem distribuídas de maneira heterogênea nas plantas e podem ser agrupadas, de maneira simplificada, em quatro grandes grupos: os terpenos, os produtos secundários nitrogenados, as substâncias fenólicas e as moléculas graxas de cadeia longa.
Apesar dessa grande diversidade, são conhecidas quatro vias principais responsáveis por toda essa síntese. São elas: via do acetato malonato, via do ácido chiquímico, via do acetato mevalonato e via do metil eritritol fosfato. Além dessas, aminoácidos alifáticos e aromáticos servem como precursores para as substâncias nitrogenadas (Figura 1).
A seguir, trataremos resumidamente das vias de síntese do metabolismo secundário, fornecendo alguns exemplos de substâncias ali formadas, principalmente por plantas.
Figura 1 - Esquema geral simplificado da interface entre o metabolismo primário e as vias de síntese dos metabólitos secundários
Fonte: Baseado em Taiz; Zeiger (2009).
1.2 VIA DO ACETATO MALONATO
Todas as substâncias produzidas por essa via têm como precursor moléculas de acetil-CoA, que participa como uma molécula iniciadora que se liga a uma molécula de malonil-CoA. Esse processo se repete pela ação das ácido graxo sintases (FAS – fatty acid synthases), levando à formação de uma cadeia policetônica, que, por sua vez, pode passar por três eventos:
Redução total dos grupos cetônicos, levando à formação dos ácidos graxos;
Redução parcial desses grupos cetônicos, levando à formação de precursores para biossíntese de macrolídeos, substâncias produzidas por microrganismos;
Não ter qualquer redução dos grupos cetônicos, levando à formação de substâncias aromáticas (Figura 2).
Figura 2 - Formação da cadeia policetônica a partir de acetil-CoA e possíveis continuidades de rotas para síntese de metabólitos secundários
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
Os ácidos graxos de cadeia curta são sintetizados por meio de um processo denominado síntese de novo dos ácidos graxos, que ocorre no estroma dos plastídios, coordenado por um complexo enzimático do grupo das ácido graxo sintases, denominado FAS II (fatty acid synthase type II) e por uma enzima inicial denominada ACCase plastidial (plastidial acetyl-CoA carboxylase).
Inicialmente, uma molécula de acetil-CoA, une-se a uma molécula de dióxido de carbono com a ação da enzima ACCase plastidial, formando uma molécula de malonil-CoA. Em seguida, o grupo malonil é transferido do cofator CoA para o cofator ACP, pela enzima MCATase (malonyl-CoA-ACP transcilase). A partir da formação do malonil-ACP ocorre uma série de reações cíclicas catalisadas pelo complexo enzimático FAS II. O primeiro ciclo tem início com a condensação de uma molécula de malonil-ACP (molécula com três carbonos) a uma molécula de acetil-CoA (molécula com dois carbonos), mediada pela enzima KAS III (ketoacyl synthase III) e seguida da liberação de um dióxido de carbono, levando à formação de uma cetoacil-ACP denominada 3-cetobutiril-ACP. A 3-cetobutiril-ACP passa então por uma sequência de reações, iniciando-se por uma redução, seguida de uma desidratação e, finalmente, uma nova redução formando o butiril-ACP, um acil-ACP com dois carbonos a mais que a molécula inicial de acetil-CoA. Esse butiril-ACP passa novamente por esse ciclo de reações, iniciando com a condensação de uma nova unidade extensora de malonil-ACP, com a perda de um dióxido de carbono. Entretanto, dessa vez a reação de condensação é mediada pela enzima KAS I (ketoacyl synthase I). A molécula formada segue o processo das reações de redução, desidratação e redução, levando à formação de um de um novo acil-ACP com dois carbonos a mais que a molécula inicial deste ciclo (butiril-ACP). Esse último ciclo se repete várias vezes, resultando sempre em subprodutos com dois carbonos a mais que os iniciais, até a formação de uma molécula de acil-ACP com 16 carbonos. Nesse ponto, a molécula de acil-ACP de 16 carbonos pode passar a última vez por esse conjunto de reações, porém com a enzima KAS II (ketoacyl synthase II) mediando a condensação do malonil-ACP, o que resulta em uma molécula de acil-ACP com 18 carbonos. A formação de moléculas de acil-ACP de cadeia curta com 16 e 18 carbonos marca o fim da síntese de novo (Figura 3). Essas moléculas graxas formadas por meio desse processo, sofrem reações com diferentes tioesterases e podem seguir diversos caminhos na célula.
Figura 3 - Síntese de novo dos ácidos graxos. Traços/ponto e ponto: síntese de malonil-ACP; traços/ponto: primeira etapa de condensação; traço contínuo preto: reações sequenciais; traço contínuo cinza: adições secundárias de malonil-ACP; tracejado preto ou cinza: etapas repetitivas; pontilhado: adição final de malonil-ACP. ACCase plastidial = plastidial acetyl-CoA carboxylase; Deidratase = 3-hydroxyacyl-ACP dehydratase; KAS I, II, III = ketoacyl synthase I, II e III; MCATase = malonyl-CoA-ACP transcilase; Redutase 1 = 3-ketoacyl-ACP reductase; Redutase 2 = enoyl-ACP reductase. Nomes em negrito correspondem às enzimas envolvidas na síntese de novo.
Fonte: Retirado de Roma (2018).
Esses ácidos graxos, sintetizados nos plastídios, servem como precursores para síntese de outras substâncias dentro das plantas. A cutina e os componentes das ceras cuticulares que formam a cutícula são biossintetizados a partir de ácidos graxos, principalmente o ácido palmítico (C16:0) e o esteárico (C18:0).
O surgimento da cutícula foi uma das grandes novidades evolutivas das plantas terrestres, não somente das angiospermas. Essa camada lipofílica serve como uma barreira contra a perda de água para esses organismos. Para isso, nas células epidérmicas, por meio da ação de enzimas tioesterases especializadas, denominadas LACS (long chain acyl-CoA synthase), há a substituição do grupo ACP pelo grupo CoA, possibilitando o transporte desses acil-graxos do plastídio até o retículo endoplasmático, onde ocorrerão as próximas etapas de síntese e diferenciação.
No retículo endoplasmático, moléculas de acil-CoA com 16 carbonos saturadas (16:0) e com 18 carbonos com uma instauração (cis 9 – 18:1), podem passar por diversas reações de hidroxilação e epoxilação, originando os diferentes monômeros da cutina, como ω-hidroxiácidos, polihidroxiácidos e ácidos α,ω-dicarboxílicos.
Para a síntese das substâncias graxas das ceras, as moléculas de acil-CoA de cadeias curtas, passam por um processo de alongamento resultando em moléculas graxas de cadeia longa. Esse processo de alongamento dos acil-CoA de cadeia curta é muito semelhante ao processo de síntese de novo. Pelas reações cíclicas mediadas por enzimas de um complexo enzimático denominado FAE (fatty acid elongase), de maneira análoga ao que ocorre com o FAS II, são adicionados dois carbonos às moléculas iniciais de cada ciclo. Anteriormente ao alongamento, no citosol, há a formação de moléculas de malonil-CoA a partir da condensação de um dióxido de carbono a uma molécula de acetil-CoA, mediada por ACCases citosólicas. A primeira etapa do processo de alongamento dos acil-CoA de cadeia curta ocorre com a condensação de um malonil-CoA a um acil-CoA inicial mediado pela enzima KCS (ketoacyl-CoA synthase), com a liberação de um dióxido de carbono, formando uma β-cetoacil-CoA que passará pela sequência de reações de redução, desidratação e redução, originando uma molécula de acil-CoA dois carbonos mais longa que a molécula inicial. Esse ciclo de condensação, redução, desidratação e nova redução se repete até a formação de moléculas de acil-CoA com cerca de 24 a 36 carbonos (Figura 4). Os acil-CoA de cadeias longas sintetizados, são os precursores das vias de diferenciação de ácidos graxos nas diferentes classes de substâncias encontradas nas ceras.
Figura 4. Alongamento dos ácidos graxos. No citosol e no plastídio – traços pretos: etapas que antecedem o alongamento propriamente dito. No retículo endoplasmático – traço/ponto e ponto: primeira etapa de condensação; traços pretos: reações sequenciais; traços cinzas: adições secundárias de malonil-CoA; linhas tracejadas preta e cinza: etapas repetitivas; pontilhado preto: formação de ácidos graxos de cadeia longa. ACCase citosólica = cytosolic acetyl-CoA carboxylase; ECR = enoyl-CoA reductase; HCD = β-ketoacyl-CoA dehydratase; KCR = β-ketoacyl-CoA reductase; KCS = ketoacyl-CoA synthase; LACS = long chain acyl-CoA synthase. *molécula com dois carbonos a mais que a molécula inicial do ciclo. Nomes em negrito correspondem às enzimas envolvidas no alongamento dos ácidos graxos.
Fonte: Retirado de Roma (2018).
Na maioria das plantas, os componentes das acíclicos das ceras são sintetizados por duas vias a partir dos acil graxos de cadeia longa: a via da redução do grupo acil – que originará os álcoois primários e os ésteres – e a via da descarbonilação – responsável pela formação de aldeídos, alcanos, álcoois secundários e cetonas. Na via de redução do grupo acil, os acil graxos de cadeia longa são reduzidos a álcoois primários por meio de duas reações consecutivas, ocorrendo a formação de um aldeído intermediário. A primeira reação de redução é mediada pela enzima NADH-dependent acyl-CoA reductase. Já a segunda, pela enzima NADPH-dependent aldehyde reductase, formando os álcoois primários. Os ésteres são formados a partir da junção de um álcool primário com um acil graxo catalisado pela enzima fatty acyl-CoA: fatty alcohol acyltransferase WSD1. Na via da descarbonilação, apesar de não se ter todas as etapas bem definidas, uma proposta é que há a redução dos acil graxos de cadeia longa a aldeídos pela ação de uma enzima ainda desconhecida. Esses aldeídos são descarbonilados, ocorrendo a perda de um monóxido de carbono, formando os alcanos. A partir dos alcanos podem ser formados os álcoois secundários e destes, as cetonas. Com isso, tanto a etapa de hidroxilação dos alcanos como a de oxidação dos álcoois secundários formados são mediadas pela enzima midchain alkane hydroxylase MAH1 (Figura 5).
Figura 5 - Diagrama da síntese das substâncias graxas das ceras. FAE = fatty acid elongases; FAS II = fatty acid synthase type II. Os nomes em negrito correspondem às enzimas envolvidas nas vias de redução do grupo acil e da descarbonilação. As setas tracejadas correspondem às etapas ainda não elucidadas completamente.
Fonte: Retirado de Roma
(
2018)
.
Os ácidos graxos formados podem variar de 4 a mais de 30 átomos de carbono, tendo sua cadeia saturada ou insaturada. Essas substâncias são importantes na formação dos fosfolipídeos, por exemplo, que tomarão parte da constituição de membranas, assim como aparecem formando os triglicerídeos de reserva, muito comuns em sementes. Ácidos graxos presentes em gordura animal são majoritariamente de cadeia carbônica saturada, enquanto nas plantas e nos peixes predominam os de cadeia insaturada (Figura 6). Insaturações na posição 9 são comuns, mas não exclusivas. Ácidos graxos poli-insaturados normalmente não apresentam duplas ligações conjugadas, apresentado unidades repetidas de -(CH=CHCH2)n-, com estereoquímica Z (cis). Esses ácidos graxos insaturados são, na maior parte dos organismos, sintetizados a partir da desaturação do seu correspondente ácido graxo saturado, com desaturações consecutivas em etapas posteriores.
Ainda como derivados de ácidos graxos, por meio da desaturação das suas cadeias carbônicas, podem ser formados os poliacetilenos. Essas substâncias são lineares e apresentam várias insaturações na cadeia na forma de ligações acetilênicas (triplas ligações). Esses poliacetilenos são encontrados em algumas famílias de Asterídeas, sendo bastante comuns em Asteraceae e Apiaceae. No passado, o posicionamento dessas duas famílias em grupos diferentes já era questionado devido ao compartilhamento dessas substâncias. Evolutivamente, a capacidade de síntese desses poliacetilenos parece estar restrita a alguns grupos mais apomórficos entre as plantas com flores.
Enquanto os ácidos graxos poli-insatutrados normalmente não apresentam as duplas ligações conjugadas, essas moléculas contendo ligações triplas apresentam insaturações conjugadas. A partir de um ácido graxo insaturado, uma enzima bifuncional desaturase/acetilenase catalisa essas duas etapas e dá origem ao composto acetilênico.
Figura 6 - Exemplos de ácidos graxos. Comumente, os ácidos graxos podem ser abreviados com a notação Cx: y, onde x corresponde ao número de carbonos da cadeia e y ao número de insaturações.
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
Como dito anteriormente, durante a formação da cadeia de ácido graxo acontece a condensação de moléculas de malonil-CoA a uma molécula iniciadora de acetil-CoA, originando uma cadeia policetônica. Essa cadeia pode ser total ou parcialmente reduzida, ou não passar por reações de redução subsequentes, servindo como iniciadora para a incorporação de novas unidades de malonil-CoA. A redução completa leva à formação dos ácidos graxos, explicada anteriormente. As demais possibilidades, levam à formação de outros derivados policetídicos, sendo as reações catalisadas por enzimas chamadas policetídeo sintases (PKS) que, por sua vez, originam substâncias aromáticas e macrolídeos (Figura 2).
Essas enzimas PKS apresentam funcionalidades bastante diversas, que dependem dos seus sítios ativos e dos organismos em que ocorrem, tendo três tipos distintos. As PKS tipo I são proteínas multifuncionais de alto peso molecular com domínios funcionais individuais, ocorrem em fungos e bactérias e são responsáveis pela síntese dos macrolídeos. As do tipo II são compostas por um complexo de enzimas monofuncionais. Essas participam da síntese das substâncias aromáticas e são restritas a bactérias. Ambas, PKS I e II, utilizam as moléculas inicadoras como ACP ésteres. Já as PKS tipo III, diferem-se das outras por utilizarem ésteres de coenzima A, são caracterizadas como proteínas homodiméricas e estão presentes em fungos, bactérias e em plantas, sendo responsáveis pela biossíntese de vários produtos naturais aromáticos.
A ação de tipos diferentes de enzimas PKS (policetídeo-sintases) pode levar à formação dos macrolídeos (compostos caracterizados por um anel macrocíclico e sintetizados principalmente por fungos) ou a policetídeos aromáticos.
A formação das substâncias aromáticas nessa via do acetato-malonato exclui completamente a sequência de reações de redução (Figura 2), importantes na síntese dos ácidos graxos. Nesse processo, a cadeia β-cetoéster entra novamente no ciclo de extensão, levando à formação de uma cadeia poli-β-cetoéster com funções cetônicas e metilênicas alternadas. Esse esqueleto poli-β-cetoéster pode passar por reações de ciclização catalisadas enzimaticamente, gerando as estruturas aromáticas que são produtos das ações das PKS tipo II e III. Dentro desse grupo de substâncias são produzidas as antraquinonas, excelentes exemplos de moléculas formadas pela via do acetato-malonato.
Os macrolídeos, por seu turno, são formados pela exclusão parcial das reações de redução na formação da cadeia poli-β-cetoéster. Esses componentes, presentes em microrganismos, formam um grande grupo de substâncias, caracterizadas por um anel macrocíclico lactônico, sendo esses anéis comumente formados por 12, 14 ou 16 carbonos. Há muitas evidências que mostram que as PKS tipo I são as envolvidas na síntese desses componentes.
1.3 VIA DO ÁCIDO CHIQUÍMICO
Apesar de ocorrer a síntese de substâncias aromáticas por meio da via do acetato-malonato, nas plantas a via do ácido chiquímico é a principal responsável pela síntese dessas substâncias, entre elas os aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina e triptofano. De maneira geral, as substâncias aromáticas são referidas como substâncias fenólicas, pois apresentam pelo menos um anel aromático, com pelo menos um grupamento hidroxila (OH) ligado a ele. Essa via está presente em microrganismos e plantas, mas é ausente em animais, colocando os aminoácidos aromáticos como essenciais à espécie humana, devendo sua obtenção ser pela dieta.
Essa via tem início com a união de uma molécula de fosfoenolpiruvato (PEP), proveniente da via glicolítica com uma molécula de eritrose-4-fosfato, vinda do ciclo das pentoses e originando uma substância de sete carbonos que, após a eliminação do ácido fosfórico, resulta no primeiro componente cíclico desta via, o ácido dehidroquínico, sintetizado antes mesmo da formação da substância que dá o nome à via (Figura 7). O ácido chiquímico, por sua vez, é formado a partir do ácido dehidroquínico, tendo o ácido 3-dehidrochiquímico como intermediário por meio de uma reação de desidratação e uma redução.
Figura 7 - Síntese do ácido chiquímico. NAD+ = nicotinamida adenina dinucleotídeo; NADPH = fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido.
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
A redução do ácido dehidroquínico leva à formação do ácido quínico, um produto bastante comum em plantas, presente em sua forma livre ou, por exemplo, em combinação com alcaloides. Compostos fenólicos simples, como o ácido procatequínico (ácido 3,4-dihidroxibenzoico) e o ácido gálico, são formados a partir do ácido 3-dehidrochiquímico como uma ramificação desta via. Essas substâncias são chamadas de ácidos benzoicos simples, ou seja, substâncias que apresentam um anel aromático de 6 carbonos e uma cadeia lateral de 1 carbono (C6C1).
O ácido gálico tem grande importância para as plantas, pois participa da formação dos taninos gálicos (galotaninos) e dos taninos elágicos (elagitaninos), ambos também chamados de taninos hidrolisáveis (Figura 8). A hidrólise ácida desses taninos leva à liberação de moléculas de glicose acompanhadas de ácido gálico no primeiro caso, e de ácidos gálico e elágico no segundo. Esses taninos desempenham um papel muito importante para as plantas como dissuasores alimentares, reduzindo a palatabilidade daqueles tecidos vegetais a seus herbívoros. Normalmente, os taninos hidrolizáveis são encontrados em plantas arbóreas, com distribuição mais restrita nas angiospermas, sendo encontrados principalmente em famílias mais basais. Dessa forma, evolutivamente, pode-se sugerir que essas substâncias desempenharam um papel importante no estabelecimento das plantas terrestres.
Figura 8 - Exemplos de substâncias fenólicas. Os ácidos procatequínico e gálico são exemplos de ácidos benzoicos simples. Pentagaloilglucose e telimagrandina II são exemplos de galotaninos e elagitaninos, respectivamente. A porção destacada com tracejado corresponde a uma unidade de ácido gálico.
A partir do ácido chiquímico, outro importante ponto de ramificação dessa via é decorrente da incorporação de uma nova molécula de PEP, formando o ácido corísmico. Essa síntese envolve uma reação de fosforilação simples e dependente de ATP, seguida da eliminação de duas moléculas de ácido fosfórico.
Em microrganismos, mas não em plantas, a partir do ácido corísmico pode ser formado o ácido 4-hidroxibenzoico, pela eliminação do ácido pirúvico, ou pode ocorrer a formação do ácido salicílico, que envolve além da eliminação do ácido pirúvico, a incorporação de uma hidroxila proveniente de uma molécula de água – dois outros exemplos de substâncias fenólicas com arranjo C6C1 (Figura 9).
Partindo-se do ácido corísmico, há formação dos aminoácidos aromáticos triptofano, fenilalanina e tirosina por meio de ramos distintos. No caminho que leva à síntese do triptofano, o ácido corísmico passa por um processo de aminação usando amônia gerada a partir da glutamina. Essa aminação pode ocorrer na posição C-4, originando o ácido 4-amino-4-desoxicorísmico que levará à formação do ácido p-aminobenzoico (PABA), precursor da vitamina B9. A aminação também pode ocorrer na posição C-2, formando o ácido 2-amino-2-desoxi-isocorísmico que originará o ácido 2-aminobenzoico (ácido antranílico). O ácido antranílico é intermediário na formação do triptofano, um dos aminoácidos aromáticos que apresenta um anel indólico característico, numa sequência de reações complexas que, ao final, envolve a incorporação da L-serina para formação da cadeia lateral (Figura 9); o triptofano será muito importante como precursor de alguns alcaloides.
Os outros dois aminoácidos aromáticos, fenilalanina e tirosina, também se originam a partir do ácido corísmico, mas tendo como intermediário o ácido prefênico. Nesse caminho, há uma transferência da cadeia lateral derivada da incorporação do PEP, deixando-a diretamente ligada ao anel carbocíclico, o que possibilita a formação da estrutura básica C6C3. Depois disso, as etapas para formação da fenilalanina e da tirosina podem variar de acordo com o organismo, podendo mais de uma via ser expressa na mesma espécie. Entretanto, somente três reações estão envolvidas: uma aromatização descarboxilativa, uma transaminação e, no caso da tirosina, uma oxidação (Figura 9). As enzimas envolvidas nessas etapas são conhecidas.
Nas plantas vasculares, a continuidade da síntese da maior parte dos compostos dessa via é ligada à fenilalanina. Esse aminoácido aromático sofre desaminação pela ação da PAL (fenilalanina amônia liase), uma das enzimas mais conhecidas e estudas, gerando o ácido cinâmico, precursor dos fenilpropanoides, que são substâncias caracterizadas por um anel aromático e uma cadeia lateral de 3 carbonos, evidenciando o arranjo C6C3. Esses fenilpropanoides apresentam ampla variedade estrutural com diferenciações no número de grupos hidroxila livre e/ou substituídos, ligados ao anel. A formação de derivados a partir de tirosina pela ação análoga da TAL (tirosina amônia liase) em plantas parece estar restrita a membros de Poaceae (gramíneas), sendo bastante comum em bactérias. A partir do ácido cinâmico, por meio de um processo de hidroxilação, numa reação dependente da citocromo P-450, há a produção do ácido p-cumárico. A formação de outros derivados cinâmicos acontece por novas reações de hidroxilação e/ou metilação, seguindo o padrão típico da via, ou seja, oxigenações em posição orto (Figura 10). Esses derivados cinâmicos comuns ocorrem na sua forma livre ou esterificados, formando uma grande gama de substâncias. Um exemplo é o ácido clorogênico (ácido 5-O-cafeoilquínico), importante componente do café, formado pela esterificação do ácido cafeico com o ácido quínico. Essa esterificação envolve a transformação do ácido cafeico em uma forma ativada como éster de CoA.
Figura 9 - Formação dos aminoácidos aromáticos. Etapas com mais de uma seta indicam várias reações necessárias para a síntese daquela substância. L-Gln = glutamina; L-Ser = serina; PEP = fosfoenolpiruvato.
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
Os fenilpropanoides formados podem ser reduzidos, originando álcoois correspondentes (Figura 10). Esses últimos são precursores das lignanas e da lignina. Para isso, esses álcoois formam radicais pela ação de peroxidases que promovem a oxidação de um elétron do grupo fenólico. Esse elétron desemparelhado se desloca, originando formas ressonantes nas quais o elétron livre reside nas posições orto e para em relação a posição que tinha a OH originalmente.
Figura 10 - Síntese de alguns fenilpropanoides (derivados cinâmicos com arranjo C6C3) e seus álcoois correspondentes, formados a partir de reações de redução. Me = CH3; NADPH = fosfato de nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzido; SAM = S-adenosilmetionina.
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
Devido à conjugação presente nos derivados cinâmicos, esse deslocamento de elétron não pareado alcança a cadeia C3 lateral. Assim, há a formação de uma gama de radicais reativos (Figura 11).
Figura 11 - Formas ressonantes do radical originadas a partir do álcool coniferílico. Me = CH3.
Fonte: Adaptado de Dewick (2009).
Esses radicais formados a partir dos álcoois cinâmicos (nome dado genericamente ao conjunto dos álcoois derivados dos fenilpropanoides), podem se unir formando, por exemplo, a lignina, um polímero de inquestionável importância evolutiva na conquista do ambiente terrestre pelas plantas. Os principais monômeros formadores da lignina são os álcoois p-cumarílico, coniferílico e sinapílico. Em gimnospermas, o álcool coniferílico é predominante na lignina, enquanto em eudicotilôneas esse álcool aparece em proporções semelhantes ao álcool sinapílico. Já em monocotiledôneas os três álcoois são usados na síntese desse polímero.
Além da lignina, esses álcoois cinâmicos são precursores da síntese de lignanas e neolignanas, que são dímeros desses álcoois. Para alguns autores, a distinção entre essas classes está relacionada à posição de ligação entre esses monômeros. Nas lignanas, a ligação entre as unidades fenilpropânicas sempre se dá entre o carbono central da cadeia lateral (como o exemplo do radical D – Figura 11), enquanto nas neolignanas outros tipos de acoplamento são encontrados.
Outra classe de substância fenólica derivada dos fenilpropanoides é a das cumarinas, que são formadas a partir da orto-hidroxilação do ácido cinâmico ou do ácido p-cumárico. Esse padrão não comum