Centro Universitário Integrado

Curso de Medicina
Disciplina: Medicina Laboratorial
Professora Me. Paula Assis Queiroz

UCT 4 - SP 1: Dosagem de Cortisol

Introdução
O cortisol é um hormônio esteroide típico, circula no sangue ligado às proteínas transportadoras, a
transcortina, a principal proteína transportadora de corticoides (CBG), e a albumina. Apenas uma pequena
fração (5-10%) encontra-se na forma livre, isto é, na fração biologicamente ativa do hormônio.
A suspeita clínica de disfunções deverá ser avaliada com base na epidemiologia e sinais clínicos,
sempre confirmada pela avaliação laboratorial, cujos principais parâmetros serão a dosagem do cortisol e do
o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
A medida precisa da concentração do cortisol total foi, inicialmente, realizada por técnicas de
competição à ligação a proteínas usando anticorpos específicos. Este método foi substituído pelo
radioimunoensaio (RIA) e, mais recentemente, por ensaios de imunofluorescência e quimioluminescência,
ensaios estes de maior sensibilidade e especificidade. A determinação do cortisol livre urinário (UFC, urinary
free cortisol) pode também ser realizada por imunoensaios ou cromatografia líquida de alta pressão (HPLC,
high performance liquid chromatography). Estes mesmos métodos também permitem a quantificação do
cortisol salivar, um índice excelente da concentração livre do cortisol do plasma.
Nesta aula, estudaremos os principais aspectos das dosagens de cortisol e exames relacionados ao
diagnóstico de disfunções na secreção do cortisol.

Bons Estudos

[+] Objetivos
Nesta aula abordaremos os seguintes aspectos referentes à dosagem de Cortisol:

+ Síntese do Cortisol;
+ Base fisiológica dos exames;
+ Indicações e contraindicações;
+ Preparação para o exame;
+ Valores de referência;
+ Interpretação de resultados alterados;
+ Diagnóstico laboratorial da síndrome de Cushing e Doença de Addson.
DEFINIÇÕES

+ HORMÔNIO ESTIMULANTE DE α -MELANÓCITOS (α -MSH, do inglês, α -melanocyte-stimulating hormone): hormônio

polipeptídico derivado a partir da quebra de ACTH (de 13 resíduos de aminoácidos N-terminal). Liberado a partir da adeno-
hipófise, ele age sobre as células da pele para causar escurecimento da pele pela dispersão de melanina.

+ ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; hormônio polipeptídico liberado a partir da adeno-hipófise para a corrente
sanguínea em resposta a ligação do hormônio liberador de corticotrofina (CRH). ACTH se liga a receptores no córtex
suprarrenal, causando a síntese e a liberação de cortisol.

+ CRH: hormônio liberador de corticotrofina; hormônio polipeptídico que consiste em 41 aminoácidos liberado a partir do
hipotálamo, chegando até o córtex suprarrenal em um sistema porta fechado. Ele se liga a receptores do córtex suprarrenal
causando a liberação de ACTH e β-lipotrofina.

+ CORTISOL: hidrocortisona; um hormônio esteroide glicocorticoide sintetizado pela glândula suprarrenal em resposta à
ligação de ACTH. O cortisol se liga a receptores citosólicos ou nucleares que atuam como fatores de transcrição para genes
que respondem a glicocorticoides. Em geral, o cortisol é um hormônio catabólico que promove a quebra de proteínas.

+ CORTICOSTEROIDE: uma classe de hormônios esteroides que incluem os glicocorticoides (por exemplo, cortisol) e os
mineralocorticoides (por exemplo, aldosterona). Os glicocorticoides estão envolvidos na manutenção de níveis normais de
glicose no sangue, ao passo que mineralocorticoides estão envolvidos no balanço mineral.

+ DOENÇA ou SÍNDROME DE CUSHING: forma específica da síndrome de Cushing, que é causada por adenoma da hipófise
secretor de ACTH. Representa cerca de 66% dos casos de síndrome de Cushing. Devido a semelhanças estruturais com o
hormônio estimulante de melanócito (MSH, do inglês, melanocyte-stimulating hormone), o excesso de ACTH de adenomas
de hipófise pode induzir à hiperpigmentação da derme.

+ TESTE DE SUPRESSÃO DE DEXAMETASONA: teste noturno utilizado para rastrear pacientes com síndrome de Cushing
baseado na administração de dexametasona ao paciente. Um resultado positivo do teste é indicativo de que o paciente
não tem capacidade de reduzir os níveis de cortisol após o tratamento com dexametasona, geralmente porque o
mecani-smo de retroalimentação não é capaz de inibir a liberação de cortisol.
 CONTEÚDO

Cortisol

O cortisol é um membro da família dos hormônios esteroides glicocorticoides. Ele atua em quase
todos os órgãos e tecidos do corpo na realização de sua função essencial na resposta do corpo ao estresse.
Entre as suas funções cruciais, ele ajuda a manter a pressão arterial e a função cardiovascular; atua como um
anti-inflamatório; modula os efeitos da insulina sobre a utilização de glicose; e regula o metabolismo de
proteínas, carboidratos e lipídeos. Em todas as suas ações, o cortisol interage com receptores
intracelulares para provocar a sua ligação a elementos de resposta específicos nos promotores dos genes-
alvo.

O cortisol é produzido pela glândula suprarrenal sob o controle rígido do hipotálamo e da hipófise. O
hipotálamo secreta CRH em resposta ao estresse. CRH atua sobre os receptores da membrana plasmática
em células corticotróficas na adeno-hipófise para estimular a liberação de ACTH. A secreção está também
sob regulação circadiana. A vasopressina e a angiotensina II intensificam essa resposta positiva, mas, por si
só, não são capazes de iniciá-la. O ACTH é derivado do precursor polipeptídico pró-opiomelanocortina após
a clivagem na hipófise para liberar ACTH mais β-lipotrofina, uma endorfina precursora com atividade
estimuladora de melanócitos. O ACTH se liga a receptores da membrana plasmática na glândula suprarrenal
para estimular a produção de cortisol. O aumento dos níveis de cortisol no sangue exerce inibição
por feedback da secreção de ACTH, um ciclo de feedback atuando em vários níveis, incluindo o hipotálamo,
a hipófise e o sistema nervoso central. Sob controle positivo, separado pela noradrenalina, a hipófise
intermediária converte ACTH ao hormônio estimulante de melanócitos (β-MSH) mais CLIP.

Desta forma, o cortisol é um hormônio esteroide típico, sintetizado conforme a demanda. Uma vez
sintetizado, ele difunde-se das células suprarrenais para o plasma, onde grande parte desse hormônio é
transportada por uma proteína de transporte, a globulina ligadora de corticosteroides (CBG, do inglês,
“corticosteroid-binding globulin”, também conhecida como trans-cortina).

O hormônio não ligado está livre para se difundir para dentro das células-alvo. Todas as células
nucleadas do corpo possuem receptores glicocorticoides citoplasmáticos. O complexo hormônio-receptor
entra no núcleo, liga-se ao DNA e altera a expressão gênica, a transcrição e a tradução. Em geral, uma
resposta do tecido aos hormônios glicocorticoides não é evidente antes de 60 a 90 minutos. Contudo, o efeito
da retroalimentação negativa do cortisol na secreção do ACTH ocorre em alguns minutos.

Os glicocorticoides suprarrenais são, às vezes, chamados de hormônios do estresse devido ao seu

papel como mediador do estresse a longo prazo. As catecolaminas suprarrenais, particularmente a
adrenalina, são responsáveis por respostas metabólicas rápidas necessárias em situações de luta ou fuga.
 O efeito metabólico mais importante do cortisol é seu efeito protetor contra a hipoglicemia. Quando
os níveis sanguíneos de glicose diminuem, a resposta normal é a secreção do glucagon pancreático, que
promove a gliconeogênese e a quebra de glicogênio. Na ausência de cortisol, entretanto, o glucagon é incapaz
de responder adequadamente a um desafio hipoglicêmico. Como o cortisol é necessário para a plena
atividade do glucagon e das catecolaminas, diz-se que ele tem um efeito permissivo em relação a estes
hormônios.

Globalmente, o cortisol é catabólico, porém, todos os seus efeitos metabólicos têm como objetivo
prevenir a hipoglicemia. São eles:

1. O cortisol promove gliconeogênese hepática. Uma parte da glicose produzida no fígado é liberada
para o sangue, e o restante é estocado como glicogênio. Como resultado, o cortisol aumenta a concentração
de glicose no sangue.

2. O cortisol causa a degradação de proteínas do músculo esquelético para fornecer substrato à

gliconeogênese.

3. O cortisol aumenta a lipólise, disponibilizando ácidos graxos aos tecidos periféricos para a
produção de energia. O glicerol pode ser usado para a gliconeogênese.

4. O cortisol inibe o sistema imune por meio de múltiplas vias.

5. O cortisol causa equilíbrio negativo do cálcio. Diminui a absorção intestinal de Ca2+ e aumenta a
excreção renal de Ca2+, resultando na perda de Ca2+ pelo corpo.

Além disso, o cortisol é catabólico no tecido ósseo, causando a degradação da matriz óssea
calcificada. Como consequência, as pessoas que tomam cortisol para tratamento por longos períodos têm
uma incidência mais alta de fratura dos ossos.

6. O cortisol influência a função cerebral. Estados de excesso de cortisol ou de deficiência causam

alterações no humor, assim como alterações de memória e de aprendizagem. Alguns desses efeitos podem
ser mediados por hormônios da via de liberação do cortisol, como o CRH.

1. O cortisol como fármaco terapêutico

O cortisol suprime o sistema imune, evitando a liberação de citocinas e a produção de anticorpos

pelos leucócitos. Ele também inibe a resposta inflamatória pela diminuição da mobilidade e migração dos
leucócitos. Estes efeitos imunossupressores do cortisol fazem dele um fármaco útil no tratamento de várias
condições, inclusive na reação alégica a picadas de abelhas, à hera venenosa e ao pólen. O cortisol também
ajuda a evitar a rejeição de órgãos transplantados.
 Entretanto, os glicocorticoides também têm efeitos colaterais potencialmente graves devido às suas
ações metabólicas. Quando os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), como o ibuprofeno, foram
desenvolvidos, a utilização de glicocorticoides para tratar problemas inflamatórios menos importantes foi
abandonada. A administração exógena de glicocorticoides tem um efeito de retroalimentação negativa na
adeno-hipófise e pode interromper a produção de ACTH. Sem a estimulação do ACTH, as células da glândula
suprarrenal que produzem cortisol atrofiam. Por essa razão, é essencial que os pacientes que tomam
esteroides diminuam as suas doses gradualmente, dando à hipófise e à glândula suprarrenal uma chance de
se recuperarem, em vez de interromper o tratamento abruptamente.

2. Ritmo Cicardiano

Muitos hormônios dos seres humanos apresentam concentrações sanguíneas que flutuam de modo
previsível seguindo um ciclo de 24h.
O cortisol, o hormônio do crescimento e os hormônios sexuais estão entre os exemplos mais
conhecidos. A concentração de cortisol em uma amostra de sangue coletada às 9h da manhã pode ser duas
vezes mais elevada do que a concentração em uma amostra coletada no início da tarde, como mostrado na
figura 1.

Figura 1: Ritmo circadiano do Cortisol em seres humanos. O cortisol Plasmático

é mais baixo durante o sono e atinge um breve pico logo após o despertar.

Dessa forma, se um paciente tem uma suspeita de anormalidade na secreção hormonal, é importante
saber o horário da verificação. Uma concentração considerada normal às 9h da manhã pode ser muito alta
para as 14h.
Uma estratégia para evitar erros devido a flutuações circadianas é coletar informação ao longo de
um dia inteiro e calcular um valor médio para as 24 horas. Por exemplo, a secreção do cortisol pode ser
monitorada indiretamente pela medição de todos os metabólitos do cortisol excretados na urina em 24
horas.

Figura 2: Controle da secreção do Cortisol.

Legenda: CRH: Hormônio liberador de corticotrofinas; (ACTH, do inglês, adrenocorticotropic hormone): Hormônio adrenocorticotrófico
ou corticotrofina; POMC: pró-opiomelanocortina.

[+] Fique atento!

O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) é responsável por estimular a produção de cortisol. O
ACTH é produzido pela glândula pituitária (Figura 2). Localizado abaixo do cérebro no centro da cabeça, a
glândula pituitária é parte do sistema endócrino, uma rede de glândulas que trabalha para produzir
hormônios que regulam os sistemas do organismo.

Normalmente, os níveis de ACTH aumentam quando cortisol está baixo e caem quando cortisol
está alto. Condições que afetam a hipófise ou glândulas suprarrenais podem aumentar ou diminuir a
quantidade de ACTH e cortisol que as glândulas produzem, interferindo na sua regulamentação.

3. Diagnóstico laboratorial

Tratando-se de disfunções do cortisol, a suspeita clínica de Hiper ou Hipocortisolismo deverá ser

avaliada com base na epidemiologia da síndrome de Cushing ou sinais clínicos de hiposecreção (menos
comuns), e sempre confirmada pela avaliação laboratorial, cujos principais parâmetros serão a dosagem do
principal glicocorticoide da camada fasciculada, o cortisol e a do principal hormônio regulador da função do
córtex adrenal, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Entretanto, apenas as dosagens basais destes hormônios não são suficientes para confirmar o
diagnóstico clínico da síndrome de Cushing, necessitando de testes dinâmicos que estimulem ou inibam o
eixo hipotálamo–hipófise–adrenal (HHA). Para a adequada interpretação destas dosagens, quer em
condições basais ou em resposta aos estímulos no eixo HHA, alguns fatores devem ser considerados. Dentre
estes destacam-se os princípios básicos da regulação da fisiologia do eixo HHA, as características físico-
químicas dos hormônios, a presença de formas livres ou ligadas às proteínas transportadoras dos hormônios,
além das peculiaridades dos líquidos biológicos onde estes hormônios serão quantificados (sangue, saliva ou
urina) e as características dos ensaios e das técnicas de dosagens hormonais utilizadas. Para o controle de
qualidade dos diferentes métodos utilizados nas dosagens hormonais, visando a precisão diagnóstica, deve-
se incluir a permanente correlação clínico-laboratorial. Para tanto, o clínico deverá dar preferência aos
laboratórios de referência, com tradição em dosagens dos hormônios que avaliam a atividade adrenocortical.
As determinações de esteroides adrenais podem ser realizadas em diferentes líquidos biológicos
como sangue, saliva ou urina.
Os métodos atualmente utilizados incluem a determinação do cortisol livre urinário (urinary free
cortisol, UFC), por imunoensaios ou cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).
Para as determinações plasmáticas e salivares do cortisol, dos andrógenos e mineralocorticóides
estão atualmente disponíveis imunoensaios e ensaios por quimioluminescência, altamente específicos,
sensíveis, rápidos e de fácil execução. A espectrometria de massa é o método considerado mais sensível e
preciso para a detecção de hormônios em pequenas quantidades no sangue, porém ainda é pouco utilizado
na rotina laboratorial.
A maioria dos métodos de imunoensaios, utilizados na determinação do cortisol no plasma, detectam
o cortisol total (ligado e livre) ao passo que a dosagem do cortisol na urina e na saliva quantificam o cortisol
livre. Os níveis de cortisol urinário e salivar aumentam rapidamente quando as concentrações séricas do
cortisol total atingem 25μg/dl excedendo a capacidade de ligação da CBG. O UFC tem sido considerado o
mais sensível indicador de hipercortisolismo, entretanto apresenta o inconveniente da coleta de urina de
24h e a necessidade da avaliação simultânea da taxa de filtração glomerular do paciente.
A dosagem do cortisol na saliva independe das flutuações da transcortina e do fluxo de saliva.
Adicionalmente, as amostras de saliva são obtidas com técnicas não-invasivas e não-estressantes, podendo
ser realizadas por pessoas não treinadas em ambulatório ou na própria residência do paciente.
A tabela 1 apresenta os principais testes utilizados na confirmação laboratorial do hipercortisolismo,
seus critérios de resposta e suas acurácias diagnósticas avaliadas pela sensibilidade e especificidade
diagnóstica de cada teste.
 Tabela 1: Testes mais utilizados na investigação diagnóstica de hipercortisolismo

Fonte: Castro, M., & Moreira, A. C. (2002).

3.1. Interferentes

O conhecimento das características da regulação da função do HPA é fundamental para a análise e

interpretação corretas dos exames laboratoriais para confirmação do diagnóstico clínico de disfunções do
cortisol e para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing. Dentre estas destacam-se a presença dos
ritmos circadiano e ultradiano da secreção basal, a retroalimentação negativa sobre a secreção de ACTH
efetuada pelos glicocorticoides, a influência do estresse físico e emocional sobre a secreção de ACTH, além
da influência de exercício físico, horário de alimentação, depressão endógena, alcoolismo, além de outras
alterações psicológicas, e finalmente, o efeito ou interferência de medicamentos, tais como barbitúricos,
rifampicina e estrógenos. O cetoconazol, por exemplo, inibe a córtex adrenal inibindo cortisol e elevando
ACTH.
Em decorrência da presença de ritmo circadiano e, consequentemente, da grande variabilidade dos
valores normais ao longo do dia, as coletas de sangue basal de cortisol e de ACTH devem ser realizadas entre
08:00 e 09:00h, pois ao final do dia e à noite as concentrações plasmáticas destes hormônios estão reduzidas,
nos indivíduos normais.
Por outro lado, no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing, obtêm-se sensibilidade e
especificidade mais elevadas com as determinações do cortisol às 23:00 ou 24:00h comparadas às obtidas às
09:00 ou 17:00h, pois a maioria dos indivíduos com esta doença perdem o ritmo circadiano do cortisol,
enquanto outros pacientes mantém o ritmo, porém com valores de cortisol elevados.
Outro mecanismo que influencia a função adrenocortical opera em resposta às situações de estresse
com liberação de CRH, o principal secretagogo de ACTH. Em indivíduos normais, a resposta ao estresse
sobrepõe-se aos mecanismos de retroalimentação e do ritmo circadiano, resultando em elevações
transitórias dos valores plasmáticos de ACTH e de cortisol. Este fenômeno não ocorre no hipercortisolismo.

EXAMES LABORATORIAIS:

1. CORTISOL

+ Material: Sangue

+ Condições: Soro

+ Instruções

- O cortisol basal pode ser coletado entre 7 e 9h (idealmente às 8h).

- Se o médico especificar o horário da coleta, seguir a orientação médica.

- Se o médico não especificar o horário da coleta, a mesma será realizada entre 7 e 9h (idealmente às 8
horas).

- Após as 10:00 horas, consultar o médico.

+ Conservação

- Até 3 dias refrigerado entre 2 e 8 °C, ou congelado por até 1 mês.

+ Instruções ao paciente:

- Jejum: Variável de acordo com o laboratório. Alguns laboratórios exigem jejum de 4 horas, outros como
“Jejum não obrigatório”.

- Informar medicamentos em uso (inclusive pomadas e cremes), dia, hora da última dose.

- Se mulher, informar uso de anticoncepcional.

• Comentários

O cortisol é secretado pelo córtex da adrenal em feedback com o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). É
essencial para o metabolismo e funções imunológicas. Sua concentração encontra-se elevadas nos casos de
Síndrome de Cushing e stress. Apresenta-se reduzido na doença de Addison e nos casos de hipopituitarismo
(com produção deficiente de ACTH). Dosagens basais e após supressão por dexametasona possuem utilidade
diagnóstica. As concentrações plasmáticas de cortisol são influenciadas pelo CBG (Proteína carreadora do
cortisol).
 + Formato de Resultado / Laudo:

MÉTODO: QUIMIOLUMINESCÊNCIA

HORÁRIO DA COLETA: HORAS

RESULTADO: mcg/dL

VALORES DE REFERÊNCIA:
MATUTINO (ENTRE 7 E 9 HORAS) : DE 5,3 A 22,5 mcg/dL
VESPERTINO (ENTRE 15 E 17 HORAS): DE 3,4 A 16,8 mcg/dL

NOTA:
- O uso de medicamentos contendo estrogênio ou similares podem
interferir na dosagem laboratorial do cortisol, determinando
aumento das suas concentrações séricas.

+ As seguintes situações podem alterar os resultados do teste de cortisol no sangue:

• Medicamentos que afetam a produção de cortisol ou de ACTH

• Gravidez
• Hipoglicemia
• Comer, beber ou se exercitar antes do exame
• Estresse físico ou emocional

2. CORTISOL SALIVAR (cortisol livre salivar)

+ Material: Saliva

+ Instruções

▪ Coleta do material:

Horário de coleta do cortisol salivar: conforme orientação médica.

Ao paciente:

+ Solicitar tubo especifico para coleta de saliva (ex: Salivette).

- Por um período de 30 minutos antes da coleta não é permitido qualquer tipo de alimentação ou bebida
(com exceção de água).

- O paciente deve permanecer em repouso por 30 minutos a uma hora antes da coleta.

Imediatamente antes da coleta e aconselhável lavar a boca com água através de bochechos leves.

- A coleta não é recomendável em caso de lesões orais com sangramento ativo ou potencial.

- Evitar escovar os dentes pelo menos duas horas antes da coleta para evitar sangramento gengival.
Procedimento:

▪ Colocar o algodão, presente no recipiente suspenso, debaixo da língua e aguardar um período

médio de 3 minutos de forma a encharcar o algodão. É permitido mastigar levemente o algodão,
mantendo-o o máximo possível embebido com saliva. Durante esse período de coleta não é
permitido ingestão de água, alimento ou qualquer tipo de líquido.

▪ A amostra em quantidade satisfatória deve encharcar o algodão com saliva. O algodão deve ser
inserido no interior do recipiente suspenso, fechado com a tampa logo a seguir.

▪ O tubo pode ser encaminhado imediatamente ao laboratório sem refrigeração. Em casos em que
o transporte não será efetuado imediatamente, aconselha-se a refrigeração da amostra entre 2
a 8 °C. A amostra refrigerada poderá ser recebido no laboratório com até 48 horas da coleta.

Figura 3: Instruções para coleta de saliva.

+ Questionário

- Informar medicamentos em uso (inclusive pomadas e cremes), dia, hora da última dose e horário da
coleta.

- Se mulher informar se está grávida e uso de contraceptivo oral.

+ Interferentes

- Contaminação da amostra com sangue prejudica a realização do teste.

 + Formato de Resultado / Laudo:

MÉTODO: ELETROQUIMIOLUMINESCÊNCIA

HORÁRIO DA COLETA: HORAS

RESULTADO: nmol/L

VALORES DE REFERÊNCIA: MANHÃ (06:00-10:00h): INFERIOR A 20,3 nmol/L

TARDE (16:00-20:00h): INFERIOR A 6,9 nmol/L
NOITE (23:30-00:30h): INFERIOR A 7,6 nmol/L

MÉTODO: ELETROQUIMIOLUMINESCÊNCIA

HORÁRIO DA COLETA: HORAS

RESULTADO: µg/dL

VALORES DE REFERÊNCIA: MANHÃ (06:00-10:00h): INFERIOR A 0,78 µg/dL

TARDE (16:00-20:00h): INFERIOR A 0,24 µg/dL
NOITE (23:30-00:30h): INFERIOR A 0,20 µg/dL

+ Interpretação clínica:

A dosagem do cortisol na saliva quantifica o cortisol livre que independe das flutuações da
proteína ligadora de cortisol (CBG) e do fluxo salivar. Além disso, tem a vantagem das amostras serem
obtidas com técnica não invasiva, podendo ser realizada em ambulatório ou na própria residência do
paciente.

Níveis inapropriadamente elevados no período da noite sugerem o diagnóstico de

hipercortisolismo. É especialmente útil no diagnóstico de síndrome de Cushing cíclica, recomendando-
se, neste caso, a coleta em 3 ocasiões diferentes.

3. TESTE DE SUPRESSÃO DO CORTISOL APÓS DEXAMETASONA

Princípio:
O princípio da retroalimentação negativa que ocorre no eixo HHA é, também, a base fisiopatológica
dos testes de supressão com diferentes doses de dexametasona. Esta droga é um potente glicocorticoide
sintético, não sendo detectada na maioria dos imunoensaios do cortisol. A dexametasona, mesmo em baixas
doses (1 mg em adultos e 20 μg/kg peso em crianças), inibe a secreção de ACTH e, consequentemente, do
cortisol plasmático e salivar em indivíduos normais e pacientes com pseudo-Cushing, o mesmo não ocorre
na síndrome de Cushing independentemente da etiologia. Portanto, os testes com baixas dose de
dexametasona têm sido utilizados para confirmar a presença de hipercortisolismo endógeno.
 A base para os testes com altas doses de dexametasona (8 e 24 mg/dia, em adultos ou 80 e 240
μg/kg/dia, em crianças) reside no fato de que a doença de Cushing secundária a um adenoma hipofisário
secretor de ACTH não é completamente, mas apenas parcialmente, resistente à retroalimentação negativa
exercida pelos glicocorticoides. Este fato não ocorre na síndrome de Cushing secundária à secreção ectópica
de ACTH, cuja regulação é autônoma, e nos tumores adrenais, onde as concentrações de ACTH já estão
supressas.

A. BAIXAS DOSES DE DEXAMETAZONA:

Material: Soro

Indicação: determinação da resposta adrenal ao ACTH; diagnóstico diferencial de insuficiência adrenal.

Execução e Coleta: Administrar 1,0 mg de Dexametazona às 23 horas e coletar o cortisol as 8:00 horas do dia
seguinte.

- Colher amostra em tubo com gel separador;

- Encaminhar amostra sob refrigeração, de 2° a 8° C.

- Recoletar amostras com hemólise acentuada, lipemia acentuada, fibrina.

Referência

O cortisol após dexametasona deverá estar abaixo de 1,8 / 2,0 µg/dL.

MÉTODO: QUIMIOLUMINESCÊNCIA

APÓS 1 MG DE DEXAMETASONA
RESULTADO: MCG/DL

VALOR DE REFERÊNCIA: RESPOSTA NORMAL - SUPRESSÃO DO CORTISOL PARA VALORES

INFERIORES A 1,8 MCG/DL.

NOTA:
- O uso de medicamentos contendo estrogênio ou similares podem interferir
na dosagem laboratorial do cortisol, determinando aumento das suas
concentrações séricas.

B. TESTE DE SUPRESSÃO COM DEXAMETASONA - DOSE ALTA - 4 MG (2 DIAS OU OVERNIGHT)

+ Indicação: diagnóstico diferencial entre doença de Cushing e síndrome de ACTH ectópico.

+ Contra-indicações: hipersensibilidade a corticóides, diabetes mellitus descompensado,úlcera

péptica, estrongiloidíase.

+ Efeitos colaterais: epigastralgia, raramente.

+ Instruções - Execução do teste:

. Administrar um comprimido de 0,5 mg de dexametasona de 6 em 6 horas durante 48 horas (total 8
comprimidos). A primeira dose deve ser às 8 horas da manhã do primeiro dia e a última dose às 2 horas da
manhã do terceiro dia, 6 horas antes da coleta.

. Colher amostra para cortisol entre 7 e 9 horas da manhã (idealmente às 8 horas) do terceiro dia.

OBS: Caso especificado no pedido médico, pode-se optar pela coleta, no segundo dia, da urina de 24 horas,
do cortisol livre urinário ou do 17-hidroxicorticosteroide.

Dose pediátrica para o teste de supressão: 30 mcg/kg/dia*

* dose fracionada em quatro vezes ao dia, respeitando a dose máxima de 0,5 mg/dose

+ Conservação: Até 3 dias refrigerado entre 2 e 8 °C, ou congelado por até 1 mês.

+ Interferentes: Drogas anticonvulsivantes podem interferir no metabolismo da dexametasona e,

consequentemente, no resultado do teste. O uso de contraceptivo oral pode alterar a CBG e,
consequentemente, o nível do cortisol plástico.

- Preparo do paciente: jejum de 12 horas/ jejum não-obrigatório.

Interpretação:

- Doença de Cushing: supressão do cortisol para valores inferiores a 50% do valor basal.

- Síndrome de Cushing (doença adrenal ou ACTH ectópico): não há supressão.

Interferentes: fenitoína, barbitúricos e outros indutores de enzimas microssomais hepáticas que acelerem
o metabolismo da dexametasona, lipemia.

Observação: Este teste é baseado no fato de que adenomas hipofisários mantêm supressibilidade a doses
suprafisiológicas de dexametasona, enquanto tumores adrenais e tumores ectópicos produtores de ACTH
são totalmente autônomos e não supressíveis. Contudo, 15% dos tumores ectópicos produtores de ACTH,
especialmente os carcinoides do pulmão, respondem à dexametasona, ou seja, são supressíveis.

+ Formato de Resultado:

MÉTODO: QUIMIOLUMINESCÊNCIA

CORTISOL APÓS 0,5 MG DE DEXAMETASONA DE 6/6 HS DURANTE 48 HORAS

RESULTADO: MCG/DL

VALOR DE REFERÊNCIA: SUPRESSÃO DO CORTISOL PARA VALORES

INFERIORES A 1,8 MCG/DL

NOTA:
- O uso de medicamentos contendo estrogênio ou similares podem interferir
na dosagem laboratorial do cortisol, determinando aumento das suas
concentrações séricas.
 4. CORTISOL LIVRE

A determinação do cortisol urinário livre em duas ou três medidas repetidas e consecutivas, embora
tenha o inconveniente da coleta da urina de 24 horas, é considerada como método padrão ouro para
diagnóstico da Síndrome de Cushing.

+ Material: Urina de 24 horas.

+ Conservação: Até 48h refrigerada entre 2 a 8°C. Após esse prazo a amostra deverá ser congelada.

+ Questionário:

O paciente deve informar o horário que desprezou a 1ª urina e horário final da coleta.

Informar medicamentos em uso.

+ Instruções de coleta ao paciente:

• Para coleta de urina de 24 horas o paciente deve buscar o recipiente próprio do laboratório;

• No dia de início da coleta, logo de manhã, após acordar, urinar no vaso sanitário, desprezando a
primeira urina do dia;

• Anotar a hora exata da micção que fez no vaso sanitário;

• Depois de ter urinado no vaso sanitário, coletar todas as urinas do dia e da noite no recipiente;

• A última urina a ser coletada no recipiente deve ser à mesma hora da urina do dia anterior que fez
no vaso sanitário, com uma tolerância de 10 minutos. Por exemplo, se o indivíduo urinou às 8 horas
do dia, a coleta de urina deve terminar exatamente às 8 horas do dia seguinte ou no mínimo às 7h50
e no máximo às 8h10.

• Instruções complementares:

- Não fazer esforço físico durante a coleta.

- O paciente deve manter sua rotina diária.

- Não é necessário aumentar a ingestão de líquidos, exceto sob orientação médica.

+ Ao laboratório:

- Ao receber o material verificar o volume urinário total:

Até 04 anos: questionar volume > 500 mL.

05 a 09 anos: questionar volume > 700 mL.

10 a 14 anos: questionar volume > 1000 mL.

Maiores de 15 anos: questionar volume > 2500 mL ou < 500 mL.

Investigar se o paciente seguiu as instruções corretamente ou se tem

algum problema que cause excesso de urina, por exemplo, diabetes.

Atenção: Criança até 10 anos, informar peso e altura.

+ Formato de Resultado:

MÉTODO: QUIMIOLUMINESCÊNCIA

VOLUME URINÁRIO: mL

RESULTADO: mcg/24 HORAS

VALOR DE REFERÊNCIA: 9,5 a 136,2 mcg/24 HORAS

DISFUNÇÕES DO CORTISOL
As disfunções mais comuns do eixo HPA resultam da deficiência ou do excesso hormonal. A
responsividade anormal do tecido é uma causa incomum de distúrbios esteroides suprarrenais.

+ Hipercortisolismo
O excesso de cortisol no corpo é chamado de hipercortisolismo. Ele pode ocorrer devido a
hormônios secretados por tumores ou pela administração exógena do hormônio. O tratamento com altas
doses de cortisol por mais de uma semana tem o potencial de causar hipercortisolismo, também conhecido
como síndrome de Cushing.
A Síndrome de Cushing, descrita em 1921 por Harvey Cushing, é o complexo de sintomas e sinais
associados à exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres plasmáticos.
Muitos sinais de hipercortisolismo podem ser previstos a partir das ações normais do hormônio. O
excesso de gliconeogênese causa hiperglicemia, que imita o diabetes. A degradação de proteínas musculares
e a lipólise causam perda de tecido. Paradoxalmente, o excesso de cortisol deposita gordura extra no tronco
e na face, talvez em parte devido ao aumento do apetite e da ingestão alimentar. A aparência clássica dos
pacientes com hipercortisolismo é de braços e pernas finos, obesidade no tronco e uma “face de lua cheia”
com bochechas rechonchudas. Os sintomas comuns incluem: obesidade, com maior parte do peso sobre o
tronco do corpo em detrimentos dos braços e pernas, rosto arredondado, pele frágil, linhas roxas no
abdômen, fraqueza muscular, acne, excesso de pelos. Estes sintomas são frequentemente acompanhados
de alterações como pressão arterial alta, deficiência de potássio e hiperglicemia que pode evoluir para
diabetes.
 Os efeitos no SNC do excesso de cortisol incluem euforia inicial, seguida de depressão, bem como
comprometimento da aprendizagem e da memória.
O hipercortisolismo tem três causas mais comuns:
1. Um tumor suprarrenal que secreta cortisol de modo autônomo.
Esses tumores não estão sob controle do ACTH hipofisário. Essa condição é um exemplo do
hipercortisolismo primário.
2. Um tumor na hipófise que secreta ACTH de modo autônomo.
O excesso de ACTH leva à supersecreção de cortisol pela glândula suprarrenal (hipercortisolismo
secundário). O tumor não responde à retroalimentação negativa.
3. O hipercortisolismo iatrogênico.
Principal causa da Síndrome de Cushing, ocorre secundariamente a tratamentos com administração
crônica de glicocorticoides para alguma outra condição clínica. Nesta situação, é chamada de síndrome de
Cushing exógena.
A seguir discutiremos mais detalhadamente os aspetos relacionados à síndrome de Cushing.

SÍNDROME DE CUSHING
O cortisol tem efeitos imunossupressivos e pode reduzir a inflamação. Por exemplo, formas sintéticas
de cortisol, como a hidrocortisona, são utilizadas clinicamente para reduzir a inflamação. Os efeitos
imunossupressivos do cortisol devem-se, parcialmente, a sua capacidade de sequestrar linfócitos no baço,
timo e medula óssea. A maioria dos demais efeitos imunossupressivos são provenientes da capacidade do
cortisol de modular a transcrição gênica.
A síndrome de Cushing é uma condição rara na qual os níveis de cortisol estão elevados nos pacientes
por um longo período de tempo (hipercortisolismo). Em geral, afeta pessoas entre 20 e 50 anos e raramente
a doença ocorre em razão de uma condição herdada, que leva ao crescimento de adenomas nas glândulas
endócrinas, como as suprarrenais, paratireoide, pâncreas ou hipófise. Tumores benignos da hipófise ou das
glândulas suprarrenais podem levar a uma liberação excessiva de ACTH ou cortisol no sangue, causando os
sintomas da síndrome de Cushing. Os níveis elevados de cortisol endógeno (formas não sintéticas de cortisol)
podem causar hipertensão, provavelmente devido a sua fraca capacidade de se ligar a receptores de
mineralocorticoides (isto é, receptores de aldosterona).
O hipercortisolismo pode provir de:
(1) adenoma da hipófise, que secreta ACTH em excesso, causando assim a liberação de cortisol pelas
suprarrenais;
(2) adenoma das suprarrenais, que secreta cortisol em excesso;
(3) tumor de pulmão, que secreta ACTH em excesso;
(4) administração de formas sintéticas de cortisol (por exemplo, dexametasona, prednisona) em
função de uma doença diagnosticada anteriormente, como a artrite reumatoide.
 No caso de adenoma da hipófise, a localização do adenoma faz a glândula hipófise ficar insensível ao
mecanismo de retroalimentação negativa, devido ao excesso de cortisol no sangue. Sessenta por cento de
todos dos casos de síndrome de Cushing ocorrem em razão de adenomas da hipófise. Quando o
hipercortisolismo deve-se à administração de esteroides, ele é denominado de síndrome de Cushing
iatrogênica.
Ademais, uma vez que o cortisol é um hormônio de estresse, pessoas que sofrem de níveis altos de
estresse, como atletas, pessoas que abusam do álcool e mulheres grávidas podem ter altos níveis sanguíneos
de cortisol e apresentarem sintomas da síndrome de Cushing (também conhecida como síndrome de pseudo-
Cushing).
O tratamento da síndrome de Cushing visa fazer os níveis de cortisol voltarem ao normal e,
geralmente, é cirúrgico. Em alguns casos, medicamentos, como o mitotano, capaz de baixar os níveis de
cortisol no sangue e na urina, podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com radioterapia.

+ Hipocortisolismo

As disfunções por hipossecreção são menos comuns que a síndrome de Cushing. A insuficiência
suprarrenal, conhecida como doença de Addison, é a hipossecreção de todos os hormônios esteroides
suprarrenais, geralmente resultante da secreção autoimune do córtex da glândula suprarrenal.
Pessoas com baixa produção de cortisol podem apresentar sintomas como: fraqueza muscular,
fadiga, perda de peso não-intencional, aumento da pigmentação da pele, mesmo em áreas não expostas ao
sol e perda de apetite. Os sintomas são frequentemente acompanhados de alterações como baixa pressão
arterial, hipoglicemia, deficiência de sódio, altos níveis de potássio e cálcio no sangue.
As deficiências hereditárias das enzimas necessárias para a síntese de esteroides suprarrenais levam
a síndromes relacionadas coletivamente conhecidas como hiperplasia suprarrenal congênita. Em algumas
destas doenças hereditárias, os androgênios em excesso são secretados pelo fato de que o substrato que
não é convertido em cortisol e aldosterona acaba sendo convertido em androgênios. Em meninas recém-
nascidas, os androgênios em excesso causam a masculinização da genitália externa, levando a uma condição
chamada de síndrome adrenogenital.

DOENÇA DE ADDISON

A maioria dos casos de doença de Addison são resultado de atrofia idiopática do córtex suprarrenal
induzida por respostas autoimunes, apesar da descrição de várias outras causas de destruição do córtex
suprarrenal. Hipoadrenocorticismo resulta na diminuição da produção de cortisol e, em alguns casos,
também resulta na diminuição da produção de aldosterona, o outro principal hormônio esteroide produzido
por essa glândula. Se os níveis de aldosterona são insuficientes, alterações eletrolíticas características ficam
evidentes devido ao aumento da excreção de Na+ e à diminuição da excreção de K+, principalmente na urina,
mas também no suor, saliva e o no trato gastrointestinal. Essa condição conduz à urina isotônica e
a diminuição dos níveis sanguíneos de Na+ e Cl–, com o aumento dos níveis de K+. Quando não tratada,
a insuficiência de aldosterona produz desidratação grave, hipertonicidade do plasma, acidose, diminuição do
volume circulatório, hipotensão e colapso circulatório.

A deficiência de cortisol causa impacto no metabolismo de carboidratos, de gordura e de proteínas

e produz grave sensibilidade à insulina. A gliconeogênese e a formação de glicogênio hepático ficam
comprometidos, resultando em hipoglicemia. Como consequência, hipotensão, fraqueza muscular, fadiga,
vulnerabilidade à infecções e estresse são os primeiros sintomas. Uma hiperpigmentação característica em
ambas as partes expostas e não expostas do corpo fica evidente. Diminuição dos níveis sanguíneos de cortisol
na doença de Addison levam ao aumento dos níveis sanguíneos de ACTH e β-lipotrofina, refletindo na
diminuição da inibição por feedback da síntese pelo cortisol. β-lipotrofina tem atividade estimuladora de
melanócitos, que explica o aumento da pigmentação. A doença é progressiva, com o risco de uma crise
suprarrenal fatal ser desencadeada por infecção ou por um outro trauma.

Insuficiência suprarrenal secundária pode ser o resultado de lesões no hipotálamo ou na hipófise,

levando a diminuição da liberação de ACTH. Essa condição não exibe hiperpigmentação, porque a liberação
de inibição por feedback da produção de ACTH por níveis baixos de cortisol não pode superar o defeito
primário na produção de ACTH. Geralmente, a secreção de aldosterona está normal.
 CASO CLÍNICO

1. Homem de 36 anos chega à clínica preocupado com a crescente fraqueza e fadiga. Relata que seus
sintomas estão presentes em todos os momentos, mas em tempos de estresse, a fraqueza é muito
pior. Teve náuseas, vômitos e dor abdominal inespecífica, que resultaram em perda de peso
involuntária. Sua coloração da pele mudou, ficando semelhante a um bronzeado e esse bronzeado
se espalha pelo corpo todo. Ao exame, ele não apresenta risco com outros sintomas além de uma
pressão arterial ligeiramente baixa, e os sinais vitais estão normais. Sua pele está bronzeada com
escurecimento nos cotovelos e nos vincos da mão, embora ele afirme que esteja evitando o sol. O
resto do exame é normal.

+ Qual é o diagnóstico provável?

+ Como você espera que estejam os resultados do teste de dosagens de Cortisol para confirmar a
sua suspeita diagnóstica?

+ Baseado no tema desta aula, qual a explicação para a sintomatologia deste paciente?

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2. Mulher de 32 anos chega ao obstetra e ginecologista com queixas de menstruação irregular,

hirsutismo* e humor instável. Ela também relatou ganho de peso e contusões frequentes. O exame
revelou obesidade no tronco, um rosto arredondado tipo “lua”, hipertensão, equimoses e estrias
abdominais. A paciente foi encaminhada para um teste de supressão de dexametasona que
revelou níveis elevados de cortisol.

*HIRSUTISMO: aumento de pelos em mulheres em regiões do corpo onde normalmente não nascem pelos.

+ Qual o diagnóstico mais provável?

+ O que níveis elevados de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH, do inglês, adrenocorticotropic

hormone) podem indicar?

+ Baseado no tema desta aula, qual a explicação para a sintomatologia deste paciente?

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[+] Referências Citações

+ Alpers GW, Abelson JL, Wilhelm FH, Roth WT. Salivary cortisol response during exposure treatment in driving
phobics. Psychosom Med. 2003; 65(4):679-87.

+ Castro M, Moreira AC. Análise Crítica do Cortisol Salivar na Avaliação do Eixo Hipotálamo- Hipófise-
Adrenal. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2003; 47(4):358-367.

+ Castro M, Moreira AC. Diagnóstico laboratorial da síndrome de Cushing. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia
& Metabologia. 2002; 46(1):97-105.

+ Dauvermann MR, Donohoe G. Cortisol stress response in psychosis from the high-risk to the chronic stage: a
systematic review. J Psychol Med. 2019; 18:1-11.

+ Nieman LK, Biller BM, Findling JW, Newell-Price J, Savage MO, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an
Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 3(5):1526-40.

+ Silverthorn, D. U. Fisiologia Humana: Uma Abordagem Integrada. 7ª ed. São Paulo: Artmed, 2017.