Resumo Farmacologia SNA
Resumo Farmacologia SNA
Resumo Farmacologia SNA
- O SNA:
- Exerce controle sob os movimentos involuntários do meio interno e vísceras.
- Comanda a musculatura lisa e cardíaca, bem como o funcionamento de glândulas sem o
comando consciente.
- O controle do SNA ocorre, em sua maior parte, no HIPOTÁLAMO. Lá, as informações são
recebidas e respostas são produzidas.
- Estrutura do SNA:
- Possui 2 principais divisões: SNA Simpático e SNA Parassimpático.
- O estímulo dado pelo SNA pode ser excitatório ou inibitório.
- O sistema é formado, basicamente, por dois neurônios e um gânglio:
- Após o neurônio pós- ganglionar localiza-se o órgão efetor.
- O neurônio pós- ganglionar pode liberar os neurotransmissores ACETILCOLINA ou
NORADRENALINA sob o órgão efetor.
- Já o neurônio pré- ganglionar libera apenas o neurotransmissor ACETILCOLINA.
- Quanto ao comprimento das fibras nervosas, no SNA Simpático os fibra pré- ganglionares
são curtas, enquanto as pós- ganglionares são longas.
- No SNA Parassimpático, as fibras pré- ganglionares são longas e as pós- ganglionares
são curtas.
- Diferenças farmacológicas:
- Parassimpático:
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. O fato dos neurônios parassimpáticos liberarem apenas acetilcolina garante uma
ação localizada. Isso, porque ela é rapidamente degradada pela enzima acetilcolinesterase,
presente nas fendas sinapticas.
- Simpático:
. A noradrenalina é o neurotransmissor mais utilizado por neurônios pós- sinapticos
simpáticos. Isso, pois ela leva um maior tempo para ser degradada, podendo chegar ao sangue.
Essa característica aumenta a ação da noradrenalina.
CAPÍTULO 12
MEDIADORES QUÍMICOS E SNA
- O SNA:
- 3 divisões principais:
. Simpático
. Parassimpático
. Entérico
- Simpático e Parassimpático têm como função conectar o SNC e órgãos periféricos.
- Sistema Entérico compreende plexos nervosos gastrointestinais que podem atuar sem
influência do SNC, porém está interconectado ao SNA simpático e parassimpático.
- Funcionamento:
- IMPORTANTE: é errado considerar os sistemas como OPONENTES FISIOLÓGICOS.
Isso, porque muitos locais possuem inervação de apenas um dos sistemas.
- Considerar assim: cada sistema cumpre a sua função fisiológica, sendo mais ou menos
ativo dependendo da necessidade do momento.
- O SNA age sempre de forma contínua, controlando as adaptações do organismo a
mudanças de postura, temperatura ambiente, etc.
- Transmissores do SNA
- São 2 principais: ACETILCOLINA e NORADRENALINA
- Conceitos importantes:
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. Todas as fibras motoras que saem (pré- ganglionares) do SNC liberam acetilcolina,
a qual age em receptores nicotínicos.
. Todas as fibras nervosas parassimpáticas pós- ganglionares liberam acetilcolina, a
qual age em receptores muscarínicos.
. Todas as fibras simpáticas pós- ganglionares (exceção: glândulas salivares>
acetilcolina) liberam noradrenalina, que pode atuar em receptores ALFA ou BETA adrenérgicos.
- Outros transmissores (de menor foco) atuam no SNA. Esses, são conhecidos como
NANC (não adrenérgicos, não colinérgicos). Ex.: GABA, dopamina, ATP, etc.
* Neuromodulação:
- Define-se como neuromodulação os efeitos pré e pós- sinópticos resultantes da ação
indireta de um mediador químico, aumentando ou diminuindo a eficácia da transmissão sinaptica.
- A neuromodulação envolve processos mais lentos do que a neurotransmissão, pois
ocorre em cascatas de mensageiros intracelulares e não diretamente sobre canais iônicos
controlados por ligantes.
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> Essas terminações nervosas (noradrenérgicas e colinérgicas) também sofrem
influência de outras substâncias que são liberadas como COTRANSMISSORES, porém seus
papéis fisiológicos ainda não são claros.
> A função dos receptores pré- sinapticos é regular a liberação de transmissores.
. Através da entrada de Cálcio na terminação nervosa (Inibe quando fecha
canais de cálcio ou quando aumenta os níveis de potássio dentro da célula).
> A maioria desses receptores é acoplado a proteína G, mas também existem
aqueles ionotrópicos.
* Cotransmissão:
- Quando é liberado mais de um transmissor ou modulado os quais interagem com seus
receptores e geram efeitos pré e pós sinapticos.
- Vantagens:
. Quando mais de um modulador é liberado, a chance do sinal químico chegar “mais
longe” é maior.
. Há variação no equilíbrio de liberação dos transmissores, ajustando necessidades.
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I) Acetilcolina provoca secreção de glândulas sudoríparas invervadas pelo SNA simpático
(fibras colinérgicas).
II) Efeito indireto da acetilcolina que gera vasodilatação generalizada, através da ação sob
células endoteliais as quais, por sua vez, liberam óxido nítrico (responsável pelo relaxamento
muscular).
* Por que são ações consideradas excessões?
. Porque resultam em efeito muscarínico, porém não possuem inervação
parassimpática.
- Receptores nicotínicos:
- Divididos em 3 classes:
a) Musculares (confinados à junção neuromuscular)
b) Ganglionares (transmissão de glânglios autônomos)
c) SNC (espalhados por todo o cérebro).
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- Os receptores nicotínicos são canais iônicos controlados por ligantes.
- Já foram identificados 17 diferentes membros da família, classificados em α, β, γ, δ e ε.
* Resposta da Membrana em receptores musculares (pós- ganglionar):
. Resposta excitatória
. Aumento da permeabilidade a cátions (principalmente N e K)
- Receptores muscarínicos:
- São receptores do tipo acoplados à proteína G.
- Classificados em 5 tipos: M1, M2, M3, M4 e M5.
- M1, M3 e M3 são receptores acoplados à proteína Gq, ativando a via PLC.
- Já M2 e M4 são receptores acoplados à proteína Gi, inibindo a adenilato ciclase e
reduzindo níveis de AMPc.
- Além disso, todos os receptores ativam a via MAP QUINASE.
- Tipos:
a) M1: são “neuronais”
. Encontrados em neurônios do SNC e periférico e nas células parietais do
estômago.
. São mediadores dos efeitos excitatórios.
. Envolvidos também no aumento da secreção ácida do estômago, que
ocorre após estimulação vagal.
d) M4 e M5:
. Grande parte deles está restrita ao SNC.
. Papel funcional não muito esclarecido.
ps.: M2 e M3 atuam juntos na musculatura lida das vísceras e contribuem para o efeito
estimulante da musculatura lisa.
ps.: M1 e M3 controlam a secreção de citrinas pelos linfócitos. Já M2 e M4 afetam a
proliferação celular em diversos casos.
- Efeitos muscarínicos:
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. Miose e acomodação visual, através da atuação no músculo constritor da pupila e
músculo ciliar (M3)
. Contração da musculatura lisa (M3)
. Redução da frequência cardíaca, velocidade de condução e força de batimento
(M2).
. Vasodilatação (M3).
. Queda de pressão arterial (M2).
. Estimulação de glândulas (M3).
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. São também conhecidos como parassimpaticomiméticos, pois seus efeitos
se assemelham aos da estimulação parassimpática.
. Atualmente, apenas são usados 3 fármacos: BETANECOL (resistente à
hidrólise, seletivo para receptores muscarínicos), PILOCARPINA (agonista parcial, alguma
seletividade para estimulação de glândulas e contração do músculo liso) e CEVIMELINA.
. Efeitos:
a) Cardiovasculares:
. Redução da frequência cardíaca
. Redução do débito cardíaco
. Vasodilatação (óxido nítrico)
. Queda da pressão arterial.
c) Sobre secreções:
. Aumento das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica,
resultante da estimulação das glândulas exócrinas.
d) Oculares:
. Redução da pressão ocular através da ativação do músculo constritor
da pupila.
e) Outros:
. Aqueles agonias muscarínicos que são capazes de atravessar a
barreira hematoencefálica produzem efeitos centrais, especialmente pela ativação de receptores
M1.
- Antagonistas muscarínicos:
. São conhecidos como parasimpatolíticos.
. Agonistas competitivos
. Dois compostos de ocorrência natural: ATROPINA e HIOSCINA. São
alcalóides, compostos de amônio quaternário e lipossolúveis (bem absorvidos no intestino e no
saco conjuntiva, além de atravessar a barreira HE).
. BUTILBROMETO DE HIOSCINA e PROPANTELINA são amônia
quaternárias, porém não penetram o SNC.
. IPRATRÓPIO é utilizado em inalações como broncodilatador.
. CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA são utilizados como colírio no meio
oftálmico.
. PIRENZEPINA é um antanogista seletivo M1.
. OXIBUTINA, TOLTERODINA e DARIFENACINA são seletivos M3 e agem
sobre a bexiga, inibindo micção (utilizados em casos de incontinência urinária).
. Todos produzem efeitos indesejados típicos de antagonistas muscarínicos:
boca seca, visão turva, constipação.
. Salvo exceções (pirenzepina e darifenacina) os antagonistas muscarínicos
possuem baixa seletividade.
. Efeitos da atropina sobre o organismo:
a) INIBIÇÃO DE SECREÇÕES
. Baixas doses de atropina já inibem glândulas exócrinas (salivares,
sudoríparas, lacrimais, brônquicas).
b) FREQUÊNCIA CARDÍACA
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. Atropina causa taquicardia moderada (bloqueia receptores
muscarínicos cardíacos).
ps.: Como não há estímulo de SNA simpático e apenas inibição do
tônus parassimpático, a taquicardia é moderada.
c) OCULARES
. Atropina causa midríase (dilatação da pupila) e inibe responsividade
da pupila a luz.
. Paralisia da acomodação ocular (visão para perto comprometida).
.Pode levar ao aumento da pressão ocular.
d) TRATO GASTRINTESTINAL
. Atropina inibe a motilidade gastrintestinal
f) SNC
. Efeito excitatório que pode variar de leve inquietação à
desorientação, dependendo da dose.
. Uso clínico:
- Prevenção da broncoconstrição reflexa e redução da secreção brônquios
durante anestesias.
- Dilatação da pupila para exame oftalmológico.
- Broncodilatador na asma e bronquite.
- Relaxamento da bexiga
- Bloqueadores ganglionares:
. Envolvem HEXAMETÔNIO, TUBOCURARINA e TREMETAFANO (único
com aplicação clínica, utilizado para produzir hipotensão controlada durante cirurgias).
. Bloqueiam TODOS os gânglios autônomos e entéricos.
. Principais efeitos: inibição de secreções, hipotensão e perda de reflexos
cardiovasculares, comprometimento da micção e paralisia gastrintestinal.
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a) Bloqueiam receptores de acetilcolina
b) Ativam receptores de acetilcolina, gerando despolarização
persistente.
- O bloqueio neuromuscular é gerado em cirurgias (ANESTESIA) que dispõem de
ventilação mecânica.
- Agentes bloqueadores não despolarizantes:
. Substância “modelo”, de origem natural: TUBOCURARINA (hoje pouco
utilizada)
. Fármacos sintéticos que substituíram a tubocurarina são: PANCURÔNIO,
VECURÔNIO e ATRACÚRIO.
. São todos compostos de anônimo quaternário, o que os torna pouco
absorvidos, rapidamente eliminados e não capazes de atravessar a placenta (característica que
torna segura a utilização em anestesia obstétrica).
. Atuam como agonistas competitivos da acetilcolina, nos receptores
localizados na placa terminal. Para uma ação efetiva, é necessário que haja o bloqueio de 70% a
80% dos receptores.
. Além disso, esses fármacos também bloqueiam autocerreceptores pré-
sinápticos facilitadores, ação que inibe a liberação de acetilcolina durante a estimulação exercida
pelo nervo motor (mais ou menos como um sinal do nervo, informando que falta acetilcolina ali).
Esse bloqueio gera um fenômeno denominado “Fadiga Tetânica”, a qual é utilizada como controle
na recuperação pós- operatória.
. Os efeitos gerados são, principalmente, resultantes da paralisia motora. Os
últimos músculos a paralisarem e os primeiros a se recuperam são os RESPIRATÓRIOS.
. Consideram-se, também, alguns efeitos adversos:
> Tubocurarina, atracúrio e mivacúrio geram hipotensão pelo bloqueio
ganglionar e pela liberação de histamina (não relacionada a receptores nicotínicos).
> Os demais fármacos causam menor hipotensão, pois não contam
com a liberação da histamina.
> Pancúrio gera taquicardia, pois bloqueia receptores muscarínicos,
principalmente os M2.
. São todos administrados por via intravenosa, possuindo diferenças em início
de ação e recuperação.
. A maioria desses fármacos é metabolizada pelo fígado ou eliminada de
forma inalterada pelos rins.
ps.: Atracúrio sofre hidrólise expontânea no plasma e o mivacúrio é
hidrolisado pela colinesterase do plasma.
. A fim de reduzir o risco de complicações, a recuperação da força muscular
deve ser rápida. Sendo assim, empregam-se fármacos que revertam a ação de não
despolarizantes. Um exemplo é a administração de um inibidor de colinesterases
(NEOSTIGMINA) em conjunto com a atropina (evitar efeitos parassimpaticomiméticos
indesejados).
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* Liberação de potássio (importante para vítimas de lesões que
resultaram em desnervação. Gera hipercalemia, que pode resultar em arritmia e até em parada
cardíaca).
* Aumento da pressão intraocular
* Hipertermia maligna (condição hereditária rara, que produz espasmo
muscular intenso e elevação da temperatura sob a administração de alguns fármacos).
* Paralisia prolongada (gerada por diferentes fatores: variantes
genéticas, uso de anticolinesterásicos, RN e pacientes com doenças hepáticas possuem
colinesterase com baixa atividade).
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* Butirilcolinesterase:
. Também chamada de pseudocolinesterase
. Amplamente distribuída (fígado, pele, cérebro, musculatura lisa
gastrintestinal e plasma)
. Função fisiológica incerta
. Maior afinidade por substrato do que a acetilcolinesterase.
* Tanto a acetilcolinestersase quando a butirilcolinesterase mantém os níveis
de acetilcolina plasmáticos indetectáveis, tornando- a estritamente um neurotransmissor e não um
hormônio (caso da noradrenalina).
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. Altas doses estimulam e após isso, bloqueiam gânglios por
despolarização causada pelo aumento de acetilcolina no organismo.
. Intoxicação gera bradicardia grave, hipotensão e dificuldade
para respirar.
b) Sobre a JNM:
. Aumentam a força de contração de um músculo.
. Ação importante de restauração da transição em pacientes
que utilizaram bloqueadores não despolarizantes (aumenta a chance da acetilcolina encontrar um
receptor não bloqueado).
. Melhora a transmissão em casos de MIASTENIA GRAVIS
(transmissão afetada por condição autoimune que reduz a quantidade de receptores), pois reduz
a hidrólise da acetilcolina deixando-a mais exposta aos receptores existentes.
. Em intoxicações: inicialmente espasmos e posteriormente
paraslisia (bloqueio por despolarização).
c) Sobre o SNC:
. Compostos terciários (organofosforados) ultrapassam barreira
hematoencefálica e atingem o cérebro.
. Resultado; excitação inicial que pode evoluir para convulsões
e posterior depressão do SNC (perda de consciência, insuficiência respiratória).
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. Causam:
. Aumento da frequência, força e contração cardíaca.
. Hipertrofia cardíaca tardia
> β2:
. Causam:
. Broncodilataçãp
. Vasodilatação
. Relaxamento da musculatura lisa visceral
. Glicogenólise hepática
. Tremores musculares
> β3:
. Causam lipólise.
- Todos os receptores são acoplados à proteína G ( α1 = Gq / α2 = Gi / β = Gs).
- Neurônios noradrenérgicos periféricos são pós- ganglionares simpáticos. Possuem axônios
longos e seus corpos celulares encontram-se nos gânglios simpáticos.
- Os axônios terminam em varicosidades inseridas em uma rede de ramos terminais.
- As terminações nervosas simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina
dos tecidos periféricos.
* Síntese da noradrenalina:
- Precursor: aminoácido aromático L- tirosina
- Após ser captado por neurônios adrenérgicos, L- tirosina é convertida pela enzima
TIROSINA HIDROXILASE em DOPA.
> A enzima tirosina hidroxilase é bastante seletiva, não aceitando derivados
indólicos como substrato. Além disso, a tirosina hidroxilase é inibida pela presença de
noradrenalina, o que proporciona um mecanismo de regulação. Sendo assim, a enzima faz parte
da etapa limitante da síntese da noradrenalina.
- Dopa é convertida em DOPAMINA pela enzima dopa descarboxilase
- Dopamina é convertida em NORADRENALINA pela ação da enzima dopamina- β-
hidroxilase
- Já a feniletanolamina N- metriltransferase catalisa a N- mutilação da noradrenalina em
ADRENALINA.
ps.: Em condições normais a velocidade de síntese acompanha a de liberação.
Assim, a concentração de noradrenalina nos tecidos permanece constante.
* Armazenamento da noradrenalina:
- Após a síntese, as moléculas de noradrenalina são armazenadas em vesículas (apenas
uma pequena porção permanece livre no citoplasma).
- A concentração de noradrenalina nas vesículas é mantida pelo TRANSPORTADOR
VESICULAR DE MONOAMINAS (VMAT).
> Certos fármacos, como a reserpina, influenciam a ação desse transportador
fazendo com que haja depleção dos estoques de noradrenalina nas terminações nervosas.
- Além da noradrenalina, as vesículas contém ATP e cromogranina A. Todos são liberados
juntos.
- O ATP possui também função de transmissor nas sinapses noradrenérgicas: é
responsável pelo potencial sináptico excitatório rápido e pela rápida fase de contração de muitos
tecidos da musculatura lisa.
* Liberação da noradrenalina:
- Depende da entrada de cálcio na terminação nervosa, o que provoca a exocitose
vesicular do transmissor.
- Além de atuar em receptores pós- sinápticos, a noradrenalina atua em receptores α2 pré-
sinápticos, que desempenham papel de retroalimentação inibitória sobre a transmissão.
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- α2 inibe adenilato ciclase, reduz níveis de AMPc o que resulta no bloqueio dos canais de
cálcio e consequentemente, inibe a liberação da noradrenalina.
- Degradação:
. As catecolaminas são degradadas por duas enzimas principais.
. Monoamino- oxidase (MAO) é abundante nas terminações nervosas e no interior
dos neurônios simpáticos, controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina (ou seja: controla o
estoque, que pode aumentar quando fármacos bloqueiam a ação da enzima).
. Catecol-O-metil transferase (COMT) não está presente em neurônios
noradrenérgicos, porém é encontrada na medula da suprarrenal e em outros tecidos.
. O produto final da ação das enzimas (metabólito primário ou secundário) é
eliminado através da urina.
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- Antagonistas de receptores adrenérgicos:
* Antagonistas de receptores α- adrenérgicos:
. Não seletivos:
. Mais importante é o fármaco FENOXIBENZAMINA, utilizado no
preparo pré- cirúrgico para retirada do feocromocitoma, um tumor no tecido secretamente de
catecolaminas que causa episódios de hipertensão. Para retirada do tumor é necessário bloquear
receptores α e β.
. α1 seletivos:
. PRAZOSINA, DOXAZOSINA e TERAZOSINA são exemplos de
fármacos altamente seletivos para α1.
. A seletividade permite vasodilatação e queda da pressão arterial sem
muitos efeitos indesejáveis.
. Além disso, seletivos α1 causam relaxamento da musculatura lisa da
bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos. Essa é a razão pela qual são
utilizados no tratamento da retenção urinária associada à hipertrofia prostática benigna.
. α2 seletivos:
. IOIMBINA e IDAZOXANO são os exemplares, porém não possuem
uso clínico.
. Uso clínico:
> Cardiovasculares:
. Angina
. IAM
. Arritmias
. Insuficiência cardíaca
. Hipertensão
> Glaucoma
> Andiedade (reduz sintomas somáticos)
> Profilaxia da enxaqueca
> Tremor essencial benigno
. Efeitos indesejáveis:
> Broncoconstrição (perigoso em asmáticos e outros paciente com
doenças pulmonares obstrutivas).
> Depressão cardíaca
> Bradicardia ( pode ocorrer em pacientes com doenças coronarianas)
> Hipoglicemia (reduz sintomas de alerta da hipoglicemia, o que é
perigoso para diabéticos)
> Fadiga
> Extremidades frias (perda de vasodilatação mediada pelos
receptores β nos vasos cutâneos).
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- RESERPINA, em baixas concentrações bloqueia o transporte da noradrenalina para vesículas
sinápticas. Assim, a noradrenalina se acumula no citoplasma e é degradada pela MAO.
- Níveis de noradrenalina nos tecidos caem e a transmissão sináptica é bloqueada.
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- Aminas simpaticomiméticas de ação indireta:
. Principais: TIRAMINA, ANFETAMINA e EFEDRINA
. Assemelham-se a noradrenalina, sendo captados pela NET, armazenadas pelo VMAT e
liberando noradrenalina no citosol.
. Parte da noradrenalina é degradada pela MAO e outra parte liberada na sinapse.
. O uso de inibidores da MAO podem potencializar a ação dessas minas (não degrada
noradrenalina, o que aumenta a ação).
. Principalmente a anfetamina, desenvolve importantes efeitos no SNC.
. Essas aminas desenvolvem acentuada tolerância e posterior dependência.
. Efeitos:
* Broncodilatação
* Aumento da PA
* Vasoconstrição periférica
* Inibição da motilidade gastrintestinal
* Aumento da frequência cardíaca
* Aumento da força e da contração do miocárdio
. Não são usados clinicamente.
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