Aspectos Moleculares Da Determinação e Diferenciação Sexual
Aspectos Moleculares Da Determinação e Diferenciação Sexual
Aspectos Moleculares Da Determinação e Diferenciação Sexual
ABSTRACT
presence of dysgenetic gonads. The differentiation drão temporal e topográfico da expressão de genes
of male internal genitalia including testicular des- como SF-1 e WT1 sugerem que eles participam da
cent, require both normal secretion and local action preparação do tecido gonadal bipotencial para a etapa
of testosterone on Wolffian ducts and anti-müllerian
de determinação do sexo gonadal. O gene LIM1 pa-
hormone gene (AMH) on Müllerian ducts, preventing
their differentiation into uterus, vagina and tubes. The rece desempenhar um papel semelhante.
genes Insl3 and HOX participate of the transabdomi- A identificação da região determinante do sexo no
nal descent of testes, and inguinal-scrotal descent is cromossomo Y (gene SRY) constituiu uma etapa crucial
controlled by androgens. Nonetheless, the main na compreensão da determinação do sexo gonadal mas-
genes involved in this early embryogenic phase are: culino. Além do SRY, o gene SOX9 tem também um
the androgen receptor gene, AMH gene and the papel importante na indução da formação testicular. Ou-
AMH receptor gene. Mutations in one of these genes
tros genes localizados nos cromossomos sexuais (DAX1,
result in genital ambiguity and/or partial develop-
ment of male internal genitalia. In the female sex ATRX) e em autossomos (DMRT, WNT4) também par-
there has been recent evidence that genes from the ticipam de etapas críticas do processo de determinação
Wnt family (Wnt-7a and Wnt-4) have a role in the gonadal. As interações dos vários genes envolvidos no
development of Müllerian ducts and the suppression complexo mecanismo da cascata da determinação sexual
of Leydig cell differentiation in the ovaries. The estão sendo gradualmente esclarecidas. Mais recente-
ambiguous external genitalia result in testosterone mente, tem sido observado que a dose gênica também
production deficiency by Leydig cells, androgen
desempenha um papel muito importante no processo
receptor impairment, or a defect in peripheral testos-
terone metabolism by 5-alpha-reductase type 2. The normal de formação e desenvolvimento gonadal.
genes involved in this phase of male sex differentia- O processo de diferenciação sexual que se segue
tion are: LH /hCG receptor gene, CYP11A1 gene, à definição do sexo gonadal compreende todos os
P450scc gene, CYP17 gene, HSD3B2 gene and eventos subseqüentes à organogênese gonadal e será
HSD17B3 gene that codify the respective enzymes abordado com detalhes em seqüência (Parte II).
involved in testosterone synthesis, along with the
androgen receptor gene and SRD5A2. The new
achievements of molecular biology determined a
better comprehension of the process of sexual deter- CLASSIFICAÇÃO DAS ANOMALIAS DA
mination and differentiation. Several steps of this DETERMINAÇÃO SEXUAL
process will be clarified, with the identification of new
genes that also participate of this complex mecha- São classificados como portadores de sexo reverso os
nism of gene interactions. (Arq Bras Endocrinol Metab pacientes nos quais o sexo genético, determinado pela
2002;46/4:433-443) presença ou ausência do cromossomo Y, não corres-
ponde ao sexo gonadal. Neste grupo de pacientes estão
Keywords: Gonadal determination; Sexual differen-
tiation incluídos aqueles com cariótipo 46,XX e desenvolvi-
mento de gônada masculina (homens XX e hermafrodi-
tas verdadeiros 46,XX) e os pacientes com cariótipo
DETERMINAÇÃO SEXUAL 46,XY e presença de gônadas disgenéticas ou ausência
de desenvolvimento gonadal (disgenesia gonadal com-
pleta (DGC), disgenesia gonadal parcial (DGP) e sín-
O PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO SEXUAL nos ma-
míferos se inicia no momento da fertilização com
o estabelecimento do sexo cromossômico do zigoto e
drome da regressão testicular embrionária).
malidades no desenvolvimento gonadal, que resultam A ocorrência de troca de material entre os cro-
na formação de gônadas disgenéticas ou em agenesia mossomos paternos X e Y durante a meiose, com a
gonadal. Anormalidades na dosagem dos genes envolvi- transferência de fragmentos do cromossomo Y para o
dos na determinação sexual, seja por insuficiência ou por X foi sugerida na década de 60 como a causa de sexo
excesso de expressão gênica, são também identificadas reverso 46,XX. Esta hipótese foi confirmada pela
nos portadores de sexo reverso 46,XX e 46,XY. demonstração da presença de seqüências específicas de
Y no cromossomo X de alguns pacientes (5). A deter-
minação gonadal masculina em indivíduos 46,XX foi
GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO creditada à transferência de um fator determinante tes-
GONADAL ticular do Y para o X. A forma clássica de homem XX,
que apresenta genitália masculina normal, foi relacio-
Genes Localizados nos Cromossomos Sexuais: nada à presença de SRY no genoma, enquanto os
SRY, Locus DSS (DAX1/ NR0B1) e ATR-X homens XX com ambigüidade genital usualmente não
1. Gene SRY (Gene da região determinante do sexo do cro- apresentam material de Y detectável (6). Nos raros
mossomo Y) - OMIM 480000. O gene SRY humano está casos de homem XX com genitália ambígua, nos quais
localizado próximo à região pseudoautossomal do braço identificou-se a presença de SRY, demonstrou-se que
curto do cromossomo Y (Yp 11.3). É constituído por um este gene está localizado no cromossomo X inativo
exon único e codifica uma proteína de 204 aminoácidos. (7). Embora seqüências do cromossomo Y possam ser
A proteína SRY possui um domínio central de ligação ao detectadas em alguns hermafroditas verdadeiros 46,XX
DNA denominado HMG box homólogo ao núcleo de e homens XX com ambigüidade genital, a maioria
ligação das proteínas nucleares da alta mobilidade. destes pacientes não apresentam seqüências do cro-
A presença do cromossomo Y é reconhecida co- mossomo Y, incluindo-se o gene SRY, o que sugere a
mo o fator determinante do desenvolvimento gonadal participação de outros genes neste processo. A des-
masculino em humanos desde a década de 50, quando crição numa mesma família de pacientes com diagnós-
as técnicas de citogenética para o estudo das alterações tico de hermafroditismo verdadeiro e homens XX su-
cromossômicas começaram a ser utilizadas. A identifi- gere uma etiologia comum para estas doenças.
cação do gene SRY, no braço curto do cromossomo Y, Na grande maioria dos pacientes com disgene-
no início da década de 90, permitiu o esclarecimento de sia gonadal 46,XY demonstrou-se a presença de um
uma importante etapa no processo de determinação da gene SRY normal. A freqüência de mutações des-
gônada embrionária masculina (2,3). critas no gene SRY nos casos de disgenesia gonadal
O gene SRY age como um indutor na determi- 46,XY se aproxima de 15% (8). As mutações identifi-
nação sexual masculina. A sua expressão nas células so- cadas no SRY foram localizadas principalmente na
máticas da crista genital precede os primeiros sinais do região do HMG box, região esta responsável pela li-
desenvolvimento testicular. O desenvolvimento do testí- gação da proteína SRY ao DNA e pela indução das
culo inicia-se com a transformação dos precursores das modificações da configuração espacial dos sítios-alvo
células de suporte em células de Sertoli, as quais vão dire- de ligação.
cionar o desenvolvimento das demais células da gônada. Raras mutações foram identificadas fora do
Assim, na vizinhança das células de Sertoli os precursores HMG box em pacientes com diagnóstico de DGC e
das células esteróidicas desenvolvem-se em células de DGP. A ausência de mutações no gene SRY em mate-
Leydig e as células germinativas em espermatogônias. rial gonadal de pacientes com DG 46,XY afastou a
A confirmação do gene SRY como fator deter- possibilidade de mutações restritas ao tecido gonadal
minante testicular foi realizada através do experimento serem a causa da doença. A maioria das mutações
de Koopman, no qual a inserção de um fragmento de descritas no gene SRY são mutações de novo. Entre-
14kb de DNA contendo o gene Sry murino em ovos tanto, são descritos casos de pais férteis com filhos
XX fertilizados determinou o desenvolvimento da gô- portadores de sexo reverso 46,XY que apresentam as
nada masculina (4). A natureza transitória da expressão mesmas seqüências alteradas do gene SRY. A presença
do gene Sry na gônada masculina sugere que ele aja de mosaicismo no pai para a variante foi demonstrada
como um regulador de outro(s) gene(s), provavel- em um caso (9). Uma penetrância incompleta da mu-
mente um gene repressor da inibição do desenvol- tação do gene SRY tem sido também proposta para
vimento testicular. A interação do SRY com os genes explicar os achados de casos familiares de homens
da família SOX, especialmente o SOX9, parece ser normais e afetados portadores das mesmas seqüências
fundamental no desenvolvimento gonadal masculino. mutadas do gene (10,11).
nação e diferenciação sexual (17). A expressão do SF- de Wilm's na primeira década de vida e insuficiência
1 é necessária em três momentos durante o desen- renal (esclerose mesangial difusa) de início precoce são
volvimento testicular: na gônada bipotencial antes da manifestações da síndrome associadas a pseudoher-
determinação testicular, nas células de Sertoli regulan- mafroditismo masculino. Indivíduos 46,XY com a sín-
do a expressão do gene do hormônio anti-mülleriano drome de Denys-Drash mostram genitália ambígua ou
(HAM) e nas células de Leydig regulando a produção feminina confirmando o envolvimento deste gene no
dos hormônios esteróides. desenvolvimento gonadal masculino (21). Na sín-
Estudos de expressão gênica em camundongos drome de Frasier os pacientes 46,XY apresentam ge-
mostraram que o Sf1 está expresso na crista urogenital nitália externa feminina normal, gônadas em fita e de-
de embriões de camundongos nos estágios mais pre- senvolvem uma glomerulopatia progressiva. Estes
coces da organogênese das gônadas. Camundongos fe- pacientes apresentam alto risco de desenvolverem
mininos ou masculinos com bloqueio da atividade do gonadoblastoma nas gônadas disgenéticas. Nestes
gene Sf1 apresentam genitália interna e externa femi- pacientes foram descritas mutações em heterozigose,
nina e morrem no período neonatal por insuficiência quase todas localizadas no intron 9, que determinam
adrenal. Estes animais apresentam ausência do desen- mudança no sítio doador de splice do WT1 resultando
volvimento gonadal e adrenal e alterações na atividade em inversão na razão das isoformas da proteína WT1
dos gonadotrófos (17). com predomínio da isoforma longa sobre a isoforma
Quatro mutações no gene SF-1, que determi- curta. Esta alteração na razão das isoformas interfere
nam insuficiência de sua expressão, foram descritas em no funcionamento normal da proteína WT1 e leva ao
humanos. Todos os pacientes 46,XY eram portadores desenvolvimento da síndrome (22,23).
de disgenesia gonadal. Apenas um paciente 46,XY 3. Gene SOX9 (SRY-related HMG-box gene
apresenta comprometimento gonadal isolado sem in- 9) OMIM – 114290. O gene SOX9 é um fator
suficiência da glândula supra-renal (18,19). transcricional, membro da família dos genes SOX que
2. Gene WT1 (Gene supressor do tumor de Wilm’s) contém um núcleo HMG box semelhante ao do gene
- OMIM 194070. O gene WT1 em humanos está loca- SRY. Em humanos o gene SOX9 está localizado no
lizado no braço curto do cromossomo 11 (11p13) e é braço longo do cromossomo 17 (17q24) e é consti-
constituído por 10 exons incluindo dois sítios de splic- tuído por três exons codificando uma proteína com
ing alternativos nos exons 5 e 7. A presença de sítios 509 aminoácidos.
alternativos de splicing e de início de tradução gera Este gene é expresso nos testículos em desen-
diversas isoformas da proteína WT1. Um balanço pre- volvimento e em condensações mesenquimais pre-
ciso entre as diversas isoformas do WT1 parece ser cursoras de cartilagens e ossos. Estudos da expres-
necessário para uma função normal da proteína. são do gene Sox9 em camundongos demonstraram
O gene WT1 é expresso muito precocemente que o gene está expresso em baixos níveis nos
durante o desenvolvimento da crista urogenital e tem primórdios gonadais femininos e masculinos e sua
sido implicado no desenvolvimento renal e gonadal expressão persiste nas células de Sertoli, desapare-
precoce. Em camundongos, a perda em homozigose cendo no tecido ovariano. Dados experimentais
do gene Wt1 determina a ausência de desenvolvimen- sugerem que o gene SOX9 é um gene determinante
to renal e gonadal. Como resultado da degeneração testicular e que está sujeito à regulação de diferentes
gonadal precoce a genitália interna e externa destes genes entre os quais o gene SRY e o gene DAX1
animais desenvolve-se no sentido feminino. (locus DSS) (24).
As mutações identificadas no gene WT1 em Mutações em heterozigose no gene SOX9, que
humanos são usualmente em heterozigose. Mutações determinam haploinsuficiência do gene, estão rela-
neste gene, que determinam insuficiência de expressão cionadas ao desenvolvimento da síndrome da displasia
(haploinsuficiência) estão envolvidas em três diferentes campomélica. Nesta síndrome constituída por malfor-
síndromes relacionadas entre si. Deleções em hete- mações esqueléticas múltiplas observa-se um aumento
rozigose do gene são associadas com malformações na prevalência de disgenesia gonadal em pacientes
genitourinárias leves, predisposição para o desenvolvi- 46,XY e sexo reverso. Recentemente, um caso de sexo
mento de tumores renais na infância além de aniridia e reverso 46,XX associado à duplicação da região
retardo mental na síndrome de WAGR (20). Na sín- genômica contendo o gene SOX9 foi descrito suge-
drome de Denys-Drash mutações em heterozigose no rindo que a expressão aumentada do gene poderia
domínio de ligação ao DNA do gene WT1 levam a se- determinar o desenvolvimento da gônada masculina na
veras e freqüentes malformações urogenitais. Tumor ausência do gene SRY (25).
4. Gene WNT4 (Wingless-type mouse mamma- cados nesta região, e denominados DMRT. O estudo
ry tumor virus integration site member 4) OMIM – da região codificadora do gene DMRT1 e no domínio
603490. O gene WNT4 é membro da grande família DM do gene DMRT2 em pacientes com sexo reverso
de WNT genes que codificam glicoproteínas sina- 46,XY porém, não identificou mutações nestes
lizadoras extracelulares. O gene WNT4 humano está pacientes. O mecanismo de haploinsuficiência para a
localizado no braço curto do cromossomo 1 (1p31- região 9p é sugerido como causa desta síndrome (29).
p35) e é constituído por 5 exons que codificam uma
proteína de 193 aminoácidos.
O gene Wnt4 é expresso precocemente no DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
mesonefron em desenvolvimento e também está
envolvido no desenvolvimento gonadal. Sua ex- A diferenciação sexual em mamíferos envolve uma cas-
pressão é diminuída no testículo porém permanece cata de genes que atuam desde a diferenciação da gô-
no ovário. Modelos de animais mutantes knockout nada bipotencial em testículo ou ovário (determinação
para o gene Wnt4 demonstram o seu papel no de- sexual) até a diferenciação dos genitais internos e ex-
senvolvimento feminino, indicando que este gene é ternos também bipotenciais em masculinos ou femini-
necessário para o desenvolvimento do ovário e dos nos nas primeiras semanas de vida intrauterina. A dife-
ductos de Müller. A inativação deste gene em fêmeas renciação das genitálias externa e interna no sexo mas-
de camundongos determinou a diferenciação de culino é um processo dependente da produção de hor-
células intersticiais do ovário em células Leydig- mônios sexuais pelo testículo, enquanto que no sexo
símile. Estas células apresentavam a capacidade de feminino esse processo independe dos hormônios
produzir andrógenos que induziram o desenvolvi- ovarianos. Portanto a diferenciação sexual é gônada-
mento dos ductos de Wolff e regressão dos ductos dependente apenas nos homens.
de Müller nestes animais (26). O desenvolvimento do fenótipo masculino
Num paciente portador de disgenesia gonadal (incluindo descida testicular até a bolsa escrotal) re-
46,XY com múltiplas malformações, foi identificada a quer a produção normal de três hormônios testicu-
duplicação da região 1p31-1p35, localização do gene lares: HAM (hormônio anti-mülleriano), andrógenos
WNT4 (27). Este relato sugere a participação do gene
e Insl3. Por outro lado, no sexo feminino, a ausência
na cascata da determinação gonadal em humanos (28).
da produção desses hormônios determina a diferenci-
O excesso de expressão do gene WNT4 poderia deter-
ação sexual feminina.
minar um efeito anti-testicular semelhante ao descrito
Neste complexo processo de diferenciação se-
para o locus DSS. O mecanismo proposto para a
xual estão envolvidas numerosas enzimas, hormônios e
indução de sexo reverso neste caso foi um provável
seus receptores e fatores de transcrição. Defeitos nos
excesso de expressão do gene DAX1 (locus DSS)
genes que codificam a síntese de quaisquer destas
secundário ao excesso de dose do WNT4.
5. Genes DMRT1 e DMRT2 (Doublesex and substâncias determinam o aparecimento das anomalias
Mab-3 Related Transcription Factor 1 and 2) OMIM da diferenciação sexual.
– 602424. Os genes DMRT1 e DMRT2 mapeados na
região do braço curto do cromossomo 9 (9p24.3) Genes Envolvidos no Desenvolvimento
codificam proteínas que contém o núcleo de ligação dos Genitais Internos
ao DNA denominado DM (relativo aos genes dsx e Os ductos mesonéfricos ou ductos de Wolff estão pre-
mab-3 relacionados ao controle do desenvolvimento sentes no feto a partir da terceira semana de gestação e
sexual respectivamente em C. elegans e em D. os ductos paramesonéfricos ou ductos de Müller apa-
melanogaster). recem a partir da sexta semana de gestação.
A presença de sexo reverso em indivíduos No feto feminino, os ductos de Müller se dife-
46,XY é descrita em associação com deleções 9p. Esta renciam em trompas e útero. A porção superior da
síndrome dos genes contíguos do 9p é caracterizada vagina é formada pelos ductos de Müller e também de
por graus variados de sexo reverso 46,XY, retardo Wolff, pois na ausência dos ductos de Wolff ocorre
mental e anormalidades craniofaciais. Entretanto, atresia ou agenesia de vagina. Embora não haja ne-
pequenas deleções poderiam estar associadas com nhum gene específico responsável pela diferenciação
anormalidades gonadais isoladas. Genes evolutiva- dos genitais internos femininos, atualmente há evidên-
mente conservados com um domínio DM e rela- cias de que genes da família Wnt tenham um papel no
cionados ao desenvolvimento gonadal foram identifi- desenvolvimento dos ductos Müllerianos. O Wnt-4 é
responsável pela supressão da diferenciação das células posição 12q13. A regulação de sua expressão ainda
de Leydig no ovário e o Wnt-7a é necessário para o não está esclarecida.
completo desenvolvimento dos derivados müllerianos Mutações inativadoras do gene do HAM ou do
em ratas fêmeas (30). No entanto, em humanos, o gene do receptor do HAM tipo II determinam a per-
papel preciso desses genes na diferenciação sexual sistência dos ductos de Müller em indivíduos 46,XY
feminina ainda não está estabelecido. com genitália externa masculina normal associada ou
No feto masculino, através da ação local da não à criptorquidia.
testosterona secretada pelas células de Leydig a partir Para que ocorra a diferenciação dos ductos de
da oitava semana de gestação, os ductos de Wolff se Wolff em epidídimo, ducto deferente e vesícula semi-
diferenciam em epidídimo, ducto deferente e vesícula nal, é necessária produção normal de testosterona, a
seminal e os ductos de Müller sofrem atrofia sob ação qual requer o envolvimento dos vários genes que co-
do hormônio anti-mülleriano (HAM), secretado pelas dificam a sua síntese e ação nos tecidos periféricos.
células de Sertoli. Essa cascata de genes será descrita a seguir.
Síntese e ação do HAM: HAM é um hormônio
glicoprotéico que pertence à superfamília do TGFβ (fa- Genes envolvidos no desenvolvimento
tor transformador de crescimento-β) e é expresso nas dos genitais externos
células de Sertoli fetais e pré-puberais (31). O gene que Os genitais externos, assim como as gônadas também
codifica a sua produção contém 5 exons e está localiza- se desenvolvem de precursores comuns: o tubérculo
do no cromossomo 19 na posição 19p13.3-13.2 (32). genital, as pregas urogenitais, pregas lábio-escrotais e o
A região promotora do gene do HAM apresenta sítios seio urogenital.
de ligação para SF-1 e Sox9 além de um sítio GATA No homem, a testosterona secretada pelos
(31), portanto o Sox9 pode ligar-se à região promoto- testículos é transformada perifericamente em dihidro-
ra desse gene e interagir com o SF-1 que ativa a trans- testosterona (DHT) através da enzima 5α-redutase. A
crição do gene do HAM. Embora o WT-1 não seja dihidrotestosterona age sobre os genitais externos in-
capaz de ligar-se à região promotora do gene do HAM, diferenciados, promovendo sua diferenciação em geni-
ele interage fisicamente com o SF-1 ativando a tran- tais externos masculinos.
scrição desse gene (33). Portanto, a transcrição do gene Sob a ação da dihidrotestosterona, o tubérculo
do HAM, na vida intrauterina, é regulada por outros genital se diferencia em glande do pênis, as pregas uro-
fatores implicados na diferenciação sexual incluindo o genitais em corpo do pênis, as pregas lábio-escrotais
SF-1, Sox9, GATA-4 e WT-1. em bolsa escrotal e o seio urogenital em próstata.
O HAM é produzido pelas células de Sertoli Na mulher, aparentemente sem ação hormon-
não só na fase embriogênica (entre a 9a e a 11a sema- al conhecida, e mesmo na ausência de ovários, o
nas de gestação), mas também no final da gestação, tubérculo genital se diferencia em clitóris, as pregas
após o nascimento e ainda no adulto, porém em genitais em pequenos lábios, as pregas lábio-escrotais
níveis bem mais baixos, sugerindo que esse hor- em grandes lábios e o seio urogenital na porção infe-
mônio tem uma ação funcional no testículo maduro, rior da vagina.
além da sua ação na regressão dos ductos de Müller Controle da esteroidogênese testicular fetal: é
e na descida testicular no final da gestação. Recente- mediada inicialmente pelo hCG e posteriormente pelo
mente, Teixeira e col. mostraram dados que indicam LH, que agem através de um receptor comum, o recep-
que o HAM regula a síntese de andrógenos supri- tor do LH/CG, pertencente à família dos receptores
mindo diretamente a transcrição do gene P450c17 acoplados à proteína G. O gene do receptor do LH/
que codifica a produção das enzimas 17α hidroxilase CG está localizado no cromossomo 2 na posição 2p21.
e 17,20 desmolase envolvidas na síntese da testos- Mutações inativadoras nesse gene causam resistência
terona (34). A ação desse hormônio é mediada por testicular ao LH que resulta em pseudohermafroditismo
seus receptores de membrana treonina/serina masculino com genitália completamente feminina ou
quinase tipo I e tipo II, apenas o receptor tipo II é ambígua ou ainda em micropênis isolado ou associado à
expresso nas células mesenquimais que circundam os hipospádia em indivíduos 46,XY e resistência ovariana
ductos de Müller durante o período de regressão, ao LH que resulta em infertilidade e irregularidade
mas para ocorrer a sinalização pós-receptor é menstrual em pacientes 46,XX (35,36).
necessária a fosforilação do receptor tipo I. O gene Biossíntese da testosterona: a primeira etapa
que codifica o receptor tipo II do HAM contém 11 da esteroidogênese adrenal e gonadal caracteriza-se
exons e está localizado no cromossomo 12 na pela transferência do colesterol de fora para dentro
que o DHT nesse processo. Sua expressão é regulada associadas com vários graus de masculinização incom-
pelos andrógenos, pois os níveis de mRNA estão ele- pleta de causa desconhecida (45).
vados na próstata de animais castrados, após adminis- Vários genes envolvidos na biossíntese e ação
tração de testosterona. androgênica são polimórficos, porém a relação dessas
Uma grande variedade de mutações já foi variantes gênicas com a síntese e ação dos andrógenos
descrita no gene que codifica a 5α-redutase tipo 2 em durante as fases precoces da diferenciação sexual ainda
diferentes grupos étnicos, de completa deleção do não está esclarecida.
gene SRD5A2 até mutações de ponto. Vários
pacientes afetados eram heterozigotos compostos para Genes envolvidos na migração testicular
diferentes mutações. A expressão in vitro demonstra A migração testicular do pólo inferior do rim até a
que deleções, terminação prematura de codons e bolsa escrotal ocorre em duas fases distintas: a mi-
defeitos no splicing determinam enzimas com dimi- gração transabdominal e a descida inguino-escrotal. A
nuição da função; por outro lado, substituições de fixação do testículo na parede abdominal se faz cra-
aminoácidos impedem a ligação com a testosterona ou nialmente pelo ligamento suspensório e caudalmente
produzem uma enzima instável. A isoenzima tipo 1 é pelo gubernáculo. No sexo masculino o fator promo-
normal em indivíduos com PHM por deficiência da tor da descida abdominal do testículo é a contração e
5α-redutase, fato que pode explicar parcialmente a o crescimento do gubernáculo associados à regressão
intensa virilização na puberdade (41). do ligamento suspensório. Os fatores genéticos e hor-
A ação androgênica da testosterona e da dihi- monais envolvidos no processo de descida transab-
drotestosterona se faz através de um único receptor dominal ainda não estão esclarecidos em seres hu-
citoplasmático, o receptor androgênico (RA) que con- manos, contudo, estudos em ratos indicam que a pre-
tém três domínios funcionais, comuns a outros recep- sença do testículo é necessária para o crescimento do
tores nucleares: o domínio N-terminal que é o menos gubernáculo, já outros fatores de crescimento como
conservado e está envolvido na transativação do gene, HAM, inibina e andrógenos não são indispensáveis
contém uma região polimórfica de glutamina devido a para a migração testicular nesses animais.
um número variável de repetições CAG que afetam a O gene Insl3 (insulin-like factor 3 ou relaxin-
eficiência transcricional do receptor (42). O domínio like factor) é um membro da super família dos hor-
central de ligação com o DNA é a região mais conser- mônios inulin-like e é especificamente expresso na
vada e o domínio C-terminal contém uma segunda célula de Leydig fetal e adulta e nas células da teca no
região com função de ativação e é mediadora da inte- ovário pós-natal. Está localizado no cromossomo 19 e
ração das proteínas co-reguladoras, dimerização, sina- é constituído por 2 exons. O envolvimento desse gene
lização de localização nuclear e sítio de ligação do gene. na migração transabdominal dos testículos foi sugeri-
O gene do receptor androgênico está localiza- do por alguns autores após a identificação de crip-
do no cromossomo X na região Xq11-q12. A presença torquidia bilateral em ratos machos homozigotos para
de mutações nesse gene determina a síndrome de deleção pontual do gene, o gubernáculo mantém-se
insensibilidade aos andrógenos em indivíduos XY com afilado como nas fêmeas; quando a mutação ocorre em
determinação testicular e biossíntese de testosterona heterozigose o grau de criptorquidia é variável ou uni-
normais. Numerosas mutações foram descritas nesse lateral ao nascimento e a posição testicular normaliza-
gene e estão detalhadas no site http//www.mcgill.ca se na vida adulta (46,47). A relação desse gene na
/androgendb/. O fenótipo desses pacientes é muito migração transabdominal dos testículos em humanos
variável; vai desde o totalmente feminino (CAIS), não é tão evidente, pois recentes estudos em meninos
passa por vários graus de genitália ambígua até geni- com criptorquidia bilateral mostram que mutações no
tália externa masculina normal (PAIS). gene Insl3 são raras nesses casos (48).
A não identificação de mutações no gene do Outra família de genes que podem estar
receptor androgênico em pacientes com quadro clíni- envolvidos na etiopatogenia da criptorquidia é a dos
co e hormonal de CAIS ou PAIS evidencia que genes Hox, cujas mutações determinariam a perda da
defeitos nas proteínas co-reguladoras podem estar rela- capacidade do gubernáculo em traduzir ou implantar a
cionados com o quadro de insensibilidade androgêni- sinalização do Insl3 talvez pela perda da indução do
ca nesses pacientes, porém raros estudos foram publi- receptor, levando a um subdesenvolvimento do
cados até o momento (43,44). Outra causa possível é gubernáculo (49).
a variação no número de repetições CAG no gene do A fase final de descida testicular, a descida
RA. Repetições longas dentro da variação normal são inguino-escrotal, é controlada pelos andrógenos. O
gubernáculo é rico em receptores androgênicos e a spectrum in XX sex reversed patients. Relationship to the
presence of Y specific DNA-sequences. Clin Endocrinol-
ausência dessa fase final de descida testicular nos indi- ogy 1994;40:733-42.
víduos hipogonádicos e em pacientes com insensibili-
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dade androgênica corrobora com essa afirmação (50). Bielenska A, Warenik-Szymankiewics A, et al. Incomplete
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Gene envolvidos na identificação sexual an inactive X chromosome. J Med Genet 1999;36:452-6.
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observou-se que esses pacientes apresentam fenótipo fem- testis-determining region associated with two sex phe-
inino ao nascimento, são criados como meninas e, na notypes. Am J Hum Genet 1992;50:1008-11.
puberdade, apresentam identificação com o sexo masculi- 11. Harley VR, Jackson DI, Hextall PJ, Hawkins JR, Berkovitz
no e mudam o seu sexo de criação. Por outro lado GD, Sockanathan S, et al. DNA binding activity of
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fatos sugerem que a ação androgênica tem uma impor- 13. Phelan JK, McCabe ERB. Mutations in NR0B1 (DAX1) and
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2 e da 17β-hidroxiesteóide desidrogenase 3 que não 14. Swain A, Narvaez V, Birgoyne P, Camerino G, Lovell-
mudaram para o sexo masculino na puberdade indica que Badge R. Dax1 antagonizes Sry action in mammalian
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