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WO2024002223A1 - 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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WO2024002223A1
WO2024002223A1 PCT/CN2023/103743 CN2023103743W WO2024002223A1 WO 2024002223 A1 WO2024002223 A1 WO 2024002223A1 CN 2023103743 W CN2023103743 W CN 2023103743W WO 2024002223 A1 WO2024002223 A1 WO 2024002223A1
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WO
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alkyl
group
alkoxy
deuterated
amino
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/103743
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English (en)
French (fr)
Inventor
曾蜜
高鹏
曾明高
杜坚钢
程宇
俞文胜
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
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Publication date
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Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and specifically relates to a heterocyclic derivative inhibitor and its preparation method and application.
  • FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor
  • FGFR a tyrosine kinase
  • FGFR1 FGFR2, FGFR3, and FGFR4.
  • FGFR dimerizes and autophosphorylates, thereby activating downstream signaling pathways: RAS-RAF-MAPK, PI3K-AKT, STAT and PLC ⁇ .
  • FGFR-mediated signal transduction plays an important role in cell proliferation, migration, differentiation and survival.
  • FGFR1 amplification aberrations are present in approximately 20% of lung squamous cell carcinomas and approximately 20% of breast cancers.
  • FGFR2 rearrangement aberrations are present in approximately 15% of cholangiocarcinomas, FGFR2 point mutations are present in approximately 10% of endometrial cancers, and FGFR2b amplification is present in approximately 10% of gastric cancers.
  • FGFR3 point mutations are present in approximately 20% of metastatic urothelial carcinomas.
  • FGFR inhibitors have good application prospects as drugs in the pharmaceutical industry. They are expected to become first-line therapy for cholangiocarcinoma and a new option for targeted cancer treatment regardless of cancer types. They are expected to be used for cancer patients with multiple FGFR aberrations.
  • the current standard treatment for cholangiocarcinoma is chemotherapy, which has a poor prognosis and no second-line therapy.
  • the current main problem with FGFR inhibitors is that patients develop drug resistance about 7 months after taking the drugs.
  • drugs related to FGFR1 targets are associated with hyperphosphatemia. toxicity.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds having FGFR inhibitory activity and useful as anticancer agents.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound represented by general formula (I) is as follows:
  • Ring A is a monocyclic heteroaryl group
  • M 1 is N or CR m1 ;
  • M 2 is N or CR m2 ;
  • L 1 , L 2 and L 3 are each independently selected from bond, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, -(CH 2 ) n C(O) (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n S(CR aa R bb ) n3 -, -(CR aa R bb ) n3 (CH 2 ) n NR cc -, -(CH 2 ) n NR aa (CR b
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(O)R a , -SR a , S(O)R a or S(O) 2 R a , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the radical may optionally be further substituted;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR b , -C(O)R b , -SR b , S(O)R b or S(O ) 2 R b , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups may optionally be further substituted;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O ) 2 R c , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups may optionally be further substituted;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -C(O)R d , -SR d , S(O)R d or S(O ) 2 R d , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further substituted;
  • R 5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy , haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR e , -C(O)R e , -SR e , S(O)R e or S(O ) 2 R e , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups may optionally be further substituted;
  • R m1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR f , -C(O)R f , -SR f , S(O)R f or S(O) 2 R f , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the radical may optionally be further substituted;
  • R m2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR g , -C(O)R g , -SR g , S(O)R g or S(O) 2 Rg , the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl
  • the radical may optionally be further substituted;
  • one of R 2 and one of R 3 are connected to adjacent atoms to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups Optionally may be further substituted;
  • one of R 3 and one of R 4 are connected to adjacent atoms to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups Optionally may be further substituted;
  • R a , R b , R c , R d , Re , R f and R g are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, Oxo group, thio group, deuterated alkyl group, haloalkyl group, hydroxyalkyl group, alkoxy group, haloalkoxy group, cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group or heteroaryl group, the amino group, alkyl group , alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl any Site selections can be further substituted;
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkyl Oxygen, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl may optionally be further substituted;
  • R aa and R bb form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group with adjacent atoms, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further replace;
  • R bb and R cc form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group with adjacent atoms, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups may optionally be further replace;
  • x 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • p 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n, n1, n2, n3 and n4 are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is represented by formula (II), formula (II-1), formula (II-2) or formula (II-3),
  • Ring A is a heteroaryl group, and the heteroaryl group is a monocyclic heteroaryl group or a polycyclic heteroaryl group;
  • L 1 is selected from -(CH 2 ) n C(O)(CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 -or-(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , Deuterated C 1-6 alkyl, Halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 Cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkyne base, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 Cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14-membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- 8- cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14 aryl,
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halosubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl Oxygen group, halogenated C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclyl group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group base, -C 1-6 alkyl -R c , -NHR c , -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O) 2 R c
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl , halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy , C 1- 6- hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14- membered aryl or 5-14-membered heteroaryl, the amino, hydroxyl, C 1-6 alkyl substituted Amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 yuan Heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- 8- cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14- membered aryl or 5-14-membered heteroaryl;
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano , nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-8 cycloalkyl base, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group; the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group , Deuterated C 1-6 alkyl, Halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14 aryl
  • one of R 2 and one of R 3 are connected to adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclyl group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, so
  • the above-mentioned C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl may optionally be further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano , nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy group, halogenated C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclyl group, C 6-14
  • one of R 3 and one of R 4 are connected to adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclyl group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, so
  • the above-mentioned C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl may optionally be further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano , nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy group, halogenated C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclyl group, C 6-14
  • x 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is 0, 1, 2 or 3.
  • Ring A is selected from monocyclic heteroaryl or polycyclic heteroaryl
  • the monocyclic heteroaryl group is preferably a 5- to 12-membered heteroaryl group; more preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group; and further preferably a 5- to 6-membered heteroaryl group containing 1 to 3 N, O or S atoms. base;
  • the monocyclic heteroaryl group is preferably
  • the monocyclic heteroaryl group is more preferably the following group:
  • the compound is such as formula (III), formula (III-1), formula (III-2), formula (III-3), formula (III-4), formula (III -5), formula (III-6), formula (III-7) or formula (III-8)
  • Ring B is independently a 5-10-membered heterocyclic group, preferably a nitrogen-containing 5-10-membered heterocyclic group, more preferably a 5-7-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, and further preferably
  • Ring C is a 5-10-membered heterocyclic group, preferably a nitrogen-containing 5-10-membered heterocyclic group, more preferably a 3-6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom, and further preferably
  • L 1 is selected from -(CH 2 ) n C(O)(CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 -or-(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -;
  • L 4 is selected from -(CH 2 ) n C(O)(CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 - or -(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -, preferably -C(O)-;
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy , C 1-6 hydroxyalkyl;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , Deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 ring Alkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyne base, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halo C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 Cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-6 member
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2 -4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle group, C 6
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3- 6- cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6-membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 ary
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1- 6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl base, C 1-6 alkoxy group, halogenated C 1-6 alkoxy group, C 1-6 hydroxyalkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclyl group, C 6-14 aryl group , 5-14 membered heteroaryl, -C 1-6 alkyl -R c , -NHR c , -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O ) 2 R
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1 -6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6- 14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O) 2 R c ; preferably, R 31 , R 32 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen,
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl , halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy , C 1- 6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 4 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- 8- cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14-membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2- 6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3 -8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 ary
  • u 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • v 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • w 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is represented by formula (IV):
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , Deuterated C 1-6 alkyl, Halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heterocyclic group Aryl group, the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, deuterated C 1-6 alkyl group, halogenated C 1-6 alkyl group, C 1- 6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 32 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 3-8 ring Alkyl-substituted C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halosubstituted C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy , Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -C 1-6 alkyl -R c , -NHR c , -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O) 2 R c ;
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl , halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy , C 1- 6 -hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3- 8- cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14- membered aryl or 5-14-membered heteroaryl;
  • R 6 , R 7 , and R 8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, Deuterated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl base, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group; the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group , Deuterated C 1-6 alkyl , halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 ring Alkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14
  • x 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound is represented by formula (V):
  • R1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, thiol, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2- 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl , halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy , C 1- 3 -hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl, C 2 -4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1 -3- hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy , halo C 1-3 alkoxy, deuterated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 32 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 3-6 ring Alkyl-substituted C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halosubstituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy , Halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl group, C 6-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group, -C 1-6 alkyl -R c , -NHR c , -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O) 2 R c ;
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2- 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , deuterated C 1-3 alkyl , halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1- 3 -hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3- 6- cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10- membered aryl or 5-10-membered heteroaryl;
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, Halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl base, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkene Base, C 2-4 alkynyl group, deuterated C 1-3 alkyl group, halogenated C 1-3 alkyl group , C 1-3 alkoxy group, halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyl group Alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroary
  • the compound is represented by formula (VI):
  • R 11 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , Deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 ring Alkyl or 3-8 membered heterocyclyl;
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-6 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy , halo C 1-3 alkoxy, deuterated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl;
  • R 32 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 3-6 ring Alkyl-substituted C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halosubstituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy , halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group or 3-8 membered heterocyclyl group;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3- 6- cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl;
  • R 6 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, Halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclyl ;
  • q 1, 2, 3 or 4.
  • R1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, thiol, cyano Base, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl base, C 1-3 alkoxy group, halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyalkyl group, C 3-6 cycloalkyl group, 3-8 membered heterocyclyl group, C 6-10 aryl group Or 5-6 membered heteroaryl, the amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 Alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membere
  • R1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkene Base, C 2-4 alkynyl group, deuterated C 1-3 alkyl group, halogenated C 1-3 alkyl group, C 1-3 alkoxy group, halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyl group Alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 Alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy , C 1-3 Hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycly
  • R 1 is selected from C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl , 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-6 membered heteroaryl group, the C 1-3 alkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, C 1 -3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl may optionally be further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, Hydroxy, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1 -Substituted with one or more of -3 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 al
  • R 1 is selected from C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, and said C 3 -6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl may optionally be further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, Oxo group, thio group, C 1-3 alkyl group, C 2-4 alkenyl group, C 2-4 alkynyl group, deuterated C 1-3 alkyl group, halogenated C 1-3 alkyl group, C 1- Substituted with one or more of 3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • R1 is selected from
  • R1 is selected from
  • R1 is selected from or cyclobutyl, the Or cyclobutyl optionally may be further substituted by hydrogen or methyl.
  • L 1 is -O-, -C(O)NHCH 2 -, or -C(O)NH-.
  • L 1 is -O- or -C(O)NHCH 2 -.
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • R2 is independently selected from hydrogen, fluorine, methoxy, or deuterated methoxy.
  • R2 is independently selected from hydrogen, fluorine, or methoxy.
  • L2 is a bond
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl substituted C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1 -3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6- 10 aryl group, 5-6 membered heteroaryl group, -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O)R c or S(O) 2 R c .
  • Rc is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • R3 is independently selected from hydrogen, methyl, -C(O) NH2 , ethyl, vinyl, ethynyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, methoxy , amino, oxo, cyclopropyl-methyl-, -NHCH 3 , -NH-tert-butyl or
  • R3 is independently selected from methyl, -C(O) NH2 , ethyl, ethynyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, methoxy, amino, oxo base, cyclopropyl-methyl-, -NHCH 3 or
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • R4 is independently selected from hydrogen, fluoro, methyl, or methoxy.
  • R4 is independently selected from hydrogen, fluorine, and methyl.
  • R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • R 12 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl.
  • L3 is a bond
  • one of R 2 and one of R 3 are connected to adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 -8-membered heteroaryl
  • the C 3-8 cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8-membered heteroaryl may optionally be further replaced by hydrogen, deuterium , halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl , one or more substitutions among halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • one of R 3 and one of R 4 are connected to adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 -8-membered heteroaryl
  • the C 3-8 cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-8-membered heteroaryl may optionally be further replaced by hydrogen, deuterium , halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterium Substituted with one or more of C 1-3 alkyl halo, C 1-3 alkyl halo, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkoxy halo and C 1-3 hydroxyalkyl.
  • one of R 3 and one of R 4 are connected to adjacent atoms to form
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl; the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, deuterium Substituted C 1-3 alkyl, halo substituted C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or halo substituted C 1-3 alkoxy; the said C 1-3 alkyl, deuterated C 1- 3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy or halo C 1-3 alkoxy may optionally be further substituted by hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl Substituted one or more of amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio and C 1-3 alkyl.
  • R 3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR c , -C(O)R c , -SR c , S(O) R c or S(O) 2 R c , so
  • R 31 is hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl.
  • R 32 is C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl Oxygen group, halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyalkyl group.
  • R 33 is -C(O)R c .
  • Rc is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano,
  • one of R 3 and one of R 4 are connected to adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclyl group, a C 6-14 aryl group or a 5 -14-membered heteroaryl
  • the C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14- membered aryl and 5-14-membered heteroaryl may optionally be further replaced by hydrogen, deuterium, Halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, Halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl , C 6-10 aryl group, 5-6
  • R 1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR a , -C(O)R a , -SR a , S(O)R a or S(O) 2 R a , so
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro,
  • Ring B is C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aromatic group or 5-14-membered heteroaryl; preferably, ring B is C 3-6 cycloalkyl or 5-6-membered heteroaryl.
  • Ring B is Or cyclobutyl.
  • R 8 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR h , -C(O)R h , -SR h , S(O ) R h or S(O) 2 R h , so
  • Rh is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro
  • R8 is independently hydrogen or methyl.
  • L 1 is selected from the group consisting of bonds, -(CH 2 ) n C(O)(CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 -, -(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n O(CR aa R bb ) n1 -, -(CR aa R bb ) n3 (CH 2 ) n NR cc -, -(CH 2 ) n NR aa (CR bb R cc ) n -, -(CH 2 ) n NR aa C(O)- .
  • R aa , R bb and R cc are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 Hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1- 6- hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl,
  • L 1 is -O- or -C(O)NHCH 2 -.
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR b , -C(O)R b , -SR b , S(O ) R b or S(O) 2 R b , so
  • R b is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano,
  • R2 is independently hydrogen, fluoro, or methoxy.
  • R2 is independently hydrogen, fluoro, methoxy, or deuterated methoxy.
  • R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR f , -C(O)R f , -SR f , S(O)R f or S(O) 2 R f , so
  • Rf is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano,
  • R6 is hydrogen, fluorine or methyl, preferably fluorine.
  • R6 is hydrogen or fluorine.
  • R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR g , -C(O)R g , -SR g , S(O)R g or S(O) 2 R g , so
  • Rg is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano,
  • R7 is hydrogen or fluorine.
  • L3 is a bond
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyanide Base, nitro, oxo, thio , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl Base, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -OR d , -C(O) R d , -SR d , S(O)R d or S(O) 2 R d , the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12
  • Rd is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl; the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 Alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • Optionally can be further hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano,
  • R4 is independently selected from hydrogen, fluoro, methyl, or methoxy.
  • R4 is independently selected from hydrogen, fluorine, and methyl.
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, deuterated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-12-membered hetero Ring group, C 6-14 aryl group, 5-14 membered heteroaryl group, -OR e , -C(O)R e , -SR e , S(O)R e or S(O) 2 R e , so
  • R5 is vinyl
  • L 1 is selected from -(CH 2 ) n C(O)(CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n C(O)NR aa (CR aa R bb ) n1 -, -(CH 2 ) n (CR aa R bb ) n2 - or -(CR aa R bb ) n O(CH 2 ) n1 -;
  • R aa and R bb are independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, oxo, thio, C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, and halogenated C 1-3 alkyl.
  • base C 1-3 alkoxy group, halogenated C 1-3 alkoxy group; preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, oxo group, thio group, methyl, ethyl, propyl group base, isopropyl, methoxy, ethoxy or propoxy;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , Deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 ring Alkyl group, 3-6 membered heterocyclyl group containing 1-3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl group or 5-6 membered heteroaryl group containing 1-3 N, O or S atoms, Described amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy base, halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyal
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkyne base, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halo C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 Cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl containing 1-3 N, O or S atoms, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl containing 1-3 N, O or S atoms , the described amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyl Oxygen group , halogenated C 1-3 alkoxy group, C 1-3 hydroxyalkyl group,
  • R1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, propenyl , allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine Substituted methyl, ethyl substituted with 1-3 fluorine, chlorine or bromine, propyl substituted with 1-3 fluorine, chlorine or bromine, isopropyl substituted with 1-3 fluorine, chlorine or bromine , methoxy, ethoxy, propoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, C 1-3 alkyl, deuterated C 1-3 alkyl, halo C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, deuterated C 1-3 alkoxy or C 1-3 hydroxyalkyl; preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl , ethyl, propyl, isopropyl, hydroxyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuterated methoxy Base, deuterated ethoxy group, deuterated propoxy group, methyl group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, ethyl group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, 1-3 fluorine groups , chlorine or
  • R 31 , R 32 and R 33 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, methyl-substituted amino, ethyl-substituted amino, propyl-substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro , oxo, thio, methyl, ethyl, propyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterium Propyl group, ethyl group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, propyl group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, isopropyl group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, Methoxy, ethoxy, propoxy, containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substituted ethoxy, containing 1-3 fluorine, chlorine or
  • R c is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2- 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , deuterated C 1-3 alkyl , halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1- 3 -hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, the amino group, C 1-3 alkyl substituted amino group , hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, Halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6
  • R c is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, amino, methyl-substituted amino, ethyl-substituted amino, propyl-substituted amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, sulfide Substitute, methyl, ethyl, propyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propynyl, propargyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, including 1 - 3 fluorine, chlorine or bromine substituted ethyl groups, 1 to 3 fluorine, chlorine or bromine substituted propyl groups, 1 to 3 fluorine, chlorine or bromine substituted isopropyl groups, methoxy, ethoxy base, propoxy group, ethoxy group containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, propoxy group containing 1-3 fluorine, chlorine
  • R 4 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy , C 1-3 hydroxyalkyl , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, cyano, Nitro, methyl, B base, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, ethyl containing 1-3 fluorine, chlorine or bromine substitutions, ethyl containing 1-3 fluor
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 Alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3- 6- cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10-membered heteroaryl; the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2- 4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3 -6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy , C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; the amino group, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, deuterated C 1-3 alkyl, halogenated C 1-3 alkyl , C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl , C 3-6 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10
  • u 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • v 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • w 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • x 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • z 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • n2 is 0, 1, 2 or 3.
  • L 1 is selected from -O-, -C(O)-, -C(O) NHCH2- or -C(O)NH-.
  • R1 is selected from
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy base, deuterated methoxy group, deuterated ethoxy group, deuterated propoxy group, cyano group, ethoxy group, difluoromethoxy group.
  • R 31 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl.
  • R 32 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, cyano, -COCH 2 CH 3 , -COCH 3 , vinyl, cyclopropyl, Isopropyl, or -CD 3 .
  • R 33 is -C(O)NH 2 .
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, cyano, deuterated methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl Methyl, ethyl, propyl, methoxy or cyclopropyl.
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, cyano, deuterated methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl Methyl, ethyl, propyl or methoxy.
  • R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or bromine.
  • R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine or hydroxyl.
  • R 12 is independently selected from hydrogen or cyano.
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano , -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ,
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or cyano.
  • R6 is independently selected from hydrogen, fluoro, methyl, -CH2OH , -CH2OCH3 , -CF3 .
  • R7 is independently selected from hydrogen.
  • R 8 is independently selected from hydrogen, -CH 2 N(CH 3 ) 2 or
  • R 9 is methyl
  • L 1 is selected from -O-, -C(O)-, -C(O)NHCH 2 - or -C(O)NH-;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuterated methoxy, deuterated ethyl Oxygen or deuterated propoxy; preferably fluorine, methoxy, -OCD 3 ;
  • R 31 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl
  • R 32 is hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, cyano, -COCH 2 CH 3 , -COCH 3 , vinyl, cyclopropyl ,
  • R 32 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl group, methoxy group, -COCH 2 CH 3 , -COCH 3 , vinyl group, cyclopropyl group
  • R 32 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, vinyl or cyclopropyl;
  • R 33 is -C(O)NH 2 ;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, cyano, deuterated methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, methoxy group or cyclopropyl; preferably, R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, deuterated methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl , propyl or methoxy; more preferably, R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl or methoxy;
  • R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or bromine;
  • R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine or hydroxyl
  • R 12 is independently selected from hydrogen or cyano
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2 ,
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 , -CH 2 N(CH 3 ) 2
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyano, -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 , -CH 2
  • R 6 is independently selected from hydrogen, fluorine, methyl, -CH 2 OH, -CH 2 OCH 3 , -CF 3 ;
  • R 7 is independently selected from hydrogen;
  • R 8 is independently selected from is selected from hydrogen, -CH 2 N(CH 3 ) 2 or R 9 is methyl.
  • L 1 is selected from -O-, -C(O)-, -C(O)NHCH 2 - or -C(O)NH-;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuterated methoxy, deuterated ethyl Oxygen or deuterated propoxy;
  • R 31 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl
  • R 32 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, vinyl or cyclopropyl;
  • R 33 is -C(O)NH 2 ;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl or methoxy;
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or cyano.
  • L 1 is selected from -O-, -C(O)NHCH 2 - or -C(O)NH-;
  • R 1 is selected from
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, deuterated methoxy, deuterated ethyl Oxygen or deuterated propoxy;
  • R 31 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl
  • R 32 is hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, trifluoromethyl, methoxy, vinyl or cyclopropyl;
  • R 33 is -C(O)NH 2 ;
  • R 4 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl or methoxy;
  • R 6 , R 7 and R 8 are each independently selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or cyano.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula (III), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above, which includes the following steps: compound represented by formula (V) Just react with the compound represented by formula (VI) under the action of a condensing agent,
  • R 1 , L 1 , R 2 , x, R 31 , R 32 , R 33 , R 4 , z, R 6 , R 7 and R 8 are the same as mentioned above.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula (IV), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described above, which includes the following steps: compound represented by formula (VII) Just react with the compound represented by formula (VI) under the action of a condensing agent,
  • R 1 , R 2 , x, R 32 , R 4 , z, R 6 , R 7 and R 8 are the same as mentioned above.
  • the present invention also provides a compound represented by formula (V) or its stereoisomer, or a compound represented by formula (VII) or its stereoisomer:
  • R 1 , L 1 , R 2 , x, R 31 , R 32 , R 33 , R 4 and z are the same as mentioned above.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the compound of general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the pharmaceutical composition has a weight percentage of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, calculated as free base, of 0.1% to 95%, preferably 90% %, 85%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%.
  • the pharmaceutical composition is selected from tablets, capsules, liquid preparations or injections, preferably, also contains fillers, optionally also contains disintegrants, or further contains flow aids.
  • fillers optionally also contains disintegrants, or further contains flow aids.
  • flow aids one or more of the agents or lubricants.
  • the pharmaceutical composition is an immediate release formulation or a sustained release formulation.
  • the pharmaceutical composition has a unit dose of the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as free base, of 1-1000 mg, preferably 1-500 mg. , or preferably 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg or 500 mg.
  • the compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered by any convenient method, e.g., orally, parenterally, bucally, sublingually, nasally, Rectal, intrathecal or transdermal administration, and pharmaceutical compositions adjusted accordingly.
  • the compounds, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated into liquid or solid preparations, such as syrups, suspensions, emulsions, tablets, capsules , powder, granules, or lozenges.
  • the present invention further relates to the compound of general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the use of the pharmaceutical composition in the preparation of FGFR1-4 inhibitor drugs.
  • the FGFR1-4 inhibitor is an FGFR2/3 inhibitor.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the compound described in general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for the preparation of treatment and/or prevention.
  • a pharmaceutical composition containing the compound described in general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for the preparation of treatment and/or prevention.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing related diseases such as cancer and achondroplasia.
  • the object of the present invention is also to provide a pharmaceutical composition containing the compound described in general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition for the treatment and/or prevention of cancer and cartilage. Use in developmental dysplasia and other related diseases.
  • the cancer-related diseases are selected from solid tumors, colorectal cancer, bladder cancer, gastric cancer, thyroid cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, brain cancer, glioma, glioblastoma, hepatocyte cancer cancer, lung cancer, melanoma, myeloma, pancreatic cancer, renal cell carcinoma, cervical cancer, urothelial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia, or lymphoma.
  • the mother core is modified into a single ring structure, which not only improves the FGFR2 enzyme level inhibitory activity, but also has FGFR3 enzyme and Inhibits activity at the cellular level while maintaining selectivity for FGFR1.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms an alkyl group, most preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl base, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when taken When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, and the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl is preferred. and hydroxyl-substituted alkyl groups.
  • alkylene refers to an alkyl group in which one hydrogen atom is further substituted, for example: "methylene” refers to -CH 2 -, "ethylene” refers to -(CH 2 ) 2 -, "propylene” Refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3 -Butenyl etc. Alkenyl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and preferably 3 to 8 carbon atoms. carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene base, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyl includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, where the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetralin base, benzocycloheptyl, etc. Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • groups which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalky
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which are selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the one-membered heterocyclyl group is optionally substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, and oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclyl groups, nitrogen-containing spiroheterocyclyl groups, or nitrogen-containing fused heterocyclyl groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine base, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl, etc., preferably Pyrrolidinyl, morpholinyl, piperidinyl, azepanyl, 1,4-diazacycloheptyl and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocyclyl groups include spirocyclic, fused-cyclic and bridged-cyclic heterocyclyl groups; the involved spirocyclic, fused-cyclic and bridged-cyclic heterocyclyl groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring. Any two or more atoms on are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include:
  • heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, where the ring attached to the parent structure is heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated pi electron system, preferably 6 to 12 members, such as benzene base and naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring can be condensed on a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group containing a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • the ring attached to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following A group independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, Aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably a monocyclic heteroaryl group, and the monocyclic heteroaryl group is 5 to 12 members, more preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl , pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl or Thiazolyl; more preferred are pyrazolyl, pyrrolyl and oxazolyl.
  • the heteroaryl group can be a polycyclic heteroaryl group.
  • the polycyclic heteroaryl group is the monocyclic heteroaryl group condensed on an aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, and is connected to the parent structure at Formed together, the polycyclic heteroaryl group can be bicyclic, tricyclic or more.
  • Non-limiting examples include:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • groups which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , hetero
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted by hydroxyl, wherein alkyl is as defined above.
  • Alkenyl refers to an alkenyl group, also known as an alkenyl group, wherein the alkenyl group can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • Alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein the alkynyl group can be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, Halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, Carboxyl or carboxylate group.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance does or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present. This description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group. .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art is able to determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, together with other chemical components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to living organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” or “pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present invention. Such salts are safe and effective when used in mammals, and have due biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm) units. NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) and deuterated methanol. (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), with the internal standard being tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer was used for LC-MS measurement. HPLC was measured using Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the embodiments of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was slurried with ethyl acetate to obtain the target compound (5.6g, 64%). .
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed with saturated sodium chloride aqueous solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration, the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (1.6 g, 76%).
  • Step 7 3-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxo)phenyl)-5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 8 3-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxo)phenyl)-5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • Step 9 4-(4-aminophenyl)-3-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxo)phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole -Preparation of 2-carboxamide
  • Step 10 4-(4-acryloamidophenyl)-3-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxo)phenyl)-5-methyl- Preparation of 1H-pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was dissolved in dichloromethane (10 mL). ), add trifluoroacetic acid (10 mL), stir the reaction at room temperature for 30 minutes, concentrate under reduced pressure to remove the solvent, dissolve the residue in methylene chloride, wash with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and remove the solvent with anhydrous sodium sulfate. Dry, filter and concentrate, and the residue is separated by silica gel column chromatography to obtain the title compound (710 mg, 6%).
  • Step 3 Preparation of 4-bromo-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Methyl 4-bromo-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxylate 710 mg , 1.69mmol was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (10mL) and methanol (10mL). A solution of sodium hydroxide (68mg, 1.69mmol) in water (10mL) was added with stirring at room temperature.
  • the resulting reaction solution was transferred to 90°C for stirring reaction 1 hour, concentrate under reduced pressure to remove the solvent, disperse the residue in water, add acetic acid to adjust the pH to acidity, extract with dichloromethane, combine the dichloromethane extracts, wash with saturated sodium chloride aqueous solution, dry over anhydrous sodium sulfate, and filter. Concentrate, and the residue is directly used in the next reaction.
  • Step 4 N-(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-2-methyl -Preparation of prop-2-enamide
  • the reaction solution was diluted with methylene chloride, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and anhydrous sulfuric acid Dried over sodium, filtered, and concentrated, the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (1.2 g, 89%).
  • Step 5 tert-Butyl 4-bromo-2-carbamoyl-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-5-methyl- Preparation of pyrrole-1-carboxylate
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was dissolved in acetonitrile (50 mL) , tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate (1.11g, 5.07mmol) and 4-dimethylaminopyridine (207mg, 1.69mmol) were added in sequence while stirring at room temperature, and the resulting reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 2 hours.
  • the solvent was removed by concentration under pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (390 mg, 46%).
  • Step 6 4-(2-fluoro-4-(2-methylprop-2-enoylamino)phenyl)-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl) Preparation of oxo-phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 1 Preparation of methyl 5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 2 O1-tert-butyl O2-methyl 3-bromo-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)pyrrole-1,2-dicarboxylate preparation
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride aqueous solution. , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (3.65g, 52%).
  • the reaction solution was replaced once with nitrogen, transferred to 90°C and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue
  • the target compound (922 mg, 88%) was isolated by silica gel column chromatography.
  • Step 5 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-5-methyl Preparation of base-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and treated with saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride aqueous solution. Wash, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. The residue is dissolved in a mixed solvent of dioxane (25 mL) and ethanol (25 mL). Iron powder (5.40 g, 96.66 mmol) and ammonium chloride (3.10) are added in sequence.
  • Step 6 3-(3-fluoro-4-((4-methylpyrimidin-2-yl)oxo)phenyl)-4-(4-methacryloylamido-2-methylphenyl) Preparation of -5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and saturated with Wash with sodium chloride aqueous solution, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate.
  • the residue is separated by preparative TLC and prep-HPLC in sequence to obtain the target compound (26.5 mg, 22%).
  • the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue is The target compound (4.65g, 74%) was obtained by beating with ethyl acetate.
  • Step 4 Methyl 5-bromo-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxylate
  • Step 5 Methyl 3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-5-vinyl-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxylate
  • the resulting reaction solution was replaced with nitrogen, transferred to a microwave synthesizer, heated to 100°C, stirred and reacted for 4 hours, and the pressure was reduced.
  • the solvent was concentrated to remove the residue, and the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (355 mg, 39%).
  • Step 7 3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-4-(4-nitrophenyl)-5-vinyl-1H-pyrrole -Preparation of 2-carboxamide
  • Step 8 4-(4-aminophenyl)-5-ethyl-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-1H-pyrrole- Preparation of 2-carboxamide
  • Step 9 5-ethyl-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-4-(4-(2-fluoroprop-2-ene) Preparation of amido)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution. , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated by prep-HPLC to obtain the target compound (2.7 mg, 4%).
  • Step 1 4-(4-Aminophenyl)-3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-5-vinyl-1H-pyrrole- Preparation of 2-carboxamide
  • Step 2 3-(3-fluoro-4-(4-methylpyrimidin-2-yl)oxo-phenyl)-4-(4-(prop-2-enoylamido)phenyl)-5 -Preparation of vinyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • 2-Fluoroacrylic acid (12 mg, 129.24 ⁇ mol), HOBt (17 mg, 129.24 ⁇ mol), triethylamine (44 mg, 430.79 ⁇ mol, 60.08 ⁇ L) and HATU (49 mg, 129.24 ⁇ mol) were added to DMF (1 mL) in sequence.
  • the reaction solution was diluted with methylene chloride, washed with saturated sodium chloride aqueous solution and saturated ammonium chloride aqueous solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration, the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (1 g, 79%).
  • Step 2 Preparation of methyl 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)phenyl)-5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)phenyl)-5-methyl-4-(4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 4 Preparation of 4-(4-aminophenyl)-3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • the residue was dissolved in a mixed solvent of ethanol (10 mL) and dioxane (10 mL), and a solution of iron powder (6.58 g, 117.5 mmol) and ammonium chloride (3.77 g, 70.5 mmol) in water (10 mL) was added successively.
  • the resulting reaction solution was transferred to 90°C and heated for 2 hours, filtered through diatomaceous earth, and the filter residue was washed with ethyl acetate. The filtrate was collected and dried under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methylene chloride and treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and saturated chlorine. Wash with sodium aqueous solution, dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and shrink. The residue is separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (947 mg, 100%).
  • Step 5 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)phenyl)-5-methyl-4-(4-(prop-2-enoylamino)phenyl)-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was passed through
  • the target compound (2.4 mg, 1%) was separated by preparative TLC and prep-HPLC.
  • Step 3 Methyl 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl) )-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ester preparation
  • the reaction liquid was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered. After concentration, the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (980 mg, 88%).
  • Step 4 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)- Preparation of 1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • reaction solution transfer the reaction solution to an oil bath, heat to 50°C and stir for 16 hours, concentrate under reduced pressure to remove the organic solvent, dilute the residue with water, add acetic acid to adjust the pH to neutral while stirring at room temperature, add ethyl acetate for extraction, and the organic phase is saturated in turn Wash with sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate, and the residue will be used directly for the next reaction.
  • Step 5 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-5-methyl-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride aqueous solution. Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. The residue is dissolved in a mixed solvent of dioxane (25 mL) and ethanol (25 mL).
  • Step 6 3-(4-(cyclobutylmethylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-(prop-2-enoyl) Preparation of amino)phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 1 Preparation of ethyl-2-(4-bromo-3-methoxy-benzoyl)-3-(dimethylamino)prop-2-enoate
  • Step 2 Preparation of ethyl 5-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)isoxazole-4-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 5-(4-bromo-3-methoxyphenyl)-2-tert-butyl-4-ethoxyformylisoxazole perchlorate
  • Step 4 Ethyl 5-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)-3-(tert-butylamino)-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)pyridine Preparation of azole-4-carboxylate
  • Step 5 5-(4-bromo-3-methoxy-phenyl)-3-(tert-butylamino)-1-(2-methyl-4-nitro-phenyl)pyrazole- Preparation of 4-carboxylic acid
  • the resulting reaction solution was transferred to 70°C and stirred for 5 hours, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, the residue was diluted with water, cooled to 0°C in an ice-water bath, and the pH was adjusted to weak acidity with dilute hydrochloric acid under stirring conditions, and extracted with ethyl acetate. The phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue obtained the title compound (1.18 g, 100%), which was directly used in the next reaction.
  • the resulting reaction solution continues to stir at room temperature for 16 hours. Transfer to an oil bath, heat to 60°C and stir for 8 hours.
  • the reaction solution is diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated sodium chloride aqueous solution, saturated sodium carbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. , the residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the title compound (590 mg, 50%).
  • Step 7 1-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-(tert-butylamino)-5-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxy- Preparation of phenyl)pyrazole-4-carboxamide
  • Step 8 3-amino-1-(4-amino-2-methyl-phenyl)-5-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)pyrazole- Preparation of 4-carboxamide
  • Step 9 3-amino-1-(4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)-2-methyl-phenyl)-5-(4-(isobutylcarbamoyl)-3
  • Step 9 3-amino-1-(4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)-2-methyl-phenyl)-5-(4-(isobutylcarbamoyl)-3
  • Step 4 Methyl 4-(2-carbamoyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1H-pyrrole Preparation of -3-yl)-2-methoxybenzoate
  • Step 5 Methyl 4-(4-(4-amino-2-methylphenyl)-2-carbamoyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-1H-pyrrole- Preparation of 3-yl)-2-methoxybenzoate
  • Step 7 Methyl 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-yl )-2-Methoxybenzoic acid ester preparation
  • Step 1 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3-yl)- Preparation of 2-methoxybenzoic acid
  • Step 2 3-(4-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylbenzene Preparation of methyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Methyl 4-bromo-2-(methoxy-d 3 ) benzoate (2.10g, 8.35mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5 -Tetramethyl-1,3,2-dioxaboropent-2-yl)-1,3,2-dioxaboropentane (2.79g, 11mmol), Pd(dppf)Cl 2 .
  • Dichloromethane The complex (0.68g, 0.84mmol) and anhydrous potassium acetate (1.64g, 16.7mmol) were added to dioxane (30mL). The reaction solution was heated to 90°C and stirred for 14 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure.
  • Step 3 Methyl 3-(methoxy-d 3 )-4-(methoxycarbonyl)phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl) Preparation of -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 4 2-(methoxy-d 3 )-4-(2-(methoxycarbonyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1H- Preparation of pyrrol-3-yl)benzoic acid
  • the reaction was stirred for 8 hours, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, the residue was diluted with water, the pH was adjusted to weak acidity with 1N hydrochloric acid aqueous solution, the aqueous solution was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was directly used in the next step One step reaction.
  • Step 5 Methyl 3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-(methoxy-d 3 )phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 6 3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-(methoxy-d 3 )phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro- Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 7 3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-(methoxy-d 3 )phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro- Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was directly used in the following step One step reaction.
  • Step 8 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-(methoxy-d 3 )phenyl)-5- Preparation of methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 9 4-(4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)-2-methyl-phenyl)-3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-(methoxy Preparation of base-d 3 )phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate
  • Step 2 O1-tert-butylO2-methyl3-(4-tert-butoxycarbonyl-3-fluoro-phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro Preparation of phenyl)pyrrole-1,2-dicarboxylate
  • Step 4 tert-Butyl 4-(2-carbamoyl-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-1H-pyrrol-3-yl)-2- Fluoro-benzoate
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was passed through a silica gel column. Chromatography isolated the title compound (1.61g, 100%).
  • Step 5 tert-Butyl 4-(4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-2-carbamoyl-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl)-2-fluoro -Preparation of benzoate esters
  • Step 6 tert-Butyl 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)-2-methyl-phenyl)-5-methyl-1H Preparation of -pyrrol-3-yl)-2-fluoro-benzoate
  • 2-Fluoroacrylic acid (365 mg, 4.05 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (777 mg, 4.05 mmol), 1-hydroxybenzotriazole ( 183 mg, 1.35 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (10 mL), and 4-dimethylaminopyridine (83 mg, 676 ⁇ mol) was added with stirring at room temperature.
  • Step 7 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)-2-methyl-phenyl)-5-methyl-1H-pyrrole-3 -Preparation of -2-fluoro-benzoic acid
  • Step 8 3-(4-((cyclopropylmethyl)carbamoyl)-3-fluorophenyl)-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl )-5-Methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide preparation
  • HATU (26 mg, 69 ⁇ mol) was added to 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-[4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl]-5 -Methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (20 mg, 46 ⁇ mol, preparation refers to step 8 of Example 78), but-2-ynoic acid (3.9 mg, 46 ⁇ mol) and DIPEA (17.8 mg, 138 ⁇ mol) in DMF ( 2.5 ml) solution, the reaction solution was stirred for 2 hours. The reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (9.1 mg, 39%).
  • HATU (26 mg, 69 ⁇ mol) was added to 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-3-[4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxy-phenyl]-5 -Methyl-1H-pyrrole-2-carboxamide (20 mg, 46 ⁇ mol, preparation refers to step 8 of Example 78), (Z)-4-(dimethylamino)but-2-enoic acid (5.9 mg, 46 ⁇ mol) and DIPEA (18 mg, 138 ⁇ mol) in DMF solution, and the reaction solution was stirred for 2 hours. The reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (6.0 mg, 22%).
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the remaining The product was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was slurried with ethyl acetate to obtain the target compound (5.5 g, 80%).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated by silica gel column chromatography to obtain the target compound (2.0g, 37%). .
  • Step 4 Methyl 3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-5-vinyl Preparation of -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 5 3-(4-(isobutycarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-5-vinyl-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 6 3-(4-(isobutycarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-4-(2-methyl-4-nitro-phenyl)-5-vinyl-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • Step 7 4-(4-amino-2-methyl-phenyl)-5-ethyl-3-(4-(isobutycarbamoyl)-3-methoxy-phenyl)-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • Step 8 5-ethyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-3-(4-(isobutylcarbamoyl)-3-methoxy Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 2 N-(2-methoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)-3- Preparation of methylbutanamide
  • Step 4 3-(3-methoxy-4-(3-methylbutyrylamido)phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 5 3-(3-methoxy-4-(3-methylbutyrylamido)phenyl)-5-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1H -Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • Step 6 4-(4-amino-2-methylphenyl)-3-(3-methoxy-4-(3-methylbutyrylamido)phenyl)-5-methyl-1H- Preparation of pyrrole-2-carboxamide
  • Step 7 4-(4-acrylamido-2-methylphenyl)-3-(3-methoxy-4-(3-methylbutyrylamido)phenyl)-5-methyl -Preparation of 1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Example 6 For the preparation of Examples 6, 7, 8, 9, 60, and 64, refer to Example 1; for the preparation of Examples 11, 27, 94, and 96, refer to Example 10; for the preparation of Examples 20, 21, 22, 23, and 24, refer to Example 15; the preparation of Examples 25, 49, 50, 51, 65, 66, and 97 refers to Example 3; the preparation of Example 26 refers to Example 12; Examples 36, 40, 41, 42, 43, 44, For the preparation of 45, 46, 47, and 48, refer to Example 30; for the preparation of Example 37, refer to Example 34; for the preparation of Example 38, refer to Example 32; for the preparation of Example 39, refer to Example 33; Examples 53, 54, For the preparation of 55, 56, 57, 58, 59, and 63, refer to Example 52; for the preparation of Examples 61 and 98, refer to Example 2; for the preparation of Examples 62, 93, 95, 99, 100, 101, 103, and 104, refer to Example 13; Examples 69, 70, 71, 72, 73, 74,
  • Examples 226-355 were synthesized with reference to the preparation method of Example 78, and Examples 356-411 were synthesized with reference to the preparation method of Example 78 or 249:
  • Example 159 For the preparation of Examples 227, 228, 229, and 230, please refer to Example 159.
  • Example 164 For the preparation of Examples 259 and 260, reference may also be made to Example 164.
  • Example 108 For the preparation of Examples 325 and 328-330, reference may also be made to Example 108.
  • Example 231 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 234 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Step 1 Methyl 5-cyano-3-(4-((2-fluoro-2-methylpropyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl- Preparation of 4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • reaction solution is diluted with water, extracted with ethyl acetate, and the organic phase is washed with saturated sodium chloride aqueous solution. Dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate. The residue is separated by silica gel column chromatography to obtain the title compound (250 mg, 55%).
  • Step 2 5-cyano-3-(4-((2-fluoro-2-methylpropyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4- Preparation of nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Step 3 5-cyano-3-(4-((2-fluoro-2-methylpropyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4- Preparation of nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 4 4-(4-amino-2-methylphenyl)-5-cyano-3-(4-((2-fluoro-2-methylpropyl)carbamoyl)-3-methyl Preparation of oxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 5 5-cyano-3-(4-((2-fluoro-2-methylpropyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(4-(2-fluoropropene) Preparation of acylamino)-2-methylphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Example 244 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 245 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 247 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 249 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps:
  • Step 1 Preparation of methyl 5-chloro-3-iodo-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 3 Methyl 5-chloro-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4 Preparation of -nitrophenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Step 4 5-chloro-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4-nitro Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Methyl 5-chloro-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4-nitro Phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxylate (600 mg, 1.16 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (6 mL) and tetrahydrofuran (6 mL), and sodium hydroxide (928 mg, 23.2 mmol) in water (6 mL) was added with stirring.
  • reaction solution was heated to 60°C and stirred for 14 hours, concentrated under reduced pressure to remove the organic solvent, the residue was acidified with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, condensed under reduced pressure, and the crude product was directly used in the next reaction.
  • Step 5 5-chloro-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)carbamoyl)-3-methoxyphenyl)-4-(2-methyl-4-nitro Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • reaction solution was stirred for 4 hours, concentrated under reduced pressure to remove the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with saturated sodium chloride aqueous solution , dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the crude product was directly used in the next reaction.
  • Step 6 4-(4-amino-2-methylphenyl)-5-chloro-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)carbamoyl)-3-methoxy Preparation of phenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Step 7 5-chloro-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-3-(4-(((1-fluorocyclopropyl)methyl)amino Preparation of formyl)-3-methoxyphenyl)-1H-pyrrole-2-carboxamide
  • Example 261 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU (50.14 mg, 132.91 ⁇ mol) was added to 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H- Pyrrol-3-yl)-2-methoxybenzoic acid (40 mg, 88.60 ⁇ mol), [1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]methanamine hydrochloride (17.11 mg, 97.46 ⁇ mol) and DIPEA (57.26 mg, 443.02 ⁇ mol) in DMF (2.5 mL), and the reaction solution was stirred for 1 hour. The reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (19.6 mg, 38.55%).
  • Example 270 The preparation of Example 270 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU 50.14 mg, 132.91 ⁇ mol
  • 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H- Pyrrol-3-yl)-2-methoxybenzoic acid 40 mg, 88.60 ⁇ mol
  • (1-fluorocyclobutyl)methanamine hydrochloride 13.61 mg, 97.46 ⁇ mol
  • DIPEA 57.26 mg, 443.02 ⁇ mol
  • the reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (20.1 mg, 42.02%).
  • Example 273 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU 50.14 mg, 132.91 ⁇ mol
  • 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H- Pyrrol-3-yl)-2-methoxybenzoic acid 40 mg, 88.60 ⁇ mol
  • 1-(aminomethyl)cyclopropanecarbonitrile 12.92 mg, 97.46 ⁇ mol
  • DIPEA 57.26 mg, 443.02 ⁇ mol
  • the reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (26.3 mg, 55.38%).
  • Example 274 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 276 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU 107 mg, 283 ⁇ mol
  • Example 277 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU (42 mg, 111 ⁇ mol) was added to 4-[2-carbamoyl-4-[2-chloro-4-(2-fluoroprop-2-enoylamino)phenyl]-5-methyl-1H- Pyrrol-3-yl]-2-methoxy-benzoic acid (35 mg, 74 ⁇ mol, preparation refers to the first step of Example 68), 1-(aminomethyl)cyclopropanecarbonitrile hydrochloride (11 mg, 82 ⁇ mol) and In a solution of DIPEA (48 mg, 371 ⁇ mol) in DMF (2.5 mL), the reaction solution was stirred for 1 hour. The reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (11 mg, 27%).
  • Example 279 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 280 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 282 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 283 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 284 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 287 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 352 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 354 refers to Example 78, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 355 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 364 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 365 For the preparation of Example 365, refer to Example 78 or 249. It can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 366 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 367 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 368 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 369 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated by reverse-phase column chromatography to obtain the title compound (167.2 mg, 24% ).
  • Example 372 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated and purified by reverse-phase column chromatography to obtain the title compound (320.4 mg, 28 %).
  • Example 373 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 374 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • HATU (48 mg, 126 ⁇ mol) was added to 4-(2-carbamoyl-4-(4-(2-fluoroacryloylamido)-2-methylphenyl)-5-methyl-1H-pyrrole- 3-yl)-2-methoxybenzoic acid (38 mg, 84 ⁇ mol), 1-[1-(aminomethyl)cyclopropyl]ethanone hydrochloride (15 mg, 101 ⁇ mol) and DIPEA (54 mg, 421 ⁇ mol) In DMF (2.5 mL) solution, the reaction solution was stirred for 1 hour. The reaction solution was directly separated and purified by prep-HPLC to obtain the title compound (18.5 mg, 40%).
  • Example 375 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
  • Example 376 refers to Example 78 or 249, and can also be synthesized according to the following steps.
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Abstract

本发明涉及杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在制备治疗和/或预防癌症和软骨发育不全相关疾病的药物中的用途。

Description

杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种杂环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维生长因子受体)，属于酪氨酸激酶，包括FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4四种亚型。当FGFR和配体结合后，FGFR二聚体化并自磷酸化，进而激活下游信号通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，STAT及PLCγ。FGFR介导的信号转导在细胞增殖、迁移、分化及存活中发挥重要作用。
FGFR的多种突变引起的过度激活广泛存在于多种肿瘤中，抑制FGFR是治疗多种癌症的潜在靶点。2015年发表于Clinical Cancer Research(Clin Cancer Res；22(1)January 1,2016)的研究中针对4853个各类实体瘤的测序显示，大约有7.1％的癌症中存在FGFR畸变。FGFR1扩增畸变存在于约20％肺鳞癌和约20％乳腺癌中。FGFR2重排畸变存在于约15％胆管癌中，FGFR2点突变存在于约10％子宫内膜癌中，FGFR2b扩增存在于约10％胃癌中。FGFR3点突变存在于约20％转移性尿路上皮癌中。
FGFR抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，有望成为胆管癌一线疗法和不限癌种的癌症靶向治疗的新选择，有望成为可以用于多种FGFR畸变的癌症患者。但是目前胆管癌标准疗法为化疗，预后差，无二线疗法；FGFR抑制剂的目前主要问题有患者在用药后约7个月之后均产生耐药，另外FGFR1靶点相关的药物具有高磷血症毒性。
目前全球已上市2款泛FGFR抑制剂。2019年4月强生Balversa(erdafitinib，JNJ-42756493)获批FGFR3或FGFR2点突变的局部转移或转移性膀胱癌患者。2020年4月Incyte的Pemazyre(pemigatinib，INCB054828)获批FGFR2基因融合或重排的经治晚期胆管癌患者。
虽然报道称FGFR抑制剂对各种癌症具有治疗作用，但尚未发现强效且高选择性的FGFR抑制剂。本发明的目的在于提供具有FGFR抑制活性且可用作抗癌剂的新颖的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中：
环A为单环杂芳基；
M1为N或CRm1；
M2为N或CRm2；
L1、L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-、-C(＝NRaa)NRaa-、-C(＝CRbbRcc)-、-C(＝S)NRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、 环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rm1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Rm2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氧代基、硫代基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，Raa与Rbb同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
或者，Rbb与Rcc同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
y为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
p为0、1、2或3；
m为0、1、2或3；
n、n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如式(II)、式(II-1)、式(II-2)或式(II-3)所示，
其中，
环A为杂芳基，所述杂芳基为单环杂芳基或多环杂芳基；
L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳 基中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元 杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
或者，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
y为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，
环A选自单环杂芳基或多环杂芳基；
所述单环杂芳基优选5-12元杂芳基；更优选5元或6元杂芳基；进一步优选选自含有1-3个N、O或S原子的5元或6元杂芳基；
单环杂芳基优选为
单环杂芳基更优选如下基团：
在本发明的某些实施方案中，所述化合物如式(III)、式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)、式(III-5)、式(III-6)、式(III-7)或式(III-8)所示

环B独立地为5-10元杂环基，优选为含氮5-10元杂环基，更优选为含一个氮原子的5-7元杂环基，进一步优选为
环C为5-10元杂环基，优选为含氮5-10元杂环基，更优选为含一个氮原子的3-6元杂环基，进一步优选为
L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
L4选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-，优选为-C(O)-；
Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-6羟烷基；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-CO-、卤代C1-3烷基、卤代C2-4烯基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环 基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1- 3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
更优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；
优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基或-C(O)Rc；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、 C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
u为0、1、2、3、4、5或6；
v为0、1、2、3、4、5或6；
w为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如式(IV)所示：
其中：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂 芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-15元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1- 3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如式(V)所示：
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3- 6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基；
R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷 基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物如式(VI)所示：
其中，
R11选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基、；
R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
q为1、2、3或4。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰 基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3- 6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1- 3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1选自
在本发明的某些实施方案中，R1选自
在本发明的某些实施方案中，R1选自或环丁基，所述的或环丁基任选地可以进一步被氢或甲基取代。在本发明的某些实施方案中，L1为-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-。
在本发明的某些实施方案中，L1为-O-或-C(O)NHCH2-。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地选自氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地选自氢、氟或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，L2为键。
在本发明的某些实施方案中，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R3独立地选自氢、甲基、-C(O)NH2、乙基、乙烯基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、氧代基、环丙基‐甲基‐、-NHCH3、 -NH-叔丁基或
在本发明的某些实施方案中，R3独立地选自甲基、-C(O)NH2、乙基、乙炔基、环丙基、三氟甲基、甲氧基、氨基、氧代基、环丙基‐甲基‐、-NHCH3或
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氟、甲基或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氟和甲基。
在本发明的某些实施方案中，R10独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R11独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，R12独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，L3为键。
在本发明的某些实施方案中，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-8元杂芳基时，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-8元杂芳基时，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘 代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成
在本发明的某些实施方案中，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3- 6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；所述的C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基和C1-3烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、3-8元杂环基、-ORc或-C(O)Rc。
在本发明的某些实施方案中，R31为氢、氘、C1-3烷基。
在本发明的某些实施方案中，R32为C1-3烷基、C2-4烯基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基。
在本发明的某些实施方案中，R33为-C(O)Rc。
在本发明的某些实施方案中，Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3- 6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、-ORa或-C(O)Ra。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，环B为C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳 基或5-14元杂芳基；优选地，环B为C3-6环烷基或5-6元杂芳基。
在本发明的某些实施方案中，环B为或环丁基。
在本发明的某些实施方案中，R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORh、-C(O)Rh、-SRh、S(O)Rh或S(O)2Rh，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、-ORh或-C(O)Rh。
在本发明的某些实施方案中，Rh独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R8独立地为氢或甲基。
在本发明的某些实施方案中，L1选自键、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nO(CRaaRbb)n1-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-。
在本发明的某些实施方案中，Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔 基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，L1为-O-或-C(O)NHCH2-。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、-ORb或-C(O)Rb。
在本发明的某些实施方案中，Rb独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地为氢、氟或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R2独立地为氢、氟、甲氧基或氘代甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟 烷基、3-8元杂环基、-ORf或-C(O)Rf。
在本发明的某些实施方案中，Rf独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R6为氢、氟或甲基，优选为氟。
在本发明的某些实施方案中，R6为氢或氟。
在本发明的某些实施方案中，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、3-8元杂环基、-ORg或-C(O)Rg。
在本发明的某些实施方案中，Rg独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R7为氢或氟。
在本发明的某些实施方案中，L3为键。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰 基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基。
在本发明的某些实施方案中，Rd独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氟、甲基或甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，R4独立地选自氢、氟和甲基。在本发明的某些实施方案中，R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1- 6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R5独立地选自C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C2-6烯基和C2-6炔基任选地被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
在本发明的某些实施方案中，R5为乙烯基、
在本发明某些实施方案中，L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基中的一个或多个取代；
优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基中的一个或多个取代；
更优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取 代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、 其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、 任选地进一步被氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C1-3羟烷基；优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基；
R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、 炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或-C(O)Rc；
Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、
优选地，Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
R4、R10、R11和R12各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙 基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基和6元杂环基中的一个或多个取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、
优选地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基中的一个或多个取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、 羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
u为0、1、2、3、4、5或6；
v为0、1、2、3、4、5或6；
w为0、1、2、3、4、5或6；
x为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1、2、3、4、5或6；
n为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3；且
n2为0、1、2或3。
在本发明某些优选的实施方案中，L1选自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-。
在本发明某些优选的实施方案中，R1选自
在本发明某些优选的实施方案中，R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氰基、乙氧基、二氟甲氧基。
在本发明某些优选的实施方案中，R31为氢、氘、甲基、乙基、丙基。
在本发明某些优选的实施方案中，R32为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基、 异丙基、 或-CD3。
在本发明某些优选的实施方案中，R33为-C(O)NH2。
在本发明某些优选的实施方案中，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或环丙基。
在本发明某些优选的实施方案中，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基。
在本发明某些优选的实施方案中，R10独立地选自氢、氘、氟、氯或溴。
在本发明某些优选的实施方案中，R11独立地选自氢、氘、氟、氯、溴或羟基。
在本发明某些优选的实施方案中，R12独立地选自氢或氰基。
在本发明某些优选的实施方案中，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
在本发明某些优选的实施方案中，R6独立地选自氢、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3。
在本发明某些优选的实施方案中，R7独立地选自氢。
在本发明某些优选的实施方案中，R8独立地选自氢、-CH2N(CH3)2或
在本发明某些优选的实施方案中，R9为甲基。
在本发明某些优选的实施方案中，
L1选自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1选自
R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；优选为氟、甲氧基、-OCD3；
R31为氢、氘、甲基、乙基、丙基；
R32为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基、 优选地，R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲 基、甲氧基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基
更优选地，R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或环丙基；
R33为-C(O)NH2；
R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或环丙基；优选地，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；更优选地，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R10独立地选自氢、氘、氟、氯或溴；
R11独立地选自氢、氘、氟、氯、溴或羟基；
R12独立地选自氢或氰基；
R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2。
在本发明某些优选的实施方案中，R6独立地选自氢、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3；R7独立地选自氢；R8独立地选自氢、-CH2N(CH3)2或R9为甲基。
在本发明某些优选的实施方案中，
L1选自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1选自
R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；
R31为氢、氘、甲基、乙基、丙基；
R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或环丙基；
R33为-C(O)NH2；
R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
在本发明某些优选的实施方案中，
L1选自-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
R1选自
R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；
R31为氢、氘、甲基、乙基、丙基；
R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或环丙基；
R33为-C(O)NH2；
R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基。
本发明还提供了一种同前所述的式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：式(V)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在缩合剂的作用下反应即可，
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z、R6、R7、R8同前所述。
本发明还提供了一种同前所述的式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其包括如下步骤：式(VII)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在缩合剂的作用下反应即可，
其中，R1、R2、x、R32、R4、z、R6、R7、R8同前所述。
本发明还提供了一种如式(V)所示的化合物或其立体异构体、或如式(VII)所示的化合物或其立体异构体：
其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z同前所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选90％、85％、80％、75％、70％、60％、50％。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物为速释制剂或缓释制剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药物组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1-1000mg，优选1-500mg，或者优选1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。
本发明进一步涉及所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备FGFR1-4抑制剂药物中的应用。
在本发明的某些实施方案中，所述的FGFR1-4抑制剂为FGFR2/3抑制剂。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防癌症和骨发育不良等相关疾病的药物中的用途。
本发明的还涉及一种治疗和/或预防癌症和软骨发育不良等相关疾病的方法。另一方面，本发明的目的还在于提供包含通式(I)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防癌症和软骨发育不良等相关疾病中的用途。
在以上技术方案中，所述的癌症相关疾病选自实体肿瘤、大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
本发明所述各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐经结构优化后，将母核修饰为单环结构，提高了FGFR2酶水平抑制活性的同时，具有FGFR3酶和细胞水平抑制活性，且仍保持对FGFR1的选择性。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取 代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基等，优选 吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。单环杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下 基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选单环杂芳基，单环杂芳基为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更有选吡唑基、吡咯基和噁唑基。杂芳基可以为多环杂芳基，多环杂芳基是所述的单环杂芳基稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上，与母体结构连接在一起所形成的，多环杂芳基可以是双环，也可是三环或三环以上，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”或“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇 (CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
4-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.06g,36.36mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，反应液冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下加入N-溴代丁二酰亚胺(6.86g,38.55mmol)，反应液0℃下搅拌反应40分钟，0℃搅拌下加入2N氢氧化钠水溶液(70mL)，搅拌2分钟，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物直接用于下一部反应。
MS m/z(ESI):216.0,218.0[M-H]-.
第二步：1-(叔-丁基)2-甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(7.93g,36.37mmol)溶解于乙腈(50mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(444.31mg,3.64mmol)，室温搅拌下加入叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(8.73g,40.01mmol)，反应混合液室温搅拌5小时，减压 浓缩除去溶剂，残余物分散于二氯甲烷中，经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(10.67g,92％)。
MS m/z(ESI):318.0,320.0[M+H]+.
第三步：甲基5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基4-溴-5-甲基-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(10.67g,33.54mmol)，4-硝基苯硼酸(11.20g,67.07mmol)，Pd(PPh3)4(3.87g,3.35mmol)和无水碳酸钠(35.55g,335.36mmol)分散于DMF(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应液用氮气保护，升温至90℃搅拌反应4小时，再升温至110℃搅拌反应12小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经乙酸乙酯打浆得到目标化合物(5.6g,64％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第四步：甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.85g,10.95mmol)溶解于DMF(40mL)中，室温搅拌下加入N-溴代丁二酰亚胺(2.05g,11.50mmol)，反应液室温搅拌反应1小时，反应液直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):339.0,341.0[M+H]+.
第五步：1-(叔-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
向上一步反应液中依次加入4-二甲氨基吡啶(268mg,2.19mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(5.98g,27.38mmol)，反应混合液室温搅拌3小时，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(3.75g,两步收率78％)。
MS m/z(ESI):439.0,441.0[M+H]+.
第六步：甲基3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(2g,4.55mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-4-甲基嘧(2.71g,8.20mmol)，Pd(PPh3)4(1.05g,910.63μmol)分散于DMF(100mL)中，加入无水碳酸钠(3.86g,36.43mmol)的水(10mL)的混合溶液，反应液用氮气置换，加热至90℃搅拌反应2小时，再于110℃搅拌反应4小时，反应液用乙酸乙酯稀释，乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(1.6g,76％)。
MS m/z(ESI):463.1,465.1[M+H]+.
第七步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1.6g,3.46mmol)溶解于乙醇(30mL)和四氢呋喃(30mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(138mg,3.46mmol)的水(20mL)溶液，反应液加热至50℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经乙酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压弄缩，残余物经乙酸乙酯打浆得目标化合物(564mg,36％)。
MS m/z(ESI):447.1[M-H]-.
第八步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(564mg,1.26mmol)、二异丙基乙胺(488mg,3.77mmol,657.24μL)，HOBt(340mg,2.52mmol)和EDCI(482mg,2.52mmol，盐酸盐)依次加入到二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于饱和氯化 铵谁溶液中，打浆，过滤，收集滤渣，滤渣经水洗涤，收集滤渣，减压干燥，得目标化合物(562.76mg,100％)。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
第九步：4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(563mg,1.26mmol)溶解于二氧六环(30mL)和乙醇(30mL)的混合溶剂中，依次加入铁粉(7.02g,125.78mmol)和氯化铵(3.36g,62.89mmol)的水(20mL)溶液，反应液在氮气保护下加热至50℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，经二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(338mg,64％)。
MS m/z(ESI):418.2[M+H]+.
第十步：4-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(60mg,143.73μmol)溶解于DMF(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入三乙胺(15mg,143.73μmol,20.05μL)和丙烯酰氯(13mg,143.73μmol)，反应混合液于0℃下搅拌反应30分钟，反应液直接经过ODS-Flash柱层析得目标化合物(21.2mg,28％)。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.08(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),7.02-6.93(m,3H),6.41(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.23(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.73(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
实施例2
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(4-甲丙烯酰基酰氨基苯基)-5-甲基-1H- 吡咯-2-甲酰胺
将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(60mg,143.73μmol)溶解于DMF(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入三乙胺(73mg,718.67μmol,100.24μL)和2-甲基丙烯酰氯(15mg,143.73μmol)，反应混合液于0℃下搅拌反应30分钟，反应液直接经过ODS-Flash柱层析得目标化合物(22.2mg,29％)。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),9.71(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.14-7.07(m,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.01(s,1H),5.75(s,1H),5.48(s,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H),1.93(s,3H).
实施例3
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，HOBt(25mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反应液室温搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(50mg,119.78μmol)的DMF(2mL)溶 液中，反应液室温搅拌反应1小时，过滤，滤液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(21mg,35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.22(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),7.02-6.94(m,3H),6.02(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
实施例4
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-4-(4-(2-(三氟甲基)丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(50mg,119.78μmol)和2-(三氟甲基)丙-2-烯酸(50mg,359.34μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌下依次加入EDCI(69mg,359.34μmol，盐酸盐)和4-二甲氨基吡啶(3mg,23.96μmol)，反应液室温搅拌反应2小时，反应液直接经过ODS-Flash柱层析分离得到目标化合物(40.6mg,58％)。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.37(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(dd,J＝11.6,1.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,4H),6.48(d,J＝11.2Hz,2H),6.03(s,1H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
实施例5
4-(4-(2-氯丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺

将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(50mg,119.78μmol)，2-氯丙-2-烯酸(19mg,179.67μmol)依次溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌下依次加入三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)，反应液室温搅拌反应1小时，反应液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(5.5mg,9％)。
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.14(s,1H),8.47(d,J＝5.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,4H),6.38(d,J＝2.3Hz,1H),6.06(d,J＝2.2Hz,2H),2.41(s,3H),2.22(s,3H).
实施例10
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(2-氟-4-甲丙烯酰基酰氨基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：O1-叔-丁基O2-甲基4-溴-3-碘-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(5.06g,36.36mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(6.80g,38.18mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应1小时，再分批加入N-碘代丁二酰亚胺(9.00g,40.00mmol)，反应液继续于0℃下搅拌反应30分钟，再撤除冰水浴，转移至室温下搅拌反应30分钟，依次加入4-二甲氨基吡啶(4.44g,36.36mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(23.81g,109.09mmol)，反应混合液室温搅拌反应2小时，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(11.6g,72％)。
MS m/z(ESI):444.0,446.0[M+H]+.
第二步：甲基4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基4-溴-3-碘-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯(11.6g,26.12mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(15.52g,47.02mmol)，四(三苯基膦)钯(3.02g,2.61mmol)加入到DMF(70mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入磷酸钾(16.63g,78.37mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液用氮气置换一次，转移至50℃搅拌反应24小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌反应30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶剂于二氯甲烷中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(710mg,6％)。
MS m/z(ESI):420.1[M+H]+.
第三步：4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸酯(710mg,1.69mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(68mg,1.69mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液转移至90℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，加乙酸调节PH至酸性，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):406.1[M+H]+.
第四步：N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺的制备
将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(1.05g,4.43mmol)溶 解于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入二异丙基乙基胺(859mg,6.64mmol,1.16mL)和2-甲基丙-2-烯酰氯(556mg,5.31mmol)，所得反应液继续于0℃下搅拌反应30分钟，反应液用二氯甲烷稀释，经饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(1.2g,89％)。
MS m/z(ESI):306.2[M+H]+.
第五步：叔-丁基4-溴-2-氨基甲酰-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-吡咯-1-羧酸酯的制备
将4-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(687mg,1.69mmol)溶解于DMF(15mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(457mg,3.38mmol)，三乙胺(513mg,5.07mmol,707.14μL)，EDCI(648mg,3.38mmol，盐酸盐)和氯化铵(452mg,8.45mmol)，所得反应液室温搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于乙腈(50mL)中，室温搅拌下依次加入叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(1.11g,5.07mmol)和4-二甲氨基吡啶(207mg,1.69mmol)，所得反应液室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(390mg,46％)。
MS m/z(ESI):505.1,507.1[M+H]+.
第六步：4-(2-氟-4-(2-甲基丙-2-烯酰氨基)苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将叔-丁基4-溴-2-氨基甲酰-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-吡咯-1-羧酸酯(130mg,257.25μmol)，N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-2-甲基-丙-2-烯酰胺(157mg,514.51μmol)以及Pd(dppf)Cl2(38mg,51.45μmol)加入到DMF(10mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入碳酸钾(107mg,771.76μmol)的水(1mL)溶液，反应液用氮气置换依次，转移至油浴加热至100℃搅拌反应2小时。减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经 饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经制备TLC分离和prep-HPLC分离得目标化合物(0.9mg,1％)。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
实施例12
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(4-甲丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：甲基5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基4-溴-5-甲基-吡咯-1,2-二羧酸酯(6.05g,19.02mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1,3,2-二噁硼戊环(7.50g,28.52mmol)以及四(三苯基膦)钯(2.20g,1.90mmol)加入到DMF(100mL)中，室温搅拌下加入碳酸钠(20.15g,190.15mmol)的水(20mL)溶液，所得反应液在氮气保护下升温至90℃搅拌反应16小时，硅藻土过滤，滤渣经乙酸乙酯洗涤，收集滤液，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(4.22g,81％)。
MS m/z(ESI):275.1[M+H]+.
第二步：O1-叔-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(4.22g,15.39mmol)溶解于DMF(30mL)中，室温搅拌下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2.79g,15.69mmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应1小时，向反应液中依次加入叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(6.72g,30.77mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.88g,15.39mmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(3.65g,52％)。
MS m/z(ESI):453.1[M+H]+.
第三步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1g,2.21mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(1.09g,3.31mmol)以及Pd(dppf)Cl2(323mg,441.23μmol)分散于DMF(15mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入碳酸钾(914mg,6.62mmol)的水(1.5mL)溶液，反应液继续用氮气置换一次，转移至90℃搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(922mg,88％)。
MS m/z(ESI):477.2[M+H]+.
第四步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(922mg,1.94mmol)溶解于甲醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合溶剂中，搅拌条件下加入氢氧化钠(774mg,19.35mmol)的水(15mL)溶液，所得反应液转移至50℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，搅拌条件下加乙酸调节PH至中性，加乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，弄缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):463.1[M+H]+.
第五步：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(894mg,1.93mmol)溶解于DMF(15mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(749mg,5.80mmol,1.01mL)，HOBt(522mg,3.87mmol)，EDCI(741mg,3.87mmol，盐酸盐)和氯化铵(517mg,9.67mmol)，所得反应液室温搅拌过夜，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于二氧六环(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，依次加入铁粉(5.40g,96.66mmol)和氯化铵(3.10g,58.00mmol)的水(20mL)溶液，反应液用氮气保护，升温至50℃搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，收集滤液，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(465mg,56％)。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
第六步：3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(4-甲丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,231.77μmol)溶解于干燥的DMF(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入二异丙基乙基胺(45mg,347.66μmol)和2-甲基丙-2-烯酰氯(27mg,254.95μmol)，所得反应液转移至室温搅拌反应30分钟，反应液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(23mg,17％)。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),9.65(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(dd,J＝11.9,1.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.23(s,1H),5.76(s,1H),5.47(s,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.93(s,3H),1.88(s,3H).
实施例13
3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺

将2-氟丙-2-烯酸(63mg,695.31μmol)溶解于干燥DMF(5mL)中，室温下依次加入EDCI(133mg,695.31μmol，盐酸盐)，HOBt(31mg,231.77μmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg,115.89μmol)，所得反应液室温搅拌反应几分钟，加入4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,231.77μmol)，所得反应混合液继续室温搅拌反应2小时，加乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得目标化合物(6.5mg,6％)。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.16(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.50-7.44(m,1H),7.16(dd,J＝9.3,6.9Hz,2H),7.03(dd,J＝17.1,4.9Hz,2H),6.96-6.87(m,1H),6.25(s,1H),5.68(dd,J＝47.6,3.5Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.89(s,3H).
实施例14
4-(4-(2-氯丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氯丙-2-烯酸(49mg,463.54μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌下依次加入二环己基碳二亚胺(96mg,463.54μmol)和二异丙基乙基胺(60mg,463.54μmol)，反应液室温搅拌反应几分钟，加入4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,231.77μmol)，所得反应液继续于室温搅拌反应12小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经过制备TLC分离和prep-HPLC分离得到目标化合物(26.5mg,22％)。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.08(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.44(dd,J＝11.8,3.4Hz,2H),7.17(dd,J＝10.1,6.8Hz,2H),7.04(dd,J＝17.6,5.0Hz,3H),6.93(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.39(d,J＝2.5Hz,2H),6.05(d,J＝2.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.02(s,3H),1.90(s,3H).
实施例15
5-乙基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：O1-叔-丁基O2-甲基4-溴吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基4-溴-1H-吡咯-2-羧酸酯(7.7g,37.74mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(10.71g,49.06mmol)溶解于乙腈(50mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(4.61g,37.74mmol)，反应液在氮气保护下室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(11.1g,97％)。
MS m/z(ESI):304.1,306.1[M+H]+.
第二步：甲基4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基4-溴吡咯-1,2-二羧酸酯(7.8g,25.65mmol)，4-硝基苯硼酸(8.56g,51.29mmol)，四(三苯基膦)钯(2.96g,2.56mmol)以及无水碳酸钠(27.19g,256.46mmol)加入到DMF(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，反应液用氮气置换，升温至90℃搅拌反应3小时，再升温至110℃搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用乙酸乙酯打浆得到目标化合物(4.65g,74％)。
MS m/z(ESI):247.1[M+H]+.
第三步：O1-叔-丁基O2-甲基5-溴-3-碘-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.77g,11.23mmol)溶解于DMF(35mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(2g,11.23mmol)，除去冰水浴，反应液转移至室温搅拌反应4小时，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.53g,11.23mmol)，反应液室温搅拌反应2小时，分别加入4-二甲氨基吡啶(1.37g,11.23mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(9.8g,44.91mmol)，反应液室温搅拌反应24小时，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(5.5g,89％)。
MS m/z(ESI):551.1,553.1[M+H]+.
第四步：甲基5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基5-溴-3-碘-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(3.3g,5.99mmol)，2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯氧基)-4-甲基-嘧啶(3.56g,10.78mmol)，四(三苯基膦)钯(6.92g,5.99mmol)溶解于DMF(60mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入无水磷酸钾(1.27g,5.99mmol)的水(6mL)溶液，反应液用氮气置换，转移至油浴加热至55℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(3.16g,100％)。
MS m/z(ESI):527.1,529.1[M+H]+.
第五步：甲基3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基5-溴-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1g,1.90mmol)，乙烯基氟硼酸钾(1.26g,9.48mmol)，Pd(dppf)Cl2(277mg,379.29μmol)以及四丁基溴化铵(122mg,379.29μmol)加入到二氧六环(15mL)中，加入无水碳酸钾(785mg,5.69mmol)的水(3mL)，所得反应液用氮气置换，转移至微波合成仪加热至100℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(355mg,39％)。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
第六步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(355mg,748.25μmol)溶解于甲醇(5mL)中，室温搅拌下加入一水合氢氧化锂(94mg,2.24mmol)的水(5mL)溶液，反应液转移至70℃油浴加热反应5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，加2N盐酸水溶液调节到PH＝5，经乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
第七步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸(344mg,747.15μmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol,312.63μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，盐酸盐)和氯化铵(200mg,3.74mmol)，反应液继续于室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]+.
第八步：4-(4-氨基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-1H-吡咯- 2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(775mg,1.69mmol)溶解于乙醇(15mL)，乙酸乙酯(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，加入钯/碳(200mg)，反应液用氢气置换，并于氢气存在下室温搅拌反应12小时，硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(244mg,34％)。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
第九步：5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将2-氟丙-2-烯酸(38mg,417.19μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌下依次加入EDCI(80mg,417.19μmol，盐酸盐)和4-二甲氨基吡啶(5mg,41.72μmol)，所得反应液室温搅拌几分钟后加入4-(4-氨基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(60mg,139.06μmol)，所得反应液室温搅拌反应30分钟，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得目标化合物(2.7mg,4％)。
MS m/z(ESI):504.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.23(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(t,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.11(dd,J＝11.9,1.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.4Hz,4H),6.13(s,1H),5.68(dd,J＝47.8,3.5Hz,1H),5.40(dd,J＝15.8,5.5Hz,1H),2.56(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.13(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例16
4-(4-(2-氯丙烯酰基酰氨基)苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氧代)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氯丙-2-烯酸(91mg,852.92μmol)溶解于DMF(5mL)中，室温搅拌下依次加入二环己基碳二亚胺(176mg,852.92μmol)和二异丙基乙基胺(110mg,852.92μmol,148.56μL)，所得反应液室温搅拌几分钟，加入4-(4-氨基苯基)-5-乙基-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(184mg,426.46μmol)，所得反应液室温搅拌反应2小时，过滤，收集滤液，用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经制备TLC和prep-HPLC分离得目标化合物(33mg,15％)。
MS m/z(ESI):520.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),10.15(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.11(d,J＝11.7Hz,1H),7.06-6.90(m,4H),6.38(d,J＝2.4Hz,1H),6.08(t,J＝17.0Hz,2H),2.57(q,J＝7.5Hz,2H),2.41(s,3H),1.13(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例17
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(丙-2-烯酰氨基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(343mg,746.58μmol)溶解于二氧六环(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶液中，室温搅拌下依次加入铁粉(1.25g,22.40mmol)和氯化铵(599.13mg,11.20mmol)的水(10mL)溶液，反应液用氮气保护，转移至50℃油浴加热搅拌反应1小时，减压浓缩除去大部分有机溶剂，残余物分散于水中，经二氯甲烷萃取，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(113mg,35％)。
MS m/z(ESI):430.2[M+H]+.
第二步：3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(丙-2-烯酰氨基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,86.16μmol)溶解于DMF(3mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和丙烯酰氯(8mg,86.16μmol)，反应混合也继续于0℃下搅拌反应1小时，反应液直接经过ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(13.1mg,29％)。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.13(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.20(m,1H),7.18-7.16(m,1H),7.10(d,J＝12.4Hz,1H),6.96(t,J＝8.9Hz,3H),6.70(s,1H),6.42(ddd,J＝16.8,10.6,3.3Hz,2H),6.24(d,J＝17.1Hz,1H),5.86(d,J＝17.8Hz,1H),5.74(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),2.41(s,3H).
实施例18
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(2-甲基丙-2-烯酰氨基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺

将4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,86.16μmol)溶解于DMF(3mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和2-甲基丙烯酰氯(9mg,86.16μmol)，反应混合液继续于0℃下搅拌反应1小时，反应液直接经过ODS-Flash层析分离得目标化合物(10.8mg,23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.76(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),7.10(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,3H),6.65(s,1H),6.42(dd,J＝17.8,11.6Hz,1H),5.86(d,J＝17.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.49(s,1H),5.14(d,J＝12.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.93(s,3H).
MS m/z(ESI):498.2[M+H]+.
实施例19
3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氟丙烯酸(12mg,129.24μmol)，HOBt(17mg,129.24μmol)，三乙胺(44mg,430.79μmol,60.08μL)和HATU(49mg,129.24μmol)依次加入DMF(1mL)中，反应液室温搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基苯基)-3-(3-氟-4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧代-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,86.16μmol)的DMF(2mL)溶液中，反应液室温搅拌反应1小时，过滤，滤液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(12.4mg,28.7％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),10.27(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.10(dd,J＝11.5, 0.9Hz,1H),6.98(dd,J＝17.7,8.3Hz,3H),6.64(s,1H),6.42(dd,J＝17.3,11.6Hz,1H),5.86(d,J＝17.6Hz,1H),5.69(dd,J＝47.4,2.8Hz,1H),5.48-5.37(m,1H),5.15(d,J＝11.9Hz,1H),2.41(s,3H).
实施例28
4-(4-丙烯酰基酰氨基苯基)-3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：N-(环丁基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺的制备
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲酸(1g,4.03mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(164mg,1.21mmol)，二异丙基乙基胺(1.56g,12.09mmol,2.11mL)和EDCI(1.16g,6.05mmol，盐酸盐)，反应液室温搅拌反应几分钟后加入环丁基甲胺(412mg,4.84mmol)，所得反应液室温搅拌反应2小时，反应液用二氯甲烷稀释，经饱和氯化钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(1g,79％)。
MS m/z(ESI):316.2[M+H]+.
第二步：甲基3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将N-(环丁基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺(1g,3.17mmol)，O1-叔-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.5g,3.41mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.5g,683.99μmol)加入到DMF(20mL)中，所得反应液用氮气保护，室温搅拌下加入碳酸钾(1.41g,10.22mmol)的水(2mL)溶液，反应液用氮气置换一次，转移至90℃搅拌反应3小时，减压浓缩除去溶剂， 残余物溶解于二氯甲烷中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(1.42g,100％)。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
第三步：3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(1.42g,3.17mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(381mg,9.52mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液转移至90℃搅拌反应8小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，加乙酸调节PH至酸性，过滤所得沉淀，减压干燥，用少量乙酸乙酯洗涤，收集所得固体，减压干燥得目标化合物(1.02g,74％)。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
第四步：4-(4-氨基苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.02g,2.35mmol)溶解于DMF(15mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(911mg,7.05mmol)，HOBt(636mg,4.7mmol)，EDCI(901mg,4.7mmol，盐酸盐)和氯化铵(629mg,11.75mmol)，所得反应液室温搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物溶解于乙醇(10mL)和二氧六环(10mL)的混合溶剂中，依次加入铁粉(6.58g,117.5mmol)和氯化铵(3.77g,70.5mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液转移至90℃加热反应2小时，硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，减压干燥，残余物溶解于二氯甲烷中，经饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，弄缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(947mg,100％)。
MS m/z(ESI):403.2[M+H]+.
第五步：3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-4-(4-(丙-2-烯酰氨基)苯基)-1H- 吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氨基苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,248.45μmol)溶解于DMF(2mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(32mg,248.45μmol)和丙烯酰氯(33.73mg,372.68μmol)，所得反应液室温搅拌反应30分钟，过滤，所得滤液经prep-HPLC分离得目标化合物(31.3mg,27.6％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.03(s,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,3H),6.39(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.72(dd,J＝10.1,1.7Hz,2H),3.27(t,J＝6.3Hz,2H),2.58-2.50(m,1H),2.22(s,3H),2.04-1.90(m,2H),1.81(dt,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.76-1.64(m,2H).
实施例29
3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)苯基)-4-(4-甲丙烯酰基酰氨基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-(4-氨基苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,248.45μmol)溶解于DMF(2mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(32mg,248.45μmol)和2-甲基丙-2-烯酰氯(26mg,248.45μmol)，所得反应液室温搅拌反应30分钟，过滤，所得滤液经prep-HPLC分离得目标化合物(33.6mg,27％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),9.67(s,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,3H),5.74(s,2H),5.47(s,1H),3.30-3.25(m,2H),2.58-2.51(m,1H),2.22(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.91(s,3H),1.86-1.76(m,2H),1.76-1.62(m,2H).
实施例30
3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氟丙-2-烯酸(67mg,745.36μmol)溶解于DMF(2mL)中，室温搅拌下依次加入EDCI(95mg,496.91μmol，盐酸盐)和4-二甲氨基吡啶(15mg,124.23μmol)，所得反应液室温搅拌反应5分钟，加入4-(4-氨基苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,248.45μmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应30分钟，过滤，所得滤液经prep-HPLC分离得目标化合物(9.1mg,7％)。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),10.18(s,1H),8.41(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,3H),5.67(dd,J＝47.7,3.5Hz,2H),5.39(dd,J＝15.6,3.5Hz,1H),3.29-3.25(m,2H),2.54(d,J＝7.4Hz,1H),2.22(s,3H),1.98(td,J＝14.8,7.7Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.75-1.63(m,2H).
实施例31
4-(4-(2-氯丙烯酰基酰氨基)苯基)-3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺

将2-氯丙-2-烯酸(159mg,1.49mmol)溶解于DMF(6mL)中，室温搅拌下依次加入EDCI(286mg,1.49mmol，盐酸盐)和4-二甲氨基吡啶(61mg,496.91μmol)，所得反应液室温下搅拌反应几分钟，加入4-(4-氨基苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(200mg,496.91μmol)，所得反应液室温搅拌2小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物依次经过制备TLC和prep-HPLC分离得目标化合物(2.4mg,1％)。
MS m/z(ESI):491.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.09(s,1H),8.40(t,J＝5.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,3H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),5.67(s,1H),3.26(d,J＝6.5Hz,2H),2.54(d,J＝7.7Hz,1H),2.22(s,3H),2.03-1.90(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.75-1.63(m,2H).
实施例32
4-(4-丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：4-溴-N-(环丁基甲基)-2-甲氧基-苯酰胺的制备
将4-溴-2-甲氧基-苯甲酸(5g,21.64mmol)溶解于DMF(20mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(5.59g,43.28mmol,7.54mL)，HOBt(585mg,4.33mmol)和EDCI(5.39g,28.13mmol，盐酸盐)，所得反应液室温搅拌几分钟，加入环丁基甲胺盐酸盐(3.16g,25.97mmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应30分钟，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液，饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物为目标 化合物(6.45g,100％)，未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):298.0,300.0[M+H]+.
第二步：N-(环丁基甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺的制备
将4-溴-N-(环丁基甲基)-2-甲氧基-苯酰胺(6.45g,21.64mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(6.59g,25.97mmol)，以及Pd(dppf)Cl2(791mg,1.08mmol)和乙酸钾(4.24g,43.28mmol)分散于二氧六环(100mL)中，反应液用干燥氮气保护，升温至100℃搅拌反应20小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(7.47g,100％)。
MS m/z(ESI):346.2[M+H]+.
第三步：甲基3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(1g,2.28mmol)，N-(环丁基甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺(1.18g,3.41mmol)以及Pd(dppf)Cl2(332.84mg,455.31μmol)溶解于DMF(15mL)中，氮气保护下加入碳酸钾(942.50mg,6.83mmol)的水(2.5mL)溶液，所得反应液用氮气置换，反应液在氮气保护下升温至90℃搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(980mg,88％)。
MS m/z(ESI):492.2[M+H]+.
第四步：3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(980mg,1.99mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)和甲醇(25mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(797.50mg,19.94mmol)的水(15mL)溶液，反应液转移至油浴加热至50℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物加水稀释，室温搅拌下加乙酸调节PH至中性，加乙酸乙酯萃取，有机相依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
第五步：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(952mg,1.99mmol)溶解于DMF(15mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(538.77mg,3.99mmol)，二异丙基乙基胺(772.99mg,5.98mmol,1.04mL)，EDCI(764.38mg,3.99mmol，盐酸盐)和氯化铵(533.31mg,9.97mmol)，所得反应液室温搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物溶解于二氧六环(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，搅拌条件下依次加入铁粉(5.57g,99.68mmol)和氯化铵(3.20g,59.81mmol)的水(20mL)溶液，所得反应液用氮气保护，升温至50℃搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，加饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(890mg,99％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
第六步：3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-(丙-2-烯酰氨基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,223.94μmol)溶解于干燥的DMF(5mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入二异丙基乙胺(43.41mg,335.92μmol,58.51μL) 和丙烯酰氯(22.30mg,246.34μmol)，所得反应液转移至室温搅拌反应30分钟，反应液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(28mg,23％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),10.00(s,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝12.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.3Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.88-6.79(m,1H),6.73(s,1H),6.40(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.00(s,1H),5.72(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),3.59(s,3H),3.26(d,J＝6.7Hz,2H),2.47-2.43(m,1H),2.02(s,3H),1.94(dd,J＝15.2,8.4Hz,2H),1.86(s,3H),1.80(dd,J＝15.0,7.1Hz,2H),1.73-1.65(m,2H).
实施例33
3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-甲丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,223.94μmol)溶解于干燥的DMF(5mL)，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下依次加入二异丙基乙基胺(44mg,335.92μmol)和2-甲基丙-2-烯酰氯(26mg,246.34μmol)，所得反应液转移至室温搅拌反应30分钟，反应液经ODS-Flash柱层析分离得目标化合物(27mg,22％)。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.62(s,1H),8.02(t,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.00(s,1H),5.76(s,1H),5.47(s,1H),3.61(s,3H),3.27-3.24(m,2H),2.46(d,J＝7.6Hz,1H),2.01(d,J＝8.9Hz,3H),1.99-1.90(m,5H),1.86(s,3H),1.80(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.74-1.63(m,2H).
实施例34
3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氟丙-2-烯酸(61mg,671.83μmol)溶解于干燥DMF(5mL)中，室温下依次加入EDCI(129mg,671.83μmol，盐酸盐)，HOBt(30mg,223.94μmol)和4-二甲氨基吡啶(14mg,111.97μmol)，所得反应液室温搅拌反应几分钟，加入4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,223.94μmol)，所得反应混合液继续室温搅拌反应2小时，加乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得目标化合物(15.2mg,13％)。
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.14(s,1H),8.02(t,J＝5.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.31(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.87-6.80(m,1H),6.73(s,1H),6.00(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.5Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.5Hz,1H),3.60(s,3H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.49-2.42(m,1H),2.02(s,3H),1.94(dd,J＝14.2,7.7Hz,2H),1.87(s,3H),1.80(dd,J＝14.9,7.1Hz,2H),1.73-1.61(m,2H).
实施例35
4-(4-(2-氯丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-((环丁基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
将2-氯丙烯酸(48mg,447.89μmol)溶解于干燥四氢呋喃(1mL)中，依次加入二环己基碳二亚胺(46mg,223.94μmol)和二异丙基乙基胺(29mg,223.94μmol,39.01μL)，所得反应液室温搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(环丁基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(100mg,223.94μmol)的DMF(5mL)溶液中，所得反应液室温搅拌反应12小时，过滤，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经制备TLC和prep-HPLC分离得目标化合物(6.6mg,5％)。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.06(s,1H),8.02(t,J＝5.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,2H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),6.83(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.75(s,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),6.05(d,J＝2.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.28-3.23(m,2H),2.50-2.43(m,1H),2.02(s,3H),1.95(dd,J＝14.6,8.0Hz,2H),1.88(s,3H),1.83-1.75(m,2H),1.69(dt,J＝16.3,7.2Hz,2H).
实施例52
第一步：乙基-2-(4-溴-3-甲氧基-苯甲酰)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯的制备
将4-溴-3-甲氧基苯甲酸(20g,86.56mmol)分散于干燥二氯甲烷(150mL)中，反应液用干燥氮气保护，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，冷却几分钟后逐滴加入草酰氯(19.78g,155.82mmol)，滴加完毕，反应液转移至室温搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于干燥甲苯(150mL)中，用干燥氮气保护，室温搅拌下同时加入乙基-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(14.87g,103.88mmol)和三乙胺(26.28g,259.69mmol,36.22mL)，所得反应液室温搅拌几分钟后转移至油浴加热至110℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(24.60g,80％)。
MS m/z(ESI):356.2[M+H]+.
第二步：乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)异噁唑-4-羧酸酯的制备
将乙基-2-(4-溴-3-甲氧基-苯甲酰)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(24.60g,69.06mmol)溶解于甲醇(250mL)中，室温搅拌下加入盐酸羟胺(4.80g,69.06mmol)， 所得反应液室温搅拌反应16小时，减压浓缩除去部分溶剂，加入等量水，混合物打浆，过滤，滤渣经水洗涤，收集滤渣，减压干燥得到标题化合物(16.40g,73％)。
MS m/z(ESI):326.0[M+H]+.
第三步：5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-叔丁基-4-乙氧基甲酰基异噁唑高氯酸盐的制备
将乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)异噁唑-4-羧酸酯(1.76g,5.40mmol)和叔丁醇(480mg,6.48mmol)得混合物冷却至-20℃，搅拌条件下加入高氯酸(2.71g,26.98mmol)，反应液转移至室温搅拌反应16小时，反应液用冰水稀释，用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):382.1,384.1[M]+.
第四步：乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸酯的制备
将5-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-叔丁基-4-乙氧基甲酰基异噁唑高氯酸盐(2.07g,5.40mmol)和2-甲基4-硝基苯基肼(903mg,5.40mmol)分散于乙醇(40mL)中，反应液用干燥氮气保护，升温至100℃搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于甲基叔丁醚中，经饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.25g,44％)。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.
第五步：5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸的制备
将乙基5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡 唑-4-羧酸酯(1.25g,2.35mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(941mg,23.52mmol)的水(15mL)溶液，所得反应液转移至70℃搅拌反应5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下用稀盐酸调节PH至弱酸性，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物得标题化合物(1.18g,100％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
第六步：5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-甲酰胺的制备
将5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-羧酸(1.18g,2.34mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌下加入N,N’-羰基二咪唑(1.9g,11.72mmol)，所得反应液在干燥氮气保护下室温搅拌反应4小时，加入氯化铵(1.25g,23.44mmol)和二异丙基乙基胺(1.51g,11.72mmol,2.04mL)，所得反应液继续于室温下搅拌反应16小时，转移至油浴加热至60℃搅拌反应8小时，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经饱和氯化钠水溶液，饱和碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(590mg,50％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
第七步：1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-5-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲酰胺的制备
取干燥微波反应管A加入5-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡唑-4-甲酰胺(502mg,999μmol)，2-甲基-1-丙胺(219mg,3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(730mg,999μmol)，三乙胺(202mg,2.00mmol,279μL)以及二氧六环(10mL)，反应液密封；另取微波反应管B加入六羰基钼(2.64g,9.99mmol)和二氧六环(10mL)，密封，微波反应管A和B之间用双头针连接，反应体系用干燥氮气保护，向微波反应管B中加入DBU(4.56g,29.98mmol,4.5 mL)，反应液转移至90℃加热搅拌反应4小时，冷却至室温，取微波反应管A中化合物，减压浓缩，经硅胶柱分离得到标题化合物(235mg,48％)。
MS m/z(ESI):493.3[M+H]+.
第八步：3-氨基-1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-5-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲酰胺的制备
将1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(叔-丁基氨基)-5-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲酰胺(235mg,477μmol)溶解于三氟甲磺酸(3mL)中，室温下搅拌反应4小时，反应液加入到冰水中淬灭，加入氨水调节pH至碱性，水溶液用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(69mg,33％)。
MS m/z(ESI):437.3[M+H]+.
第九步：3-氨基-1-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(9.7mg,108μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温搅拌下依次加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(47mg,108μmol)和三乙胺(11mg,108μmol,15μL)，所得反应液室温搅拌反应几分钟后加入到3-氨基-1-(4-氨基-2-甲基-苯基)-5-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)吡唑-4-甲酰胺(47mg,108μmol)中，所得反应液室温搅拌反应30分钟，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(7.5mg,13％)。
MS m/z(ESI):509.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.12(t,J＝5.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.57(d,J＝5.9Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(d,J＝1.1Hz,2H),6.97(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),5.69(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.58(s,2H),5.42(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.04(t,J＝6.4Hz,2H),1.98(s,3H),1.78(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例67
甲基4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯
第一步：甲基3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.10g,5.95mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(1.40g,8.92mmol)溶解于无水乙腈(30mL)中，加入无水碳酸钾(2.46g,17.84mmol)，反应液用干燥氮气保护，升温至110℃搅拌反应5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，经乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+.
第二步：3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.81g,5.94mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和甲醇(40mL)的混合溶液中，室温搅拌下加入氢氧化钠(712mg,17.81mmol)的水(20mL)溶液，所得反应液升温至50℃搅拌反应18小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经水稀释，用稀盐酸调节PH至酸性，经乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
第三步：3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(2.73g,5.94mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙胺(2.30g,17.83mmol,3.11mL)，1-羟基苯并三唑(803mg,5.94mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.42g,17.83mmol)以及氯化铵(1.59g,29.72mmol)，所得反应液室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.68g,62％)。
MS m/z(ESI):458.1[M+H]+.
第四步：甲基4-(2-氨基甲酰-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯的制备
将3-溴-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1.68g,3.67mmol)，甲基2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯(1.94g,6.64mmol)以及Pd(dppf)Cl2(647mg,885.59μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌下加入无水碳酸钾(1.83g,13.28mmol)的水(2mL)溶液，氮气保护下，升温至100℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(732mg,30％)
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
第五步：甲基4-(4-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基甲酰-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸酯的制备
将甲基4-(2-氨基甲酰-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯(732mg,1.35mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)和甲醇 (30mL)得混合溶剂中，加入钯/炭(200mg)，所得反应液在氢气存在下搅拌反应16小时，硅藻土过滤，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
第六步：甲基4-(4-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯的制备
将甲基4-(4-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基甲酰-1-(4-甲氧苄基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯(691mg,1.35mmol)溶解于三氟乙酸(10mL)中，加热至60℃搅拌反应5小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，依次经过饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):394.2[M+H]+.
第七步：甲基4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯的制备
将2-氟丙烯酸(243mg,2.70mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌下依次加入HATU(1.02g,2.70mmol)和三乙胺(410mg,4.05mmol,565μL)，反应液室温下搅拌反应几分钟，加入到甲基4-(4-(4-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯酸酯(531mg,1.35mmol)，所得反应液继续于室温下搅拌反应30分钟，反应液用乙酸乙酯稀释，依次加过饱和氯化铵水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物取15mg粗品制备得到标题化合物的纯品6mg。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.16(s,1H),7.53-7.42(m,3H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(s,1H),6.21(s,1H),5.68(dd,J＝47.5,3.5Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.51(s,3H),2.03(s,3H),1.85(s,3H).
实施例68
3-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
将甲基4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基-苯酸酯(628mg,1.35mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，室温搅拌下加入氢氧化锂一水合物(283mg,6.75mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液室温搅拌反应5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经prep-HPLC分离得标题化合物(50mg,8％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
第二步：3-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,55μmol)和环丙基甲胺(8mg,111μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，室温搅拌下依次加入三乙胺(171mg,166μmol,23μL)和HATU(42mg,111μmol)，所得反应室温搅拌反应30分钟，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(11mg,38％)。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.16(s,1H),8.12(t,J＝5.7Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(dd,J＝11.4,3.2Hz,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.88-6.81(m,1H),6.72(s,1H),6.03(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.12(t,J＝6.2Hz,2H),2.02(s,3H),1.86(s,3H),1.06-0.92(m,1H),0.44-0.35(m,2H),0.20(q,J＝4.9Hz,2H).
实施例78
4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯 基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：甲基4-溴-2-(甲氧基-d3)苯酸酯的制备
将甲基4-溴-2-羟基苯甲酸酯(2.00g,8.66mmol)，氘代碘甲烷(1.51g,10.39mmol)和碳酸铯(5.62g,17.32mmol)加入到DMF(20mL)中，搅拌反应14小时，反应液用饱和氯化钠水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得粗品(2.10g,98％)。
MS m/z(ESI):248.1,250.1[M+H]+.
第二步：甲基2-(甲氧基-d3)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯的制备
将甲基4-溴-2-(甲氧基-d3)苯酸酯(2.10g,8.35mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(2.79g,11mmol)，Pd(dppf)Cl2.二氯甲烷络合物(0.68g,0.84mmol)和无水乙酸钾(1.64g,16.7mmol)加入到二氧六环(30mL)中，反应液升温至90℃搅拌反应14小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(2.30g,92％)。
MS m/z(ESI):296.2[M+H]+.
第三步：甲基3-(甲氧基-d3)-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧 酸酯(1.28g,2.82mmol)，甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-(甲氧基-d3)苯酸酯(1g,3.39mmol)以及Pd(dppf)Cl2(413mg,564.77μmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，反应液用干燥氮气保护，室温搅拌下无水碳酸钾(1.17g,8.47mmol)的水(1.5mL)溶液，所得反应液用氮气置换一次，转移至100℃油浴加热反应2小时，反应液经硅藻土过滤，滤渣经乙酸乙酯洗涤，收集合并滤液，加乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(859mg,69％)。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
第四步：2-(甲氧基-d3)-4-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲酸的制备
将甲基3-(甲氧基-d3)-4-(甲氧基羰基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(859mg,1.95mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，室温搅拌下加入一水合氢氧化锂(245mg,5.84mmol)的水(5mL)溶液，所得反应液加热至30℃搅拌反应8小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，用1N盐酸水溶液调节pH至弱酸性，水溶液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
第五步：甲基3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将2-(甲氧基-d3)-4-(2-(甲氧基羰基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-基)苯甲酸(832mg,1.95mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌下依次加入2-甲基-1-丙胺(142mg,1.95mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(734mg,1.95mmol)和三乙胺(394mg,3.89mmol,543μL)，所得反应液室温搅拌反应30分钟，反应液用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物为三个化合物的混合物，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):483.3[M+H]+.
第六步：3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(553mg,1.15mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)和甲醇(20mL)的混合溶剂中，室温搅拌下加入氢氧化钠(46mg,1.15mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液加热至50℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，加1N盐酸水溶液调节pH至酸性，乙酸乙酯层经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
第七步：3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(537mg,1.15mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌下依次加入氯化铵(613mg,11.46mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.10g,5.73mmol)，1-羟基苯并三唑(155mg,1.15mmol)以及三乙胺(580mg,5.73mmol,799μL)，所得反应液室温搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
第八步：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(536mg,1.15mmol)溶解于甲醇(30mL)中，氮气保护下加入钯/炭(200mg,1.65mmol)，反应体系用氢气置换，转移至室温搅拌反应2小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(305mg,61％)。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
第九步：4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(82mg,906.19μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，室温搅拌下依次加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(342mg,906μmol)和三乙胺(212mg,2.09mmol,292μL)，所得反应液室温搅拌反应几分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(305mg,697μmol)中，所得反应液室温搅拌反应20分钟，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(220mg,61％)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.15(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(t,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.83(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.73(d,J＝1.3Hz,1H),5.99(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.77(tq,J＝13.0,6.7Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例90
3-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰)-3-氟苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：叔-丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯的制备
将叔-丁基4-溴-2-氟-苯酸酯(25g,90.87mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(32.31g,127.22mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷络合物(2.22g,2.73mmol)和无水乙酸钾(26.72g,272.61mmol)加入到二氧六环(200mL)中，所得反应液用干燥氮气保护，升温至95℃搅拌反应18小时，冷却至室温，硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩所得滤液，所得粗品经硅胶柱层析分离得标题化合物(29g,99％)。
MS m/z(ESI):323.2[M+H]+.
第二步：O1-叔-丁基O2-甲基3-(4-叔-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.60g,3.53mmol)，叔-丁基2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酸酯(2.27g,7.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(516mg,706μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中，氮气保护下，加入无水碳酸钾(1.46g,10.59mmol)的水(1.6mL)溶液，反应液用氮气置换一次，转移至90℃搅拌反应1小时，硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，收集滤液，经乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(2.01g)。
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
第三步：3-(4-叔-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将O1-叔-丁基O2-甲基3-(4-叔-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(2.01g,3.54mmol)溶解于二氧六环(30mL)中，加入氢氧化钠(707mg,17.68mmol)的水(10mL)溶液，所得反应液加热至50℃搅拌反应48小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，加乙酸调节PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):453.1[M-H]-.
第四步：叔-丁基4-(2-氨基甲酰-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯酸酯
将3-(4-叔-丁氧基羰基-3-氟-苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1.61g,3.54mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.39g,17.70mmol)以及1-羟基苯并三唑(2.39g,17.70mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(1.37g,10.62mmol,1.85mL)和氯化铵(947mg,17.70mmol)，所得反应液室温搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯稀释，依次经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(1.61g,100％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
第五步：叔-丁基4-(4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-氨基甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯的制备
将叔-丁基4-(2-氨基甲酰-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯酸酯(1.61g,3.55mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入钯/炭(200mg)，所得反应液用氢气置换，在氢气存在下室温搅拌反应2小时，过滤，收集滤液，减 压浓缩，残余物经硅胶柱层析得标题化合物(572mg,38％)。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
第六步：叔-丁基4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯的制备
将2-氟丙烯酸(365mg,4.05mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(777mg,4.05mmol)，1-羟基苯并三唑(183mg,1.35mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌下加入4-二甲氨基吡啶(83mg,676μmol)，所得反应液室温下搅拌反应几分钟，加入叔-丁基4-(4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-2-氨基甲酰-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸酯(572mg,1.35mmol)，所得反应混合液继续于室温下搅拌反应1小时，反应液用乙酸乙酯稀释，经饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(297mg,44％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
第七步：4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸的制备
将叔-丁基4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯酸酯(297mg,599μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，室温搅拌下加入三氟乙酸(5mL)，所得反应液室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+.
第八步：3-(4-((环丙基甲基)氨基甲酰)-3-氟苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)-2-甲基-苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-氟-苯甲酸(66mg,150μmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(86mg,451μmol)，1-羟基苯并三唑(20mg,150μmol)溶解于DMF(3mL)中，室温搅拌下依次加入二异丙基乙基胺(97mg,751μmol,131μL)和环丙基甲胺(32mg,451μmol)，所得反应液室温搅拌反应2小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(13.7mg,18％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.16(s,1H),8.27(td,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝11.8Hz,1H),6.26(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.09(t,J＝6.2Hz,2H),2.01(s,3H),1.88(s,3H),1.05-0.92(m,1H),0.43-0.36(m,2H),0.22-0.16(m,2H).
实施例108
4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或68。
也可按照下列操作合成：
将4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg,44μmol)和(1-氟环丙基)甲胺盐酸盐(6mg,49μmol)溶解于DMF(3mL)中温搅拌下依次加入DIPEA(28mg,221μmol)和HATU(25mg,66μmol)，反应液继续搅拌30分钟，过滤，滤液经prep-HPLC分离得目标化合物(11mg,47％)。
MS m/z(ESI):523.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.16(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.75-5.60(m,1H),5.40(dd,J＝15.5,3.6Hz,1H),3.80-3.53(m,5H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.02-0.89(m,2H),0.83-0.70(m,2H).
实施例109
4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-((2-氟丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-((2-氟丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或68。
也可参照下列操作合成：
将HATU(25mg,66μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(20mg,44.30μmol)，2-氟丙烷-1-胺盐酸盐(5.5mg,49μmol)和DIPEA(29mg,222μmol)的DMF(4.3mL)溶液中，反应液搅拌1小时后用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(10.1mg,44％)。
MS m/z(ESI):511.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.23(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.06(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.78(ddd,J＝49.2,11.3,6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.51-3.39(m,2H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.27(dd,J＝24.0,6.2Hz,3H).
以下实施例109-1、109-2参照实施例13或68制备
实施例111
3-(4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
3-(4-(((2,2-二氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或68。
也可参照下列操作合成：
将HATU(44mg,116μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(35mg,78μmol)，(2,2-二氟环丙基)甲胺盐酸盐(13mg,93μmol)和DIPEA(50mg,388μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(18mg,42％)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.17(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(t,J＝5.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.73(d,J＝1.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.41(d,J＝6.9Hz,2H),2.03(s,4H),1.86(s,3H),1.54(dtd,J＝12.2,7.8,4.0Hz,1H),1.37-1.25(m,1H).
以下实施例111-1、111-2参照实施例13或68制备
实施例157
4-(4-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
4-(4-(丁-2-炔酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或78。
也可参照下列操作合成：
将HATU(26mg,69μmol)加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(20mg,46μmol,制备参照实施例78第八步)，丁-2-炔酸(3.9mg,46μmol)和DIPEA(17.8mg,138μmol)的DMF(2.5ml)溶液中，反应液搅拌2小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(9.1mg,39％)。
MS m/z(ESI):501.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.47(s,1H),8.04(t,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.24(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.98(s,1H),3.60(s,3H),3.06(t,J＝6.4Hz,2H),2.01(d,J＝10.7Hz,6H),1.85(s,4H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例159
(E)-4-(4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
(E)-4-(4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或78。
也可参照下列操作合成：
将HATU(26mg,69μmol)加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(20mg,46μmol,制备参照实施例78第八步)，(Z)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(5.9mg,46μmol)和DIPEA(18mg,138μmol)的DMF溶液中，反应液搅拌2小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(6.0mg,22％)。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),9.93(s,1H),8.04(t,J＝5.9Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.76-6.64(m,2H),6.27-6.20(m,1H),5.99(s,1H),3.60(s,3H),3.17-2.93(m,5H),2.18(s,5H),2.01(s,3H),1.86(s,3H),1.78(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例164
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
参照实施例13制备或者按照以下步骤制备：
第一步：甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基4-溴-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(8.0g,26.30mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1,3,2-二噁硼戊环(13.84g,52.61mmol)，四(三苯基膦)钯(3.04g,2.63mmol)以及无水碳酸钠(27.88g,263.0mmol)加入到DMF(200mL)和水(30mL)的混合溶剂中，反应液用氮气置换，升温至90℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用乙酸乙酯打浆得到目标化合物(5.5g,80％)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第二步：1-(叔-丁基)2-甲基5-溴-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(2.5g,9.61mmol)溶解于DMF(35mL)中，冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.71g,9.61mmol)，除去冰水浴，反应液转移至室温搅拌反应4小时，加入N-碘代丁二酰亚胺(2.16g,9.61mmol)，反应液室温搅拌反应2小时，分别加入4-二甲氨基吡啶(1.41g,11.53mmol)和叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(4.15g,19.21mmol)，反应液室温搅拌反应24小时，反应液用乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(2.0g,37％)。
MS m/z(ESI):565.1,567.1[M+H]+.
第三步：甲基5-溴-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基5-溴-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(1.0g,1.77mmol)，N-异丁基-2-甲氧-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺(0.65g,1.95mmol)，Pd(dppf)Cl2(129mg,177μmol)溶解于二氧六环(30mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入无水碳酸钾(0.73g,5.31mmol)的水(5mL)溶液，反应液用氮气置换，转移至油浴加热至90℃搅拌反应16小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(600mg,63％)。
MS m/z(ESI):544.1,546.1[M+H]+.
第四步：甲基3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基5-溴-3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(400mg,734.76μmol)，乙烯基氟硼酸钾(197mg,1.47mmol)，Pd(dppf)Cl2(54mg,73.48μmol)以及四丁基溴化铵(23mg,73.48μmol)加入到二氧六环(15mL)中，加入无水碳酸钾(304mg,2.20mmol)的水(3mL)，所得反应液用氮气置换，转移至微波合成仪加热至100℃搅拌反应4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(250mg,69％)。
MS m/z(ESI):492.2[M+H]+.
第五步：3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸酯(400mg,813.78μmol)溶解于甲醇(5mL)中，室温搅拌下加入一水合氢氧化锂(171mg,4.07mmol)的水(5mL)溶液，反应液转移至70℃油浴加热反应5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，加2N盐 酸水溶液调节到PH＝5，经乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
第六步：3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-羧酸(200mg,418.84μmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol,312.63μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，盐酸盐)和氯化铵(200mg,3.74mmol)，反应液继续于室温搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):477.2[M+H]+.
第七步：4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-乙烯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(170mg,356.75μmol)溶解于乙醇(15mL)，乙酸乙酯(10mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中，加入钯/碳(50mg)，反应液用氢气置换，并于氢气存在下室温搅拌反应12小时，硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(130mg,81％)。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
第八步：5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(异丁基氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反应液室温搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(70mg,156.06μmol)的DMF(2mL)溶液中，反应液室温搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(40mg,49％)。
MS m/z(ESI):521.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H),10.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(t,J＝5.9Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),6.05(s,1H),5.73(d,J＝3.6Hz,1H),5.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.44-5.29(m,1H),3.60(s,3H),3.11-3.02(m,2H),1.99(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.85(s,1H),1.77(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.24(d,J＝3.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例167
5-乙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
5-乙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或164。
也可参照下列操作合成：
将DIPEA(33mg,257μmol)加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-5-乙基-3-[4-[(2- 氟-2-甲基-丙基)氨基甲酰]-3-甲氧基-苯基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(40mg,86μmol,制备参照实施例164第七步)，2-氟丙-2-烯酸(9.3mg,103μmol)和HATU(48.9mg,129μmol)的DMF(3mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(19.7mg,42％)。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(t,J＝6.2Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.77(d,J＝1.5Hz,1H),6.10(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.50-3.43(m,2H),2.38(dt,J＝28.0,7.1Hz,2H),1.84(s,3H),1.31(d,J＝21.5Hz,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例169
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或164。
也可参照下列操作合成：
将2-氟丙烯酸(80mg,895μmol)，三乙胺(305mg,3.00mmol,420μL)和HATU(340mg,895μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反应液搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(362mg,780μmol)的DMF(4mL)溶液中，搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(250mg,60％)。
MS m/z(ESI):537.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),10.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(t,J＝5.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.12(s,1H),5.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.62(d,J＝3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.69(dd, J＝20.4,6.0Hz,2H),3.61(s,3H),2.38(dh,J＝29.4,7.4Hz,2H),2.01(q,J＝7.2Hz,1H),1.84(s,2H),1.24(s,3H),0.90-0.72(m,3H).
实施例170
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-(氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备参照实施例13或164。
也可参照下列操作合成：
将4-(2-氨基甲酰-5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64.5μmol,制备参照实施例68第一步)溶解于DMF(1mL)中，搅拌下加入HATU(29mg,77μmol)和DIPEA(42mg,322μmol)，反应液继续搅拌30分钟。将(1-(氟甲基)环丙基)甲胺盐酸(8.0mg,77μmol)加入到反应液中，反应液搅拌1小时。反应液经反相柱层析分离纯化得标题化合物(8.0mg,23％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.09(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(t,J＝5.7Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.10-6.95(m,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.68(d,J＝1.4Hz,1H),5.61(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.33(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.21(d,J＝48.9Hz,2H),3.53(s,3H),3.20-318(m,2H),2.40-2.20(m,2H),1.78(s,3H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H),0.59-0.51(m,2H),0.45-0.43(m,2H).
实施例190
4-(4-丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺
第一步：N-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-甲基丁酰胺的制备
将TEA(500mg,4.95mmol)加入到4-溴-2-甲氧基苯胺(1g,4.95mmol)和异戊酰氯(597mg,4.95mmol)的乙腈(20mL)溶液中，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液过滤，乙酸乙酯洗涤，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离得到目标化合物(1.2g,85％)。
MS m/z(ESI):286.2[M+H]+.
第二步：N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-3-甲基丁酰胺的制备
将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(64mg,88.71μmol)加入到N-(4-溴-2-甲氧苯基)-3-甲基丁酰胺(600mg,2.10mmol)，联硼酸频那醇酯(692mg,2.73mmol)，乙酸钾(261mg,2.66mmol)的1'4-二氧六环(20mL)溶液中，在氮气条件下加热到90℃反应16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离得到目标化合物(600mg,86％)。
MS m/z(ESI):334.3[M+H]+.
第三步：甲基3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(80mg,110.31μmol)加入到1-(叔-丁基)2-甲基3-溴-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基-苯基)吡咯-1,2-二羧酸酯(500mg,1.10mmol)，化合物N-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-3-甲基丁酰胺(478mg,1.43mmol)和碳酸钾(305mg,2.21mmol)的DMF(12mL)和水(2mL)溶液中，置换氮气3次，在氮气保护下加热到90℃反应16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物用柱层析分离得到目标化合物(430mg,81％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
第四步：3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将氢氧化钠(359mg,8.97mmol)加入到甲基3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(430mg,896.72μmol)的THF(3mL)，水(1mL)和甲醇(3mL)的溶液中，反应液加热到50℃搅拌16小时。将反应液旋干后倒入水中，用2N盐酸调pH到5，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，旋干后得到目标化合物(230mg,55％)。
MS m/z(ESI):466.1[M+H]+.
第五步：3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将DIPEA(191mg,1.48mmol)加入到3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(230mg,494.10μmol)，氯化铵(132mg,2.47mmol)，1-羟基苯并三唑(133mg,988.19μmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg,988.19μmol)的DMF(5mL)溶液中，反应液在室温下搅拌16小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩得到目标化合物(120mg,52％)。
MS m/z(ESI):465.1[M+H]+.
第六步：4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将湿钯碳(10mg)加入到3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(60mg,129.17μmol)的甲醇(5mL)溶液中，反应液在氢气球保护下室温反应2小时。将反应液过滤，浓缩干燥得到目标化合物(30mg,53％)。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]+.
第七步：4-(4-丙烯酰基酰氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将丙烯酰氯(4.50mg,49.71μmol)加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(3-甲基丁酰氨基)苯基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(18mg,41.42μmol)和碳酸氢钠(35mg,414.24μmol)的水(1mL)和DCM(2mL)溶液中，反应液在室温下搅拌1小时。反应液浓缩后用prep-HPLC制备得到目标化合物(3.7mg,18％)。
MS m/z(ESI):489.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),10.05(s,1H),8.97(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝7.1Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),6.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,2.1Hz,2H),5.38(d,J＝4.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.27(d,J＝7.2Hz,2H),2.08(s,4H),1.94(s,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例6、7、8、9、60、64的制备参考实施例1；实施例11、27、94、96的制备参考实施例10；实施例20、21、22、23、24的制备参考实施例15；实施例25、49、50、51、65、66、97的制备参考实施例3；实施例26的制备参考实施例12；实施例36、40、41、42、43、44、45、46、47、48的制备参考实施例30；实施例37的制备参考实施例34；实施例38的制备参考实施例32；实施例39的制备参考实施例33；实施例53、54、55、56、57、58、59、63的制备参考实施例52；实施例61、98的制备参考实施例2；实施例62、93、95、99、100、101、103、104的制备参考实施例13；实施例69、70、71、72、73、74、75、76、 77、80、81、82、83、84、85、86-89、142的制备参考实施例68；实施例79的制备参考实施例78；实施例91、92的制备参考实施例90；实施例102、105的制备参考实施例12或13；实施例106、107、109、110-117、119、120、122-141、143-146的制备参考实施例13或68；实施例147-153、157-163、193-195的制备参考实施例13或78；实施例154-156的制备参考实施例13或33；实施例165-168、171-189的制备参考实施例13或164；实施例191、192的制备参考实施例13或190；实施例196-225的制备参考实施例164。




















以下实施例226-355参照实施例78的制备方法合成，实施例356-411参照实施例78或249的制备方法合成：
实施例227、228、229、230的制备也可参考实施例159
实施例259、260制备也可参照实施例164。
实施例325、328-330制备也可参照实施例108。























实施例231的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反应液搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-环丙基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,78μmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(20mg,47％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.54(s,1H),10.17(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(t,J＝6.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.77(d,J＝1.5Hz,1H),6.05(s,1H),5.74(d,J＝3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.7,3.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.49(d,J＝6.3Hz,1H),3.44(d,J＝6.3Hz,1H),2.06-1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.34(s,3H),1.28(s,3H),1.21-1.15(m,2H),1.15-0.99(m,2H).
实施例234的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
第一步：甲基5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基5-溴-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(500mg,891μmol,制备参照实施例164第三步)，氰化锌(1.04g,8.91mmol)以及四三苯基磷钯(103mg,89μmol)加入到DMA(10mL)中，所得反应液用氮气置换，转移至微波合成仪加热至140℃搅拌反应4小时，反应液用水稀释，加乙酸乙酯萃取，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(250mg,55％)。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
第二步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(250mg,492μmol)溶解于甲醇(5mL)中，室温搅拌下加入一水合氢氧化锂(206mg,4.92mmol)的水(5mL)溶液，反应液转移至70℃油浴加热反应5小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物用水稀释，加2N盐酸水溶液调节到PH＝5，经乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):495.2[M+H]+.
第三步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(207mg,419μmol)溶解于DMF(10mL)中，搅拌下依次加入HOBt(202mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol)，EDCI(287mg,1.49mmol， 盐酸盐)和氯化铵(200mg,3.74mmol)，反应液继续搅拌反应2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
第四步：4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(162mg,330μmol)加入到乙醇和水(V/V＝5:1)的混合溶剂(9mL)中，加入铁粉(130mg,2.19mol)和氯化铵(120mg,2.19mol)，反应升高温度至80℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应液缓慢倒入DCM(50mL)中，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(50mg,33％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
第五步：5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(16mg,180μmol)，三乙胺(61mg,599μmol)和HATU(68mg,180μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-氰基-3-(4-((2-氟-2-甲基丙基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(50mg,108μmol)的DMF(2mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(10mg,16％)。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.52-7.39(m,4H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝9.6Hz,2H),5.69(s,1H),5.34(dd,J＝15.7,3.6Hz,1H),5.26(t,J＝4.8Hz,1H),3.53(s,3H),1.82(s,3H),1.39(s,2H),1.27(s,3H),0.79(t,J＝6.5Hz,3H).
实施例244的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(400mg,4.47mmol)，三乙胺(3.05g,15.00mmol,2.1mL)和HATU(1.70g,4.47mmol)依次加入到DMF(10mL)中，反应液搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1.77g,3.90mmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(1.43g,70％)。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.18(t,J＝5.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.74(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.34(s,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.62(dt,J＝8.8,4.6Hz,2H),0.50(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例245的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反应液搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,78μmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(4.2mg,10％)。
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
实施例247的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，反应液搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨 基-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(34mg,78μmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(10mg,25％)。
MS m/z(ESI):509.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.15(s,1H),8.18(t,J＝5.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.74(d,J＝1.2Hz,1H),6.02(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.28(s,2H),2.57(s,3H),0.62(dt,J＝8.8,4.6Hz,2H),0.50(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例249
5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
实施例249制备参照实施例78，也可以按以下步骤合成：
第一步：甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将甲基4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(0.5g,1.92mmol)溶解于DMF(10mL)中，冰水浴条件下分批加入N-氯代丁二酰亚胺(256mg,1.92mmol)，随后反应液在50℃下搅拌反应4小时，冷却至室温，加入N-碘代丁二酰亚胺(0.43g,1.92mmol)，反应液搅拌2小时，加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):421.0[M+H]+.
第二步：1-(叔-丁基)2-甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
将甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(0.81g,1.92mmol)溶解于DCM(10mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(47mg,0.38mmol)，搅拌下 加入叔-丁氧基羰基叔-丁基碳酸酯(498mg,2.30mmol)和三乙胺(388mg,3.84mmol)，混合液搅拌6小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于DCM中，经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(900mg,90％)。
MS m/z(ESI):521.0[M+H]+.
第三步：甲基5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯的制备
将1-(叔-丁基)2-甲基5-氯-3-碘-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(900mg,1.72mmol)，N-((1-氟环丙基)甲基)-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯酰胺(0.72g,2.06mmol)，Pd(dppf)Cl2(125mg,172μmol)溶解于DMF(18mL)中，氮气保护下加入无水磷酸钾(0.73g,3.44mmol)的水(3mL)溶液，反应液用氮气置换后转移至油浴中加热至85℃搅拌反应2小时，用DCM溶解，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(600mg,67％)。
MS m/z(ESI):516.1[M+H]+.
第四步：5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制备
将甲基5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸酯(600mg,1.16mmol)溶解于甲醇(6mL)和四氢呋喃(6mL)的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化钠(928mg,23.2mmol)的水(3mL)溶液，反应液加热至60℃搅拌反应14小时，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压弄缩，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):502.1[M+H]+.
第五步：5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(210mg,419μmol)溶解于DMF(10mL)中，室温搅拌下依次加入HOBt(201.91mg,1.49mmol)，三乙胺(227mg,2.24mmol,313μL)，EDCI(287mg,1.49mmol，盐酸盐)和氯化铵(200mg,3.74mmol)，反应液继续搅拌4小时，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):501.1[M+H]+.
第六步：4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(200mg,0.40mmol)溶解于二氧六环(10mL)和乙醇(10mL)的混合溶剂中，依次加入铁粉(224mg,4.0mmol)和氯化铵(220mg,4.0mmol)的水(5mL)溶液，反应液在氮气保护下加热至60℃搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水中，经DCM萃取，合并DCM层，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得目标化合物(100mg,53％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+
第七步：5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备
将2-氟丙烯酸(16mg,179.67μmol)，三乙胺(61mg,598.90μmol,83.53μL)和HATU(68mg,179.67μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反应液室温搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基-苯基)-3-(4-(异丁氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基)-5- 乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(73mg,156.06μmol)的DMF(2mL)溶液中，反应液室温搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离得标题化合物(10mg,12％)。
MS m/z(ESI):543.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,1H),1.93(q,J＝6.8Hz,2H),1.17(s,2H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
实施例261的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，[1-(三氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐(17.11mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(19.6mg,38.55％)。
MS m/z(ESI):573.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),10.14(s,1H),8.22(t,J＝6.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.02(s,1H),5.68(dd,J＝47.6,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.62-3.55(m,4H),3.29(s,1H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.89(s,4H).
实施例270的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，(1-氟环丁基)甲胺盐酸盐(13.61mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(20.1mg,42.02％)。
MS m/z(ESI):537.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.14(s,1H),8.18(d,J＝6.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.06(s,1H),5.67(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.69-3.53(m,5H),2.22-2.10(m,4H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.80-1.68(m,1H),1.56-1.45(m,1H).
实施例273的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(50.14mg,132.91μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,88.60μmol)，1-(氨基甲基)环丙甲腈(12.92mg,97.46μmol)和DIPEA(57.26mg,443.02μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(26.3mg,55.38％)。
MS m/z(ESI):530.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(t,J＝6.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),6.86(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.07(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.39(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.42(d,J＝6.3Hz,2H),2.03(s,3H),1.87(s,3H),1.22-1.04(m,4H).
实施例274的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,66.7μmol)，DIPEA(26mg,199.9μmol)和HATU(38mg,100.0μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反应液搅拌反应10分钟，向反应液中加入(1-甲氧基环丙基)甲胺(13mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(16mg,45％)。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),10.10(s,1H),8.09(t,J＝5.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝9.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.58-5.48(m,1H),5.38-5.22(m,2H),3.54(s,3H),3.42(d,J＝5.8Hz,2H),3.15(s,3H),1.98-1.87 (m,3H),1.79(s,3H),0.82-0.75(m,2H),0.64-0.47(m,2H).
实施例276的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(107mg,283μmol)加入到4-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-[4-[(1-氟环丙基)甲基氨基甲酰]-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(89mg,189μmol)，2-氟丙-2-烯酸(25mg,283μmol)和DIPEA(73mg,567μmol)的DMF(10mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(23mg,22％)。
MS m/z(ESI):523.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),10.38(s,1H),8.33(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.67-7.39(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.89-6.71(m,2H),5.98(s,1H),5.71(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.44(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),3.96-3.48(m,5H),2.06(s,3H),0.95(dd,J＝18.9,6.4Hz,2H),0.84-0.60(m,2H).
实施例277的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(42mg,111μmol)加入到4-[2-氨基甲酰-4-[2-氯-4-(2-氟丙-2-烯酰氨基)苯基]-5-甲基-1H-吡咯-3-基]-2-甲氧基-苯甲酸(35mg,74μmol,制备参照实施例68第一步)，1-(氨基甲基)环丙甲腈盐酸盐(11mg,82μmol)和DIPEA(48mg,371μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(11mg,27％)。
MS m/z(ESI):550.0[M+H]+.
实施例279的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol,制备参照实施例68第一步)溶于DMF(1 mL)中，然后加入(1-氟环丙基)甲胺(10mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(7.8mg,27％)。
MS m/z(ESI):563.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.43(s,1H),8.34(t,J＝5.9Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.20(t,J＝14.8Hz,2H),6.84(d,J＝7.6Hz,2H),6.38(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.74-3.63(m,5H),0.96(dt,J＝18.9,6.7Hz,2H),0.77(q,J＝8.0Hz,2H).
实施例280的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-甲丙烯酰基酰氨基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol,制备参照实施例68第一步)溶于DMF(1mL)中，然后加入1-(氨基甲基)环丙甲腈(11mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(9.8mg,33％)。
MS m/z(ESI):570.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.43(s,1H),8.43(t,J＝6.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.21(t,J＝20.1Hz,2H),6.84(d,J＝7.7Hz,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.5,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.42(d,J＝6.1Hz,2H),1.20-1.13(m,2H),1.12-1.05(m,2H).
实施例282的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol,制备参照实施例68第一步)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，反应液搅拌反应10分钟，向反应液中加入1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲腈盐酸盐(17mg,127μmol)，继续搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(16mg,45％)。
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(s,3H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
实施例283的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol,制备参照实施例68第一步)溶解于DMF(1mL)中，搅拌下加入HATU(55.5mg,147μmol)和DIPEA(68mg,525μmol)，反应液搅拌30分钟。将1-(氨基甲基)环丙烷-1-甲腈盐酸(20mg,152μmol)加入到反应液中，继续搅拌1小时。反应液经反相色谱柱分离纯化得到标题化合物(12.8mg,22％)。
MS m/z(ESI):554.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),10.45(s,1H),8.45(t,J＝6.1Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.45(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.33(s,1H),5.72(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.69(s,3H),3.43(d,J＝6.2Hz,2H),1.26-1.06(m,4H).
实施例284的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-氯苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(37mg,78μmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(25mg,60％)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),10.20(s,1H),8.14(t,J＝5.9Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H), 6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.62(s,2H),5.57(d,J＝3.7Hz,1H),5.24(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.43(d,J＝16.2Hz,2H),2.20(ddt,J＝17.4,14.5,7.3Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.70(m,2H).
实施例287的制备参考实施例78，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(8mg,89.5μmol)，三乙胺(61mg,300μmol)和HATU(34mg,89.5μmol)依次加入到DMF(2mL)中，搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-氯苯基)-5-乙基-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-甲氧苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(36mg,78μmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(24mg,57％)。
MS m/z(ESI):541.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(s,1H),10.42(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.57(dd,J＝11.9,2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(t,J＝8.5Hz,1H),6.88-6.78(m,1H),6.68(s,1H),5.80-5.74(m,1H),5.65(d,J＝3.7Hz,1H),5.33(t,J＝4.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.45(t,J＝7.5Hz,2H),1.46(d,J＝7.6Hz,2H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H),1.06-1.00(m,2H),0.88-0.70(m,2H),
实施例352的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将HATU(87mg,231μmol)加入到4-(4-氨基-2-氟-苯基)-3-[4-[(1-氟环丙基)甲基氨基甲酰]-3-甲氧基-苯基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(70mg,154μmol,制备参照实施例78第八步)，2-氟丙-2-烯酸(21mg,231μmol)和DIPEA(60mg,462μmol)的DMF(2mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(13.5mg,15％)。
MS m/z(ESI):527.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),10.40(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),7.69-7.55(m,2H),7.40(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.02(t,J＝8.5Hz,2H),6.89-6.78(m,2H),5.96(s,1H),5.71(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.44(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.77-3.60(m,5H),2.12(s,3H),0.96(dd,J＝18.8,6.3Hz,2H),0.85-0.73(m,2H).
实施例354的制备参照实施例78，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol,制备参照实施例68第一步)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟。向反应液中加入2-氟-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐(17mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(19mg,54％)。
MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.11(t,J＝6.2Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.81-6.71(m,2H),6.60(s,1H),5.71-5.65(m,1H),5.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.34(dd,J＝15.7,3.7Hz,1H),5.26(t,J＝4.7Hz,1H),3.56(s,3H),3.45-3.35(m,2H),1.87(s,3H),1.29-1.15(m,6H).
实施例355的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol,制备参照实施例68第一步)溶于DMF(1mL)中，然后加入2-氟-2-甲基-丙烷-1-胺(10mg,77μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(9.3mg,32％)。
MS m/z(ESI):565.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(s,1H),10.43(s,1H),8.19(t,J＝6.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.41-7.09(m,2H),6.84(dd,J＝12.6,4.7Hz,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.46(dd,J＝19.8,6.2Hz,2H),1.31(d,J＝21.5Hz,6H).
实施例364的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,67μmol)，DIPEA(26mg,200μmol)和HATU(38mg,100μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，向反应液中加入3-氨基-2,2-二甲基丙腈(12mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(15mg,42％)。
MS m/z(ESI):532.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,1H),3.45(s,2H),2.64(s,3H),2.58(s,3H),1.43(s,6H).
实施例365的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，向反应液中加入3-氨基-2,2-二甲基丙腈(12mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(13mg,37％)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,1H),3.45(s,2H),2.57(s,3H),1.42(s,6H),
实施例366的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,51μmol)溶于DMF(1mL)中，加入3-氨基-2,2-二甲基-丙腈(10mg,76μmol)，DIPEA(20mg,152μmol)和HATU(38mg,102μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(8.2mg,28％)。
MS m/z(ESI):572.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.43(s,1H),8.38(t,J＝6.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝11.8,5.0Hz,2H),7.21(t,J＝14.4Hz,2H),6.90-6.80(m,2H),6.36(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.45(d,J＝6.5Hz,2H),1.30(s,6H).
实施例367的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol,制备参照实施例68第一步)溶解于DMF(1mL)中，搅拌下加入DIPEA(68mg,525μmol)和HATU(52mg,137μmol)，继续搅拌30分钟。加入3-氨基-2,2-二甲基丙腈(21mg,210μmol)。反应液继续搅拌1小时。反应液经反相柱层析分离纯化得标题化合物(11.3mg,19％)。
MS m/z(ESI):556.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(t,J＝6.5Hz,1H),8.24(s,1H),7.64-7.54(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),6.92(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.38(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.47(d,J＝6.5Hz,2H),1.31(s,6H).
实施例368的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol)溶解于DMF(1mL)中，搅拌下加入HATU(52mg,137μmol)和DIPEA(68mg,525μmol)，搅拌30分钟。随后加入将2-甲基丙烷-1-胺(8mg,105μmol)，反应液搅拌1小时。反应液经反相柱层析分离得标题化合物(12.8mg,23％)。
MS m/z(ESI):531.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.23(s,1H),8.08(t,J＝5.9Hz,1H),7.64-7.46(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.31(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.68(s,3H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),1.85-1.74(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例369的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(600mg,1.26mmol)溶解于DMF(10mL)中，搅拌下加入HATU(618mg,1.64mmol)和DIPEA(815mg,6.30mmol)，反应液搅拌30分钟。加入2-氟-2-甲基丙烷-1-胺盐酸(161mg,1.77mmol)，继续搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经反相柱层析分离得标题化合物(167.2mg,24％)。
MS m/z(ESI):549.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),10.45(s,1H),8.21(t,J＝6.2Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.32(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.45(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.47(dd,J＝19.8,6.2Hz,2H),1.32(d,J＝21.5Hz,6H).
实施例372的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(1g,2.1mmol)溶解于DMF(20mL)中，搅拌下加入HATU(1.03g,2.73mmol)和DIPEA(1.36g,10.5mmol)，反应液搅拌30分钟。加入(1-氟环 丙基)甲胺盐酸(262mg,2.94mmol)，继续搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经反相柱层析分离纯化得标题化合物(320.4mg,28％)。
MS m/z(ESI):547.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),10.38(s,1H),8.30(t,J＝5.9Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.38(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝1.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.25(s,1H),5.65(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.38(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.68-3.57(m,5H),0.96-0.84(m,2H),0.79-0.66(m,2H).
实施例373的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氟-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,105μmol)溶解于DMF(1mL)中，搅拌下加入HATU(52mg,137μmol)和DIPEA(68mg,526μmol)，反应液搅拌30分钟。加入1-(1-(氨基甲基)环丙基)乙烷-1-酮盐酸(18mg,158μmol)，随后反应液室温搅拌1小时。反应液经反相柱层析分离纯化得标题化合物(9.4mg,16％)。
MS m/z(ESI):571.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),10.46(s,1H),8.36(t,J＝5.9Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.45(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝11.2Hz,1H),7.11(t,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝1.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.32(s,1H),5.74(dd,J＝47.6,3.8Hz,1H),5.48(dd,J＝15.4,3.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.49(d,J＝5.9Hz,2H),1.95(s,3H),1.25-1.22(m,2H),1.04-1.01(m,2H).
实施例374的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将HATU(48mg,126μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(38mg,84μmol)，1-[1-(氨基甲基)环丙基]乙酮盐酸盐(15mg,101μmol)和DIPEA(54mg,421μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(18.5mg，40％)。
MS m/z(ESI):547.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.16(s,1H),8.32(t,J＝6.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.74(d,J＝1.5Hz,1H),6.04(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.47(d,J＝6.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.94(s,3H),1.86(s,3H),1.23(q,J＝4.4Hz,2H),1.01(q,J＝4.5Hz,2H).
实施例375的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,63.7μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，加入环丙基甲胺(9mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(18mg,51％)。
MS m/z(ESI):525.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.29(s,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.59(d,J＝6.0Hz,1H),1.93(q,J＝6.8Hz,2H),1.17(s,2H),1.21-1.01(m,1H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
实施例376的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，加入2,2-二氟丙烷-1-胺(12mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(16mg,45％)。
MS m/z(ESI):549.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.36(t,J＝6.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.23(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.80(d,J＝1.5Hz,1H),6.41(s,1H),5.75(d,J＝3.6Hz,1H),5.63 (d,J＝3.6Hz,1H),5.41(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.71(td,J＝14.0,6.4Hz,2H),3.62(s,3H),1.94(s,3H),1.54(t,J＝20Hz,3H).
实施例381的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,106μmol)溶于DMF(2mL)中，加入[1-(二氟甲基)环丙基]甲胺(25mg,159μmol)，DIPEA(28mg,212μmol)和HATU(60mg,159μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(14mg,22％)。
MS m/z(ESI):575.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.55(s,1H),10.19(s,1H),8.21(t,J＝5.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(s,1H),6.37(s,1H),6.01-5.57(m,2H),5.41(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.45(d,J＝6.0Hz,2H),1.94(s,3H),0.70(s,4H).
实施例383的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(25mg,53μmol)溶于DMF(1mL)中，加入[1-(氟甲基)环丙基]甲胺(9mg,64μmol)，DIPEA(14mg,106μmol)和HATU(30mg,80μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(8mg,27％)。
MS m/z(ESI):557.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.20(s,1H),8.19(t,J＝5.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.69(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.41(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.28(d,J＝48.9Hz,2H),3.61(s,3H),1.94(s,2H),0.62(q,J＝4.7Hz,2H),0.50(t,J＝5.0Hz,2H).
实施例384的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(100mg,212μmol)溶于DMF(2.5mL)中，然后加入[1-(氟甲基)环丁基]甲胺(65mg,556μmol)，DIPEA(548mg,4.24mmol)和HATU(120mg,318μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(21.5mg,17％)。
MS m/z(ESI):571.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.54(s,1H),10.20(s,1H),8.16(t,J＝6.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.31(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.41(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),4.38(d,J＝48.1Hz,2H),3.62(s,3H),3.39(s,2H),1.95(s,3H),1.88-1.76(m,6H).
实施例387的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸溶于DMF(2mL)中，加入2-[1-(氨基甲基)环丙基]乙酰腈(47mg,318μmol)，DIPEA(55mg,424μmol)和HATU(120mg,318μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(37mg,30％)。
MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.52(s,1H),10.19(s,1H),8.21(t,J＝6.0Hz,1H),7.72-7.49(m,4H),7.48-7.42(m,1H),7.25(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.68(dd,J＝47.7,3.6Hz,1H),5.41(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.61(s,3H),3.28(d,J＝6.1Hz,2H),2.59(s,2H),1.94(s,3H),0.63(t,J＝5.2Hz,2H),0.47(t,J＝5.3Hz,2H).
实施例389的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将HATU(38mg,100μmol)加入到4-(2-氨基甲酰-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,66μmol)，[1-(二氟甲基)环丙基]甲胺盐酸盐(13mg,80μmol)和DIPEA(26mg,199μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(11.8mg,31％)。
MS m/z(ESI):555.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.52(s,1H),10.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.21(t,J＝5.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.02(d,J＝8.2Hz,2H),6.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.75(d,J＝1.5Hz,1H),6.13-5.58(m,3H),5.40(dd,J＝15.6,3.6Hz,1H),3.60(s,3H),3.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),0.70(d,J＝3.3Hz,4H).
实施例398的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(2-氯-4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(40mg,81μmol)溶于DMF(1mL)中，然后加入环丙基甲胺(13mg,122μmol)，DIPEA(32mg,244μmol)和HATU(62mg,163μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(11.3mg,25％)。
MS m/z(ESI):545.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.43(s,1H),8.14(t,J＝5.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝13.5,5.2Hz,2H),7.37-7.22(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(dd,J＝4.0,2.6Hz,2H),6.31(s,1H),5.72(dd,J＝47.6,3.7Hz,1H),5.46(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),1.07-0.92(m,1H),0.43-0.35(m,2H),0.24-0.15(m,2H).
实施例399的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-乙基-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(30mg,64μmol)，DIPEA(24mg,191μmol)和HATU(36mg,96μmol)依次加入到DMF(1mL)中，搅拌反应10分钟，加入环丙基甲胺(9mg,127μmol)，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(20mg,57％)。
MS m/z(ESI):519.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),7.41(dd,J＝10.0,7.9Hz,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.84(s,1H),6.65(dd,J＝7.9,1.5Hz,2H),6.59-6.50(m,1H),5.59-5.51(m,1H),5.23(dd,J＝9.4,3.7Hz,1H),5.21-5.09(m,1H),3.40(s,3H),2.92(dd,J＝7.3,5.3Hz,2H),1.80(q,J＝7.0Hz,2H),1.71(s,1H),1.63(s,3H),0.98(td,J＝7.3,5.1Hz,1H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H),0.69-0.61(m,2H),0.24-0.15(m,2H).
实施例400的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将HATU(42mg,112μmol)加入到4-(4-氨基-2-氯-苯基)-3-[4-(环丙基甲基氨基甲酰)-3-甲氧基-苯基]-5-乙基-1H-吡咯-2-甲酰胺(35mg,75μmol,制备参照实施例78第八步)，2-氟丙-2-烯酸(10mg,112μmol)和DIPEA(29mg,225μmol)的DMF(2.5mL)溶液中，反应液搅拌1小时。将反应液直接用prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(4mg,9.6％)。
MS m/z(ESI):539.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),10.39(s,1H),8.13(t,J＝5.7Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.86-6.77(m,2H),6.02(s,1H),5.71(dd,J＝47.7,3.7Hz,1H),5.44(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H),3.66(s,3H),3.12(t,J＝6.2Hz,2H),2.41(dt,J＝18.1,7.2Hz,2H),1.04(t,J＝7.5Hz,4H),0.43-0.35(m,2H),0.25-0.15(m,2H).
实施例410的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将2-氟丙烯酸(400mg,4.5mmol)，三乙胺(3.05g,15.00mmol,2.1mL)和HATU(1.70g,4.47mmol)依次加入到DMF(10mL)中，搅拌反应10分钟，加入到4-(4-氨基-2-甲基苯基)-5-氯-3-(4-(((1-氟环丙基)甲基)氨基甲酰)-3-(甲氧基-d3)苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(1.81g,3.90mmol,制备参照实施例78第八步)的DMF(4 mL)溶液中，反应液搅拌反应1小时，过滤，滤液经prep-HPLC分离纯化得标题化合物(600mg,29％)。
MS m/z(ESI):546.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),10.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(t,J＝5.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),5.34(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H),3.64(d,J＝6.0Hz,1H),3.59(d,J＝6.0Hz,1H),1.93(q,J＝6.8Hz,1H),1.87(s,3H),1.17(s,2H),0.96-0.83(m,2H),0.82-0.65(m,2H).
实施例411的制备参照实施例78或249，也可按照以下步骤合成
将4-(2-氨基甲酰-5-氯-4-(4-(2-氟丙烯酰基酰氨基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(50mg,106μmol)溶于DMF(1mL)中，然后加入2-甲基丙烷-1-胺(8mg,106μmol)，DIPEA(41mg,318μmol)和HATU(80mg,212μmol)，反应液搅拌反应10分钟。反应液过滤后残余物通过prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(23.6mg,42％)。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),10.19(s,1H),8.05(t,J＝5.8Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.32(s,1H),5.68(dd,J＝47.6,3.6Hz,1H),5.41(dd,J＝15.6,3.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),1.94(s,3H),1.83-1.72(m,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,6H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对FGFR1-4及FGFR2 V564F活性抑制作用的测定
1.实验目的：利用TR-FRET的方法，在ATP Km浓度下测试化合物在FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4及FGFR2 V564F上的IC50。
2.实验仪器和试剂：

3.实验方法：通过TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)的方法检测化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4及FGFR2 V564F激酶区片段的抑制活性，5个激酶试验中化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释，共11个浓度(1000nM-0.017nM)。使用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)配制4×酶溶液、梯度稀释的4×化合物溶液、2×ATP/Peptide底物溶液。在384孔板中加入2.5μL酶溶液和2.5μL稀释好的5×化合物溶液，再加入5μL 2×ATP/Peptide底物溶液，FGFR1，FGFR2，FGFR3及FGFR2 V564F激酶室温反应60分钟，FGFR4激酶室温反应120分钟后，各加入10μL用1×LANCE detection buffer配制的EDTA浓度为20mM，Europium-anti-phosphotyrosine(PT66)浓度为2nM的2×终止及检测混合液，室温反应30分钟后用酶标仪测定各板孔的荧光信号值。
4.实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：将原始数据(665nm/620nm读值比率)按照以下公式进行计算，得到抑制率。抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.实验结果：化合物对FGFR2、3及FGFR2 V564F激酶活性的IC50值如下表1-3所示：
表1

表2

表3
6.实验结论：本发明实施例化合物在FGFR2、FGFR3以及FGFR2 V564F激酶活性均有良好的抑制作用，且对FGFR1具有良好的选择性。
二、细胞活性实验
1.实验目的：通过细胞增殖抑制实验评价化合物对NCI-H716、SNU-16及BaF3-FGFR2-BICC1 V564F细胞的增殖抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.3细胞来源
3.实验方法：
通过CellTiter-Glo的方法检测化合物对NCI-H716、SNU-16及BaF3 FGFR2-BICC1 V564F细胞的增殖抑制作用，化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释，共9个浓度(1000nM-0.15nM)。细胞以适当密度铺板后，第二天加入化合物，孵育72小时后进行用CellTiter-Glo Luminescebt检测试剂盒进行检测。
4.实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.实验结果如下表4所示：

表5
表6
6.实验结论：
本发明实施例化合物对NCI-H716、SNU-16以及BaF3 FGFR2-BICC1 V564F细胞具有显著的增殖抑制作用。
三、本发明化合物杀伤人肾癌细胞株UMUC-14能力的测定
1、实验目的：
该测试例的目的是测量人肾癌细胞株UMUC-14的增殖情况，以评价化合物杀伤该细胞的能力。
2、实验仪器和试剂：

3、实验方法：
配制22222个/ml的细胞悬液，在96孔板内，每孔加入180μl细胞悬液，即4000个/孔，过夜培养。在96孔V底板内，用DMSO对4mM化合物进行4倍梯度稀释；用完全培养基对每孔化合物稀释40倍。在细胞孔中加入化合物20μl。在阴性对照孔中加入TAS-120，使其终浓度为10uM。在37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育5天。去除50ul上清，加入50ul CTG裂解液(CTG，苏州英泽，#ZEB-CV1)，振摇裂解，静置平衡信号。用酶标仪(PE,#2104-0010)测定信号强度。利用GraphPad Prism 8.3.0分析数据。
4、实验数据处理方法：
用GraphPad Prism 8.3.0对数据进行分析。
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100％，其中样品孔为细胞加不同浓度梯度化合物孔，阳性对照孔为细胞，阴性对照孔为细胞加10uM TAS-120。
曲线拟合：根据各浓度抑制率(％)，使用GraphPad Prism 6.0中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)进行曲线拟合得到IC50值，计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5、实验结果如下表7所示：

6、实验结论：本发明实施例化合物对UMUC-14细胞具有显著的增殖抑制作用。
四、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明的化合物，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：本发明的化合物，自制。
2.2试验动物：Balb/C Mouse(3只/实施例)，雄性，上海必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3给药：Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品20uL加入100uL乙腈沉淀,混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap
2.6液相分析
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵  质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
色谱柱：Waters X Bridge 5um C18 50X 4.6mm  移动相：A液为0.1％甲酸水
溶液，B液为甲醇流速：0.4mL/min  洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：

3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表8：
实验结论：本发明的化合物显示出良好的药代性质。
五、大鼠药代动力学测定
1、实验目的：以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在100mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.、实验方案
2.1、试验药品：本发明实施例化合物，自制。
2.2、试验动物：SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3、药物配制：PO，10％solutol HS15-0.5％CMC-Na，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4、给药方案：SD大鼠每组3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为100mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5、样品采集：大鼠口服给药后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时；颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6、样品处理：
1)血浆样品20uL加入100uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分 析仪器：AB Sciex API 4000。
2.7、液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Waters Xbridge C18 5μm,4.6X 50mm移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇
●流速：1.0mL/min洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3、实验结果及数据处理如下表9所示：
4、实验结论：
本发明的化合物显示出良好的药代性质。
六、化合物在人肾癌细胞株UMUC-14裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
1.1实验目的：评价化合物在人肾癌细胞株UMUC-14裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效。
1.2实验仪器与试剂
1.2.1仪器

1.2.2试剂
1.3实验操作及数据处理
1.3.1动物：Nu/nu Mice,♀,6week,购自于北京维通利华
1.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株UMUC-14细胞，用MEM培养基(1％MEM NEAA+1X L-Glutamine+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置于细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集指数生长期的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用1:1的PBS与基质胶重悬至2.5×107细胞/mL，置于冰盒中待用。
1.3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠；
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用；
c,用75％酒精棉球消毒裸鼠右侧背部靠腋下(接种部位)
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.2mL细胞悬液)。接种后用酒精对伤口进行消毒，放回饲养笼中进行后续观察。
1.3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第14-16天量瘤、并计算肿瘤大小；
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组；
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天或2次/天；给药周期：2-3周；溶媒：10％Solutol HS15/0.5％CMC-Na)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
1.4实验结果如下表10所示：
1.5实验结论：本发明实施例化合物在模型中，体现出优异的肿瘤抑制效果。

Claims (20)

  1. 通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    其中：
    环A为单环杂芳基；
    M1为N或CRm1；
    M2为N或CRm2；
    L1、L2和L3各自独立地选自键、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-、-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-、-(CH2)nS(CRaaRbb)n3-、-(CRaaRbb)n3(CH2)nNRcc-、-(CH2)nNRaa(CRbbRcc)n-、-(CH2)nNRaaC(O)-、-(CH2)nP(O)pRaa-、-(CH2)nS(O)m-、-(CH2)nS(O)mNRaa-、-C(＝NRaa)NRaa-、-C(＝CRbbRcc)-、-C(＝S)NRaa-和-(CH2)nNRaaS(O)m-；
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORa、-C(O)Ra、-SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORb、-C(O)Rb、-SRb、S(O)Rb或S(O)2Rb，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷 基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORd、-C(O)Rd、-SRd、S(O)Rd或S(O)2Rd，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    R5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORe、-C(O)Re、-SRe、S(O)Re或S(O)2Re，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    Rm1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORf、-C(O)Rf、-SRf、S(O)Rf或S(O)2Rf，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    Rm2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORg、-C(O)Rg、-SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    或者，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氧代基、硫代基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    Raa、Rbb和Rcc各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、烯基、炔基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    或者，Raa与Rbb同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    或者，Rbb与Rcc同相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地可以进一步被取代；
    x为0、1、2、3、4、5或6；
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    z为0、1、2、3、4、5或6；
    p为0、1、2或3；
    m为0、1、2或3；
    n、n1、n2、n3和n4各自独立地为0、1、2或3；
    优选地，当-L1-R1为时，所述的环A不为吡啶基、嘧啶基或哒嗪；且所述的化合物不为以下化合物：
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如式(II)、式(II-1)所示，
    其中，
    环A为单环杂芳基；
    L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
    Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或 5-14元杂芳基；
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
    Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选地被氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基，任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    或者，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
    或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基或5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
    x为0、1、2、3、4、5或6；
    y为0、1、2、3、4、5或6；
    z为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2或3；
    n1为0、1、2或3；且
    n2为0、1、2或3。
  3. 根据权利要求1或2所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    环A选自单环杂芳基；
    所述单环杂芳基优选5-12元杂芳基；更优选5元或6元杂芳基；进一步优选选自含有1-3个N、O或S原子的5元或6元杂芳基；
    单环杂芳基优选为
    单环杂芳基更优选如下基团：
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物如式(III)所示，
    L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
    Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-6羟烷基；
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、氰基取代的C1-3烷基、C1-3烷基-CO-、卤代C1-3烷基、卤代C2-4烯基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1- 3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    更优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6 烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；
    优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基或-C(O)Rc；
    Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    x为0、1、2、3、4、5或6；
    z为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2或3；
    n1为0、1、2或3；且
    n2为0、1、2或3。
  5. 根据权利要求4所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐， 其特征在于，所述的化合物如式(IV)所示：
    其中：
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6- 14芳基、5-15元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基中的一个或多个取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C3-8环烷基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
    Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元 杂芳基；
    R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1- 6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氘代C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1- 3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    x为0、1、2、3、4、5或6；
    z为0、1、2、3、4、5或6。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如式(V)所示：
  7. 根据权利要求5或6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、 卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基；
    R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C1-6烷基-Rc、-NHRc、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
    Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
  8. 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的化合物如式(VI)所示：
    其中，
    R11选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、 C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基、；
    R32选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
    R6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基或3-8元杂环基；
    q为1、2、3或4。
  9. 根据权利要求1-5任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、 C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    更优选地，R1选自C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个所取代；
    进一步优选地，R1选自C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个所取代。
  10. 根据权利要求1-5或9任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-6元杂芳基；
    优选地，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C3-6环烷基取代的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-ORc、-C(O)Rc、-SRc、S(O)Rc或S(O)2Rc；
    优选地，Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1- 3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
    优选地，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1- 3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；
    或者，其中一个R2和其中一个R3同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-8元杂芳基时，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基和5-8元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代；
    或者，其中一个R3和其中一个R4同相邻的原子相连形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-8元杂芳基时，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基和5-8元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和C1-3羟烷基中的一个或多个取代。
  11. 根据权利要求2-5、9或10任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1- 3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基；所述的C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤代C1-3烷氧基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基和C1-3烷基中的一个或多个取代。
  12. 根据权利要求4所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    L1选自-(CH2)nC(O)(CRaaRbb)n1-、-(CH2)nC(O)NRaa(CRaaRbb)n1-、-(CH2)n(CRaaRbb)n2-或-(CRaaRbb)nO(CH2)n1-；
    Raa和Rbb各自独立地选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
    R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷 基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基中的一个或多个取代；
    优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基中的一个或多个取代；
    更优选地，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、 其中所述的甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、苯基、 任选地进一步被氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、C1-3烷基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氘代C1-3烷氧基或C1-3羟烷基；优选氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基；
    R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、-C1-3烷基-Rc、-NHRc或-C(O)Rc；优选地，R31、R32和R33各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或-C(O)Rc；
    Rc独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基任选地被氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代 基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、
    优选地，Rc独立地选自氢、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
    R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
    R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1- 3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1- 3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、 乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基和6元杂环基中的一个或多个取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、
    优选地，R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氘代C1-3烷基、卤代C1- 3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、甲基取代的氨基、乙基取代的氨基、丙基取代的氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的异丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基中的一个或多个取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基或羟丙基；
    u为0、1、2、3、4、5或6；
    v为0、1、2、3、4、5或6；
    w为0、1、2、3、4、5或6；
    x为0、1、2、3、4、5或6；
    z为0、1、2、3、4、5或6；
    n为0、1、2或3；
    n1为0、1、2或3；且
    n2为0、1、2或3。
  13. 根据权利要求4或12所示的通式(I)化合物、其立体异构体或其药学上 可接受的盐，其中，
    L1选自-O-、-C(O)-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
    R1选自
    优选地，R1选自
    优选地，R1选自 优选地，R1选自 优选地，R1选自
    优选地，
    L1选自-O-、-C(O)NHCH2-或-C(O)NH-；
    R1选自
    R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氰基、乙氧基、二氟甲氧基；优选地，R2独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基或氘代丙氧基；更优选为氟、甲氧基、-OCD3；R31为氢、氘、甲基、乙基、丙基；
    R32为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基、 异丙基、或-CD3；优选地，R32为氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、氰基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基、 更优选地，R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、-COCH2CH3、-COCH3、乙烯基、环丙基、 进一步优选地，R32为氢、氘、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙烯基或环丙基；R33为-C(O)NH2；
    R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、甲氧基或环丙基；优选地，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氰基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；更优选地，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、氘代甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基或甲氧基；进一步优选地，R4独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或甲氧基；
    R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7、R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3、-CH2N(CH3)2、优选地，R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、氟、氯、溴、三氟甲基或氰基；优选地，R6独立地选自氢、氟、甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CF3；R7独立地选自氢；R8独立地选自氢、-CH2N(CH3)2或R9为甲基。
  14. 根据权利要求1～13任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如下：



















  15. 一种如式(V)所示的化合物或其立体异构体、或如式(VII)所示的化合物或其立体异构体：
    其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z同权利要求4、5、7、9-14任一项所述。
  16. 一种根据权利要求4所述的式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：式(V)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在缩合剂的作用下反应即可，
    其中，R1、L1、R2、x、R31、R32、R33、R4、z、R6、R7、R8同权利要求4、5、7、9-14任一项所述。
  17. 一种根据权利要求5所述的式(IV)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：式(VII)所示的化合物和式(VI)所示的化合物在缩合剂的作用下反应即可，
    其中，R1、R2、x、R32、R4、z、R6、R7、R8同权利要求5、7、9-14任一项所述。
  18. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  19. 根据权利要求1～14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗和/或预防FGFR抑制剂相关疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防FGFR1-4抑制剂相关疾病的药物中的用途。
  20. 根据权利要求1～14任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症或软骨发育不全相关疾病的药物中的用途；优选地，所述的癌症选自大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
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