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CN102666489B - 鞘氨醇激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗受抑制Sph激酶1影响的疾病的式(I)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、W、n、m和o具有权利要求1中给出的含义。

Description

鞘氨醇激酶抑制剂
技术领域
本发明涉及用于治疗受抑制Sph激酶1影响的疾病的鞘氨醇激酶抑制剂及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。 
发明背景 
本发明的目的是发现具有有价值特性的新化合物，特别是能够用于制备药物的那些。 
本发明涉及化合物以及这些化合物用于治疗与磷酸鞘氨醇水平升高相关的疾病的用途，还涉及包含这些化合物的药物组合物。 
具体而言，本发明涉及式(I)化合物，其优选抑制酶鞘氨醇激酶1，该酶通过鞘氨醇的磷酸化调节磷酸鞘氨醇水平，本发明还涉及包含这些化合物的组合物以及应用这些化合物治疗疾病和不适(complaints)例如癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼部疾病、脉络膜新血管形成和糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、心脏病、伤口愈合或移植排斥的方法。特别是，本发明化合物适于治疗癌症疾病。 
磷酸鞘氨醇属于鞘脂类分子家族，除了作为细胞膜的结构单元的作用之外，其还作为细胞外和细胞内信号分子发挥重要功能。磷酸鞘氨醇(S1P)在细胞内由鞘磷脂形成，鞘磷脂最初断裂形成神经酰胺和鞘氨醇，并且后者被鞘氨醇激酶磷酸化。在迄今为止鉴定的两种鞘氨醇激酶中，鞘氨醇激酶1(SphK1)在血清S1P的形成中更为重要(Zemann等人,2006,Blood,第107卷,第1454页)。虽然神经酰胺和鞘氨醇诱导细胞死亡和细胞生长抑制(Kolesnick,2002,J Clin Invest,第110卷,第3页；Ogretmen等人,2004,Nat Rev Cancer,第4卷,第604页)，但是磷酸鞘氨醇对细胞具有相反作 用并且增加对凋亡的抗性、细胞生长和信使物质的释放，其促进组织以及肿瘤的灌注(Cuvilier等人,1996,Nature,第381卷,第800页；Perez等人,1997,Nat Med,第3卷,第1228页)。一方面是神经酰胺和鞘氨醇的比例并且另一方面是S1P对于细胞生长是决定性的，因此抑制SphK 1不仅可以抑制促进生长的磷酸鞘氨醇的形成，而且增加抑制生长的分子神经酰胺和鞘氨醇的细胞浓度。 
由S1P触发的多重细胞效应是通过S1P的分泌及其结合至目前5种不同G-蛋白偶联受体(称为S1P1-5)促进的。信号传播接着通过多种G-蛋白(Gi、Gq、G12/13)而进行，这意味着很多不同的细胞信号传导途径被活化，所述细胞信号传导途径例如ERK或PI3K，其在癌症形成和生长中特别重要。此外，出版物数量的增加表明S1P在肿瘤血管生成中是一个重要因素。血管生成在肿瘤生长中是一个重要过程，通过血管生成，血管从已经存在的血管启动再形成，从而确保肿瘤营养物的供应。由于这个原因，抑制血管生成是癌症和肿瘤治疗的一个重要出发点(Folkman,2007,Nature Reviews Drug Discovery,第6卷,第273-286页)。S1P刺激内皮细胞的趋化活动并且诱导分化以产生多细胞结构(两者都是新血管形成的早期步骤)(Lee等人,1999,Biochem Biophys Res Commun,第264卷,第325页；Argraves等人,2004,J Biol Chem,第279卷,第50580页)。此外，S1P促进源于骨髓的内皮前体细胞迁移到新血管起始位点(Annabi等人,2003,Exp Hematology,第31卷,第640页)并且反式激活VEGF受体，VEGF是最重要的促血管生成因子之一，特别是在肿瘤生物学中更是如此(Tanimoto等人,2002,J Biol Chem,第277卷,第42997页；Endo等人,2002,J Biol Chem,第277卷,第23747页)。肿瘤血管生成中S1P活性的直接证据是通过使用特异性结合S1P的抗体的实验提供的。S1P抗体体外抑制内皮细胞的迁移和血管化，阻断体外和体内S1P依赖的促血管生成因子(例如VEGF、IL-8和IL-6)的分泌，并且在小鼠异种移植物实验中显著降低乳、肺和卵巢肿瘤模型的生长(Visentin,2006,Cancer Cell,第9卷,第225页)。 
此外，S1P还具有细胞内功能，例如活化转录因子NF-κB，其在癌症 细胞凋亡抵抗中发挥重要作用(Xia等人,2002,J Biol Chem,第277卷,第7996页)。然而，还没鉴定出S1P的细胞内相互作用配偶体。 
由此可见，不同于一个同样可想到的通过药理学阻断细胞外受体引起对S1P促癌作用的的干预，抑制与负责S1P形成的酶SphK1也具有抑制S1P的细胞外活性的优势。该方法由Xia等人的研究支持(2000,Curr Biol,第10卷,第1527页)，其表明非致瘤性成纤维细胞是通过SphK1的异位表达而转化的，并且能在小鼠中形成肿瘤。因此，SphK1可以归为癌基因。在多种表达研究中，与健康组织相比，已经观察到脑、乳、肺、卵巢、胃、子宫、肾以及小肠和大肠的肿瘤组织中SphK1-mRNA浓度的增加(French等人,2003,Cancer Research,第63卷,第5962页；Johnson等人,2005,J Histochem Cytochem,第53卷,第1159页；Van Brocklyn等人,2005,J Neuropathol Exp Neurol,第64卷,第695页)。此外，SphK1表达的增加与患有多形性胶质母细胞瘤的患者更差的预后相关(Van Brocklyn等人,2005,J Neuropathol Exp Neurol,第64卷,第695页)。 
SphK1在调节化学治疗剂诱导的癌细胞的凋亡中具有重要作用。因此，SphK1的过表达增强了乳腺癌、前列腺癌和白血病细胞对化学治疗剂(例如蒽环类、多西他赛、喜树碱或多柔比星)的耐药(Nava等人,2002,Exp Cell Res,第281卷,第115页；Pchejetski,2005,Cancer Res第65卷,第11667页；Bonhoure,2006,Leukemia第20卷,第95页)。已经表明SphK1存在的增加导致神经酰胺/S1P平衡移向S1P，其促进凋亡抵抗。其中可能的机制是通过SphK1抑制线粒体细胞色素C释放，其通常代表程序性细胞死亡的早期事件(Cuvilier等人,2001,Blood,第98卷,第2828页；Bonhoure,2006,Leukemia第20卷,第95页)。 
相反，在多种适应证(例如白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤或前列腺癌)的肿瘤细胞模型中用siRNA特异性阻断SphK1的表达能够触发凋亡或增加化学治疗剂的功效(Bonhoure,2006,Leukemia第20卷,第95页；Taha等人,2004,J Biol Chem,第279卷,第20546页；Taha等人,2006,FASEBJ,第20卷,第482页；Van Brocklyn等人,2005,J Neuropathol Exp Neurol,第64卷,第695页；Pchejetski,2005,Cancer Res第65卷,第11667页)。 
在小鼠模型中已经显示SphK1的过表达触发心肌细胞的变性改变和心肌纤维化，其随着实验动物的年龄增长而增加。下面事实同样支持心脏病中S1P信号传导途径的功能：在其中S1P3受体表达被特异性抑制的小鼠中心血管纤维化的形成被强烈抑制(Takuwa 2008,Biochimica and Biophysica Acta待刊)。S1P在成纤维细胞分化得到成肌纤维细胞中也发挥作用，并因此在其它器官例如肺的纤维化疾病的形成和进程中也发挥作用(Kono等人,2007,Am J Respir Cell Mol Biol,第395页)。 
已经发现本发明化合物引起鞘氨醇激酶1而不是鞘氨醇激酶2的特异性抑制。本发明化合物优选表现出有利的生物学活性，例如可以在本文描述的测试中检测这种活性。在这些测试中，本发明化合物表现并且引起抑制作用，其通常通过适合范围、优选μM范围、更优选nM范围的IC50值来表示。 
通常可以用式(I)化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。 
如本文所讨论的，本发明化合物的作用适用于多种疾病。因此，本发明化合物用于预防和/或治疗受抑制SphK1影响的疾病。 
因此，本发明涉及作为治疗和/或预防所述疾病的药物和/或药物活性成分的本发明化合物，并且涉及本发明化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这类施用的患者施用一种或多种本发明化合物。 
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。 
能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够降低细胞内S1P浓度并且能够阻断促血管生成物质的分泌或能够诱导细胞死亡。对于体外测试，可以应用由活检样品培养的细胞或其中表达SphK1的已建立的癌细胞系。 
剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷(cell burden)减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再能检测到不希望的细胞。 
用途 
如前所述，SphK1、S1P及其细胞表面受体S1P1-5涉及多种生理学和病理生理学过程。由于这个原因，可以预期本文描述的物质引起的SphK1抑制可以用于多种疾病的治疗目的。 
如上所述，由SphK1和相关的神经酰胺/S1P平衡的移动形成的S1P导致细胞更大程度地增殖并且对凋亡刺激变得更耐受。在过度增殖性疾病中由此产生SphK1的一般功能，所述的过增殖性疾病例如癌症、银屑病、再狭窄和动脉硬化。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。通常，可以用式X化合物治疗所有实体瘤和非实体瘤，例如，单核细胞白血病，脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌、卵巢癌和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。进一步的实例包括肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌。 
除了在细胞生长中的功能之外，在血管的新形成(血管生成)中S1P也发挥作用。在很多疾病过程中，血管生成或是疾病的主要原因或是对疾病的进程具有恶化作用。在癌症事件中，例如血管生成导致肿瘤变大并且可能扩散到其它器官中。其中血管生成发挥重要作用的其它疾病是银屑病、关节病、动脉硬化和眼病，例如糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性、虹膜发红或新血管性青光眼。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物和所述的方法可以用于治疗这些疾病。 
此外，SphK1和S1P影响免疫细胞的增殖、分化、迁移和分泌(Rosen和Goetzl,2005,Nat Rev Immunol,第5卷,第560页)，并且因此涉及免疫系统的多种功能并且涉及炎性过程。免疫系统的刺激增加肥大细胞、血小 板细胞和某些单核吞噬细胞中S1P的形成和释放(Stunff等人,2004,J Cell Biochem,第92卷,第882页；Olivera和Rivera,2005,J Immunol,第174卷,第1153页)。特别的是，通过因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和IgG受体的交联极大地增强SphK1的活性(Stunff等人,2004,J Cell Biochem,第92卷,第882页；Delon等人,2004,J Biol Chem,第279卷,第44763页)。此外，已经表明SphK1和S1P对于促炎酶例如环加氧酶-2(COX-2)和一氧化氮合酶(NOS)的TNF-依赖性形成是至关重要的(Pettus等人,2003,FASEB J,第17卷,第1411页；Kwon等人,2001,J Biol Chem,第276卷,第10627-33页)。因此，本发明所基于的并且抑制SphK1从而调节和/或调控S1P水平的式I化合物、包含这些化合物的组合物以及所述的方法可以用于治疗炎症诱导的疾病，例如关节病、动脉硬化、银屑病、多发性硬化、慢性炎性肠病(克罗恩病、溃疡性结肠炎)、哮喘和其它过敏性疾病。 
式(I)化合物还可以用于分离和研究Sph激酶的活性或表达。此外，它们特别适合用在与Sph激酶活性失调或紊乱有关的疾病的诊断方法中。 
已经表明本发明化合物在异种移植物肿瘤模型中具有体内抗增殖作用。将本发明化合物施用于具有过度增殖性疾病的患者，从而例如抑制肿瘤生长、降低与淋巴组织增殖性疾病有关的炎症、抑制移植排斥或由于组织修复造成的神经损伤等。本发明化合物适合用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”是指疾病的预防和对已经存在的病症的治疗。在形成明显疾病之前通过施用本发明化合物来实现对增殖的预防，例如防止肿瘤的生长、防止转移生长、减少与心血管手术有关的再狭窄等。或者，将所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状用于治疗进行中的疾病。 
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类动物，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔、马、牛、狗、猫等。实验研究关注的是动物模型，其为人类疾病的治疗提供了模型。 
能够通过体外试验测定特定细胞对应用本发明化合物进行的处理的敏感性。典型的是，将细胞培养物与多种浓度的本发明化合物混合作用一段时间，该时间足以使得活性剂能够诱导细胞死亡或抑制迁移，通常为约1小时至1周。体外测试可以用来自活检样品的培养细胞进行。然后对处理 后剩余的活细胞进行计数。 
剂量取决于所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而不同。典型地，治疗剂量足以显著减少靶组织中不希望的细胞群，同时维持患者的生存力。治疗通常持续直至出现显著的减轻，例如细胞负荷减少至少约50%，并且可以持续至机体内基本上不再检测到不希望的细胞。 
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人,EMBO,1997,16,2783-93)和转基因动物模型(例如White等人,Oncogene,2001,20,7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人,Biochemical J.,2000,351,95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。 
为了鉴定信号转导途径和检测多种信号转导途径之间的相互作用，多位科学家已经开发了适合的模型或模型系统，例如细胞培养模型(例如Khwaja等人,EMBO,1997,16,2783-93)和转基因动物模型(例如White等人,Oncogene,2001,20,7064-7072)。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用的化合物以便对信号进行调控(例如Stephens等人,Biochemical J.,2000,351,95-105)。在动物和/或细胞培养模型中或者在本申请提及的临床疾病中，本发明化合物还可以用作测试激酶依赖性信号转导途径的试剂。 
激酶活性的测定是本领域技术人员公知的技术。在文献(例如Campos-GonzáleZ,R.和Glenney,Jr.,J.R.1992,J.Biol.Chem.267,第14535页)中描述了应用底物例如组蛋白(例如Alessi等人,FEBS Lett.,1996,399,3,第333-338页)或碱性髓磷脂测定激酶活性的通用试验系统。 
对于鉴定激酶抑制剂，有多种测定系统可用。在闪烁迫近测定法(Sorg等人,J.of.Biomolecular Screening,2002,7,11-19)和闪板测定法中，应用γ-ATP测定作为底物的蛋白质、肽或脂质(在SphK1情况下)的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可检测到降低的放射性信号或根本检测不 到放射性信号。此外，均匀时间分辨荧光共振能量转移(HTR-FRET)和荧光偏振(FP)技术也适合用作测定方法(Sills等人,J.of Biomolecular Screening,2002,191-214)。 
另外的非放射性ELISA测定法应用针对于S1P的特异性抗体来进行S1P定量(来自Echelon的测定系统)。 
存在许多与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关的疾病。所关注的病症包括但不限于以下那些。本发明化合物适合用于治疗其中存在平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内膜层从而导致通过该血管的血流受限的多种病症，例如在新生内膜闭塞性损伤的情况中。所关注的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后的冠状动脉血管病、静脉移植物狭窄、吻合假体周围再狭窄(peri-anastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。 
现有技术
WO 2003/077921描述了作为蛋白激酶抑制剂的吖嗪基氨基吡咯类化合物。 
WO 2003/078423描述了适合作为蛋白激酶抑制剂的组合物。 
WO 2003/078426和WO 2003/078427描述了作为蛋白激酶抑制剂的吡咯基氨基吖嗪类化合物。 
WO 2004/043925描述了作为C5a受体的配体的3-取代的6-芳基吡啶。 
WO 2004/058149描述了作为ADG受体激动剂的1-(氨基)茚满类和(1,2-二氢-3-氨基)苯并呋喃类、苯并噻吩类和吲哚类。 
WO 2007/100610描述了作为CXCR3受体调节剂的吡啶、嘧啶和吡嗪衍生物。 
发明概述 
本发明涉及式(I)化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物： 
其中，在各情况下彼此独立地: 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17是指H、D(氘)、A、OR18、CN、F、Cl和NR18R18’； 
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况下还可一起形成=O(羰基氧)； 
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况下还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基或者具有3、4、5、6或7个环原子的Het； 
其中如果Y1=CR19，R10和R19；R11和R12；如果Y2=CR19，R13和R19；如果Y1=CR19，R14和R19；R15和R16；如果Y2=CR19，R17和R19，在各情况下还可与它们所连接的单键和C原子一起形成C=C双键； 
R18、R18’是指H、D或A； 
R19、R19’是指H、D、A、OR18、NR18R18’、F、Cl、Br、CN或Het； 
M1、M2、M3、M4是指CR19或N； 
Y1、Y2是指CR19或N； 
V是指C(R19)(R19’)、NR19或不存在； 
W是指[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、CO-N(R19)-[C(R19)(R19’)]pZ、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR18、OR18、H或D； 
其中V、W和Y2在各情况下还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可优选地 被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)所替代，或者具有3、4、5、6或7个环原子的Het，其中Het优选地表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可未被取代或者被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、氧基(-O-)和/或=O(羰基氧)单、二或三取代； 
Z是指Het、Ar或A； 
A是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链的或支链的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)所替代； 
和/或其中一个或两个CH2基团可被O、S、SO、SO2、CO、COO、NR18、NR18CO、CONR18、具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基、CH=CH和/或CH≡CH基团所替代； 
或具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可优选地被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)所替代； 
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ单、二或三取代， 
Het在各情况下彼此独立地是指具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可未被取代或者被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、氧基(-O-)和/或=O(羰基氧)单、 二或三取代， 
m是指1、2或3， 
n、o是指0、1或2， 
p是指0、1、2、3或4 
条件是排除如下的式(I)化合物，其中 
(a)V不存在，且 
(b)W=C(O)-CH2-Het。 
本发明还涉及优选的、各自独立的式(I)化合物的实施方案，其中在各种情况下彼此独立地： 
优选的实施方案(A):R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17是指H、D、A、OR18或NR18R18’； 
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况下还可一起形成=O(羰基氧)； 
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况下还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基或者具有3、4、5、6或7个环原子的Het； 
优选的实施方案(B):R19、R19’是指H、A、OR18、F； 
优选的实施方案(C):M1、M2、M3、M4是指CR19； 
优选的实施方案(D):M1是指N，且M2、M3、M4是指CR19； 
优选的实施方案(E):M2是指N，且M1、M3、M4是指CR19； 
优选的实施方案(F):M4是指N，且M1、M2、M3是指CR19； 
优选的实施方案(G):M1、M2是指N，且M3、M4是指CR19； 
优选的实施方案(H):M1、M3是指N，且M2、M4是指CR19； 
优选的实施方案(J):M1、M4是指N，且M2、M3是指CR19； 
优选的实施方案(K):M1、M2、M4是指N，且M3是指CR19； 
优选的实施方案(L):Y1、Y2是指N； 
优选的实施方案(M):Y1是指N，且Y2是指CR19； 
优选的实施方案(N):Y1是指CR19，且Y2是指N； 
优选的实施方案(O):W是指[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR18、OR18或H； 
优选的实施方案(P):Z是指Het或A； 
优选的实施方案(Q):m是指1或2； 
优选的实施方案(R):n、o是指0、1或2； 
优选的实施方案(S):p是指0、1或2； 
及其在各情况下生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。 
在一个优选的实施方案中，本发明还涉及式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案，其中在各情况下彼此独立地： 
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17是指H、D、A、OR18或NR18R18’； 
其中R1和R2、R3和R4、R5和R6、R10和R11、R12和R13、R14和R15、R16和R17在各情况下还可一起形成=O(羰基氧)； 
其中R9和R1、R1和R2、R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6、R6和R7、R7和R8、R10和R11、R11和R12、R12和R13、R14和R15、R15和R16、R16和R17在各情况下还可一起形成具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基或者具有3、4、5、6或7个环原子的Het； 
R19、R19’是指H、A、OR18、F； 
M1、M2、M3、M4是指CR19，或 
M1是指N，且M2、M3、M4是指CR19，或 
M2是指N，且M1、M3、M4是指CR19，或 
M4是指N，且M1、M2、M3是指CR19，或 
M1、M2是指N，且M3、M4是指CR19，或 
M1、M3是指N，且M2、M4是指CR19，或 
M1、M4是指N，且M2、M3是指CR19，或 
M1、M2、M4是指N，且M3是指CR19； 
Y1、Y2是指N，或 
Y1是指N，且Y2是指CR19，或 
Y1是指CR19，且Y2是指N； 
W是指[C(R19)(R19’)]pZ、CO-[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、N(R19)-CO-[C(R19)(R19’)]pZ、C(O)OR18、OR18或H； 
Z是指Het或A； 
m是指1或2； 
n、o是指0、1或2； 
p是指0、1或2； 
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。 
本发明还涉及选自以下的化合物: 
及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立 体异构体、包括其所有比例的混合物。 
本发明还涉及式(I)化合物的前体、涉及包含这些化合物的药物以及其用于治疗对于式(I)化合物所述的疾病的用途。 
式(I)化合物还意指这些化合物的水合物和溶剂化物，还意指可药用衍生物。 
本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物用于指惰性溶剂分子在化合物上的加合物，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂化物是例如一-或二-水合物或醇化物。 
可药用的衍生物用于指例如所谓的前体药物化合物。 
前体药物衍生物用于指利用例如烷基或酰基、氨基酸、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式(I)化合物。 
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。 
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药学活性成分的量。 
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展的减少。 
术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。 
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构化合物的混合物。 
本发明还涉及用于制备式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于： 
(a)将式(II)化合物 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、n、m和o具有本文所示的含义， 
与式(III)化合物反应 
L-W    (III) 
其中W具有本文所示的含义，且L是指Cl、Br、I或游离的或反应性的经官能团修饰的OH基团, 
或者 
(b)将式(IV)化合物 
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和m具有本文所示的含义且L1是指B(OH)2或B(OR)2，其中B(OR)2是环状或直链的硼酸烷基酯， 
与式(V)化合物反应 
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、W、n和o具有本文所示的含义且L2是指Cl、Br或I， 
或 
(c)通过使用酸性、碱性、溶剂解或氢解试剂处理，将它们从它们的 官能衍生物(例如包含保护基团)之一中释放， 
和/或将式(I)的碱或酸转化为其盐之一。 
表述“氨基甲酰基”意指“氨基羰基”，反之亦然。 
A表示烷基，是无支链(直链)或支链的，且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，另外还优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。 
A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。 
环状烷基(环烷基)优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 
Ar表示例如，苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基、邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基、邻-、间-或对-甲基硫基苯基、邻-、间-或对-氰基苯基、邻-、间-或对-羧基苯基、邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基、邻-、间-或对-甲酰基苯基、邻-、间-或对-乙酰基苯基、邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基、邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基、邻-、间-或对-(吗啉-4-基羰基)苯基、邻-、间-或对-(3-氧代吗啉-4-基)苯基、邻-、间-或对 -(哌啶基羰基)苯基、邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基、邻-、间-或对-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基、邻-、间-或对-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]苯基、邻-、间-或对-(3-二乙基氨基丙氧基羰基氨基)苯基，进一步优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基、2,3-二氨基苯基、2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-羟基-3,5-二氯苯基、对-碘苯基、3,6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2,5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。 
不考虑进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5- 唑基，3-、4-或5-异 唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还更优选1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1,2,3-二 唑-4-或-5-基，1,2,4- 二唑-3-或-5-基，1,3,4-噻二唑-2-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异 唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3- 二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1,4- 嗪基，还优选1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1,4-苯并二 烷-6-基，2,1,3-苯并噻二唑-4-或-5-基，2,1,3-苯并 二唑-5-基或者二苯并呋喃基。 
杂环基还可以是部分或完全氢化的。 
因此，不考虑进一步的取代如何，Het还可以表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2,5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1,3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1,4-二 烷基，1,3-二 烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3,4-二氢-2H-苯并-1,4- 嗪基，进一步优选2,3-亚甲二氧基苯基，3,4-亚甲二氧基苯基，2,3-亚乙二氧基苯基，3,4-亚乙二氧基苯基，3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2,3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2,3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或还有3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂 -6-或-7-基，还优选2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢-2-氧代呋喃基，3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2,3-二氢苯并 唑基，2-氧代-2,3-二氢苯并 唑基，2,3-二氢苯并咪唑基，1,3-二氢吲哚，2-氧代-1,3-二氢吲哚，或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。 
Hal优选表示F、Cl或Br，但还表示I，特别优选F或Cl。 
在本发明通篇中，所有出现超过一次的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。 
式(I)化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式(I)包括所有这些形式。 
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物及其用途。 
此外，还通过本身已知的方法，如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确而言在已知的且适 合于所述反应的反应条件下，制备式(I)化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通方式。 
式(II)、(III)、(IV)和(V)的起始化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身已知的方法制备它们。 
得到式(I)化合物的反应通常在酸-结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。 
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。 
根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。 
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二 烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。 
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。 
此外，可以按照常规方式使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化，或者使用未被取代或被取代的烷基卤使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60°至+30°的温度下进行。 
式(I)化合物还可以通过经溶剂解、特别是水解或经氢解从其官能衍生物(例如包含保护基团)中释放出而获得。 
优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护的氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式(I)、但是含有NHR’基团(其中R’ 表示氨基保护基例如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。 
还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的那些原料，例如符合式(I)、但含有R”O-烷基(其中R”是羟基保护基)而非羟基烷基的那些。 
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。 
表述“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未被取代或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在与本发明的方法相关的最广泛意义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯酰基(tolyl)；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。 
表述“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未被取代或被取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。 
例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式(I)化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二 烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，且高氯酸优选以乙酸与70%高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约50°、优选15°至30°(室温)。 
BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二 烷中的溶液在15-30°裂解出，且FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50%溶液裂解出。 
例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，其有利地在载体如碳上)存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或醚类，如THF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10%Pd/C上在甲醇或THF中或者采用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上在甲醇/DMF中于20-30°下非常成功。 
药用盐和其它形式
本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式(I)化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式(I)化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙 醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式(I)化合物的铝盐。就某些式(I)化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式(I)化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。 
此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式(I)化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异 丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。 
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。 
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。 
特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。 
碱性式(I)化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。 
如上所述，式(I)化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。 
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方 面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。 
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。 
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式(I)化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。 
本发明还涉及包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的药物，其中不排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物。 
本发明还涉及用于治疗受式(I)化合物和本文所述优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中不排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物。用于制备治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途也包括在文中。 
在一个优选的实施方案中，还要求保护药物，所述药物包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物。 
在一个优选的实施方案中，还要求保护用于治疗受式(I)化合物和本文 所述优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物。用于制备治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途也包括在本文中。 
药物制剂可以以每个剂量单元包含预定量的活性成分的剂量单元形式进行施用。该类单元可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单元包含预定量的活性成分的剂量单元形式进行施用。优选的剂量单元制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。 
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅助剂合并来制备。 
适于口服施用的药物制剂可以以独立单元的形式进行施用，所述的独立单元例如有胶囊剂或片剂；粉末或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。 
因此，例如，就以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的尺寸并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。 
胶囊剂是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂， 如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后的药物的利用度。 
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚(acadia)胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单元。 
口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以被制备为剂量单元形式以便给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬剂可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。 
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单元制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。 
式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能的衍生物也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。 
式(I)化合物以及其盐、溶剂化物和生理学功能的衍生物可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。 
适于透皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的通用术语所述。 
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。 
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或霜剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成霜剂。 
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。 
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。 
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。 
其中载体物质是固体的适于经鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉 末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、用于以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。 
适于通过吸入施用的药物制剂包括粒度很细的粉或雾，所述粒度很细的粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。 
适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。 
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液剂和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。 
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中所述特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。 
式(I)化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。 
本发明还涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物。 
在一个优选的实施方案中，要求保护本文所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的另外的化合物：生理学可接受的增量剂、辅助剂、添加剂、稀释剂、赋形剂和/或除了式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物之外的另外的药用活性物质。 
本发明还涉及药盒，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物和/或至少一种本文所述的药物组合物和治疗有效量的除了式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物之外的至少一种另外的药理活性物质。 
该药盒包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量式(I)化合物和/或其可药用可药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，以及有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。 
用途
本发明的化合物适合于作为哺乳动物、尤其是人用药用活性成分，以治疗鞘氨醇激酶诱导的疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新血管形成(或血管生成)、眼新血管形成(糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等)和炎症(银屑病、类风湿性关节炎等)。 
本发明包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。优选治疗的癌症来源于脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。另一组优选的癌症形式为单核细胞性白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。 
同样包括本发明化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的药物中的用途。 
这类其中涉及血管生成的疾病为眼病，如视网膜血管化、糖尿病性视网膜病、年龄诱导的黄斑变性等。 
式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途也属于本发明的范围。这类炎性疾病的实例 包括类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、迟发型超敏反应等。 
还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防疾病或病症的药物中的用途，其中就该方法而言，对需要所述治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明化合物。治疗量根据具体疾病而改变，可以由本领域技术人员不经过度尝试确定。 
本发明还包括式(I)化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗或预防视网膜血管化的药物中的用途。 
用于治疗或预防眼病如糖尿病性视网膜病和年龄诱导的黄斑变性的方法同样为本发明的一部分。治疗或预防炎性疾病如类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发型超敏反应的用途以及治疗或预防来自骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病的骨病的用途同样属于本发明的范围。 
除式(I)化合物之外，其前体也可以用于治疗所述的疾病。 
式(I)化合物可以施用于患者以治疗癌症，特别是快速生长的肿瘤。 
本发明由此涉及式(I)化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗激酶信号转导的抑制、调节和/或调控在其中发挥作用的疾病的药物中的用途。 
本文优选的是Sph激酶。 
优选式(I)化合物及其可药用药用衍生物、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受式(I)化合物和本文所述的优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制SphK1影响的疾病。 
所治疗的疾病优选选自过度增殖性疾病、炎性疾病、血管生成性疾病(angiogenic disease)。 
过度增殖性疾病优选选自癌症(肿瘤疾病)、动脉粥样硬化、再狭窄、系膜细胞(mesangial cell)增殖性疾病、银屑病。 
肿瘤疾病优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴白血病、慢性 淋巴白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。 
系膜细胞增殖性疾病优选选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。 
炎性疾病优选选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、银屑病、T-细胞促进的免疫疾病。 
炎性肠病优选选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎。 
T-细胞促进的免疫疾病优选选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。 
关节炎疾病优选选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征。 
炎性肾病优选选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病。 
炎性皮肤病优选选自银屑病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮。 
血管生成性疾病优选选自糖尿病性视网膜病、关节炎、癌症、银屑病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成性眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼(neuroscular glaucoma)、Oster Webber综合征。 
本发明还涉及用于治疗受式(I)化合物和本文所述优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中不排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物，其中所治疗的疾病选自：“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成性疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌 症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，系膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴白血病，慢性淋巴白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成性眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红(rubeosis iridis)、神经血管青光眼、Oster Webber综合征”。用于制备用于治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途以及用于治疗所述疾病的方法(包括向有需要的患者施用一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物)也包括在文中。 
在优选的实施方案中，还要求保护用于治疗受式(I)化合物和本文所述优选的实施方案的化合物以及公开的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物及其生理学上可接受的盐、衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中排除其中(a)V不存在且(b)W=C(O)-CH2-Het的式(I)化合物，其中所治疗的疾病 选自：“过度增殖性疾病，炎性疾病，血管生成性疾病，肺、肾、肝和心脏的纤维化疾病，癌症(肿瘤疾病)，动脉粥样硬化，再狭窄，系膜细胞增殖性疾病，银屑病，鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤的肿瘤，单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，成胶质细胞瘤，乳腺癌，急性髓性白血病，慢性髓性白血病，急性淋巴白血病，慢性淋巴白血病，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病、炎性肠病、关节炎、哮喘、变态反应、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、炎性皮肤病、pardontal疾病、T-细胞促进的免疫疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎、变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、舍格伦综合征、关节强硬性脊椎炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着症、代谢性关节炎、风湿热、赖特尔病、韦斯勒综合征、肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、古德帕斯丘综合征、韦格纳肉芽肿病、肾血管炎、IgA肾病、原发性肾小球疾病、特应性皮炎、接触性过敏、痤疮、糖尿病性视网膜病、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新血管形成、血管生成性眼病、脉络膜新血管形成、晶体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜发红、神经血管青光眼、Oster Webber综合征”。用于制备用于治疗和/或预防上述不适的药物的相应用途以及用于治疗所述疾病的方法(包括向有需要的患者施用一种或多种式(I)化合物和本文所述的优选实施方案的化合物以及公开的化合物)也包括在文中。 
在优选的实施方案中，该类型的药物包含至少一种另外的药理活性物质(治疗剂、药物、成分)。 
在另一个更优选的实施方案中，所述药物在用至少一种另外的药理活性物质治疗之前和/或期间和/或之后使用。 
可以将所公开的式I化合物与另外的已知治疗剂(药理活性物质)、包括 抗癌药联用。本文所用的术语“抗癌药”涉及施用于癌症患者、旨在治疗癌症的任意物质。 
本文定义的抗癌疗法可以作为单一疗法施用，或除本发明的化合物外，还可以包括常规的手术或放疗或化疗。这类化疗可以包括如下类别抗肿瘤药中的一种或多种： 
(i)如用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤/DNA-损伤剂及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂，如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和吉西他滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类如泰素(taxol)和泰素帝(taxotere))；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康、伊立替康和喜树碱)和细胞分化剂(例如全反式视黄酸、13-顺式-视黄酸和芬维A胺)； 
(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体减量调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕酮类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺； 
(iii)抑制癌细胞侵入的物质(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶-纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)； 
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑 啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代基丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))；例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂； 
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如披露在公布的国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中的那些化合物)，并通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白-αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))； 
(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4和披露在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； 
(vii)反义疗法，例如涉及上述靶标的那些，如lSlS 2503、抗-Ras反义物； 
(viii)基因治疗手段，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段；GDEPT(基因导向性酶前药疗法)手段，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的手段，如多药抗药性基因疗法；和 
(ix)免疫治疗手段，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内手段，如使用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染；减少T-细胞无反应性的手段；使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的手段；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段；和使用抗独特型抗体的手段。 
下表1的药物优选但非排他性地与式(I)化合物联用。 
该类联合治疗可以借助于同时、连续或单独分配治疗中的各组分来实现。这种类型的组合产品使用了本发明的化合物。 
本发明还涉及选自以下的化合物: 
甚至无需进一步注释，假定本领域技术人员也能够以最广阔的范围利用上面的描述。因此优选的实施方案仅应视为描述性公开，其绝不以任何方式进行限制。 
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”意指：如果必要的话，除去溶剂；如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2至10之间，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用饱和的NaHCO3溶液洗涤，任选用水和饱和的NaCl溶液洗涤，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并将产物通过硅胶色谱法、通过制备型HPLC和/或通过结晶法纯化。将纯化的化合物任选冷冻干燥。 
质谱(MS)：EI(电子轰击离子化)M+
          FAB(快原子轰击)(M+H)+
          ESI(电喷雾离子化)(M+H)+
          APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+
HPLC方法： 
方法A： 
梯度：4.2分钟 
流速：2mL/分钟99:01-0:100水+0.1%(体积)的TFA:乙腈+0.1%(体积)的TFA 
0.0-0.2分钟：99:01 
0.2-3.8分钟：99:01→0:100 
3.8-4.2分钟：0:100 
柱子：Chromolith Performance RP18e；100mm长，内径3mm， 
波长：220nm 
方法B 
流速：2.75mL/分钟90:10-0:100水+0.01%(体积)的TFA:乙腈+0.01%(体积)的TFA 
0.0-3.5分钟：90:10->0:100 
3.5-4.3分钟：0:100 
柱子：Chromolith SpeedRod RP18e；50mm长，内径4.6mm， 
波长：220nm。 
方法C 
流速:2.4mL/分钟85:15-0:100水+0.05%(体积)的AcOH:乙腈+0.05%(体积)的AcOH 
0.0至2.8分钟:85:15--->0:100 
2.8至3.3分钟:0:100 
柱:Chromolith SpeedRod RP18e；50mm长，内径4.6mm， 
波长:220nm 
缩写和简称： 
AcOH乙酸；anh.无水；atm大气压；BOC叔丁氧基羰基；CDI 1,1′-羰基二咪唑；conc.浓的；d天；decomp.分解；DMAC N,N-二甲基乙酰胺；DMPU 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；DMF N,N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲基亚砜；DPPA二苯基磷酰基叠氮化物；EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇(100%)；Et2O乙醚；Et3N三乙胺；h小时；MeOH甲醇；pet.Ether石油醚(沸程30-60°C)；temp.温度；THF四氢呋喃；TFA三氟乙酸；Tf三氟甲磺酰基；RT室温。 
将所有引用的文献的全部内容通过参考引入本文中。通过下面的实施例更加详细地解释本发明，但不对本发明进行任何限制。 
实施例
I．所选择的本发明化合物的合成 
合成并鉴定了下列化合物。然而，本领域技术人员的知识包括以其它方式制备和鉴定这些化合物。 
FS101: 
4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
将150mg(0.44mmol)的4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、112mg(0.48mmol)的5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基硼酸和202mg(0.88mmol)的磷酸三钾一水合物混悬于6ml乙二醇一甲醚中，进行数次脱气，并在氮气气氛下加入25mg(0.04mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将该反应混合液在80°C搅拌16小时，冷却至室温，并加入20ml的水。将该 混合液用乙酸乙酯萃取三次，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过快速色谱经硅胶纯化。 
220mg油状物，保留时间=3.75分钟(方法A),LCMS:450(M+H)。 
FS102:4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
将500mg(1.46mmol)的4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、460mg(1.61mmol)的2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和620mg(2.92mmol)的磷酸三钾三水合物混悬于10ml的乙二醇一甲醚中，进行数次脱气，并在氮气气氛下加入82mg(0.04mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)。将该反应混合液在超声浴中处理10分钟，随后在微波下在100°C辐照90分钟，加入50ml的水和50ml的乙酸乙酯，并将该混合液过滤。弃去残余物。将滤液的有机相分离，并将水相将用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过快速色谱经硅胶纯化。 
482mg油状物，保留时间=3.93分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
FS 103:4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
将2.6ml的甲苯/乙醇(4∶1)和335μl的2N碳酸钾溶液加入100mg(0.33mmol)的4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备类似于US2005/176722)和147mg(0.47mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷中。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下加入16mg(0.01mmol)的四(三苯基膦)钯(0)，将该混合 液在超声浴中处理10分钟，随后在微波下在140°C辐照10分钟。将水和二氯甲烷加入该反应混合液中。将有机相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过快速色谱经硅胶纯化。 
81mg，白色固体，保留时间=3.31分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
FS104:4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 103以4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备类似于US 2005/176722)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
120mg，白色固体，保留时间=3.71分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
FS105: 
6′-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡嗪-4-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由6'-氯-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡嗪-4-甲酸叔丁基酯(制备类似于US 2005/176722)和5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基硼酸为原料进行该制备。 
700mg，黄色油状物，保留时间=4.06分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
FS106: 
4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸 叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(制备类似于US 2005/59668)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
213mg，无色油状物，保留时间=3.82分钟(方法A),LCMS:452(M+H)。 
FS107: 
4-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(US2005/176722)和2-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
747mg，黄色油状物，保留时间=3.88分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.00(dd,J=8.8,7.6,1H),7.79(d,J=1.5,1H),7.55(dd,J=7.9,1.7,1H),7.27–7.17(m,3H),3.82–3.70(m,4H),3.63–3.50(m,4H),2.82(t,J=6.1,2H),1.86–1.77(m,2H),1.72–1.66(m,2H),1.45(s,9H),1.34(s,6H)。 
FS108: 
4-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(US 2005/176722)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
219mg，无色油状物，保留时间=3.27分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.06(dd,J=9.1,7.4,1H),7.65(dd,J=7.9,1.7,1H),7.58(d,J=1.6,1H),7.38(d,J=7.9,1H),7.31(d,J=9.1,1H),7.19(d,J=7.3,1H),3.82–3.76(m,4H),3.63–3.57(m,4H),1.99(d,J=1.7,2H),1.46(s,9H),1.34(t,J=14.1,12H)。 
FS109: 
4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
将202mg(0.68mmol)的4-(2-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯、256mg(0.81mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和187mg(1.36mmol)的碳酸钾溶于6ml的乙腈和650μl的水中。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下加入78mg(0.07mmol)的四(三苯基膦)钯，将该混合液在微波下在120°C辐照90分钟，随后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经RP硅胶纯化。 
196mg油状物，保留时间=2.93分钟(方法B),LCMS:450(M+H)。 
FS110: 
4-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(US 2005/176722)和2-(1,1-二甲基茚满-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
267mg，黄色油状物，保留时间=3.77分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
FS111: 
4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(3-溴-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(WO2007/97937)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
554mg，黄色油状物，保留时间=4.24分钟(方法B)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(s,1H),7.76(d,J=7.5,1H),7.70–7.60(m,3H),7.51–7.44(m,2H),3.79(d,J=36.9,8H),1.72(s,4H),1.48(s,9H),1.33(d,J=20.2,12H)。 
FS112: 
4-[4-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(US2005/59668)和2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
62mg，无色油状物，保留时间=3.78分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
FS113: 
4-[4-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯: 
类似于FS 102由4-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(US2005/59668)和2-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
55mg，黄色油状物，保留时间=4.13分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
FS114: 
1-[2-甲基-5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪: 
将100mg(0.48mmol)的1-(5-氯-2-甲基苯基)哌嗪和300mg(0.95mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷溶于2ml的THF中，加入302mg(1.43mmol)的磷酸钾、3mg的乙酸钯和11mg的2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯。将该反应混合液脱气数次，并在氮气气氛下在120°C搅拌4小时，随后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物经制备型HPLC纯化，并使用HCl的甲醇溶液将其转化为盐酸盐。 
6mg米黄色固体，保留时间=3.33分钟(方法A),LCMS:363(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.50(d,J=1.7,1H),7.42–7.33(m,2H),7.27(s,2H),7.21(s,1H),3.35–3.26(m,4H),3.20–3.12(m,4H),2.32(s,3H),1.69(s,4H),1.30(d,J=14.3,12H)。 
FS115: 
(S)-3-甲基-1-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪: 
类似于FS 114进行该制备。 
49mg，米黄色固体，保留时间=3.21分钟(方法A),LCMS:363(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.52(s,1H),7.42–7.31(m,3H),7.21(s,1H),7.13(d,J=7.8,1H),7.02(dd,J=8.2,1.9,1H),3.87(t,J=14.4,2H),3.45(d,J=12.4,2H),3.29–3.17(m,1H),3.08(t,J=11.1,1H),2.86(dd,J=12.9,10.7,1H),1.70(s,4H),1.39–1.27(m,15H)。 
FS116: 
(S)-1-[4-甲氧基-3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]-3-甲基哌嗪: 
类似于FS 114进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
8mg，米黄色固体，保留时间=3.14分钟(方法A),LCMS:393(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.49(d,J=1.7,1H),7.37(d,J=8.2,1H),7.27(dd,J=8.2,1.8,1H),7.23–7.15(m,2H),7.10(d,J=8.8,1H),3.82–3.72(m,5H),3.57(ddd,J=25.4,16.2,7.7,2H),3.39–3.25(m,2H),3.15–3.06(m,1H),1.72(s,4H),1.37–1.28(m,15H)。 
FS117: 
{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯: 
类似于FS103进行该制备。 
收率:454mg，无色油状物。保留时间=3.21分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.14(d,J=7.5Hz,1H),8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=7.6Hz,1H),4.80(d,J=13.6Hz,1H),4.08(d,J=14.0Hz,1H),3.91(q,J=7.1Hz,1H),3.63(s,1H),3.40–3.27(m,2H),1.88(d,J=10.1Hz,2H),1.60(s,4H),1.49–1.36(m,2H),1.30(s,9H),1.20(d,J=21.8Hz,12H)。 
FS118: 
{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯: 
类似于FS103进行该制备。 
收率:516mg，无色油状物。保留时间=3.47分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.38(d,J=6.7Hz,1H),8.19(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.58(dd,J=18.5,11.1Hz,2H),4.51(s,2H),3.75(s,1H),3.48(dd,J=17.9,6.9Hz,2H),2.10–1.97(m,2H),1.74(s,4H),1.60(ddd,J=17.4,13.7,6.5Hz,2H),1.44(s,9H), 1.34(d,J=17.8Hz,12H)。 
FS119: 
2-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3',4',5',6',3″,4″,5″,6″-八氢-2'H,2″H-[2,1'；4',4″]三联吡啶-1″-基]乙醇: 
步骤1: 
将223mg(0.94mmol)的2,6-二溴吡啶、234mg(0.94mmol)的2-(4,4'-联哌啶-1-基)乙醇盐酸盐和364mg的碳酸钾混悬于5ml的NMP中，并在100°C搅拌18小时。随后将该混合液过滤，将饱和的碳酸钠溶液加入滤液中，并抽滤形成的沉淀。将粗制产物干燥，并直接进行下一步反应。 
176mg，微黄色固体，保留时间=2.41分钟(方法A),LCMS:369(M+H) 
步骤2: 
将100mg(0.27mmol)的2-(6-溴-3',4',5',6',3″,4″,5″,6″-八氢-2'H,2″H-[2,1'；4',4″]三联吡啶-1″-基)乙醇、85mg(0.27mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和27mg(0.33mmol)的碳酸氢钠溶于10ml的DMF和3ml的水中，脱气，并在氮气气氛下加入7mg的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将该反应混合液在80°C搅拌18小时，随后用20ml的水稀释，用2*20ml的乙酸乙酯萃取，并经硫酸钠干燥。在旋转蒸发器中除去溶剂，并将粗制产物经制备型HPLC纯化。使用HCl的甲醇溶液将产物转化为盐酸盐。 
收率:20mg，黄色，粘稠的油状物。保留时间=2.69分钟(方法A),LCMS:476(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.93(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.58(d,J=1.8Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.42(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.25(d,J=9.2Hz,1H),7.01(d,J=7.3Hz,1H),4.28(d,J=13.4Hz,2H),3.77–3.69(m,2H),3.53(d,J=13.2Hz,2H),3.27–3.06(m,4H),2.86(t,J=11.8Hz,2H),1.84(t,J=10.3Hz,4H),1.68(s,4H),1.63–1.29(m,6H),1.27(d,J=10.4Hz,12H)。 
FS120: 
1-[2-甲氧基-5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪: 
步骤1: 
将500mg(1.9mmol)的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐溶于15ml的DMF中，加入316μl(2.28mmol)的三乙胺，并将该混合液搅拌5分钟。随后滴加447μl(2.09mmol)的二碳酸二叔丁酯的溶液，并将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液蒸发，加入二氯甲烷，将该混合液萃取，干燥，并蒸发。将粗制产物未经进一步纯化地进行进一步的反应。 
保留时间=3.26分钟(方法A),LCMS:327(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS114进行与4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘 -2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的反应。 
保留时间=3.47分钟(方法A),LCMS:479(M+H)。 
步骤3: 
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:25mg，黄色，粘稠的油状物。保留时间=3.12分钟(方法A),LCMS:379(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)7.46(d,J=1.7Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.41(d,J=5.6Hz,4H),3.34(d,J=5.4Hz,4H),1.66(s,4H),1.26(d,J=19.7Hz,12H)。 
FS121: 
2-[6-哌嗪-1-基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基氧基]乙醇: 
步骤1: 
将500mg(1.96mmol)的6-氯-2碘吡啶-3-醇和700mg(2.15mmol)的 碳酸铯混悬于DMF中，并加入325μl(2.15mmol)的2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃。将该反应混合液在室温搅拌18小时，随后加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取数次，干燥，并蒸发。将粗制产物直接进行进一步反应。 
收率:846mg。保留时间=3.11分钟(方法A),LCMS:384(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS102进行与4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的Suzuki反应。 
收率:46mg。保留时间=4.15分钟(方法A),LCMS:444/446(M+H)。 
步骤3: 
称取46mg(0.104mmol)的6-氯-3-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙氧基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶与39mg(0.207mmol)的1-哌嗪甲酸叔丁基酯，并溶于1ml的甲苯中。将该反应混合液脱气，并向其中加入10mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、7mg的外消旋-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘和23mg的叔丁醇钾。将该反应混合液再次脱气，并将该反应混合液在90°C在氮气气氛下搅拌18小时。冷却后，加入醚，并将该混合液用水洗涤，干燥，并蒸(stripped off)干。将残余物未经进一步纯化地直接进行进一步的反应。 
步骤4: 
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:19mg，白色固体。保留时间=2.68分钟(方法A),LCMS:410(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.08(d,J=9.3Hz,1H),4.08(t,J=5.0Hz,2H),3.80–3.68(m,6H),3.32–3.22(m,4H),1.70(s,4H),1.29(d,J=6.5Hz,12H)。 
FS121: 
2-{2-[6-哌嗪-1-基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基氧基]乙基}异吲哚-1,3-二酮 
类似于FS120进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:74mg。保留时间=3.09分钟(方法A),LCMS:539(M+H)。 
FS122: 
5'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,3'-联吡啶-4-基胺 
步骤1: 
类似于STI102进行Suzuki反应。 
收率:1.6g。保留时间=3.88分钟(方法A),LCMS:344/346(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS120的步骤3进行该反应。将粗制产物直接进行进一步反应。 
步骤3: 
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:6mg。保留时间=2.51分钟(方法A),LCMS:364(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.53(d,J=1.0Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.21(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),4.17(d,J=13.2Hz,2H),3.43–3.34(m,1H),3.16–3.06(m,2H),2.06(d,J=10.2Hz,2H),1.76–1.60(m,6H),1.33(d,J=19.8Hz,12H)。 
FS123: 
1-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基]哌嗪: 
类似于FS122进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:35mg。保留时间=2.48分钟(方法A),LCMS:350(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.63(d,J=1.2Hz,1H),8.52(d,J=2.5Hz,1H),8.27(d,J=1.6Hz,1H),7.75(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),3.85–3.73(m,4H),3.38–3.26(m,4H),1.71(s,4H),1.33(d,J=20.5Hz,12H)。 
FS124: 
1-哌啶-4-基-4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪 
步骤1: 
类似于FS501进行还原性胺化反应。 
收率:420mg。保留时间=3.32分钟(方法A),LCMS:533(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:370mg。保留时间=2.78分钟(方法A),LCMS:433(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.18(dd,J=16.5,8.1Hz,2H),3.80–3.73(m,1H),3.35–3.62(m,6H),3.23–3.15(m,1H),3.01–2.87(m,3H),2.29(d,J=12.5Hz,2H),1.99–1.81(m,3H),1.67(s,4H),1.65–1.56(m,1H),1.26(d,J=14.3Hz,12H)。 
FS125:1-[5-甲氧基-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS120进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:12mg。保留时间=2.99分钟(方法A),LCMS:380(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.61(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.52(d,J=9.1Hz,1H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.72–3.61(m,4H),3.18(d,J=10.3Hz,4H),1.67(s,4H),1.27(s,12H)。 
FS126: 
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-醇: 
类似于FS119进行该制备。 
收率:6mg。保留时间=2.87分钟(方法A),LCMS:365(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.95(dd,J=9.2,7.3Hz,1H),7.61(d,J=1.9Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.45(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),7.03(d,J=7.3Hz,1H),3.99–3.83(m,3H),3.58–3.49(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.68(s,4H),1.63–1.54(m,2H),1.28(d,J=11.5Hz,12H)。 
FS127: 
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-甲酸: 
类似于FS119进行该制备。随后使用氢氧化锂在THF中的溶液裂解乙酯，得到目标化合物。 
收率:11mg。保留时间=2.94分钟(方法A),LCMS:393(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.97(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.46(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),7.05(d,J=7.2Hz,1H),4.15(d,J=13.6Hz,2H),3.36(dd,J=18.0,7.0Hz,2H),2.64(ddd,J=14.7,10.4,4.1Hz,1H),2.01(dd,J=13.7,3.3Hz,2H),1.81–1.71(m,2H),1.68(s,4H),1.28(d,J=11.7Hz,12H)。 
FS201: 
1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
将115mg(0.26mmol)的4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于5ml的二 烷中，加入2.5ml的4N在二 烷中的HCl，并将该混合液在室温搅拌15小时。将该反应混合液蒸发，将水加入残余物中，使用1N NaOH使该混合液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物经制备型HPLC纯化，将1.25M在甲醇中的HCl加入残余物中，并将该混合液蒸发。 
26mg，白色固体。产物为盐酸盐。 
保留时间=3.08分钟(方法A),LCMS:350(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.97(t,J=8.1,1H),7.82(d,J=1.5,1H),7.65(dd,J=8.2,1.4,1H),7.51(d,J=8.2,1H),7.25(dd,J=25.3,8.1,2H),3.97(b,4H),3.35(b,4H),1.73(s,4H),1.39–1.14(m,12H)。 
FS202:1-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:318mg，米黄色固体。保留时间=2.52分钟(方法B),LCMS:322(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.92–7.87(m,1H),7.70(dd,J=8.2,1.5,1H),7.61(d,J=0.8,1H),7.51(d,J=8.2,1H),7.27(d,J=7.4,1H),7.12(d,J=8.7,1H),3.95–3.90(m,4H),3.34–3.29(m,4H),2.84(t,J=6.2,2H),1.85–1.78(m,2H),1.72–1.67(m,2H),1.30(s,6H)。 
FS203:4-哌嗪-1-基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶: 
类似于FS201由4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:36mg，白色固体。保留时间=2.48分钟(方法A),LCMS:351 (M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.51(d,J=7.5,1H),8.20(d,J=1.9,1H),8.02(dd,J=8.4,1.8,1H),7.60(d,J=8.4,1H),7.26(d,J=7.5,1H),4.23(d,J=139.4,4H),3.41–3.35(m,4H),1.73(s,4H),1.33(d,J=21.6,12H)。 
FS204:2-哌嗪-1-基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶: 
类似于FS201由4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:50mg，白色固体。保留时间=2.97分钟(方法A),LCMS:351(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.52(d,J=5.8,1H),8.13(d,J=1.9,1H),7.94(dd,J=8.3,1.9,1H),7.49(dd,J=9.5,7.1,2H),4.18–4.11(m,4H),3.37–3.28(m,4H),1.72(s,4H),1.33(d,J=16.2,12H)。 
FS205:6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡嗪基: 
类似于FS201由6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡嗪-4-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:602mg，黄色固体。保留时间=2.85分钟(方法A),LCMS:351(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.02(d,J=1.8,1H),7.83(dd,J=8.3,1.9,1H),7.47(d,J=8.3,1H),4.02–3.90(m,4H),3.36–3.21(m,4H),1.70(s,4H),1.31(d,J=21.7,12H)。 
FS206: 
2-哌嗪-1-基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪: 
类似于FS201由4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:115mg，白色固体。保留时间=2.78分钟(方法A),LCMS:352(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ9.00(s,1H),8.34(d,J=2.0,1H),8.14(dd,J=8.4,2.0,1H),7.58(d,J=8.4,1H),4.28(d,J=37.1,4H),3.36(s,4H),1.73(s,4H),1.33(d,J=14.1,12H)。 
FS207: 
1-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。 
收率:470mg，油状物。保留时间=2.53分钟(方法B),LCMS:322(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.92(d,J=1.5,1H),7.88–7.82(m,1H),7.67(dd,J=7.9,1.7,1H),7.30(d,J=7.5,1H),7.18(d,J=8.0,1H),7.08(d,J=8.6,1H),3.96–3.85(m,4H),3.36–3.27(m,4H),2.80(t,J=6.2,2H),1.84–1.76(m,2H),1.73–1.66(m,2H),1.33(s,6H)。 
FS208: 
1-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。 
收率:169mg，油状物。保留时间=2.73分钟(方法B),LCMS:336(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.98(dd,J=8.8,7.5,1H),7.73(dd,J=7.9,1.7,1H),7.64(d,J=1.5,1H),7.34(d,J=7.9,1H),7.28(d,J=7.3,1H),7.23(d,J=8.8,1H),4.00–3.94(m,4H),3.38–3.32(m,4H),1.98(s,2H),1.36(d,J=9.2,12H)。 
FS209: 
1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-4-基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-4-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。 
收率:86mg，粘稠的油状物。保留时间=1.97分钟(方法B),LCMS:350(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.34(d,J=7.1,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J=8.4,1H),7.56(d,J=8.1,1H),7.41(d,J=2.6,1H),7.23(dd,J=7.4,2.2,1H),4.04–3.94(m,4H),3.37–3.23(m,4H),1.68(s,4H),1.30(d,J=15.9,12H)。 
FS210: 
1-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。 
收率:192mg，黄色油状物。保留时间=1.72分钟(方法B),LCMS:308(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(dd,J=8.8,7.6,1H),7.67–7.60(m,2H),7.27(d,J=7.8,1H),7.19(d,J=7.4,1H),7.14(d,J=8.8,1H),3.93–3.83(m,4H),3.31–3.22(m,4H),2.90(t,J=7.2,2H),1.90(t,J=7.2,2H),1.21(s,7H)。 
FS211: 
1-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪: 
类似于FS201由4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。 
收率:423mg，黄色油状物。保留时间=2.81分钟(方法B),LCMS:349(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.54(s,1H),7.41–7.33(m,3H),7.22(s,1H),7.16(d,J=7.7,1H),7.02(dd,J=8.2,1.9,1H),3.53–3.46(m,4H),3.36–3.30(m,4H),1.71(s,4H),1.31(d,J=15.2,12H)。 
FS212: 
2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪 
类似于FS201由4-[4-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:250mg，无色油状物。保留时间=2.78分钟(方法A),LCMS:352(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.92(s,1H),8.13(d,J=8.3,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=8.4,1H),4.26(d,J=49.0,4H),3.35(s,4H),2.86(t,J=6.2,2H),1.87–1.79(m,2H),1.71(dd,J=7.5,3.9,2H),1.31(s,6H)。 
FS213: 
2-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4-哌嗪-1-基-1,3,5-三嗪 
类似于FS201由4-[4-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:7mg，米黄色固体。保留时间=2.61分钟(方法A),LCMS:324(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.90(s,1H),8.14(dd,J=8.3,1.9,1H),8.08(s,1H),7.58(d,J=8.3,1H),4.23(d,J=39.9,4H),3.33(s,4H),2.85(t,J=6.1,2H),1.87–1.77(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.31(s,6H)。 
FS214: 
1-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基胺: 
类似于FS201由(1-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三 嗪-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:7mg，米黄色固体。保留时间=2.26分钟(方法B),LCMS:435(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)8.86(s,1H),8.30(d,J=1.6,1H),8.10(dd,J=8.4,1.7,1H),7.55(d,J=8.4,1H),5.06(d,J=12.4,1H),4.90(d,J=13.3,1H),3.98(s,2H),3.77–3.08(m,7H),2.27(b,2H),2.18–1.94(m,1H),1.77–1.60(m,6H),1.31(d,J=9.6,12H)。 
FS215: 
1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基胺: 
类似于FS201由{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:391mg，白色固体。保留时间=2.43分钟(方法A),LCMS:365(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.38(d,J=7.5Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),5.20(d,J=12.6Hz,1H),4.39(d,J=13.1Hz,1H),3.58–3.50(m,1H),3.46(t,J=11.3Hz,1H),3.31(t,J=12.3Hz,1H),2.20(b,2H),1.74(s,4H),1.60–1.75(m,2H),1.34(d,J=22.3Hz,12H)。 
FS216: 
1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基胺: 
类似于FS201由{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基] 哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯为原料制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:437mg，白色固体。保留时间=2.72分钟(方法A),LCMS:365(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.24(d,J=6.7Hz,1H),8.05(d,J=1.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.40–7.45(m,2H),4.60(b,2H),3.42–3.32(m,1H),3.25(t,J=11.9Hz,2H),2.09(d,J=10.3Hz,2H),1.71–1.58(m,6H),1.21(d,J=16.6Hz,12H)。 
FS217:(S)-1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基胺: 
类似于FS203制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:333mg，白色固体。保留时间=2.38分钟(方法A),LCMS:351(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.42(t,J=7.3Hz,1H),8.24(dd,J=3.9,2.1Hz,1H),8.06–7.98(m,1H),7.62(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),6.95(dd,J=14.0,7.4Hz,1H),4.19–3.75(m,5H),2.54–2.36(m,1H),2.35–2.18(m,1H),1.73(s,4H),1.42–1.30(m,12H)。 
FS218:(R)-1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基胺: 
类似于FS203制备以上化合物。产物为盐酸盐。 
收率:207mg，白色固体。保留时间=2.59分钟(方法A),LCMS:351(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.51(d,J=6.6Hz,1H), 8.22(t,J=5.0Hz,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=6.6Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),4.17–3.58(m,5H),2.49–2.09(m,2H),1.68(s,4H),1.29(d,J=20.1Hz,12H)。 
FS219:(R)-1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基胺: 
类似于FS203制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:347mg，固体。保留时间=2.38分钟(方法A),LCMS:351(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.37(t,J=7.5Hz,1H),8.20(dd,J=4.0,2.1Hz,1H),7.98(ddd,J=10.6,8.4,2.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,4.3Hz,1H),6.90(dd,J=15.7,7.4Hz,1H),4.15–3.72(m,5H),2.51–2.15(m,2H),1.70(s,4H),1.35–1.27(m,12H)。 
FS220: 
哌啶-4-基-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]胺: 
类似于FS203制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:360mg，固体。保留时间=2.54分钟(方法A),LCMS:364(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.02(t,J=8.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.58–7.49(m,2H),7.21–7.10(m,2H),4.12–3.99(m,1H),3.40(d,J=13.1Hz,2H),3.13–2.97(m,2H),2.15(d,J=11.0Hz,2H),1.87–1.73(m,2H),1.69(s,4H),1.30(d,J=15.5Hz,12H)。 
FS301: 
3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇 
将88mg(0.25mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪与42μl(0.50mmol)的3-氯丙-1-醇在2ml的乙醇和70μl(0.50mmol)的三乙胺中在微波下在140°C辐照2小时。将该反应混合液蒸发，并经制备型HPLC纯化。 
收率:53mg，米黄色固体。保留时间=2.61分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(t,J=8.1,1H),7.86(s,1H),7.68(d,J=8.2,1H),7.48(d,J=8.3,1H),7.29(d,J=7.5,1H),7.15(d,J=8.7,1H),4.54(d,J=12.9,2H),3.71(d,J=11.0,2H),3.58(t,J=5.8,2H),3.45(t,J=12.5,2H),3.32–3.27(m,2H),3.27–3.17(m,2H),1.92(td,J=11.5,5.8,2H),1.72(s,4H),1.32(d,J=16.6,12H)。 
FS302: 
3-{4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇: 
类似于FS301进行该制备。 
收率:37mg，白色固体。保留时间=2.63分钟(方法B),LCMS:380(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.93–7.87(m,1H),7.74–7.68(m,1H),7.61(d,J=9.3,1H),7.51(d,J=8.3,1H),7.29(d,J=7.4,1H),7.15(d,J=8.5,1H),4.55(d,J=14.3,2H),3.71(d,J=10.7,2H),3.57(t,J=5.8,2H),3.47–3.37(m,2H),3.36–3.17(m,4H),2.84(t,J=6.1,2H),1.97–1.87(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.31(s,6H)。 
FS303: 
3-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇: 
类似于FS301进行该制备。 
收率:13mg，黄色油状物。保留时间=2.47分钟(方法A),LCMS:409(M+H)。 
FS304: 
3-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇: 
类似于FS301制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:47mg，米黄色固体。保留时间=2.93分钟(方法A),LCMS:409(M+H)。 
FS305: 
2-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}乙醇: 
类似于FS301制备以上化合物。产物为盐酸盐形式。 
收率:36mg，米黄色固体。保留时间=2.41分钟(方法A),LCMS:395(M+H)。 
FS306: 
4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS301进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:42mg，米黄色固体。保留时间=2.96分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.49(d,J=5.7Hz,1H),8.09(d,J=1.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=5.7Hz,1H),4.85(d,J=14.0Hz,2H),3.66(d,J=11.7Hz,2H),3.55–3.37(m,4H),3.19(dd,J=18.2,10.3Hz,4H),1.78(dd,J=15.9,8.1Hz,2H),1.69(s,4H),1.57–1.45(m,2H),1.30(d,J=20.5Hz,12H)。 
FS307: 
7-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}庚-1-醇: 
类似于FS301进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:25mg，白色固体。保留时间=3.17分钟(方法A),LCMS:464(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96–7.86(m,1H),7.64–7.56(m,1H),7.47–7.35(m,2H),7.20–7.07(m,2H),4.38(d,J=12.7Hz,2H),3.66–3.46(m,4H),3.39(t,J=6.6Hz,2H),3.20–2.99(m,4H),1.72–1.58(m,7H),1.44–1.36(m,2H),1.34–1.15(m,18H)。 
FS308: 
6-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}己-1-醇: 
类似于FS301使用(6-溴己基氧基)叔丁基二甲基硅烷，随后类似于FS520裂解TBDMS来进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:59mg，白色固体。保留时间=3.09分钟(方法A),LCMS:450 (M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.92(d,J=1.8Hz,1H),7.82–7.69(m,2H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),4.52(d,J=14.1Hz,2H),3.65(d,J=11.9Hz,2H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),3.40–3.27(m,2H),3.18–3.08(m,4H),1.80–1.72(m,2H),1.70(s,4H),1.53–1.42(m,2H),1.42–1.34(m,4H),1.31(d,J=14.6Hz,12H)。 
FS309: 
5-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊酸: 
步骤1: 
将100mg(0.29mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪、104mg(0.572mmol)的5-溴戊酸乙酯、466mg(1.43mmol)的碳酸铯和43mg(0.29mmol)的碘化钠混悬于2ml的NMP中，并在110°C搅拌18小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯萃取数次，干燥，并蒸发。将产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
无色油状物。保留时间=3.25分钟(方法A),LCMS:478(M+H)。 
步骤2: 
将87mg(0.175mmol)的以上制备酯混悬于5ml的THF和0.5ml的水中，并加入21mg(0.875mmol)的氢氧化锂，并将该混合液在室温搅拌3天。将该溶液中和，蒸发，并经制备型HPLC纯化。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:35mg，白色固体。保留时间=3.05分钟(方法A),LCMS:450(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.89–7.81(m,2H),7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),4.51(d,J=13.9Hz,2H),3.66(d,J=11.9Hz,2H),3.38(t,J=12.7Hz,2H),3.25–3.09(m,4H),2.31(t,J=7.2Hz,2H),1.80–1.70(m,2H),1.69(s,4H),1.63–1.55(m,2H),1.29(d,J=16.8Hz,12H)。 
FS310: 
4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酸: 
类似于FS309进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:28mg，米黄色固体。保留时间=3.02分钟(方法A),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.89(d,J=1.3Hz,1H),7.81(t,J=8.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),4.53(d,J=14.0Hz,2H),3.69(d,J=11.5Hz,2H),3.33(t,J=12.5Hz,2H),3.27–3.08(m,4H),2.39(t,J=7.1Hz,2H),2.05–1.91(m,2H),1.70(s,4H),1.31(d,J=14.4Hz,12H)。 
FS311: 
2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1,5-二醇: 
步骤1: 
类似于FS 301进行该制备。使用DMF代替乙醇作为溶剂，并将该反 应混合液在室温搅拌18小时。 
收率:576mg，固体。保留时间=3.40分钟(方法A),LCMS:536(M+H)。 
步骤2: 
将225mg(0.32mmol)的在步骤1中制备的化合物溶于10ml的THF中，并在氮气气氛下加入37mg(0.97mmol)的氢化铝锂。将该反应混合液在室温搅拌18小时，在0°C加入3ml的水，将该混合液经由Celite抽滤，并用乙酸乙酯清洗。将滤液干燥，并蒸发至干燥。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
收率:61mg，固体。保留时间=2.95分钟(方法A),LCMS:452(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.93(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),7.70(d,J=1.9Hz,1H),7.53(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.2,2.6Hz,2H),4.51(b,2H),3.87(dd,J=13.1,2.9Hz,1H),3.30–3.70(m,10H),1.91–1.69(m,2H),1.68(s,4H),1.64–1.38(m,2H),1.27(d,J=11.2Hz,12H)。 
FS312: 
4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1,3-二醇: 
步骤1: 
类似于FS 301进行该制备。使用二氯甲烷代替乙醇作为溶剂，并将该反应混合液在室温搅拌18小时。 
收率:82mg，固体。保留时间=3.14分钟(方法A),LCMS:464(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS 311的步骤2使用1.5当量的氢化铝锂进行该制备。 
收率:13mg，固体。保留时间=2.94分钟(方法A),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.87(d,J=1.8Hz,1H),7.86–7.79(m,1H),7.70(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),4.47(dd,J=28.4,14.3Hz, 2H),4.14(d,J=7.5Hz,1H),3.75–3.36(m,6H),3.36–3.02(m,4H),1.70(s,4H),1.60(dd,J=12.4,6.2Hz,2H),1.30(d,J=14.1Hz,12H)。 
FS313: 
2-(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)丁-1,4-二醇: 
步骤1: 
类似于FS 301进行该制备。使用NMP代替乙醇作为溶剂，并将该反应混合液在70°C搅拌12小时。 
收率:306mg，固体。保留时间=3.07分钟(方法A),LCMS:462(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS 312的步骤2进行该制备。 
收率:144mg，无色油状物。保留时间=2.94分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.86(t,J=8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,1H),4.45(d,J=13.7Hz,2H),3.63(d,J=11.2Hz,2H),3.51–3.08(m,10H),1.82–1.55(m,7H),1.53–1.34(m,3H),1.24(d,J=15.4Hz,12H)。 
FS314: 
4-{(3-甲氧基丙基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四 氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
将100mg(0.23mmol)的4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁-1-醇溶于带有25mg(0.23mmol)的3-氯丙基甲醚的3ml正丁醇中，并加入38mg(0.23mmol)的碘化钾和73mg(0.69mmol)的碳酸钠，并将该混合液搅拌在120°C 48小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并蒸干。将残余物通过柱色谱经硅胶纯化。使用HCl的甲醇溶液将产物转化为盐酸盐。 
收率:27mg。保留时间=2.85分钟(方法A),LCMS:508(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.96(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dt,J=8.3,5.1Hz,2H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),4.41(d,J=13.6Hz,2H),3.78–3.67(m,1H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.39(t,J=5.8Hz,2H),3.34–3.16(m,7H),3.09(dt,J=15.2,7.7Hz,2H),2.16(d,J=10.7Hz,2H),2.02–1.72(m,6H),1.67(s,4H),1.56–1.45(m,2H),1.26(d,J=9.1Hz,12H)。 
FS315: 
4-{(3-甲氧基丙基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
类似于FS314进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:33mg。保留时间=2.82分钟(方法A),LCMS:494(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.96(dd,J=9.1,7.4Hz, 1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.29(d,J=9.0Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),4.41(d,J=13.5Hz,2H),3.73(t,J=12.0Hz,1H),3.64(d,J=4.2Hz,2H),3.47(dd,J=13.3,7.3Hz,3H),3.36–3.04(m,8H),2.15(d,J=13.6Hz,2H),1.96–1.72(m,4H),1.68(s,4H),1.55–1.40(m,2H),1.27(d,J=9.1Hz,12H)。 
FS316: 
[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]乙酸: 
步骤1: 
将150mg(0.41mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基胺盐酸盐溶于带有75μl(0.81mmol)的溴乙酸甲酯的3ml NMP中，并加入661mg(2.03mmol)的碳酸铯和61mg(0.41mmol)的碘化钠。将该反应混合液在110°C搅拌18小时。再次加入38μl(0.41mmol)的溴乙酸甲酯，并将该混合液在110°C再搅拌24小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并蒸干。将残余物通过柱色谱经硅胶纯化。 
步骤2: 
将步骤1的产物溶于3ml的THF/水(10∶1)中，并加入53mg的LiOH。将该反应混合液在室温搅拌18小时。蒸馏掉THF，使用1N HCl略微酸化，并经制备型HPLC纯化。 
收率:3mg。保留时间=2.81分钟(方法A),LCMS:470(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA:δ7.98(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.27(d,J=9.2Hz,1H),7.10(d,J=7.4Hz,1H),4.37–4.26(m,2H),3.94(s,2H),3.23(t,J=12.4Hz,2H),2.26–2.13(m,4H),1.73(dd,J=12.9,9.4Hz,2H),1.68(s,4H),1.34(s,12H)。 
FS317: 
3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丙酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:28mg。保留时间=2.61分钟(方法A),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.98(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.62(d,J=1.7Hz,1H),7.53–7.42(m,2H),7.27(d,J=9.1Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),4.32(d,J=13.5Hz,2H),3.62–3.52(m,2H),3.44(t,J=11.3Hz,1H),3.30–3.17(m,2H),2.68(t,J=6.7Hz,2H),2.24–2.13(m,2H),1.77–1.70(m,2H),1.68(s,4H),1.27(d,J=9.5Hz,12H)。 
FS318: 
4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:37mg。保留时间=2.64分钟(方法A),LCMS:450(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.99(dd,J=9.0,7.4Hz, 1H),7.67(s,1H),7.54–7.48(m,2H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),4.35(d,J=13.6Hz,2H),3.61–3.55(m,2H),3.44(td,J=11.3,5.7Hz,1H),3.26(t,J=12.2Hz,2H),3.06–2.98(m,2H),2.38(t,J=7.1Hz,2H),2.18(d,J=12.9Hz,2H),1.93–1.83(m,2H),1.77–1.63(m,4H),1.29(d,J=12.6Hz,12H)。 
FS319: 
4-{(4-羟基丁基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:106mg。保留时间=2.66分钟(方法A),LCMS:522(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.99(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.32(d,J=9.1Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),4.47(d,J=13.2Hz,2H),3.76(t,J=11.6Hz,1H),3.60(ddd,J=6.6,4.2,2.6Hz,2H),3.53–3.44(m,2H),3.35–3.18(m,4H),3.17–3.01(m,2H),2.38(t,J=7.0Hz,2H),2.18(s,2H),2.03–1.63(m,8H),1.57–1.47(m,2H),1.30(d,J=10.1Hz,12H)。 
FS320: 
5-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]戊酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:26mg。保留时间=2.64分钟(方法A),LCMS:464(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.00(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.70(d,J=1.7Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),4.36(d,J=13.7Hz,2H),3.63–3.55(m,2H),3.42(dd,J=13.6,9.5Hz,1H),3.25(t,J=12.1Hz,2H),3.05–2.94(m,2H),2.29(t,J=6.9Hz,2H),2.18(d,J=8.6Hz,2H),1.78–1.56(m,8H),1.30(d,J=10.3Hz,12H)。 
FS321: 
3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:78mg。保留时间=2.91分钟(方法A),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.87(dd,J=8.5,7.7Hz,1H),7.80(d,J=1.9Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(t,J=7.1Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.17–7.09(m,1H),4.65–4.30(m,2H),3.85–3.13(m,8H),2.83(t,J=7.2Hz,2H),1.69(s,4H),1.28(d,J=16.3Hz,12H)。 
FS322: 
{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酸: 
类似于FS316进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:37mg。保留时间=2.94分钟(方法A),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.83(dd,J=11.4,5.0Hz,2H),7.67(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=7.4 Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),4.24(s,2H),3.49(s,8H),1.69(s,4H),1.29(d,J=13.8Hz,12H)。 
FS323: 
1-(4-甲氧基丁基)-4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
类似于FS301进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:50mg。保留时间=3.06分钟(方法A),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.91(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),4.47(d,J=13.4Hz,2H),3.64(d,J=11.6Hz,2H),3.48(s,2H),3.37–3.30(m,2H),3.25–3.11(m,7H),1.82–1.72(m,2H),1.68(s,4H),1.60–1.52(m,2H),1.27(d,J=14.4Hz,12H)。 
FS324: 
2-(3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙基)丙-1,3-二醇 
类似于FS311进行该制备。 
收率:20mg。保留时间=2.84分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.92–7.76(m,2H),7.65(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=8.7Hz,1H),4.46(dd,J=48.1,9.9Hz,2H),3.66(d,J=11.7Hz,2H),3.52–3.34(m,6H),3.24–3.07(m,4H),1.86–1.73(m,2H),1.69(s,4H),1.60–1.50(m,1H),1.38–1.22(m,14H)。 
FS325: 
3,3-二甲基-5-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1,4-二醇 
类似于FS324进行该制备。 
收率:31mg。保留时间=2.99分钟(方法A),LCMS:480(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.93–7.86(m,1H),7.78(d,J=1.4Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.44(dd,J=35.2,13.7Hz,2H),3.78–3.43(m,6H),3.34–3.10(m,5H),1.69(s,4H),1.54(dt,J=13.4,6.5Hz,1H),1.47–1.36(m,1H),1.28(d,J=15.6Hz,12H),0.89(d,J=6.9Hz,6H)。 
FS326: 
2-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基}戊-1,5-二醇 
类似于FS324进行该制备。 
收率:8mg。保留时间=2.65分钟(方法A),LCMS:454(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.92(d,J=1.0Hz,1H),8.32(d,J=1.5Hz,1H),8.11(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.59–7.49(m,1H),4.95(t,J=64.3Hz,2H),3.88(dd,J=13.0,2.8Hz,1H),3.79–3.23(m,10H),1.89–1.78(m,1H),1.80–1.65(m,5H),1.65–1.41(m,2H),1.30(d,J=16.3Hz,12H)。 
FS327: 
2-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]戊-1,5-二醇 
类似于FS324进行该制备。 
收率:11mg。保留时间=2.57分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.00(dd,J=9.0,7.4Hz, 1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.54(dt,J=18.3,5.1Hz,2H),7.32(d,J=9.1Hz,1H),7.16(d,J=7.3Hz,1H),4.38(d,J=13.8Hz,2H),3.77(dd,J=12.2,3.1Hz,1H),3.66–3.55(m,2H),3.52–3.42(m,2H),3.33–3.21(m,3H),2.25–2.14(m,2H),1.81–1.66(m,8H),1.65–1.45(m,2H),1.30(d,J=13.3Hz,12H)。 
FS328 
3-(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基) 唑烷-2-酮 
类似于FS301进行该制备。 
收率:75mg。保留时间=2.93分钟(方法A),LCMS:463(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.91(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),7.74(d,J=1.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.22(d,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=8.8Hz,1H),4.34–4.26(m,2H),3.61(dd,J=10.8,4.9Hz,4H),3.43(t,J=5.8Hz,2H),4.60–3.10(b,8H),1.68(s,4H),1.27(d,J=15.6Hz,12H)。 
FS329 
2-(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙氧基)乙醇 
类似于FS301进行该制备。 
收率:51mg。保留时间=2.88分钟(方法A),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.90(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),7.78(d,J=1.9Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.48–7.44(m, 1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),4.46(b,2H),3.83–3.79(m,2H),3.76–3.45(m,8H),3.45–3.38(m,2H),3.27(b,2H),1.68(s,4H),1.28(d,J=15.9Hz,12H)。 
FS401: 
乙酸4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
将100mg(0.29mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪溶于2ml的DMF中，并加入47mg(0.29mmol)的碳酸钾。随后加入42μl(0.29mmol)的乙酸4-溴丁基酯，并将该混合液在50°C搅拌24小时。随后加入另外的11μl(0.07mmol)的乙酸4-溴丁基酯，并将该混合液在50°C再搅拌48小时。将该反应混合液蒸发，将水加入残余物中，使用1N NaOH使该混合液呈碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。将有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
133mg，油状物。保留时间=2.88分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
FS402: 
4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
将133mg(0.29mmol)的乙酸3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙酯溶于4ml甲醇中，并加入430μl(0.43mmol)的1N NaOH。将该反应混合液在室温搅拌过夜。随后使用430μl的1N HCl将该混合液中和，并将溶剂蒸馏掉，并将残余物通过柱色谱经RP硅胶纯化。 
78mg，白色固体。保留时间=2.69分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.91(d,J=1.3,1H),7.80–7.70(m,2H),7.43(d,J=8.3,1H),7.30(d,J=7.5,1H),6.99(d,J=8.5,1H),4.52(d,J=14.1,2H),3.65(d,J=11.7,2H),3.47(t,J=6.2,2H),3.30(t,J=12.5,2H),3.23–3.09(m,4H),1.82–1.73(m,2H),1.70(s,4H),1.55–1.46(m,2H),1.30(d,J=18.4,12H)。 
FS403: 
乙酸4-{4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401使用2当量的碳酸钾进行该制备。 
收率:89mg，黄色油状物。保留时间=2.83分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
FS404: 
4-{4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:48mg，白色固体。保留时间=2.64分钟(方法B),LCMS:394(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.80(t,J=8.0,1H),7.74(d,J=8.2,1H),7.64(s,1H),7.47(d,J=8.3,1H),7.28(d,J=7.5,1H),7.02(d,J=8.6,1H),4.54(d,J=14.0,2H),3.65(d,J=11.5,2H),3.49(t,J=6.1,2H),3.32(t,J=12.3,2H),3.25–3.11(m,4H),2.82(t,J=6.3,2H),1.84–1.75(m,4H),1.72–1.65(m,2H),1.56–1.48(m,2H),1.29(s,6H)。 
FS405:乙酸4-{4-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:81mg，无色油状物。保留时间=2.70分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
FS406: 
4-{4-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:49mg，粘稠的油状物。保留时间=2.63分钟(方法B),LCMS:394(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(d,J=1.5,1H),7.76(t,J=8.0,1H),7.70(dd,J=7.9,1.7,1H),7.31(d,J=7.5,1H),7.14(d,J=8.0,1H),6.99(d,J=8.5,1H),4.53(d,J=13.9,2H),3.65(d,J=11.8,2H),3.48(t,J=6.1,2H),3.30(t,J=12.7,2H),3.25–3.09(m,4H),2.78(t,J=6.3,2H),1.83–1.74(m,4H),1.70–1.65(m,2H),1.55–1.48(m,2H),1.33(s,6H)。 
FS407: 
乙酸4-{4-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:50mg，无色油状物。保留时间=2.93分钟(方法B),LCMS:450(M+H)。 
FS408: 
4-{4-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:44mg，粘稠的油状物。保留时间=2.71分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.97–7.88(m,1H),7.75(dd,J=7.9,1.5,1H),7.66(d,J=1.2,1H),7.30(t,J=7.2,2H),7.18(d,J=8.8,1H),4.53(d,J=13.9,2H),3.68(d,J=11.8,2H),3.53–3.39(m,4H),3.26–3.13(m,4H),1.95(s,2H),1.88–1.74(m,2H),1.58–1.48(m,2H),1.33(d,J=10.0,12H)。 
FS409: 
乙酸4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:60mg，黄色油状物。保留时间=2.90分钟(方法A),LCMS:478(M+H)。 
FS410: 
4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:25mg，米黄色固体。保留时间=2.76分钟(方法B),LCMS:436 (M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.04(dd,J=8.9,7.5,1H),7.73(d,J=1.7,1H),7.56(dt,J=14.4,5.0,2H),7.34(d,J=9.0,1H),7.19(d,J=7.4,1H),4.40(d,J=13.7,2H),3.54–3.42(m,3H),3.33–3.25(m,2H),3.07–3.00(m,2H),2.22(d,J=10.3,2H),1.75(d,J=20.1,8H),1.60–1.53(m,2H),1.33(d,J=12.9,12H)。 
FS411: 
乙酸4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:65mg，油性残余物。保留时间=2.97分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
FS412: 
4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:30mg，米黄色固体。保留时间=2.83分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.86(s,1H),8.32(d,J=1.9,1H),8.11(dd,J=8.3,1.9,1H),7.51(d,J=8.4,1H),4.91(d,J=67.8,2H),3.65(s,2H),3.51(s,2H),3.45(t,J=6.1,2H),3.25–3.07(m,4H),1.84–1.72(m,2H),1.68(s,4H),1.55–1.44(m,2H),1.28(d,J=14.4,12H)。 
FS413: 
乙酸4-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:56mg，油性残余物。保留时间=2.31分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
FS414: 
4-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-4-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:50mg，无色油状物。保留时间=1.97分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.32(d,J=7.3,1H),7.74(d,J=2.0,1H),7.62(dd,J=8.3,2.0,1H),7.54(d,J=8.3,1H),7.44(d,J=2.6,1H),7.25(dd,J=7.4,2.7,1H),4.64–4.47(m,2H),3.72–3.48(m,4H),3.45(t,J=6.1,2H),3.23–3.16(m,4H),1.81–1.64(m,6H),1.55–1.42(m,2H),1.26(t,J=15.2,12H)。 
FS415: 
乙酸4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:108mg，油性残余物。保留时间=2.53分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
FS416: 
4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:82mg，白色固体。保留时间=2.43分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.20(d,J=6.6,1H),7.78(d,J=2.0,1H),7.68(dd,J=8.3,2.0,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=8.3,1H),7.45(dd,J=6.6,1.4,1H),4.50(s,2H),3.65(d,J=50.2,4H),3.48(t,J=6.1,2H),3.22(d,J=8.0,3H),1.85–1.73(m,2H),1.71(s,4H),1.50(td,J=13.7,6.7,2H),1.32(d,J=19.5,12H)。 
FS417: 
乙酸4-{4-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:77mg，黄色油状物。保留时间=1.85分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
FS418: 
4-{4-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:69mg，无色油状物。保留时间=1.66分钟(方法B),LCMS:380(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.85–7.74(m,3H),7.28(dd,J=7.6,5.0,2H),7.00(d,J=8.5,1H),4.54(d,J=13.9,2H),3.65(d,J=12.5,2H),3.48(t,J=6.1,2H),3.30(t,J=13.0,2H),3.24–3.09(m,4H),2.94(t,J=7.2,2H),1.94(dd,J=11.9,4.6,2H),1.84–1.72(m,2H),1.56–1.47(m,2H),1.27(s,7H)。 
FS419: 
乙酸4-{4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:108mg，无色油状物。保留时间=3.03分钟(方法B),LCMS:463(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)7.47(s,1H),7.37–7.25(m,3H),7.15(s,1H),7.08(d,J=7.8,1H),6.95(dd,J=8.2,1.9,1H),4.02(t,J=6.3,2H),3.90(d,J=12.5,2H),3.58(d,J=10.7,2H),3.24–2.99(m,4H),1.96(s,3H),1.82–1.69(m,2H),1.68–1.56(m,6H),1.23(t,J=12.9,12H)。 
FS420: 
4-{4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。 
收率:79mg，无色油状物。保留时间=2.91分钟(方法B),LCMS:421(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.48(s,1H),7.33(s,2H),7.29(t,J=7.9,1H),7.15(b,1H),7.08(d,J=7.7,1H),6.95(dd,J=8.1,2.0,1H),3.91(d,J=13.1,2H),3.58(d,J=11.7,2H),3.45(t,J=6.1,2H),3.20–3.12(m,4H),3.07(t,J=11.9,2H),1.74(dt,J=15.5,7.7,2H),1.64(s,4H),1.52–1.43(m,2H),1.25(d,J=15.2,12H)。 
FS421: 
乙酸4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:65mg，油状物。保留时间=2.97分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
FS422: 
4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:30mg，黄色固体。保留时间=2.83分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.86(s,1H),8.32(d,J=1.9,1H),8.11(dd,J=8.3,1.9,1H),7.51(d,J=8.4,1H),4.91(d,J=67.8,2H),3.58(d,J=71.3,4H),3.45(t,J=6.1,2H),3.22–3.09(m,4H),1.82–1.71(m,2H),1.68(s,4H),1.52–1.45(m,2H),1.28(d,J=14.4,12H)。 
FS423: 
乙酸4-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌啶-4-基氨基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:16mg，无色油状物。保留时间=2.69分钟(方法B),LCMS:480(M+H)。 
FS424: 
4-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:22mg，米黄色固体。保留时间=2.49分钟(方法B),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.89(s,1H),8.20(d,J=2.0,1H),8.01(dd,J=8.4,2.0,1H),7.52(d,J=8.5,1H),5.02(d,J=14.0,1H),4.89(d,J=14.3,1H),3.45(t,J=6.0,2H),3.28(q,J=13.1,2H),2.99–2.93(m,2H),2.27–2.18(m,2H),1.75–1.59(m,8H),1.54–1.46(m,2H),1.26(d,J=18.6,12H)。 
FS425: 
乙酸4-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。产物直接进行进一步反应。 
保留时间=2.54分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
FS426: 
4-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇: 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:34mg，米黄色固体。保留时间=2.41分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.50(d,J=7.5Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.03(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=7.5Hz,1H),5.29(b,1H),4.59(b,1H),3.55–3.85(m,4H),3.54(t,J=6.0Hz,2H),3.35–3.18(m,4H),1.93–1.80(m,2H),1.75(s,4H),1.61–1.52(m,2H),1.35(d,J=23.2Hz,12H)。 
FS427: 
乙酸4-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:38mg，保留时间=2.56分钟(方法A),LCMS:479(M+H)。 
FS428: 
4-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:12mg，米黄色固体。保留时间=2.46分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),5.21(d,J=12.3Hz,1H),4.36(d,J=14.3Hz,1H),3.53–3.42(m,3H),3.35(t,J=13.0Hz,1H),3.18(t,J=12.9Hz,1H),3.01–2.92(m,2H),2.24(d,J=12.6Hz,2H),1.77–1.57(m,8H),1.55–1.47(m,2H),1.27(d,J=21.5Hz,12H)。 
FS429: 
乙酸4-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。 
收率:37mg，保留时间=2.89分钟(方法A),LCMS:479(M+H)。 
FS430: 
4-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丁-1-醇 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:8mg，米黄色固体。保留时间=2.76分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.41(d,J=6.5Hz,1H),8.13(d,J=1.9Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.55(d,J=6.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.72(b,2H),3.52–3.41(m,3H),3.27(t,J=12.1Hz,2H),3.03–2.94(m,2H),2.23(d,J=10.2Hz,2H),1.76–1.64(m,8H),1.56–1.48(m,2H),1.28(d,J=19.3Hz,12H)。 
FS431: 
乙酸4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。在酰基的裂解反应中直接使用粗制产物。 
保留时间=3.10分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
FS432: 
4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:42mg，米黄色固体。保留时间=2.96分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.49(d,J=5.7Hz,1H), 8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.41(d,J=5.7Hz,1H),4.85(d,J=14.0Hz,2H),3.66(d,J=11.7Hz,2H),3.55–3.38(m,4H),3.26–3.06(m,4H),1.86–1.76(m,2H),1.69(s,4H),1.58–1.45(m,2H),1.29(d,J=20.5Hz,12H)。 
FS433: 
乙酸4-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯: 
类似于FS401进行该制备。在酰基的裂解反应中直接使用粗制产物。 
保留时间=3.15分钟(方法A),LCMS:494(M+H)。 
FS434: 
4-{4-[5-甲氧基-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇酸 
类似于FS402进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:14mg，无色油状物。保留时间=2.98分钟(方法A),LCMS:452(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.82(d,J=9.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=9.4Hz,1H),4.27(d,J=13.2Hz,2H),3.80(s,3H),3.67–3.56(m,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.40–3.30(m,2H),3.20–3.08(m,4H),1.81–1.73(m,2H),1.67(s,4H),1.54–1.46(m,2H),1.26(s,12H)。 
FS501: 
5-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇的制备: 
将5ml的THF和200μl的冰醋酸加入100mg(0.29mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪中，并加入58mg(0.57mmol)的5-羟基戊醛。将该反应混合液搅拌15分钟。随后加入128mg(0.57mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠，并将该反应混合液在室温搅拌18小时，随后过滤。将母液蒸发，并将残余物经反相色谱纯化。 
收率:64mg，白色固体。保留时间=2.69分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90–7.84(m,2H),7.69(dd,J=8.2,1.9,1H),7.47(d,J=8.3,1H),7.29(d,J=7.4,1H),7.11(d,J=8.7,1H),4.54(d,J=13.9,2H),3.68(d,J=11.6,2H),3.47(t,J=6.3,2H),3.40(t,J=12.4,2H),3.24–3.14(m,4H),1.79-1.72(m,2H),1.72(s,4H),1.58–1.47(m,2H),1.47–1.37(m,2H),1.32(d,J=13.5,12H)。 
类似于FS501制备以下化合物。如果使用盐酸盐作为原料，则将该原料混悬于带有2当量的DIPEA的THF中，搅拌30分钟，随后加入冰醋酸、醛和还原剂。 
FS502:5-{4-[6-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:92mg，米黄色固体。保留时间=2.65分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.97–7.90(m,1H),7.68(d,J=8.3,1H),7.59(d,J=8.3,1H),7.53(d,J=8.3,1H),7.29(d,J=7.4,1H), 7.19(d,J=8.8,1H),4.55(d,J=13.7,2H),3.69(d,J=11.3,2H),3.49(t,J=6.2,3H),3.38–3.31(m,1H),3.29–3.15(m,4H),2.85(t,J=6.3,2H),1.87–1.67(m,6H),1.59–1.49(m,2H),1.43(dd,J=14.8,7.9,2H),1.31(s,6H)。 
FS503: 
5-{4-[6-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:99mg，黄色油状物，保留时间=2.59分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(s,1H),7.79–7.73(m,1H),7.73–7.66(m,1H),7.31(d,J=7.4,1H),7.14(d,J=8.0,1H),6.98(d,J=8.0,1H),4.52(d,J=14.1,2H),3.65(d,J=12.0,2H),3.45(t,J=6.3,2H),3.34–3.24(m,2H),3.21–3.10(m,4H),2.78(t,J=6.2,2H),1.83–1.64(m,6H),1.53–1.46(m,2H),1.39(dd,J=15.1,7.9,2H),1.32(s,6H)。 
FS504: 
5-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:24mg，浅黄色固体。保留时间=2.77分钟(方法A),LCMS:450(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.03(dd,J=9.0,7.5,1H),7.74(d,J=1.8,1H),7.60–7.52(m,2H),7.33(d,J=9.0,1H),7.20(d,J=7.3,1H),4.40(d,J=13.4,2H),3.51–3.42(m,3H),3.27(t,J=12.1,2H),3.03–2.98(m,2H),2.21(d,J=10.3,2H),1.78–1.63(m,8H),1.55–1.39 (m,4H),1.33(d,J=13.0,12H)。 
FS505: 
5-{4-[6-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:98mg，油状物。保留时间=2.72分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.88–7.79(m,2H),7.72(d,J=1.4,1H),7.30(dd,J=10.4,7.7,2H),7.08(d,J=8.6,1H),4.54(d,J=13.9,2H),3.67(d,J=12.5,2H),3.46(t,J=6.3,2H),3.36(t,J=12.5,2H),3.25–3.12(m,4H),1.96(s,2H),1.74(dt,J=15.5,7.9,2H),1.52(dt,J=13.9,6.8,2H),1.46–1.28(m,14H)。 
FS506: 
5-{4-[6-(1,1-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:105mg，粘稠的油状物。保留时间=1.71分钟(方法C),LCMS:394(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(t,J=8.1,1H),7.81–7.72(m,2H),7.31(dd,J=10.1,7.7,2H),7.14(d,J=8.7,1H),4.55(d,J=14.4,2H),3.68(d,J=12.0,2H),3.48(t,J=6.3,2H),3.46–3.35(m,2H),3.29–3.09(m,4H),2.97(t,J=7.2,2H),1.97(t,J=7.2,2H),1.76(dt,J=15.5,7.8,2H),1.58–1.37(m,4H),1.28(s,6H)。 
FS507: 
(R)-2-氨基-3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇: 
步骤a: 
类似于F501进行该反应。 
收率:220mg，油状物。保留时间=3.59分钟(方法A),LCMS:563(M+H)。 
步骤b: 
类似于FS 201裂解保护基团: 
收率:51mg，黄色固体。保留时间=2.78分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.91–7.84(m,2H),7.71(dd,J=8.3,1.9,1H),7.47(d,J=8.3,1H),7.31(d,J=7.5,1H),7.12(d,J=8.7,1H),4.02(b,3H),3.90–3.81(m,1H),3.73(ddd,J=16.9,11.6,4.9,2H),3.55(dd,J=14.1,4.6,6H),3.40(dd,J=14.2,6.6,1H),1.72(s,4H),1.32(d,J=17.6,12H)。 
FS508: 
5-{4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。 
收率:165mg，黄色油状物。保留时间=2.88分钟(方法B),LCMS:435(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.54(s,1H),7.43–7.32(m,3H),7.21(s,1H),7.15(d,J=7.9,1H),7.01(dd,J=8.1,1.9,1H),3.97(d,J=12.8,2H),3.64(d,J=11.5,2H),3.48(t,J=6.2,2H),3.29–3.07(m,6H),1.84–1.68(m,6H),1.59–1.38(m,4H),1.31(d,J=15.1,12H)。 
FS509: 
5-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于F501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:36mg，黄色油状物。保留时间=3.15分钟(方法A),LCMS:510(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(d,J=1.8,1H),7.69(dd,J=8.2,1.7,1H),7.42(dt,J=14.7,8.3,3H),4.33(d,J=13.5,2H),4.25–4.20(m,2H),3.78–3.72(m,2H),3.63(d,J=11.6,2H),3.47(t,J=6.3,2H),3.38(s,3H),3.36–3.15(m,6H),1.73(d,J=24.6,6H),1.57–1.47(m,2H),1.41(d,J=7.3,2H),1.31(d,J=21.0,12H)。 
FS510: 
5-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}戊-1- 醇: 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:77mg，米黄色固体。保留时间=2.43分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),8.46(d,J=7.1Hz,1H),8.29(d,J=1.8Hz,1H),8.06(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=6.1Hz,1H),4.77(b,1H),3.6–4.1(重叠,6H),3.42(t,J=6.3Hz,2H),3.25–3.05(m,4H),1.84–1.61(m,6H),1.53–1.41(m,2H),1.41–1.19(m,14H)。 
FS 511: 
5-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基氨基}戊-1-醇: 
类似于FS501使用1当量的5-羟基戊醛进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:23mg，米黄色固体。保留时间=2.80分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.51(d,J=6.3Hz,1H),8.17(d,J=1.9Hz,1H),8.00(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.57(dd,J=20.1,7.4Hz,2H),4.77(b,2H),3.54–3.42(m,3H),3.26(t,J=12.1Hz,2H),3.04–2.95(m,2H),2.24(d,J=10.3Hz,2H),1.78–1.61(m,8H),1.55–1.39(m,4H),1.33(d,J=16.5Hz,12H)。 
FS512: 
5-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}戊-1-醇: 
类似于FS511进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:30mg，米黄色固体。保留时间=2.49分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.39(d,J=7.5Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),5.26(d,J=13.3Hz,1H),4.45(d,J=13.6Hz,1H),3.55(dd,J=13.3,9.2Hz,1H),3.49(t,J=6.2Hz,2H),3.42(t,J=12.7Hz,1H),3.30–3.21(m,2H),3.06–2.97(m,2H),2.29(s,2H),1.80–1.63(m,8H),1.57–1.49(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.34(d,J=22.5Hz,12H)。 
FS 513: 
5-{4-[5-(2-羟基乙氧基)-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于FS501进行该制备。 
收率:63mg，米黄色固体。保留时间=2.75分钟(方法A),LCMS:496(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.01(s,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.61(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),6.97(dd,J=9.1,1.7Hz,1H),4.32(d,J=13.4Hz,2H),4.04(t,J=5.0Hz,2H),3.73(t,J=5.0Hz,2H),3.61(d,J=11.7Hz,2H),3.43(t,J=6.3Hz,2H),3.26–3.07 (m,6H),1.78–1.63(m,6H),1.53–1.44(m,2H),1.40–1.34(m,2H),1.29(d,J=6.5Hz,12H)。 
FS514: 
2-{2-[6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基氧基]乙基}异吲哚-1,3-二酮: 
类似于FS501进行该制备。 
收率:74mg。保留时间=3.14分钟(方法A),LCMS:625(M+H)。 
FS515: 
5-{4-[5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:29mg，米黄色固体。保留时间=2.51分钟(方法A),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.58(d,J=1.0Hz,1H),8.52(d,J=2.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.62–7.47(m,2H),4.31(d,J=14.0Hz,2H),3.71(d,J=12.1Hz,2H),3.55(t,J=6.2Hz,2H),3.46(t,J=12.3Hz,2H),3.23(dd,J=21.1,12.8Hz,4H),1.81(dt,J=16.1,8.0Hz,2H),1.75(s,4H),1.64–1.53(m,2H),1.53–1.41(m,2H),1.34(d,J= 17.0Hz,12H)。 
FS516: 
5-{4-[5-甲氧基-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:70mg，粘稠的油状物。保留时间=3.05分钟(方法A),LCMS:466(M+H)。 
FS517: 
(S)-3-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1,2-醇: 
类似于FS511进行该制备。将中间体溶于甲醇中用于裂解缩醛，并加入HCl的甲醇溶液，并将该混合液在室温搅拌1小时。将粗制产物经制备型HPLC纯化，并使用HCl的甲醇溶液将其转化为盐酸盐。 
收率:16mg，粘稠的油状物。保留时间=2,70分钟(方法A),LCMS:439(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.49(d,1H),8.19(d,J=1.8Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.61(d,J=6.5Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),4.78(b,2H),3.92–3.83(m,1H),3.59–3.49(m,2H),3.46–3.39(m,1H),3.28(t,J=12.4Hz,2H),3.19(dd,J=12.6,2.8Hz,1H),2.96(dd,J=12.6,9.5Hz,1H),2.35–2.23(m,2H),1.85–1.69(m,6H),1.34(d,J=20.5Hz,12H)。 
FS518: 
(S)-3-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丙-1,2-醇: 
类似于FS517进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:22mg，固体。保留时间=2.42分钟(方法A),LCMS:439(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.36(d,J=7.5Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.5Hz,1H),5.30(d,J=12.8Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),3.96–3.85(m,1H),3.64–3.50(m,2H),3.50–3.33(m,2H),3.27–3.16(m,2H),2.98(dd,J=12.6,9.5Hz,1H),2.41–2.25(m,2H),1.86–1.67(m,6H),1.43–1.28(m,12H)。 
FS519: 
5-{4-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:58mg，米黄色固体。保留时间=2.98分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.05(d,J=1.9Hz,1H),7.87(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),4.82(d,J=14.6Hz,2H),3.62(d,J=11.7Hz,2H),3.48–3.34(m,4H),3.14–3.03(m,4H),1.68(d,J=15.8Hz,6H),1.51–1.41(m,2H),1.35(dd,J=15.1,7.9Hz,2H),1.26(d,J=16.5Hz,12H)。 
FS520: 
3-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丙-1-醇: 
类似于FS511进行该制备。在室温通过使用在THF中的TMAF处理以裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:18mg，米黄色固体。保留时间=2.46分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.31(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),5.22(d,J=13.3Hz,1H),4.38(d,J=13.4Hz,1H),3.58–3.46(m,3H),3.36(t,J=12.6Hz,1H),3.26–3.12(m,1H),3.07(t,J=7.5Hz,2H),2.25(d,J=12.0Hz,2H),1.86–1.75(m,2H),1.75–1.57(m,6H),1.30(d,J=16.4,12H)。 
FS521: 
(S)-3-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丙-1,2-醇: 
类似于FS517进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:17mg，固体。保留时间=2.68分钟(方法A),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.98(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.52–7.41(m,2H),7.28(d,J=9.1Hz,1H),7.10(d,J=7.3Hz,1H),4.33(d,J=13.7Hz,2H),3.83(q,J=9.0Hz,1H),3.53–3.33(m,3H),3.24(t,J=12.1Hz,2H),3.12(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.91(dd,J=12.6,9.5Hz,1H),2.21(t,J=13.1Hz,2H),1.89–1.70(m,2H),1.67(s,4H),1.27(d,J=9.9Hz,12H)。 
FS522: 
5-{4-[2-甲氧基-5-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:13mg，白色固体。保留时间=3.13分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.27(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.64(dd,J=34.9,11.7Hz,4H),3.45(t,J=6.3Hz,2H),3.31–3.21(m,2H),3.21–3.14(m,2H),3.14–3.03(m,2H),1.77–1.69(m,2H),1.68(s,4H),1.54–1.46(m,2H),1.44–1.34(m,2H),1.28(d,J=19.2Hz,12H)。 
FS523: 
2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基甲基}环丙烷甲酸乙酯: 
类似于FS501进行该制备。 
收率:107mg，白色固体。保留时间=3.25分钟(方法A),LCMS:467(M+H)。 
FS524: 
2-{2-[6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基氧基]乙基}异吲哚-1,3-二酮: 
类似于FS501进行该制备。 
收率:74mg，米黄色固体。保留时间=3.14分钟(方法A),LCMS:625(M+H)。 
FS525: 
2-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]乙醇 
类似于FS520进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:13mg，米黄色固体。保留时间=2.70分钟(方法A),LCMS:408(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.00(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),7.72(d,J=1.8Hz,1H),7.56(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),4.38(d,J=13.8Hz,2H),3.74–3.69(m,2H),3.46(dd,J=13.6,9.2Hz,1H),3.23(t,J=12.2Hz,2H),3.12–3.06(m,2H),2.21(d,J=10.4Hz,2H),1.79–1.66(m,6H),1.30(d,J=13.4Hz,12H)。 
FS526: 
3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丙-1-醇 
类似于FS520进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:6mg，米黄色固体。保留时间=2.72分钟(方法A),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.84(s,2H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.19(t,J=14.2Hz,2H),4.45(d,J=13.8Hz,2H),3.53(t,J=5.9Hz,2H),3.44(s,1H),3.18–3.02(m,4H),2.15(d,J=11.0Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.72(s,4H),1.65(d,J=10.2Hz,2H),1.34(t,J=13.7Hz,12H)。 
FS527: 
(R)-2-氨基-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丙-1-醇: 
类似于FS517进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:9mg，固体。保留时间=2.59分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.99(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),7.68–7.62(m,1H),7.50–7.47(m,2H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.12(d,J=7.4Hz,1H),4.35(d,J=13.3Hz,2H),3.75–3.64(m,2H),3.62–3.48(m,2H),3.36–3.19(m,4H),2.26–2.16(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.68(s,4H),1.27(d,J=12.5Hz,12H)。 
FS528: 
(S)-2-氨基-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丙-1-醇: 
类似于FS527进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:8mg，固体。保留时间=2.59分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.99(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),4.35(d,J=13.5Hz,2H),3.74–3.61(m,2H),3.61–3.47(m,2H),3.36–3.19(m,4H),2.26–2.17(m,2H),1.86–1.73(m,2H),1.68(s,4H),1.27(d,J=12.5Hz,12H)。 
FS529: 
(S)-2-氨基-3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇 
类似于FS527进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:86mg，固体。保留时间=2.75分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.88–7.80(m,2H),7.68(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),4.22–3.81(m,4H),3.69(dd,J=8.0,3.0Hz,2H),3.66–3.46(m,6H),3.44–3.33(m,1H),1.69(s,4H),1.29(d,J=14.4Hz,12H)。 
FS530: 
(R)-2-氨基-3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-醇 
类似于FS527进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:52mg，固体。保留时间=2.77分钟(方法A),LCMS:423(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.89(s,1H),7.83(t,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=8.6Hz,1H),3.90(dd,J=26.4,19.6Hz,2H),3.75–3.42(m,10H),3.39(dd,J=14.2,7.2Hz,1H),1.69(s,4H),1.30(d,J=18.6Hz,12H)。 
FS531: 
(S)-3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1,2-醇 
类似于FS517进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:37mg，白色固体。保留时间=2.89分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.88(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),7.81(d,J=1.9Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,1H),4.55–4.36(m,2H),4.06–3.96(m,1H),3.78–3.10(m,10H),1.69(s,4H),1.29(d,J=13.4Hz,12H)。 
FS532: 
2-{4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]哌嗪-1-基}乙醇 
类似于FS502进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率：15mg，白色固体。保留时间＝2.65分钟(方法A)，LCMS：477(M+H)。 
1H NMR(500MHz，DMSO/氘化的TFA)δ7.90(dd，J＝9.1，7.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.41(s，2H)，7.22(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，4.37(d，J＝13.0Hz，2H)，3.80-3.35(m，11H)，3.30-3.22(m，2H)，3.15(t，J＝13.3Hz，2H)，2.22-2.13(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.60(s，4H)，1.19(d，J＝9.7Hz，12H)。 
FS533： 
5-{4-[5-甲氧基-6-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇： 
类似于FS501进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率：70mg。保留时间＝3.05分钟(方法A)，LCMS：466(M+H)。 
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.85(dd，J＝4.9，1.8Hz，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.52(dt，J＝10.6，5.3Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.28(d，J＝13.9Hz，1H)，3.80-3.73(m，5H)，3.69-3.35(m，6H)，3.27-2.96(m，4H)，1.86-1.54(m，8H)，1.50-1.31(m，2H)，1.31-1.22(m，12H)。 
FS534： 
(2-{[6′-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，2′-联吡啶-4-基氨基]甲基}环丙基)甲醇： 
步骤1: 
类似于FS501进行该制备。 
收率:151mg。保留时间=2.95分钟(方法A),LCMS:490(M+H)。 
步骤2: 
在THF中加入5当量的DIBAH进行还原反应。将该混合液在60°C搅拌18小时。类似于FS 311的步骤2进行后处理。 
收率:23mg。保留时间=2.71分钟(方法A),LCMS:448(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.02–7.95(m,1H),7.65(s,1H),7.49(s,2H),7.30–7.26(m,1H),7.11(dd,J=11.6,7.3Hz,1H),4.49–4.30(m,2H),3.67–3.40(m,2H),3.35–3.18(m,3H),3.15–2.80(m,2H),2.18(d,J=11.2Hz,2H),1.98–1.77(m,1H),1.76–1.63(m,5H),1.26(t,J=18.1Hz,12H),1.19–0.72(m,3H),0.66–0.46(m,2H)。 
FS535: 
4-{(2-氨基乙基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
类似于FS501进行该制备。使用在二 烷中的HCl裂解Boc保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:14mg。保留时间=2.58分钟(方法A),LCMS:479(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.98(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54–7.47(m,2H),7.31(t,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),4.46(d,J=13.6Hz,2H),3.82(dd,J=23.3,11.4Hz,1H),3.54–3.04(m,10H),2.23(d,J=10.7Hz,2H),1.97–1.75(m,4H),1.69(s,4H),1.58–1.48(m,2H),1.28(d,J=12.7Hz,12H)。 
FS536: 
(S)-3-{(R)-1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS501进行该制备。使用HCl的甲醇溶液裂解缩醛。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:44mg。保留时间=2.40分钟(方法A),LCMS:425(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.25(t,J=8.3Hz,1H),8.19–8.12(m,1H),7.99–7.92(m,1H),7.52(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),6.83–6.75(m,1H),4.22–3.95(m,3H),3.88–3.78(m,2H),3.55–3.34(m,2H),3.25–3.14(m,2H),3.02–2.94(m,1H),2.50–2.24(m,2H),1.67(s,4H),1.35–1.21(m,12H)。 
FS537: 
(S)-3-{(R)-1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:35mg。保留时间=2.57分钟(方法A),LCMS:425(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.45(d,J=6.7Hz,1H), 8.21(s,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=6.6Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),3.93(dd,J=163.8,54.5Hz,6H),3.49(dd,J=10.8,4.7Hz,1H),3.44–3.34(m,1H),3.29–3.13(m,1H),3.06–2.88(m,1H),2.52–2.28(m,2H),1.68(s,4H),1.28(d,J=20.5Hz,12H)。 
FS538: 
(S)-3-{(S)-1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:15mg。保留时间=2.38分钟(方法A),LCMS:425(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.37(d,J=7.4Hz,1H),8.20(dd,J=4.4,2.1Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),7.57(dd,J=8.4,3.1Hz,1H),6.92–6.84(m,1H),4.26–3.98(m,3H),3.95–3.62(m,3H),3.57–3.34(m,2H),3.30–3.15(m,1H),3.07–2.91(m,1H),2.51–2.22(m,2H),1.70(s,4H),1.32(dd,J=11.7,9.3Hz,12H)。 
FS539: 
(S)-3-{(S)-1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:38mg。保留时间=2.57分钟(方法A),LCMS:425(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.39(d,J=6.7Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=6.6Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),4.25–3.93(m,3H),3.84(b,2H),3.68(b,1H),3.56–3.33(m,2H),3.23(dd,J=12.5,2.7Hz,1H),3.05–2.88(m,1H),2.52–2.28(m,2H),1.67(s,4H),1.26(d,J=19.6Hz,12H)。 
FS540: 
(R)-3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:58mg。保留时间=2.82分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.94(dd,J=8.8,7.5Hz,1H),7.69(d,J=1.9Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.24–7.15(m,2H),4.52–4.27(m,2H),4.03–3.95(m,1H),3.76–3.52(m,4H),3.52–3.35(m,2H),3.35–3.20(m,3H),3.20–3.09(m,1H),1.67(s,4H),1.26(d,J=13.6Hz,12H)。 
FS541: 
(R)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:36mg。保留时间=2.55分钟(方法A),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.97(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.61(d,J=1.8Hz,1H),7.46(dt,J=8.2,5.1Hz,2H),7.26(d,J=9.1Hz,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),4.32(d,J=13.4Hz,2H),3.83(td,J=9.0,5.7Hz,1H),3.51–3.37(m,3H),3.23(t,J=12.1Hz,2H),3.11(dd,J=12.6,2.9Hz,1H),2.91(dd,J=12.6,9.4Hz,1H),2.19(dd,J=30.6,15.2Hz,2H),1.86–1.69(m,2H),1.67(s,4H),1.26(d,J=11.7Hz,12H)。 
FS542: 
(R)-3-{1-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:26mg。保留时间=2.32分钟(方法A),LCMS:439(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.37(d,J=7.5Hz,1H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),5.23(d,J=13.3Hz,1H),4.42(d,J=13.2Hz,1H),3.91–3.78(m,1H),3.62–3.45(m,2H),3.45–3.28(m,2H),3.27–3.10(m,2H),2.93(dd,J=12.6,9.5Hz,1H),2.36–2.20(m,2H),1.83–1.59(m,6H),1.31(d,J=17.7Hz,12H)。 
FS543: 
(R)-3-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基氨基}丙-1,2-醇 
类似于FS536进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:41mg。保留时间=2.59分钟(方法A),LCMS:439(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.45(d,J=6.4Hz,1H),8.14(d,J=1.9Hz,1H),7.97(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),4.75(b,2H),3.84(q,J=9.2Hz,1H),3.55–3.43(m,2H),3.38(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.30–3.11(m,3H),2.92(dd,J=12.6,9.5Hz,1H),2.25(t,J=13.6Hz,2H),1.82–1.62(m,6H),1.30(d,J=16.5Hz,12H)。 
FS601: 
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1',2',3',4',5',6'-六氢-2,4'-联吡啶 和6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶的制备: 
步骤a:
2-溴-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶:
将200mg(0.84mmol)的2,6-二溴吡啶和265mg(0.84mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷溶于6ml的2M碳酸钠溶液中和2.5ml的二甲氧基乙烷中。将该反应混合液脱气数次，并在氮气气氛下加入49mg(0.04mmol)的四(三苯基膦)钯，将该混合液在80°C搅拌16小时，随后在微波下辐照30分钟。将该反应混合液蒸发，并加入饱和的碳酸氢钠溶液。将该混合液用乙酸乙酯萃取三次，并用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物未经进一步纯化地进行进一步的反应。 
210mg油状物，保留时间=4.25分钟(方法A),LCMS:345(M+H)。 
步骤b:
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3',6'-二氢-2'H-2,4'-联吡啶-1'-甲酸叔丁基酯:
将100mg(0.29mmol)的2-溴-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶和135mg(0.44mmol)的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯溶于2ml的2M碳酸钠溶液中和2ml的二甲氧基乙烷中。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下加入34mg(0.03mmol)的四(三苯基膦)钯，并将该混合液在微波下辐照30分钟，随后蒸发，并加入饱和的碳酸氢钠溶液。将该混合液用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
67mg油状物，保留时间=4.14分钟(方法A),LCMS:447(M+H)。 
步骤c:
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3',4',5',6'-四氢-2'H-2,4'-联吡啶-1'-甲酸叔丁基酯:
将52mg(0.11mmol)的6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3',6'-二氢-2'H-2,4'-联吡啶-1'-甲酸叔丁基酯溶于20ml的乙醇中，并使用Pd/C筒(10%,30x4mm)在H Cube(Thales Nanotechnology)中氢化。随后将溶剂蒸馏出。 
42mg白色固体，保留时间=4.17分钟(方法A),LCMS:449(M+H)。 
步骤d:
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶:
以与实施例FS201相应的方式裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
8mg，米黄色固体。保留时间=3.01分钟(方法A),LCMS:347(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.05(d,J=1.9,1H),7.95(t,J=7.8,1H),7.89(d,J=7.6,1H),7.83(dd,J=8.2,1.9,1H),7.61(d,J=7.6,1H),7.46(d,J=8.3,1H),6.83(s,1H),3.91(s,2H),3.43(t,J=6.0,2H),2.92(s,2H),1.71(s,4H),1.32(d,J=21.1,12H)。 
步骤e:
6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1',2',3',4',5',6'-六氢-2,4'-联吡啶：
以实施例FS201相应的方式裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
14mg，米黄色固体。保留时间=2.66分钟(方法A),LCMS:349(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.44(t,J=8.0,1H),8.12(d,J=7.9,1H),7.88(d,J=1.9,1H),7.75(d,J=7.9,1H),7.71(dd,J=8.2,1.9,1H),7.60(d,J=8.3,1H),3.52(d,J=12.9,2H),3.44(dd,J=13.3,10.6,1H),3.10(dd,J=12.9,10.3,2H),2.22(d,J=13.5,2H),2.04(qd,J=13.4,3.8,2H),1.74(s,4H),1.34(d,J=16.2,12H)。 
FS602: 
1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
步骤a: 
将173μl(1.56mmol)的4-溴-2-氯吡啶、735mg(2.34mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷、18mg(0.03mmol)的4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、687mg(3.24mmol)的磷酸三钾三水合物和11mg(0.05mmol)的乙酸钯(II)混悬于5ml的甲苯和500μl的水中。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下在微波下在100°C辐照90分钟，用30ml的水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
417mg，粘稠的油状物，保留时间=3.95分钟(方法B),LCMS:300 (M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.41(d,J=5.2,1H),7.80(d,J=0.6,1H),7.72(d,J=2.0,1H),7.70(dd,J=5.3,1.1,1H),7.54(dd,J=8.3,1.9,1H),7.45(d,J=8.3,1H),1.66(s,4H),1.28(d,J=19.4,12H)。 
步骤b:
将2ml的甲苯加入145mg(0.48mmol)的2-氯-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶和333mg(3.87mmol)的哌嗪中，并将该混合液在微波下在180°C辐照8小时。将水加入残余物中，使用NaOH使该混合液略微呈碱性，随后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经RP硅胶纯化。 
125mg，粘稠的油状物，保留时间=2.33分钟(方法B),LCMS:350(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17(d,J=6.6,1H),7.78(d,J=2.0,1H),7.67(dd,J=8.3,2.0,1H),7.61(s,1H),7.54(d,J=8.3,1H),7.43(dd,J=6.7,1.4,1H),4.09–3.98(m,4H),3.45–3.36(m,4H),1.72(s,4H),1.33(d,J=19.3,12H)。 
FS603: 
1'-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1,4'-联哌啶-3-醇: 
200mg(1.27mmol)的2,4-二氯-1,3,5-三嗪将溶于中2ml的乙腈，冷却至0°C，加入176μl的三乙胺和223mg(1.27mmol)的1,4'-联哌啶-3-醇。将该反应混合液在0°C搅拌2小时，随后在室温搅拌48小时。随后加入饱和的NaCl溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用1N NaOH和水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。 
245mg，粘稠的油状物，保留时间=2.27分钟(方法B),LCMS:298(M+H)。 
FS604: 
1'-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-1，4′-联哌啶-3-醇 
将45mg(0.42mmol)的碳酸钠加入在3.2ml的甲苯/乙醇/水(3.2/3.2/1)中的50mg(0.17mmol)的1'-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-1，4′-联哌啶-3-醇和139mg(0.42mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷中。将该反应混合液脱气数次，并在氮气气氛下加入19mg(0.017mmol)的四(三苯基膦)钯(0)，将该混合液在超声浴中处理10分钟，随后在90°C加热5小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯/乙醚萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并蒸发将粗制产物经制备型HPLC纯化。 
14mg，白色固体，保留时间=2.61分钟(方法B)，LCMS：450(M+H)。 
FS605: 
{1-[1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯: 
类似于FS603进行该制备。 
650mg，黄色油状物，保留时间=2.71分钟(方法B)，LCMS：383(M+H)。 
FS606: 
(1-{1-[4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯: 
将23mg(0.22mmol)的碳酸钠加入在1.5ml的DMF/DME/甲醇/水(1/1/0.9/0.3)中的50mg(0.11mmol)的{1-[1-(4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌啶-4-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯和45mg(0.12mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷中。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下加入8mg(0.017mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)，将该混合液在超声浴中处理10分钟，随后在微波下在100°C辐照20分钟。将该反应混合液用甲醇稀释，过滤，并将粗制产物经制备型HPLC纯化。 
24mg，白色固体，保留时间=2.95分钟(方法B),LCMS:535(M+H)。 
FS607: 
(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基甲基}环丙基)甲醇 
将100mg(0.21mmol)的2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基甲基}环丙烷甲酸乙酯溶于4ml的THF中，并加入1.05ml(1.05mmol)的二异丁基氢化铝(1.0M在THF中)。在氮气气氛下将该反应混合液在室温搅拌18小时。将水加入该反应混合液中，然后将其短暂搅拌，加入乙酸乙酯，并将该混合液经由Celite过滤。将滤饼用乙酸乙酯和甲醇洗涤，并将母液蒸发。将残余物通过柱色谱经硅胶纯化。 
收率:50mg，黄色油状物。保留时间=3.07分钟(方法A),LCMS:434(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(d,J=1.6Hz,1H),7.81(t,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.30(d,J=7.4Hz,1H),7.04(d,J=8.5Hz,1H),4.55(d,J=13.2Hz,2H),3.84–3.64(m,2H),3.57(dd,J=11.2,5.4Hz,1H),3.43–3.16(m,6H),3.07–2.98(m,1H),1.70(s,4H),1.31(d,J=14.7Hz,12H),1.16–1.07(m,1H),1.07–0.94(m,1H),0.67–0.60(m,1H),0.60–0.53(m,1H)。 
FS608: 
4-{(4-羟基丁基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
类似于FS311的步骤2进行该制备。 
收率:27mg。保留时间=2.66分钟(方法A),LCMS:508(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.99(dd,J=8.9,7.5Hz,1H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.15(d,J=7.4Hz,1H),4.47(d,J=13.6Hz,2H),3.74(s,1H),3.55–3.43(m,4H),3.34–3.16(m,4H),3.15–3.00(m,2H),2.16(d,J=10.4Hz,2H),1.94–1.73(m,6H),1.70(s,4H),1.59–1.43(m,4H),1.37–1.24(m,12H)。 
FS609: 
(2R,3S)-2-{[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]甲基}吡咯烷-3-醇 
将184mg(0.39mmol)的(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]酰胺溶于5ml的 THF中，并在氮气气氛下在70°C加入579μl的2M硼烷/甲硫醚在THF中的溶液，随后将该混合液在70°C搅拌2小时。再次加入579μl的硼烷/甲硫醚溶液，并将该混合液在加热块中在70°C再加热4小时。为分解过量的硼烷，滴加1ml的MeOH。将该反应混合液蒸发，并将1ml的水和1ml的饱和HCl加入该油性残余物中。将该混合液在室温搅拌2小时，使用2M NaOH进行碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，并通过柱色谱经硅胶纯化。 
收率:51mg，米黄色固体。保留时间=2.51分钟(方法A),LCMS:463(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.94(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.56(d,J=1.9Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.40(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.20(d,J=9.1Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,1H),4.35–4.17(m,3H),3.67(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),3.47(t,J=11.1Hz,1H),3.42–3.16(m,6H),2.14(ddd,J=21.5,18.1,9.9Hz,3H),1.87(ddd,J=30.3,19.0,8.5Hz,3H),1.66(s,4H),1.24(d,J=8.7Hz,12H)。 
FS610: 
(2R,3S)-2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基甲基}吡咯烷-3-醇 
类似于FS609进行该制备。 
收率:79mg。保留时间=2.67分钟(方法A),LCMS:449(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFAδ7.85(dd,J=12.6,5.0Hz,2H),7.68(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=8.6Hz,1H),3.99(d,J=39.3Hz,6H),3.65–3.33(m,8H),2.17(td,J=13.6,7.8Hz,1H),1.90(dq,J=8.1,6.2Hz,1H),1.69(s,4H),1.29(d,J=18.4Hz,12H)。 
FS611: 
(2R,3R)-3-氨基-4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-2-醇 
类似于FS609进行该制备。 
收率:37mg。保留时间=2.67分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.89–7.80(m,2H),7.65(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),4.27–3.33(m,12H),1.69(s,4H),1.29(d,J=14.0Hz,12H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。 
FS612: 
(2R,3R)-3-氨基-4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁-2-醇 
类似于FS609进行该制备。 
收率:30mg。保留时间=2.50分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA δ8.00(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.73(d,J=1.9Hz,1H),7.54(dt,J=21.8,5.1Hz,2H),7.30(d,J=9.1Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),4.40(d,J=13.2Hz,2H),3.98–3.90(m,1H),3.59–3.49(m,1H),3.45–3.15(m,5H),2.22(s,2H),1.78(d,J=12.1Hz,2H),1.70(s,4H),1.32(t,J=11.5Hz,12H),1.23(t,J=5.3Hz,3H)。 
FS701: 
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基胺: 
类似于FS 102由(6'-溴-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(制备类似于WO2005/26149)和5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基硼酸为原料进行该制备。随后以与FS201相应的方式裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
55mg，黄色油状物，保留时间=2.68分钟(方法A),LCMS:364(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(dd,J=8.5,7.8,1H),7.78(d,J=1.7,1H),7.61(dd,J=8.2,1.8,1H),7.51(d,J=8.3,1H),7.24(d,J=8.9,1H),7.19(d,J=7.4,1H),4.36(d,J=13.6,2H),3.46–3.38(m,1H),3.24(t,J=12.1,2H),2.10–2.02(m,2H),1.71(s,4H),1.65(ddd,J=15.7,12.4,3.9,2H),1.32(d,J=13.7,12H)。 
FS702: 
(S)-2-氨基-3-羟基-1-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-酮 
将200mg(0.57mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪、138mg(0.629mmol)的N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酸、105mg(0.69mmol)的HOBt、132mg(0.69mmol)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐和291μl(1.72mmol)的DIPEA溶于5ml的THF中，并在室温搅拌18小时。将粗制产物经柱色谱和硅胶纯化，溶于二 烷中，并加入过量的4N在二 烷中的HCl。将该反应混合液在室温搅拌12小时，蒸发，并经制备型HPLC纯化。使用HCl的甲醇溶液将产物转化为盐酸盐。 
收率:95mg，米黄色固体。保留时间=2.75分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(dd,J=8.8,7.6Hz, 1H),7.59(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),4.32(d,J=4.9Hz,1H),4.04–3.96(m,1H),3.89–3.64(m,8H),1.67(s,4H),1.32–1.21(m,12H),1.18(d,J=6.5Hz,3H)。 
FS703: 
(S)-2-氨基-3-羟基-1-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丙-1-酮: 
类似于FS702进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:105mg，米黄色固体。保留时间=2.70分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.00(dd,J=9.0,7.5Hz,1H),7.67(b,1H),7.50(b,2H),7.27(d,J=9.1Hz,1H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),4.49(t,J=5.3Hz,1H),3.91–3.65(m,10H),1.69(s,4H),1.28(d,J=13.4Hz,12H)。 
FS704: 
吗啉-2-甲酸[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]酰胺: 
步骤1: 
使用四(三苯基膦)钯(0)和2M在二 烷中的碳酸钠溶液进行Suzuki反应。将该反应混合液回流8小时。如在其它Suzuki反应的情况中所述那样进行后处理。 
收率:4.4g，米黄色固体。保留时间=2.39分钟(方法B),LCMS:281(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS702进行该制备。产物为三氟醋酸盐形式。 
收率:23mg，米黄色固体。保留时间=2.63分钟(方法B),LCMS:394(M+H)。 
FS705: 
吗啉-2-甲酸[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]酰胺: 
类似于FS702进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:244mg，米黄色固体。保留时间=2,58分钟(方法A),LCMS:477(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.98(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.62(d,J=1.6Hz,1H),7.48(dt,J=8.2,5.0Hz,2H),7.30(d,J=9.2Hz,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),4.29–4.18(m,3H),4.07–3.97(m,2H),3.81(dt,J=18.2,3.8Hz,1H),3.47(dd,J=12.9,2.0Hz,1H),3.35(t,J=11.7Hz,2H),3.22(d,J=12.9Hz,1H),3.15–2.95(m,2H),1.95–1.85(m,2H),1.75–1.63(m,6H),1.28(d,J=11.5Hz,12H)。 
FS706: 
(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]酰胺: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:184mg，米黄色固体。保留时间=2.54分钟(方法A),LCMS:477(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.99(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.49(dt,J=8.3,5.0Hz,2H),7.31(d,J=9.2Hz,1H),7.09(d,J=7.3Hz,1H),4.40(dd,J=5.5,3.4Hz,1H),4.21–4.11(m,2H),4.07(d,J=1.9Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.51–3.29(m,4H),2.05–1.88(m,4H),1.76–1.56(m,6H),1.28(d,J=11.4Hz,12H)。 
FS707: 
((2S,3S)-3-羟基吡咯烷-2-基)-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}甲酮: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:155mg，结晶固体。保留时间=2,72分钟(方法A),LCMS:463(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.04(dd,J=8.8,7.6Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.32(d,J=9.0Hz,1H),7.22(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),4.63(s,1H),4.54–4.45(m,1H),3.98–3.71(m,8H),3.57–3.47(m,1H),3.47–3.36(m,1H),2.04–1.89(m,2H),1.74(s,4H),1.34(d,J=15.1Hz,12H)。 
FS708: 
(S)-2-氨基-3-羟基-N-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6- 四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]丙酰胺: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:187mg，无色油状物。保留时间=2.50分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.01(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.34(d,J=9.1Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),4.21–4.10(m,2H),4.07–3.98(m,1H),3.85–3.76(m,2H),3.76–3.69(m,1H),3.52–3.38(m,2H),2.02–1.93(m,2H),1.70(s,4H),1.67–1.56(m,2H),1.30(d,J=11.8Hz,12H)。 
FS709: 
(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-N-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]丁酰胺: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:274mg，无色油状物。保留时间=2.54分钟(方法A),LCMS:465(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.04(dd,J=9.1,7.4Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.37(d,J=9.1Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),4.21(t,J=13.1Hz,2H),4.08(ddd,J=14.2,9.7,4.3Hz,1H),3.95(p,J=6.4Hz,1H),3.56(d,J=6.9Hz,1H),3.55–3.43(m,2H),2.08–1.98(m,2H),1.74(s,4H),1.72–1.58(m,2H),1.33(d,J=11.5 Hz,12H),1.22(d,J=6.3Hz,3H)。 
FS710: 
2-{甲基-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基甲基]氨基}乙醇: 
步骤1: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:110mg，无色油状物。保留时间=2.80分钟(方法A),LCMS:450(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS311进行该制备。 
收率:6mg，无色油状物。保留时间=2.56分钟(方法A),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ8.06–8.00(m,1H),7.69(s,1H),7.54(q,J=8.2Hz,2H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),4.34(d,J=13.4Hz,2H),3.86–3.80(m,2H),3.33(dt,J=27.7,9.1Hz,3H),3.21(dd,J=17.9,10.6Hz,2H),3.05(dd,J=13.1,6.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.35–2.21(m,1H),1.99(dd,J=39.5,12.9Hz,2H),1.74(s,4H),1.50–1.37(m,2H),1.33(d,J=11.3Hz,12H)。 
FS711: 
2-{[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基甲基]氨基}乙醇: 
类似于FS702进行该制备。 
收率:27mg，无色油状物。保留时间=2.52分钟(方法A),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA):δ7.95(dd,J=9.2,7.4Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.43(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.27(d,J=9.1Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,1H),4.26(d,J=13.5Hz,2H),3.73–3.66(m,2H),3.23(t,J=11.8Hz,2H),3.07–3.00(m,2H),2.89(d,J=6.9Hz,2H),2.12(s,1H),1.94(d,J=11.0Hz,2H),1.68(s,4H),1.45–1.16(m,14H)。 
FS 801: 
2-(5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷: 
将2g(8.36mmol)的6-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢化萘(制备参见Journal of Medicinal Chemistry,1998,第41卷,1476–1496)溶于16ml的THF中，并加入2.85g(11.2mmol)的联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)和2.46g(25.1mmol)的乙酸钾。将该反应混合液脱气数次，在氮气气氛下加入234mg(0.33mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)，并将该混合液在70°C搅拌20小时。将该反应混合液过滤，并用200 ml的乙酸乙酯清洗。将滤液用50ml的水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物通过快速色谱经硅胶纯化。 
1.53g油状物，保留时间=4.01分钟(方法B),LCMS:287(M+H)。 
FS802: 
2-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷: 
类似于FS801由7-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢化萘(制备参见WO2005/66115)为原料进行该制备。 
844mg，黄色油状物，保留时间=3.91分钟(方法B),LCMS:287(M+H)。 
FS803: 
4,4,5,5-四甲基-2-(1,1,3,3-四甲基茚满-5-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷: 
步骤a: 
类似于Organic Synthesis,集合第3卷,第138页中的方法进行1,1,3,3-四甲基茚满(参见US 2005/148590)的溴化。 
732mg，黄色油状物，保留时间=3.97分钟(方法B)。 
步骤b:
类似于FS801由5-溴-1,1,3,3-四甲基茚满为原料进行该制备。 
365mg，黄色油状物，保留时间=4.07分钟(方法B)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.57(dd,J=7.5,1.0,1H),7.50(s,1H),7.17(d,J=7.2,1H),1.90(s,2H),1.31(s,12H),1.30(s,6H),1.28(s,6H)。 
FS804 
4-{(2-羟基乙基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
步骤1: 
将400mg(1.64mmol)的4-(2-羟基乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯、1.42ml(9.82mmol)的乙酸4-溴丁基酯和1.13g(8.19mmol)的碳酸钾混悬于50ml的乙腈中，并在70°C搅拌3天。将该反应混合液过滤，将残余物 用乙腈洗涤，并将滤液蒸发。将残余物溶于150ml的二氯甲烷中，用水洗涤，使用二氯甲烷将水相再次萃取，并将合并的有机相干燥，并蒸发。将粗制产物直接进行进一步反应。 
LCMS:359(M+H)。 
步骤2: 
将步骤1的粗制产物溶于二 烷中，并加入4N在二 烷中的HCl。将该反应混合液在室温搅拌3小时，在此形成油性沉淀。倾倒出上清液，并将残余物在真空下干燥。 
LCMS:359(M+H)。 
步骤3: 
将117mg(0.5mmol)的2,6-二溴吡啶、146mg(0.5mmol)的乙酸4-[(2-羟基乙基)哌啶-4-基氨基]丁酯盐酸盐和1981mg(1.4mmol)的碳酸钾混悬于4ml的NMP中，并在100°C搅拌48小时。将该反应混合液在水中搅拌，过滤，并将滤液用乙酸乙酯萃取数次，用水洗涤，干燥，并蒸发。将残余物通过柱色谱经硅胶纯化(洗脱液，二氯甲烷/甲醇)。 
38mg，保留时间=2.10分钟(方法A),LCMS:374(M+H)。 
步骤4: 
类似于FS102进行该反应。 
收率:10mg。保留时间=2.76分钟(方法A),LCMS:480(M+H)。 
FS901: 
1-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]吡咯烷-3-基胺的制备: 
步骤a:
将879mg(3.71mmol)的2,6-二溴苯胺、1g(3.71mmol)的(1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯和3.65g(26.4mmol)的碳酸钾混悬于20ml的DMSO中，并在120°C搅拌15小时。将水加入该反应混合液中，然后将其用乙酸乙酯萃取三次，经Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制产物未经进一步纯化地进行进一步的反应。 
2.07g，棕色油状物，保留时间=2.52分钟(方法A),LCMS:426(M+H)。 
步骤b和c:
类似于FS102和FS201进行进一步的反应。 
产物: 
40mg，黄色固体，保留时间=2.64分钟(方法A),LCMS:433(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.96(dd,J=8.9,7.5,1H),7.66(d,J=1.7,1H),7.54–7.44(m,2H),7.27(d,J=9.1,1H),7.13(d,J= 7.3,1H),4.38(d,J=13.3,2H),4.09–3.91(m,1H),3.63–3.50(m,2H),3.19(t,J=12.8,2H),2.25–2.16(m,2H),1.77(d,J=12.1,2H),1.67(s,4H),1.26(d,J=12.9,12H)。 
FS902: 
6″-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6,3',4',5',6'-八氢-2H,2'H-[1,4'；1',2″]三联吡啶-3-醇: 
类似于FS901(步骤a和b)进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
45mg，黄色固体，保留时间=2.81分钟(方法A),LCMS:448(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.91(s,1H),7.72(dd,J=8.3,1.6,1H),7.64–7.59(m,1H),7.38(d,J=8.3,1H),7.18(d,J=7.4,1H),6.84(dd,J=8.4,5.0,1H),5.44(s,1H),4.62–4.53(m,2H),4.08(s,2H),3.75–3.66(m,1H),3.56–3.47(m,1H),3.44–3.23(m,3H),3.07–2.96(m,1H),2.91–2.79(m,2H),2.19–1.84(m,3H),1.76–1.53(m,8H),1.29(d,J=17.3,12H)。 
FS903: 
7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮: 
步骤1: 
将597mg(2.07mmol)的7-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮、685mg(2.70mmol)的联硼酸频哪醇酯和611mg(6.22mmol)的乙酸钾混悬于10ml的THF中，脱气，并在氮气气氛下加入58mg(0.08mmol)的双(三苯基膦)氯化钯(II)。将该反应混合液在70°C搅拌18小时，冷却至室温，加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
收率:570mg，黄色固体。保留时间=3.46分钟(方法A),LCMS:301(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS501进行该反应。 
收率:2.1g，浅黄色油状物。保留时间=1.98分钟(方法A),LCMS:328/330(M+H)。 
步骤3: 
类似于FS102进行该反应。 
收率:47mg，浅黄色油状物。保留时间=2.55分钟(方法A),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.40(d,J=2.0Hz,1H),8.12(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=7.4Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),4.50(d,J=13.7Hz,2H),3.62(d,J=11.6Hz,2H),3.48–3.29(m,4H),3.22–3.04(m,4H),1.96(s,2H),1.83–1.63(m,3H),1.53–1.44(m,2H),1.44–1.28(m,9H)。 
FS904: 
2-(4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}哌啶-1-基)乙醇 
步骤1: 
类似于FS501进行还原性胺化反应。 
收率:420mg，无色油状物。保留时间=3.32分钟(方法A),LCMS:533(M+H)。 
步骤2: 
类似于FS201裂解Boc保护基团。 
收率:350mg，白色固体。保留时间=2.78分钟(方法A),LCMS:433(M+H)。 
步骤3: 
类似于FS520进行该反应。产物为盐酸盐形式。 
收率:58mg，白色固体。保留时间=2.76分钟(方法A),LCMS:477(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.88–7.80(m,2H),7.65(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),4.10–3.25(m,13H),3.25–3.14(m,2H),3.07(t,J=12.1Hz,2H),2.41–2.30(m,2H),2.17–2.02(m,2H),1.68(s,4H),1.28(d,J=13.9Hz,12H)。 
FS905: 
7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇 
将50mg(0.12mmol)的7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮溶于0.5ml的THF和1ml的甲醇中，冷却至0°C，并加入4.5mg(0.12mmol)的硼氢化钠。将该反应混合液搅拌30分钟，加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发。将粗制产物经制备型HPLC纯化，随后使用HCl的甲醇溶液将其转化为盐酸盐。 
收率:39mg，白色固体。保留时间=2.45分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.71(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.44(d,J=8.3 Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),4.62(t,J=6.0Hz,1H),4.50(d,J=12.6Hz,2H),3.64(d,J=10.1Hz,2H),3.45(t,J=6.2Hz,4H),3.20–3.06(m,4H),2.06–1.68(m,6H),1.52–1.34(m,4H),1.26(d,J=18.6Hz,6H)。 
FS906: 
7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-1,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇 
将50mg(0.12mmol)的7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮溶于5ml的THF中，冷却至0°C，并加入224μl(0.36mmol)在乙醚中的甲基锂(5%)。将该反应混合液在0°C搅拌30分钟，并温至室温。将水加入该反应混合液中，加入碳酸氢钠溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发。将粗制产物通过柱色谱经硅胶纯化。 
收率:9mg。保留时间=2.53分钟(方法A),LCMS:438(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.06(d,J=2.0Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.69(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.41(d,J=8.3Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,1H),4.50(d,J=13.8Hz,2H),3.64(d,J=9.9Hz,2H),3.52–3.35(m,4H),3.25–3.06(m,4H),2.12–1.64(m,6H),1.55–1.34(m,7H),1.26(d,J=7.4Hz,6H)。 
FS907: 
5-{4-[6-(8-二甲基氨基-5,5-二甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇 
将50mg(0.12mmol)的7-{6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-4,4-二甲基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮溶于2ml 2M在THF中的二甲基胺中，并加入15mg的氰基硼氢化钠和38mg的异丙醇钛(IV)，并在压力容器中将该混合液在80°C搅拌。将水加入该反应混合液中，加入碳酸氢钠溶液，并将该混合液用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发。将粗制产物经制备型HPLC纯化。 
收率:5mg。保留时间=2.14分钟(方法A),LCMS:451(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ8.12(d,J=1.3Hz,1H),7.99(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.80–7.74(m,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),4.77(t,J=7.0Hz,1H),4.53(d,J=14.1Hz,2H),3.60(d,J=11.8Hz,2H),3.48–3.42(m,2H),3.33(t,J=12.6Hz,2H),3.18–3.06(m,4H),2.94(s,3H),2.57(s,3H),2.18–2.07(m,2H),1.87–1.60(m,4H),1.52–1.44(m,2H),1.44–1.34(m,2H),1.28(d,J=37.6Hz,6H)。 
FS1001: 
氨基乙酸5-{4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}戊基酯 
步骤a: 
将40mg(0.09mmol)的5-{4-[3-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)苯基]哌嗪-1-基}戊-1-醇和64mg(0.37mmol)的Boc-Gly-OH溶于5ml的THF和1ml的DCM中，并加入38mg(0.18mmol)的DCC和1.2mg的DMAP。将该反应混合液在室温搅拌1小时，随后蒸发至干燥。将该粗制混合液未经进一步纯化地进行进一步的反应。 
步骤b:
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
52mg，黄色固体，保留时间=2.94分钟(方法A),LCMS:492(M+H)。 
FS1002: 
2-(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基氨基)乙醇 
将450μl的1N NaOH加入70mg(0.15mmol)在2ml甲醇中的3-(2-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基) 唑烷-2-酮中，并将该混合液回流3天。将该反应混合液蒸发，用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸发。将粗制产物经制备型HPLC纯化。 
收率:50mg。保留时间=2.68分钟(方法A),LCMS:437(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.87–7.80(m,2H),7.67(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),3.74–3.69(m,2H),3.61–3.38(m,4H),4.3–3.8(b,6H),3.25(t,J=12.2Hz,1H),3.15–3.08(m,2H),1.77–1.62(m,4H),1.36–1.22(m,12H)。 
FS1003 
5-{4-[5-(2-氨基乙氧基)-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇: 
将74mg(0.09mmol)的2-{2-[6-[4-(5-羟基戊基)哌嗪-1-基]-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-3-基氧基]乙基}异吲哚-1,3-二酮溶于2ml乙醇中，并加入9μl水合肼。将该反应混合液在室温搅拌15小时。沉淀形成，将其抽滤，用乙醇洗涤，并通过柱色谱经硅胶纯化。使用HCl的甲醇溶液将产物转化为盐酸盐。 
收率:21mg，米黄色固体。保留时间=2.38分钟(方法A),LCMS:495(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.83(s,1H),7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=9.2Hz,1H),4.32(d,J=13.5Hz,2H),4.12(t,J=5.3Hz,2H),3.58(d,J=11.7Hz,2H),3.42(t,J=6.3Hz,2H),3.24(t,J=12.4Hz,2H),3.18–3.05(m,6H),1.77–1.61(m,6H),1.50–1.41(m,2H),1.35(dt,J=14.9,7.5Hz,2H),1.25(d,J=9.0Hz,12H)。 
FS1004: 
4-{(4-氨基丁基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]氨基}丁-1-醇 
步骤1: 
类似于FS314进行该反应。 
收率:48mg。保留时间=3.04分钟(方法A),LCMS:637(M+H)。 
步骤3: 
类似于FS1002进行该反应。 
收率:13mg。保留时间=2.49分钟(方法A),LCMS:507(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.98(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.54–7.48(m,2H),7.31(d,J=9.1Hz,1H),7.12(d,J=7.3Hz,1H),4.45(d,J=13.4Hz,2H),3.76–3.66(m,1H),3.48(t,J=6.0Hz, 2H),3.33–3.16(m,4H),3.12–2.97(m,2H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.19(d,J=10.3Hz,2H),1.96–1.84(m,2H),1.84–1.73(m,4H),1.69(s,4H),1.68–1.58(m,2H),1.56–1.46(m,2H),1.29(d,J=12.2Hz,12H)。 
FS1005 
氨基乙酸5-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊基酯: 
步骤1: 
将30mg(0.069mmol)的5-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇、48mg(0.276mmol)的Boc-保护的甘氨酸和1mg的DMAP溶于2ml的THF和0.5ml的二氯甲烷中，加入28mg(0.138mmol)的DCC，并将该混合液在室温搅拌18小时。将该反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液和1N HCl萃取，干燥，并蒸发。将产物未经进一步纯化地直接进行进一步的反应 
步骤2: 
类似于FS201裂解保护基团。产物为盐酸盐形式。 
收率:34mg。保留时间=2.86分钟(方法A),LCMS:493(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.47(d,J=1.5Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.27(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.13(d,J=1.9Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.64(dd,J=34.9,11.7Hz,4H),3.45(t,J=6.3Hz,2H),3.31–3.21(m,2H),3.21–3.14(m,2H),3.14–3.03(m,2H),1.77–1.69(m,2H),1.68(s,4H),1.54–1.46(m,2H),1.44–1.34(m,2H),1.28(d,J=19.2Hz,12H)。 
FS1006 
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮 
步骤a:
6'-溴-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮
将5g(21.11mmol)的2,6-二溴吡啶、2.09g(21.11mmol)的吡啶-4-酮和7.29g碳酸钾(52.77mmol)混悬于30ml的DMSO中，并在120°C搅拌过夜。然后将水加入该混合液中，然后将其用EA萃取。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将形成的残余物通过快速色谱经硅胶纯化。 
2.58g，黄色油状物，保留时间=2.64分钟(方法A),LCMS:255(M+H)。 
步骤b:
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮
类似于FS102由步骤a的产物(1g，3.92mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.36g，4.31mmol)为原料进行该制备。 
1.04g，黄色油状物，保留时间=3.22分钟(方法A),LCMS:363(M+H)。 
FS1007 
(1R,2S,3R)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]环戊-1,2-二醇 
将31mg(0.199mmol)的(1R,2S,3R)-3-氨基环戊-1,2-二醇溶于3.5ml的THF和2ml的DMF中，并加入33.8μl的DIPEA。加入80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮。将该混合液在室温搅拌30分钟，加入23μl(0.398mmol)的冰醋酸，并将该混合液再搅拌10分钟。随后加入89mg(0.398mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将该反应混合液在室温搅拌过夜，加入浓缩的碳酸氢钠溶液，并将该混合液用EA萃取两次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物经制备型HPLC纯化。产物为盐酸盐形式。 
46mg，白色固体，保留时间=2.54分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.09–8.02(m,1H),7.72(s,1H),7.56(s,2H),7.36(dd,J＝9.1,3.1,1H),7.18(dd,J＝7.3,3.5,1H),4.44–4.35(m,2H),4.09–3.96(m,2H),3.70–3.43(m,2H),3.38–3.25(m,2H),2.37–2.22(m,2H),2.07–1.58(m,10H),1.34(d,J＝12.6,12H)。 
FS1008 
(1S,2R,3S)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]环戊-1,2-二醇 
类似于FS1007由23mg(0.199mmol)的(1S,2R,3S)-3-氨基环戊-1,2-二醇和80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6- 四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料、不添加DIPEA进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:46mg，白色固体，保留时间=2.49分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.91(d,J＝1.8,1H),7.71(dd,J＝8.2,1.8,1H),7.65(t,J＝8.0,1H),7.40(d,J＝8.3,1H),7.17(d,J＝7.4,1H),6.88(d,J＝8.5,1H),4.50(d,J＝12.7,2H),4.01–3.89(m,2H),2.92(dd,J＝27.3,13.3,2H),2.22–2.07(m,3H),1.95–1.84(m,1H),1.68(s,4H),1.65–1.50(m,4H),1.29(d,J＝17.3,12H)。 
FS1009 
(1S,2R,3R)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]环戊-1,2-二醇 
类似于FS1007由31mg(0.199mmol)的(1S,2R,3R)-3-氨基环戊-1,2-二醇和80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:52mg，白色固体，保留时间=2.54分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.04(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.72(s,1H),7.55(s,2H),7.35(d,J＝9.0,1H),7.18(d,J＝7.2,1H),4.39(d,J＝13.4,2H),4.09–4.01(m,2H),3.70–3.61(m,1H),3.54–3.43(m,1H),3.30(t,J＝12.0,2H),2.29(dd,J＝28.5,11.2,2H),2.06–1.70(m,10H),1.33(d,J＝10.2,12H)。 
FS1010 
(R)-4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁-1,2-二醇 
类似于FS1008由21mg(0.199mmol)的(R)-4-氨基丁-1,2-二醇和80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:29mg，树脂状物，保留时间=2.43分钟(方法B),LCMS:452(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.04(dd,J＝9.0,7.4,1H),7.72(s,1H),7.60–7.52(m,2H),7.35(d,J＝9.1,1H),7.19(d,J＝7.3,1H),4.40(d,J＝13.8,2H),3.70–3.60(m,1H),3.55–3.42(m,2H),3.41–3.26(m,3H),3.22–3.08(m,2H),2.24(d,J＝10.3,2H),1.97–1.86(m,1H),1.84–1.66(m,7H),1.34(d,J＝10.4,12H)。 
FS1011 
(S)-4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]丁-1,2-二醇的制备 
类似于FS1008由21mg(0.199mmol)的(S)-4-氨基丁-1,2-二醇和80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
收率:40mg，树脂状物，保留时间=2.42分钟(方法B),LCMS:452(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.05(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.69(d,J＝1.7,1H),7.60–7.50(m,2H),7.34(d,J＝9.0,1H),7.16(d,J＝7.2, 1H),4.43–4.34(m,2H),3.73–3.66(m,1H),3.52–3.41(m,2H),3.39–3.28(m,2H),3.24–3.12(m,2H),2.26(d,J＝12.1,2H),1.98–1.88(m,1H),1.86–1.78(m,2H),1.75(s,4H),1.34(d,J＝9.3,12H)。 
FS1012 
((3aS,4R,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]胺 
类似于FS1008由34mg(0.199mmol)的(3aS,4R,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基胺和80mg(0.199mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料在THF中进行该制备。通过快速色谱经硅胶进行纯化。 
收率:91mg，黄色树脂状物，保留时间=3.09分钟(方法B),LCMS:518(M+H)。 
FS1013 
(1R,2S,3R)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]环己-1,2-二醇 
将10ml在甲醇中的1.25N HCl加入91mg的((3aS,4R,7aR)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]胺中，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液蒸发，并在高真空下干燥。产物为盐酸盐形式。 
收率:106mg，灰白色固体，保留时间=2.61分钟(方法B),LCMS:478(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.05(dd,J＝9.0,7.4,1H),7.72(s,1H),7.56(s,2H),7.36(d,J＝9.1,1H),7.19(d,J＝7.3,1H),4.41(d,J＝13.4,2H),3.99(d,J＝2.4,1H),3.73–3.62(m,1H),3.54–3.49(m,1H),3.37–3.25(m,3H),2.26–2.08(m,3H),2.05–1.93(m,1H),1.86–1.64(m,7H),1.56–1.39(m,3H),1.34(d,J＝13.0,12H)。 
FS1014 
((3aR,4S,7aS)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]胺 
类似于FS1008由62mg(0.360mmol)的(3aR,4S,7aS)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基胺和145mg(0.360mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡啶-4-酮为原料在THF中进行该制备。通过快速色谱经硅胶进行纯化。 
收率:168mg，无色树脂状物，保留时间=3.58分钟(方法B),LCMS:518(M+H)。 
FS1015 
(1S,2R,3S)-3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基氨基]环己-1,2-二醇 
将10ml在甲醇中的1.25N HCl加入168mg的((3aR,4S,7aS)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊-4-基)-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-4-基]胺中，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液蒸发，并在高真空下干燥。产物为盐酸盐形式。 
收率:171mg，灰白色固体，保留时间=2.73分钟(方法B),LCMS:478(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.06(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.71(d,J＝1.1,1H),7.59–7.52(m,2H),7.37(d,J＝9.1,1H),7.18(d,J＝7.3,1H),4.41(d,J＝13.3,2H),4.01(d,J＝2.5,1H),3.73–3.64(m,1H),3.56–3.51(m,1H),3.37–3.28(m,3H),2.27–2.10(m,3H),2.07–1.97(m,1H),1.89–1.66(m,7H),1.58–1.29(m,15H)。 
FS1016 
4-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丁-1-醇的制备 
步骤a:
4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将1.04g(6.98mmol)的氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐加入1.63g(15.35mmol)碳酸钠在10ml水中的溶液中。在剧烈搅拌下缓慢滴加1.68g(7.68mmol)二碳酸二叔丁酯在10ml的THF中的溶液。随后将该反应混合液再在室温搅拌过夜，蒸发，得到含水残余物，并用EA将其萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。 
1.62g，棕色油状物，保留时间=1.94分钟(方法B)。 
步骤b:
4-(4-羟基丁基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将步骤a的产物(1.09g，4.65mmol)混悬于10ml的THF中，并加入864μl(9.3mmol)的4-氨基-1-丁醇。将该混合液在室温搅拌30分钟，加入532μl(9.3mmol)的冰醋酸，并将该混合液再搅拌10分钟。随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.97g，9.3mmol)。将该反应混合液在室温搅拌过夜，蒸发至干燥，加入水，并将该混合液用EA萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。 
1.39g，黄色油状物，LCMS:287(M+H)。 
步骤c:
4-(氮杂环庚-4-基氨基)丁-1-醇
将步骤b的产物(1.32g，4.65mmol)溶于8ml的二 烷中，加入16ml的4N在二 烷中的HCl，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液蒸发，并在高真空下干燥。 
1.09g，黄色油状物，LCMS:187(M+H)。 
步骤d:
4-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丁-1-醇
将545mg(2.3mmol)的2,6-二溴吡啶、步骤c的产物(428mg，2.3mmol)和954mg碳酸钾(6.9mmol)混悬于20ml的DMSO中，并在120°C搅拌过夜。然后将水加入该混合液中，然后将其用EA萃取。将有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。将形成的残余物通过RP快速色谱经C18硅胶纯化。 
300mg，无色油状物，保留时间=1.63分钟(方法B),LCMS:343(M+H)。 
FS1017 
4-{1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]氮杂环庚-4-基氨基}丁-1-醇的制备 
类似于FS102由106mg(0.304mmol)的4-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丁-1-醇和116mg(0.334mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。将粗制产物通过RP快速色谱经C18硅胶纯化。产物为盐酸盐形式。 
68mg，灰白色固体，保留时间=2.49分钟(方法B),LCMS:450(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.94(t,J＝8.2,1H),7.60(s,1H),7.46(q,J＝8.2,2H),7.18(d,J＝9.1,1H),7.03(d,J＝7.0,1H),3.98–3.87(m,1H),3.84–3.75(m,1H),3.75–3.64(m,2H),3.53–3.38(m,2H),3.34–3.21(m,1H),3.03–2.87(m,2H),2.31(d,J＝12.5,1H),2.08(dd,J＝25.8,14.1,2H),1.93–1.43(m,11H),1.33–1.20(m,12H)。 
FS1018 
3-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丙-1-醇的制备 
类似于4-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丁-1-醇由127μl(1.69mmol)的3-氨基-1-丙醇为原料进行该制备。 
524mg，黄色油状物，保留时间=1.59分钟(方法B),LCMS:329(M+H)。 
FS1019 
3-{1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]氮杂环庚-4-基氨基}丙-1-醇的制备 
类似于FS102由107mg(0.323mmol)的3-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丙-1-醇和123mg(0.356mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。将粗制产物通过RP快速色谱经C18硅胶纯化。产物为盐酸盐形式。 
84mg，灰白色固体，保留时间=2.53分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.02(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.70(s,1H),7.59–7.51(m,2H),7.26(d,J＝9.2,1H),7.12(d,J＝7.3,1H),4.08–3.99(m,1H),3.92–3.83(m,1H),3.83–3.71(m,2H),3.57(t,J＝5.9,2H),3.41–3.30(m,1H),3.11–3.03(m,2H),2.39(d,J＝13.8,1H),2.23–2.04(m,2H),1.98–1.79(m,4H),1.77–1.63(m,5H),1.33(dd,J＝10.0,7.3,12H)。 
FS1020 
2-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]乙醇的制备 
类似于4-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]丁-1-醇由99μl(1.65mmol)的乙醇胺为原料进行该制备。 
85mg，无色油状物，保留时间=1.55分钟(方法B),LCMS:315(M+H)。 
FS1021 
2-{1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]氮杂环庚-4-基 氨基}乙醇的制备 
类似于FS102由79mg(0.245mmol)的2-[1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环庚-4-基氨基]乙醇和96mg(0.257mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。将产物经制备型HPLC纯化，并使用HCl的甲醇溶液将其转化为盐酸盐。 
49mg，灰白色固体，保留时间=2.48分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.03(dd,J＝9.2,7.3,1H),7.69(d,J＝1.8,1H),7.59–7.50(m,2H),7.28(d,J＝9.2,1H),7.12(d,J＝7.1,1H),4.06–3.96(m,1H),3.94–3.84(m,1H),3.82–3.70(m,4H),3.43–3.34(m,1H),3.13–3.02(m,2H),2.39(s,1H),2.24–2.06(m,2H),2.01–1.83(m,2H),1.78–1.66(m,5H),1.39–1.30(m,12H)。 
FS1022 
1-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪的制备 
步骤a:
6-溴-1,1-二甲基茚满
在氩气下将5.75ml(52.10mmol)的氯化钛(IV)溶于50ml的DCM中， 冷却至-78°C。在该温度滴加2M二甲锌在THF中的溶液(37.22ml，74.43mmol)。将该混合液再搅拌30分钟。在-75°C滴加5.24g(24.81mmol)的6-溴-1-茚满酮在50ml的DCM中的溶液。将该反应混合液再搅拌45分钟，然后使其缓慢恢复至室温，随后在室温搅拌过夜，冷却至0°C，使用MeOH淬灭，用水稀释，并用DCM萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过RP快速色谱经C18硅胶纯化，随后减压蒸馏。 
3.14g，无色油状物，保留时间=3.64分钟(方法B) 
步骤b:
2-(3,3-二甲基茚满-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
类似于FS801由步骤a的产物(1.99g，8.85mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.92g，11.50mmol)为原料进行该制备。 
1.34g，黄色固体，保留时间=3.81分钟(方法B),LCMS:273(M+H)。 
步骤c:
4-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
类似于FS 102由400mg(1.17mmol)的6'-氯-2,3,5,6-四氢-1,2'-联吡嗪-4-甲酸叔丁基酯和458mg(1.26mmol)的步骤b的产物为原料进行该制备。 
424mg，白色固体，保留时间=3.75分钟(方法B),LCMS:408(M+H)。 
步骤d:
1-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪
类似于FS201由步骤c的产物(424mg，1.04mmol)为原料制备该化合物。产物为盐酸盐。 
318mg，白色固体。保留时间=2.52分钟(方法B),LCMS:308(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.01(dd,J＝8.8,7.6,1H),7.69–7.59(m,2H),7.39(d,J＝7.8,1H),7.26(dd,J＝8.1,5.2,2H),4.05–3.97(m,4H),3.42–3.34(m,4H),2.98(t,J＝7.2,2H),1.99(t,J＝7.2,2H),1.32(s,6H)。 
FS1023 
5-{4-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}戊-1-醇 
类似于FS501由144mg(0.47mmol)的1-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪和96mg(0.94mmol)的5-羟基戊醛为原料进行该制备。产物为盐酸盐。 
92mg，灰白色固体。保留时间=2.56分钟(方法B),LCMS:394(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.94(dd,J＝8.6,7.6,1H),7.74–7.68(m,2H),7.36(d,J＝7.8,1H),7.30(d,J＝7.4,1H),7.19(d,J＝8.8,1H),4.54(d,J＝13.8,2H),3.70(d,J＝11.9,2H),3.50(t,J＝6.3,3H),3.25–3.18(m,7H),3.00–2.92(m,2H),1.98(t,J＝7.2,2H),1.83–1.74(m,2H),1.59–1.51(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.32(s,6H)。 
FS1024 
乙酸4-{4-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯 
类似于FS401由142mg(0.46mmol)的1-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪和90μl的乙酸溴丁基酯为原料使用2当量的碳酸钾进行该制备。 
104mg，黄色油状物。保留时间=2.65分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
FS1025 
4-{4-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁-1-醇 
类似于FS402由104mg(0.23mmol)的乙酸4-{4-[6-(3,3-二甲基茚满-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}丁酯为原料进行该制备。产物为盐酸盐。 
51mg，灰白色固体。保留时间=2.49分钟(方法B),LCMS:380(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.86(dd,J＝8.6,7.6,1H),7.79–7.72(m,2H),7.32(t,J＝7.8,2H),7.10(d,J＝8.6,1H),4.54(d,J＝14.0,2H),3.68(d,J＝11.6,2H),3.48(dt,J＝25.2,9.2,4H),3.29–3.13(m,4H),2.94(t,J＝7.2,2H),1.96(t,J＝7.2,2H),1.88–1.76(m,2H),1.60–1.49(m,2H),1.31(s,6H)。 
FS1026 
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基胺的制备 
步骤a:
(6'-溴-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
由1g(4.23mmol)的2,6-二溴吡啶和845mg(4.22mmol)的哌啶-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料类似地进行该制备。 
1.28g，棕色油状物，保留时间=3.16分钟(方法B),LCMS:356(M+H)。 
步骤b:
[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
类似于FS102由1.28g(3.54mmol)的步骤a的产物和1.46g(3.91mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
1.07g，无色油状物，保留时间=3.61分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
步骤c:
6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基胺
类似于FS201由步骤b的产物为原料制备该化合物。 
828mg，黄色固体。保留时间=2.66分钟(方法B),LCMS:364(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.05(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.69(d,J＝1.5,1H),7.60–7.51(m,2H),7.31(d,J＝9.0,1H),7.17(d,J＝7.2,1H),4.19(dd,J＝13.5,3.3,1H),4.03–3.93(m,1H),3.66–3.51(m,2H),3.51–3.42(m,1H),2.20–2.10(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.88–1.71(m,6H),1.39–1.30(m,12H)。 
FS1027 
乙酸4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基氨基]丁酯 
类似于FS401由94mg(0.46mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基胺和45μl的乙酸溴丁基酯为原料使用2当量的碳酸钾进行该制备。 
49mg，黄色油状物。保留时间=2.87分钟(方法B),LCMS:478(M+H)。 
FS1028 
4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基氨基]丁-1-醇 
类似于FS402由49mg(0.23mmol)的乙酸4-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基氨基]丁酯为原料进 行该制备。产物为盐酸盐。 
43mg，灰白色固体。保留时间=2.70分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.98–7.91(m,1H),7.68(d,J＝1.9,1H),7.54–7.43(m,2H),7.23(dd,J＝8.9,4.3,1H),7.14(d,J＝7.3,1H),4.42–4.30(m,1H),3.99(d,J＝13.7,1H),3.49–3.24(m,5H),3.10–2.97(m,2H),2.19–2.10(m,1H),1.93–1.83(m,1H),1.80–1.60(m,8H),1.54–1.45(m,2H),1.25(d,J＝11.7,12H)。 
FS1029 
3-[6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基氨基]丙-1-醇 
类似于FS301由73mg(0.20mmol)的6'-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-3,4,5,6-四氢-2H-1,2'-联吡啶-3-基胺和33μl的3-氯-1-丙醇为原料进行该制备。产物为盐酸盐。 
75mg，灰白色固体。保留时间=3.44分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.97(dd,J＝16.5,8.9,1H),7.77(dd,J＝16.4,1.8,1H),7.68–7.59(m,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.8,1H),7.27–7.18(m,2H),4.32(dd,J＝100.2,11.2,1H),4.10–3.91(m,1H),3.57(t,J＝5.9,1H),3.55–3.30(m,3H),3.24–3.15(m,4H),2.24–2.06(m,1H),1.96–1.68(m,8H),1.37–1.29(m,12H)。 
FS1030 
1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷的制备 
步骤a:
4-(6-溴吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
由1.02g(4.31mmol)的2,6-二溴吡啶和856mg(4.27mmol)的氮杂环庚-4-基氨基甲酸叔丁基酯为原料类似地进行该制备。 
1.17g，棕色油状物，保留时间=3.19分钟(方法B),LCMS:357(M+H)。 
步骤b:
4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
类似于FS102由1.13g(3.18mmol)的步骤a的产物和1.46g(3.49mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷为原料进行该制备。 
1.01g，无色油状物，保留时间=3.91分钟(方法B),LCMS:464(M+H)。 
步骤c:
1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷类似于FS201由步骤b的产物为原料制备该化合物。 
627mg，白色结晶。保留时间=2.71分钟(方法B),LCMS:364(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.00(dd,J＝9.1,7.4,1H),7.70(s,1H),7.54(s,2H),7.21(dd,J＝35.0,8.2,2H),4.15–4.07(m,2H),3.89(t,J＝5.8,2H),3.50–3.41(m,2H),3.38–3.30(m,2H),3.23(s,2H),2.28– 2.15(m,2H),1.73(s,4H),1.33(d,J＝9.7,12H)。 
FS1031 
乙酸4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚-1-基}丁酯 
类似于FS401由68mg(0.19mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷和34μl的乙酸溴丁基酯为原料使用2当量的碳酸钾进行该制备。 
FS1032 
4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚-1-基}丁-1-醇 
类似于FS402进行该制备。产物为盐酸盐。 
40mg，灰白色固体。保留时间=2.73分钟(方法B),LCMS:436(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.97–7.89(m,1H),7.60(s,1H),7.51–7.40(m,2H),7.20–7.03(m,2H),4.35(t,J＝5.7,1H),4.24–4.14(m,1H),4.05–3.94(m,1H),3.87–3.80(m,1H),3.77–3.61(m,2H),3.60–3.51(m,1H),3.43(t,J＝6.0,1H),3.39–3.23(m,2H),3.22–3.10(m,2H),2.40–2.15(m,2H),1.82–1.69(m,3H),1.65(s,4H),1.50–1.41(m,1H),1.25(d,J＝22.4,12H)。 
FS1033 
3-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚 -1-基}丙-1-醇 
类似于FS301由66mg(0.18mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷和18μl的3-氯-1-丙醇为原料进行该制备。产物为盐酸盐。 
76mg，灰白色固体。保留时间=2.75分钟(方法B),LCMS:422(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=8.01(dd,J＝8.9,7.5,1H),7.74(d,J＝1.7,1H),7.63–7.50(m,2H),7.26–7.16(m,2H),4.36–4.25(m,1H),4.13–4.00(m,1H),3.95–3.85(m,1H),3.84–3.62(m,3H),3.59–3.54(m,2H),3.47–3.26(m,4H),2.43–2.18(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.74(s,4H),1.39–1.29(m,12H)。 
FS1034 
(S)-2,2-二甲基-4-((R)-4-氧代-1-三乙基硅烷基氧基丁基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯和(S)-2,2-二甲基-4-((S)-4-氧代-1-三乙基硅烷基氧基丁基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯的制备 
步骤a:
4-(1-羟基戊-4-烯基)-2,2-二甲基 唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将5g(21.81mmol)的(S)-4-甲酰基-2,2-二甲基 唑烷-3-甲酸叔丁基酯 溶于33ml的THF中，放置于氩气下，并冷却至-78°C。滴加43.62ml(21.81mmol)的0.5M 3-丁烯基溴化镁在THF中的溶液。将该混合液再在室温搅拌过夜。TLC检查后，在冷却下将约90ml饱和的NH4Cl溶液加入该混合液中，将该混合液再搅拌过夜，并用约50ml水稀释。将各相分离，并将水相用EA再萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将油性残余物通过快速色谱经硅胶纯化。 
4.89g，无色油状物。 
步骤b:
2,2-二甲基-4-(1-三乙基硅烷基氧基戊-4-烯基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将4.89g(17.14mmol)的步骤a的产物溶于200ml的DCM中，置于氮气下，并冷却至0°C。加入2.58g(17.14mmol)的三乙基氯硅烷和209mg(1.71mmol)的4-(二甲基氨基)吡啶。将该反应溶液在0°C再搅拌15分钟。随后加入4.75ml(34.27mmol)的三乙胺。使该溶液恢复至室温，并将其再搅拌过夜。TLC检查后，将约200ml饱和的NH4Cl溶液加入该反应混合液中。将各相分离，并将水相用EA再萃取两次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残余物通过快速色谱经硅胶纯化。 
澄清的无色油状物，5.02g。 
步骤c:
(S)-2,2-二甲基-4-((R)-4-氧代-1-三乙基硅烷基氧基丁基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯和(S)-2,2-二甲基-4-((S)-4-氧代-1-三乙基硅烷基氧基丁基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将5.02g(12.56mmol)步骤b的产物溶于140ml的DCM中，并冷却至-78°C。在此温度加入2.11g(25.12mmol)的碳酸氢钠，并在搅拌下将臭氧通入该混合液中达2.5小时直至该溶液呈蓝色。TLC检查后，然后将氧气通入该混合液中达1.5小时直至完全脱色。随后加入三苯基膦(3.30g，12.56mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液在旋转蒸发器中蒸发至干燥。通过快速色谱经硅胶将2个异构体分离。 
异构体c1:澄清的无色油状物，1.21g。 
异构体c2:澄清的无色油状物，1.83g。 
FS1035 
(2S,3R)-2-氨基-6-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}己-1,3-二醇的制备 
步骤a:
(S)-2,2-二甲基-4-((R)-4-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}-1-三乙基硅烷基氧基丁基) 唑烷-3-甲酸叔丁基酯
将4.3ml的THF和175μl的冰醋酸加入100mg(0.29mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪中，并加入138mg(0.34mmol)的异构体c1。将该反应混合液在40°C搅拌30分钟。随后加入121mg(0.57mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。将该反应混合液在40°C搅拌过夜，用5ml的EA混悬，用各5ml的饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。 
342mg，澄清的油状物，保留时间=4.00分钟(方法B),LCMS:736(M+H)。 
步骤b:
(2S,3R)-2-氨基-6-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}己-1,3-二醇
将3ml的1.25M HCl在甲醇中的溶液加入步骤a的中间体中，并将该混合液在室温搅拌过夜。将该反应混合液蒸发，并通过快速色谱经C18硅胶分离。产物为盐酸盐形式。 
31mg白色固体，保留时间=2.32分钟(方法B),LCMS:481(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.96(dd,J＝8.7,7.6,1H),7.82(d,J＝1.9,1H),7.65(dd,J＝8.2,1.9,1H),7.51(d,J＝8.3,1H),7.29(d,J＝7.4,1H),7.22(d,J＝8.8,1H),4.63–4.43(m,2H),3.79–3.66(m,4H),3.66–3.49(m,4H),3.29–3.18(m,3H),3.07–2.97(m,1H),2.03–1.81(m,2H),1.74(s,4H),1.69–1.46(m,2H),1.33(d,J＝12.1,12H)。 
FS1036 
(2S,3S)-2-氨基-6-{4-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}己-1,3-二醇的制备 
由100mg(0.29mmol)的1-[6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪和138mg(0.34mmol)的异构体c2为原料类似地进行该制备。产物为盐酸盐形式。 
44mg白色，保留时间=2.32分钟(方法B),LCMS:481(M+H)。 
1H NMR(400MHz,DMSO/氘化的TFA)δ=7.93(dd,J＝8.7,7.5,1H),7.84(d,J＝1.9,1H),7.67(dd,J＝8.2,1.9,1H),7.50(d,J＝8.3,1H),7.29(d,J＝7.4,1H),7.19(d,J＝8.8,1H),4.66–4.41(m,2H),3.84–3.64(m,5H),3.60–3.46(m,2H),3.27–3.20(m,3H),3.19–3.10(m,1H),2.05–1.77(m,3H),1.74(s,4H),1.64–1.45(m,2H),1.33(d,J＝12.8,12H)。 
FS1101: 
1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-6-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)吡啶-2-基]哌嗪: 
步骤a: 
将500mg(1.96mmol)的2-氯-6碘吡啶-3-醇溶于10ml的DMF中，加入171μl(2.15mmol)的乙二醇一甲醚、980mg(2.94mmol)的聚合物-结合的三苯基膦(3mmol/g)和689mg(2.94mmol)的偶氮二甲酸二叔丁基酯。将该反应混合液在室温振荡过夜。将该反应混合液过滤，蒸发至干燥，并通过柱色谱经硅胶纯化。 
1.6g，油状物，保留时间=2.86分钟(方法A),LCMS:314(M+H)。 
步骤b:
将步骤a的产物和420mg(2.23mmol)的Boc-哌嗪溶于10ml的DMSO中，并加入771mg(5.58mmol)的碳酸钾。将该反应混合液在120°C搅拌15小时，随后加入水，并将该混合液用乙酸乙酯萃取三次，经硫酸钠干燥，并蒸发。将产物未经进一步纯化地进行进一步的反应。 
1.3g，油状物，保留时间=3.59分钟(方法A),LCMS:464(M+H)。 
步骤c:
类似于FS102进行该反应。 
448mg，保留时间=4.07分钟(方法A),LCMS:524(M+H)。 
步骤d:
类似于FS201进行该反应。 
310mg，保留时间=3.11分钟(方法A),LCMS:424(M+H)。 
1H NMR(500MHz,DMSO/氘化的TFA)δ7.90(d,J=1.9,1H),7.68(dd,J=8.3,1.9,1H),7.48–7.37(m,3H),4.24–4.19(m,2H),3.77–3.70(m,6H),3.58–3.53(m,2H),3.37(s,3H),3.12–3.07(m,2H),1.70(s,4H),1.30(d,J=19.9,12H)。 
类似于上文所述的化合物，由文献已知的结构单元为原料能够制备以下化合物: 
II.生物测定法 
通过下文所述的测定法对实施例中描述的式(I)化合物就激酶抑制活性进行了测试。其它测定法是文献中已知的并且可以容易地由本领域技术人 员实施(例如参见Dhanabal等人,Cancer Res.59:189-197；Xin等人,J.Biol.Chem.274:9116-9121；Sheu等人,Anticancer Res.18:4435-4441；Ausprunk等人,Dev.Biol.38:237-248；Gimbrone等人,J.Natl.Cancer Inst.52:413-427；Nicosia等人,In Vitro 18:538-549)。 
抑制SphK1活性的测试 
测试说明 
生物化学测定法 
该激酶测定是以384-孔闪板测定法进行的。 
将5nM修饰的SphK1、800nM ω-生物素基-D-赤型-鞘氨醇和1μMATP(含有0.3μCi的33P-ATP/孔)，在不含有或含有测试物质(5-10个浓度)情况下，在50μL的总体积(25mM HEPES、5mM MgCl2、1mM二硫苏糖醇、0.01%Brij35、0.1%BSA(不含脂肪酸)，pH 7.4)中、在30℃下温育120分钟。应用25μL 200mM EDTA溶液终止反应，在室温下30分钟后抽滤，并且将腔孔用100μL 0.9%NaCl溶液洗涤3次。激酶反应的非特异性比例(空白)是应用0.5mM NaCl测定的。放射性是在Topcount中测量的。应用RS1计算IC50值。 
除了检查物质对纯化的SphK1酶的活性之外，在下一步中需要研究所述物质在SphK1生理环境中(即在细胞的胞质中)是否还抑制SphK1。 
为了这个目的，应用两种不同的方法测量U2OS骨肉瘤细胞中S1P的形成，其通过引入修饰的SphK1-cDNA过度产生所述酶： 
1.将细胞与物质温育1小时，然后与氚标记的鞘氨醇温育15分钟。期间放射性标记的鞘氨醇被细胞摄取，并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用氨溶液裂解。为了将S1P与未反应的鞘氨醇分离，通过加入氯仿/甲醇混合物进行萃取。然而大部分鞘氨醇进入有机相，S1P则在水相中积聚并且借助闪烁计数器定量。 
2.将细胞与物质温育1小时，然后与鞘氨醇温育15分钟。期间鞘氨醇被细胞摄取并且通过SphK1转化为S1P。然后将细胞洗涤并且用甲醇裂解。然后将甲醇溶液蒸发，并且将S1P溶于不含脂质的血清中。通过竞争性 ELISA测定法用S1P-特异性抗体进行S1P的定量。将生物素连接的S1P抗体与样品溶液温育，并且将该混合物转移至底部已经包被S1P的孔中。仅仅还没有结合样品溶液中的任何S1P的抗体与固定在板上的S1P结合，并且在洗涤步骤后通过加入辣根过氧化物酶偶联的链霉抗生物素进行定量。最后将底物加入至TMB中，在被过氧化物酶转化后，TMB在450nm波长处有吸收并且可以被测量。因此，高的信号对应于样品溶液中低的S1P浓度，而低的信号对应于高的S1P浓度。 
药理学数据
SphK1抑制 
(IC50范围:A:<100nM,B:100nM–1000nM,C:>1000nM) 
表2 

Claims (7)

1.式(I)化合物及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物
其中，在各情况下彼此独立地:
R1、R2、R5、R6、R16、R17是指H、D(氘)、A、OR18和NR18R18’；
R3、R4、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15是指H；
R18、R18’是指H、D或A；
R19、R19’是指H、D、A、OR18、NR18R18’、F、Cl、Br或Het；
M1、M2、M3、M4是指CR19或N；
Y1、Y2是指CR19或N；
V是指C(R19)(R19’)、NR19或不存在；
W是指[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、OR18、H或D；
Z是指Het、Ar或A；
A是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子的直链的或支链的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)所替代；
和/或其中一个或两个CH2基团可被O替代；
或具有3、4、5、6或7个C原子的环状烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个H原子可优选地被F、Cl、Br、CN和/或OH、OR19、OC(O)R19、NR19C(O)OZ、C(O)OR19、C(O)N(R19)(R19’)或N(R19)(R19’)所替代；
Ar是指苯基、萘基或联苯基，其各自被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO单、二或三取代，
Het在各情况下彼此独立地是指具有1至4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环的饱和的、不饱和的或芳族的杂环，其可未被取代或者被Hal、F、Cl、Br、CN、A、OR18、W、SR18、NO2、N(R19)(R19’)、NR18COOZ、OCONHZ、NR18SO2Z、SO2N(R18)Z、S(O)mZ、COZ、CHO、COZ、=S、=NH、=NA、氧基(-O-)和/或=O(羰基氧)单、二或三取代，
m是指1或2，
n、o是指0或1，
p是指0、1、2、3或4
条件是排除如下的式(I)化合物，其中
(a)V不存在，且
(b)W=C(O)-CH2-Het。
2.依据权利要求1的化合物及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物，其中，在各情况下彼此独立地:
R1、R2、R5、R6、R16、R17是指H、D、A、OR18或NR18R18’；
R19、R19’是指H、A、OR18、F；
M1、M2、M3、M4是指CR19，或
M1是指N，且M2、M3、M4是指CR19，或
M2是指N，且M1、M3、M4是指CR19，或
M4是指N，且M1、M2、M3是指CR19，或
M1、M2是指N，且M3、M4是指CR19，或
M1、M3是指N，且M2、M4是指CR19，或
M1、M4是指N，且M2、M3是指CR19，或
M1、M2、M4是指N，且M3是指CR19；
Y1、Y2是指N，或
Y1是指N，且Y2是指CR19，或
Y1是指CR19，且Y2是指N；
W是指[C(R19)(R19’)]pZ、CO-O-[C(R19)(R19’)]pZ、[C(R19)(R19’)]pN(R19)-Z、OR18或H；
Z是指Het或A；
m是指1或2；
n、o是指0或1；
p是指0、1或2。
3.选自以下的化合物：
及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
4.制备依据权利要求1至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
(a)将式(II)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、n、m和o具有权利要求1所示的含义，
与式(III)化合物反应
L–W   (III)
其中W具有权利要求1所示的含义，且L是指Cl、Br、I或游离的或反应性的经官能团修饰的OH基团,
或者
(b)将式(IV)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和m具有权利要求1所示的含义且L1是指B(OH)2或B(OR)2，其中B(OR)2是环状或直链的硼酸烷基酯，
与式(V)化合物反应
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、M1、M2、M3、M4、Y1、Y2、V、W、n和o具有权利要求1所示的含义且L2是指Cl、Br或I，
或者
(c)通过使用酸性、碱性、溶剂解或氢解试剂处理，将它们从它们的官能衍生物之一中释放，
和/或将式(I)的碱或酸转化为其盐之一。
5.权利要求4的方法，其中步骤(c)中所述的官能衍生物包含保护基团。
6.药物，其包含一种或多种依据权利要求1至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
7.用于治疗受依据权利要求1至3中的一项的化合物抑制Sph激酶1影响的疾病的药物，所述药物包含一种或多种依据权利要求1至3中的一项的化合物及其生理学可接受的盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
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