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WO2021246797A1 - 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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WO2021246797A1
WO2021246797A1 PCT/KR2021/006915 KR2021006915W WO2021246797A1 WO 2021246797 A1 WO2021246797 A1 WO 2021246797A1 KR 2021006915 W KR2021006915 W KR 2021006915W WO 2021246797 A1 WO2021246797 A1 WO 2021246797A1
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carcinoma
adenocarcinoma
cancers
cancer
cell carcinoma
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PCT/KR2021/006915
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French (fr)
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박수현
장영수
김샛별
김정훈
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(주)프론트바이오
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing an antiviral agent and an antidepressant as an active ingredient, and more particularly, to a pharmaceutical composition comprising an antiviral agent; And it relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing a second component including an antidepressant as an active ingredient of a complex, mixed or combined formulation.
  • the present invention also relates to said first component; It relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a second component and a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a third component.
  • Cancer is a disease caused by the uncontrolled growth of cells that can come into contact with tissues or other parts of the body and spread. have.
  • Malignant tumor cells metastasize to other parts of the body through the bloodstream or lymphatic system, where they multiply and form new tumors.
  • cancer still seriously threatens human health worldwide.
  • the main cancer treatment methods include surgery, radiation therapy, hormone therapy, and chemotherapy, among which chemotherapy is a method of directly treating cancer or alleviating symptoms using one or more anticancer drugs.
  • chemotherapeutic agents interfere with cancer cell division and metabolism, or inhibit the biosynthesis of nucleic acids or proteins, thereby exhibiting cytotoxicity to cancer cells.
  • these chemotherapeutic agents have a problem of causing serious side effects, such as a problem that cancer cells have resistance to an anticancer agent, and toxicity to normal tissues.
  • substances used as existing anticancer drugs affect cancer cells, but are also toxic to normal cells, causing various side effects in many cases. Therefore, there is a need for an anticancer therapeutic agent that does not have toxicity to normal cells, exhibits excellent toxicity selective only to cancer cells, and has excellent anticancer activity.
  • An antiviral agent is a drug that treats an infectious disease caused by a virus by weakening or eliminating the action of the virus that has invaded the human body. According to the mechanism of action, it can be classified into virus adhesion and penetration inhibitors and virus growth inhibitors. Most antiviral agents exhibit antiviral action by inhibiting various types of enzymes required for virus propagation.
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • HIV-1 HIV type-1
  • type-2 HIV-2
  • HIV HIV type-2
  • HIV immunosuppressive disease
  • AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
  • HIV is a retrovirus
  • the HIV replication cycle requires transcription of the viral RNA genome into DNA via reverse transcriptase. Therefore, compounds that inhibit the enzymatic action of HIV reverse transcriptase are being developed as HIV antiviral agents.
  • NRTI Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
  • NRTI Non nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
  • FDA-approved NRTIs include zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir disoproxil fumarate), emtricitabine, and tenofovir alafenamide fumarate.
  • NNRTI does not act as a terminator of viral DNA synthesis, but directly binds to a hydrophobic pocket near the active site of reverse transcriptase and inhibits enzymatic action by changing the structure of the enzyme.
  • FDA-approved NNRTIs include efavirenz, etravirine, nevirapine, doravirine, rilpivirine, and delavirdine.
  • Protease inhibitors are compounds that inhibit the enzyme that shears Gag and Gag-Pol precursor proteins contained in non-infectious virions and transforms them into infective mature viruses.
  • the above enzyme plays a very important role in virus propagation and the size is very small (11 kDa), it was expected that resistance would be small, but resistance mutations occurred at a very high frequency. It is mainly used only for PIs include saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, and atazanavir , fosamprenavir, tipranavir, darunavir, etc.
  • efavirenz has been reported to have an anticancer effect in glioblastoma, pancreatic cancer and ovarian cancer
  • etravirine has been reported to have an anticancer effect in ovarian cancer
  • nevirapine has an inhibitory effect on cancer cell metastasis in liver and thyroid cancer. It has been reported that the combination of nelfinavir, lopinavir and vincristine has the effect of reducing the viability of oral squamous cell carcinoma cells.
  • antidepressants are drugs that improve depressive symptoms by regulating the imbalance of neurotransmitters related to depression (serotonin, norepinephrine, dopamine).
  • Tricyclic antidepressants TCAs
  • monoamines MAOIs
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
  • Tricyclic antidepressants block the reuptake of serotonin and norepinephrine at the nerve cell terminals, thereby increasing the concentration of neurotransmitters in the synapse, thereby improving the symptoms of depression. , nortriptyline, imipramine, and amoxapine.
  • Selective serotonin reuptake inhibitors are substances that selectively block reuptake of serotonin at the nerve cell terminal and increase the concentration of serotonin in the synapse, thereby relieving depressive symptoms by increasing serotonin activity.
  • Fluoxetine, fluvoxamine ), paroxetine, sertraline, escitalopram, and vortioxetine which are used for depression, obsessive-compulsive disorder, and premenstrual dysphoric disorder. It is superior to tricyclic antidepressants in terms of side effects and safety, and is the most used antidepressant.
  • metformin, phenformin, buformin, or biguanide is a biguanide-based drug that inhibits the production of sugar in the liver and inhibits glucose production in peripheral blood vessels. It is still widely used as a treatment for type 2 diabetes that promotes its use.
  • Metformin, phenformin, buformin, or biguanide activates AMPK (AMP-activated protein kinase), a key enzyme in metabolic regulation, to inhibit protein, lipid, glycogen synthesis and promote degradation.
  • Insulin, IGF1 Inhibits the production of leptin and adiponectin.
  • activated AMPK inhibits cell regeneration, it inhibits cancer cell metabolism and inhibits cell division.
  • AMPK activation directly inhibits mTOR (mammalian target of rapamycin), eventually inhibiting protein synthesis, thereby suppressing the proliferation of cancer cells.
  • metformin inhibits the growth of cancer cells by inhibiting the expression of angiogenesis promoters. Due to this anticancer mechanism, metformin and phenformin alone or in combination with other anticancer drugs have been tried in clinical trials of various types of cancer, but their therapeutic effects have been different, and they have not yet been approved as anticancer drugs due to various problems. is not in a state of
  • the present inventors have studied to develop a combination of substances with more excellent anticancer effect, and as a result, it was confirmed that the combination of an antiviral agent and an antidepressant shows a remarkable synergism in the anticancer effect, and also biguana in the combination of an antiviral agent and an antidepressant.
  • the combination in which the id-based compound is added shows a remarkably synergistic effect on the anticancer effect
  • a new combination, combination or combination anticancer agent has been invented.
  • AMPK AMPactivated protein kinase
  • Substances used as existing anticancer drugs affect cancer cells, but they are also toxic to normal cells, for example, rapidly dividing normal cells, such as skin, mucous membranes, and blood cells, leading to various side effects such as hair loss, diarrhea, and leukopenia. many.
  • the expression of antiapoptotic proteins such as BCL-2 is increased, and the expression of proapoptotic proteins such as BAX is suppressed. apoptosis) is often absent.
  • the expression of caspases is low or mutations in the caspase gene appear.
  • cancer cells inhibit apoptosis by inhibiting mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP). Since apoptosis does not occur in many cancer cells, there is a problem that the therapeutic effect of many anticancer drugs that induce apoptosis does not appear.
  • MOMP mitochondrial outer membrane permeabilization
  • the present invention provides a complex, mixed or combined preparation for use in the prevention or treatment of cancer, comprising: a first component comprising an antiviral agent; And it was found that a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing a second component including an antidepressant as an active ingredient exhibits a remarkably excellent anticancer effect on cancer cells, and the first component and the second component are combined , to solve the above problem by providing a pharmaceutical composition containing as an active ingredient of a mixture or combination formulation.
  • a first component comprising the antiviral agent; a second component comprising an antidepressant; And the above problem was solved by providing a pharmaceutical composition containing a third component, which is a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient of a complex, mixed or combined formulation.
  • a third component which is a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient of a complex, mixed or combined formulation.
  • the antiviral agent may be a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs)-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the NNRTI-based compound or derivative thereof It may be selected from the group consisting of efavirenz, etravirine, nevirapine, doravirine, rilpivirine, and delavirdine.
  • NRTIs non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • the antiviral agent may be a nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NRTIs)-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the NRTI-based compound or derivative thereof is zidovudine ( zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine ( emtricitabine), and tenofovir alafenamide fumarate.
  • NRTIs nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • the antiviral agent may be a protease inhibitor (PIs)-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the PI-based compound or derivative thereof is saquinavir. ), ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir , tipranavir and darunavir.
  • PIs protease inhibitor
  • the antiviral agent may be an Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the INSTI-based compound or derivative thereof is dolutegravir (dolutegravir) and raltegravir (raltegravir).
  • INSTI Integrase Strand Transfer Inhibitor
  • the antiviral agent may be a fusion inhibitor-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the fusion inhibitor may be enfuvirtide.
  • the antiviral agent may be a CCR 5 (Chemokine (CC motif) ligand 5) inhibitor-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the CCR 5 inhibitory compound or derivative thereof is a single agent.
  • CCR 5 Cosmetic (CC motif) ligand 5
  • maraviroc and cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide
  • cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/tenofovir disoproxil cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil
  • abacavir/dolutegravir/lamivudine abacavir/dolutegravir/lamivudine
  • the antiviral agent may be a flu treatment agent
  • the flu treatment agent is an uncoating inhibitor-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as amantadine, rimantadine, and Neuraminidase inhibitors (NAIs) class compounds or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, such as oseltamivir, zanamivir, peramivir, baloxavir ( baloxavir) and raninamivir.
  • NAIs Neuraminidase inhibitors
  • the antiviral agent may be a treatment for herpes, and the treatment for herpes is acyclovir, valacyclovir, idoxuridine, vidarabine, or pencyclovir. and may be selected from the group consisting of penciclovir, famciclovir, trifluridine, cidofovir and foscarnet.
  • the antiviral agent may be a therapeutic agent for hepatitis B, and the therapeutic agent for hepatitis B is lamivudine, clevudine, telbivudine, entecavir, adefovir ( adefovir), tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide and besifovir.
  • the antiviral agent may be a therapeutic agent for hepatitis C
  • the therapeutic agent for hepatitis C is cytokines peginterferon- ⁇ -2a and peginterferon- ⁇ -2b.
  • Protease-based compounds or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof ribavirin, direct-acting antivirals (DAA)-based compounds or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof single agents boceprevir, dasabuvir, daclatasvir, asunaprevir, sofosbuvir, and combination drugs elbasvir/grazo previr (elbasvir/grazoprevir), glecaprevir/pibrentasvir (glecaprevir/pibrentasvir), ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir) .
  • the antiviral agent may be an immune enhancing agent (interferon)-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the immune enhancing agent is interferon alfa 2a (interferon alfa-2a), interferon alpha 2b (interferon alfa-2b) and peginterferon alpha 2a (peginterferon- ⁇ -2a).
  • interferon alfa-2a interferon alfa-2a
  • interferon alpha 2b interferon alfa-2b
  • peginterferon- ⁇ -2a peginterferon- ⁇ -2a
  • the antiviral agent may be an immune response modulating compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the immune response modulating agent may be imiquimod.
  • the antidepressant may be tricyclic antidepressants (TCAs), and the tricyclic antidepressant is amitriptyline, nortriptyline, clomipramine, imipra. from the group consisting of imipramine, amoxapine, desipramine, maprotiline, trimipramine, protriptyline and melitrracen can be selected.
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • the antidepressant may be selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and the selective serotonin reuptake inhibitor is fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, It may be selected from the group consisting of sertraline, escitalopram and vortioxetine.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • the antidepressant may be a monoamine oxidase inhibitor (MAOI), and the monoamine oxidase inhibitor may be moclobemide.
  • MAOI monoamine oxidase inhibitor
  • the antidepressant may be serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor is duloxetine, venlafaxine, desvenlafaxine ( desbenlafaxine), milnacipran and the antidepressants bupropion, mirtazapine, trazodone, and tianeptine.
  • SNRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
  • the biguanide-based compound may be selected from the group consisting of metformin, phenformin, buformin and biguanide.
  • a first component antiviral agent 0.0000001 to 10 parts by weight of the first component: 1 weight ratio of the second component of the second component antidepressant.
  • a first component antiviral agent In one aspect of the present invention, a first component antiviral agent; second component antidepressants; And the third component biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is
  • 0.0000001 to 10 parts by weight of the first component 1 part by weight of the second component: 0.01 to 100000 parts by weight of the third component may be blended.
  • the salt is an acid addition salt with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates.
  • hydroxyalkanoates and alkanoates aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, pharmaceutically non-toxic salts sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen Phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, hep Thanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chloro Benzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate,
  • the cancer is (A) (1) orthostatic ductal carcinoma (DCIS) (comedon carcinoma, filamentous, papillary, micropapillary), infiltrating ductal carcinoma (IDC), ductal carcinoma, mucinous (colloidal) carcinoma , ductal carcinomas, including papillary carcinomas, metaplastic carcinomas and inflammatory carcinomas; (2) lobular carcinomas, including in-situ lobular carcinoma (LCIS) and invasive lobular carcinoma; and (3) breast cancer, including Paget's disease of the nipples; (B) (1) cervical intraepithelial tumor (grade I), cervical intraepithelial tumor (grade II), cervical intraepithelial tumor (grade III) (orthostatic squamous cell carcinoma), keratogenic squamous cell carcinoma, non-keratinizing squamous cell cancers of the cervix, including carcinoma, wart carcinoma, orthotopic adenocarcinoma, orthostatic adenocarcinoma
  • DCIS orthostatic
  • the formulation is a formulation selected from the group consisting of tablets, capsules, injections, troches, powders, granules, solutions, suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, suppositories, vaginal tablets and pills. can be angry
  • a formulation comprising an antiviral agent; And there is provided a combination kit for preventing or treating cancer, including a combination, mixed, or combination of agents including an antidepressant.
  • a formulation comprising an antiviral agent; formulations comprising antidepressants; And a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided, including a combination, mixed or combined preparation of a preparation, a combination kit for preventing or treating cancer is provided.
  • a formulation comprising a pharmaceutically effective amount of an antiviral agent; And there is provided a cancer treatment method, comprising the step of complex, mixed or co-administering an agent comprising an antidepressant to a subject having cancer.
  • a formulation comprising a pharmaceutically effective amount of an antiviral agent; formulations comprising antidepressants; And a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the step of compounding, mixing, or co-administering a preparation comprising a salt thereof to an individual having cancer, a cancer treatment method is provided.
  • a preparation comprising an antiviral agent; And, a formulation containing an active ingredient containing a formulation comprising an antidepressant is provided.
  • a preparation comprising an antiviral agent; formulations comprising antidepressants; And biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing an active ingredient, a formulation is provided.
  • the antiviral agent, antidepressant, and biguanide-based compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention has weak anticancer effect when treated alone, but synergistically significantly in various carcinomas when treated in combination, mixture or combination A high anticancer effect is shown, and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient can be usefully used for preventing or treating cancer.
  • Figure 1 is a 2 ⁇ M efavirenz (efavirenz), 2 ⁇ M fluoxetine (fluoxetine), 2 ⁇ M efavirenz + 2 ⁇ M fluoxetine a) pancreatic cancer cell line and b) growth inhibition degree (%) when treated with colorectal cancer cell line for 24 hours growth inhibition) is a diagram showing;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • Figure 2 shows the extent of growth inhibition ( % growth inhibition) is a diagram showing
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M fluvoxamine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M fluvoxamine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M fluvoxamine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M fluvoxamine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M paroxetine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M paroxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M paroxetine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M paroxetine were co-treated.
  • Figure 4 shows the degree of growth inhibition ( % growth inhibition) is a diagram showing
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M sertraline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M sertraline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M sertraline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M sertraline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M etravirine alone was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 10 ⁇ M etravirine and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M etravirine alone was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 10 ⁇ M etravirine and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • FIG. 6 is a diagram showing the degree of growth inhibition (% growth inhibition) when 2 ⁇ M rilpivirine, 2 ⁇ M fluoxetine, 2 ⁇ M rilpivirine + 2 ⁇ M fluoxetine were treated in colorectal cancer cell line HCT116 for 24 hours;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M rilpivirine was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 2 ⁇ M rilpivirine and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M duloxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M duloxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M duloxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M duloxetine were co-treated.
  • FIG. 8 shows growth inhibition when 2 ⁇ M efavirenz, 10 ⁇ M amitriptyline, 2 ⁇ M efavirenz + 10 ⁇ M amitriptyline were treated with a) pancreatic cancer cell lines and b) colon cancer cell lines for 24 hours. It is a diagram showing the degree (% growth inhibition);
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M amitriptyline was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M amitriptyline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M amitriptyline was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M amitriptyline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M clomipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M clomipramine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M clomipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M clomipramine were co-treated.
  • 10 is 2 ⁇ M efavirenz, 10 ⁇ M nortriptyline, 2 ⁇ M efavirenz + 10 ⁇ M nortriptyline were treated with a) pancreatic cancer cell lines and b) colorectal cancer cell lines for 24 hours. ) is a diagram showing;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M nortriptyline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M nortriptyline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M nortriptyline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M nortriptyline were co-treated.
  • 11 is 2 ⁇ M efavirenz, 10 ⁇ M desipramine, 2 ⁇ M efavirenz + 10 ⁇ M desipramine were treated with a) pancreatic cancer cell lines and b) colorectal cancer cell lines for 24 hours, % growth inhibition ) is a diagram showing;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M desipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M desipramine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M desipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M desipramine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M amoxapine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M amoxapine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M amoxapine alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M amoxapine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M maprotylin alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M maprotilin were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M maprotylin alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M maprotilin were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M trimipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M trimipramine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 10 ⁇ M trimipramine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M trimipramine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M protriptyline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M protriptyline were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M protriptyline alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M efavirenz and 10 ⁇ M protriptyline were co-treated.
  • 16 is 2 ⁇ M efavirenz, 1 ⁇ M melitrracen, 2 ⁇ M efavirenz + 1 ⁇ M melitracen were treated with a) pancreatic cancer cell lines and b) colorectal cancer cell lines for 24 hours, % growth inhibition ) is a diagram showing;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M melitracene alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M melitracene were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M efavirenz was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1 ⁇ M melitracene alone was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 2 ⁇ M efavirenz and 1 ⁇ M melitracene were co-treated.
  • 17 is A diagram showing the degree of growth inhibition (% growth inhibition) when 10 ⁇ M lopinavir, 2 ⁇ M fluoxetine, 10 ⁇ M lopinavir + 2 ⁇ M fluoxetine were treated for 24 hours in a) pancreatic cancer cell lines and b) colon cancer cell lines to be;
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M lopinavir alone was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 10 ⁇ M lopinavir and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 10 ⁇ M lopinavir alone was treated;
  • Green bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when only 2 ⁇ M fluoxetine was treated.
  • Red bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percentage) when 10 ⁇ M lopinavir and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated.
  • 18 is a diagram showing the degree of growth inhibition (% growth inhibition) when 2 ⁇ M efavirenz, 4 ⁇ M fluoxetine, and 2.5 mM metformin were treated for 24 hours in a) pancreatic cancer cell lines and b) colon cancer cell lines;
  • Blue bar graph (1) the degree of cancer cell growth inhibition (percent) when 2 ⁇ M efavirenz, 4 ⁇ M fluoxetine alone, or 2.5 mM metformin were treated alone;
  • Red bar graph (2) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 2 ⁇ M efavirenz, 4 ⁇ M fluoxetine, and 2.5 mM metformin were co-treated.
  • Blue bar graph (1) the degree of cancer cell growth inhibition (percent) when 2 ⁇ M efavirenz, 4 ⁇ M fluoxetine, and 2.5 mM metformin were treated alone;
  • Red bar graph (2) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 2 ⁇ M efavirenz, 4 ⁇ M fluoxetine, and 2.5 mM metformin were co-treated.
  • Blue line graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 0.5 mM metformin alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Orange line graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M doxorubicin alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Gray line graph (3) the degree of cancer cell growth inhibition (percent) when 1.5 ⁇ M efavirenz alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Yellow line graph (4) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M fluoxetine alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Light blue line graph (5) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1.5 ⁇ M efavirenz and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Green line graph (6) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1.5 ⁇ M efavirenz and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Indigo line graph (7) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 2 ⁇ M fluoxetine and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Brown line graph (8) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 1.5 ⁇ M efavirenz, 2 ⁇ M fluoxetine and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • blue bar graph (1) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 0.5 mM metformin alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Orange bar graph (2) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M doxorubicin alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Gray bar graph (3) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1.5 ⁇ M efavirenz alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Yellow bar graph (4) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M fluoxetine alone was treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Light blue bar graph (5) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 1.5 ⁇ M efavirenz and 2 ⁇ M fluoxetine were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Green bar graph (6) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 1.5 ⁇ M efavirenz and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Blue bar graph (7) the degree of inhibition of cancer cell growth (percent) when 2 ⁇ M fluoxetine and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours;
  • Brown bar graph (8) the degree of growth inhibition (percent) of cancer cells when 1.5 ⁇ M efavirenz, 2 ⁇ M fluoxetine and 0.5 mM metformin were co-treated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours.
  • the present invention provides a complex, mixed or combined preparation for use in the prevention or treatment of cancer, comprising: a first component comprising an antiviral agent; And a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing a second component comprising an antidepressant as an active ingredient of a complex, mixed or combined formulation, a first component comprising an antiviral agent in a pharmaceutically effective amount; And a method for treating cancer, comprising the step of complexing, mixing, or co-administering a second component comprising an antidepressant to an individual having cancer, and a combined, mixed or combined preparation for use in the prevention or treatment of cancer, an antiviral agent a first component comprising; And it provides a formulation containing a second component including an antidepressant as an active ingredient.
  • the present invention provides a complex, mixed or combined preparation for use in the prevention or treatment of cancer, comprising: a first component comprising an antiviral agent; a second component comprising an antidepressant; And a third component comprising a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, containing as an active ingredient of a complex, mixed or combination preparation by further adding as an active ingredient , a first component comprising a pharmaceutically effective amount of an antiviral agent; a second component comprising an antidepressant; And by further adding a third component comprising a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the step of complex, mixed or co-administered to an individual having cancer, a cancer treatment method, and cancer prevention or treatment
  • prevention means any action that suppresses the onset or delays the onset by administration of the composition.
  • improvement means any action in which the symptoms of the disease are improved or beneficially changed by administration of the composition.
  • administration means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and the administration route of the composition of the present invention is oral or parenteral through all general routes as long as it can reach the target tissue. It can be administered orally.
  • the composition may be administered by any device capable of transporting the active to a target cell.
  • the antiviral agent according to the present invention may be a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NNRTIs) series compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the NNRTI series compound or derivative thereof is efavirenz (efavirenz), etravirine, nevirapine, doravirine, rilpivirine, delavirdine.
  • NRTIs non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • the antiviral agent according to the present invention may be a nucleoside reverse-transcriptase inhibitors (NRTIs)-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the NRTI-based compound or a derivative thereof is zidovudine (zidovudine). ), didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine ), tenofovir alafenamide fumarate can be selected from the group consisting of.
  • NRTIs nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • zidovudine zidovudine
  • tenofovir alafenamide fumarate can be
  • the antiviral agent according to the present invention may be a protease inhibitor (PIs)-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the PI-based compound or derivative thereof is single-first saquinavir ( saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir ), tipranavir, darunavir and combination drugs atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, ritonavir + lopinavir can
  • PIs protease inhibitor
  • the antiviral agent according to the present invention may be an Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the INSTI-based compound or derivative thereof is dolutegravir ( dolutegravir) and raltegravir.
  • INSTI Integrase Strand Transfer Inhibitor
  • the antiviral agent according to the present invention may be a fusion inhibitor-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the fusion inhibitor may be enfuvirtide.
  • the antiviral agent according to the present invention may be a CCR 5 (Chemokine (CC motif) ligand 5) inhibitor-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the CCR 5 inhibitory compound or derivative thereof is a single agent.
  • CCR 5 Cosmetic (CC motif) ligand 5
  • Cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide
  • cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/ tenofovir disoproxil cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil
  • abacavir/dolutegravir/lamivudine abacavir/dolutegravir/lamivudine
  • the antiviral agent according to the present invention may be a flu therapeutic agent used for the treatment of influenza A and influenza B virus infection, and the flu therapeutic agent is an uncoating inhibitor-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the antiviral agent according to the present invention may be a herpes treatment agent used for the treatment of herpes simplex virus (HSV) and varicella zoster virus (VZV) infection
  • the herpes treatment agent is acyclovir (aciclovir), valacyclovir, idoxuridine, vidarabine, penciclovir, famciclovir, trifluridine, cidofovir ( cidofovir) and foscarnet.
  • the antiviral agent according to the present invention may be a hepatitis B therapeutic agent that suppresses the proliferation of hepatitis B virus to relieve inflammation, prevent fibrosis, and prevent liver cirrhosis and sensitive cell carcinoma, and the hepatitis B therapeutic agent is lamivudine. ), clevudine, telbivudine, entecavir, adefovir, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide and besifovir It may be selected from the group consisting of besifovir. When resistance develops, it can be switched to another drug or to a combination treatment of the two drugs.
  • the antiviral agent according to the present invention may be a hepatitis C therapeutic agent that delays the progression of a disease by inhibiting the proliferation of hepatitis C virus
  • the hepatitis C therapeutic agent is a cytokine peginterferon- ⁇ - 2a) and peginterferon alpha 2b (peginterferon- ⁇ -2b), a protease-based compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ribavirin, an antiviral agent acting on a viral protein (DAA; Direct-acting) Antivirals-based compounds or derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are single agents boceprevir, dasabuvir, daclatasvir, asunaprevir, sophos Sofosbuvir and combination drugs elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ( ombitasvir
  • the antiviral agent according to the present invention may be an immune enhancing agent (interferon) series compound or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the immune enhancing agent is interferon alfa 2a (interferon alfa-2a), interferon alpha 2b ( interferon alfa-2b) and peginterferon alpha 2a (peginterferon- ⁇ -2a).
  • interferon alfa-2a interferon alfa-2a
  • interferon alpha 2b interferon alfa-2b
  • peginterferon alpha 2a peginterferon- ⁇ -2a
  • the antiviral agent according to the present invention may be an immune response modulator-based compound or derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the immunomodulatory agent may be selected from the group consisting of imiquimod.
  • the antidepressant according to the present invention may be tricyclic antidepressants (TCAs), and the tricyclic antidepressants are amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, desipramine. ), imipramine, amoxapine, maprotiline, trimipramine, protriptyline and melitrracen may be selected from the group consisting of have.
  • TCAs tricyclic antidepressants
  • the antidepressant according to the present invention may be selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), and the selective serotonin reuptake inhibitors include fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, It may be selected from the group consisting of sertraline, escitalopram and vortioxetine.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • the antidepressant according to the present invention may be a monoamine oxidase inhibitor (MAOI), and the monoamine oxidase inhibitor may be moclobemide.
  • MAOI monoamine oxidase inhibitor
  • the antidepressant according to the present invention may be serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), and the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors include duloxetine, venlafaxine, desbenlafaxine. ), milnacipran and the antidepressant bupropion, mirtazapine, trazodone, and tianeptine.
  • SNRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
  • the serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors include duloxetine, venlafaxine, desbenlafaxine. ), milnacipran and the antidepressant bupropion, mirtazapine, trazodone, and tianeptine.
  • the biguanide-based compound according to the present invention may be selected from the group consisting of metformin, phenformin, buformin and biguanide.
  • metformin is a compound of formula (1):
  • phenformin is a compound of formula 2:
  • buformin is a compound of formula (3):
  • the biguanide is a compound of formula (4):
  • the concentration of the antiviral agent may be 0.001 ⁇ M to 10 mM, and the antidepressant agent may be 0.001 ⁇ M to 10 mM.
  • the concentration of the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that may be added may be 0.1 mM to 100 mM.
  • an antiviral agent comprising: antidepressants; and the content of the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the medicament of the present invention may be appropriately selected according to the form of the preparation.
  • an antiviral agent when the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated as one single agent, the content of the antiviral agent is generally from about 0.01 to about 99.99 wt%, specifically from about 0.01 to about 99.99 wt% with respect to the entire formulation.
  • about 90 wt% preferably about 0.1 to about 90 wt%, more preferably about 0.1 to about 80 wt%, even more preferably about 0.1 to about 70 wt%
  • the content of the antidepressant is the total generally from about 0.01 to about 99.99 wt%, specifically from about 0.01 to about 90 wt%, preferably from about 0.1 to about 80 wt%, more preferably from about 0.1 to about 70 wt%, relative to the formulation; Even more preferably, it is about 0.1 to about 60 wt%, and the content of the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally about 0.01 to about 99.99 wt% with respect to the entire formulation, and specifically about 0.01 to about 90 wt%, preferably about 0.1 to about 90 wt%, more preferably about 0.1 to about 80 wt%, even more preferably about 0.1 to about 70 wt%.
  • antiviral agents in the medicament of the present invention in the case of combining as one single agent, antiviral agents in the medicament of the present invention; And the content ratio of the antidepressant, the first component antiviral agent; and 0.0000001 to 10 parts by weight of the first component: 1 weight ratio of the second component of the second component antidepressant.
  • an antiviral agent when the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated separately and used in combination, the content of the antiviral agent is generally about 0.01 to about 99.99 wt%, specifically about 0.1 to about 99.99 wt% of the formulation containing the same. 99.99 wt%, preferably about 0.1 to about 90 wt%, more preferably about 0.1 to about 80 wt%, even more preferably about 1 to about 80 wt%.
  • the content of the antidepressant in the formulation containing the antidepressant is generally from about 0.01 to about 99.99 wt%, specifically from about 0.1 to about 99.99 wt%, preferably from about 0.1 to about 90 wt%, with respect to the formulation containing the antidepressant, more preferably from about 0.1 to about 80 wt %, and even more preferably from about 1 to about 80 wt %.
  • the content of the biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is generally from about 0.01 to about 99.99 wt%, specifically from about 0.1 to about 99.99 wt%, preferably from about 0.1 to about 99.99 wt% with respect to the formulation containing the same. about 90 wt%, more preferably about 0.1 to about 80 wt%, and even more preferably about 1 to about 80 wt%.
  • the content of the additive such as a carrier is variable, but is generally about 1 to 99.00 wt% with respect to each containing formulation, specifically from about 1 to about 90 wt%, preferably from about 10 to about 90 wt%, more preferably from about 10 to 80 wt%, even more preferably from about 10 to about 70 wt%.
  • the cancer is (A) (1) orthostatic ductal carcinoma (DCIS) (comedon carcinoma, filamentous, papillary, micropapillary), infiltrating ductal carcinoma (IDC), ductal carcinoma, mucinous (colloidal) carcinoma , ductal carcinomas, including papillary carcinomas, metaplastic carcinomas and inflammatory carcinomas; (2) lobular carcinomas, including in-situ lobular carcinoma (LCIS) and invasive lobular carcinoma; and (3) breast cancer, including Paget's disease of the nipples; (B) (1) cervical intraepithelial tumor (grade I), cervical intraepithelial tumor (grade II), cervical intraepithelial tumor (grade III) (orthostatic squamous cell carcinoma), keratogenic squamous cell carcinoma, non-keratinizing squamous cell cancers of the cervix, including carcinoma, wart carcinoma, orthotopic adenocarcinoma, orthostatic adenocarcinoma
  • DCIS orthostatic
  • the formulation is a formulation selected from the group consisting of tablets, capsules, injections, troches, powders, granules, solutions, suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, suppositories, vaginal tablets and pills. It may be formulated, but is not limited thereto, and may be formulated in an appropriate formulation if necessary.
  • the present invention is an antiviral agent; And it provides a combination kit for the prevention or treatment of cancer, including a combination, mixture, or combination of antidepressants.
  • the present invention provides a combination kit for the prevention or treatment of cancer, comprising a combination, mixture or combination agent capable of adding a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to an antiviral agent and an antidepressant agent. .
  • antiviral agents with respect to antiviral agents, antidepressants and biguanide-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, their content, content ratio, and cancer, a description of the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer and The same bar, the specific description refers to the above content.
  • an antiviral agent, an antidepressant and/or a biguanide-based compound or a derivative thereof may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid and aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes.
  • non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, ioda.
  • the acid addition salt according to the present invention is prepared by a conventional method, for example, by dissolving the compound of the present invention in an aqueous solution of an excess of acid, and dissolving the salt in a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. It can be prepared by precipitation. It can also be prepared by evaporating the solvent or excess acid from the mixture to dryness, or by suction filtration of the precipitated salt.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt.
  • the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • composition When formulating the composition, it is usually prepared using a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, and a surfactant.
  • a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, and a surfactant.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, patients, powders, granules, capsules, troches, and the like, and such solid preparations include one or more compounds of the present invention and at least one excipient, for example, starch, calcium carbonate, water It is prepared by mixing sucrose or lactose or gelatin.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, water It is prepared by mixing sucrose or lactose or gelatin.
  • lubricants such as magnesium stearate talc are also used.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, or syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. can
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, lyophilized formulations, suppositories, and the like.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • injectable esters such as ethyl oleate.
  • base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, and the like can be used.
  • composition according to the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the type, severity, and drug activity of the patient. , can be determined according to factors including sensitivity to drug, administration time, administration route and excretion rate, duration of treatment, concurrent drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as a combined individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered single or multiple. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the effective amount of the compound according to the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and in general, 0.1 mg to 100 mg per kg body weight, preferably 0.5 mg to 10 mg per kg body weight, is administered daily or every other day Or it can be administered in divided doses 1 to 3 times a day.
  • the dosage does not limit the scope of the present invention in any way.
  • a first component comprising an antiviral agent; And the second component comprising an antidepressant is administered to a subject in need of cancer treatment in combination, combination, or combination.
  • a first component comprising an antiviral agent; A second component containing an antidepressant; a third component including a biguanide-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is further added as an active ingredient to the subject in need of cancer treatment by mixing, combining or combining do.
  • Various cancers including the above-mentioned cancer diseases, can be treated by the method according to the present invention.
  • antidepressants efavirenz, etravirine, rilpivirine, and lopinavir
  • fluoxetine which are antidepressants, SSRIs
  • antiviral agent for pancreatic cancer and colorectal cancer cells
  • efavirenz an antiviral agent NNRTI for pancreatic cancer and colorectal cancer cells
  • a subject is a mammal in need of cancer treatment.
  • the subject is a human cancer patient.
  • the subject is a non-human mammal, such as a non-human primate, animals used in model systems (eg, mice and rats used in the screening, characterization and evaluation of pharmaceuticals) and other mammals , for example, rabbits, guinea pigs, hamsters, dogs, cats, chimpanzees, gorillas, simian animals such as monkeys.
  • the pharmaceutical composition may be used alone or in combination with surgery, hormone therapy, drug therapy, and biological response modifiers for the treatment of cancer patients.
  • the present invention is an antiviral agent for use as a pharmaceutical composition for the prevention and treatment of cancer; and combined, mixed or combined use of an antidepressant.
  • the present invention is an antiviral agent for use as a health food for the prevention and improvement of cancer; and pharmaceutically acceptable salts of antidepressants.
  • NRTIs non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • SSRIs antidepressant selective serotonin reuptake inhibitors
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral NNRTI and fluoxetine as antidepressant SSRI, and MTT (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl )-2,5-diphenyltetrazolium bromide) analysis was performed to confirm the effect of growth inhibition.
  • pancreatic cancer cell line ASPC-1 cell line and colorectal cancer cell line HCT116 cell line in a 100 mm culture dish (culture dish) using DMEM-10% FBS 5% CO 2 After culturing at 37 °C, 96 well plate Each well of a (well plate) was inoculated to 20% confluence and cultured for 24 hours. Efavirens at a concentration of 2 ⁇ M, fluoxetine at a concentration of 2 ⁇ M alone or in combination was treated, and incubated in a CO 2 incubator for 24 hours.
  • the culture medium was removed from each well, 100 ⁇ l of a fresh culture solution was added, and 10 ⁇ l of a 12 mM MTT stock solution (5 mg MTT/PBS) was added thereto and incubated at 37° C. for 2 hours. Then, 100 ⁇ l of SDS-HCl solution (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl), which is a reaction stop solution, was added and incubated at 37° C. for 4 hours, and the OD was measured at 570 nM using a microplate leader. . The degree of growth inhibition (percent) was calculated compared to the OD of the cells not treated with the drug.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral NNRTI and fluvoxamine as antidepressant SSRI and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral agent and antidepressant SSRI as paroxetine and MTT analysis was performed to confirm growth inhibition effect did
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral NNRTI and sertraline as antidepressant SSRI and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with etravirine as the antiviral NNRTI and fluoxetine as the antidepressant SSRI, and MTT analysis was performed to confirm the growth inhibition effect did
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • MTT analysis was performed using the colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • NRTIs non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • SNRIs serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors
  • pancreatic cancer and colorectal cancer cells were treated with efavirenz as the antiviral agent and SNRI as the antidepressant duloxetine and MTT analysis was performed to determine the growth inhibition effect. Confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • NRTIs non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors
  • TCAs antidepressant tricyclic antidepressants
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as the antiviral agent NNRTI and amitriptyline as the antidepressant TCA, followed by MTT analysis to inhibit growth. The effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as the antiviral agent NNRTI and clomipramine as the antidepressant TCA, followed by MTT analysis to inhibit growth. The effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral NNRTI and nortriptyline as antidepressant TCA, followed by MTT analysis to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral agent and antidepressant TCA as desipramine and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as the antiviral agent NNRTI and amoxamine as the antidepressant TCA, followed by MTT analysis to determine the growth inhibition effect. Confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral agent and antidepressant TCA as maprotylin and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral agent and antidepressant TCA as trimipramine and MTT analysis was performed to inhibit growth. The effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as antiviral agent and antidepressant TCA as protriptyline and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colorectal cancer cells were treated with efavirenz as an antiviral agent and antidepressant TCA as melitracene and MTT analysis was performed to achieve growth inhibition effect was confirmed.
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • PIs antiviral protease inhibitors
  • SSRI antidepressant selective serotonin reuptake inhibitors
  • pancreatic cancer and colorectal cancer cells were treated with lopinavir and antidepressant SSRI as antiviral agent fluoxetine and MTT analysis was performed to confirm growth inhibition effect did
  • MTT analysis was performed using a pancreatic cancer cell line and a colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and cultured for 24 hours.
  • pancreatic cancer and colon cancer cells were treated with efavirenz as an antiviral NNRTI, fluoxetine as an antidepressant SSRI, and metformin with a biguanide-based compound, and MTT analysis was performed. was performed to confirm the effect of growth inhibition.
  • pancreatic cancer cell line ASPC-1 cell line and colorectal cancer cell line HCT116 cell line in a 100 mm culture dish (culture dish) using DMEM-10% FBS 5% CO 2 After culturing at 37 °C, 96 well plate Each well of a (well plate) was inoculated to 20% confluence and cultured for 24 hours. Efavirens at a concentration of 2 ⁇ M, fluoxetine at a concentration of 4 ⁇ M, metformin at a concentration of 2.5 mM alone or in combination were treated, and incubated in a CO 2 incubator for 24 hours.
  • the culture medium was removed from each well, 100 ⁇ l of a fresh culture solution was added, and 10 ⁇ l of a 12 mM MTT stock solution (5 mg MTT/PBS) was added thereto and incubated at 37° C. for 2 hours. Then, 100 ⁇ l of SDS-HCl solution (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl), which is a reaction stop solution, was added and incubated at 37° C. for 4 hours, and the OD was measured at 570 nM using a microplate leader. . The degree of growth inhibition (percent) was calculated compared to the OD of the cells not treated with the drug.
  • colorectal cancer cells were treated with antiviral NNRTI, antidepressant SSRI, fluoxetine, and biguanide-based compound, metformin, and MTT Analysis was performed to confirm the effect of growth inhibition.
  • MTT analysis was performed using the colorectal cancer cell line in the same manner as in Example ⁇ 1-1>. At this time, the drug was treated and incubated for 0, 24, 48, 72 and 96 hours.
  • 0.5 mM metformin, 2 ⁇ M doxorubicin, 1.5 ⁇ M efavirenz, and 2 ⁇ M fluoxetine were administered alone to colorectal cancer cells 0, 24, 48, 72 and 96, respectively.
  • 1.5 ⁇ M of efavirenz, 2 ⁇ M of fluoxetine, and 0.5 mM of metformin it was confirmed that a synergistic effect showing significantly high growth inhibition was observed when the combined treatment was performed.
  • 1.5 ⁇ M of efavirenz and 2 ⁇ M of fluoxetine 1.5 ⁇ M efavirenz and 0.5 mM metformin; Or 2 ⁇ M fluoxetine and 0.5 mM metformin; 1.5 ⁇ M efavirenz, 2 ⁇ M fluoxetine, and 0.5 mM metformin; a synergistic effect showing a better growth inhibitory effect than when combined treatment was confirmed (FIG. 19).
  • antiviral agents, antidepressants and biguanide-based compounds showed a remarkably excellent growth inhibitory effect in cancer cells when treated in combination.
  • an antiviral agent and an antidepressant when the antiviral agent, antidepressant, and three kinds of biguanide-based compounds are co-treated, an antiviral agent and an antidepressant; biguanide-based compounds and antiviral agents; and a biguanide-based compound and an antidepressant; showed a significantly superior growth inhibitory effect than the case of combined treatment.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing an antiviral agent and an antidepressant as an active ingredient, and a biguanide-based compound can be added, and more specifically, an antiviral agent and an antidepressant are combined, mixed or combined.
  • a biguanide-based compound can be added, and more specifically, an antiviral agent and an antidepressant are combined, mixed or combined.

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Abstract

본 발명은 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하고, 바이구아나이드 계열 화합물을 추가할 수 있는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 항바이러스제로 항바이러스제로 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린 및 로피나비르, 및 항우울제로 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, 둘록세틴, 아미트리프틸린, 클로미프라민, 노르트립틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 트라이미프라민, 프로트립틸린 및 멜리트라센을 복합, 혼합 또는 병용 투여하거나 에파비렌즈 및 플루옥세틴에 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민을 추가하여 복합, 혼합 또는 병용 투여하는 경우 각각을 단독 투여하였을 때에 비하여 현저히 높은 상승적 항암 활성을 나타내는 것을 확인하였으므로, 본 발명에 따른 항바이러스제 및 항우울제는 암 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 제 1 성분; 제 2 성분 및 바이구아나이드 계열 화합물(biguanide) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제 3 성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 신체의 조직 또는 다른 부분에 접하여 퍼져나갈 수 있는 조절되지 않는 세포의 비정상적 성장에 의한 질환으로, 암세포는 암세포가 함께 덩어리화되어 있는 고형종양을 형성하거나 백혈병에서와 같이 분산된 세포로서 존재할 수 있다.
정상세포는 성숙될 때까지 분화하고 이후 필요에 따라서 손상되거나 죽은 세포를 교체하나, 암세포는 끊임없이 분화하여 결국 인근 세포를 밀어내고 다른 부분으로 퍼지게 되어 악성으로 불린다. 악성 종양 세포는 혈류 또는 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 전이되며, 여기에서 증식하고 새로운 종양을 형성한다.
암은 다양한 치료방법이 개발되었음에도 불구하고, 전 세계적으로 여전히 인간의 건강을 심각하게 위협하고 있다. 현재 주요 암 치료법으로는 외과적 수술, 방사선 치료, 호르몬 요법 및 화학 요법이 있으며, 그 중 화학 요법은 하나 이상의 항암제를 사용하여 암을 직접 치료하거나 증상을 완화시키는 방법이다.
전통적인 화학 요법제는 암세포 분열 및 대사를 방해하거나, 핵산 또는 단백질의 생합성을 억제함으로써, 암 세포에 대한 세포독성을 나타내게 된다. 그러나 이러한 화학 요법제는 항암제에 대하여 암세포가 저항성을 가지게 되는 문제 및 정상 조직에 대해 독성을 나타내는 등 심각한 부작용을 초래하는 문제가 있다. 특히 기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포에도 독성을 미침으로써 다양한 부작용을 초래하고 있는 경우가 많다. 따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내며 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 필요하다.
항바이러스제는 인체에 침입한 바이러스의 작용을 약화 혹은 소멸시킴으로써 바이러스에 의한 감염질환을 치료하는 약물로, 바이러스의 증식을 억제하는 작용을 가진다. 작용기전에 따라 바이러스 부착 및 침투 억제제와 바이러스 증식 저해제로 분류할 수 있다. 대부분의 항바이러스제는 바이러스 증식에 필요한 여러 종류의 효소들을 저해하여 항바이러스 작용을 나타낸다.
인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV), 특히 HIV 유형-1(HIV-1) 및 유형-2(HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 연결되어 왔다. HIV는 레트로바이러스이기 때문에, HIV 복제 주기는 역전사효소를 통한 바이러스 RNA 게놈의 DNA로의 전사를 필요로 한다. 따라서, HIV 역전사효소의 효소 작용을 억제하는 화합물이 HIV 항바이러스제로 개발되고 있다.
HIV 역전사효소의 효소 작용을 억제하는 화합물로는 뉴클레오시드 계열 역전사효소 저해제(Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NRTI) 계열 화합물과 비뉴클레오시드 역전사 저해제(Non nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor, NNRTI) 계열 화합물이 있다. NRTI는 주로 전구체로 복용하며, 이후 숙주 세포에 들어가 인산화되어 뉴클레오티드 형태로 변환되면서 약물로써 활성을 갖게된다. NRTI는 공동적으로 뉴클레오시드의 당분자의 3-OH(수산화기)가 없기 때문에 바이러스의 DNA 합성과정에서 DNA 가닥에 끼어들어가 DNA 체인의 다음에 오는 뉴클레오티드와의 3'-5' 인산에스터 결합을 차단함으로써 DNA 합성을 종료시킨다. FDA 승인받은 NRTI로는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate) 등이 있다. NNRTI는 NRTI와 다르게 바이러스 DNA 합성 종료자로서 역할하지 않고, 역전사 효소의 활성부위 근처의 소수성 낭(hydrophobic pocket)에 직접 결합하여 효소의 구조를 변화시킴으로써 효소작용을 억제한다. FDA 승인받은 NNRTI로는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine) 등이 있다.
단백질분해효소 억제제(Protease inhibitors, PIs)는 감염력이 없는 비리온(virion)에 함유되어 있는 Gag와 Gag-Pol의 전구체 단백질을 전단시켜 감염력있는 성숙한 바이러스로 변화시켜주는 효소를 억제하는 화합물로, 초기에는 상기 효소가 바이러스 증식에 매우 중요한 역할을 하면서도 크기는 11 kDa로 매우 작아 내성 발생이 적을 것으로 기대했지만 내성 돌연변이가 매우 높은 빈도로 발생하여 현재는 3가지 항-HIV 약제를 투여하는 '칵테일 요법'에만 주로 사용된다. PIs로는 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir) 등이 있다
최근에는, 이들 항바이러스제의 항암 효과가 검토되고 있다. 일예로 에파비렌즈는 교모세포종, 췌장암 및 난소암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었고, 에트라비린은 난소암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었으며, 네비라핀은 간암 및 갑상선암에서 암세포 전이 억제 효과가 있는 것으로 보고되었고, 넬피나비르, 로피나비르 및 빈크리스틴(vincristine)의 조합이 경구 편평 상피암 세포의 생존력 감소 효과가 있는 것으로 보고되었다.
또한, 항우울제는 우울증과 관련된 신경전달물질(세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepinephrine), 도파민(dopamine))의 불균형을 조절하여 우울 증상을 개선하는 약물로 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressants; TCAs), 모노아민 산화효소 저해제(Monoamine oxidase inhibitors, MAOIs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs) 등으로 분류될 수 있다.
삼환계 항우울제는 신경 세포 말단에서 세로토닌과 노르에피네프린의 재흡수를 차단하여 시냅스 내 신경전달물질의 농도를 증가시켜 우울 증상을 개선하는 물질로, 아미트리프틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine) 등이 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 신경세포 말단에서 선택적으로 세로토닌의 재흡수를 차단하여 시냅스 내 세로토닌의 농도를 증가시켜 세로토닌의 활성이 증가되어 우울증상이 완화되는 물질로, 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram), 보티옥세틴(vortioxetine) 등의 약물이 있으며 우울증, 강박 장애, 월경 전 불쾌장애 등에 사용된다. 삼환계 항우울제에 비해 부작용과 안전성 면에서 우수하여, 항우울제로 가장 많이 사용된다.
최근에 이들 항우울제의 항암 효과가 검토되고 있다. 일예로 이미프라민의 소세포폐암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었고, 플루옥세틴은 간세포암 및 비소세포폐암에서 항암 효과가 있는 것으로 보고되었다.
또한, 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 또는 바이구아나이드(biguanide)는 같은 바이구아나이드(Biguanide) 계열의 약물로 간에서 당의 생성을 저해하고 말초혈관에서 당사용을 촉진하는 제2형 당뇨병 치료제로 아직도 널리 사용되고 있다. 메트포르민, 펜포르민, 부포르민 또는 바이구아나이드는 대사조절의 핵심효소인 AMPK(AMP-activated protein kinase)를 활성화시켜 단백질, 지방 지질, 글리코겐 합성을 저해하고 분해를 촉진하며, 인슐린, IGF1, 렙틴, 아디포넥틴의 생성을 저해한다. 한편, 활성화된 AMPK는 세포의 재생을 억제하기 때문에 암세포의 대사를 저해하고, 세포분열을 저해한다. AMPK 활성화는 직접 mTOR(mammalian target of rapamycin)를 저해하여 종국에는 단백질합성을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제한다. 특히, 메트포르민은 혈관형성촉진인자들의 발현을 저해함으로써 암세포의 성장을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 이러한 항암기전으로 인해 메트포르민 및 펜포르민은 단독으로 또는 다른 항암제와의 조합으로 여러 종류의 암의 임상시험에 사용이 시도되었으나, 그 치료효과는 다르게 나타났으며, 아직 여러 문제로 항암제로 허가되지는 못한 상태이다.
이에 본 발명자들은 항암 효과가 보다 탁월한 물질 조합을 개발하기 위해 연구해온 결과, 항바이러스제와 항우울제의 조합이 항암 효과에서 현저한 상승작용을 보인다는 점을 확인하였고, 또한 항바이러스제와 항우울제의 조합에 바이구아나이드 계열 화합물이 추가된 조합이 항암 효과에서 현저히 상승작용을 보인다는 점을 밝힘으로써 새로운 혼합, 복합 또는 병용 항암제를 발명하기에 이르렀다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
US 2014-0113930 A1 (2014.4.24)
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기존 항암제로 사용되고 있는 물질은 암세포에도 영향을 미치지만 정상세포, 예를 들어 빠르게 분열하는 정상세포인 피부, 점막, 혈액세포에도 독성을 미침으로써 탈모, 설사, 백혈구 감소증 등 다양한 부작용을 초래하는 경우가 많다. 또한 많은 암세포에서 BCL-2와 같은 세포자살억제 단백질들(antiapoptotic proteins)의 발현이 증가되어 있거나, BAX와 같은 세포자살 촉진 단백질들(proapoptotic proteins)의 발현이 억제되는 등 정상세포와 달리 세포자살(apoptosis)이 결여되어 있는 경우가 많다. 그리고 암세포에서는 카스페이즈(caspases)의 발현이 낮거나 카스페이즈 유전자의 돌연변이가 나타나기도 한다. 경우에 따라서는 암세포는 미토콘드리아 외막 투과성(mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP)이 저해됨으로써 세포자살이 저해되기도 한다. 많은 암세포에서 이렇게 세포자살이 일어나지 않기 때문에 세포자살을 유발하는 많은 항암제의 치료효과가 나타나지 않는다는 문제점이 있다.
따라서 정상세포에는 독성을 미치지 않고 암세포에만 선택적인 우수한 독성을 나타내면서도 항암 활성이 우수한 항암 치료제가 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 암세포에 대해서는 현저히 우수한 항암효과를 나타낸다는 점을 발견하였으며, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
또한, 상기 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 제 3 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물을 제공함으로써 상기 과제를 해결하였다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NNRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 뉴클레오시드 역전사(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 PI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir) 및 다루나비르(darunavir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 INSTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 돌루테그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 융합 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 융합 억제제는 엔푸버타이드(enfuvirtide)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 CCR 5 억제 화합물 또는 이의 유도체는 단일제인 마라비록(maraviroc) 및 복합제인 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide), 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실(cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil) 및 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘(abacavir/dolutegravir/lamivudine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 독감 치료제일 수 있고, 상기 독감 치료제는 탈피(uncoating) 저해제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 뉴라미니다아제 저해제(NAIs; Neuraminidase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir) 및 라니나미비어(laninamivir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 헤르페스 치료제일 수 있고, 상기 헤르페스 치료제는 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir) 및 포스카넷(foscarnet)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 B형간염 치료제일 수 있고, 상기 B형간염 치료제는 라미부딘(lamivudine), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 베시포비르(besifovir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 C형간염 치료제일 수 있고, 상기 C형간염 치료제는 사이토카인인 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a) 및 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 단백분해효소 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 리바비린(ribavirin), 바이러스 단백질에 작용하는 항바이러스제(DAA; Direct-acting antivirals) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 단일제인 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 복합제인 엘바스비르/그라조프레비르(elbasvir/grazoprevir), 글레카프레비르/피브렌타스비르(glecaprevir/pibrentasvir), 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 면역증강제(인터페론류) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역증강제는 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 페그인터페론알파 2a(peginterferon-α-2a)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항바이러스제는 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역반응 조절제는 이미퀴모드(imiquimod)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항우울제는 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressants; TCAs)일 수 있고, 상기 삼환계 항우울제는 아미트리프틸린(amitriptyline), 노르트립틸린(nortriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 데시프라민(desipramine), 마프로틸린(maprotiline), 트라이미프라민(trimipramine), 프로트립틸린(protriptyline) 및 멜리트라센(melitracen)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)일 수 있고, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram) 및 보티옥세틴(vortioxetine)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항우울제는 모노아민 산화효소 억제제(Monoamine oxidase inhibitor; MAOI)일 수 있고, 상기 모노아민 산화효소 억제제는 모클로베미드(moclobemide)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 항우울제는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs)일 수 있고, 상기 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제는 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran) 및 항우울제인 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 티아넵틴(tianeptine)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 제 1 성분 항바이러스제; 및 제 2 성분 항우울제는 제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량비로 배합될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 제 1 성분 항바이러스제; 제 2 성분 항우울제; 및 제 3 성분 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은
제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량부 : 제 3 성분 0.01 내지 100000 중량비로 배합될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 염은 산부가염인 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류, 약학적으로 무독한 염류인 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트 및 금속염인 나트륨, 칼륨 및 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서 항바이러스제를 포함하는 제제; 및 항우울제를 포함하는 제제의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 병용제 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 항바이러스제를 포함하는 제제; 항우울제를 포함하는 제제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암 예방 또는 치료용 병용제 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 약학적으로 유효한 양의 항바이러스제를 포함하는 제제; 및 항우울제를 포함하는 제제를 암을 갖는 개체에 복합, 혼합 또는 병용투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 약학적으로 유효한 양의 항바이러스제를 포함하는 제제; 항우울제를 포함하는 제제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 암을 갖는 개체에 복합, 혼합 또는 병용투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제제; 및 항우울제를 포함하는 제제를 유효성분 함유하는, 제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에서 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제제; 항우울제를 포함하는 제제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제를 유효성분 함유하는, 제제가 제공된다.
본 발명에 따른 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 각각을 단독으로 처리하였을 때에는 항암 효과가 미약하나, 복합, 혼합 또는 병용처리하는 경우 다양한 암종에서 상승적으로 현저히 높은 항암 효과가 나타나는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 2 μM 에파비렌즈(efavirenz), 2 μM 플루옥세틴(fluoxetine), 2 μM 에파비렌즈 + 2 μM 플루옥세틴을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 2는 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 플루복사민(fluvoxamine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 플루복사민을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 플루복사민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 플루복사민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 플루복사민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 플루복사민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 3은 2 μM 에파비렌즈, 1 μM 파록세틴(paroxetine), 2 μM 에파비렌즈 + 1 μM 파록세틴을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 파록세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 파록세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 파록세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 파록세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 4는 2 μM 에파비렌즈, 1 μM 설트랄린(sertraline), 2 μM 에파비렌즈 + 1 μM 설트랄린을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 설트랄린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 설트랄린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 설트랄린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 설트랄린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 5는 10 μM 에트라비린(etravirine), 2 μM 플루옥세틴, 10 μM 에트라비린 + 2 μM 플루옥세틴을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 10 μM 에트라비린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 10 μM 에트라비린과 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 10 μM 에트라비린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 10 μM 에트라비린과 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 6은 2 μM 릴피비린(rilpivirine), 2 μM 플루옥세틴, 2 μM 릴피비린 + 2 μM 플루옥세틴을 대장암 세포주 HCT116에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 릴피비린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 릴피비린과 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 7은 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 둘록세틴(duloxetine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 둘록세틴을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 둘록세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 둘록세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 둘록세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 둘록세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 8은 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 아미트리프틸린(amitriptyline), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 아미트리프틸린을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 아미트리프틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 아미트리프틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 아미트리프틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 아미트리프틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 9는 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 클로미프라민(clomipramine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 클로미프라민을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 클로미프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 클로미프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 클로미프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 클로미프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 10은 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 노르트립틸린(nortriptyline), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 노르트립틸린을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 노르트립틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 노르트립틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 노르트립틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 노르트립틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 11은 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 데시프라민(desipramine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 데시프라민을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 데시프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 데시프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 데시프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 데시프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 12는 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 아목사핀(amoxapine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 아목사핀을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 아목사핀만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 아목사핀을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 아목사핀만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 아목사핀을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 13은 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 마프로틸린(maprotiline), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 마프로틸린을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 마프로틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 마프로틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 마프로틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 마프로틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 14는 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 트라이미프라민(trimipramine), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 트라이미프라민을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 트라이미프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 트라이미프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 트라이미프라민만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 트라이미프라민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 15는 2 μM 에파비렌즈, 10 μM 프로트립틸린(protriptyline), 2 μM 에파비렌즈 + 10 μM 프로트립틸린을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 프로트립틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 프로트립틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 10 μM 프로트립틸린만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 10 μM 프로트립틸린을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 16은 2 μM 에파비렌즈, 1 μM 멜리트라센(melitracen), 2 μM 에파비렌즈 + 1 μM 멜리트라센을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 멜리트라센만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 멜리트라센을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 1 μM 멜리트라센만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 2 μM 에파비렌즈와 1 μM 멜리트라센을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 17은 10 μM 로피나비르(lopinavir), 2 μM 플루옥세틴, 10 μM 로피나비르 + 2 μM 플루옥세틴을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 10 μM 로피나비르만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 10 μM 로피나비르와 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 10 μM 로피나비르만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
녹색 막대 그래프(2): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(3): 10 μM 로피나비르와 2 μM 플루옥세틴을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 18은 2 μM 에파비렌즈, 4 μM 플루옥세틴 및 2.5 mM 메트포르민(metformin)을 a) 췌장암 세포주 및 b) 대장암 세포주에 24시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 췌장암 세포 ASPC-1
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈, 4 μM 플루옥세틴만 또는 2.5 mM 메트포르민을 각각 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(2): 2 μM 에파비렌즈, 4 μM 플루옥세틴 및 2.5 mM 메트포르민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
b) 대장암 세포 HCT116
파란색 막대 그래프(1): 2 μM 에파비렌즈, 4 μM 플루옥세틴 및 2.5 mM 메트포르민을 각각 단독으로 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트); 및
붉은색 막대 그래프(2): 2 μM 에파비렌즈, 4 μM 플루옥세틴 및 2.5 mM 메트포르민을 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
도 19는 0.5 mM 메트포르민, 2 μM 독소루비신(doxorubicin), 1.5 μM 에파비렌즈, 2 μM 플루옥세틴, 1.5 μM 에파비렌즈 및 2 μM 플루옥세틴; 1.5 μM 에파비렌즈 및 0.5 mM 메트포르민; 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민; 및 1.5 μM 에파비렌즈, 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민을 대장암 세포주 HCT116에 0, 24, 48, 72 및 96시간 처리하였을 때 성장억제 정도(% growth inhibition)를 나타낸 도이다;
a) 파란색 선 그래프(1): 0.5 mM 메트포르민만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 선 그래프(2): 2 μM 독소루비신만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
회색 선 그래프(3): 1.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 선 그래프(4): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
하늘색 선 그래프(5): 1.5 μM 에파비렌즈 및 2 μM 플루옥세틴을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 선 그래프(6): 1.5 μM 에파비렌즈 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
남색 선 그래프(7): 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
갈색 선 그래프(8): 1.5 μM 에파비렌즈, 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
b) 파란색 막대 그래프(1): 0.5 mM 메트포르민만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
주황색 막대 그래프(2): 2 μM 독소루비신만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
회색 막대 그래프(3): 1.5 μM 에파비렌즈만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
노란색 막대 그래프(4): 2 μM 플루옥세틴만을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 처리했을 때의 암세포 성장억제 정도(퍼센트);
하늘색 막대 그래프(5): 1.5 μM 에파비렌즈 및 2 μM 플루옥세틴을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
초록색 막대 그래프(6): 1.5 μM 에파비렌즈 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
남색 막대 그래프(7): 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트);
갈색 막대 그래프(8): 1.5 μM 에파비렌즈, 2 μM 플루옥세틴 및 0.5 mM 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간동안 병용처리했을 때의 암세포의 성장억제 정도(퍼센트).
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 약학적으로 유효한 양의 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 암을 갖는 개체에 복합, 혼합 또는 병용투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법, 및 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분;을 유효성분으로 더 추가하여 복합, 혼합 또는 병용제제의 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 약학적으로 유효한 양의 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 더 추가하여 암을 갖는 개체에 복합, 혼합 또는 병용투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법, 및 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 더 추가하여 유효성분으로 함유하는 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서, "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NNRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 뉴클레오시드 역전사(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 NRTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 PI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 단일제일 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir) 및 복합제인 아타자나비르+코비시스타트(cobicistat), 다루나비르+코비시스타트, 리토나비르+로피나비르로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 INSTI 계열 화합물 또는 이의 유도체는 돌루테그라비르(dolutegravir) 및 랄테그라비르(raltegravir)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 융합 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 융합 억제제는 엔푸버타이드(enfuvirtide)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 CCR 5 억제 화합물 또는 이의 유도체는 단일제인 마라비록(maraviroc) 및 복합제인 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 알라페나미드(cobicistat/elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir alafenamide), 코비시스타트/엘비테그라비르/엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실(cobicistat/Elvitegravir/emtricitabine/Tenofovir disoproxil) 및 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘(abacavir/dolutegravir/lamivudine)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 바이러스 감염의 치료에 사용되는 독감 치료제일 수 있고, 상기 독감 치료제는 탈피(uncoating) 저해제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine) 및 뉴라미니다아제 저해제(NAIs; Neuraminidase inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir) 및 라니나미비어(laninamivir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 단순 헤르페스바이러스(HSV; herpes simplex virus) 및 수두대상포진바이러스(VZV; varicella zoster virus) 감염의 치료에 사용되는 헤르페스 치료제일 수 있고, 상기 헤르페스 치료제는 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir) 및 포스카넷(foscarnet)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 B형간염 바이러스의 증식을 억제하여 염증 완화, 섬유화 방지 및 간경변증, 감세포암종 발생을 예방하는 B형간염 치료제일 수 있고, 상기 B형간염 치료제는 라미부딘(lamivudine), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide) 및 베시포비르(besifovir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다. 내성 발현시 다른 약제로 전환하거나 두 가지 약물의 병합 치료로 전환할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 C형간염 바이러스의 증식을 억제하여 질병의 진행을 지연시키는 C형간염 치료제일 수 있고, 상기 C형간염 치료제는 사이토카인인 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a) 및 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 단백분해효소 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 리바비린(ribavirin), 바이러스 단백질에 작용하는 항바이러스제(DAA; Direct-acting antivirals) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 단일제인 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir) 및 복합제인 엘바스비르/그라조프레비르(elbasvir/grazoprevir), 글레카프레비르/피브렌타스비르(glecaprevir/pibrentasvir), 옴비타스비르/파리타프레비르/리토나비르(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 면역증강제(인터페론류) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역증강제는 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 페그인터페론알파 2a(peginterferon-α-2a)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항바이러스제는 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염일 수 있고, 상기 면역조절제는 이미퀴모드(imiquimod)로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 항우울제는 삼환계 항우울제(Tricyclic antidepressants; TCAs)일 수 있고, 상기 삼환계 항우울제는 아미트리프틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 마프로틸린(maprotiline), 트라이미프라민(trimipramine), 프로트립틸린(protriptyline) 및 멜리트라센(melitracen)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)일 수 있고, 상기 선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram) 및 보티옥세틴(vortioxetine)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 모노아민 산화효소 억제제(Monoamine oxidase inhibitor; MAOI)일 수 있고, 상기 모노아민 산화효소 억제제는 모클로베미드(moclobemide)일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항우울제는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors; SNRIs)일 수 있고, 상기 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제는 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran) 및 항우울제인 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone), 티아넵틴(tianeptine)으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에서 메트포르민(metformin)은 다음 화학식 1의 화합물이다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021006915-appb-img-000001
.
본 발명에서 펜포르민(phenformin)은 다음 화학식 2의 화합물이다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021006915-appb-img-000002
.
본 발명에서 부포르민(buformin)은 다음 화학식 3의 화합물이다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2021006915-appb-img-000003
.
본 발명에서 바이구아나이드(biguanide)는 다음 화학식 4의 화합물이다:
[화학식 4]
Figure PCTKR2021006915-appb-img-000004
.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제의 농도는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있고, 항우울제는 0.001 μM 내지 10 mM일 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, 추가될 수 있는 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 0.1 mM 내지 100 mM일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제; 항우울제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 본 발명의 의약 중 함량은 제제 형태 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제; 항우울제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 하나의 단일 제제로 제형화 되는 경우, 항바이러스제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt% 이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이고, 항우울제의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 60 wt%이고, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 전체 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.01 내지 약 90 wt% 이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 70 wt%이다.
한편, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 항바이러스제; 및 항우울제의 함량비는, 제 1 성분 항바이러스제; 및 제 2 성분 항우울제는 제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량비로 배합될 수 있다. 또한, 하나의 단일 제제로 배합되는 경우에 있어서 본 발명의 의약 중 제 1 성분 항바이러스제; 제 2 성분 항우울제; 및 제 3 성분 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량부 : 제 3 성분 0.01 내지 100000 중량비로 배합될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제; 항우울제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 각각 따로 제제화 되어 병용되는 경우, 항바이러스제의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%이다. 또한, 항우울제의 함유제제 내 항우울제의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%이다. 또한, 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 함량은 그 함유 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 99.99 wt%이고, 구체적으로 약 0.1 내지 약 99.99 wt%이며, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 약 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 1 내지 약 80 wt%일 수 있다.
한편, 항바이러스제; 항우울제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 각각 따로 제제화되어 병용되는 경우, 담체 등과 같은 첨가제의 함량은 가변적이기는 하나, 각 함유 제제에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.00 wt%이고, 구체적으로 약 1 내지 약 90 wt%이며, 바람직하게는 약 10 내지 약 90 wt%이고, 더 바람직하게는 약 10 내지 80 wt%이며, 보다 더 바람직하게는 약 10 내지 약 70 wt%일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 제제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화될 수 있으나 이로 한정되지 않으며, 필요에 따라 적절한 제형으로 제형화가 가능하다.
또한, 본 발명은 항바이러스제; 및 항우울제제의 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 병용제 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 항바이러스제 및 항우울제에 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 추가할 수 있는 복합, 혼합 또는 병용제제를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 병용제 키트를 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 함량, 함량비, 암에 대해서는 상기 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 설명과 동일한 바, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용한다.
본 발명에 있어서, 항바이러스제, 항우울제 및/또는 바이구아나이드 계열 화합물또는 이의 유도체는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 배합된 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 질환의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분은, 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 또한, 본 발명의 일 양태에서 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 항우울제를 포함하는 제 2 성분;에 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분이 유효성분으로 더 추가되어 혼합, 복합 또는 병용하여 암 치료를 필요로 하는 대상에서 투여된다. 상기 언급된 암 질환을 포함하는 다양한 암이 본 발명에 따른 방법에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 항바이러스제; 및 항우울제의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI인 에파비렌즈, 에트라비린, 릴피비린 및 PI인 로피나비르와 항우울제 SSRI인 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, SNRI인 둘록세틴 및 TCA인 아미트리프틸린, 클로미프라민, 노르트립틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 트라이미프라민, 프로트립틸린 및 멜리트라센을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 항바이러스제; 항우울제; 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 항암 활성을 확인하기 위하여 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI인 에파비렌즈; 항우울제 SSRI인 플루옥세틴 및 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민을 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다.
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 항바이러스제 및 항우울제; 및 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제에 대한 처리 시간에 의한 항암활성을 확인하기 위해 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI인 에파비렌즈; 항우울제 SSRI인 플루옥세틴; 및 바이구아나이드 계열 화합물인 메트포르민을 0, 24, 48, 72 및 96시간 동안 단독으로 처리하거나 복합, 혼합 또는 병용처리하여 MTT 분석을 수행한 결과, 암세포에서 성장억제 효과를 나타냄을 확인하였다. 아울러, 에파비렌즈 및 플루옥세틴; 에파비렌즈 및 메트포르민; 또는 플루옥세틴 및 메트포르민을 병용처리했을 때 보다 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 메트포르민을 병용처리하였을 때 성장억제 효과가 우수함을 확인하였다.
더불어 항바이러스제, 항우울제 또는 바이구아나이드 계열 화합물을 각각 단독으로 처리한 경우보다 복합, 혼합 또는 병용처리한 경우, 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과(synergistic effect)가 나타남을 확인하였다.
본 발명에서 대상은 암 치료를 필요로 하는 포유동물이다. 일반적으로 대상은 인간 암 환자이다. 본 발명의 일 양태에서, 대상은 사람이 아닌 영장류와 같은 비인간 포유동물, 모델 시스템에 사용된 동물(예를 들어, 약제의 스크리닝, 특징화 및 평가에 사용되는 마우스 및 랫트) 및 그 밖의 포유동물, 예를 들어 토끼, 기니아피그, 햄스터, 개, 고양이, 침팬지, 고릴라, 원숭이와 같은 유인원류 동물일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약학적 조성물은 암환자의 치료를 위하여 단독 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제와 병행하여 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 암의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 사용하기 위한 항바이러스제; 및 항우울제의 복합, 혼합 또는 병용제제 용도를 제공한다.
아울러, 본 발명은 암의 예방 및 개선용 건강식품으로 사용하기 위한 항바이러스제; 및 항우울제의 약학적으로 허용되는 염의 복합, 혼합 또는 병용제제의 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본 발명의 권리범위를 이로 한정하는 것을 의도하지 않는다.
<실시예 1> 항바이러스제 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 및 항우울제 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs; Selective serotonin reuptake inhibitors)의 항암 활성 확인
<1-1> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈(efavirenz) 및 플루옥세틴(fluoxetine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 SSRI로 플루옥세틴을 처리하고 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주 및 대장암 세포주인 HCT116 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 에파비렌즈를 2 μM 농도로, 플루옥세틴을 2 μM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 성장억제 정도(퍼센트)를 계산하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 2 μM의 플루옥세틴 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 2 μM의 플루옥세틴을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 1).
<1-2> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 플루복사민(fluvoxamine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 SSRI로 플루복사민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 플루복사민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 플루복사민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 2).
<1-3> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 파록세틴(paroxetine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 SSRI로 파록세틴을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 1 μM의 파록세틴 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 1 μM의 파록세틴을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 3).
<1-4> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 설트랄린(sertraline)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 SSRI로 설트랄린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 1 μM의 설트랄린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 1 μM의 설트랄린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 4).
<1-5> 췌장암 및 대장암에서 에트라비린(etravirine) 및 플루옥세틴의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에트라비린 및 항우울제 SSRI로 플루옥세틴을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 10 μM의 에트라비린 또는 2 μM의 플루옥세틴 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10 μM의 에트라비린 및 2 μM의 플루옥세틴을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 5).
<1-6> 췌장암 및 대장암에서 릴피비린(rilpivirine) 및 플루옥세틴의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 릴피비린 및 항우울제 SSRI로 플루옥세틴을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 2 μM의 릴피비린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 2 μM의 릴피비린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 6).
<실시예 2> 항바이러스제 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 및 항우울제 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs; Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors)의 항암 활성 확인
<2-1> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 둘록세틴(duloxetine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 SNRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 SNRI로 둘록세틴을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 둘록세틴 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 둘록세틴을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 7).
<실시예 3> 항바이러스제 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) 및 항우울제 삼환계 항우울제(TCAs; Tricyclic antidepressants)의 항암 활성 확인
<3-1> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 아미트리프틸린(amitriptyline)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 아미트리프틸린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 아미트리프틸린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 아미트리프틸린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 8).
<3-2> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 클로미프라민(clomipramine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 클로미프라민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 클로미프라민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 클로미프라민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 9).
<3-3> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 노르트립틸린(nortriptyline)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 노르트립틸린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 노르트립틸린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 노르트립틸린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 10).
<3-4> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 데시프라민(desipramine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 데시프라민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 데시프라민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 데시프라민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 11).
<3-5> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 아목사핀(amoxapine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 아목사민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 아목사민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 아목사민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 12).
<3-6> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 마프로틸린(maprotiline)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 마프로틸린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 마프로틸린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 마프로틸린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 13).
<3-7> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 트라이미프라민(trimipramine)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 트라이미프라민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 14에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 트라이미프라민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 트라이미프라민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 14).
<3-8> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 프로트립틸린(protriptyline)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 프로트립틸린을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 10 μM의 프로트립틸린 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 10 μM의 프로트립틸린을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 15).
<3-9> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈 및 멜리트라센(melitracen)의 항암 활성 확인
항바이러스제인 NNRTI 및 항우울제 TCA의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈 및 항우울제 TCA로 멜리트라센을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈 또는 1 μM의 멜리트라센 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈 및 1 μM의 멜리트라센을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 16).
<실시예 4> 항바이러스제 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors) 및 항우울제 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)의 항암 활성 확인
<4-1> 췌장암 및 대장암에서 로피나비르(lopinavir) 및 플루옥세틴의 항암 활성 확인
항바이러스제인 PI 및 항우울제 SSRI의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 PI로 로피나비르 및 항우울제 SSRI로 플루옥세틴을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주 및 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 24시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 17에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 10 μM의 로피나비르 또는 2 μM의 플루옥세틴 각각을 단독으로 처리한 경우보다 10 μM의 로피나비르 및 2 μM의 플루옥세틴을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 17).
<실시예 5> 항바이러스제 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, 항우울제 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물의 항암 활성 확인
<5-1> 췌장암 및 대장암에서 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 메트포르민(metformin)의 항암 활성 확인
항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물의 항암 활성을 알아보기 위하여, 췌장암 및 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI로 에파비렌즈, 항우울제 SSRI로 플루옥세틴 및 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 췌장암 세포주인 ASPC-1 세포주 및 대장암 세포주인 HCT116 세포주를 100 mm 배양 접시(culture dish)에서 DMEM-10% FBS을 사용하여 5% CO2, 37℃에서 배양한 후, 96 웰플레이트(well plate)의 각 웰에 20% 컨플루언스(confluence)로 접종하고 24시간 배양하였다. 에파비렌즈를 2 μM 농도로, 플루옥세틴을 4 μM 농도, 메트포르민을 2.5 mM 농도로 단독 또는 병용처리하고, CO2 인큐베이터(incubator)에서 24시간 동안 배양하였다. 각 웰에서 배양액을 제거하고, 새 배양액 100 μl을 가한 후, 10 μl의 12 mM MTT 스탁(stock) 용액 (5 mg MTT/PBS)을 가하고 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 반응정지용액인 SDS-HCl용액 (1 g SDS/10 ml 0.01 M HCl) 100 μl을 가하고 4시간 동안 37℃에서 배양하고, 마이크로플레이트 리더(microplate leader)를 사용하여 570 nM에서 OD를 측정하였다. 약물을 처리하지 않은 세포의 OD와 비교하여 성장억제 정도(퍼센트)를 계산하였다.
그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, 췌장암 세포 및 대장암 세포에 2 μM의 에파비렌즈, 4 μM의 플루옥세틴 또는 2.5 mM의 메트포르민 각각을 단독으로 처리한 경우보다 2 μM의 에파비렌즈, 4 μM의 플루옥세틴 및 2.5 mM의 메트포르민을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 18).
<5-2> 대장암에서 에바피렌즈 및 플루옥세틴의 조합 또는 에파비렌즈, 플루옥세틴 및 메트포르민(metformin)의 항암 활성 차이 확인
항바이러스제 및 항우울제의 조합과 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물 조합의 항암 활성 차이 알아보기 위하여, 대장암 세포에 항바이러스제 NNRTI, 항우울제 SSRI로 플루옥세틴 및 바이구아나이드 계열 화합물로 메트포르민을 처리하고 MTT 분석을 수행하여 성장억제(growth inhibition) 효과를 확인하였다.
구체적으로, 대장암 세포주를 이용하여 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 MTT 분석을 수행하였다. 이때 약물을 처리하고 0, 24, 48, 72 및 96시간 동안 배양하였다.
그 결과, 도 19에 나타낸 바와 같이 대장암 세포에 0.5 mM의 메트포르민, 2 μM의 독소루비신(doxorubicin), 1.5 μM의 에파비렌즈 및 2 μM의 플루옥세틴 각각을 단독으로 0, 24, 48, 72 및 96시간 동안 처리한 경우보다 1.5의 μM 에파비렌즈 및 2 μM의 플루옥세틴; 1.5 μM의 에파비렌즈 및 0.5의 mM 메트포르민; 2 μM의 플루옥세틴 및 0.5 mM의 메트포르민; 및 1.5 μM의 에파비렌즈, 2 μM의 플루옥세틴 및 0.5 mM의 메트포르민;을 병용처리한 경우 현저하게 높은 성장억제를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다.
또한, 1.5 μM의 에파비렌즈 및 2 μM의 플루옥세틴; 1.5 μM의 에파비렌즈 및 0.5 mM의 메트포르민; 또는 2 μM의 플루옥세틴 및 0.5 mM의 메트포르민;을 병용처리한 경우보다 1.5 μM의 에파비렌즈, 2 μM의 플루옥세틴 및 0.5 mM의 메트포르민;을 병용처리한 경우 더 우수한 성장억제 효과를 보여주는 상승효과가 나타남을 확인하였다(도 19).
결론적으로 항바이러스제와 항우울제를 병용처리 시, 각각을 단독으로 처리한 경우보다 암세포에서 현저히 탁월한 성장억제 효과를 보여주었다.
또한, 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물을 병용처리 시에 암세포에서 현저히 탁월한 성장억제 효과를 보여주었다.
또한, 항바이러스제, 항우울제 및 바이구아나이드 계열 화합물 3종을 병용처리 시, 항바이러스제와 항우울제; 바이구아나이드 계열 화합물과 항바이러스제; 및 바이구아나이드 계열 화합물과 항우울제;를 병용처리한 경우보다 현저히 탁월한 성장억제 효과를 보여주었다.
본 발명은 항바이러스제 및 항우울제를 유효성분으로 함유하고, 바이구아나이드 계열 화합물을 추가할 수 있는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 항바이러스제 및 항우울제를 복합, 혼합 또는 병용 투여하거나 바이구아나이드 계열 화합물을 추가하여 복합, 혼합 또는 병용 투여하는 경우 각각을 단독 투여하였을 때에 비하여 현저히 높은 상승적 항암 활성을 나타내는 것을 확인하였으므로, 본 발명에 따른 항바이러스제 및 항우울제는 암 예방 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
    항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및
    항우울제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는,
    암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서,
    항바이러스제를 포함하는 제 1 성분;
    항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및
    바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    항바이러스제는 비뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NNRTIs; Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제(NRTIs; Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors), 단백분해효소 억제제(PIs; Protease inhibitors), 통합효소억제제(INSTI; Integrase Strand Transfer Inhibitor), 융합 억제제, CCR 5(Chemokine (C-C motif) ligand 5) 억제제, 독감 치료제, 헤르페스 치료제, B형간염 치료제, C형간염 치료제, 면역 증강제, 면역반응 조절제 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    항바이러스제는 에파비렌즈(efavirenz), 에트라비린(etravirine), 네비라핀(nevirapine), 도라비린(doravirine), 릴피비린(rilpivirine), 델라비르딘(delavirdine), 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부딘(stavudine), 라미부딘(lamivudine), 아바카비어(abacavir), 테노포비르 디소프록시 푸마레이트(tenofovir disoproxil fumarate), 엠트리시타빈(emtricitabine), 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(tenofovir alafenamide fumarate), 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 암프레나비르(amprenavir), 로피나비르(lopinavir), 아타자나비르(atazanavir), 포삼프레나비르(fosamprenavir), 티프라나비르(tipranavir), 다루나비르(darunavir), 코비시스타트(cobicistat), 돌루테그라비르(dolutegravir), 랄테그라비르(raltegravir), 엔푸버타이드(enfuvirtide), 마라비록(maraviroc), 엘비테그라비르(elvitegravir), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide), 테노포비르 디소프록실(tenofovir disoproxil), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 오셀타미비르(oseltamivir), 자나미비르(zanamivir), 페라미비르(peramivir), 발록사비르(baloxavir), 라니나미비어(laninamivir), 아시클로비르(aciclovir), 발라시클로비르(valaciclovir), 이독스우리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 펜시클로비르(penciclovir), 팜시클로비르(famciclovir), 트리플루리딘(trifluridine), 시도포비어(cidofovir), 포스카넷(foscarnet), 클레부딘(clevudine), 텔비부딘(telbivudine), 엔테카비르(entecavir), 아데포비르(adefovir), 베시포비르(besifovir), 페그인터페론 알파 2a(peginterferon-α-2a), 페그인터페론 알파 2b(peginterferon-α-2b), 리바비린(ribavirin), 보세프레비르(boceprevir), 다사부비르(dasabuvir), 다클라타스비르(daclatasvir), 아수나프레비르(asunaprevir), 소포스부비르(sofosbuvir), 엘바스비르(elbasvir), 그라조프레비르(grazoprevir), 글레카프레비르(glecaprevir), 피브렌타스비르(pibrentasvir), 옴비타스비르(ombitasvir), 파리타프레비르(paritaprevir), 인터페론알파 2a(interferon alfa-2a), 인터페론알파 2b(interferon alfa-2b) 및 이미퀴모드(imiquimod)로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    항우울제는 삼환계 항우울제(TCAs; Tricyclic antidepressants), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs; Selective serotonin reuptake inhibitors), 모노아민 산화효소 억제제(MAOI; Monoamine oxidase inhibitor), 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRIs; Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) 계열 화합물 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    항우울제는 아미트리프틸린(amitriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 노르트립틸린(nortriptyline), 데시프라민(desipramine), 이미프라민(imipramine), 아목사핀(amoxapine), 마프로틸린(maprotiline), 트라이미프라민(trimipramine), 프로트립틸린(protriptyline), 멜리트라센(melitracen), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 파록세틴(paroxetine), 설트랄린(sertraline), 에스시탈로프람(escitalopram), 보티옥세틴(vortioxetine), 모클로베미드(moclobemide), 둘록세틴(duloxetine), 벤라팍신(venlafaxine), 데스벤라팍신(desbenlafaxine), 밀나시프란(milnacipran), 부프로피온(bupropion), 미르타자핀(mirtazapine), 트라조돈(trazodone) 및 티아넵틴(tianeptine)으로 구성된 그룹에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 약학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서,
    바이구아나이드 계열 화합물은 메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin), 부포르민(buformin) 및 바이구아나이드(biguanide)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및
    항우울제를 포함하는 제 2 성분의 배합비가
    제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량부인,
    약학적 조성물.
  9. 제2항에 있어서,
    항바이러스제를 포함하는 제 1 성분;
    항우울제를 포함하는 제 2 성분; 및
    바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 3 성분의 배합비가
    제 1 성분 0.0000001 내지 10 중량부 : 제 2 성분 1 중량부 : 제 3 성분 0.01 내지 100000 중량부인,
    약학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서,
    염은 산부가염인 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류, 약학적으로 무독한 염류인 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트 및 금속염인 나트륨, 칼륨 및 칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    암은 (A) (1) 정위치 도관 암종(DCIS)(면포 암종, 사상, 유두, 미세유두), 침윤 도관 암종(IDC), 관 암종, 점액(콜로이드성) 암종, 유두 암종, 화생 암종 및 염증성 암종을 비롯한 도관 암종; (2) 정위치 소엽 암종(LCIS) 및 침윤성 소엽 암종을 비롯한 소엽 암종; 및 (3) 유두의 파제트 질환을 비롯한 유방 암; (B) (1) 자궁경부 상피내 종양(등급 I), 자궁경부 상피내 종양(등급 II), 자궁경부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종), 각화성 편평 세포 암종, 비각화성 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 정위치 선암종, 정위치 선암종, 자궁경내막 타입, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 선암종, 선상피 암종, 선낭 암종, 소 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 자궁경부의 암; (2) 자궁내막양 암종, 선암종, 선극세포종(편평 상피화생을 갖는 선암종), 선상피 암종(혼합 선암종 및 편평 세포 암종, 점액 선암종, 장액 선암종, 투명 세포 선암종, 편평 세포 선암종 및 미분화 선암종을 비롯한 자궁체의 암; (3) 장액성 낭선종, 장액 낭선종, 점액 낭선종, 점액 낭선종, 자궁내막양 종양, 자궁내막양 선암종, 투명 세포 종양, 투명 세포 낭선종 및 미분류 종양을 비롯한 난소의 암; (4) 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 질의 암; 및 (5) 외음부 상피내 종양(등급 I), 외음부 상피내 종양(등급 II), 외음부 상피내 종양(등급 III)(정위치 편평 세포 암종); 편평 세포 암종, 사마귀모양암종, 음문의 파제트 질환, 선암종(NOS), 기저 세포 암종(NOS) 및 바르톨린선 암종을 비롯한 외음부의 암을 포함한 여성 생식계의 암; (C) (1) 편평 세포 암종을 비롯한 음경의 암; (2) 전립선의 선암종, 육종 및 이행 세포 암종을 비롯한 전립선의 암; (3) 정상피종 종양, 비정상피종 종양, 기형종, 배아 암종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 비롯한 고환의 암을 포함한 남성 생식계의 암; (D) 육종(혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종을 비롯한 심장계의 암; (E) 후두의 편평 세포 암종, 원발성 흉막 중피종 및 인두의 편평 세포 암종을 비롯한 호흡계의 암; (F) 편평 세포 암종(표피모양 암종), 편평 세포 암종의 변형, 방추 세포 암종, 소 세포 암종, 기타 세포의 암종, 중간 세포 타입의 암종, 복합 귀리 세포 암종, 선암종, 세엽 선암종, 유두 선암종, 기관지폐포 암종, 점액 형성 고형 암종, 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 투명 세포 암종 및 육종을 비롯한 폐의 암; (G) (1) 원발성 선암종, 카르시노이드 종양 및 림프종을 비롯한 바터(Vater) 팽대부의 암; (2) 선암종, 편평 세포 암종 및 흑색종을 비롯한 항문관의 암; (3) 정위치 암종, 선암종, 유두 선암종, 선암종, 창자형, 점액 선암종, 투명 세포 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포(귀리) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 간외 담관의 암; (4) 정위치 선암종, 선암종, 점액 선암종(콜로이드형; 50% 초과의 점액 암종), 반지 세포 암종(50% 초과의 반지 세포), 편평 세포(표피모양) 암종, 선상피 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 미분화 암종, 암종(NOS), 육종, 림프종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 결장 및 직장의 암; (5) 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종 및 림프종을 비롯한 식도의 암; (6) 선암종, 선암종, 창자형, 선상피 암종, 정위치 암종, 암종(NOS), 투명 세포 선암종, 점액 선암종, 유두 선암종, 반지 세포 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 편평 세포 암종 및 미분화 암종을 비롯한 담낭의 암; (7) 편평 세포 암종을 비롯한 입술 및 구강의 암; (8) 간암(간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종 및 혈관종을 비롯한 간의 암; (9) 관 세포 암종, 다형태 거대 세포 암종, 거대 세포 암종, 오스테오클라스토이드(osteoclastoid)형, 선암종, 선상피 암종, 점액(콜로이드) 암종, 낭선종, acinar 세포 암종, 유두 암종, 소 세포(귀리 세포) 암종, 혼합 세포형, 암종(NOS), 미분화 암종, 랑게르한스 도세포에서 발생하는 내분비 세포 종양 및 카르시노이드를 비롯한 외분비선 췌장의 암; (10) 세엽(샘꽈리) 세포 암종, 선낭 암종(원주종), 선암종, 편평 세포 암종, 다형태 선종에서의 암종(악성 혼합 종양), 점막표피모양 암종(잘 분화된 또는 낮은 등급) 및 점막표피모양 암종(불량하게 분화되거나 또는 높은 등급)을 비롯한 타액선의 암; (11) 선암종, 유두 선암종, 관상 선암종, 점액 선암종, 반지 세포 암종, 선상피 암종, 편평 세포 암종, 소 세포 암종, 미분화 암종, 림프종, 육종 및 카르시노이드 종양을 비롯한 위의 암; 및 (12) 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증 및 섬유종을 비롯한 소장의 암을 포함한 위장관의 암; (H) (1) 신장 세포 암종, 벨리니 집합관의 암종, 선암종, 유두 암종, 관상 암종, 과립 세포 암종, 투명 세포 암종(신선암), 신장의 육종 및 신장모세포종을 비롯한 신장의 암; (2) 이행 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 신우 및 요관의 암; (3) 이행 세포 암종, 편평 세포 암종 및 선암종을 비롯한 요도의 암; 및 (4) 정위치 암종, 이행 요로상피 세포 암종, 유두 이행 세포 암종, 편평 세포 암종, 선암종, 미분화를 비롯한 방광의 암을 포함한 비뇨기계의 암; (I) (1) (a) 골형성: 골육종; (b) 연골-형성: 연골육종 및 중간엽 연골육종; (c) 거대 세포 종양, 악성; (d) 유잉 육종; (e) 혈관 종양: 혈관내피종, 혈관주위세포종 및 혈관육종; (f) 결합 조직 종양: 섬유육종, 지방육종, 악성 간엽종 및 미분화 육종; 및 (g) 기타 종양: 척삭종 및 장골의 범랑종을 비롯한 골의 암; (2) 폐포 연질부 육종, 혈관육종, 상피모양 육종, 골외성 연골육종, 섬유육종, 평활근육종, 지방육종, 악성 섬유 조직구종, 악성 혈관주위세포종, 악성 간엽종, 악성 슈반세포종, 횡문근육종, 활액 육종 및 육종(NOS)을 비롯한 연조직의 암; (3) 두개골의 암(골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염), 수막의 암(수막종, 수막육종, 신경교종증), 뇌의 암(별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종(솔방울샘종), 다형성아교모세포종, 희소돌기아교세포종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양) 및 척수의 암(신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종)을 비롯한 신경계의 암; (4) 골수성 백혈병(급성 및 만성), 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수종; 골수형성이상 증후군), 호지킨병 및 비-호지킨 림프종(악성 림프종)을 비롯한 혈액암; (5) (a) 유두 암종(소포 부위의 것 포함), 소포 암종, 속질 암종 및 미분화(역형성) 암종을 비롯한 갑상선의 암; 및 (b) 교감신경모세포종, 교감신경원세포종, 악성 신경절신경종, 신경절교감신경모세포종 및 신경절신경종을 비롯한 신경모세포종을 포함하는 내분비계의 암; (6) 편평 세포 암종, 편평 세포 암종의 방추 세포 변형, 기저 세포 암종, 한선 또는 피지선으로부터 발생된 선암종 및 악성 흑색종을 비롯한 피부의 암; (7) (a) 결막의 암종을 비롯한 결막의 암; (b) 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 안검의 흑색종 및 피지 세포 암종을 비롯한 안검의 암; (c) 선암종, 선낭 암종, 다형태 선종에서의 암종, 점액표피모양 암종 및 편평 세포 암종을 비롯한 누선의 암; (d) 방추 세포 흑색종, 혼합 세포 흑색종 및 상피모양 세포 흑색종을 비롯한 포도막의 암; (e) 안와의 육종, 연조직 종양 및 골의 육종을 비롯한 안와의 암; 및 (f) 망막모세포종을 포함한 눈의 암을 포함한 근육, 골 및 연조직의 암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    약학적 조성물은 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제, 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 약학적 조성물.
  13. 항바이러스제를 포함하는 제제; 및
    항우울제를 포함하는 제제를 포함하는,
    암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
  14. 항바이러스제를 포함하는 제제;
    항우울제를 포함하는 제제; 및
    바이구아나이드 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는,
    암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    복합, 혼합 또는 병용제는 정제, 캡슐제, 주사제, 트로키제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 좌제, 질정제 및 환제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는, 암의 예방 또는 치료용 복합, 혼합 또는 병용제 키트.
  16. 약학적으로 유효한 양의 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 암을 갖는 개체에 복합, 혼합 또는 병용투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 더 투여하는 것인, 암 치료 방법.
  18. 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 복합, 혼합 또는 병용제제로서, 항바이러스제를 포함하는 제 1 성분; 및 항우울제를 포함하는 제 2 성분을 유효성분으로 함유하는, 제제.
  19. 제 18항에 있어서, 바이구아나이드(biguanide) 계열 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 더 포함하는, 제제.
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