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WO2021176093A1 - Dérivés de nicotinamide mononucléotide et de bis-nicotinamide dinucléotide pour le traitement de l'arythmie - Google Patents

Dérivés de nicotinamide mononucléotide et de bis-nicotinamide dinucléotide pour le traitement de l'arythmie Download PDF

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Publication number
WO2021176093A1
WO2021176093A1 PCT/EP2021/055676 EP2021055676W WO2021176093A1 WO 2021176093 A1 WO2021176093 A1 WO 2021176093A1 EP 2021055676 W EP2021055676 W EP 2021055676W WO 2021176093 A1 WO2021176093 A1 WO 2021176093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2021/055676
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent GARÇON
Guillaume BERMOND
Original Assignee
Nuvamid Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvamid Sa filed Critical Nuvamid Sa
Priority to AU2021231328A priority Critical patent/AU2021231328A1/en
Priority to JP2022553059A priority patent/JP2023517541A/ja
Priority to US17/908,337 priority patent/US20230097603A1/en
Priority to CN202180019077.1A priority patent/CN115605210A/zh
Priority to EP21709040.6A priority patent/EP4114408A1/fr
Priority to CA3170031A priority patent/CA3170031A1/fr
Publication of WO2021176093A1 publication Critical patent/WO2021176093A1/fr

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof for use in the treatment and / or prevention of arrhythmia.
  • Sudden cardiac arrest is characterized by a sudden loss of heart function, breathing, and consciousness, usually caused by an interruption in the heart's normal electrical activity.
  • SSC sudden cardiac arrest
  • VT ventricular tachycardia
  • VF ventricular fibrillation
  • Ventricular tachycardia and ventricular fibrillation are characterized by a rapid and chaotic rhythm originating from the lower chambers of the heart, preventing the heart from pumping blood to the rest of the body.
  • Arrhythmic conditions are generally associated with systemic and cardiac oxidative stress caused by reactive oxygen species ('Radical Oxygen Species' or 'ROS'), resulting in an imbalance between oxidized (NAD +) and reduced (NADH) forms ) nicotinamide-adenine-dinucleotide N AD and a depletion of the main intracellular antioxidants.
  • High cellular levels of RO S can cause alterations in the cardiac sodium channel (Navl.5). It has been shown that an elevation of the intracellular level of NADH can reduce the current of Na + (iNa) acutely and to a degree large enough to be clinically significant. Indeed, it appears that the oxidized form of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +) increases sodium channel current and sodium channel level while NADH, the reduced form, decreases sodium channel current and sodium channel level.
  • arrhythmia consists mainly of drug management aimed at slowing down an excessively rapid heart rate with beta blockers such as atenolol, metoprolol or even calcium channel blockers such as verapamil.
  • beta blockers such as atenolol, metoprolol or even calcium channel blockers such as verapamil.
  • Medicines derived from digitalis, such as digoxin, are also commonly used for the treatment of cardiac arrhythmias.
  • antiarrhythmics may be prescribed to restore regular heartbeat. These are, for example, amiodarone, propafenone or sotalol.
  • cardiac arrhythmia will be treated by removing the abnormal tissue using radio frequencies, a process that restores the heartbeat.
  • drugs are also used to reduce atrial or ventricular fibrillation (“drug cardioversion”).
  • cardiac arrhythmias are based on general hygiene measures recommended for the health of the heart, such as a balanced diet, stopping smoking, moderate alcohol consumption and regular exercise.
  • general hygiene measures recommended for the health of the heart, such as a balanced diet, stopping smoking, moderate alcohol consumption and regular exercise.
  • the aim of this invention is to provide an alternative to current treatments by providing nicotinamide mononucleotide derivatives for the treatment and prevention of G arythmias.
  • nicotinamide mononucleotide derivatives according to the invention are well tolerated and make it possible to reduce the frequency of arrhythmias in a model of reperfused ischemic rats.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein:
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R2, R3, R4 and R5 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci2) alkyl (C5-Ci2) aryl,
  • R ⁇ is selected from H, azido, cyano, C1-C5 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R7 is selected from P (0) R 9 RIO, P (S) R9RIO and
  • R9 and Rio are independently selected from OH, OR11, NHR13, NR13R14, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C5- aryl C12, (C5-Ci2) aryl- (Ci-C 8 ) alkyl, (Ci-C8) alkyl- (C5-Ci2) aryl, (Ci-C 8 ) heteroalkyl, (C 3 -C8) heterocycloalkyl, (C5- C12) heteroaryl and NHCRaRa'C (O) R12; wherein :
  • - Ru is chosen from C1-C10 alkyl, C3-C10 cycloalkyl, aryl in
  • C5-C12 (Ci-Cio) alkyl- (C5-Ci2) aryl, substituted C5-C12 aryl, C1-C10 heteroalkyl, C1-C10 haloalkyl, - (CH2) mC (0) (Ci-Ci5) alkyl, - (CH2) m0C (0) (Ci-Ci 5 ) alkyl, - (CH 2 ) m0C (0) 0 (Ci-Ci5) alkyl,
  • Ri 2 is selected from hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C10 haloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 heterocycloalkyl, C5-C12 aryl, (C1-C4) alkyl- (C5-C12) aryl and heteroaryl C5-C12; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and cyano;
  • R is selected from hydrogen, C5-C 6 aryl and CS-C6 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy and cyano;
  • R 1 ' is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-6 alkyl; R 2 ', R', Rr and R 5 'are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1 heteroalkyl -C12, C1-C12 haloalkyl and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (C1-C12) alkyl, C (0) NH (C1-C12) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci2) alkyl (C 5 -Ci2) aryl, C (0) NH (Ci
  • RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid
  • R ⁇ ' is selected from H, azido, cyano, C1-C5 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-6 alkyl; 3 ⁇ 4 'is selected from H, OR, NHR15', NR15 R16 ', NH-NHR15', SH, CN, N3 and halogen; wherein Ris 'and Ri 6' are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • Y selected from CH, CH2, C (CH3) 2 and CCH3;
  • n is an integer selected from 1 to 3;
  • L LL / represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr
  • Re is selected from H, OR, NHR155, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 and halogen; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl, and Ris and R1 ⁇ 2 are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl and -CHRAACO2H in which RAA is a side chain selected from a proteinogenic or non-proteinogenic amino acid;
  • Y is selected from CH, CH2, C (CH 3 ) 2 and CCH3; represents a single or a double bond along Y; and ' LLL represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri, for its use in the treatment of arrhythmia.
  • X represents oxygen
  • Ri and Re each represent hydrogen.
  • R2, R 3 , R t and R5 each independently represent hydrogen or OH.
  • Y represents CH.
  • Y represents CH2.
  • R 7 represents P (0) R 9 RIO or in which R9 and Rio are as defined in formula (I) and
  • R 2 ', R', Rr and R 5 ' are independently selected from hydrogen and OH; Re 'is NH2;
  • Y ' is selected from CH and CH2; n is equal to 2;
  • L LL / ' represents a single or a double bond along Y '; and L LL / 'represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri'.
  • R 7 represents P (0) (0H) 2.
  • the compound of the invention is chosen from:
  • the type of arrhythmia is selected from bradycardia, tachycardia, atrial fibrillation, ventricular tachycardia and / or ventricular fibrillation.
  • alkyl by itself or as part of another substituent, denotes a hydrocarbyl radical of formula CnH2n + 1 in which n is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of this invention include from 1 to 12 carbon atoms, preferably from 1 to 8 carbon atoms, more preferably from 1 to 6 carbon atoms, still more preferably from 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers (e.g.
  • n-pentyl, iso-pentyl) , hexyl and its isomers (eg n-hexyl, iso-hexyl), heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers (eg n-decyl, iso-decyl), undecyl and its isomers, dodecyl and its isomers.
  • hexyl and its isomers eg n-hexyl, iso-hexyl
  • heptyl and its isomers eg n-heptyl, iso-heptyl
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • Cx-Cy-alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkenyl by itself or as part of another substituent refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more several carbon-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups comprise between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, even more preferably between 2 and 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkenyl groups include ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2-hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl.
  • Alkynyl by itself or as part of another substituent refers to a class of monovalent unsaturated groups, wherein G unsaturation results from the presence of one or more carbon-to-carbon triple bonds.
  • Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described above for alkenyl groups.
  • Non-limiting examples of alkynyl groups include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers.
  • Alkoxy means an alkyl group as defined above, which is attached to another part through an oxygen atom. Examples of alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like. The alkoxy groups can be optionally substituted with one or more substituents. The alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg phenyl) or more aromatic rings fused together (eg naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 12 atoms, preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryl examples include phenyl, biphenyl, biphenylenyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalene-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1- 2-, 3-, 4- or 5 -acenaphthy 1 eny 1 e, 3-, 4- or 5-acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- Where 8 -tetrahy dronaphthy 1 e, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1, 4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • Alkylaryl means an aryl group substituted with an alkyl group.
  • Amino acid means an alpha-amino carboxylic acid, i.e. a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or an amino acid non-proteinogenic such as 2-aminoisobutyric acid.
  • Proteinogenic amino acid means an amino acid which is incorporated into proteins during translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, i.e. Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine ( LYS), Methionine (MET), Phenylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Selenocysteine (SEL), Serine (SER), Threonine (THR), Tryptophan (TRP), Tyrosine
  • Non-proteinogenic amino acid means an amino acid which is not naturally encoded or which is not found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids include ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine, homocysteine, cysteine-sulfinic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, g-aminobutyrate, DOPA, 5 -hy droxytryptophan, D-serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D-glutamate.
  • Cycloalkyl by itself or as part of another substituent denotes a cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl group, that is to say a monovalent hydrocarbyl group, saturated or unsaturated, having 1 or 2 cyclic structures .
  • Cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups can comprise 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to this invention, comprise from 3 to 10, preferably from 3 to 8, still more preferably from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl being particularly preferred.
  • pharmaceutically acceptable excipient is meant an inert vehicle or carrier used as a solvent or diluent in which the pharmaceutically active agent is formulated and / or administered, and which does not produce an adverse, allergic or adverse reaction. other when administered to an animal, preferably a human. This includes all solvents, dispersing media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, absorption retardants and other similar ingredients.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and / or adjuvants.
  • Halogen or "halo” means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • - "Haloalkyl” alone or in combination denotes an alkyl radical having the meaning as defined above, in which one or more hydrogen atoms are replaced by a halogen as defined above. Examples of such haloalkyl radicals include chloromethyl, 1-bromoethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 1,1,1 -trifluoroethyl and the like.
  • Cx-Cy-haloalkyl and Cx-Cy-alkyl denote alkyl groups which have from x to y carbon atoms.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from any other heteroatom by at least one carbon atom.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • a heteroalkyl is linked to another group or to another molecule only through a carbon atom, i.e. the linking atom is not selected from heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • Heteroaryl by itself or as part of another substituent refers to aromatic rings having 5 to 12 carbon atoms or systems containing 1 to 2 fused or covalently linked rings, typically containing 5 to 6 atoms ; at least one of the rings being aromatic; in which one or more carbon atoms in one or more of the rings is replaced by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms; the nitrogen and sulfur heteroatoms optionally being able to be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • Such rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls include: furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolylr, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazoly
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is herein referred to as "heterocycloalkyl" or
  • Heterocyclyl by itself or as part of another substituent refer to non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (eg, 3- to 7-membered monocycle, bicycle 7 to 11 members, or comprising a total of 3 to 10 ring atoms) which have at least one heteroatom in at least one ring containing carbon atoms.
  • Each ring of the heterocyclyl group comprising a heteroatom can have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, nitrogen and sulfur heteroatoms optionally being oxidizable and heteroatoms nitrogen which can optionally be quaternized.
  • Each carbon atom in the heterocycle can be substituted with oxo (eg piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any carbon atom or heteroatom of the ring or ring system, when the valence permits.
  • the rings of multicyclic heterocycles can be fused, bridged and / or joined by one or more spiro atoms.
  • heterocyclic groups include oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, homzolinopinyl, 3H-iso-iso-indol-indolinopideraidinyl, inderazolinopinyl, 3H-iso-indolino-inderaidinyl, 3H-iso-iso-indol-indoleidinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl,
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. These are for example acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edi sylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hy droi odure / i odure, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate,
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts. Mention may be made, as examples, of the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diolamine, glycine, lysine, magnesium, meglumine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) morpholine and zinc. Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, hemi-sulphates and chemical calcium salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are chl orhy dr ate / chl orure, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by one or more of these methods:
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a pharmacopoeia recognized for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained.
  • Solvate is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • solvent molecules for example, ethanol.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or a group is replaced by any desired group which is substantially stable under the reaction conditions in an unprotected form or when it is protected by a group. protective.
  • substituents are those found in the compounds and embodiments presented herein, as well as halo, alkyl or aryl groups as defined above, hydroxyl, alkoxy as defined above, nitro , thiol, heterocycloalkyl, heteroaryl, cyano, cycloalkyl as defined above, as well as a solubilizing group, -NRR ', -NR-CO-R', -CONRR ', -S02NRR', where R and R 'are each independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl or heteroaryl groups as defined above.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle (), a dotted triangle (.), Or a zigzag line (vw).
  • administration means to provide the active agent or the active principle, alone or in the framework of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom the The condition, symptom or disease must be treated or prevented.
  • “Arrhythmia” refers to disturbances of the heart rhythm, that is to say a disturbance of the normal rhythm of the heart, which may be benign or require appropriate treatment.
  • arrhythmia it is bradycardia. In one embodiment, it is a tachycardia. In one embodiment, it is atrial fibrillation. In one embodiment, it is a ventricular tachycardia. In one embodiment, it is ventricular fibrillation.
  • the term “subject” refers to a mammal, preferably a human.
  • a subject and a mammal, preferably a human, suffering from arrhythmia are a “patient”, ie a mammal, preferably a human, who is waiting to receive, or who is receiving medical care or who has / is / will be the subject of a medical procedure, or which is monitored for the development of an arrhythmia.
  • human refers to a subject of both sexes and at any stage of development (ie newborn, infant, juvenile, adolescent, adult). - The term “therapeutically effective amount” (or more simply a
  • Effective amount refers to the amount of active agent or active ingredient which is intended, without causing negative side effects or significant adverse reactions to the subject needing treatment, prevention, reduction, alleviation or slowing (alleviation) of one or more of the symptoms or manifestations of arrhythmia.
  • treating mean therapeutic treatment, prophylactic (or preventive) treatment, or both therapeutic treatment and prophylactic (or preventive) treatment, in which the purpose is. to prevent, reduce, relieve and / or slow down (alleviate) one or more of the symptoms or manifestations of arrhythmia, in a subject who needs it. Symptoms and manifestations of arrhythmia include, but are not limited to, change in heart rate, shortness of breath, fatigue.
  • “treat” or “treatment” refers to therapeutic treatment.
  • “treat” or “treatment” refers to a prophylactic or preventive treatment.
  • “treating” or “treatment” refers to both prophylactic (or preventive) treatment and therapeutic treatment.
  • the aim of the treatment according to the present invention is to cause at least one of the following:
  • the present invention therefore relates to the use of nicotinamide mononucleotide derivatives for the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein:
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R2, R3, R4 and R5 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci2) alkyl (C5-Ci2) aryl,
  • R ⁇ is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R7 is selected from H, P (0) R9RIO, P (S) R9RIO and
  • R9 and Rio are independently selected from OH, OR11, NHR13, NR13R14, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C3-C10 cycloalkyl, C5- aryl C12, (C5-Ci2) aryl- (Ci-C8) alkyl, (Ci-C8) alkyl- (C5-Ci2) aryl, (Ci-C8) heteroalkyl, (C3-C8) heterocycloalkyl, (C5-Ci2) heteroaryl and NHCRaRa C (0) Ri2; wherein : - Ru is chosen from C1-Cio alkyl, C3-C1 0 cycloalkyl, aryl in
  • - Ri 2 is selected from hydrogen, C1-C10 alkyl, C2-C8 alkenyl, C2-C8 alkynyl, C1-C10 haloalkyl, C3-C10 cycloalkyl, C 3 -C1 0 heterocycloalkyl, C5- aryl C12, (C1-C4) alkyl- (C5-C12) aryl and C5-C12 heteroaryl; wherein said aryl or heteroaryl groups are optionally substituted with one or two groups selected from halogen, trifluoromethyl, CI-CO alkyl, alkoxy, CI-C O and cyano; - Ri 3 and Ri 4 are independently selected from H, C1-Cs alkyl and
  • R and R 'independently selected from hydrogen, C1-C10 alkenyl, C2-C1 0, C2-C1 0 cycloalkyl, C 3 -C 10, thio-C 1 -C 10 hydroxyalkyl C 1 -C C10, (Ci-Cio) alkyl- (C5-Ci2) aryl, aryl in C5-C12, - (CH 2 ) 3NHC ( NH) NH2, (1H-indol-3-yl) methyl,
  • R 1 ' is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-6 alkyl;
  • R2 ', R % Rr and R5' are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl, C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (C1-C12) alkyl, C (0) NH (C1-C12) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci2) alkyl (Cs-Ci2) aryl, C (0) NH (Ci-Ci2) alkyl (C 5 -Ci2) aryl, C (0) 0 (Ci- C12) (C5-C12) alkyl aryl and C (0) CHRAANH2; wherein RAA is a side chain selected
  • R ⁇ ' is selected from H, azido, cyano, C1-C5 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-6 alkyl;
  • Re ' is selected from H, OR, NHRis', NR15 R16 ', NH-NHR15', SH, CN, N3 and halogen; wherein Ris 'and Ri 6' are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • Y selected from CH, CH2, C (CH3) 2 and CCH3;
  • n is an integer selected from 1 to 3;
  • L LL / represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr
  • R is selected from H, OR, NHR155, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 and halogen; wherein R is selected from H and C1-Cs alkyl, and: Ris and R 6 are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl and -CHRAACO2H in which RAA is a side chain selected from a proteinogenic or non-proteinogenic amino acid;
  • Y is selected from CH, CH2, C (CH 3 ) 2 and CCH3;
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R 2 , R 3 , R4 and R5 are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl, C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (Ci-Ci2) alkyl aryl and C ( 0) CHRAANH2; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • R ⁇ is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R 7 is selected from H, P (0) R 9 RIO and P (S) R 9 RIO; wherein R9 and Rio are independently selected from one another from OH, OR11, C1-C8 alkyl, C5-C12 aryl and NHCHRAAC (0) RI2; in which :
  • R11 is chosen from C1-Cs alkyl, C5-C12 aryl and P (0) (0H) 0P (0) (0H) 2 ;
  • R12 is a C1-Cs alkyl
  • - RAA is a side chain chosen from a proteinogenic amino acid
  • Re is selected from H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR1 3 , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R1 3 and R14 are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • Y is selected from CH, CH2, C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ; represents a single or a double bond along Y; and LALG represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri.
  • X is chosen from O, CH2 and S. In a preferred embodiment, X is oxygen.
  • Ri and Re each independently represent hydrogen or OH.
  • Ri and 3 ⁇ 4 each represent hydrogen.
  • R 1 is chosen from hydrogen or OH.
  • Ri is OH.
  • RI is hydrogen.
  • R 2 , R 3 , Rt and R 5 are chosen independently of one another from H, halogen, hydroxyl, C1-C12 alkyl and OR; in which R is as defined above.
  • R 2 , R 3 , Rt and R 5 are independently selected from H, hydroxyl and OR; in which R is as defined above.
  • R 2 , R 3 , R t and R 5 are chosen independently of one another from hydrogen or OH.
  • R 2 and R 3 are identical. In one embodiment, R 2 and R 3 are the same and represent an OH. In one embodiment, R 2 and R 3 are identical and represent hydrogen.
  • R 2 and R 3 are different.
  • R 2 is hydrogen and R 3 is OH.
  • R 2 is OH and R 3 is hydrogen.
  • R 4 and R 5 are identical. In one embodiment, R 4 and R 5 are the same and represent an OH. In one embodiment, R 4 and R 5 are identical and represent hydrogen.
  • R 4 and R 5 are different.
  • Rt is OH and R 5 is hydrogen.
  • Rt is hydrogen and R 5 is OH.
  • BU and B are different.
  • BU is OH and E is hydrogen.
  • EU is hydrogen and EU is OH.
  • EU and EU are identical.
  • EU and EU are the same and represent an OH.
  • EU and EU are the same and represent hydrogen.
  • EU and EU are different.
  • EU is hydrogen and EU is OH.
  • EU is OH and EU is hydrogen.
  • EU and EU are identical.
  • EU and EU are the same and represent hydrogen.
  • EU and EU are the same and represent an OH.
  • EU is chosen from hydrogen or P (0) R.9RIO; where R9 and Rio are as defined above. In one embodiment, EU is chosen from hydrogen or P (0) (0H) 2
  • EU is hydrogen. In another embodiment, EU is not hydrogen.
  • EU is P (0) R 9 RIO; where R9 and Rio are as defined above.
  • EU is P (0) (0H) 2.
  • R 7 is ; in which
  • R 7 is ; in which :
  • X 'is selected from O, CH2 and S; preferably X 'is oxygen;
  • Rr is selected from H and OH, preferably R 1 is H;
  • R 2 ', Rj', Rr and Rs' are independently selected from H, halogen, hydroxyl, C1-C12 alkyl and OR; wherein R is as defined above; preferably R 2 ', Rr, Rr and Rs' are chosen independently of one another from H and OH;
  • R ⁇ 'is selected from H or OH; preferably R ⁇ 'is H;
  • Re * is selected from H, OR, NHR15 ’or NR15 R16’, wherein R15 ’and R16’ are as described above; preferably Rs' is NH2;
  • n is an integer selected from 1 to 3; preferably n is equal to 2;
  • LLL / ' represents the alpha or beta fanomer depending on the position of Rr;
  • n is equal to 1. According to one embodiment, n is equal to 2. According to one embodiment, n is equal to 3.
  • Rs is chosen from H, OR, NHR15 and NR15R16; wherein R15 and R16 are as defined above. In a preferred embodiment, Rs is NHR15; wherein R15 is as defined above. In a preferred embodiment,
  • Rs is NH2.
  • Y is CH.
  • Y is a CTk.
  • R7 is not hydrogen
  • the compounds of formula (I) are compounds of formula (1-1): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein Ri, R 2, R 3, R, R 5, R O, Re, X, Y, ⁇ and 'LLLT' are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are compounds of formula (1-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R 1, R 2, as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which X represents oxygen.
  • the invention also relates to a compound of formula (II): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R 1, R 2 , R 3 , Rt, Rs, Re, R 7 , Rs, Y, ⁇ and -LLL r are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (II) are compounds of formula (II-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R 1, R 2 , R 3 , Rt, R 5 , R ⁇ , Rs, Y, ⁇ and ⁇ AA are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (II) are compounds of formula (II-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R1, R 2 , R3, Rt, R5, R6, Re, Y, Ri ', R2', RI ', Rt', Rs ', R6' , RS ', Y', ⁇ and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula I are those in which R 1 is hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (III): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R2, R3, Rt, R5, R O, R7, Re, Y, ⁇ and are as defined above for compounds of formula (I) .
  • the compounds of formula (III) are compounds of formula (III-1): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R2, R3, Rt, R5, R O, Re, Y, ⁇ and ⁇ LL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (III) are compounds of formula (III-2): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R 2, R 3, R 4, R 5, R O, Re, Y, R2 9, RJ ', Rf, Rs', Re ', Rs', Y ', ⁇ and ⁇ A L G are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which R 2 is OH and R 3 is hydrogen.
  • the compounds of formula (I) are those in which R t is hydrogen and R 5 is OH.
  • the compounds of formula (I) are those in which R 3 and Rt are identical and represent hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (IV): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R 2 , Rs, R ⁇ , R 7 , Re, Y, ⁇ and 'LLL /' are as defined above for compounds of formula
  • the compounds of formula (IV) are compounds of formula (IV-1): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R2, Rs, R O, R, Y, and ⁇ - ALL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IV) are compounds of formula (IV-2): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R2, Rs, Re, Re, Y, R 2 9, R S ', Re', Rs ', Y', ⁇ and ⁇ LLG are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which R2 and Rs are identical and represent an OH.
  • the invention also relates to a compound of formula (V): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R ⁇ , R 7 , Rs, Y, ⁇ and 'LLL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (V) are compounds of formula (Vl): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Re, Rs, Y, ⁇ and ⁇ LL / 'are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (V) are compounds of formula (V-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein 3 ⁇ 4, Rs, Rs', Y ', ⁇ and ⁇ LL /' are as defined above for compounds of formula
  • the compounds of formula (I) are those in which R ⁇ is hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (VI): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7, Rs, Y, ⁇ and ⁇ LLL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VI) are compounds of formula (VI-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Rs, Y, ⁇ and ⁇ LAG are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VI) are compounds of formula (VI-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, in which Rs, Y, Rs ', Y', ⁇ and '/ wv' are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Rs is NH2.
  • the invention also relates to a compound of formula (VII): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7, Y, ⁇ and ⁇ ALL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VII) are compounds of formula (VII-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Y, ⁇ and ⁇ LL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VII) are compounds of formula (VII-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Y, Y ', - and ' LLL are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Y is CH.
  • the invention also relates to a compound of formula (VIII): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7 and ⁇ AA are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VIII) are compounds of formula (VIII-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein ⁇ W is as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VIII) are compounds of formula (VIII-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein ⁇ LLR is as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Y is CH2.
  • the invention also relates to a compound of formula (IX): or a salt and / or pharmaceutically acceptable solvate thereof, wherein R7 and 'VW' are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IX) are compounds of formula (IX-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein ⁇ LL is as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IX) are compounds of formula (IX-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein ⁇ LL is as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which R7 is hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (X): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Y, ⁇ andA / W 'are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention are selected from the compounds of Table 2 below or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof:
  • the compounds of the invention are the compounds of formula IA, IC, IE and IG from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-C and I-G from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-C and I-D from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compound of the invention is the compound of formula I-C or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-I, I-J, I-K, I-L, I-M and I-N of Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-I, I-J and I-K from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-C, I-D, I-I, I-J and I-K from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • Pharmaceutical composition for treating arrhythmia is the compounds of formula I-C, I-D, I-I, I-J and I-K from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention relates to a medicament comprising at least one compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the invention or the medicament of the invention comprises, in addition to at least one compound of the invention as active ingredients, therapeutic agents and / or additional active ingredients .
  • additional therapeutic agents and / or active ingredients include selective inhibitors of Na + / H + exchange, such as cariporide, zoniporide or amiloride; beta blockers, such as atenolol, metoprolol; calcium channel blockers such as verapamil or blood thinners.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the compounds of formula (I) disclosed herein can be prepared as described below from substrates A-E. It will be understood by one skilled in the art that these reaction schemes are in no way limiting and that variations can be made without departing from the spirit and scope of the present invention. According to one embodiment, the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the method involves in a first step the mono-phosphorylation of a compound of formula (A), in the presence of phosphoryl chloride and of a trialkyl phosphate, to lead to the phophorodichloridate of formula (B), in which X, Ri, R 2 , R 3 , Rt, Rs, R ⁇ , R S , Y, ⁇ and ⁇ W are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the phosphorodi chl ori date of formula (B) is hydrolyzed to produce the phosphate of formula (C), in which X, Ri, R 2 , R 3 , Rt, Rs, R ⁇ , R S , Y, ⁇ and ⁇ AA are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reacting the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R 2 , R 3 , Rt, Rs, R ⁇ , R 7 , Y are as described above for the compounds of formula I, leading to the compound of formula (Al) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A), in which X, Ri, R 2 , R 3 , Rt, Rs, Re, Rs, Y, and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protecting group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • Non-limiting examples of triarylmethyl include trityl, monomethoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • Non-limiting examples of silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-. butyldiphenylsilyl, tri-iso-propylsilyloxymethyl and
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, an inorganic or organic acid
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid leading to the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTf, BF 3. OEt2, TiCL and FeCb.
  • the method of the present invention further comprises a step of reducing the compound of formula (A) by various methods well known to those skilled in the art leading to the compound of formula (A ') in which CFE is and Ri, R2, R3, Rt, R5, R O, Re, Y, and ⁇ LL ⁇ / 'are as defined above for compounds of formula (I).
  • the present invention relates to a method for preparing the compounds of formula IA, IC, IE, IG.
  • a first step the nicotinamide of formula E is coupled to the ribose tetraacetate of formula D by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, resulting in the compound of formula Al:
  • a second step an ammoniacal treatment of the compound of formula Al is carried out, leading to the compound of formula IA:
  • a step of reducing the compound of formula I-A is carried out, resulting in the compound of formula I-E.
  • the compound of formula I-E is then mono-phosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula I-G.
  • the compounds of the invention can be prepared by any suitable process, in particular those described in applications EP 19218817.5, EP 20190010.7 and EP 20215832.5.
  • the present invention therefore relates to the compounds of the invention for their use in the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the prophylactic treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of ventricular tachycardia. In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the prophylactic treatment of ventricular tachycardia. In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of ventricular fibrillation.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (XI) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the prophylactic treatment of ventricular fibrillation.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use in the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to a medicament comprising at least one compound of the invention for its use in the treatment of arrhythmia.
  • the pharmaceutical composition of the invention or the medicament of the invention comprises, in addition to at least one compound of the invention, as active principles, therapeutic agents and / or active principles additional.
  • additional therapeutic agents and / or active ingredients include selective inhibitors of Na + / H + exchange, such as cariporide, zoniporide, amiloride.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as described above for the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as described above for the prophylactic treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to the use of a medicament comprising at least one compound of the invention for the treatment of arrhythmia.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as described above for the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmia.
  • the present invention also relates to a method of treating arrhythmia in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one compound or composition of the invention. as described above.
  • the subject in need of therapeutic or preventive treatment is diagnosed by a healthcare professional.
  • arrhythmia is diagnosed by any examination carried out routinely in the medical environment, in particular the electrocardiogram, the stress test, the electrophy examination if ol ogi c.
  • the subject is a warm blooded animal, more preferably a human.
  • the compounds of the invention can be administered as part of a combination therapy in which one or more compounds of the invention or a composition or a medicament which contains a compound of the present invention, as as active ingredients, are coadministered in combination with therapeutic agents and / or additional active ingredients.
  • the compounds of the invention, the pharmaceutical composition of the invention or the medicament of the invention are used in addition to the ablation of the abnormal tissue.
  • the compounds of the invention are not administered as part of a combination therapy comprising the administration of plasma, N AD and / or N AD promoter.
  • N AD refers to the coenzyme nicotinamide adenine dinucleotide.
  • N AD promoter refers in particular to one or more of: a positive regulator of NAMPT, a negative regulator of NADase, a negative regulator of NNMT (nicotinamide N-methyltransferase), a positive regulator of NMN AT s 1- 3 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase), an inhibitor of Cx43 (connexin 43), a positive regulator of CD73, a negative regulator of CD 157, a positive regulator of protein kinase activated by G AMP 5 '(AMPK), a positive regulator of NR kinasel / 2 (NRK1 / 2), a positive regulator of NARPT, a positive regulator of quinolinate phosphoribosyl transferase (QPRT), a positive regulator of N AD synthase 1 (NADSynl), a negative regulator of miRNA-34a, a positive regulator purine nucleoside phosphorylase (PNP)
  • the compound of the invention and other therapeutic active agents can be administered in terms of dosage forms, either separately or in conjunction with each other, and in terms of time. administration, either in series or simultaneously.
  • the compounds of the invention can be formulated in the form of a pharmaceutical preparation comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient and optionally one or more other pharmaceutically active compounds.
  • a formulation may be in a form suitable for oral administration, for parenteral administration (for example by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or by intravenous infusion), topical administration (including ocular), administration by inhalation, by a skin patch, by an implant, by a suppository, etc.
  • examples of such preparations include tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, ointments, creams, lotions, soft and hard gelatin capsules, sterile injectable solutions and sterile packaged powders (which are usually reconstituted before use) for bolus administration and / or for continuous administration, which may be formulated with carriers, excipients and diluents which are per se suitable for such formulations, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, acacia gum, calcium phosphate, alginates , tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, cellulose, water (sterile), methylcellulose, methyl- and propylhydrox ybenzoates, talc, magnesium
  • the formulations may optionally contain other substances commonly used in pharmaceutical formulations, such as lubricating agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, dispersing agents, disintegrants, bulking agents, filling agents, preservatives, sweetening agents, flavoring agents, flow regulators, mold release agents, etc.
  • the compositions can also be formulated so as to ensure a rapid, sustained or delayed release of the active compound (s) which they contain.
  • the pharmaceutical preparations of the invention are preferably in unit dose form and may be packaged in an appropriate manner, for example in a box, blister pack, vial, sachet, ampoule or in any other dose appropriate carrier or container.
  • these unit doses will contain between 1 and 1000 mg, and generally between 1 and 500 mg, preferably between 250 and 500 mg of at least one compound of the invention.
  • the effective dose to be administered depends on one or more parameters, including in particular, the material used for administration, age, sex, height, weight, physical condition and the degree of severity of the drug. disorder to be treated.
  • the active compound of the invention will be administered between 0.1 mg per kilogram and 5000 mg per kilogram of body weight, more often between 1 mg per kilogram and 2000 mg per kilogram of body weight, preferably between 1 and 100 mg per kilogram of body weight, for example about 1, 10, 100 mg per kilogram of human patient body weight per day, which can be administered in a single daily dose, divided into one or more daily doses, or essentially continuously, for example using a drip infusion.
  • Figure 1 is a histogram showing the incidence (Fig. 1A) and duration (Fig. IB) of ventricular tachycardia analyzed during ischemia.
  • Figure 2 is a histogram showing the incidence (Fig. 2A) and duration (Fig. 2B) of ventricular fibrillation analyzed during ischemia.
  • Figure 3 is a histogram showing the incidence (Fig. 3A) and duration (Fig. 3B) of ventricular tachycardia analyzed during reperfusion.
  • Figure 4 is a histogram showing the incidence (Fig. 4A) and duration (Fig. 4B) of ventricular fibrillation analyzed during reperfusion, as well as the number of ventricular fibrillations (Fig. 4C) during this period.
  • Figure 5 is a histogram showing the mortality rate of rats treated with saline, the compound of formula I-C and cariporid.
  • FIG. 6 is a histogram showing heart rate 5 days after vehicle or DOX injection (20 mg / kg).
  • *** p ⁇ 0.001 t test or Mann-Whitney test - DOX mice treated with vehicle vs control mice, $$$ p ⁇ 0.001: unidirectional ANOVA followed by a post-hoc Dunnett test or Kruskal -Wallis test followed by Dunn post-hoc - DOX mice treated with vehicle vs DOX mice treated with NMN analogs (180 mg / kg) or vehicle.
  • the IR spectra were recorded on an FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 spectrometer and the NMR spectra were recorded, using CDCh, CD3CN, D2O or DMSO-d6 as solvent, on a BROKER AC 300 or 400 spectrometer at 300 or 400 MHz for the spectra 3 ⁇ 4 75 or 100 MHz for the 13 C and 282 or 377 MHz for the 19 F.
  • the chemical shifts (d) were expressed in parts by million with respect to the signal, indirectly (i) at CHCta (d 7.27) for 3 ⁇ 4 and (ii) at CDCh (d 77.2) for 13 C and directly (iii) at CFCh (internal standard) (d 0) for 19 F.
  • Tetraacetate A-1 is dissolved in methanol and cooled to -10 ° C.
  • 4.6 M ammonia in methanol (3.0 equivalents) at -10 ° C is added and the mixture is stirred at this temperature until the reaction is complete.
  • Dowex HCR (H +) resin is added to a pH of 6-7.
  • the reaction mixture is heated to 0 ° C and filtered.
  • the resin is washed with a mixture of methanol and acetonitrile.
  • the filtrate is concentrated to dryness.
  • the residue is dissolved in acetonitrile and concentrated to dryness.
  • the residue is dissolved in acetonitrile to give a solution of the compound of formula I-A.
  • Step 3 Synthesis of the compound of formula IA '
  • the solution of the crude compound of formula IA in acetonitrile is diluted with trimethyl phosphate (10.0 equivalents).
  • the acetonitrile is distilled off in vacuo and the mixture is cooled to -10 ° C.
  • Phosphorus oxychloride (4.0 equivalents) is added at -10 ° C and the mixture is stirred at -10 ° C until the reaction is complete.
  • Step 4 and 5 Synthesis of the compound of formula IC
  • the mixture is hydrolyzed by the addition of a 50/50 mixture of acetonitrile and water, followed by the addition of tert-butyl methyl ether.
  • the mixture is filtered and the solid is dissolved in water.
  • the aqueous solution is neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane.
  • the aqueous layer is concentrated to dryness to yield the crude compound of formula I-C, which is purified on a DOWEX 50wx8 column with elution in water followed by a chromatographic column on silica gel.
  • the animals were housed in ventilated and enriched GR900 breeding cages (905 CM 2 , Tecniplast) throughout the acclimatization period and the experimental phase.
  • the animal cages were enriched with sufficient nesting material to completely cover the animals (Sizzle-Nest: unbleached brown kraft paper from Bio-service), wooden sticks (aspen brick from Bio-service).
  • the bedding of the animal cages (particles of poplar wood, without chemical treatment, pre-crushed, dusted, sieved and dehydrated poplar wood, exempt from chemical treatment of SD S DIETEX) were changed at least once a week. They were housed in groups of 2 animals according to a normal light cycle of 12 hours (at 8 p.m., lights off), at 22 ⁇ 2 ° C and 55 ⁇ 10% relative humidity.
  • An acclimatization period of at least 5 days was applied.
  • the rats were first anesthetized, then intubated and mechanically ventilated, before being prepared for surgery.
  • the arterial catheter is a catheter filled with fluid that returns pressure to a nearby transducer.
  • the mean arterial pressure is calculated electronically and recorded continuously.
  • ECG electrocardiogram
  • Blood pressure tracings were referred to to confirm what type of ectopic activity is occurring, especially to distinguish between polymorphic VT and VF.
  • the blood pressure is usually still pulsatile whereas with VF the blood pressure drops rapidly to zero and is no longer pulsatile.
  • VF may be sustained or may spontaneously return to normal sinus rhythm in rats.
  • the incidence of VT and VF as well as the duration of ventricular tachycardia were noted.
  • the heart was then exposed through a left intercostal thoracotomy. After opening the pericardium, a 6.0 silk suture was placed around the left coronary artery on a polypropylene tube to form a collar. Hearts were ischemic for 7 minutes by tightening the suture 5 minutes after treatment. Finally, the neck occluder was released to allow reperfusion of myocardial tissue for 10 minutes. At the end of the reperfusion period, the rats were euthanized by cervical dislocation still under anesthesia.
  • Rats were treated intravenously with saline, a compound of formula I-C at 185 mg / kg (30 min before ischemia) or cariporid at 0.3 mg / kg (5 min before ischemia). Animals were subjected to 7 minute ischemia and 10 minute reperfusion. Throughout the experimental phase, blood pressure and ECG profiles were recorded continuously. Blood was drawn 5 minutes after the end of the reperfusion and the heart was weighed.
  • Figure 1 shows the incidence (Fig. IA) and duration (Fig. IB) of ventricular tachycardia during ischemia.
  • Figure 2 shows the incidence (Fig. 2A) and duration (Fig. 2B) of fibrillation, analyzed during ischemia.
  • Figure 3 shows the incidence (Fig. 3A) and duration (Fig. 3B) of ventricular tachycardia during reperfusion.
  • Figure 4 shows the incidence (Fig. 4A) and duration (Fig. 4B) of fibrillation during reperfusion, as well as the number of ventricular fibrillations (Fig. 4C) during this period.
  • the infarction is induced by ischemia of at least 30 minutes and reperfusion of at least 60 minutes.
  • These severe conditions make it possible to model the infarction, which is generally triggered by the obstruction of an artery which supplies the heart with blood and therefore with oxygen, resulting in the death of the muscle cells of the heart over a more or less extensive area.
  • NMN has been shown to protect the heart and allow the patient to recover better after the infarction.
  • much less severe conditions i.e., 7-minute ischemia followed by 10-minute reperfusion, induce ventricular tachycardia and fibrillation (non-fatal and fatal).
  • Cariporid suppressed arrhythmias during the ischemic period as well as ventricular fibrillation and mortality during reperfusion.
  • the compound of formula IC abolished ventricular tachycardia and fibrillation during the ischemic period, tended to prevent ventricular fibrillation during reperfusion, and abolished mortality during reperfusion.
  • the aim of this study is to evaluate the effects of i.p. administration. compounds I-C, I-J and I-K, at 180 mg / kg, on arrhythmias induced by doxorubicin.
  • mice 8 weeks old on arrival were obtained from Janvier Labs, Le Genest St Isle, 53941 St Berthevin, France. Each animal has been identified with an electronic chip.
  • doxorubicin doxorubicin
  • Doxorubicin was prepared at 2 mg / mL and the administration volume was 10 mL / kg.
  • the control group received an injection of saline solution.
  • Group 1 Saline solution + Vehicle Group 2: Doxorubicin (20 mg / kg) + Vehicle Group 3: Doxorubicin (20 mg / kg) + Compound I-C (180 mg / kg)
  • Each group consists of 14 to 24 mice. As indicated in the regulations for non-clinical laboratory studies, the groups of test and control animals were maintained under identical conditions. The planned duration of the study was 11 days.
  • mice received an administration of DOX (20 mg / kg) intraperitoneally.
  • Treatment Treatment with compounds I-C, I-J and I-K was initiated from 5 days before the injection of DOX, once a day from D5 to D0.
  • mice were treated ip with the compounds IC, IJ and IK 30 minutes before the injection of DOX.
  • the mice were treated ip with the compounds IC, IJ and IK for the duration of the experiment (D0 to D5) once a day. The last injection took place 24 hours before the sacrifice.
  • ECG electrocardiogram
  • the heart rate was assessed during the ECG:
  • Results and discussion Figure 6 shows the heart rate 5 days after the injection of saline or DOX (20 mg / kg).

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (I) dans lequel X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, --- and ^^^ sont tels que décrits dans les revendications, pour son utilisation dans le traitement de l'arythmie.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDE ET DE BIS-NICOTINAMIDE DINUCLÉOTIDE POUR LE TRAITEMENT DE L'ARYTHMIE
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
L’arrêt cardiaque soudain se caractérise par une perte subite des fonctions cardiaques, de la respiration et de l’état de conscience, habituellement causée par une interruption de l’activité électrique normale du cœur.
La majorité des morts par arrêt cardiaques soudain (MC S) sont causées par une arythmie cardiaque fatale et une perte de la capacité de pompage du cœur, les plus fréquentes étant la tachycardie ventriculaire (TV) et la fibrillation ventriculaire (FV). En conséquence, le cœur peut s’arrêter soudainement (mort subite d’origine cardiaque) et nécessiter une réanimation d’urgence immédiate.
La tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire se caractérisent par un rythme rapide et chaotique provenant des cavités inférieures du cœur, empêchant le cœur de pomper le sang vers le reste du corps.
Les conditions arythmiques sont généralement associées à un stress oxydatif systémique et cardiaque causé par des espèces réactives de l'oxygène ("Radical Oxygen Species ’ ou ‘ROS’), ce qui entraîne un déséquilibre entre les formes oxydées (NAD+) et réduites (NADH) du nicotinamide-adénine-dinucléotide N AD et un épuisement des principaux antioxydants intracellulaires. Des niveaux cellulaires élevés en RO S peuvent provoquer des altérations du canal sodique cardiaque (Navl.5). Il a été démontré qu'une élévation du niveau intracellulaire en NADH peut réduire le courant de Na+ (iNa) de manière aiguë et à un degré suffisamment important pour être cliniquement significatif. En effet, il semble que la forme oxydée du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) augmente le courant du canal sodique et le niveau du canal sodique tandis que le NADH, la forme réduite, diminue le courant du canal sodique et le niveau du canal sodique.
Actuellement, le traitement de l’arythmie réside essentiellement en une prise en charge médicamenteuse visant à ralentir une fréquence cardiaque trop rapide avec des bêtabloquants comme l’aténolol, le métoprolol ou encore des inhibiteurs calciques tels que le vérapamil. Les médicaments dérivés de la digitaline, comme par exemple la digoxine, sont également couramment utilisés pour le traitement de l’arythmie cardiaque. D’autre part, les anti-arythmiques peuvent être prescrits en vue de retrouver des battements cardiaques réguliers. Ce sont, par exemple, l’amiodarone, la propafénone ou le sotalol.
Dans certains cas, l’arythmie cardiaque sera traitée par l’ablation du tissu anormal par radiofréquences, ce procédé permettant de rétablir le rythme cardiaque.
Cependant, l’efficacité de ces médicaments varie selon les patients et les causes des troubles du rythme observés. Certains de ces médicaments sont également utilisés pour réduire une fibrillation auriculaire ou ventriculaire (« cardioversion médicamenteuse »).
Parce que leur usage est délicat, les médicaments des troubles du rythme du cœur ne sont prescrits que lorsque ces troubles provoquent une gêne notable au quotidien, ou s’ils exposent à de graves conséquences.
La prévention des troubles du rythme cardiaque repose sur des mesures d'hygiène générale recommandées pour la santé du cœur, telles qu’une alimentation équilibrée, l’arrêt de la consommation du tabac, une consommation modérée d'alcool et un exercice physique régulier. Ainsi, il existe un besoin pour des traitements ou moyens de prévention efficaces et bien tolérés sur un grand nombre de patients quel que soit le type d’arythmie cardiaque.
Le but de cette invention est de proposer une alternative aux traitements actuels en fournissant des dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement et la préventi on de G arythmi e .
La Demanderesse a constaté que les dérivés de nicotinamide mononucléotide selon l'invention sont bien tolérés et permettent de réduire la fréquence des arythmies dans un modèle de rats ischémiés reperfusés.
RÉSUMÉ La présente invention concerne un composé de formule (I)
Figure imgf000004_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CLL, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
C1-C8 ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle,
C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs ;
R7 est choisi parmi P(0)R9RIO, P(S)R9RIO et
Figure imgf000005_0001
R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, NHR13, NR13R14, alkyle en Ci-Cs, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle, (Ci-C8)hétéroalkyle, (C3-C8)hétérocycloalkyle, (C5-Ci2)hétéroaryle et NHCRaRa’C(0)Ri2 ; dans lesquels :
- Ru est choisi parmi alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en
C5-C12, (Ci-Cio)alkyle-(C5-Ci2)aryle, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en C1-C10, haloalkyle en C1-C10, -(CH2)mC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle-aryle; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ; un contre-ion interne ou externe ;
- Ri 2 est sélectionné parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, haloalkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, hétérocycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (Ci-C4)alkyle-(C5-Ci2)aryle et hétéroaryle en C5-C12; dans lesquels lesdits groupes aryle ou hétéroaryle sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano ;
- Ri 3 et Ri 4 sont choisis indépendamment parmi H, alkyl en Ci-Cs et (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle; - R et R ’ choisis indépendamment parmi un hydrogène, alkyle en Ci-Cio, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hydroxylalkyle en C1-C10, (Ci-Cio)alkyl-(Cs-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)méthyle, (lH-imidazol-4-yl)méthyle et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxyle, alkyle en C1-C10, alcoxy en CI-CÔ, halogène nitro et cyano ; ou R9 et Rio, avec les atomes de phosphore auxquels ils sont liés, forment un cycle à 6 dans lequel -R9-R10- représente -CH2-CH2-CHR- ou
-O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lesquels R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en C5-C6 et hétéroaryle en CS-CÔ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano;
X’ est sélectionné parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=Clh ;
Ri’ est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ; R2’, R ’, Rr et R5’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et
C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ’ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ; ¾’ est choisi parmi H, OR, NHR15’, NR15 R16’, NH-NHR15’, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ris’ et Ri6’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en Ci-Cs;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; n est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et LLL/ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr;
Re est choisi parmi H, OR, NHR155, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs, et Ris et R½ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en C1-C8 et -CHRAACO2H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; représente une simple ou une double liaison selon Y ; et 'LLL représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri, pour son utilisation dans le traitement de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans un mode de réalisation, Ri et Re représentent chacun un hydrogène.
Dans un mode de réalisation, R2, R3, Rt et R5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
Dans un mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans un mode de réalisation, Y représente un CH2. Dans un mode de réalisation, R 7 représente P(0)R9RIO ou
Figure imgf000008_0001
dans lesquels R9 et Rio sont tels que définis dans la formule (I) et
X’ est un oxygène;
Rr et RÔ’ représentent chacun un hydrogène;
R2’, R ’, Rr et R5’ are sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène et OH; Re’ est NH2;
Y’ est sélectionné parmi CH et CH2; n est égal à 2;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et LLL/' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri’.
Dans un mode de réalisation, R7 représente P(0)(0H)2.
Dans un mode de réalisation, le composé de l’invention est choisi parmi :
[Table 1]
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation, le type d’arythmie est choisi parmi la bradycardie, la tachycardie, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et/ou la fibrillation ventriculaire. DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache. - "Alkyle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+l dans laquelle n est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention. Les groupes alkyle appropriés comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle), heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n- décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
"Alcényle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, encore plus préférentiellement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples non-limitatifs de groupes alcényles incluent éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2-hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle.
"Alcynyle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne une classe de groupes insaturés monovalents, dans laquelle G insaturation provident de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyles ont généralement, et de préférence, le même nombre d’atomes de carbone que décrit ci-dessus pour les groupes alcényles. Des exemples non-limitatifs de groupes alcynyles incluent éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères.
"Alcoxy" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
"Aryle", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 12 atomes, de préférence 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L' aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphényle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5 -acénaphty 1 ény 1 e, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8 -tétrahy dronaphty 1 e, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1 ,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
"Alkylaryle" désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
"Acide aminé" désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène tel que l'acide 2-aminoisobutyrique.
"Acide aminé protéinogène" désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine
(TYR) ou Valine (VAL).
"Acide aminé non-protéinogène" désigne un acide aminé qui n’est pas encodé naturellement ou qui n’est pas trouvé dans le code génétique d’un organisme vivant. Des exemples non-limitatifs d’acides aminés non-protéinogènes incluent ornithine, citrulline, argininosuccinate, homosérine, homocystéine, acide cystéine-sulfinique, acide 2-aminomuconique, acide d-aminolévulinique , b-alanine, cystathionine, g-aminobutyrate, DOPA, 5 -hy droxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D-glutamate. - "Cycloalkyle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne un groupe cyclique alkyle, alcényle ou alcynyle, c’est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle inclut les groupes hydrocarbyles monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyles peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon cette invention, comprennent de 3 à 10, de préférence de 3 à 8, encore plus préférentiellement de 3 à 6 atomes de carbone. Des exemples non-limitatifs de groupes cycloalkyles incluent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par "excipient pharmaceutiquement acceptable", il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel l'agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou 1ΈMA. Au sens de l’invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
"Halogène" ou "halo" signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro. - "Haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1 -trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyles préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle. "Hétéroalkyle" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyles, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
"Hétéroaryle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne des cycles aromatiques ayant de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes contenant 1 à 2 cycles fusionnés ou liés de façon covalente, contenant typiquement 5 à 6 atomes; au moins un des cycles étant aromatique ; dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs des cycles est remplacé par des atomes d’oxygène, azote et/ou soufre ; les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. De tels cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non-limitatifs d’hétéroaryles incluent : furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolylr, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo[2, 1 -b] [ 1 ,3 Jthiazolyle, thiéno[3,2-b]furanyle, thi eno [3 , 2-b ]thi ophény 1 e, thieno[2,3 -d] [1,3 Jthiazolyle, thiéno[2,3-d]imidazolyle, tétrazolo[l,5-a]pyridinyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, i sob enzofurany 1 e, b enzothi ophény 1 e, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1 , 3 -b enzoxazoly 1 e, 1,2-benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1 , 3 -b enzothi azoly 1 e, 1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1 ,2, 3 -b enzoxadi azoly 1 e, 2,1,3- benzoxadiazolyle, 1 ,2,3-benzothiadiazolyel, 2, 1 , 3 -b enzothiadi azoly 1 e, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a]pyridinyle, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yle, 2-oxopyridin-l(2H)-yle, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yle,
2-oxopyridin-l(2H)-yle, 1 , 3 -b enzodi oxoly 1 e, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.
Quand au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, the cycle résultant est ici appelé "hétérocycloalkyle" ou
"hétérocyclyle".
"Hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désignent des groupes cycliques non-aromatiques, complètement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycle de 3 à 7 membres, bicycle de 7 à 11 membres, ou comprenant un total de 3 à 10 atomes dans le cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans un moins un cycle contenant des atomes de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclyle comprenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi les atomes d’azote, d’oxygène et/ou de soufre, les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement être quaternisés. Chaque atome de carbone de l’hétérocycle peut être substitué par oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n’importe quel atome de carbone ou hétéroatome du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles multi-cycliques peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples non- limitatifs de groupes hétérocycliques incluent oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle,
3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5-dioximidazolidinyle, 2- oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin- 1 -yle, tétrahydroisoquinolin-2-yle, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinolin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, thiomorpholin-4-ylulfoxide, thiomorpholin-4-ylsulfone, 1,3-dioxolanyle, 1,4-oxathianyle, lH-pyrrolizinyle, tétrahydro-l,l-dioxothiophényle, N- formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.
Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édi sylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hy droi odure/i odure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthyl sulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémi sulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chl orhy dr ate/chl orure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate. Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
(i) en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
(ii) en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ; (iii) en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou iv) en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé. - "Pharmaceutiquement acceptable" signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue.
"Solvaté" est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol. - Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable aux conditions de réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés sont ceux que l'on trouve dans les composés et les modes de réalisation présentés ici, ainsi que les groupes halogéno, alkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, hydroxyle, alcoxy tel que défini ci-dessus, nitro, thiol, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, cyano, cycloalkyle tels que définis ci-dessus, ainsi qu'un groupe solubilisant, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -S02NRR', où R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( ), un triangle pointillé ( . ) ou une ligne en zigzag ( vw ). - Le terme "administration", ou une variante de ce terme (par exemple, "administrer"), signifie fournir l'agent actif ou le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
"Arythmie" concerne des troubles du rythme cardiaque, c'est-à-dire une perturbation du rythme normal du cœur, qui peut être bénigne ou nécessiter un traitement adapté.
En fonction de la vitesse des battements cardiaques, l’homme du métier saura déterminer le type d’arythmie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une bradycardie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une tachycardie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une fibrillation auriculaire. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une tachycardie ventriculaire. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une fibrillation ventriculaire.
Le terme “sujet” fait référence à un mammifère, de préférence un humain. Selon la présente invention, un sujet et un mammifère, de préférence un humain, souffrant d’arythmie. Selon un mode de réalisation, le sujet est un « patient », i.e. un mammifère, de préférence un humain, qui attend de recevoir, ou qui reçoit des soins médicaux ou qui a/est/sera l’objet d’une procédure médicale, ou qui est suivi pour le développement d’une arythmie.
Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux sexes et à tout stade de développement (c.-à-d. nouveau-né, nourrisson, juvénile, adolescent, adulte). - Le terme « quantité thérapeutiquement efficace » (ou plus simplement une
« quantité efficace ») tel qu'utilisé ici se réfère à la quantité d'agent actif ou d'ingrédient actif qui est visée, sans provoquer d'effets secondaires négatifs ou indésirables significatifs pour le sujet ayant besoin de traitement, prévention, réduction, soulagement ou ralentissement (atténuation) d'un ou plusieurs des symptômes ou manifestations de l’arythmie.
Les termes « traiter » ou « traitement », tels qu'utilisés ici, désignent un traitement thérapeutique, un traitement prophylactique (ou préventif), ou à la fois un traitement thérapeutique et un traitement prophylactique (ou préventif), dans lequel le but est de prévenir, réduire, soulager et/ou ralentir (atténuer) un ou plusieurs des symptômes ou manifestations de l’arythmie, chez un sujet qui en a besoin. Les symptômes et manifestations de l’arythmie comprennent, sans s'y limiter, une modification du rythme cardiaque, des essoufflements, de la fatigue. Dans un mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » fait référence à un traitement thérapeutique. Dans un autre mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » fait référence à un traitement prophylactique ou préventif. Dans encore un autre mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » désigne à la fois un traitement prophylactique (ou préventif) et un traitement thérapeutique. Dans un mode de réalisation, le but du traitement selon la présente invention est de provoquer au moins l'un des éléments suivants:
(a) une amélioration de l'état clinique du patient , notamment une réduction ou disparition des palpitations, des essoufflements, de la fatigue ;
(b) une normalisation du rythme cardiaque.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
La présente invention concerne donc G utilisation de dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement de l’arythmie.
Composés pour traiter l’arythmie. La présente invention concerne un composé de formule (I)
Figure imgf000020_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Os ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle,
C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Os ;
R7 est choisi parmi H, P(0)R9RIO, P(S)R9RIO et
Figure imgf000020_0002
R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, NHR13, NR13R14, alkyle en Ci-Cs, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle, (Ci-C8)hétéroalkyle, (C3-C8)hétérocycloalkyle, (C5-Ci2)hétéroaryle et NHCRaRa C(0)Ri2 ; dans lesquels : - Ru est choisi parmi alkyle en Ci-Cio, cycloalkyle en C3-C10, aryle en
C5-C12, (Ci-Cio)alkyle-(C5-Ci2)aryle, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en C1-C10, haloalkyle en C1-C10, -(CH2)mC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle-aryle; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ; un contre-ion interne ou externe ;
- Ri 2 est sélectionné parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, haloalkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, hétérocycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (Ci-C4)alkyle-(C5-Ci2)aryle et hétéroaryle en C5-C12; dans lesquels lesdits groupes aryle ou hétéroaryle sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano ; - Ri 3 et Ri 4 sont choisis indépendamment parmi H, alkyl en Ci-Cs et
(Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle ;
- R et R ’ choisis indépendamment parmi un hydrogène, alkyle en C1-C10, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hydroxylalkyle en C1-C10, (Ci-Cio)alkyl-(C5-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)méthyle,
(lH-imidazol-4-yl)méthyle et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxyle, alkyle en C1-C10, alcoxy en CI-CÔ, halogène nitro et cyano ; ou R9 et Rio, avec les atomes de phosphore auxquels ils sont liés, forment un cycle à 6 dans lequel -R9-R10- représente -CH2-CH2-CHR- ou -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lesquels R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en C5-C6 et hétéroaryle en CS-CÔ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano; X’ est sélectionné parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CY ,
Ri’ est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ;
R2’, R % Rr et R5’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(Cs-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(Cs-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ’ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ;
Re’ est choisi parmi H, OR, NHRis’, NR15 R16’, NH-NHR15’, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ris’ et Ri6’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en Ci-Cs;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; n est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et LLL/ représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr;
Rs est choisi parmi H, OR, NHR155, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs, et: Ris et Ri6 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en Ci-Cs et -CHRAACO2H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
== = représente une simple ou une double liaison selon Y ; et A représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri, pour son utilisation dans le traitement de l’arythmie.
Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
C1-C8 ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Os ;
R7 est choisi parmi H, P(0)R9RIO et P(S)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en Ci-Cs, aryle en C5-C12 et NHCHRAAC(0)RI2 ; dans lequel :
- R11 est choisi parmi alkyle en Ci-Cs, aryle en C5-C12 et P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ;
- R12 est un alkyle en Ci-Cs ; et
- RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Re est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en Ci-Cs ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; représente une simple ou une double liaison selon Y ; et LALG représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri. Selon un mode de réalisation, X est choisi parmi O, CH2 et S. Dans un mode de réalisation préféré, X est un oxygène.
Selon un mode de réalisation, Ri et Re représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, Ri et ¾ représentent chacun un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, Ri est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, Ri est un OH. Dans un mode de réalisation, RI est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2, R3, Rt et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, hydroxyle, alkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, R2, R3, Rt et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, hydroxyle et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2, R3, Rt et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un hydrogène ou un OH.
Selon un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques. Dans un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2 et R3 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré, R2 est un hydrogène et R3 est un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2 est un OH et R3 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R4 et R5 sont identiques. Dans un mode de réalisation, R4 et R5 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation, R4 et R5 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R4 et R5 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré, Rt est un OH et R5 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, Rt est un hydrogène et R5 est un OH. Selon un mode de réalisation, BU et B sont différents. Dans un mode de réalisation, BU est un OH et E est un hydrogène. Dans un mode de réalisation, EU est un hydrogène et EU est un OH.
Selon un mode de réalisation, EU et EU sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré, EU et EU sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, EU et EU sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, EU et EU sont différents. Dans un mode de réalisation, EU est un hydrogène et EU est un OH. Dans un mode de réalisation, EU est un OH et EU est un hydrogène. Selon un mode de réalisation, EU et EU sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré, EU et EU sont identiques et représentent un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, EU et EU sont identiques et représentent un OH.
Selon un mode de réalisation, EU est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, EU est un OH. Dans un mode de réalisation préféré, EU est un hydrogène. Selon un mode de réalisation, EU est sélectionné parmi hydrogène, P(0)R.9RIO et
Figure imgf000025_0001
, dans lesquels R9, Rio, Rr-EU’, BU’, X’, Y’, n, = et sont tels que décrits ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, EU est choisi parmi un hydrogène ou P(0)R.9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation, EU est choisi parmi un hydrogène ou P(0)(0H)2
Dans un mode de réalisation, EU est un hydrogène. Dans un autre mode de réalisation, EU n’est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation, EU est P(0)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, EU est P(0)(0H)2. Dans un autre mode de réalisation, R7 est
Figure imgf000026_0001
; dans lequel
Ri% R2’, R}% Rr, R5’, Ri’, Rs% R9, X’, Y’, n, = et sont tels que définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation particulier, R7 est
Figure imgf000026_0002
; dans lequel :
X’ est sélectionné parmi O, CH2 et S ; de préférence X’ est un oxygène ;
Rr est sélectionné parmi H et OH, de préférence Ri’ est H;
R2’, Rj’, Rr et Rs’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, hydroxyle, alkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus ; de préférence R2’, Rr, Rr et Rs’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H et OH;
RÔ’ est choisi parmi H ou OH ; de préférence RÔ’ est H ;
Re* est choisi parmi H, OR, NHR15’ ou NR15 R16’, dans lequel R15’ et Ri6’ sont tels que décrit ci-dessus ; de préférence Rs’ est NH2 ;
Y’ choisi parmi CH ou CH2 ; n est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ; de préférence n est égal à 2 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et
'LLL/' représente fanomère alpha ou bêta selon la position de Rr;
Selon un mode de réalisation, n est égal à 1. Selon un mode de réalisation, n est égal à 2. Selon un mode de réalisation, n est égal à 3. Dans un mode de réalisation, Rs est choisi parmi H, OR, NHR15 et NR15R16 ; dans lequel R15 et Ri6 sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, Rs est NHR15 ; dans lequel R15 est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,
Rs est NH2. Dans un mode de réalisation, Y est un CH. Dans un mode de réalisation, Y est un CTk.
Selon un mode de réalisation préféré, dans les formules de la présente demande et en particulier les formules détaillées ci-après, R7 n’est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont des composés de formule (1-1) :
Figure imgf000027_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5, RÔ, Re, X, Y, ~ et 'LLLT' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont des composés de formule (1-2) :
Figure imgf000027_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2,
Figure imgf000027_0003
que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels X représente un oxygène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (II) :
Figure imgf000028_0001
ou un sel et/ ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Ri, R2, R3, Rt, Rs, Re, R7, Rs, Y, ~ et -LLL r sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (II) sont des composés de formule (II- 1) :
Figure imgf000028_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5, RÔ, Rs, Y, ~ et ΆAA sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (II) sont des composés de formule (II-2) :
Figure imgf000028_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2, R3, Rt, R5, RÔ, Re, Y, Ri’, R2’, RI’, Rt’, Rs’, RÔ’, RS’, Y’, ~ et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule I sont ceux dans lesquels Ri est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (III) :
Figure imgf000029_0001
ou un sel et/ ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2, R3, Rt, R5, RÔ, R7, Re, Y, ~ et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (III) sont des composés de formule (III- 1) :
Figure imgf000029_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, R3, Rt, R5, RÔ, Re, Y, ~ et ΆLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (III) sont des composés de formule (III-2) :
Figure imgf000030_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, R3, R4, R5, RÔ, Re, Y, R29, RJ’, Rf, Rs’, Re’, Rs’, Y’, ~ et ΆALG sont tels que définis ci- dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R2 est un OH et R3 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Rt est un hydrogène et R5 est un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R3 et Rt sont identiques et représentent un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IV) :
Figure imgf000030_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R2, Rs, RÔ, R7, Re, Y, ~ et 'LLL/' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule
(I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IV) sont des composés de formule (IV-1) :
Figure imgf000031_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, Rs, RÔ, Rs, Y, ~ et - ALL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IV) sont des composés de formule (IV-2) :
Figure imgf000031_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, Rs, Re, Re, Y, R2 9, RS’, Re’, Rs’, Y’, ~ et ΆLLG sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R2 et Rs sont identiques et représentent un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (V) :
Figure imgf000031_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel RÔ, R7, Rs, Y, ~ et 'LLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (V) sont des composés de formule (V-l) :
Figure imgf000032_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Re, Rs, Y, ~ et ΆLL/' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (V) sont des composés de formule (V-2) :
Figure imgf000032_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle ¾, Rs, Rs’, Y’, ~ et ΆLL/' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule
(I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels RÔ est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VI) :
Figure imgf000033_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7, Rs, Y, ~ et ΆLLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VI) sont des composés de formule (VI- 1) :
Figure imgf000033_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Rs, Y, ~ et ΆLAG sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VI) sont des composés de formule (VI-2) :
Figure imgf000033_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Rs, Y, Rs’, Y’, ~ et '/wv' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Rs est NH2. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VII) :
Figure imgf000034_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7, Y, ~ et ΆALL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VII) sont des composés de formule (VII- 1) :
Figure imgf000034_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Y, ~ et ΆLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VII) sont des composés de formule (VII-2) :
Figure imgf000034_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Y, Y’, — et 'LLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Y est un CH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000035_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7 et ΆAA sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VIII) sont des composés de formule (VIII- 1) :
Figure imgf000035_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ά W est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VIII) sont des composés de formule (VIII-2) :
Figure imgf000035_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle ΆLLR est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Y est un CH2. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IX) :
Figure imgf000036_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7 et ''vw' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IX) sont des composés de formule (IX- 1) :
Figure imgf000036_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle ΆLL est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IX) sont des composés de formule (IX-2) :
Figure imgf000037_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle ΆLL est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R7 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation particulier, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (X) :
Figure imgf000037_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Y, ~ etA/W' sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention sont sélectionnés parmi les composés de la Table 2 ci-dessous ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci :
[Table 2]
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-A, I-C, I-E et I-G de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-C et I-G de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-C et I-D de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le composé de l’invention est le composé de formule I-C ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-I, I-J, I-K, I-L, I-M et I-N de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-I, I-J et I-K de la Table 2 ci- dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-C, I-D, I-I, I-J et I-K de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Composition pharmaceutique pour traiter l’arythmie
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l’invention. Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l’invention en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les inhibiteurs sélectifs de l’échange Na+/H+, tels que le cariporide, le zoniporide ou l’amiloride ; les bêtabloquants, tels que l’aténolol, le métoprolol ; les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil ou les anticoagulants.
Procédé
Selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, pour conduire au phophorodichloridate de formule (B),
Figure imgf000041_0001
dans lesquels X, Ri, R2, R3, Rt, Rs, RÔ, RS, Y, ~ et Ά W sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans une seconde étape, le phosphorodi chl ori date de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
Figure imgf000042_0001
dans lesquels X, Ri, R2, R3, Rt, Rs, RÔ, RS, Y, ~ et ΆAA sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, R3, Rt, Rs, RÔ, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
Figure imgf000042_0002
dans lesquels X, Ri, R2, R3, Rt, Rs, Re, Rs, Y, et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et
[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l’homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l’homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure. Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d’un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d’acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.OEt2, TiCL et FeCb.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l’homme du métier conduisant au composé de formule (A’) dans lequel est CFE et Ri, R2, R3, Rt, R5, RÔ, Re, Y, ~ et ΆLL/’ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule I-A, I-C, I-E, I-G. Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d’un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l :
Figure imgf000044_0001
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule I-A :
Figure imgf000044_0002
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule I-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate de formule I-A’ :
Figure imgf000044_0003
I-A I-A î
Dans une quatrième étape, le phosphorodi chl ori date de formule B est hydrolysé pour conduire au composé de formule I-C :
Figure imgf000045_0001
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule I-A est réalisée, conduisant au composé de formule I-E.
Le composé de formule I-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule I-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention peuvent être préparés par tout procédé adapté, en particulier ceux décrits dans les demandes EP 19218817.5, EP 20190010.7 et EP 20215832.5.
Utilisation La présente invention concerne donc les composés de l’invention pour leur utilisation dans le traitement de l’arythmie.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de l’arythmie. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement prophylactique de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de la tachycardie ventriculaire. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement prophylactique de la tachycardie ventriculaire. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de la fibrillation ventriculaire.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement prophylactique de la fibrillation ventriculaire.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement de l’arythmie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour son utilisation dans le traitement de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l'invention, en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les inhibiteurs sélectifs de l’échange Na+/H+, tels que le cariporide, le zoniporide, l’amiloride. Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement de l’arythmie. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement prophylactique de l’arythmie. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de l’arythmie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour le traitement de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la fabrication d’un médicament pour le traitement de l’arythmie.
La présente invention concerne également une méthode de traitement de l’arythmie chez un sujet qui en a besoin, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'une composition de l'invention tel que décrit ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, le sujet qui a besoin d’un traitement thérapeutique ou préventif est diagnostiqué par un professionnel de santé. En pratique, l’arythmie est diagnostiquée par tout examen pratiqué en routine dans le milieu médical, notamment G électrocardiogramme, le test d’effort, l’examen él ectrophy si ol ogi que .
De préférence, le sujet est un animal à sang chaud, plus préférablement un humain.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés dans le cadre d'une thérapie combinée dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou une composition ou un médicament qui contiennent un composé de la présente invention, en tant que principes actifs, sont coadministrés en combinaison avec des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Dans un mode de réalisation, les composés de l'invention, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l'invention sont utilisés en complément de l’ablation du tissu anormal.
Dans un mode de réalisation, les composés de l'invention ne sont pas administrés dans le cadre d'une thérapie combinée comprenant l’administration de plasma, de N AD et/ou de promoteur de N AD. « N AD » fait référence à la coenzyme nicotinamide adénine dinucléotide. Un « promoteur de N AD » fait notamment référence à un ou plusieurs de : un régulateur positif de NAMPT, un régulateur négatif de la NADase, un régulateur négatif de NNMT (nicotinamide N-méthyltransférase), un régulateur positif de NMN AT s 1-3 (nicotinamide mononucléotide adénylyltransférase), un inhibiteur de Cx43 (connexine 43), un régulateur positif de CD73, un régulateur négatif de CD 157, un régulateur positif de la protéine kinase activée par G AMP 5 '(AMPK), un régulateur positif de NR kinasel/2 (NRK1/2), un régulateur positif de NARPT, un régulateur positif de quinolinate phosphoribosyl transférase (QPRT), un régulateur positif de N AD synthase 1 (NADSynl), un régulateur négatif de miARN-34a, un régulateur positif de purine nucléoside phosphorylase (PNP) et un régulateur positif de NQOl; et toute combinaison de ceux-ci. Le terme «régulateur négatif» désigne un inhibiteur ou un suppresseur; et le terme «régulateur positif» désigne un activateur ou un promoteur.
Dans les modes de réalisation décrits ci-dessus, le composé de l'invention et d'autres agents actifs thérapeutiques peuvent être administrés en termes de formes de dosage, soit séparément, soit en conjonction les uns avec les autres, et en termes de temps d'administration, soit en série, soit simultanément.
Généralement, pour un usage pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous la forme d'une préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement actifs. À titre d'exemples non limitatifs, une telle formulation peut se présenter sous une forme adaptée à l'administration orale, à l'administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l'administration topique (y compris oculaire), à l'administration par inhalation, par un patch cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d'administration appropriées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, selon le mode d'administration, ainsi que les méthodes et les supports, les diluants et les excipients à utiliser pour leur préparation, seront clairs pour l'homme du métier ; il est fait référence à la dernière édition de Remington's Pharmaceutical Sciences. Parmi les exemples préférés, mais non limitatifs, de telles préparations figurent les comprimés, les pilules, les poudres, les pastilles, les sachets, les cachets, les élixirs, les suspensions, les émulsions, les solutions, les sirops, les pommades, les crèmes, les lotions, les capsules de gélatine molle et dure, les solutions injectables stériles et les poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement reconstituées avant utilisation) pour une administration en bolus et/ou pour une administration continue, qui peuvent être formulées avec des supports, des excipients et des diluants qui conviennent en soi pour de telles formulations, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, stéarate de magnésium, huiles alimentaires, huiles végétales et minérales ou leurs mélanges appropriés. Les formulations peuvent éventuellement contenir d'autres substances couramment utilisées dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, des désintégrant, des agents de charge, des agents de remplissage, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des régulateurs de débit, des agents de démoulage, etc. Les compositions peuvent également être formulées de manière à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée du ou des composés actifs qu'elles contiennent. Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous forme de doses unitaires et peuvent être conditionnées de manière appropriée, par exemple dans une boîte, un blister, un flacon, un sachet, une ampoule ou dans tout autre support ou récipient approprié à dose unique ou à doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; éventuellement avec une ou plusieurs notices contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Généralement, Ces doses unitaires contiendront entre 1 et 1000 mg, et généralement entre 1 et 500 mg, de préférence entre 250 et 500 mg d'au moins un composé de l'invention.
En pratique, la dose effective à administrer dépend d’un ou de plusieurs paramètres, dont notamment, le matériel utilisé pour l’administration, l’âge, le sexe, la taille, le poids, la condition physique et le degré de sévérité du trouble à traiter.
En général, le composé actif de l'invention sera administré entre 0,1 mg par kilogramme et 5000 mg par kilogramme de poids corporel, plus souvent entre 1 mg par kilogramme et 2000 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence entre 1 et 100 mg par kilogramme de poids corporel, par exemple environ 1, 10, 100 mg par kilogramme de poids corporel du patient humain par jour, qui peut être administré en une seule dose quotidienne, divisée en une ou plusieurs doses quotidiennes, ou essentiellement en continu, par exemple en utilisant une perfusion goutte à goutte.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES [Fig. 1] Figure 1 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 1 A) et la durée (Fig. IB) de la tachycardie ventriculaire analysées pendant l'ischémie.
[Fig. 2] Figure 2 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 2A) et la durée (Fig. 2B) de la fibrillation ventriculaire analysées pendant l'ischémie.
[Fig. 3] Figure 3 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 3 A) et la durée (Fig. 3B) de la tachycardie ventriculaire analysées pendant la reperfusion. [Fig. 4] Figure 4 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 4A) et la durée (Fig. 4B) de la fibrillation ventriculaire analysées pendant la reperfusion, ainsi que le nombre de fibrillations ventriculaires (Fig. 4C) pendant cette période.
[Fig. 5] Figure 5 est un histogramme montrant le taux de mortalité des rats traités avec une solution saline, le composé de formule I-C et le cariporide.
[Fig. 6] Figure 6 est un histogramme montrant la fréquence cardiaque 5 jours après l'injection de véhicule ou de DOX (20 mg/kg). *** p <0,001: test t ou Test de Mann- Whitney - Souris DOX traitées avec le véhicule vs souris témoins, $$$ p <0,001: ANOVA unidirectionnelle suivie d'un test Dunnett post-hoc ou test Kruskal -Wallis suivi par Dunn post-hoc - Souris DOX traitées avec le véhicule vs souris DOX traités avec les analogues NMN (180 mg/kg) ou un véhicule.
EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention. I. Synthèse des composés de G invention 1. Matériel et Méthodes
Tous les produits ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur du gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres IR, ¾, 19F et 13C de la RMN ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCh, CD3CN, D2O ou DMSO-dô comme solvant, sur un spectromètre BROKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres ¾ 75 ou 100 MHz pour le 13C et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les déplacements chimiques (d) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCta (d 7.27) pour ¾ et (ii) au CDCh (d 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCh (étalon interne) (d 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF).
Procédure générale Etape 1 : Synthèse du composé de formule A-l
Le composé de formule D (1,0 équiv.) est dissous dans du dichlorométhane. Le nicotinamide de formule E (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et agité jusqu'à l'achèvement de la réaction. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate A-l .
Etape 2 : Synthèse du composé de formule I-A
Le tétraacétate A-l est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 °C. De l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 °C est ajoutée et le mélange est agité à cette température jusqu'à ce que la réaction soit complète. De la résine Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à un pH de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0 °C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution du composé de formule I-A.
Etape 3 : Synthèse du composé de formule I-A ’ La solution du composé de formule I-A brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 °C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équivalents) est ajouté à -10 °C et le mélange est agité à -10 °C jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Etape 4 et 5 : Synthèse du composé de formule I-C
Le mélange est hydrolysé par l'ajout d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'ajout d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour conduire au composé de formule I-C brut, qui est purifié sur une colonne DOWEX 50wx8 avec élution dans l’eau suivi d’une colonne chromatographique sur gel de silice.
II. Evaluation des composés de l’invention dans un modèle d’arythmies induites par ischémie-reperfusion Le but de cette étude est d'évaluer si l'administration de précurseur de la N AD peut atténuer l'apparition d'arythmies dans un modèle de rat ischémié-reperfusé.
Toutes les procédures ont été effectuées conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (révisé en 1996 et 2011, 2010/63/UE) et aux lois françaises. 1. Matériel et Méthodes
1.1. Matériel
1.1.1. Produits testés
[Table 3]
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
1.1.2. Produit de refer ence
[Table 4]
Figure imgf000054_0002
1.1.3. Véhicule
Solution saline 1.1.4. Animaux utilisés
[Table 5]
Figure imgf000055_0001
Les animaux ont été logés dans des cages d'élevage ventilées et enrichies GR900 (905 CM2, Tecniplast) pendant toute la période d'acclimatation et la phase expérimentale. Les cages des animaux ont été enrichies avec du matériel de nidification suffisant pour couvrir complètement les animaux (Sizzle-Nest : papier kraft brun non blanchi de Bio-service), des bâtons de bois (brique de tremble de Bio-service). Les litières des cages des animaux (particules de bois de peuplier, sans traitement chimique, bois de peuplier pré-broyé, dépoussiéré, tamisé et déshydraté, exempté de traitement chimique de SD S DIETEX) ont été changées au moins une fois par semaine. Ils ont été hébergés en groupes de 2 animaux selon un cycle lumineux normal de 12 heures (à 20 heures, lumières éteintes), à 22 ± 2 °C et 55 ± 10% d'humidité relative.
Une période d'acclimatation d'au moins 5 jours a été appliquée.
Pendant toute la phase, de l’eau SD S et l'eau du robinet ont été fournies ad libitum. Des arythmies ont été obtenues dans un modèle aigu d'ischémie-reperfusion chez le rat. 1.1.5. Traitement
Régime posologique et groupes d'essai :
[Table 6]
Figure imgf000056_0001
1.2. Méthode 1.2.1. Cathétérisme veineux et pression artérielle / enregistrement ECG
Les rats ont d'abord été anesthésiés, puis intubés et ventilés mécaniquement, avant d'être préparés pour la chirurgie.
Des cathéters ont ensuite été placés dans la carotide pour mesurer la pression artérielle et dans la veine caudale pour la perfusion de médicaments. Le cathéter artériel consiste en un cathéter rempli de fluide qui renvoie la pression à un transducteur situé à proximité. La pression artérielle moyenne est calculée électroniquement et enregistrée en continu.
Un él ectrocardi ogramme à trois dérivations (ECG) a été enregistré pendant toute la procédure au moyen d'électrodes à aiguille fixées aux membres.
Les modifications de l'ECG, la pression artérielle moyenne (P AM) et la fréquence cardiaque ont été mesurées avant et pendant la période d'occlusion/reperfusion. Les définitions des arythmies sont basées sur celles décrites dans les conventions de Lambeth (Walker et al., The Lambeth conventions : guidelines for the study of arrythmias in ischaemia infarction, and reperfusion, Cardiovascular Research, 1988, 22(7), 447-455). L'activité ectopique a été catégorisée comme un seul battement ventriculaire prématuré (B VP), une tachycardie ventriculaire (TV, quatre B VP consécutifs ou plus) ou une fibrillation ventriculaire (FV, incapacité de distinguer les complexes QRS individuels et de mesurer le taux). Il a été fait référence aux tracés de la pression artérielle pour confirmer quel type d'activité ectopique se produit, en particulier pour distinguer entre la TV et la FV polymorphiques. Lorsque la première se produit, la pression artérielle est généralement encore pulsatile alors qu'avec la FV, la pression artérielle tombe rapidement vers zéro et n'est plus pulsatile. La FV peut être soutenue ou peut revenir spontanément à un rythme sinusal normal chez le rat. Dans toutes les expériences, l'incidence de la TV et de la FV ainsi que la durée de la tachycardie ventriculaire ont été notées.
1.2.2. Arythmie induite par l ’ischémie-reperfusion chez le rat anesthésié
Le cœur a ensuite été exposé par une thoracotomie intercostale gauche. Après avoir ouvert le péricarde, une suture en soie 6.0 a été placée autour de l'artère coronaire gauche sur un tube en polypropylène pour former un collet. Les cœurs ont été soumis à une ischémie pendant 7 minutes en resserrant la suture 5 minutes après le traitement. Enfin, l'occluseur du collet a été libéré pour permettre la reperfusion du tissu myocardique pendant 10 minutes. A la fin de la période de reperfusion, les rats ont été euthanasiés par dislocation cervicale toujours sous anesthésie.
1.2.3. Analyse des données
Les moyennes ± G erreur-type de la moyenne sont présentées.
L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel GraphPad Prism 5. Le test de Fisher a été utilisé pour analyser les différences entre les incidences d'arythmies, tandis que le test du chi carré a été utilisé pour comparer l'incidence de la mortalité. Le test de Kruskall-Wallis a été utilisé pour analyser les différences dans la durée de la tachycardie et de la fibrillation ventriculaires et la différence dans le nombre de fibrillations ventriculaires. Pour tous les tests, p < 0,05 sera considéré comme significatif.
2. Résultats et discussion
Les rats ont été traités par voie intraveineuse avec une solution saline, un composé de formule I-C à 185 mg/kg (30 minutes avant l'ischémie) ou du cariporide à 0,3 mg/kg (5 minutes avant l'ischémie). Les animaux ont été soumis à une ischémie de 7 minutes et à une reperfusion de 10 minutes. Pendant toute la phase expérimentale, la pression artérielle et les profils ECG ont été enregistrés en continu. Le sang a été prélevé 5 minutes après la fin de la reperfusion et le cœur a été pesé.
La Figure 1 montre l'incidence (Fig. IA) et la durée (Fig. IB) de la tachycardie ventriculaire pendant l’ischémie.
La Figure 2 montre l'incidence (Fig. 2A) et la durée (Fig. 2B) de la fibrillation, analysées pendant l'ischémie.
La Figure 3 montre l'incidence (Fig. 3 A) et la durée (Fig. 3B) de la tachycardie ventriculaire pendant la reperfusion. La Figure 4 montre l'incidence (Fig. 4A) et la durée (Fig. 4B) de la fibrillation pendant la reperfusion, ainsi que le nombre de fibrillations ventriculaires (Fig. 4C) pendant cette période.
Dans le groupe du véhicule, l'ischémie a provoqué une tachycardie ventriculaire chez la moitié des animaux (durée : 4,7 ± 2,4 s) et une fibrillation ventriculaire a été observée chez un rat, tandis que la reperfusion a entraîné une tachycardie ventriculaire chez tous les animaux (durée : 8,9 ± 3,1% de la durée de la reperfusion), et une fibrillation ventriculaire chez 75% des animaux (durée : 17,8 ± 8,4% de la période de reperfusion avec environ deux événements par animal).
De plus, comme montré sur la Figure 5, chez 25% des animaux, les arythmies ventriculaires pendant la reperfusion étaient irréversibles et ont entraîné la mort. Comme prévu, le traitement préventif au cariporide a supprimé la tachycardie ventriculaire et la fibrillation pendant l'ischémie. Pendant la reperfusion, le cariporide n'a eu aucun effet bénéfique sur l'incidence de la tachycardie ventriculaire, mais la durée a eu tendance à être plus courte par rapport au groupe de véhicules. Le cariporide a aboli la fibrillation ventriculaire et la mortalité pendant la période de reperfusion.
Au cours de l'ischémie, le traitement préventif par un composé de formule I-C a permis de réduire significativement l'incidence et la durée de la tachycardie ventriculaire (incidence : environ 9%, durée : 0,2 ± 0,2s) et de supprimer la fibrillation ventriculaire. Comme le cariporide, le composé de formule I-C n'a eu aucun effet sur l'incidence de la tachycardie ventriculaire pendant la reperfusion, mais a semblé en réduire la durée. Bien qu'elle ne soit pas statistiquement significative, une tendance à la diminution de l'incidence de la fibrillation ventriculaire a été observée pendant la reperfusion dans le groupe traité par le composé de formule I-C par rapport au véhicule (incidence : environ 55% et durée : 4,0 ± 2,3% de la durée de la reperfusion avec environ un événement par animal). Enfin et surtout, le composé de formule I-C a aboli la mortalité pendant la période de reperfusion.
Le poids du cœur était similaire entre les groupes.
3. Conclusion
L’ischémie-reperfusion a été utilisée, précédemment pour générer un infarctus et étudier l’effet protecteur du Nicotinamide Mononucléotide (NMN) vis-à-vis de cet infarctus {Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics , 2019, pp. 1-11 ; J. Mol Cell Cardiol. 2018, Vol. 121, pp. 155-162).
Dans ce modèle, l’infarctus est induit par une ischémie d’au moins 30 minutes et une reperfusion d’au moins 60 minutes. Ces conditions sévères permettent de modéliser l’infarctus, qui est généralement déclenché par l'obstruction d'une artère qui alimente le cœur en sang et donc en oxygène, entraînant la mort des cellules musculaires du cœur sur une zone plus ou moins étendue. Il a été montré que le NMN protège le cœur et permet au patient de mieux récupérer après l’infarctus. Ici, des conditions beaucoup moins sévères, c’est-à-dire une ischémie de 7 minutes suivie de 10 minutes de reperfusion permettent d’induire une tachycardie ventriculaire et une fibrillation (non mortelle et mortelle). Le cariporide a supprimé les arythmies pendant la période ischémique ainsi que la fibrillation ventriculaire et la mortalité pendant la reperfusion. Le composé de formule I-C a aboli la tachycardie et la fibrillation ventriculaires pendant la période ischémique, a eu tendance à prévenir la fibrillation ventriculaire pendant la reperfusion et a aboli la mortalité pendant la reperfusion.
III. Evaluation des composés de l’invention dans un modèle d’arythmies induites par la doxorubicine
Le but de cette étude est d'évaluer les effets d’une administration i.p. des composés I-C, I-J et I-K, à 180 mg/kg, sur des arythmies induites par la doxorubicine.
1. Matériel et Méthodes 1.1.Matériel 1.1.1. Animaux
76 souris mâles, âgées de 8 semaines à l'arrivée ont été obtenues auprès de Janvier Labs, Le Genest St Isle, 53941 St Berthevin, France. Chaque animal a été identifié avec une puce électronique.
1.1.2. Produits Les composés I-C, I-J et I-K ont été testés, stockés à +4°C avant utilisation. Le véhicule était un tampon physiologique.
1.2. Méthode
1.2.1. Préparation des formulations
La poudre des composés I-C, I-J et I-K (180 mg/kg) a été dissoute dans le véhicule (la solution est utilisée à température ambiante pendant 1 jour maximum). 1.2.2. Arythmie induite par la doxorubicine
Des arythmies dues à une cardiotoxicité ont été induites par une seule injection intrapéritonéale de doxorubicine (DOX) à 20 mg/kg. La doxorubicine a été préparée à 2 mg/mL et le volume d'administration était de 10 mL/kg. Le groupe témoins a reçu une injection de solution saline.
1.2.3. Groupes expérimentaux
Description des groupes :
Groupe 1: Solution saline +Véhicule Groupe 2: Doxorubicine (20 mg/kg) + Véhicule Groupe 3: Doxorubicine (20 mg/kg) + Composé I-C (180 mg/kg)
Groupe 4: Doxorubicine (20 mg/kg) + Composé I-J (180 mg/kg)
Groupe 5: Doxorubicine (20 mg/kg) + Composé I-K (180 mg/kg)
Répartition des groupes:
Chaque groupe comprend 14 à 24 souris. Comme indiqué dans la réglementation relative aux études de laboratoire non cliniques, les groupes d'animaux d'essai et de contrôle ont été maintenus dans des conditions identiques. La durée prévue de l'étude était de 11 jours.
1.2.4. Induction à la doxorubicine
A J0, les souris ont reçu une administration de DOX (20 mg/kg) par voie intrapéritonéale.
1.2.5. Traitement Le traitement avec les composés I-C, I-J et I-K a été initié à partir de 5 jours avant l'injection de DOX, une fois par jour de J5 à J0.
Les souris ont été traitées i.p avec les composés I-C, I-J et I-K 30 minutes avant l'injection de DOX. Les souris ont été traitées i.p avec les composés I-C, I-J et I-K pendant la durée de l'expérience (JO à J5) une fois par jour. La dernière injection a eu lieu 24 heures avant le sacrifice.
1.2.6. Évaluation de la fonction cardiaque par électrocardiogramme Un él ectrocardi ogramme (ECG) a été réalisé 5 jours après l'injection de doxorubicine chez des animaux anesthésiés (isoflurane 1,5-2%) par échocardiographie bidimensionnelle non invasive (sonde VF16-5, Siemens, Acuson NX3 Elite).
En particulier, la fréquence cardiaque a été évaluée lors de l'ECG:
2. Résultats et discussion La Figure 6 montre la fréquence cardiaque 5 jours après l'injection de solution saline ou de DOX (20 mg/kg).
La doxorubicine a considérablement réduit la fréquence cardiaque par rapport aux souris témoins (365,1 ± 23,9 bpm vs 525,6 ± 19,8 bpm respectivement). Les traitements avec les composés I-C, I-J et I-K ont entraîné une augmentation des fréquences cardiaques, le composé I-J améliorant significativement ce paramètre (470,1 ± 18,8 bpm (p <0,001)).
Ainsi, la baisse de la fréquence cardiaque induite par la doxorubicine a été atténuée de manière significative par le traitement avec les composés I-C, I-J et I-K.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000063_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
C1-C8 ;
R2, R3, Rt et R5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle,
C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
C1-C8 ;
R7 est choisi parmi P(0)R9RIO, P(S)R9RIO et
Figure imgf000063_0002
dans lesquels R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, NHR13, NR13R14, alkyle en Ci-Cs, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle, (Ci-C8)hétéroalkyle, (C3-C8)hétérocycloalkyle, (C5-Ci2)hétéroaryle et NHCRaRa C(0)Ri2 ; dans lesquels :
- Ru est choisi parmi alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en
C5-C12, (Ci-Cio)alkyle-(C5-Ci2)aryle, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en C1-C10, haloalkyle en C1-C10, -(CH2)mC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle-aryle; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8; et P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ; un contre-ion interne ou externe ;
- Ri 2 est sélectionné parmi hydrogène, alkyle en C1-C10, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, haloalkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, hétérocycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (Ci-C4)alkyle-(C5-Ci2)aryle et hétéroaryle en C5-C12; dans lesquels lesdits groupes aryle ou hétéroaryle sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano ; - Ri 3 et Ri 4 sont choisis indépendamment parmi H, alkyl en Ci-Cs et
(Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle ;
- R et R ’ choisis indépendamment parmi un hydrogène, alkyle en C1-C10, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hydroxylalkyle en C1-C10, (Ci-Cio)alkyl-(C5-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)méthyle,
(lH-imidazol-4-yl)méthyle et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxyle, alkyle en C1-C10, alcoxy en CI-CÔ, halogène nitro et cyano ; ou R9 et Rio, avec les atomes de phosphore auxquels ils sont liés, forment un cycle à 6 dans lequel -R9-R10- représente -CH2-CH2-CHR- ou -O-CH2-CH2-CHR-O-; dans lesquels R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en C5-C6 et hétéroaryle en CS-CÔ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyl en CI-CÔ, alcoxy en CI-CÔ et cyano ;
X’ est sélectionné parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CYh ;
Ri’ est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ;
R2’, R ’, Rr et R5’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(Cs-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(Cs-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ’ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Os ;
R8’ est choisi parmi H, OR, NHRis’, NRIS RIÔ’, NH-NHR15’, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ris’ et Ri6’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en Ci-Cs ;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; n est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’ ; et LLL/' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr ;
Re est choisi parmi H, OR, NHR155, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs, et Ris et RIÔ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs et alkyle-aryle en C1-C8 et -CHRAACO2H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ; représente une simple ou une double liaison selon Y ; et - ΆAL représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri, pour son utilisation dans le traitement de l’arythmie.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel X représente un oxygène.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel Ri et ¾ représentent chacun un hydrogène.
4. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2, R3, Rt et R5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
5. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente un CH.
6. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente un CH2.
7. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7 représente
Figure imgf000066_0001
; dans lesquels R9 et Rio sont tels que définis dans la revendication 1 et X’ est un oxygène;
Rr et RÔ’ représentent chacun un hydrogène;
R2’, R3’, Rr et R5’ are sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène et OH; Re’ est NH2; Y’ est sélectionné parmi CH et CH2; n est égal à 2;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et
'LLL/' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr.
8. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel R7 représente P(0)(0H)2.
9. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8,
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
10. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel le type d’arythmie est choisi parmi la bradycardie, la tachycardie, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et/ou la fibrillation ventriculaire.
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