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WO2021191422A1 - Dérivés de nicotinamide mononucléotides pour le traitement des infections bactériennes - Google Patents

Dérivés de nicotinamide mononucléotides pour le traitement des infections bactériennes Download PDF

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Publication number
WO2021191422A1
WO2021191422A1 PCT/EP2021/057938 EP2021057938W WO2021191422A1 WO 2021191422 A1 WO2021191422 A1 WO 2021191422A1 EP 2021057938 W EP2021057938 W EP 2021057938W WO 2021191422 A1 WO2021191422 A1 WO 2021191422A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
formula
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2021/057938
Other languages
English (en)
Inventor
Guillaume BERMOND
Laurent GARÇON
Original Assignee
Nuvamid Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nuvamid Sa filed Critical Nuvamid Sa
Priority to CA3171744A priority Critical patent/CA3171744A1/fr
Priority to CN202180033681.XA priority patent/CN115697349A/zh
Priority to AU2021245030A priority patent/AU2021245030A1/en
Priority to JP2022558101A priority patent/JP2023526726A/ja
Priority to US17/914,576 priority patent/US20230210881A1/en
Priority to EP21713440.2A priority patent/EP4125929A1/fr
Publication of WO2021191422A1 publication Critical patent/WO2021191422A1/fr

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof for use in the treatment of bacterial infections.
  • Bacterial infections are responsible for diseases or syndromes such as urinary tract infections, skin and soft tissue infections, sexually transmitted infections, tetanus, typhoid, tuberculosis, cholera, syphilis, salmonella, pneumonia or sepsis. Despite the large number and diversity of antibacterial agents, bacterial infections are one of the leading causes of death worldwide, especially in developing countries.
  • NAD + is involved in hundreds of redox reactions in the cell, in particular at the level of the mitochondria and the Kreps cycle.
  • NAD + is an essential cosubstrate for a number of non-redox enzymes (e.g. sirtuins (SIRTs), poly-ADP-rybosyl polymerases (PARPs), ADPR cyclases (ADP rybosyl cyclases like CD38 and CD73) , and mono-ADP-rybosyl transferases (MARTs) in mammals and DNA ligases and deacetylase proteins of the CobB / Sir2 family in bacteria).
  • SIRTs sirtuins
  • PARPs poly-ADP-rybosyl polymerases
  • ADPR cyclases ADP rybosyl cyclases like CD38 and CD73
  • MARTs mono-ADP-rybosyl transferases
  • SIRT2 sirtuin modulates many cellular processes including carcinogenesis, the cell cycle, DNA damage, and the cellular response to infection.
  • SIRT2 is relocated from the cytoplasm to the nucleus where post-translational modifications on the enzyme (dephosphorylation) induce its association with chromatin and promote the progression of the infection (2018, Cell Reports, 23, 1124-1137).
  • TRPM2 transi ent receptor potential melastatin-2
  • necrotic exotoxins into the cytosol of infected macrophages.
  • exotoxins can have ADP-rybosyltransferase or b-NAO + glycohydrolase activities. The latter deprive host cells, in the absence of other targets, of their NAD + resources, thus triggering the activation of necroptosis mechanisms (2019, Journal of Biological Chemistry, 294 (9), 3024-3036).
  • Nicotinamide mononucleotide is a nucleotide that is best known for its role as an intermediary in the biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD +). Mainly known for its involvement in the biosynthesis of NAD +, this particular molecule has been shown to be pharmacologically effective in several preclinical studies.
  • the aim of this invention is to provide an alternative to current treatments by providing nicotinamide mononucleotide derivatives for the treatment of bacterial infections.
  • nicotinamide mononucleotide derivatives according to the invention are well tolerated and make it possible to reduce bacterial propagation.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein:
  • Mi is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R2, R3, R4 and R5 are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C 1 -heteroalkyl C 12 , C1-C12 haloalkyl and OR; wherein R is selected from H, C 1 -C 12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -Ci 2 ) aryl, C (0) NH (C iC i 2 ) alkyl e (C 5 -C i 2) ) aryl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -C12) aryl and C (0)
  • Ro is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R7 is chosen from P (0) R9Rio, P (S) R9Rio and
  • R9 and Rio are independently selected from one another from OH, ORu, NHR 13 , NR13R14, C1-C8 alkyl, Cu-Cs alkenyl, C2-C8 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 12 aryl, (C5-Ci 2 ) aryl- (Ci-C8) alkyl, (C 1 -C g) alkyl e- (Cs-C i 2 ) aryl e, (Ci-Cg) heteroalkyl, (C 3 -C 8 ) heterocycloalkyl, (C 5 -C 12) heteroary 1 e and NHCR a Ra'C (0) Ri 2 ; wherein : - Ru is chosen from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 5 -C 12 aryl, (C 1 -C 10) al ky 1 e- (Cs-C 12
  • R12 is selected from C 1 -C 10 alkyl, hydroxy, (Ci-Cio) alkoxy, (C 2 -Cg) al cenyl oxy, (C 2 -Cg) alkynyloxy, halo (C 2 -C io) alkyloxy,
  • R 3 and R 4 are independently selected from H, C 1 -C 8 alkyl and (C 1 -C 8) alkyl- (C 5 -Ci 2 ) aryl; and
  • Mr is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R2% Map BU 'and Ms' are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl in C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C 1 -C 12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -Ci 2 ) aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -Ci 2 ) aryl , C (0) O (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -Ci 2 ) aryl and C (0) CHRAAN
  • Rr is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • Rr is selected from H, OR, NHR15 ', NRis'Rie', NH-NHR15 ', SH, CN, Ns and halogen; wherein Ris and Rie ' are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • 11 is an integer selected from 1 to 3;
  • n LLL represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr
  • R is selected from H and C1-C8 alkyl
  • Ris and Rie are independently selected from H, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkyl-aryl and -CHRAAC0 2 H in which RAA is a side chain selected from a proteinogenic or non-proteinogenic amino acid
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ;
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R2, R3, R4 and Ms are chosen independently of one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C 1 -C 12 heteroalkyl, C 1 -C 12 haloalkyl and OR; wherein R is selected from H, C 1 -C 12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl aryl, C (0) 0 (C î -C i 2 ) alkyl aryl and C (0) CHRAANH 2 ; wherein RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid;
  • Me is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R7 is selected from P (0) 9 IO and P (S) R9RIO; wherein R 9 and Rio are independently selected from OH, ORu, C 1 -C 8 alkyl, C 1 aryl
  • R 11 is chosen from C 1 -C 8 alkyl, C 5 -C 12 aryl and
  • R 12 is C1-C8 alkyl
  • R AA is a side chain chosen from a proteinogenic amino acid
  • Ms is selected from H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 and halogen; wherein R 13 and R 14 are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • Y is selected from CH, CH 2 , C (CH3) 2 and CCH3;
  • X represents oxygen.
  • R 1 and Me each independently represent hydrogen.
  • R2, R3, R4 and Rs each independently represent hydrogen or OH.
  • Y represents CH or CTh.
  • R7 represents P (0) (0H) 2.
  • R7 represents in which R9 is OH or OR11 in which Ru is as defined in formula (I) and
  • Rr and Re ’each represent hydrogen
  • R2 ’, R’, Rr and Rs ’ are independently selected from hydrogen and OH;
  • Rr is NH2;
  • Y ’ is selected from CH and CHi;
  • n is equal to 2;
  • ' / vw ' represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr.
  • the compound of the invention is chosen from the compounds of Table 1:
  • the bacterial infection is caused by at least one bacterium of the genus selected from aerobic Gram-positive bacteria such as Streptococcus, Staphylococcus, Enter ococus or Bacillus; Gram-negative enterobacteriaceae such as Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogems, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Ski ge lia flexneri, Serratia morcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enter ocolitica or Salmonella enteritidk; Gram-negative bacilli such as
  • Pseudomonas aeruginosci Acitenobacter baiimannü, Burkholderia cepacia or Stenotrophomonas maltophilia
  • Gram-negative anaerobic bacteria such as Bacteroid.es, Fusobacterium or Eubacterium
  • Gram-positive anaerobic bacteria such as Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Pepiostreptococcus or Veillonella
  • mycobacteria such as Mycobacterium leprae or Mycobacterium tuberculosis
  • Helicobacter pylori and pathogens involved in sexually transmitted infections such as Neisseria, Haemophilus, Chlamydia or Mycoplasma.
  • the bacterial infection is selected from bacterial infections of the skin and soft tissues, sexually transmitted bacterial infections, tetanus, typhoid, tuberculosis, cholera, diphtheria, syphilis, salmonella. , bacterial lung infections or sepsis. In one embodiment, the bacterial infection is sepsis.
  • Alkyl by itself or as part of another substituent denotes a hydrocarbyl radical of formula C n Hm + i in which n is a number greater than or equal to 1.
  • the alkyl groups of this invention contain 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, still more preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • the alkyl groups can be linear or branched and can be substituted as indicated in the present invention.
  • Suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl, pentyl and its isomers (e.g.
  • n-pentyl, iso-pentyl) , hexyl and its isomers (eg n-hexyl, iso-hexyl), heptyl and its isomers (eg n-heptyl, iso-heptyl), octyl and its isomers (eg n-octyl, iso-octyl), nonyl and its isomers (eg n-nonyl, iso-nonyl), decyl and its isomers (eg n-decyl, iso-decyl), undecyl and its isomers, dodecyl and its isomers.
  • hexyl and its isomers eg n-hexyl, iso-hexyl
  • heptyl and its isomers eg n-heptyl, iso-heptyl
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl and t-butyl.
  • (C x -Cy) alkyls refer to alkyl groups which include from x to y carbon atoms.
  • alkenyl by itself or as part of another substituent refers to an unsaturated hydrocarbyl group, which may be linear or branched, comprising one or more carbon-to-carbon double bonds. Suitable alkenyl groups comprise between 2 and 12 carbon atoms, preferably between 2 and 8 carbon atoms, even more preferably between 2 and 6 carbon atoms. Non-limiting examples of alkenyl groups include ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl and its isomers, 2-hexenyl and its isomers, 2,4-pentadienyl.
  • Alkynyl by itself or as part of another substituent refers to a class of monovalent unsaturated hydrocarbyl groups, wherein the unsaturation arises from the presence of one or more carbon-carbon triple bonds. Alkynyl groups generally and preferably have the same number of carbon atoms as described above for alkenyl groups. Non-limiting examples of alkynyl groups include ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl and its isomers, 2-hexynyl and its isomers.
  • Alkoxy refers to an alkyl group as defined above, which is attached to another part through an oxygen atom. Examples of alkoxy groups include methoxy, isopropoxy, ethoxy, tert-butoxy, and the like. The alkoxy groups can be optionally substituted with one or more substituents. The alkoxy groups included in the compounds of this invention may be optionally substituted with a solubilizing group.
  • Aryl refers to a polyunsaturated aromatic hydrocarbyl group having a single ring (eg, phenyl) or more aromatic rings fused together (eg, naphthyl) or covalently linked, generally containing 5 to 12 atoms, preferably 6 to 10, of which at least one ring is aromatic.
  • the aromatic ring can optionally comprise one or two additional rings (cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl) which are fused therein.
  • Aryl is also intended to include partially hydrogenated derivatives of the carbocyclic systems listed herein.
  • aryls include phenyl, bi-phenyl, biphenylenyl, 5- or 6-tetralinyl, naphthalen-1- or -2-yl, 4-, 5-, 6 or 7-indenyl, 1 - 2-, 3-, 4- or 5 -acenaphthy 1 enyl, 3-, 4- or 5-acenaphthenyl, 1- or 2-pentalenyl, 4- or 5-indanyl, 5-, 6-, 7- or 8-tetrahydronaphthyl, 1, 2,3, 4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 5-pyrenyl.
  • Alkylaryl denotes an aryl group substituted by an alkyl group.
  • a ryl alkyl denotes an alkyl group substituted with an aryl group.
  • Aryloxy denotes a group -O-aryl in which aryl is defined according to the present invention.
  • Amino acid denotes an alpha-amino carboxylic acid, i.e. a molecule comprising a carboxylic acid functional group and an amine functional group in the alpha position of the carboxylic acid group, for example a proteinogenic amino acid or an amino acid non-proteinogenic such as 2-aminoisobutyric acid.
  • Proteinogenic amino acid means an amino acid which is incorporated into proteins during translation of messenger RNA by ribosomes in living organisms, i.e. Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cysteine (CYS), Glutamate (glutamic acid) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine
  • Lysine Lysine
  • Methionine MET
  • Phenylalanine PHE
  • Proline PRO
  • Pyrrolysine PYL
  • Selenocysteine SEL
  • Serine SE
  • Threonine TRR
  • TRP Tryptophan
  • Tyrosine TRP
  • Yaline VAL
  • Non-proteinogenic amino acid means an amino acid which is not naturally encoded or which is not found in the genetic code of a living organism.
  • Non-limiting examples of non-proteinogenic amino acids include ornithine, citrulline, argininosuccinate, homoserine, homocysteine, cysteine-sulfmic acid, 2-aminomuconic acid, d-aminolevulinic acid, b-alanine, cystathionine, g-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophan, D-serine, ibotenic acid, a-aminobutyrate, 2-a inoi sobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D-glutamate.
  • Cycloalkyl by itself or as part of another substituent refers to a cyclic alkyl, alkenyl or alkynyl group, i.e. a monovalent, saturated or unsaturated hydrocarbyl group having 1 or 2 ring structures. . Cycloalkyl includes monocyclic or bicyclic hydrocarbyl groups. Cycloalkyl groups can comprise 3 or more carbon atoms in the ring and generally, according to this invention, comprise from 3 to 10, preferably from 3 to 8, even more preferably from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropyl being particularly preferred.
  • Cycloalkyloxy denotes a -Q-cycloalkyl group in which cycloalkyl is defined according to the present invention.
  • Halogen or “halo” means fluoro, chloro, bromo or iodo. Preferred halo groups are fluoro and chloro.
  • haloalkyl groups which comprise from x to y carbon atoms.
  • Preferred haloalkyl groups are difluorom ethyl and trifluorom ethyl.
  • Heteroalkyl denotes an alkyl group as defined above, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom chosen from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • heteroatoms are linked along the alkyl chain only to carbon atoms, i.e. each heteroatom is separated from all other heteroatom by at least one carbon atom.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms can optionally be quaternized.
  • a heteroalkyl is linked to another group or to another molecule only through a carbon atom, i.e. the linking atom is not selected from heteroatoms included in the heteroalkyl group.
  • Heteroaryl by itself or as part of another substituent refers to aromatic rings having 5 to 12 carbon atoms or systems containing
  • rings typically containing 5 to 6 atoms; at least one of the rings being aromatic; in which one or more carbon atoms in one or more of the rings are replaced by one or more oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms; the nitrogen and sulfur heteroatoms which can optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • Such rings can be fused to an aryl, cycloalkyl, heteroaryl or heterocyclyl ring.
  • heteroaryls include: furanyl, thiophenyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolylr, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridrazin, pyridazolyl, thiatriazolyl, pyridazin, oxidazolyl, thiatriazolyl, pyridazin, oxatriazolyl, thiatriazolyl, pyridazin, oxidazolyl, thiatriazolyl, pyridazin, oxatriazolyl, thi
  • 2-oxopyri di n-1 (2H) -yl e 1, 3-benzodioxolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
  • heterocycloalkyl When at least one carbon atom in a cycloalkyl group is replaced by a heteroatom, the resulting ring is referred to herein as "heterocycloalkyl” or “heterocyclyl”.
  • Heteroaryloxy denotes an -O-heteroaryl group in which heteroaryl is defined according to the present invention.
  • Heterocyclyl by itself or as part of another substituent refers to non-aromatic, fully saturated or partially unsaturated cyclic groups (e.g., 3- to 7-membered monocycle, bicycle of 7 to 11 members, or comprising a total of 3 to 10 ring atoms) which have at least one heteroatom in at least one ring containing carbon atoms.
  • Each ring of the heterocyclyl group comprising a heteroatom may have 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly being optionally be oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • Each carbon atom of the heterocycle can be substituted with oxo (eg piperidone, pyrrolidinone).
  • the heterocyclic group can be attached to any carbon atom or heteroatom of the ring or ring system, when the valence permits.
  • the cycles of multi-cyclic heterocycles can be fused, bridged and / or joined by one or more spiro atoms.
  • heterocyclic groups include oxetanyl, piperidinyl, azetidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, piperidinyl, 3H-isothiazolidinyl, piperidinyl, ezolinopinyl, 2-ezolinopinyl, oxolino-indol-indol-indolinyl, 3H-iso-indol-indol-indolinyl, homopiperazinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3, 4-di hy dro-2H-pyranyl e
  • Heterocycloalkyloxy denotes an -O-heterocyclyl group in which heterocyclyl is defined according to the present invention.
  • substituted means that a hydrogen radical on a compound or group is replaced by any desired group which is substantially stable under reaction conditions in unprotected form or when protected by a protecting group.
  • substituents are those found in the compounds and embodiments presented herein, as well as halo, alkyl or aryl groups as defined above, hydroxyl, alkoxy as defined above, nitro , thiol, heterocycloalkyl, heteroaryl, cyano, cycloalkyl as defined above, as well as a solubilizing group, -NRR ', -NR-CO-R, -CONRR, -SO2NRR, where R and R' are each independently selected among hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocycloalkyl or heteroaryl groups as defined above.
  • bonds of an asymmetric carbon can be represented here using a solid triangle (), a dotted triangle (""), or a zigzag line ( ⁇ ).
  • pharmaceutically acceptable excipient it is meant to a vehicle or an inert support used as solvent or diluent in which the pharmaceutically active agent is formulated and / or administered, and which does not produce an undesirable reaction, allergic or the like when administered to an animal, preferably a human. This includes all solvents, dispersing media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic agents, absorption retardants and other similar ingredients.
  • the preparations must meet standards of sterility, general safety and purity, as required by regulatory authorities, such as for example the FDA or GEMA.
  • pharmaceutically acceptable excipient includes all pharmaceutically acceptable excipients as well as all pharmaceutically acceptable carriers, diluents, and / or adjuvants.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include the acid and base addition salts of such salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts. These are for example acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edi sylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, chl orhy drate / chloride, hydrobromide / bromide, fhy droi odure / i odure, isethionate, lactate, malate, maleate, malonate, mesylate, methyl sulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate
  • Suitable basic salts are formed from bases which form non-toxic salts. Mention may be made, as examples, of the salts of aluminum, arginine, benzathine, calcium, choline, diethylamine, diol amine, glycine, lysine, magnesium, meglluine, olamine, potassium, sodium, tromethamine, 2- (diethylamino) ethanol, d ethanolamine, morpholine, 4- (2-hydroxyethyl) orpholine and zinc. Acid and base hemi-salts can also be formed, for example, hemi-sulphates and chemical calcium salts.
  • Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride / chloride, bromide / hydrobromide, bisulfate / sulfate, nitrate, citrate and acetate.
  • compositions can be prepared by one or more of these methods:
  • the salt may precipitate from solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent.
  • the degree of ionization of the salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • “Pharmaceutically acceptable” means approved or likely to be approved by a regulatory body or listed in a recognized pharmacopoeia for use in animals, and more preferably in humans. It may be a substance which is not biologically or otherwise undesirable, i.e. the substance can be administered to an individual without causing adverse biological effects or harmful interactions with one of the components of the composition in which it is contained. "Solvate” is used herein to describe a molecular complex comprising the compound of the invention and one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, for example, ethanol.
  • administration means providing the active agent or the active principle, alone or as part of a pharmaceutically acceptable composition, to the patient in whom / in which condition, symptom or disease needs to be treated.
  • bacterial infection refers to an infection caused by one or more types of bacteria.
  • subject refers to a mammal, preferably a human.
  • a subject is a mammal, preferably a human, suffering from a bacterial infection.
  • the subject is a “patient”, ie a mammal, preferably a human, who is waiting to receive, or who is receiving medical care or who has / is / will be the subject of a medical procedure, or which is monitored for the development of a bacterial infection.
  • human refers to a subject of both sexes and at any stage of development (ie newborn, infant, juvenile, adolescent, adult).
  • terapéuticaally effective amount refers to the amount of active agent or active ingredient which is intended, without causing significant negative or undesirable side effects. for the subject in need of treatment, prevention, reduction, alleviation or slowing (alleviation) of one or more of the symptoms or manifestations of a bacterial infection and / or one or more complications associated with bacterial infections.
  • treat denote a therapeutic treatment, a prophylactic (or preventive) treatment, or both a therapeutic treatment and a prophylactic (or preventive) treatment, in which the aim is to prevent, reduce, relieve and / or slow down (alleviate) one or more of the symptoms or manifestations of a bacterial infection, and / or preventing, reducing, relieving and / or slowing down (alleviating) one or more complications associated with bacterial infections, in a subject in need thereof.
  • Symptoms and manifestations of bacterial infections include, but are not limited to, varying degrees of fever, pain and other symptoms that depend on the organ involved: for example, throat pain, coughing, difficulty breathing, abdominal pain, diarrhea or vomiting.
  • a manifestation of a bacterial infection is the presence of bacteria in one or more biological fluids (such as urine, blood, sputum) and or in one or more organs of the subject.
  • Complications associated with bacterial infections usually involve worsening of the disease or the development of new signs, symptoms or pathological changes which can spread throughout the body and affect other organs than those initially affected and can lead to the development of new ones. diseases resulting from an already existing disease. The complication can also occur as a result of various treatments.
  • “complications associated with bacterial infections” refer, without limitation, to sepsis or bacteremia associated with sepsis, local or generalized inflammation, septic shock, encephalitis, meningitis, meningoencephalon.
  • “treat” or “treatment” refers to therapeutic treatment. In another embodiment, “treat” or “treatment” refers to a prophylactic or preventive treatment. In yet another embodiment, “treating” or “treatment” refers to both prophylactic (or preventive) treatment and therapeutic treatment.
  • the aim of the treatment according to the present invention is to cause at least one of the following: (a) improvement in the clinical condition of the patient, including reduction or resolution of fever and pain associated with affected organs;
  • the present invention therefore relates to the use of nicotinamide mononucleotide derivatives for the treatment of bacterial infections.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein:
  • R 1 is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 8 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • R2, R 3, R4 and Rs are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl, haloalkyl in C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C 1 -C 12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (C î - C i 2 ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl (C 5 -Ci 2 ) aryl,
  • Me is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl;
  • Rj is chosen from H, P (0) R9RIO, P (S) R9RIO and ⁇ fe and Rio are independently selected from OH, ORu, NHR B , NR13R14, C1-C8 alkyl, C2-C8 alkenyl, Cu-Cg alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, aryl in C 5 -C 12 , (C 5 -C 12 ) ary le- (C i-Cg) alkyl e,
  • R11 is chosen from C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C5-C12 aryl, (Ci-Cio) alkyl- (C5-Ci 2 ) aryl, substituted C5-C12 aryl, heteroalkyl C1-C10, C1-C10 haloalkyl, - (CH 2 ) m C (0) (C1-C15) alkyl, - (CH 2 ) m 0C (0) (C1-C15) alkyl, - (CH 2 ) m 0C (0) 0 (Ci-C15) alkyl,
  • Ri 2 is selected from C 1 -C 10 alkyl, hydroxy, (Ci-Cio) alkoxy,
  • Rr is selected from H, azido, cyano, C1-C8 alkyl, thio-C1-C8 alkyl, C1-C8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C1-C8 alkyl; R2 ', R3', Rr and Rs' are independently selected from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1-C12 alkyl, C1-C12 heteroalkyl , C1-C12 haloalkyl and OR; in which R is selected from H, C1 -Ci 2 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2) ) alkyl, C (0) aryl, C (0) (Ci-Ci2) alkyl (C 5 -Ci2) aryl, C
  • RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid
  • R6 ' is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; wherein R is selected from H and C 1 -C 8 alkyl; Rr is selected from H, OR, NHR15 ', NRIS'RI ⁇ ' , NH-NHRis', SH, CN, N3 and halogen; wherein Ris and Rire are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • 11 is an integer selected from 1 to 3;
  • - represents a single or a double bond along Y '; and represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr;
  • Ms is selected from H, OR, NHR15, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 and halogen; in which R is selected from H and C 1 -C 8 alkyl, and Ris and Rie are independently selected from H, C 1 -C 8 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-aryl and -CHR AA CO 2 H in which R AA is a side chain selected from a proteinogenic or non-proteinogenic amino acid; Y is selected from CH, CH 2 , C (CH 3 ) 2 and CCH 3 ;
  • w represents the alpha or beta anomer depending on the position of Ri; for its use in the treatment of bacterial infections.
  • Mi is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R2, Ms, RU and Ms are independently selected G from one another from H, halogen, azido, cyano, hydroxyl, C1-C12 alkyl, thio-C1 -Ci 2 alkyl, C1 -Ci 2 heteroalkyl, haloalkyl in C1-C12 and OR; wherein R is selected from H, C1-C12 alkyl, C (0) (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) NH (Ci-Ci 2 ) alkyl, C (0) 0 (Ci-Ci 2 ) alkyl,
  • RAA is a side chain selected from a proteinogenic amino acid
  • Me is selected from H, azido, cyano, C 1 -C 6 alkyl, thio-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 8 heteroalkyl and OR; in which R is selected from H and alkyl in
  • R7 is selected from H, P (0) R9RIO and P (S) R9RIO; wherein R9 and Rio are independently selected from one another from OH, ORu, C1-C8 alkyl, C5-C12 aryl and NHCHRAAC (0) RI2; in which :
  • - Ru is chosen from C 1 -C 8 alkyl, C 5 -C 12 aryl and P (0) (0H) 0P (0) (0H) 2 ;
  • R 12 is C1-C8 alkyl
  • R AA is a side chain chosen from a proteinogenic amino acid
  • Ms is selected from H, OR, NHR 13 , NR B R M , NH-NHR B , SH, CN, N 3 and halogen; wherein R 13 and R 14 are independently selected from H, C1-C8 alkyl and C1-C8 alkyl-aryl;
  • Y is selected from CH, CH2, C (CH3) 2 and CCH3;
  • the compound of formula (I) is not the
  • N-ribosylnicotinamide of the formula:
  • N-ribosylnicotinamide CAS 1341-23-7
  • the compound of formula (I) is not a salt and / or solvate of
  • X is chosen from O, CHh and S. In a preferred embodiment, X is oxygen.
  • Ri and Me each independently represent a hydrogen or OH. In one embodiment, R1 and Rr, each represent hydrogen.
  • R 1 is chosen from hydrogen or OH.
  • Ri is OH.
  • RI is hydrogen.
  • R2, R 3 , R4 and Rs are chosen independently of one another from hydrogen, halogen, hydroxyl, C1 -Ci 2 alkyl and OR; in which R is as defined above.
  • R2, R 3 , R1 and Ms are chosen independently of one another from hydrogen, hydroxyl and OR; in which R is as defined above.
  • R2, R3, R4 and Rs are selected independently of one another from hydrogen or OH.
  • R2 and R 3 are identical. In one embodiment, R2 and R 3 are the same and represent an OH. In one embodiment, R2 and Ma are the same and represent hydrogen.
  • R2 and R3 are different.
  • R2 is hydrogen and R3 is OH.
  • R2 is OH and R3 is hydrogen.
  • R4 and Rs are identical. In one embodiment, R4 and Rs are the same and represent an OH. In one embodiment, R4 and Rs are the same and represent hydrogen.
  • R4 and Rs are different.
  • R4 is OH and Rs is hydrogen.
  • 4 is hydrogen and Rs is OH.
  • R3 and R4 are different.
  • R3 is OH and R4 is hydrogen.
  • R 3 is hydrogen and R.4 is OH.
  • R3 and R4 are identical.
  • R3 and R4 are the same and represent an OH. In an even more preferred embodiment, R3 and R4 are identical and represent hydrogen.
  • R2 and Ms are different.
  • R2 is hydrogen and Ms is OH.
  • R2 is OH and Ms is hydrogen.
  • R2 and Rs are identical.
  • R2 and Ms are identical and represent hydrogen.
  • R2 and Ms are the same and represent an OH.
  • Me is chosen from hydrogen or OH.
  • Me is OH.
  • Me is hydrogen.
  • R7 is selected from P (OJR.9R IO and , in which R, Rio, Rr-Rey Rsy X ', Y', 11, - and are as described above. According to one embodiment, R7 is chosen from P (0) R. 9 R IO and P (S) R 9 R IO ; where R 9 and Rio are as defined above. In a preferred embodiment, R7 is P (0) R 9 R IO ; where R9 and Rio are as defined above. In an even more preferred embodiment, R7 is P (0) (0H) 2 .
  • R7 is ; in which R9, Rr, R2 ', R y Ri ' , Rsy Rey Rs', X ', Y', n,. and are as defined above.
  • R7 is who :
  • R9 is as defined above, preferably R9 is OH or ORn in which Ru is as defined above, more preferably R9 is OH;
  • X ’ is selected from O, CHi and S; preferably X 'is oxygen;
  • Ri ' is selected from H and OH, preferably Rr is H;
  • R2 ' , Rr, Rr and Rv are independently selected from H, halogen, hydroxyl, C 1 -C 12 alkyl and OR; wherein R is as defined above; preferably R2 ' , Rr, Rr ' and Rr are chosen independently of one another from H and OH;
  • R ⁇ 'is selected from H or OH; preferably Me 'is H;
  • Rr is selected from H, OR, NHR15 ' or NRis Rirr, wherein RLV and Rie' are as described above; preferably Rr is NH 2 ;
  • n is an integer selected from 1 to 3; preferably 11 is equal to 2;
  • - - - represents a single or a double bond along Y '; and ' L / un represents the alpha or beta anomer depending on the position of Rr;
  • n is equal to 1. According to one embodiment, 11 is equal to 2. According to one embodiment, 11 is equal to 3. In one embodiment, R7 is not hydrogen.
  • Ms is selected from H, OR, NHR 15 and NR 15 R 16 ; wherein 1 5 and R l e are as defined above.
  • Rs is NHR 15 ; wherein R 15 is as defined above.
  • Rs is NH2.
  • Y is CH.
  • Y is CH 2 .
  • the compounds of formula (I) are compounds of formula (H): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R1, R2, Ms, R4, Rs, Re, Ms, X, Y, ⁇ and ⁇ are as defined above for compounds of formula ( I).
  • the compounds of formula (I) are compounds of formula (1-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R1, R2, as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which X represents oxygen.
  • the invention also relates to a compound of formula (II): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R1, R2, Ma, R4, Rs, Me, R7, Ms, Y, - and are as defined above for compounds of formula (I ).
  • the compounds of formula (II) are compounds of formula (II-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R1, R2, R3, Rr, Ms, Me, Rs, Y, - and ⁇ are as defined above for compounds of formula (I) .
  • the compounds of formula (II) are compounds of formula (II-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R 1, R 2, defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula I are those in which R 1 is hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (III): or an aceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R2, R3, R4, Ms, Re, R7, Ms, Y, - and ⁇ are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (III) are compounds of formula (III-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R2, R3, R4, Ms, Me, Rs, Y, ⁇ and wv are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (III) are compounds of formula (III-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R2, R3, R4, Rs, Me, Rs, Y, R2 ', Ms', R4 ', MS', Re ', Ms', Y ', ⁇ and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which R2 is OH and Rs is hydrogen.
  • the compounds of formula (I) are those in which R4 is hydrogen and Ms is OH. In a preferred embodiment, the compounds of formula (I) are those in which R and R4 are identical and represent hydrogen. In a preferred embodiment, among the compounds of formula (I), the invention also relates to a compound of formula (IV): or an ar aceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R2, Ms, R.6, R7, Ms, Y, - and -LW are as defined above for compounds of formula
  • the compounds of formula (IV) are compounds of formula (IV-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, in which R2, Ms, Rr > , Rs, Y, ⁇ and LAL ⁇ are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IV) are compounds of formula (IV-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R2, Ms, Me, Ms, Y, R2 ', RS', R6 ', MS', Y ', ⁇ and - "w are such that defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which R2 and Rs are identical and represent an OH.
  • the invention also relates to a compound of formula (V): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Me, R7, Rs, Y, - and ⁇ are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (V) are compounds of formula (Vl): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, in which Me, Ms, Y, - and vn ⁇ are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (Y) are compounds of formula (V-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, in which Me, Rs, Y, Me ', Ms', Y', ⁇ and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Me is hydrogen.
  • the invention also relates to a compound of formula (VI): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein RJ, Ms, Y, - and W " are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Rs is NHi.
  • the compounds of formula (VI) are compounds of formula (VI-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, in which Rs, Y, ⁇ and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VI) are compounds of formula (VI-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Rs, Y, Rs ', Y', - and ⁇ LL ⁇ are as defined above for compounds of formula (I).
  • the invention also relates to a compound of formula (VII): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7, Y, - and -LLL are as defined above for compounds of formula (I).
  • R7, Y, - and -LLL are as defined above for compounds of formula (I).
  • Y is CHfi.
  • the compounds of formula (VII) are compounds of formula (VII-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Y, - and JVW are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VII) are compounds of formula (VII-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein Y, Y ', ⁇ and " LLL ⁇ are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Y is CH.
  • the invention also relates to a compound of formula (VIII): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7 andLLL are as defined above for compounds of formula (I). With the condition that R 7 is not hydrogen.
  • the compounds of formula (VIII) are compounds of formula (VIII-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein is as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (VIII) are compounds of formula (VIII-2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein is as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) are those in which Y is an ⁇ b.
  • the invention also relates to a compound of formula (IX): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein R7 and "w are as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IX) are compounds of formula (IX-1): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein LAAT is as defined above for compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (IX) are compounds of formula (IX -2): or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, wherein is as defined above for the compounds of formula (I).
  • the compounds of the invention are selected from the compounds of Table 2 below or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof: [Table 2]
  • some atoms may be in ionized form, in particular some OH may be in O form, and vice versa.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I- ⁇ to I-D of Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention is the compound of formula IA or IB from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention is the compound of formula IA or IC from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compound of the invention is the compound of formula IA or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-G to I-L of Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof. In a preferred embodiment, the compounds of the invention are the compounds of formula I-G, I-H and I-I of Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of formula I-A, 1-B, I-G, I-H and I-I from Table 2 above or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. According to another embodiment, the present invention relates to a medicament comprising at least one compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the invention or the medicament of the invention comprises, in addition to at least one compound of the invention as active ingredients, therapeutic agents and / or additional active ingredients .
  • active ingredients include antibiotics, antibacterial agents, anti-inflammatory agents.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the compounds of formula (I) disclosed herein can be prepared as described below from the AE substrates. It will be understood by one skilled in the art that these reaction schemes are in no way limiting and that variations can be made without departing from the spirit and scope of the present invention.
  • the invention relates to a method for preparing the compounds of formula (I) as described above.
  • the method involves in a first step the mono-phosphorylation of a compound of formula (A), in the presence of phosphoryl chloride and of a trialkyl phosphate, to lead to the phosphorodichloridate of formula (B), in which X, R1, R2, R3, R *, Ms, Me, Ms, Y, - and "w are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the phosphorodichloridate of formula (B) is hydrolyzed to yield the phosphate of formula (C), in which X, R1, R2, R3, R4, Ms, Me, Ms, Y, - and W are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the dimeric compounds in which R7 is can be obtained by reacting an intermediate of formula (C) as described above with a phosphorodichloridate intermediate of formula (B '), obtained under the same conditions as the intermediates of formula (B): in which ME, R2 ', RE, RE, Rs', Ms ', Rs', X ', Y', ⁇ and "w are as defined above.
  • the compound of formula (A) is synthesized using various methods known to those skilled in the art.
  • the compound of formula (A) is synthesized by reaction of the pentose of formula (D) with a nitrogen derivative of formula (E), in which R, R2, Ms, Rt, Rs, Ms, R7, Y are as described above for the compounds of formula (I), resulting in the compound of formula (Al) which is then selectively deprotected to give the compound of formula (A), in which X, R1, R2, Ms, R4, Ms, Re, MS, Y, - and ⁇ are as defined above for the compounds of formula (I).
  • R is an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • the protecting group is chosen from triarylmethyls and / or silyls.
  • tri aryl methyl include trityl, monomethoxy trity 1 e, 4,4'-dimethoxytrityl and 4,4 ', 4 "-trimethoxytrityl.
  • silyl groups include trimethylsilyl, tert-butyl groups. dimethyl silyl e, triisopropyl silyl, tert-butyldiphenylsilyl, tri -i so-propy 1 si ly loxy methy 1 e and
  • any hydroxyl group attached to the pentose is protected by an appropriate protective group known to those skilled in the art.
  • protecting groups can also be removed by methods well known to those skilled in the art, for example, with an acid (eg, an inorganic or organic acid), a base or a source of fluoride.
  • an acid eg, an inorganic or organic acid
  • a base e.g., a base or a source of fluoride.
  • the nitrogenous derivative of formula (E) is coupled to the pentose of formula (D) by a reaction in the presence of a Lewis acid leading to the compound of formula (Al).
  • Lewis acids include TMSOTt; BF . OEt 2 , TiCL and FeCh.
  • the method of the present invention further comprises a step of reducing the compound of formula (A) by various methods well known to those skilled in the art leading to the compound of formula (A ') in which X is CEE and Ri, R2, RJ, R4, R5, Ré, Rs, Y, - and are as defined above for the compounds of formula (I).
  • the present invention relates to a method of preparing compounds of formulas I-A to I-D.
  • the nicotinamide of formula E is coupled to the ribose tetraacetate of formula D by a coupling reaction in the presence of a Lewis acid, resulting in the compound of formula Al:
  • a step of reducing the compound of formula A-2 is carried out, resulting in the compound of formula I-E.
  • the compound of formula I-E is then monophosphorylated as described in the fourth step and hydrolyzed to yield the compound of formula I-C.
  • the present invention therefore relates to the compounds of the invention for their use in the treatment of bacterial infections.
  • the compounds of the invention allow the treatment of bacterial infections by a mechanism of polarization of the host macrophages resulting from the mobilization of intracellular calcium stores. via ADP-ribose cyclase.
  • the compounds of the invention allow the repletion of internal NAD + reserves following the action of exotoxins with b-NA ⁇ + glycohydrolase activities.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. bacterial infections.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. prophylactic for bacterial infections.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. infection caused by at least one gram negative or gram positive bacteria.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. infection caused by at least one gram negative or gram positive bacteria.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. infection caused by at least one gram negative or gram positive bacteria.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment. infection caused by at least one gram negative or gram positive bacteria.
  • the present invention relates to
  • Clostridium difficile Clostridium perfringens, Clostridium ramosum
  • mycobacteria such as Mycobacterium leprae, the Mycobacterium tuberculosis complex such as Mycobacterium tuberculosis and non-tuberculous mycobacteria such as Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacteriaeobacterium myobacterium fortuitum, Myense, Mycobacterium noncacteriumobacterium simobacterium, Myense, Mycobacterium bacteriumobacterium fortuitum, Myensecacteria, Myobacterium, Myobacterium simobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum, or Mycobacterium ulcerans;
  • mycobacteria such as Mycobacterium leprae, the Mycobacterium tuberculosis complex such as Mycobacterium tuberculosis and non-tuber
  • Helicobacter pylori and pathogens involved in sexually transmitted infections such as Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi, Chlamydia trachomatis or My coplasma genilallium.
  • Certain bacteria such as Salmonella, Legionella and Mycobacterium, in particular Mycobacteria tuberculosis, possess the ability to stay alive in macrophages.
  • the compounds of the invention are capable of entering macrophages and having bactericidal activity therein.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of infections. to, without limitation,
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a relatively acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of a bacterial infection, chosen from urinary bacterial infections, bacterial infections of the skin and soft tissues, sexually transmitted bacterial infections, tetanus, typhoid, tuberculosis, cholera, diphtheria, syphilis, salmonella, meningitis, angina, sinusitis, bronchitis, bacterial lung infections or sepsis.
  • a bacterial infection chosen from urinary bacterial infections, bacterial infections of the skin and soft tissues, sexually transmitted bacterial infections, tetanus, typhoid, tuberculosis, cholera, diphtheria, syphilis, salmonella, meningitis, angina, sinusitis, bronchitis, bacterial lung infections or sepsis.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of sepsis.
  • the present invention relates to compounds of formula (I) - (IX) or a pharmaceutically acceptable salt and / or solvate thereof, as described above, for their use in the treatment of infections.
  • pulmonary bacteria such as pneumonia, for example pneumonia caused by bacteria
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention, and at least one pharmaceutically acceptable excipient for its use in the treatment of bacterial infections.
  • the present invention relates to a medicament comprising at least one compound of the invention for its use in the treatment of bacterial infections.
  • the pharmaceutical composition of the invention or the medicament of the invention comprises, in addition to at least one compound of the invention, as active principles, therapeutic agents and / or active principles additional.
  • active principles include antibiotics, antibacterial agents, anti-inflammatory agents.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as described above for the treatment of bacterial infections. In one embodiment, the present invention relates to the use of compounds of the invention as described above for the prophylactic treatment of bacterial infections.
  • the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient for the treatment of bacterial infections.
  • the present invention relates to the use of a medicament comprising at least one compound of the invention for the treatment of bacterial infections.
  • the present invention relates to the use of the compounds of the invention as described above for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections.
  • the present invention also relates to a method of treating bacterial infections in a subject in need thereof, said method comprising administering to said subject a therapeutically effective amount of at least one compound or composition of the invention such as as described above.
  • the subject in need of therapeutic or preventive treatment is diagnosed by a healthcare professional.
  • bacterial infections are diagnosed by any examination carried out routinely in the medical environment, in particular by a direct diagnosis, that is to say isolation of the bacteria in culture media, or an indirect diagnosis, by the setting evidence of infection-specific antibodies.
  • the subject is a warm blooded animal, more preferably a human.
  • the compounds of the invention can be administered as part of a combination therapy in which one or more compounds of the invention or a composition or a medicament which contains a compound of the present invention, as as active ingredients, are coadministered in combination with therapeutic agents and / or additional active ingredients.
  • therapeutic agents and / or additional active ingredients include antibiotics, antibacterial agents, anti-inflammatory agents.
  • the compound of the invention and other therapeutic active agents can be administered in terms of dosage forms, either separately or in conjunction with each other, and in terms of time. administration, either in series or simultaneously.
  • the compounds of the invention are not administered as part of a combination therapy with a therapeutic agent and / or an additional active principle, in particular, the compounds of the invention are not administered. as part of combination therapy with an antibacterial agent.
  • the compounds of the invention can be formulated in the form of a pharmaceutical preparation comprising at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient and optionally one or more other pharmaceutically active compounds.
  • such a formulation may be in a form suitable for oral administration, for parenteral administration (for example by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or by intravenous infusion), topical administration (including ocular), administration by inhalation, by a skin patch, by an implant, by a suppository, etc.
  • parenteral administration for example by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection or by intravenous infusion
  • topical administration including ocular
  • administration by inhalation by a skin patch, by an implant, by a suppository, etc.
  • suitable forms of administration which may be solid, semi-solid or liquid, depending on the mode of administration, as well as the methods and carriers, diluents and excipients to be used in their preparation, will be clear to humans. of career ; reference is made to the latest edition of Re ington's Pharmaceutical Sciences.
  • examples of such preparations include tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, ointments, creams, lotions, soft and hard gelatin capsules, sterile injectable solutions and sterile packaged powders (which are usually reconstituted before use) for bolus administration and / or for continuous administration, which may be formulated with carriers, excipients and diluents which are per se suitable for such formulations, such as lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starches, acacia gum, calcium phosphate, alginates , tragacanth, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, cellulose, water (sterile), methylcellulose, methyl- and propylhydrox ybenzoates, talc, magnesium
  • the formulations may optionally contain other substances commonly used in pharmaceutical formulations, such as lubricating agents, wetting agents, emulsifying and suspending agents, dispersing agents, disintegrants, bulking agents, filling agents, preservatives, sweetening agents, flavoring agents, flow regulators, mold release agents, etc.
  • the compositions can also be formulated so as to ensure a rapid, sustained or delayed release of the active compound (s) which they contain.
  • the pharmaceutical preparations of the invention are preferably in unit dose form and may be packaged in an appropriate manner, for example in a box, blister pack, vial, sachet, ampoule or in any other dose appropriate carrier or container. single or multiple dose (which may be correctly labeled); possibly with one or more leaflets containing product information and / or instructions for use.
  • these unit doses will contain between 1 and 1000 mg, and generally between 1 and 500 mg, preferably between 250 and 500 mg of at least one compound of the invention.
  • the effective dose to be administered depends on one or more parameters, including in particular, the material used for administration, age, sex, height, weight, physical condition and the degree of severity of the drug. disorder to be treated.
  • the active compound of the invention will be administered between 0.1 mg per kilogram and 5000 mg per kilogram of body weight, more often between 1 mg per kilogram and 2000 mg per kilogram of body weight, preferably between 1 and 100 mg per kilogram of body weight, for example about 1, 10, 100 mg per kilogram of human patient body weight per day, which can be administered in a single daily dose, divided into one or more daily doses, or essentially continuously, for example using a drip infusion.
  • Figure 1 is a histogram showing the percentage of positive bacterial culture in the spleen evaluated at 24 h, 48 h and 72 h.
  • FIG. 2 is a histogram showing the survival rate of the mice after LPC (Cecal puncture ligation) at 24h, 48h, 72h and 96h.
  • Figure 3 is a histogram showing the drop in temperature after LPC, monitored over 48 hours.
  • FIG. 4 is a histogram showing the weight (Fig. 4A) and the weight loss (Fig. 4B) of the mice after LPC at 24h, 48h, 72h and 96h.
  • FIG. 5 is a histogram showing the clinical score of the mice after LPC at 24h, 48h, 72h and 96h.
  • Figure 6 is a histogram showing the bacterial load in the blood 24 h after LPC, evaluated by RT -PCT quantification of T bacterial DNA (16S).
  • Figure 7 is a histogram showing the bacterial load in the blood (Fig. 7A) and in the lungs (Fig. 7B), 5 days after infection with Pseudomonas aeruginosa.
  • Thin layer chromatography was performed on TLC plastic sheets of 60F254 silica gel (layer thickness 0.2 mm) from Merck. Purification by column chromatography was performed on silica gel 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). The melting points were determined either on a digital apparatus (Electrothermal IA 8103) and are not corrected, or on a Kofler bench of the WME type (Wagner & Munz). IR, 1 H, 19 F and 13 C NMR spectra confirmed the structures of all compounds.
  • the IR spectra were recorded on an FT -IR Perkin El mer Spectrum 100 spectrometer and the NMR spectra were recorded, using CDCh, CD 3 CN, D2O or DMSQ-dc, as solvent, on a BRUKER AC 300 or 400 spectrometer , at 300 or 400 MHz, for spectra 3 ⁇ 4 75 or 100 MHz for l3 C, and 282 or 377 MHz for 19 F.
  • the chemical shifts (d) were expressed in parts per million with respect to the signal, indirectly ( i) to CHCL, (d 7.27) for 3 ⁇ 4 and (ii) to CDCI3 (d 77.2) for 13 C and directly (iii) to CFCh (internal standard) (d 0) for 19 F.
  • the chemical shifts are given in ppm and the peak multiplicities are designated as follows: s, singlet; br s, broad singlet; d, doublet; dd, doublet of doublet; t, triplet; q, quadruplet; quint, quintuplate; m, multiplet.
  • HRMS High-resolution mass spectra
  • Tetraacetate A-1 is dissolved in methanol and cooled to -10 ° C.
  • 4.6 M ammonia in methanol (3.0 equivalents) at -10 ° C is added and the mixture is stirred at this temperature until the reaction is complete.
  • Dowex HCR (H +) resin is added to a pH of 6-7.
  • the reaction mixture is heated to 0 ° C and filtered.
  • the resin is washed with a mixture of methanol and acetonitrile.
  • the filtrate is concentrated to dryness.
  • the residue is dissolved in acetonitrile and concentrated to dryness.
  • the residue is dissolved in acetonitrile to give a solution of the compound of formula A-2.
  • step 3 above The mixture obtained in step 3 above is hydrolyzed by adding a 50/50 mixture of acetonitrile and water, followed by the addition of tert-butyl methyl ether. The mixture is filtered and the solid is dissolved in water. The aqueous solution is neutralized by adding sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The aqueous layer is concentrated to dryness to yield the crude compound of formula IA, which is purified on a DOWEX 50wx8 column with elution in water followed by a column chromatography on silica gel. IL Biological studies
  • Example 1 In vivo efficacy of the compound of formula I-A in a non-lethal model of pneumonia induced by Escherichia coli (E. coli).
  • the aim of this study is to evaluate the effect of pretreatment, with a precursor of N AD, on the spread of bacterial infection to the spleen in a mouse model with non-lethal pneumonia induced by Escherichia coli ( E. coli)
  • the administration of the compound at 185 mg / kg and of the vehicle (physiological buffer) is carried out by the intraperitoneal and / or intratracheal route.
  • the compound of formula I-A (white powder) is dissolved in the vehicle. The solution is used at room temperature for up to 1 day and freshly prepared for each new experiment.
  • mice are weighed daily in order to adjust the volume of compound to be administered.
  • the E. coli culture was washed twice with 0.9% NaCl. After the second wash, the pellet was resuspended in sterile saline and the dose calibrated by nephelometry.
  • mice Female BALB / c mice (20-24 g) were then inoculated using the intratracheal insertion of a gavage needle (24 G) for injection of 75 ⁇ L of the bacterial suspension.
  • the compound of formula IA and the vehicle are administered to animals intraperitoneally and / or intratracheally.
  • the injection of the compound of formula IA is carried out 24 hours before the operation before the infection with Escherichia coli. Simulated animals receive physiological buffer by intraperitoneal administration.
  • the spleens of the sacrificed animals were weighed and homogenized in 1 ml of saline solution. These solutions were then used for quantitative cultures on agar gel for 24 hours incubation at 37 ° C. The count of viable bacterial colonies is expressed in Logl 0 CF U per gram of organ.
  • FIG. 1 shows the percentage of positive bacterial culture in the spleen evaluated at 24 h, 48 h and 72 h.
  • the pretreatment with the compound of formula LA made it possible to reduce the percentage of positive cultures in the spleen in comparison with the untreated (control) mice after intraperitoneal administration.
  • no bacteria were found in the spleen 48 hours after intraperitoneal administration and 72 hours after intratracheal administration.
  • mice After induction of non-lethal E. coli pneumonia in mice, the spleens were removed and analyzed.
  • the percentage of animals having bacteria in the spleen after 24 hours is greatly reduced in the group treated with the compound of formula LA compared to the control group.
  • no bacteria were found in the spleen in mice pretreated with the compound of formula IA 48 hours after intraperitoneal administration while animals of the control group are positive.
  • Pretreatment with the compound of formula LA prevented the spread of bacteria from the lungs to the spleen after intraperitoneal and / or intratracheal administration demonstrating a potential effect of the compound of formula LA in preventing sepsis during bacterial infection.
  • Example 2 In vivo evaluation of the compounds of formula IA and IB on revolution of sepsis in a lethal model island ligation and puncture of the cecum.
  • the aim of this study is to evaluate the effect of the administration of compounds according to the invention (LA and I-B) on the survival rate of mice in a model of sepsis induced by ligation and puncture of the cecum (LPC).
  • the study consists of creating a model of sepsis in mice, by ligature and puncture of the cecum (LPC), and to assess the impact of compounds LA and I-B on the development of sepsis, for 4 days.
  • test compounds are administered at 185 mg / kg, intraperitoneally, immediately after the LPC operation, then once daily at 24, 48 and 72 hours. The remaining mice are euthanized at 96 hours post LPC.
  • vehicle physiological buffer
  • mice are anesthetized with 3% Vetoflurane.
  • a laparotomy is performed to exteriorize the cecum.
  • the cecum is ligated between the distal pole and the base of the cecum.
  • a puncture through and through with a 21 gauge needle is performed.
  • a small amount of excreta is squeezed out of the mesenteric and anti-mesenteric penetration holes to ensure patency.
  • the cecum is repositioned on the abdominal cavity.
  • the peritoneum, fasciae, abdominal muscles and then the skin are closed by the application of simple sutures.
  • the animals are resuscitated by injecting a preheated normal saline solution (37 ° C; 5 ml per 100 g of body weight) subcutaneously.
  • Preparation of the formulations the powder of compounds LA and I-B are dissolved in the vehicle. Storage conditions: The solution is used at room temperature for up to 1 day and freshly prepared for each new experiment. The mice are weighed daily in order to adjust the volume of compound to be administered.
  • Rectal temperature is checked every 2 to 4 hours for the first day, then twice for the second day.
  • mice 24 hours after the operation, the mice are anesthetized with Vetoflurane and blood is collected from the retroorbital sinus in order to quantify the bacterial load.
  • Bacterial DNA (16S) is extracted and quantified by RT-PCR. 2. Results and discussion 1.1. Survival rate
  • Figure 2 shows the survival rate of mice after LPC at 24, 48, 72 and 96 hours.
  • Table 4 specifies the number of surviving mice after LPC at 24, 48, 72 and 96 hours. [Table 4]
  • Figure 4A shows the weight of the mice after CPL at 24, 48, 72 and 96 hours and Figure 4B illustrates their weight loss over this period.
  • the induced sepsis led to a decrease in the weight of the mice in the three groups. However, the weight loss is less in the group treated with compound I-B.
  • Figure 5 shows the clinical score of mice after CPL at 24, 48, 72 and 96 hours. The clinical score is very significantly improved in the groups treated with the compound LA or IB, in comparison with the control group. 1.5. Bacterial load
  • Figure 6 shows the bacterial load in the blood 24 hours after LPC.
  • the bacterial load is significantly reduced in the groups treated with compound LA or I-B, in comparison with the control group.
  • Treatment with compound LA or I-B increases survival rate in treated mice in a model of lethal sepsis.
  • the treatment also helped to minimize the temperature drop, delay the progression of the infection and reduce the bacterial load.
  • Example 3 In vivo evaluation of compound I-A in a mouse model of respiratory tract infection induced by Pseudomonas aeruginosa PAOi.
  • the aim of this study is to evaluate the antibacterial effect of administration of compound LA in a lethal mouse model of respiratory tract infection with Pseudomonas aeruginosa and its effect on sepsis.
  • the study consists in creating a model of respiratory infection in mice, by intranasal administration of 1.10 4 CFU of Pseudomonas aeruginosa PAOi, and to evaluate the effect of the compound LA on the bacterial load.
  • Compound LA is administered at 185 mg / kg, intraperitoneally, 1 hour after infection, then once a day until euthanasia.
  • vehicle physiological buffer
  • Ciprofloxacin is used as a reference compound and is administered under the same conditions.
  • Four groups (10 mice / group) are included in the study:
  • Vehicle group PAOi infection + physiological buffer
  • Ciprofloxacin group PAOi infection + ciprofloxacin (2 mg / kg);
  • Group I-A PAO infection + compound I-A (185 mg / kg); - Group I-A + ciprofloxacin: PAOi infection + compound I-A (185 mg / kg) + ciprofloxacin (2 mg / kg).
  • Leukopenia and infection Leukopenia is induced by intraperitoneal injections of cyclophosphamide 4 days and 1 day before infection, with respective doses of 150 mg / kg and 100 mg / kg.
  • P. aeruginosa PAO 1 was obtained from ATCC. One vial is thawed and diluted in sterile PBS on the day of infection. The mice are infected by intranasal administration of 1.10 4 CFU of Pseudomonas aeruginosa PAOi. 1.2. Administration of compounds
  • Compound I-A at 185 mg / kg and vehicle (physiological buffer) are administered i.p. 1 hour after infection, then once a day until euthanasia.
  • the powder of compound I-A is dissolved in the vehicle.
  • Storage conditions The powder is stored at + 4 ° C until use.
  • the solution should be used at room temperature for up to 1 day and freshly prepared for each new experiment.
  • mice are weighed regularly to adapt the volume of compound to be administered.
  • ciprofloxacin is also administered at an underactive dose (2 mg / kg) to mice intraperitoneally under the same conditions.
  • Co-administration of ciprofloxacin and of compound IA is also carried out, under the same conditions. J.3. Bacterial load
  • the bacterial load is evaluated in the blood and the lungs on day 5. Quantitative cultures on agar gel are carried out during 24 hours of incubation at 37 ° C. The count of viable bacterial colonies is expressed in Log10 CFU per mL of blood or per gram of organ.
  • Figure 7 shows the bacterial load in the blood (Fig. 7A) and in the lungs (Fig. 7B), 5 days after infection with Pseudomonas aeruginosa.
  • the evaluation of the pulmonary bacterial load showed an antibacterial effect of the treatment with compound LA, ciprofloxacin or a combination of ciprofloxacin and compound LA.
  • the 3 treated groups showed significant efficacy compared to the vehicle group.
  • Treatment with the LA compound therefore made it possible to limit the bacterial load during infection and to limit sepsis.

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci; (I) dans lequel X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, (II) et (III) sont tels que décrits dans les revendications, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINÂMIDE MONONUCLÉOTIDES POUR LE TRAITEMENT DES INFECTIONS BACTÉRIENNES
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvaté pharm aceuti quement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
Les infections bactériennes sont responsables de maladies ou de syndromes tels que les infections urinaires, les infections de la peau et des tissus mous, les infections sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la syphilis, les salmonelles, la pneumonie ou la septicémie. Malgré le nombre élevé et la diversité des agents antibactériens, les infections bactériennes sont l’une des principales causes de décès dans le monde, en particulier dans les pays en voie de développement.
En cas d’infection bactérienne, les patients recevront généralement des antibiotiques, mais si le traitement approprié est retardé, ou si les bactéries sont multipliées ou les patients sont infectés par une souche résistante aux antibiotiques, les antibiotiques ne seront pas efficaces. En outre, l'apparition continue de bactéries résistantes aux médicaments est préoccupante tant dans les pays développés que dans les pays en voie de développement.
La sur-prescription d’antibiotiques semble être l’une des principales raisons de l’apparition de résistances. Toutefois, d’autres facteurs tels que l’utilisation d’antibiotiques dans l’élevage des animaux et le nombre croissant d’agents antibactériens dans les produits de nettoyage sont également responsables de l’apparition de résistances. En outre, même sans exposition aux antibiotiques, des mutations de l’ADN et l’acquisition d’ADN chromosomique supplémentaire se produisent naturellement chez les bactéries, ce qui peut entraîner une résistance. Il existe donc un besoin de développer de nouveaux composés actifs contre les bactéries de type sauvage mais aussi contre les bactéries résistantes aux médicaments. Ces composés devraient être capables de surmonter les mécanismes de résistance développés par les bactéries contre les antibiotiques actuellement utilisés et devraient posséder une capacité maximale d'éradication des bactéries tout en présentant une faible toxicité.
Le couple oxido-reducteur NAD+/NADH est impliqué dans des centaines de réactions d'oxydoréduction dans la cellule, notamment au niveau des mitochondries et du cycle de Kreps. En outre, NAD+ est un cosubstrat essentiel pour un certain nombre d'enzymes non redox (par exemple, les sirtuines (SIRTs), les poly-ADP-rybosyl polymerases (PARPs), les ADPR cyclases (ADP rybosyl cyclases comme CD38 et CD73), et les mono-ADP- rybosyl transferases (MARTs) chez les mammifères et les ligases d'ADN et les protéines désacétylases de la famille CobB/Sir2 chez les bactéries). Il est ainsi nécessaire de maintenir l'homéostasie de NAD+ par sa resynthèse active et le recyclage de ces produits de dégradation. Par exemple, la sirtuine SIRT2 module de nombreux processus cellulaires incluant la carcinogénèse, le cycle cellulaire, les dommages à P ADN et la réponse cellulaire à l’infection. Lors d’une infection par Listeria monocytogenes , SIRT2 est relocalisée du cytoplasme vers le noyau où des modifications post-traductionnelles sur l’enzyme (déphosphorylation) induisent son association à la chromatine et favorisent la progression de l’infection (2018, Cell Reports, 23, 1124-1137).
De plus, il a été montré que l’augmentation des niveaux intracellulaires de NAD+ dans des cellules endothéliales infectées par des streptocoques de groupe A (GAS) résultait en l’inhibition de la croissance intracellulaire de GAS. Ce phénomène a été expliqué par l’amélioration des mécanismes d’élimination autophagique (2020, Frontiers in Microbiology, 11, 117).
L’augmentation du stress oxydatif causée par une infection à Hélicobacter pylori modifie l’homéostasie du calcium intracellulaire dans les macrophages par l’intermédiaire du « transi ent receptor potential melastatin-2 » (TRPM2) (2017, Mucosal immunology,
10(2), 493-507). Plus l’augmentation de la concentration de calcium intracellulaire est marquée, comme par exemple en l’absence de TRPM2, et plus elle résulte en une polarisation de type Ml des macrophages. Cette polarisation entraîne une augmentation du profil inflammatoire de l’infection et une diminution de la colonisation bactérienne. Or, la mobilisation des réserves de calcium intracellulaire peut également se faire par l’intermédiaire de l’ADP-ribose cyclique dont la production est catalysée par l’enzyme ADP-ribose cyclase (CD38), dont NAD+ est co-facteur.
Alternativement, certaines bactéries comme Mycobacterium tuberculosis, sécrètent des exotoxines nécrotiques dans le cytosol des macrophages infectés. Ces exotoxines peuvent avoir des activités ADP-rybosyltransferases ou b-NAO+ glycohydrolases. Ces dernières privent les cellules hôtes, en l’absence d’autres cibles, de leurs ressources en NAD+ provoquant ainsi l’activation des mécanismes de nécroptose (2019, Journal of Biological Chemistry, 294(9), 3024-3036).
Le nicotinamide mononucléotide (NMN) est un nucléotide qui est surtout reconnu pour son rôle d'intermédiaire dans la biosynthèse du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Principalement connue par son implication dans la biosynthèse de NAD+, cette molécule particulière s’est montrée pharmacologiquement efficace dans plusieurs études précliniques.
Le but de cette invention est de proposer une alternative aux traitements actuels en fournissant des dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement des infections bactériennes.
La Demanderesse a constaté que les dérivés de nicotinamide mononucléotide selon l'invention sont bien tolérés et permettent de réduire la propagation bactérienne.
RÉSUMÉ
La présente invention concerne un composé de formule (I)
Figure imgf000005_0001
ou un sel et/ou solvaté pharm aceuti quement acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2 ;
Mi est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et R5 sont choisis i ndépendamm ent 1 ’ un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en Ci-Ci 2, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(C i-C i2)alkyl e(C5-C i2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Ro est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
R7 est choisi parmi P(0)R9Rio, P(S)R9Rio et
Figure imgf000005_0002
R9 et Rio sont choisis i ndépendamment 1 ’ un de l’autre parmi OH, ORu, NHR13, NR13R14, alkyle en Ci-Cg, alcényle en Cu-Cs, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C8)alkyle, (C 1 -C g)alkyl e-(Cs-C i2)aryl e, (Ci-Cg)hétéroalkyle, (C3-C8)hétérocycloalkyle, (C 5 -C 12 )hétéroary 1 e et NHCRaRa’C(0)Ri2 ; dans lesquels : - Ru est choisi parmi alkyle en Ci-Cio, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C 1 -C io)al ky 1 e-(Cs-C 12)aryl e, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en Ci -Cio, haloalkyle en C1-C10, -(CH2)mC(0)(C 1 -C 1 s)al kyl e, -(CH2)m0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mÛC(Û)Û(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)raC(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(C 1 -C 15)alky 1 e-ary 1 e; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8; P(0)(0H)0P(0)(0H)2 et un contre-ion interne ou externe ;
- R12 est sélectionné parmi alkyle en C1-C10, hydroxy, (Ci-Cio)alcoxy, (C2-Cg)al cényl oxy , (C2-Cg)alcynyloxy, halo(C2-C io)alkyloxy,
(C3-C io)cy cl oal kyl oxy , (C3-Cio)hétérocycloalkyloxy, (C5-Ci2)aryloxy,
(C 1 -C4)alkyl e-(Cs-Ci 2)aryl oxy, (C5-C i2)aryl e-(Ci -C4)alkyl oxy et
(C5-C i2)hétéroaryloxy ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, tri fl uorom éthyle, alkyle en Ci -Ce, alcoxy en Ci -Ce et cyano ;
- Ri 3 et Ri4 sont choisis indépendamment parmi H, alkyle en Ci-Cs et (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle; et
- RB et R«’ sont choisis indépendamment parmi hydrogène, alkyle en Ci -Cio, alcényle en C2-Cio, alcynyle en C2-Cio, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hydroxylalkyle en CL-CIO, (Ci-Cio)alkyl-(C5-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)méthyle,
(lH-imidazol-4-yl)méthyle et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxy le, alkyle en C1-C10, alcoxy en Ci-Ce, halogène, nitro et cyano; ou Rs et Rio, avec l’atome de phosphore auquel ils sont liés, forment un cycle à 6 chaînons dans lequel -Rçi-Rio- représente -0-CH2-CH2-CHR-0-; dans lequel R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en C5-C0 et hétéroaryle en Cs-Ce; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyle en Ci-Ce, alcoxy en Ci-Ce et cyano;
X’ est sélectionné parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2; Mr est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs ;
R2% Map BU’ et Ms’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Rr est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-C8 ;
Rr est choisi parmi H, OR, NHR15’, NRis’Rie’, NH-NHR15’, SH, CN, Ns et halogène ; dans lequel Ris et Rie’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg et alkyle-aryle en Ci-Cg;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
11 est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et nLLL représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr;
Rs est choisi parmi H, OR, NHR15, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lesquels R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg, et Ris et Rie sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cs, alkyle-aryle en Ci-Cg et -CHRAAC02H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène ; Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
= représente une simple ou une double liaison selon Y ; et représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes. Dans un mode de réalisation, dans la formule (I),
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Cg ;
R2, R3, R4 et Ms sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(C î-C i2)alkyl e aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Me est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
R7 est choisi parmi P(Û) 9 IO et P(S)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, ORu, alkyle en Ci-Cg, aryle en
C5-C12 et NHCHRAAC(0)RI2 ; dans lequel :
- R11 est choisi parmi alkyle en Ci-Cg, aryle en C5-C12 et
P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ;
- R 12 est un alkyle en Ci-Cg ; et
- RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Ms est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg et alkyle-aryle en Ci-Cg ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
=-=-= représente une simple ou une double liaison selon Y ; et représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de RI .
Dans un mode de réalisation, X représente un oxygène. Dans un mode de réalisation, Ri et Me représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène.
Dans un mode de réalisation, R2, R3, R4 et Rs représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH. Dans un mode de réalisation, Y représente un CH ou un CTh.
Dans un mode de réalisation, R7 représente P(0)(0H)2.
Dans un mode de réalisation, R7 représente
Figure imgf000009_0001
dans lequel R9 est OH ou OR11 dans lequel Ru esttel que défini dans la formule (I) et
X’ est un oxygène;
Rr et Ré’ représentent chacun un hydrogène;
R2’, R ’, Rr et Rs’ sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène et OH; Rr est NH2; Y’ est sélectionné parmi CH et CHi; n est égal à 2;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’; et
'/vw' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr.
Dans un mode de réalisation, le composé de l’invention est choisi parmi les composés de la Table 1 :
[Table 1]
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Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0001
Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi les bactéries aérobies à Gram positif telles que Streptococcus, Staphylococcus, Enter ococus ou Bacillus ; les entérobactéries à Gram négatif telles que Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogems , Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris , Ski ge lia flexneri, Serratia morcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enter ocolitica ou Salmonella enteritidk ; les bacilles à Gram négatif tels que
Pseudomonas aeruginosci, Acitenobacter baiimannü, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia ; les bactéries anaérobies à Gram négatif telles que Bacteroid.es, Fusobacterium ou Eubacterium ; les bactéries anaérobies à Gram positif telles que Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Pepiostreptococcus ou Veillonella ; les mycobactéries telles que Mycobacterium leprae ou Mycobacterium tuberculosis; Hélicobacter pylori et les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissibles tels que Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est choisie parmi les infections bactériennes de la peau et des tissus mous, les infections bactériennes sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, les infections bactériennes pulmonaires ou la septicémie. Dans un mode de réalisation, l’infection bactérienne est la septicémie.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante. Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
« Alkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnHm+i dans laquelle n est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention.
Les groupes alkyles appropriés comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle), heptyle et ses isomères (par exemple n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. Les groupes alkyles préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les (Cx-Cy)alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
« Alcényle » par lui -même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les groupes alcényles appropriés comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes de carbone, encore plus préférenti el 1 ement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples non-limitatifs de groupes alcényles incluent éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2-hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle.
« Alcynyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne une classe de groupes hydrocarbyles insaturés monovalents, dans laquelle l’insaturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyles ont généralement, et de préférence, le même nombre d’atomes de carbone que décrit ci-dessus pour les groupes alcényles. Des exemples non-limitatifs de groupes alcynyles incluent éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères.
« Alcoxy » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
« Aryle », tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 12 atomes, de préférence 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryles comprennent le phényle, le bi phényle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalén-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5 -acénaphty 1 ényl e, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1 ,2,3 ,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle. - « Alkylaryle » désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
« A ryl alkyle » désigne un groupe alkyle substitué par un groupe aryle.
« Aryloxy » désigne un groupe -O-aryle dans lequel aryle est défini selon la présente invention. « Acide aminé » désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène tel que l'acide 2-aminoisobutyrique.
« Acide aminé protéinogène » désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine
(LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Yaline (VAL).
« Acide aminé non-protéinogène » désigne un acide aminé qui n’est pas encodé naturellement ou qui n’est pas trouvé dans le code génétique d’un organisme vivant.
Des exemples non-limitatifs d’acides aminés non-protéinogènes incluent ornithine, citrulline, argininosuccinate, homosérine, homocystéine, acide cystéine-sulfmique, acide 2-aminomuconique, acide d-aminolévulinique , b-alanine, cystathionine, g-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine, acide iboténique, a-aminobutyrate, 2-a inoi sobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine or D- glutamate.
« Cycloalkyle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne un groupe cyclique alkyle, alcényle ou alcynyle, c’est-à-dire un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé ou in saturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle inclut les groupes hydrocarbyles monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyles peuvent comprendre 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon cette invention, comprennent de 3 à 10, de préférence de 3 à 8, encore plus préférentiellement de 3 à 6 atomes de carbone. Des exemples non-limitatifs de groupes cycloalkyles incluent cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré. « Cycloalkyloxy » désigne un groupe -Q-cycloalkyle dans lequel cycloalkyle est défini selon la présente invention.
« Halogène » ou « halo » signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro. - « Haloalkyle » ou « halogénoalkyle », seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyles, on peut citer le chl orométhyle, le 1 -bromoéthyle, le fluorométhyle, le di fl uorom éthyle, le tri fluorom éthyle, le 1,1, 1 -trifluoroéthyle et les radicaux similaires. (C X-Cy )-h al oal ky 1 e ou halo(Cx-Cv)alkyle désignent des groupes haloalkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyles préférés sont le difluorom éthyle et le tri fl uorom éthyle.
« Hétéroalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle s, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
« Hétéroaryle » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne des cycles aromatiques ayant de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes contenant
1 à 2 cycles fusionnés ou liés de façon covalente, contenant typiquement 5 à 6 atomes; au moins un des cycles étant aromatique ; dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs des cycles sont remplacés par un ou plusieurs atomes d’oxygène, azote et/ou soufre ; les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les hétéroatomes d’azote pouvant éventuellement être quatemisés. De tels cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non-limitatifs d’hétéroaryles incluent : furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolylr, oxatriazolyle, thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo[2, l-b][l,3]thiazolyle, thiéno[3,2-b]furanyle, thi eno[3 ,2-b]thi ophényl e, thiéno[2,3-d] [1 ,3 ]thi azolyle, thi éno[2,3-d]imi dazolyl e, tétrazolo[l,5-a]pyrïdïnyle, indolyle, indolizinyle, isoindolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle, indazolyle, benzimidazolyle, 1 ,3 -benzoxazolyl e, 1,2-benzisoxazolyle, 2, 1 -benzisoxazolyle,
1.3 -b enzoth i azol y 1 e, 1,2-benzoisothiazolyle, 2, 1 -benzoisothiazolyle, benzotri azolyle,
1.2.3-benzoxadiazolyle, 2,1,3- benzoxadi azolyle, 1 ,2, 3 -b enzothi adi azol y 1 e, 2, 1 ,3 -benzothi adi azoly 1 e, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l,2-a]pyridinyle, 6-oxo-pyri dazin -1 (6H)-y 1 e, 2-oxopyridin-l(2H)-yle, 6-oxo-pyridazin-l(6H)-yle,
2-oxopyri di n-l(2H)-yl e, 1 ,3-benzodioxolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.
Quand au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé par un hétéroatome, the cycle résultant est ici appelé « hétérocycloalkyle » ou « hétérocyclyle ».
« Hétéroaryloxy » désigne un groupe -O-hétéroaryle dans lequel hétéroaryle est défini selon la présente invention.
« Hétérocyclyle », « hétérocycloalkyle » ou « hétérocyclo » par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant désigne des groupes cycliques non-aromatiques, complètement saturés ou partiellement in saturés (par exemple, monocycle de 3 à 7 membres, bicycle de 7 à 11 membres, ou comprenant un total de 3 à 10 atomes dans le cycle) qui ont au moins un hétéroatome dans un moins un cycle contenant des atomes de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclyle comprenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi les atomes d’azote, d’oxygène et/ou de soufre, les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant optionnellement être oxydés et les hétéroatomes d’azote pouvant éventuellement être quatemisés. Chaque atome de carbone de l’hétérocycle peut être substitué par oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe hétérocyclique peut être attaché à n’importe quel atome de carbone ou hétéroatome du cycle ou du système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles multi-cy cliques peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints par un ou plusieurs atomes spiro. Des exemples non-limitatifs de groupes hétérocycliques incluent oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2-oxopipérazinyl e, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3 ,4-di hy dro-2H-pyranyl e, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2, 5 -di oxi mi dazolidinyl e, 2- oxopipéridinyle, 2-oxopyrrol odi nyl e, indolinyle, tétrahy dropy rany 1 e, tétrahy drofuranyl e, tétrahydroquinolinyle, tétrahydroisoquinolin-1 -yle, tétrahy droi soquinol in-2-y 1 e, tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahy droi soqui nol in -4-yle, thi omorpholin-4-y 1 e, thiomorpholi n-4-yl ulfoxi de, thi omorpholi n-4-yl sul fone, 1 ,3-dioxolanyle, 1,4-oxathianyle, lH-pyrrolizinyle, tétrahy dro-1 ,1 -di oxothi ophényle,
N- formylpipérazinyle, et morpholin-4-yle. - « Hétérocycloalkyloxy » désigne un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est défini selon la présente invention.
Le terme « substituant » ou « substitué » signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable aux conditions de réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés sont ceux que l'on trouve dans les composés et les modes de réalisation présentés ici, ainsi que les groupes halogéno, alkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, hydroxyle, alcoxy tel que défini ci-dessus, nitro, thiol, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, cyano, cycloalkyle tels que définis ci-dessus, ainsi qu'un groupe solubilisant, -NRR', -NR-CO-R, -CONRR, -SO2NRR, où R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein ( ), un triangle pointillé ( "" ) ou une ligne en zigzag (^). - Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel l'agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardateurs d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou GEMA. Au sens de l’invention, « excipient pharmaceutiquement acceptable » inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
Les « sels pharmaceutiquement acceptables » comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édi sylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l 'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chl orhy drate/chlorure, le bromhydrate/bromure, fhy droi odure/i odure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthyl sulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diol amine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglu ine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamïne, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl) orpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/bromhydrate, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
(i) en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
(ii) en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
(iii) en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou iv) en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
« Pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de régle entation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s’agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue. « Solvaté » est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
Le terme « administration », ou une variante de ce terme (par exemple, « administrer »), signifie fournir l'agent actif ou le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité.
Le terme « infection bactérienne » fait référence à une infection causée par un ou plusieurs types de bactéries. - Le terme “sujet” fait référence à un mammifère, de préférence un humain. Selon la présente invention, un sujet est un mammifère, de préférence un humain, souffrant d’une infection bactérienne. Selon un mode de réalisation, le sujet est un « patient », i.e. un mammifère, de préférence un humain, qui attend de recevoir, ou qui reçoit des soins médicaux ou qui a/est/sera l’objet d’une procédure médicale, ou qui est suivi pour le développement d’une infection bactérienne.
Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux sexes et à tout stade de développement (c.-à-d. nouveau-né, nourrisson, juvénile, adolescent, adulte).
Le terme « quantité thérapeutiquement efficace » (ou plus simplement une « quantité efficace ») tel qu’utilisé ici se réfère à la quantité d'agent actif ou d'ingrédient actif qui est visée, sans provoquer d'effets secondaires négatifs ou indésirables significatifs pour le sujet ayant besoin de traitement, prévention, réduction, soulagement ou ralentissement (atténuation) d'un ou plusieurs des symptômes ou manifestations d’une infection bactérienne et/ou d’une ou plusieurs complications associées aux infections bactériennes. - Les termes « traiter » ou « traitement », tels qu'utilisés ici, désignent un traitement thérapeutique, un traitement prophylactique (ou préventif), ou à la fois un traitement thérapeutique et un traitement prophylactique (ou préventif), dans lequel le but est de prévenir, réduire, soulager et/ou ralentir (atténuer) un ou plusieurs des symptômes ou manifestations d’une infection bactérienne, et/ou prévenir, réduire, soulager et/ou ralentir (atténuer) une ou plusieurs complications associées aux infections bactériennes, chez un sujet qui en a besoin.
Les symptômes et manifestations des infections bactériennes comprennent, sans s'y limiter, une fièvre plus ou moins élevée, des douleurs et autres symptômes qui dépendent de l'organe en cause : il peut s'agir par exemple de douleur pharyngée, de toux, de gêne respiratoire, de douleurs abdominales, diarrhée ou vomissements. Selon un mode de réalisation, une manifestation d’une infection bactérienne est la présence de bactéries dans un ou plusieurs fluides biologiques (tels que les urines, le sang, des expectorations) et ou dans un ou plusieurs organes du sujet.
Les complications associées aux infections bactériennes impliquent généralement une aggravation de la maladie ou le développement de nouveaux signes, symptômes ou changements pathologiques qui peuvent se répandre dans tout l'organisme et affecter d'autres organes que ceux initialement touchés et peuvent conduire au développement de nouvelles maladies résultant d'une maladie déjà existante. La complication peut également survenir à la suite de divers traitements. Selon un mode de réalisation, les « complications associées aux infections bactériennes » font référence, sans s’y limiter, à la septicémie ou bactériémie associée à un sepsis, une inflammation locale ou généralisée, un choc septique, encéphalites, méningites, méningo-encéphal ites, péritonites, péricardite, endocardite, arthrite septique, rhumatisme articulaire aiguë, infection urinaire, pyélonéphrite, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), pancréatite, splénomégalie et hépatite.
Dans un mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » fait référence à un traitement thérapeutique. Dans un autre mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » fait référence à un traitement prophylactique ou préventif. Dans encore un autre mode de réalisation, « traiter » ou « traitement » désigne à la fois un traitement prophylactique (ou préventif) et un traitement thérapeutique.
Dans un mode de réalisation, le but du traitement selon la présente invention est de provoquer au moins l'un des éléments suivants : (a) une amélioration de l’état clinique du patient, notamment une réduction ou disparition de la fièvre et des douleurs associées aux organes touchés ;
(b) une diminution de la charge bactérienne dans le/les organes touchés et/ou dans les fluides corporels ; (c) la circonscription de l’infection bactérienne à l’organe touché afin d’éviter la prolifération bactérienne conduisant à une infection généralisée ;
(d) la prévention d’une ou plusieurs complications associées aux infections bactériennes. DESCRIPTION DÉTAILLÉE
La présente invention concerne donc l’utilisation de dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement des infections bactériennes.
Composés pour traiter ou prévenir la propagation des infections bactériennes.
La présente invention concerne un composé de formule (I)
Figure imgf000022_0001
ou un sel et/ou solvaté pharm aceutiquem ent acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2 ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8 ;
R2, R 3, R4 et Rs sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(C î-C i2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle,
C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANHI ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Me est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ch-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
Rj est choisi parmi H, P(0)R9RIO, P(S)R9RIO et
Figure imgf000023_0001
ïfe et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, ORu, NHRB, NR13R14, alkyle en Ci-Cg, alcényle en C2-C8, alcynyle en Cu-Cg, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-C 12)ary le-(C i-Cg)alkyl e,
(Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle, (C i-Cg)hétéroalkyl e, (C 3 -C g)h étérocy cl oal ky 1 e, (C 5 -C 12)h étéroary 1 e et NHCRaRa’C(0)Ri2 ; dans lesquels :
- R11 est choisi parmi alkyle en C1-C10, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (Ci-Cio)alkyle-(C5-Ci2)aryle, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en C1-C10, haloalkyle en C1-C10, -(CH2)mC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)0(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)mSC(0)(Ci-Ci5)alkyle, -(CH2)mC(0)0(C 1 -C i5)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(Ci-Ci5)alkyle-aryle ; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8 ; P(0)(0H)0P(0)(0H)2 et un contre-ion interne ou externe ;
- Ri 2 est sélectionné parmi alkyle en C1-C10, hydroxy, (Ci-Cio)alcoxy,
(C2-Cg)al cényl oxy , (C2-Cg)alcynyloxy, halo(C2-Cio)alkyloxy,
(C3-Cio)cycloalkyloxy, (C3-Cio)hétérocycloalkyloxy, (C5-Ci2)aryloxy, (Ci-C4)alkyle-(C5-Ci2)aryloxy, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C4)alkyloxy et (Cs-C i2) étéroaryloxy ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnelle ent substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyle en Ci-Ce, alcoxy en Ci -Ce et cyano ;
- R13 et R14 sont choisis indépendamment parmi H, alkyle en Ci-Cg et (Ci-Cg)alkyle-(C5-Ci2)aryle ; et - MB et MB’ sont choisis indépendamment parmi hydrogène, alkyle en Ci-Cio, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hydroxylalkyle en C1-C10, (Ci-Cio)alkyl-(C5-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, ( 1 H-i ndol -3 -y l) éthyle, (lH-imidazol-4-yl)méthyle et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène ; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxyle, alkyle en C1-C10, alcoxy en Ci-Ce, halogène, nitro et cyano ; ou R9 et Rio, avec l’atome de phosphore auquel ils sont liés, forment un cycle à 6 chaînons dans lequel -R9-RIO_ représente -O-CH2-CH2-CHR-O- ; dans lequel R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en C5-C0 et hétéroaryle en C5-C0 ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, tri fluorom éthyle, alkyle en C1-C0, alcoxy en Ci -Ce et cyano ;
X’ est sélectionné parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Rr est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ; R2’, R3’, Rr et Rs’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en Ci -Ci 2, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-C,2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et
C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
RÔ’ est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C,-Cg ; Rr est choisi parmi H, OR, NHR15’, NRIS’RIÔ’, NH-NHRis’, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ris et Rire sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg et alkyle-aryle en Ci-Cg ;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH ;
11 est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’ ; et
Figure imgf000025_0001
représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr ;
Ms est choisi parmi H, OR, NHR15, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lesquels R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg, et Ris et Rie sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg, alkyle-aryle en Ci -Ce et -CHRAACO2H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène ; Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
=-=-= représente une simple ou une double liaison selon Y ; et "w représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri ; pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
Selon un mode de réalisation, dans la formule (I) :
X est choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CH2 ;
Mi est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cs, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Cg ;
R2, Ms, RU et Ms sont choisis indépendamment G un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en Ci -Ci 2, hétéroalkyle en Ci -Ci 2, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle,
C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle aryle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ; Me est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Cg ;
R7 est choisi parmi H, P(0)R9RIO et P(S)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, ORu, alkyle en Ci-Cg, aryle en C5-C12 et NHCHRAAC(0)RI2 ; dans lequel :
- Ru est choisi parmi alkyle en Ci-Cg, aryle en C5-C12 et P(0)(0H)0P(0)(0H)2 ;
- R 12 est un alkyle en Ci-Cg ; et
- R AA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Ms est choisi parmi H, OR, NHR13, NRBRM, NH-NHRB, SH, CN, N 3 et halogène ; dans lequel R13 et R14 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg et alkyle-aryle en Ci-Cg ;
Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
=-=-= représente une simple ou une double liaison selon Y ; et "w représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri.
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n’est pas le
N-ribosylnicotinamide de formule :
Figure imgf000026_0001
N-ribosylnicotinamide CAS= 1341-23-7
Dans un mode de réalisation, le composé de formule (I) n’est pas un sel et/ou solvaté du
N-ribosylnicotinamide.
Selon un mode de réalisation, X est choisi parmi O, CHh et S. Dans un mode de réalisation préféré, X est un oxygène. Selon un mode de réalisation, Ri et Me représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, Ri et Rr, représentent chacun un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, Ri est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, Ri est un OH. Dans un mode de réalisation, RI est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2, R3, R4 et Rs sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi hydrogène, halogène, hydroxyle, alkyle en Ci -Ci 2 et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, R2, R3, Ri et Ms sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi hydrogène, hydroxyle et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2, R3, R4 et Rs sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un hydrogène ou un OH.
Selon un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques. Dans un mode de réalisation, R2 et R3 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation, R2 et Ma sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2 et R3 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré, R2 est un hydrogène et R3 est un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2 est un OH et R3 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R4 et Rs sont identiques. Dans un mode de réalisation, R4 et Rs sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation, R4 et Rs sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R4 et Rs sont différents. Dans un mode de réalisation préféré, R4 est un OH et Rs est un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, 4 est un hydrogène et Rs est un OH.
Selon un mode de réalisation, R3 et R4 sont différents. Dans un mode de réalisation, R3 est un OH et R4 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation, R3 est un hydrogène et R.4 est un OH. Selon un mode de réalisation, R3 et R4 sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré, R3 et R4 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R3 et R4 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2 et Ms sont différents. Dans un mode de réalisation, R2 est un hydrogène et Ms est un OH. Dans un mode de réalisation, R2 est un OH et Ms est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R2 et Rs sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré, R2 et Ms sont identiques et représentent un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R2 et Ms sont identiques et représentent un OH. Selon un mode de réalisation, Me est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation, Me est un OH. Dans un mode de réalisation préféré, Me est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation, R7 est sélectionné parmi P(OJR.9RIO et
Figure imgf000028_0001
, dans lesquels R, Rio, Rr-Rey Rsy X’, Y’, 11, — et sont tels que décrits ci-dessus. Selon un mode de réalisation, R7 est choisi parmi P(0)R.9RIO et P(S)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, R7 est P(0)R9RIO ; dans lequel R9 et Rio sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, R7 est P(0)(0H)2.
Dans un autre mode de réalisation, R7 est
Figure imgf000028_0002
; dans lequel R9, Rr, R2’, R y Ri’, Rsy Rey Rs’, X’, Y’, n, . et sont tels que définis ci- dessus. Dans un mode de réalisation particulier, R7 est
Figure imgf000029_0001
lequel :
R9 est tel que défini ci-dessus, de préférence R9 est OH ou ORn dans lequel Ru est tel que défini ci-dessus, plus préférentiellement, R9 est OH ;
X’ est sélectionné parmi O, CHi et S ; de préférence X’ est un oxygène ;
Ri’ est sélectionné parmi H et OH, de préférence Rr est H ;
R2’, Rr, Rr et Rv sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, hydroxyle, alkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus ; de préférence R2’, Rr, Rr’ et Rr sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H et OH ;
RÔ’ est choisi parmi H ou OH ; de préférence Me’ est H ;
Rr est choisi parmi H, OR, NHR15’ ou NRis Rirr, dans lequel RLV et Rie’ sont tels que décrit ci-dessus ; de préférence Rr est NH2 ;
Y’ choisi parmi CH ou CH2 ; n est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ; de préférence 11 est égal à 2 ;
- - - représente une simple ou une double liaison selon Y’ ; et 'L/un représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr ;
Selon un mode de réalisation, n est égal à 1. Selon un mode de réalisation, 11 est égal à 2. Selon un mode de réalisation, 11 est égal à 3. Dans un mode de réalisation, R7 n’est pas un hydrogène.
Dans un mode de réalisation, Ms est choisi parmi H, OR, NHR15 et NR15R16 ; dans lequel 15 et R le sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, Rs est NHR15 ; dans lequel R15 est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, Rs est NH2. Dans un mode de réalisation, Y est un CH. Dans un mode de réalisation, Y est un CH2. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont des composés de formule (H) :
Figure imgf000030_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2, Ms, R4, Rs, Re, Ms, X, Y, ~ et ^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont des composés de formule (1-2) :
Figure imgf000030_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2,
Figure imgf000030_0003
que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels X représente un oxygène. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (II) :
Figure imgf000030_0004
ou un sel et/ ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Ri, R2, Ma, R4, Rs, Me, R7, Ms, Y, — et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (II) sont des composés de formule (II- 1) :
Figure imgf000031_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2, R3, Rr, Ms, Me, Rs, Y, — et ^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (II) sont des composés de formule (II-2) :
Figure imgf000031_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Ri, R2,
Figure imgf000031_0003
définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule I sont ceux dans lesquels Ri est un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (III) :
Figure imgf000031_0004
ou un sel et/ ou solvaté ph arm aceuti quement acceptable de celui-ci, dans lequel R2, R3, R4, Ms, Ré, R7, Ms, Y, — et ^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (III) sont des composés de formule (III- 1) :
Figure imgf000032_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, R3, R4, Ms, Me, Rs, Y, ~ et wv sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (III) sont des composés de formule (IÏI-2) :
Figure imgf000032_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quem ent acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, R3, R4, Rs, Me, Rs, Y, R2’, Ms’, R4’, MS’, Re’, Ms’, Y’, ~ et sont tels que définis ci- dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R2 est un OH et Rs est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R4 est un hydrogène et Ms est un OH. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R et R4 sont identiques et représentent un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (IV) :
Figure imgf000033_0001
ou un sel et/ou solvaté ph ar aceuti quement acceptable de celui-ci, dans lequel R2, Ms, R.6, R7, Ms, Y, — et -L W· sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule
(I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IV) sont des composés de formule (IV- 1) :
Figure imgf000033_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, Ms, Rr>, Rs, Y, ~ et LAL^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IV) sont des composés de formule (IV-2) :
Figure imgf000033_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quement acceptable de celui-ci, dans laquelle R2, Ms, Me, Ms, Y, R2’, RS’, RÔ’, MS’, Y’, ~ et -«w sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels R2 et Rs sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (V) :
Figure imgf000034_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel Me, R7, Rs, Y, — et ^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (V) sont des composés de formule (V-l) :
Figure imgf000034_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Me, Ms, Y, — et v n · sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (Y) sont des composés de formule (V-2) :
Figure imgf000034_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Me, Rs, Y, Me’, Ms’, Y’, ~ et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Mé est un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (VI) :
Figure imgf000035_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel RJ, Ms, Y, — et W » sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Rs est NHi.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VI) sont des composés de formule (VI- 1) :
Figure imgf000035_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Rs, Y, ~ et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VI) sont des composés de formule (VI-2) :
Figure imgf000035_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Rs, Y, Rs’, Y’, — et ΆLL^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (VII) :
Figure imgf000036_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7, Y, — et -LLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). A la condition que lorsque R est un hydrogène, Y est un CHfi. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VII) sont des composés de formule (VII- 1) :
Figure imgf000036_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quement acceptable de celui-ci, dans laquelle Y, — et JVW sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VII) sont des composés de formule (VII-2) :
Figure imgf000036_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle Y, Y’, ~ et «LLL^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Y est un CH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (VIII) :
Figure imgf000037_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7 etLLL sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I). A la condition que R 7 n’est pas un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VIII) sont des composés de formule (VIII- 1) :
Figure imgf000037_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (VIII) sont des composés de formule (VIII-2) :
Figure imgf000037_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I). Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquels Y est un Œb.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I), l’invention concerne également un composé de formule (IX) :
Figure imgf000038_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R7 et "w sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IX) sont des composés de formule (IX- 1) :
Figure imgf000038_0002
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle LAAT est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (IX) sont des composés de formule (IX -2) :
Figure imgf000038_0003
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans laquelle est tel que défini ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention sont sélectionnés parmi les composés de la Table 2 ci-dessous ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci : [Table 2]
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Selon les conditions, notamment les conditions de pH, dans lesquelles se trouvent les composés de l’invention, certains atomes peuvent être sous forme ionisée, notamment certains OH peuvent être sous forme O , et inversement.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-Â à I-D de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, le composés de l’invention est le composé de formule I-A ou I-B de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, le composés de l’invention est le composé de formule I-A ou I-C de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le composé de l’invention est le composé de formule I-A ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-G à I-L de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-G, I-H et I-I de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formule I-A, 1-B, I-G, I-H et I-I de la Table 2 ci-dessus ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
Composition pharmaceutique pour le traitement des infections bactériennes
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l’invention.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l’invention comprend, en plus d'au moins un composé de l’invention en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les antibiotiques, agents antibactériens, agents anti inflammatoires.
Procédé
Selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus. En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, pour conduire au phosphorodichloridate de formule (B),
Figure imgf000042_0001
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R*, Ms, Me, Ms, Y, — et "w sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
Figure imgf000042_0002
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, Ms, Me, Ms, Y, — et W sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les composés dimériques dans lesquels R7 est
Figure imgf000042_0003
peuvent être obtenus en faisant réagir un intermédiaire de formule (C) tel que décrit ci-dessus avec un intermédiaire phosphorodichloridate de formule (B’), obtenu dans les même conditions que les intermédiaires de formule (B) :
Figure imgf000043_0001
dans lequel ME, R2’, RE, RE, Rs’, Ms’, Rs’, X’, Y’, ~ et "w sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, Ms, Rt, Rs, Ms, R7, Y sont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule (I), conduisant au composé de formule (A-l) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
Figure imgf000043_0002
dans lesquels X, Ri, R2, Ms, R4, Ms, Re, MS, Y, — et ^ sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de tri aryl méthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxy trity 1 e, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyl diméthyl silyl e, triisopropyl silyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri -i so-propy 1 si ly loxy méthy 1 e et
[2-(tri m éthyl sïlyl)éthoxy ] méthyl e. Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l’homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l’homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d’un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-l). Des exemples non limitatifs d’acides de Lewis comprennent le TMSOTt; BF .OEt2, TiCL et FeCh.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l’homme du métier conduisant au composé de formule (A’) dans lequel X est CEE et Ri, R2, RJ, R4, R5, Ré, Rs, Y, — et sont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formule I-A à I-D.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose tétraacétate de formule D par une réaction de couplage en présence d’un acide de Lewis, conduisant au composé de formule A-l :
Figure imgf000044_0001
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-l est réalisé, conduisant au composé de formule A -2 :
Figure imgf000045_0001
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule A-2, en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodi chl ori date de formule Â-3 :
Figure imgf000045_0002
Dans une quatrième étape, le phosphorodi chl ori d ate de formule Â-3 est hydrolysé pour conduire au composé de formule Ï-A :
Figure imgf000045_0003
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule A-2 est réalisée, conduisant au composé de formule I-E.
Le composé de formule I-E est ensuite monophosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formule I-C.
Utilisation
La présente invention concerne donc les composés de l’invention pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, les composés de l’invention permettent le traitement des infections bactériennes par un mécanisme de polarisation des macrophages de l’hôte résultant de la mobilisation des réserves intracellulaires de calcium via 1’ADP-ribose cyclase. Dans un autre mécanisme, les composés de l’invention permettent la réplétion des réserves internes en NAD+ suite à Faction d’exotoxines avec activités b-NAϋ+ glycohydrolases.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quem ent acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quem ent acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement prophylactique des infections bactériennes.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceuti quem ent acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement d’une infection causée par au moins une bactérie Gram négative ou Gram positive. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule
(I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement d’une infection causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi, sans s'y limiter : les bactéries aérobies à Gram positif telles que Staphylococcus aureiis , Streptococcus pneumoniae , Enterococcus faecalis, Bacîlhis anthracis, Staphylococcus epidermidis ou Streptococcus pyogenes ; les entérobactéries à Gram négatif telles que Escherichia coli, Klebsiella pneumonia , Enterobacter aerogenes, Enterobacier cloacae , Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Serratia marcescens, Citrobacler freundii, Yersinia enterocolitica ou Salmonella enter iti dis ; les bacilles à Gram négatif tels que Pseudomonas aeruginosa , Acitenobacter baumannii , Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maltophilia ; les bactéries anaérobies à Gram négatif telles que Bacteroid.es ragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacieroide vidgatus , Fusobacterium mortiferum , Fusobacterium necrophorum , Fusobacterium varium , Eubacterium lentum ; - les bactéries anaérobies à Gram positif telles que Propionibacterium acens,
Clostridium difficile , Clostridium perfringens , Clostridium ramosum ,
Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, ou Veillonella parvula ; les mycobactéries telles que Mycobacterium leprae, le complexe Mycobacterium tuberculosis tel que Mycobacterium tuberculosis et les mycobactéries non tuberculeuses telles que Mycobacterium chelonae, Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium terme, Mycobacterium nonchromogenicium, Mycobacterium simiae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium phlei, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium marinum, ou Mycobacterium ulcerans ;
- Hélicobacter pylori et les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissibles telles que Neisseria gonorrhaeae, Haemophulis ducreyi , Chlamydia trachomatis ou My coplasma genilallium.
Certaines bactéries telles que Salmonella, Légionella et Mycobacterium, en particulier Mycobacteria tuberculosis, possèdent la capacité de rester en vie dans les macrophages.
Dans un mode de réalisation, les composés de l'invention sont capables de pénétrer dans les macrophages et d'y avoir une activité bactéricide.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement des infections à, sans s’y limiter,
Escherichia coli, pseudonomas, Haemophilus influenzae, Camphylobacter, enterocoque, pneumocoque ou streptocoque. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté ph arm aceuti q uement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement d’une infection bactérienne, choisie parmi les infections bactériennes urinaires, les infections bactériennes de la peau et des tissus mous, les infections bactériennes sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, la méningite, l’angine, la sinusite, la bronchite, les infections bactériennes pulmonaires ou la septicémie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement de la septicémie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(IX) ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement des infections bactériennes pulmonaires telle que la pneumonie, par exemple une pneumonie causée par les bactéries
Escherichia coli, Haemophilus influenzae , Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (causant la pneumonie à pneumocoque), My coplasma pneumoniae (causant la pneumonie à mycoplasme), Chlamydia pneumoniae et/ou Légionella pneumophila (responsable de la maladie du légionnaire). Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l'invention, en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d’agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les antibiotiques, agents antibactériens, agents anti -inflammatoires.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne G utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement des infections bactériennes. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne G utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement prophylactique des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour le traitement des infections bactériennes.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour le traitement des infections bactériennes.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la fabrication d’un médicament pour le traitement des infections bactériennes.
La présente invention concerne également une méthode de traitement des infections bactériennes chez un sujet qui en a besoin, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'une composition de l'invention tel que décrit ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, le sujet qui a besoin d’un traitement thérapeutique ou préventif est diagnostiqué par un professionnel de santé. En pratique, les infections bactériennes sont diagnostiquées par tout examen pratiqué en routine dans le milieu médical, notamment par un diagnostic direct, c’est-à-dire isolement de la bactérie en milieux de culture, ou un diagnostic indirect, par la mise en évidence d’anticorps spécifiques de l’infection. De préférence, le sujet est un animal à sang chaud, plus préférablement un humain.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés dans le cadre d'une thérapie combinée dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou une composition ou un médicament qui contiennent un composé de la présente invention, en tant que principes actifs, sont coadministrés en combinaison avec des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les antibiotiques, agents antibactériens, agents anti-inflammatoires.
Dans les modes de réalisation décrits ci-dessus, le composé de l'invention et d'autres agents actifs thérapeutiques peuvent être administrés en termes de formes de dosage, soit séparément, soit en conjonction les uns avec les autres, et en termes de temps d'administration, soit en série, soit simultanément.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de l'invention ne sont pas administrés dans le cadre d'une thérapie combinée avec un agent thérapeutique et/ou un principe actif supplémentaire, en particulier, les composés de l’invention ne sont pas administrés dans le cadre d'une thérapie combinée avec un agent antibactérien.
Généralement, pour un usage pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous la forme d'une préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement actifs.
A titre d'exemples non limitatifs, une telle formulation peut se présenter sous une forme adaptée à l'administration orale, à l'administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l'administration topique (y compris oculaire), à l'administration par inhalation, par un patch cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d'administration appropriées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, selon le mode d'administration, ainsi que les méthodes et les supports, les diluants et les excipients à utiliser pour leur préparation, seront clairs pour l'homme du métier ; il est fait référence à la dernière édition de Re ington's Pharmaceutical Sciences. Parmi les exemples préférés, mais non limitatifs, de telles préparations figurent les comprimés, les pilules, les poudres, les pastilles, les sachets, les cachets, les élixirs, les suspensions, les émulsions, les solutions, les sirops, les pommades, les crèmes, les lotions, les capsules de gélatine molle et dure, les solutions injectables stériles et les poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement reconstituées avant utilisation) pour une administration en bolus et/ou pour une administration continue, qui peuvent être formulées avec des supports, des excipients et des diluants qui conviennent en soi pour de telles formulations, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, stéarate de magnésium, huiles alimentaires, huiles végétales et minérales ou leurs mélanges appropriés. Les formulations peuvent éventuellement contenir d'autres substances couramment utilisées dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, des désintégrant, des agents de charge, des agents de remplissage, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des régulateurs de débit, des agents de démoulage, etc. Les compositions peuvent également être formulées de manière à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée du ou des composés actifs qu'elles contiennent.
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous forme de doses unitaires et peuvent être conditionnées de manière appropriée, par exemple dans une boîte, un blister, un flacon, un sachet, une ampoule ou dans tout autre support ou récipient approprié à dose unique ou à doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; éventuellement avec une ou plusieurs notices contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Généralement, Ces doses unitaires contiendront entre 1 et 1000 mg, et généralement entre 1 et 500 mg, de préférence entre 250 et 500 mg d'au moins un composé de l'invention. En pratique, la dose effective à administrer dépend d’un ou de plusieurs paramètres, dont notamment, le matériel utilisé pour l’administration, l’âge, le sexe, la taille, le poids, la condition physique et le degré de sévérité du trouble à traiter.
En général, le composé actif de l'invention sera administré entre 0,1 mg par kilogramme et 5000 mg par kilogramme de poids corporel, plus souvent entre 1 mg par kilogramme et 2000 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence entre 1 et 100 mg par kilogramme de poids corporel, par exemple environ 1, 10, 100 mg par kilogramme de poids corporel du patient humain par jour, qui peut être administré en une seule dose quotidienne, divisée en une ou plusieurs doses quotidiennes, ou essentiellement en continu, par exemple en utilisant une perfusion goutte à goutte.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
[Fig. 1] La Figure 1 est un histogramme montrant le pourcentage de culture bactérienne positive dans la rate évaluée à 24h, 48h et 72h.
[Fig. 2] La Figure 2 est un histogramme montrant le taux de survie des souris après LPC (Ligature Ponction caecale) à 24h, 48h, 72h et 96h.
[Fig. 3] La Figure 3 est un histogramme montrant la baisse de température après LPC, monitorée sur 48h.
[Fig. 4] La Figure 4 est un histogramme montrant le poids (Fig. 4A) et la perte de poids (Fig. 4B) des souris après LPC à 24h, 48h, 72h et 96h. [Fig. 5] La Figure 5 est un histogramme montrant le score clinique des souris après LPC à 24h, 48h, 72h et 96h.
[Fig. 6] La Figure 6 est un histogramme montrant la charge bactérienne dans le sang 24h après LPC, évaluée par quantification RT -PCT de T ADN bactérien (16S).
[Fig. 7] La Figure 7 est un histogramme montrant la charge bactérienne dans le sang (Fig. 7A) et dans les poumons (Fig. 7B), 5 jours après infection par Pseudomonas aeruginosa. EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.
I. Synthèse des composés de l’invention 1. Matériel et Méthodes
Tous les produits ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification.
La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur du gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres IR, 1H, 19F et 13C de la RMN ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre F T -IR Perkin El mer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCh, CD3CN, D2O ou DMSQ-dc, comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400, à 300 ou 400 MHz, pour les spectres ¾ 75 ou 100 MHz pour le l3C, et 282 ou 377 MHz pour le 19F. Les déplacements chimiques (d) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCL, (d 7.27) pour ¾ et (ii) au CDCI3 (d 77.2) pour 13C et directement (iii) au CFCh (étalon interne) (d 0) pour 19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; t, triplet ; q, quadruplet ; quint, quintuplât ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray -TOF (ESI-TOF). 2. Procédure générale
Etape 1 : Synthèse du composé de formule A-l
Le composé de formule D (1,0 équiv.) est dissous dans du dichlorométhane. Le nicotinamide de formule E (1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et agité jusqu'à l'achèvement de la réaction. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétate A-l.
Etape 2 : Synthèse du composé de formule A-2
Le tétraacétate A-l est dissous dans du méthanol et refroidi à -10°C. De l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10°C est ajoutée et le mélange est agité à cette température jusqu'à ce que la réaction soit complète. De la résine Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à un pH de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0°C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution du composé de formule A-2.
Etape 3 : Synthèse du composé de formule A-3
La solution du composé de formule A-2 brut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10°C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équivalents) est ajouté à -10°C et le mélange est agité à -10°C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Etape 4 et 5 : Synthèse du composé de formule I-A
Le mélange obtenu à l’étape 3 ci-dessus est hydrolysé par l'ajout d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'ajout d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour conduire au composé de formule I-A brut, qui est purifié sur une colonne DOWEX 50wx8 avec élution dans l’eau suivi d’une colonne chrom atographi que sur gel de silice. IL Études biologiques
Exemple 1 : Efficacité in vivo du composé de formule I-A dans un modèle non létal de pneumonie induite par Escherichia coli ( E . coli).
Le but de cette étude est d'évaluer G effet du pré-traitement, avec un précurseur de la N AD, sur la propagation de l’infection bactérienne à la rate dans un modèle de souris ayant une pneumonie non létale induite par Escherichia coli (E. coli)
1. Matériel et Méthodes
L'administration du composé à 185 mg/kg et du véhicule (tampon physiologique) est effectuée par voie intrapéritonéale et/ou intratrachéale. Le composé de formule I-A (poudre blanche) est dissout dans le véhicule. La solution est utilisée à température ambiante pendant 1 jour au maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle expérience.
Les souris sont pesées quotidiennement afin d’adapter le volume de composé à administrer. 1.1. Pneumonie induite par Escherichia coli
Immédiatement avant G utilisation, la culture E. coli a été lavée 2 fois avec 0,9% NaCl. Après le second lavage, le culot a été re-suspendu dans une solution saline stérile et la dose calibrée par néphélometrie.
Des souris femelles BALB/c (20-24 g) ont ensuite été inoculée à l’aide de l’insertion intratrachéale d’une aiguille de gavage (24 G) pour l’injection de 75 pL de la suspension bactérienne.
1.2. Administration de composés
Le composé de formule I-A et le véhicule sont administrés aux animaux par voie intrapéritonéale et/ou intratrachéale. L’injection du composé de formule I-A est effectuée 24h avant l'opération avant l’infection par Escherichia coli. Les animaux simulés reçoivent un tampon physiologique par administration intrapéritonéale.
1.3. Charge bactérienne
A 24 heures, 48 heures et 72 heures après l'opération, les rates des animaux sacrifiés ont été pesées et homogénéisées dans 1 mL de solution saline. Ces solutions ensuite ont été utilisées pour des cultures quantitatives sur gel agar pendant 24 heures d'incubation à 37°C. Le comptage des colonies bactéries viables est exprimé en Logl 0 CF U par gramme d’organe.
2. Résultats et discussion
La figure 1 montre le pourcentage de culture bactérienne positive dans la rate évaluée à 24h, 48h et 72 h. Comme montré, le prétraitement par le composé de formule LA a permis de réduire le pourcentage de cultures positives dans la rate en comparaison avec les souris non traité (contrôle) après administration intrapéritonéale. Notamment, aucune bactérie n’a été trouvée dans la rate 48h après administration intrapéritonéale et 72h après administration intratrachéale. 3. Conclusion
Après induction d’une pneumonie non létale par E. coli chez la souris, les rates ont été prélevées et analysées.
Le pourcentage d’animaux ayant des bactéries dans la rate après 24h est fortement diminué dans le groupe traité par le composé de formule LÀ comparé au groupe contrôle. De plus, aucune bactérie n'a été trouvée dans la rate chez les souris prétraitées par le composé de formule LÀ 48 heures après administration intrapéritonéale alors que des animaux du groupe contrôle sont positifs.
Le prétraitement par le composé de formule LA a empêché la propagation des bactéries des poumons à la rate après administration intrapéritonéale et/ou intratrachéale démontrant un effet potentiel du composé de formule LA dans la prévention de la septicémie lors d’une infection bactérienne. Exemple 2 : Évaluation in vivo des composés de formule I-A et I-B sur révolution de la septicémie dans un modèle létal île ligature et ponction du cæcum.
Le but de cette étude est d'évaluer l’effet de l'administration de composés selon l’invention (LA et I-B) sur le taux de survie de souris dans un modèle de septicémie induite par ligature et ponction du cæcum (LPC).
Toutes les procédures ont été effectuées conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (révisé en 1996 et 2011, 2010/63/UE) et aux lois françaises.
1. Matériel et Méthodes LL Protocole d’étude
L’étude consiste à créer un modèle de septicémie sur des souris, par ligature et ponction du cæcum (LPC), et à évaluer l’impact des composés LA et I-B sur le développement de la septicémie, pendant 4 jours.
Les composés testés sont administrés à 185 mg/kg, par voie intrapéritonéale, immédiatement après l’opération de LPC, puis une fois par jour à 24, 48 et 72 heures. Les souris restantes sont euthanasiées à 96 heures post LPC. Le véhicule (tampon physiologique) est utilisé comme contrôle et administré dans les mêmes conditions.
Trois groupes sont formés et en tout 36 souris sont incluses dans l’étude :
Groupe 1 : LPC + véhicule i.p. (n=12) ; Groupe 2 : LPC + composé LA i.p. (n=12) ;
Groupe 3 : LPC + composé I-B i.p. (n=12).
Dans chaque groupe, la survie, la température, le poids corporel et le score clinique sont évalués sur les 4 jours de l’étude. La charge bactérienne évaluée à 24h de la LPC.
1.1. Ligature et ponction du cæcum Les souris sont anesthésiées avec 3% de Vetoflurane. Une laparotomie est réalisée pour extérioriser le cæcum. Pour l'induction d'une septicémie de grade moyen, le cæcum est ligaturé entre le pôle distal et la base du cæcum. Une ponction de part en part avec une aiguille de calibre 21 est réalisée. Une petite quantité d’excréments est extradée des trous de pénétration mésentérique et anti -mésentérique pour assurer la perméabilité. Le cæcum est repositionné sur la cavité abdominale. Le péritoine, les fascias, la musculature abdominale puis la peau sont fermés par l'application de simples sutures. Les animaux sont réanimés en injectant une solution saline normale préchauffée (37°C ; 5 ml pour 100 g de poids corporel) par voie sous-cutanée.
1.2. Administration de composés
L’administration du composé I-A à 185 mg/kg, du composé I-B à 185 mg/kg et du véhicule (tampon physiologique) est réalisée par voie intrapéritonéale immédiatement après la chirurgie de LPC, puis une fois par jour à 24, 48 et 72 heures post LPC.
Préparation des formulations : les poudre de composés LA et I-B sont dissoutes dans le véhicule. Conditions de stockage : La solution est utilisée à température ambiante pendant 1 jour au maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle expérience. Les souris sont pesées quotidiennement afin d’adapter le volume de composé à administrer.
1.3. Survie
La survie est évaluée toutes les 12 heures pendant les deux premiers jours, puis une fois par jour jusqu'à l'euthanasie. 1.4. Température
La température rectale est contrôlée toutes les 2 à 4 heures pendant le premier jour, puis deux fois pendant le deuxième jour.
1.5. Poids corporel et score clinique
Ces deux paramètres sont contrôlés une fois par jour. Le score clinique est défini selon les critères définis à la Table 3 : [Table 3]
Figure imgf000059_0001
1.6. Charge bactérienne
24 heures après l'opération, les souris sont anesthésiées au Vetoflurane et du sang est collecté au niveau du sinus rétroorbital afin de quantifier la charge bactérienne. Lé ADN bactérien (16S) est extrait et quantifié par RT-PCR. 2. Résultats et discussion 1.1. Taux de survie
La Figure 2 montre le taux de survie des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures. La Table 4 précise le nombre de souris survivantes après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures. [Table 4]
Figure imgf000060_0001
Les résultats de la Figure 2 et de la Table 4 montrent que le taux de survie chez les souris traitées par le composé LA ou I-B est amélioré en comparaison avec le groupe contrôle.
1.2. Température
Comme montré sur la Figure 3, une importante diminution de la température est observée dans les 6 premières heures après LPC. Les souris traitées par le composé LA ou I-B retrouvent leur température basale 24h après la chirurgie alors que la température du groupe contrôle continue à diminuer.
1.3. Perte de poids
La figure 4A montre le poids des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures et la figure 4B illustre leur perte de poids sur cette période. La septicémie induite conduit à une diminution du poids des souris dans les trois groupes. Cependant, la perte de poids est moins importante dans le groupe traité avec le composé I-B.
1.4. Score clinique
La figure 5 montre le score clinique des souris après LPC à 24, 48, 72 et 96 heures. Le score clinique est très significativement amélioré dans les groupes traités avec le composé LA ou I-B, en comparaison avec le groupe contrôle. 1.5. Charge bactérienne
La figure 6 montre la charge bactérienne dans le sang, 24h après LPC. La charge bactérienne est significativement diminuée dans les groupes traités avec le composé LA ou I-B, en comparaison avec le groupe contrôle. 3. Conclusion
Le traitement avec le composé LA ou I-B augmente le taux de survie chez les souris traitées dans un modèle de septicémie létale. Le traitement a aussi permis de minimiser la chute de température, retarder la progression de l’infection et réduire la charge bactérienne.
Exemple 3 : Évaluation in vivo du composé I-A dans un modèle murin d’infection des voies respiratoires induite par Pseudomonas aeruginosa PAOi.
Le but de cette étude est d'évaluer l’effet antibactérien de l'administration du composé LA dans un modèle murin létal d’infection des voies respiratoires par Pseudomonas aeruginosa et son effet sur la septicémie.
1. Matériel et Méthodes
1.1. Protocole d’étude
L’étude consiste à créer un modèle d’infection respiratoire dans des souris, par administration intranasale de 1.104 CFU de Pseudomonas aeruginosa PAOi, et à évaluer l’effet du composé LA sur la charge bactérienne.
Le composé LA est administré à 185 mg/kg, par voie intrapéritonéale, lh après infection, puis une fois par jour jusqu’à euthanasie. Le véhicule (tampon physiologique) est utilisé comme contrôle et est administré dans les mêmes conditions. La ciprofloxacine est utilisée comme composé de référence et est administrée dans les mêmes conditions. Quatre groupes (10 souri s/groupe) sont inclus dans l’étude :
Groupe véhicule : infection PAOi + tampon physiologique ;
Groupe ciprofloxacine : infection PAOi + ciprofloxacine (2 mg/kg) ;
Groupe I-A : infection PAO + composé I-A (185 mg/kg); - Groupe I-A + ciprofloxacine : infection PAOi + composé I-A (185 mg/kg) + ciprofloxacine (2 mg/kg).
Dans chaque groupe, la charge bactérienne dans le sang et les poumons est évaluée au cinquième jour post infection.
1.1.Leucopénie et infection Une leucopénie est induite par des injections intrapéritonéales de cyclophosphamide 4 jours et 1 jour avant l'infection, avec des doses respectives de 150 mg/kg et 100 mg/kg.
P. aeruginosa PAO 1 a été obtenue auprès de ATCC. Un flacon est décongelé et dilué dans du PBS stérile le jour de l'infection. Les souris sont infectées par administration intranasale de 1.104 CFU de Pseudomonas aeruginosa PAOi. 1.2. Administration des composés
Le composé I-A à 185 mg/kg et le véhicule (tampon physiologique) sont administrés par voie i.p. 1 heure après l'infection, puis une fois par jour jusqu'à l'euthanasie.
Préparation des formulations: la poudre du composé I-A est dissoute dans le véhicule. Conditions de stockage: La poudre est conservée à + 4 ° C jusqu'à utilisation. La solution doit être utilisée à température ambiante pendant 1 jour maximum et fraîchement préparée pour chaque nouvelle expérience.
Les souris sont pesées régulièrement pour adapter le volume de composé à administrer.
A titre de référence, la ciprofloxacine est également administrée à dose sous-active (2 mg/kg) aux souris par voie intrapéritonéale dans les même conditions. Une co-administration de ciprofloxacine et de composé I-A est également réalisée, dans les mêmes conditions. J.3. Charge bactérienne
La charge bactérienne est évaluée dans le sang et les poumons au jour 5. Des cultures quantitatives sur gel agar sont conduite pendant 24 heures d'incubation à 37°C. Le comptage des colonies bactéries viables est exprimé en LoglO UFC par mL de sang ou par gramme d’organe.
2. Résultats et discussion
La figure 7 montre la charge bactérienne dans le sang (Fig. 7A) et dans les poumons (Fig. 7B), 5 jours après infection par Pseudomonas aeruginosa.
L'évaluation de la charge bactérienne pulmonaire a montré un effet antibactérien du traitement par le composé LA, la ciprofloxacine ou une association de ciprofloxacine et de composé LA. Les 3 groupes traités ont montré une efficacité significative par rapport au groupe véhicule.
Les résultats de la charge bactérienne sanguine montrent que P. aeruginosa a déclenché une septicémie dans les quatre groupes. Les trois groupes traités ont montré une charge bactérienne réduite par rapport au groupe de véhicules, d’environ 2 log.
Le traitement par le composé LA a donc permis de limiter la charge bactérienne lors de l’infection et de limiter la septicémie.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000064_0001
ou un sel et/ou solvaté phar aceuti quem ent acceptable de celui-ci, dans lequel :
X est choisi parmi O, CBh, S, Se, CHF, CF2 et E=0¾ ;
Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
R2, Rs, R4 et Rs sont choisis indépendamment FUJI de Fautre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aiyle, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aiyle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Rr> est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Cg ;
R7 est choisi parmi P(0) 9 io, P(S) 9 io et
Figure imgf000064_0002
R9 et Rio sont choisis indépendamment l’un de Fautre parmi OH, ORu, NHR13, NR13R14, alkyle en Ci-Cg, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (C5-Ci2)aryle-(Ci-Cg)alkyle, (Ci-C8)alkyle-(C5-Ci2)aryle, (Ci-C8)hétéroalkyle, (C3-C8)hétérocycloalkyle, (Cs-Ci2)hétéroaryle et NHCRaRa’C(0)Ri2 ; dans lesquels :
- Mu est choisi parmi alkyle en Ci-Cio, cycloalkyle en C3-C10, aryle en C5-C12, (Ci-Cio)a]kyle-(C5-Ci2)aryle, aryle substitué en C5-C12, hétéroalkyle en Ci -Cio, haloalkyle en Ci-Cio, -(CH2)mC(0)(Ci-Ci5)alkyle,
-(CH2)m0C(0)(C,-Ci5)alkyle, -(CH2)m0C(0)0(C1-C15)alkyle,
-(CH2)mSC(0)(C1-C15)alkyle, -(CH2)mC(0)0(C1-C15)alkyle,
-(CH2)mC(0)0(C 1 -C 15)alkyl e-ary 1 e ; dans lesquels m est un entier sélectionné parmi 1 à 8 ; P(0)(0H)0P(0)(0H)2 et un contre-ion interne ou externe ;
- Mi 2 est sélectionné parmi alkyle en C1-C10, hydroxy, (Ci-Cio)alcoxy,
(C2-C8)alcényloxy, (C2-Cg)alcynyloxy, halo(C2-Cio)alkyloxy,
(C3-Cio)cycloalkyloxy, (C3-Cio)hétérocycloalkyloxy, (Cs-Ci2)aryloxy,
(Ci-C4)alkyle-(C5-Ci2)aryloxy, (C5-Ci2)aryle-(Ci-C4)alkyloxy et (C 5 -C i2)h étéroary 1 oxy ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnel lement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, tri fluorom éthyle, alkyle en Ci-Ce, alcoxy en Ci -Ce et cyano ;
- R et Ri4 sont choisis indépendamment parmi H, alkyle en Ci-Cg et (C i-Cg)alkyle-(C5-C 12)aryl e ; et - R« et R«’ sont choisis indépendamment parmi hydrogène, alkyle en C1.C10, alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-C10, cycloalkyle en C3-C10, thio-alkyle en C1-C10, hy dr oxy 1 alkyle en C1-C10, (Ci-Cio)alkyl-(C5-Ci2)aryle, aryle en C5-C12, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (lH-indol-3-yl)méthyle,
( 1 H-i mi dazol-4-yl)m éthy 1 e et une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène ; dans lesquels lesdits groupes aryles sont optionnellement substitués par un groupe sélectionné parmi hydroxyle, alkyle en C1-C10, alcoxy en Ci-Ce, halogène, nitro et cyano ; ou R9 et Rio, avec l’atome de phosphore auquel ils sont liés, forment un cycle à 6 chaînons dans lequel -R9-RIO_ représente -O-CH2-CH2-CHR-O- ; dans lequel R est sélectionné parmi hydrogène, aryle en Cs-Ce et hétéroaryle en Cs-Ce ; dans lesquels lesdits groupes aryles ou hétéroaryles sont optionnellement substitués par un ou deux groupes sélectionnés parmi halogène, trifluorométhyle, alkyle en Ci -Ce, alcoxy en Ci-Ce et cyano ;
X’ est sélectionné parmi O, C¾, S, Se, CHF, CF 2 et C=CH2 ;
Rr est sélectionné parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cg, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cg et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg ;
R2’, Rr, Rr et Rs’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12 et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(Ci-Ci2)alkyle, C(0)NH(C 1 -C 1 z)alky le, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle, C(0)aryle, C(0)(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle, C(0)NH(Ci-Ci2)alkyle(C5-CL2)ai le, C(0)0(Ci-Ci2)alkyle(C5-Ci2)aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
Rrr est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en Ci-Cs, thio-alkyle en Ci-Cg, hétéroalkyle en Ci-Cs et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en
Ci-Cs ;
Rr est choisi parmi H, OR, NHRisy NRuvRie’, NH-NHR15’, SH, CN, N3 et halogène ; dans lequel Ris’ et ie’ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg et alkyle-aryle en Ci-Cs ;
Y’ choisi parmi CH, CH2, C(CH )2 et CCH3 ;
11 est un entier sélectionné parmi 1 à 3 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’ ; et
WW' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr ;
Rs est choisi parmi H, OR, NHR15, NR15R16, NH-NHR15, SH, CN, N3 et halogène ; dans lesquels R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg, et Ri 5 et RK, sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en Ci-Cg, alkyle-aryle en Ci-Cs et -CHRAAC02H dans lequel RAA est une chaîne latérale sélectionnée parmi un acide aminé protéinogène ou non-protéinogène ; Y est choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2 et CCH3 ;
= représente une simple ou une double liaison selon Y ; et -'wv' représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Ri, pour son utilisation dans le traitement des infections bactériennes.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1, dans lequel X représente un oxygène.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel Ri et Re représentent chacun un hydrogène.
4. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2, Ms, R4 et Ms représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
5. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel Y représente un CH ou un CH2.
6. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R7 représente P(0)(0H)2.
7. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R7 représente
Figure imgf000067_0001
; dans lequel
R9 est OH ou OR11 dans lequel Ru est tel que défini dans la revendication 1 ;
X’ est un oxygène ;
Rr et Mr représentent chacun un hydrogène ;
R2’, R3’, Rr et Rr sont indépendamment sélectionnés parmi hydrogène et OH ; Rr est NH2 ;
Y’ est sélectionné parmi CH et CH ; n est égal à 2 ;
- représente une simple ou une double liaison selon Y’ ; et M représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de Rr.
8. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, choisi parmi :
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
ou un sel et/ou solvaté pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci.
9. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l’infection bactérienne est causée par au moins une bactérie du genre choisi parmi les bactéries aérobies à Gram positif telles que Streptococcus, Staphylococcus , Enterococus ou Bacillus ; entérobactéries à Gram négatif telles que Escherichia coli, Klebsiella pœumonia, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Shigella flexneri , Serratia marcescens, Citrobacter freundii, Yersinia enter ocolitica ou Salmonella enieriüdh ; les bacilles à Gram négatif tels qu Q Pseudomonas aeruginosa, Acitenobacter baimannü, Burkholderia cepacia ou Stenotrophomonas maliophilia ; les bactéries anaérobies à Gram négatif telles que Bacteroides, Fusobacterium ou Eubacterium ; les bactéries anaérobies à Gram positif telles que Propionibacterium, Peptococcus, Clostridium, Peptostrepiococcus ou VeUlomlia ; les mycobactéries telles que Mycobacterium leprae ou Mycobacterium tuberculosis ; Hélicobacter pylori et les agents pathogènes impliqués dans les infections sexuellement transmissibles tels que Neisseria, Haemophilus, Chlamydia ou Mycoplasma.
10. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l’infection bactérienne est choisie parmi les infections bactériennes de la peau et des tissus mous, les infections bactériennes sexuellement transmissibles, le tétanos, la typhoïde, la tuberculose, le choléra, la diphtérie, la syphilis, les salmonelles, les infections bactériennes pulmonaires ou la septicémie.
11. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l’infection bactérienne est la septicémie.
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