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WO2017187588A1 - メンブレンデバイス、計測装置、メンブレンデバイス製造方法 - Google Patents

メンブレンデバイス、計測装置、メンブレンデバイス製造方法 Download PDF

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WO2017187588A1
WO2017187588A1 PCT/JP2016/063320 JP2016063320W WO2017187588A1 WO 2017187588 A1 WO2017187588 A1 WO 2017187588A1 JP 2016063320 W JP2016063320 W JP 2016063320W WO 2017187588 A1 WO2017187588 A1 WO 2017187588A1
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WO
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membrane
hole
film
membrane device
substrate
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/063320
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English (en)
French (fr)
Inventor
至 柳
Original Assignee
株式会社日立製作所
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Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社日立製作所 filed Critical 株式会社日立製作所
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Priority to JP2018514046A priority patent/JP6688881B2/ja
Priority to US16/082,431 priority patent/US10908121B2/en
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    • G01N33/483—Physical analysis of biological material
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    • G01N33/48728—Investigating individual cells, e.g. by patch clamp, voltage clamp
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    • H01L21/02107—Forming insulating materials on a substrate
    • H01L21/02296—Forming insulating materials on a substrate characterised by the treatment performed before or after the formation of the layer
    • H01L21/02318—Forming insulating materials on a substrate characterised by the treatment performed before or after the formation of the layer post-treatment
    • H01L21/02356—Forming insulating materials on a substrate characterised by the treatment performed before or after the formation of the layer post-treatment treatment to change the morphology of the insulating layer, e.g. transformation of an amorphous layer into a crystalline layer

Definitions

  • the present invention relates to a membrane device.
  • nanopores of the same size as DNA are provided in a thin film (membrane). Chambers are formed above and below the membrane, respectively.
  • the chamber is filled with an aqueous solution.
  • the chamber includes an electrode arranged to contact the aqueous solution.
  • DNA to be measured is placed in one chamber, and a potential difference is provided between the electrodes, whereby the DNA is electrophoresed and passed through the nanopore.
  • the ionic current flowing between both electrodes changes.
  • the structural characteristics and base sequence of DNA are determined by measuring the time change of the ionic current. This technique can measure structural features of various biomolecules, not limited to DNA.
  • the membrane can be formed using a silicon nitride film (SiN film).
  • SiN film silicon nitride film
  • Nanopores can also be formed by etching the membrane with an agglomerated electron beam.
  • the membrane thickness is the important factors that determine the DNA reading accuracy of the nanopore sequencer.
  • the distance between the four bases arranged in the DNA strand is about 0.34 nm, and if the thickness of the membrane is larger than the distance, a plurality of bases pass through the nanopore simultaneously. Then, since the ion current at a certain point is measured when a plurality of bases are simultaneously passing through the nanopore, the accuracy of specifying the base is lowered. As a result, the accuracy of determining the base sequence is lowered, and the signal analysis becomes more complicated. Even in the case of acquiring structural features of various biomolecules other than DNA, the spatial resolution decreases as the thickness of the membrane similarly increases. Therefore, reducing the thickness of the membrane having nanopores as much as possible is extremely important for improving the structure determination accuracy of the measurement object.
  • the surface area of the membrane should be as narrow as possible. This is because the smaller the surface area of the membrane, the lower the probability that unavoidable defects (weak spots or pinholes due to bonding defects between atoms) existing in the membrane will be present in the membrane. It is also important to avoid as much as possible processes that can scrape or break the membrane when forming it. It is also important to avoid damaging the membrane as much as possible in the process of forming the membrane.
  • Non-Patent Document 2 The following method of Non-Patent Document 2 is known as an extremely skillful method for forming an extremely thin membrane while paying attention to the above.
  • a membrane is formed by the following procedure: (1) a SiN film is deposited on a Si substrate, a poly-Si film is deposited thereon, and a SiN film is deposited thereon; (2) the top SiN film is formed. A part of the region is removed by etching, (3) the back surface of the Si substrate is etched with a TMAH solution, and (4) the poly-Si film is etched with a KOH aqueous solution through a part of the upper SiN film that is partially opened.
  • an ultrathin membrane made of a SiN film can be formed in a small region surrounded by the poly-Si film.
  • This method is very stable as a method of forming a SiN membrane, and can form a very thin membrane having a minimum thickness of about 3 nm.
  • nanopores in the membrane By forming nanopores in the membrane, a sensor that detects DNA and other biomolecules with high sensitivity is completed.
  • Non-Patent Document 1 the present inventors have clarified that a phenomenon in which DNA is clogged with nanopores is frequently observed when DNA passes through the nanopores. If a phenomenon in which DNA is clogged with nanopores frequently occurs during measurement, the measurement throughput decreases. Although the clogging of DNA can be eliminated by applying a high voltage, the application of the high voltage damages the nanopore sensor, and as a result, the pressure resistance and life of the sensor deteriorate. In addition, even when a high voltage is applied, the clogging is not eliminated, and nanopore measurement may have to be terminated at that time. While DNA is clogged with nanopores, measurement cannot be performed normally.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a membrane device having a configuration capable of reducing the frequency of clogging of a sample into a nanopore when the sample passes through the nanopore.
  • the membrane and the semiconductor layer are laminated on the Si substrate, and the insulating film is formed on the side wall of the through hole of the semiconductor layer.
  • the membrane device according to the present invention can reduce the frequency of clogging of nanopores when a sample passes through the nanopores.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of a membrane device according to Embodiment 1.
  • FIG. It is sectional drawing after forming the nanopore 10 in the membrane device of FIG.
  • FIG. It is a block diagram of a measuring device provided with the membrane device demonstrated in FIG. It is a time trace of the ionic current which passes through the nanopore 10 measured using the measuring apparatus shown in FIG.
  • FIG. It is sectional drawing of the membrane device which concerns on Embodiment 2.
  • FIG. It is an example of a composition of the SiN film
  • FIG. It is sectional drawing after forming the nanopore 10 in the membrane device shown in FIG.
  • FIG. It is a block diagram of a measuring device provided with the membrane device demonstrated in FIG. It is sectional drawing of the membrane device which concerns on Embodiment 3.
  • FIG. 1 It is sectional drawing after forming the nanopore 10 in the membrane device shown in FIG. It is a block diagram of a measuring device provided with the membrane device demonstrated in FIG. It is another block diagram of a measuring device provided with the membrane device demonstrated in FIG. It is sectional drawing which shows the process of laminating
  • a process of providing a through hole in the SiN film 103 and the SiN film 104 is shown. The process of providing a through hole in the Si substrate 100 is shown.
  • a process of providing a through hole in the poly-Si film 102 is shown.
  • a process of forming the SiO 2 film 105 and the SiO 2 film 106 is shown.
  • a process of providing a through hole in the SiN film 103 is shown.
  • a process of providing a through hole in the poly-Si film 102 is shown.
  • a process of forming the SiO 2 film 105 is shown.
  • the process of providing a through hole in the SiN film 104 is shown.
  • the process of providing a through hole in the Si substrate 100 is shown.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view of a membrane device according to Embodiment 1 of the present invention.
  • a SiN film 101, a poly-Si film 102, and a SiN film 103 are laminated in this order.
  • a SiN film 104 is laminated on the back surface of the Si substrate 100.
  • the poly-Si film 102 and the Si substrate 100 each have a hole penetrating to a depth reaching the SiN film 101.
  • the SiN film 101 is disposed so as to separate these holes. Therefore, a region consisting only of the SiN film 101 exists in the central portion of the SiN film 101. Hereinafter, this region may be referred to as a membrane region.
  • the sidewall surface of the hole of the poly-Si film 102 is covered with the SiO 2 film 105.
  • the SiN film 101 is 3 nm
  • the poly-Si film 102 is 150 nm
  • the SiN film 103 is 100 nm
  • the SiN film 104 is 100 nm
  • the SiO 2 film 105 is 100 nm.
  • the side wall surface of the poly-Si film 102 of the device manufactured based on the manufacturing method disclosed in Non-Patent Document 1 is oxidized.
  • the oxidation method include thermal oxidation in an oxygen atmosphere.
  • the SiO 2 film 105 can be formed by exposing the device to an oxygen atmosphere of about 900 to 950 degrees for about 5 to 10 hours.
  • the SiN film is very difficult to oxidize, the amount of oxidation of the SiN film 101 is very small. Therefore, the thickness of the SiN film 101 before oxidation and the thickness of the SiN film 101 after oxidation hardly change. That is, the SiN film 101 formed in accordance with the manufacturing method of Non-Patent Document 1 substantially maintains its film thickness.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view after the nanopore 10 is formed on the membrane device of FIG.
  • a method of forming the nanopore (1) an electron beam irradiation method using TEM (Transmission Electron Microscope), (2) a method of forming the nanopore 10 by applying a high voltage to the membrane in an aqueous solution, etc.
  • TEM Transmission Electron Microscope
  • the person in charge of measuring DNA usually forms the nanopore 10.
  • the device is shipped as a product in a state where the nanopore 10 is not formed (FIG. 1).
  • the opening size of the nanopore 10 is preferably 1 to 3 nm, for example, when DNA sequencing is performed.
  • the spatial resolution after the nanopore 10 is formed is the same as the spatial resolution of the nanopore sensor disclosed in Non-Patent Document 1. It is about the same.
  • FIG. 3 is a configuration diagram of a measuring apparatus including the membrane device described in FIG. Here, an example in which the DNA base sequence is measured by the nanopore 10 is shown.
  • the membrane device is in close contact with the first chamber 501 and the second chamber 502 via the o-ring 901.
  • the first chamber 501 covers the membrane device from the side of the SiN film 103, thereby accommodating the holes of the SiN film 103 and the poly-Si film 102, respectively.
  • the second chamber 502 accommodates the holes of the Si substrate 100 and the SiN film 104 by covering the membrane device from the SiN film 104 side.
  • Each chamber is filled with an aqueous solution 201 (for example, a KCl aqueous solution).
  • the aqueous solution is taken in and out using the inlets (1001, 1003) and the outlets (1002, 1004).
  • DNA to be detected is placed in the aqueous solution 201 inside one or both chambers.
  • the electrodes 202 and 203 are, for example, Ag / AgCl electrodes.
  • a potential difference is provided between the electrodes 202 and 203, the DNA in the aqueous solution 201 is attracted to the nanopore 10 and passes through the nanopore.
  • DNA existing on the second chamber 502 side can be passed through the nanopore 10.
  • the measuring device includes an ammeter that measures an ionic current when DNA passes through the nanopore 10.
  • the computer receives the measurement result.
  • the ionic current passing through the nanopore is reduced as compared with the case where there is no DNA in the nanopore 10. Based on the change in ionic current value when DNA passes through the nanopore, the base sequence and structure of DNA can be read.
  • FIG. 4 is a time trace of the ionic current passing through the nanopore 10 measured using the measuring device shown in FIG. A number of phenomena in which the ionic current decreases when DNA passes through the nanopore 10 can be seen.
  • the measured DNA has a base number of 60 kb to 10,000 kb. In this case, the time from when DNA enters the nanopore 10 until it leaves is usually 1 second or less.
  • FIG. 4A shows the result of measurement using a membrane device not provided with the SiO 2 film 105 (a structure obtained by removing the SiO 2 film 105 from the structure of FIG. 2).
  • the long-time current decrease event 402 is caused by the DNA being clogged in the nanopore or the DNA being caught in a place other than the nanopore and the DNA cannot pass through the nanopore.
  • these abnormal current decrease events of 1 second or longer will be collectively referred to as a nanopore clogging phenomenon.
  • FIG. 4B shows the result of measurement using the measurement apparatus according to the first embodiment. Compared to FIG. 4A, it can be seen that the frequency of the clogging phenomenon of nanopores is reduced.
  • ⁇ Probability of occurrence of nanopore clogging phenomenon is defined as (number of clogging phenomenon of nanopores / number of normal DNA passing events less than 1 second). The probability that the nanopore clogging phenomenon occurs in FIG. 4A is 2% to 12%, and the probability that the phenomenon occurs in FIG. 4B is less than 1%.
  • the frequency of the nanopore clogging phenomenon can be greatly reduced. This is because the cause of the clogging of the DNA in the nanopore or the reason for the stagnation of the DNA in the nanopore (generally the cause of the clogging phenomenon of the nanopore) is due to the poly-Si film 102, which is a semiconductor film, and the DNA. This suggests that the interaction is relaxed and that the side walls of the poly-Si film 102 are covered with a SiO 2 film, which is an insulating film, so that the interaction is relaxed and the clogging phenomenon of nanopores is alleviated.
  • the frequency of the nanopore clogging phenomenon is reduced, the number of high-voltage pulse applications for eliminating the nanopore clogging phenomenon can be reduced. For this reason, it is possible to perform measurement for a longer time without deteriorating the breakdown voltage and life of the device. Moreover, if the frequency of the nanopore clogging phenomenon is reduced, the measurement throughput is improved. The period when the nanopore clogging phenomenon occurs is a wasteful time because a normal current value derived from the DNA base sequence or structure is not obtained. Therefore, if the frequency of the nanopore clogging phenomenon is reduced, the measurement throughput is improved.
  • the preferred thickness of the SiO 2 film 105 is 5 nm or more, more preferably 10 nm or more. If the thickness of the SiO 2 film 105 is 5 nm or more, the effect of reducing the frequency of nanopore clogging can be sufficiently obtained. If the thickness of the SiO 2 film 105 is 10 nm or more, there is almost no possibility that the SiO 2 film 105 deteriorates in the aqueous solution and the surface of the poly-Si film 102 is exposed during long-time measurement.
  • an amorphous Si film (amorphous Si film) may be used.
  • the film 102 is formed using an amorphous Si film, and then the sidewall of the film 102 is covered with the SiO 2 film 105.
  • Non-Patent Document 1 In the manufacturing process described in Non-Patent Document 1, when the film 102 is etched, if the material has a sufficiently low etch rate compared to the film 102 and is difficult to cut, another material can be used instead of the SiN film 103. A formed film can also be used.
  • a KOH aqueous solution is used when the film 102 is etched. Since the KOH aqueous solution has a much slower rate of etching SiO 2 than the rate of etching Si, the film 103 may be formed using SiO 2 .
  • Non-Patent Document 1 when the Si substrate 100 is etched, if the material has a sufficiently low etch rate compared to the Si substrate 100 and is difficult to cut, another material can be used instead of the SiN film 104.
  • a film formed of a material can also be used.
  • SiO 2 when etching the Si substrate 100, SiO 2 having a thickness of about 500 nm can be used as the film 104.
  • the film 101 can be formed using a material other than SiN.
  • a material other than SiN examples thereof include HfO 2 , HfAlO x , ZrAlO x , Ta 2 O 5 , SiC, SiCN, a carbon film, and a composite thereof.
  • FIG. 5 is a cross-sectional view of a membrane device according to Embodiment 2 of the present invention.
  • the side wall of the poly-Si film 102 is oxidized
  • the side wall of the Si substrate 100 is also oxidized to form the SiO 2 film 106.
  • the film thickness of the SiO 2 films 105 and 106 is, for example, 100 nm. Other configurations are the same as those of the first embodiment.
  • FIG. 6 shows a composition example of the SiN film 101 in the second embodiment.
  • the SiN film 101 is also oxidized to some extent. The higher the temperature during oxidation and the longer the oxidation time, the greater the amount of oxidation.
  • the surface layer portion of the SiN film 101 has SiO 2 or a composition close thereto, and the composition becomes closer to SiN as it goes from the surface layer portion of the film toward the center in the thickness direction.
  • the intermediate composition between SiN and SiO 2 is expressed as SiON (1) to SiON (3).
  • SiON (3) a composition close to the most SiN
  • SiON (1) is the most composition close to SiO 2
  • SiON (2) is the composition of the intermediate.
  • the SiN film is very difficult to oxidize, even if the SiN film 101 has a film composition as shown in FIG. 6, the region of SiO 2 or SiON (1) is usually small, and the majority is SiN or SiN (3). is there. Therefore, the film thickness of the SiN film 101 is substantially maintained even after oxidation. Therefore, the spatial resolution after forming the nanopore 10 is comparable to the high spatial resolution of the nanopore sensor disclosed in Non-Patent Document 1.
  • the surface layer portion of the SiN film 101 has a composition close to that of SiO 2 , the hydrophilicity of the SiN film 101 is improved, so that the contact property with the aqueous solution 201 is further improved. As a result, when the aqueous solution 201 is introduced, bubbles are less likely to enter the nanopore 10 and the probability of hindering measurement is reduced.
  • FIG. 7 is a cross-sectional view after the nanopore 10 is formed on the membrane device shown in FIG.
  • a method of forming the nanopore 10 the same method as that described in the first embodiment can be used.
  • FIG. 8 is a configuration diagram of a measuring apparatus including the membrane device described in FIG. The structure of the membrane device is replaced with that of FIG. 7, but the other configuration is the same as that of FIG.
  • the side walls of the holes of the Si substrate 100 are also oxidized to form the SiO 2 film 106, so that the capacitance between the electrode 202 and the electrode 203 is lower than that in the first embodiment.
  • noise due to the capacitance decreases, so that noise when measuring the ionic current passing through the nanopore 10 is reduced. Therefore, it is possible to detect the ion current more accurately by reducing noise than in the first embodiment.
  • FIG. 9 is a cross-sectional view of a membrane device according to Embodiment 3 of the present invention.
  • the membrane device according to the third embodiment has an array configuration in which a plurality of the structure of the membrane device described in the second embodiment (hereinafter also referred to as a measurement unit) is periodically arranged on the same chip.
  • the number of measuring units is arbitrary.
  • the membrane devices described in Embodiment 1 can also be arranged in an array.
  • the structure of FIG. 9 is assumed.
  • FIG. 10 is a cross-sectional view after the nanopore 10 is formed on the membrane device shown in FIG.
  • a method of forming the nanopore 10 the same method as that described in the first embodiment can be used.
  • FIG. 11 is a configuration diagram of a measuring apparatus including the membrane device described in FIG.
  • the first chamber 501 collectively accommodates the plurality of measurement units by collectively covering the holes on the SiN film 103 provided in each of the plurality of measurement units.
  • the second chamber 502 is provided for each measurement unit and is separated from each other so that the aqueous solution inside is not mixed.
  • the electrode 203 is provided for each second chamber 502. In order to distinguish the second chamber 502 and the electrode 203 corresponding to each measurement unit from each other, alphabetic suffixes are added in FIG. Other configurations are the same as those in FIG.
  • FIG. 12 is another configuration diagram of a measuring apparatus including the membrane device described in FIG.
  • the second chamber 502 collectively accommodates the plurality of measurement units by collectively covering the holes on the SiN film 104 included in each of the plurality of measurement units.
  • the first chamber 501 is provided for each measurement unit and is separated from each other so that the aqueous solution inside is not mixed.
  • the electrode 202 is provided for each first chamber 501. In order to distinguish the first chamber 501 and the electrode 202 corresponding to each measurement unit from each other, alphabetic suffixes are added in FIG. Other configurations are the same as those in FIG.
  • the configuration of FIG. 12 has the following advantages over the configuration of FIG. In FIG. 12, compared to FIG. 11, the surface of the membrane device closer to the electrode 202 is separated for each measurement unit by the first chamber 501.
  • the capacitance between the electrodes (between 203 and 202a, between 203 and 202b, between 203 and 202c, and between 203 and 202d) is mainly the wetted area of the surface of the membrane device near the electrode 202 If the liquid contact area is small, the capacitance between the electrodes is also small. Therefore, the configuration of FIG. 12 has an effect of reducing noise because the capacitance between the electrodes used for measurement is smaller than the configuration of FIG.
  • the measurement throughput is quadrupled compared to a single nanopore measurement. Generally, if the number of measurement units is increased, the measurement throughput is improved accordingly.
  • Embodiment 4 of the present invention a method for manufacturing the membrane device described in Embodiment 2 will be described.
  • the names of the respective parts are the same as those described in the first and second embodiments.
  • FIG. 13 is a cross-sectional view showing a process of laminating each film.
  • a SiN film 101 On the Si substrate 100, a SiN film 101, a poly-Si film 102, and a SiN film 103 are deposited in this order.
  • a SiN film 104 is deposited on the back surface of the Si substrate 100.
  • the thickness of the SiN film 101 is 3 nm
  • the thickness of the poly-Si film 102 is 150 nm
  • the thickness of the SiN film 103 is 100 nm
  • the thickness of the SiN film 104 is 100 nm
  • the thickness of the Si substrate 100 is 725 ⁇ m.
  • FIG. 14 shows a process of providing through holes in the SiN film 103 and the SiN film 104.
  • a hole having an opening diameter of about 100 nm is formed in a part of the SiN film 103 by dry etching.
  • a square hole of 1038 ⁇ m long ⁇ 1038 ⁇ m wide is formed in a part of the SiN film 104 by dry etching.
  • FIG. 15 shows a process of providing a through hole in the Si substrate 100.
  • the back surface of the Si substrate 100 is etched using a TMAH solution using the SiN film 104 as a mask. After the etching, a region (corresponding to a membrane region) of approximately 80 ⁇ m ⁇ 80 ⁇ m in which the SiN film 101 is exposed is formed.
  • the surface side of the membrane device can be prevented from being etched by protecting the surface side of the membrane device with an organic protective film resistant to the TMAH solution.
  • the organic protective film on the surface of the Si substrate 100 is removed with acetone or the like.
  • FIG. 16 shows a process of providing a through hole in the poly-Si film 102.
  • a part of the poly-Si film 102 is etched using a KOH aqueous solution. Thereby, a membrane region made of the SiN film 101 is formed.
  • the hole diameter formed in the poly-Si film 102 is about 600 nm.
  • FIG. 17 shows a process of forming the SiO 2 film 105 and the SiO 2 film 106.
  • the SiO 2 film 105 and the SiO 2 film 106 having a thickness of about 100 nm are formed. Since SiN is hardly oxidized, only the surface where Si is exposed to the oxygen atmosphere is oxidized, and the surface where SiN is exposed is hardly oxidized.
  • the membrane device according to Embodiment 2 can be manufactured.
  • the above process is advantageous in that the Si substrate 100 can be etched in a state where the strength of the poly-Si film 102 is sufficiently maintained because the poly-Si film 102 is not provided with a through hole when the Si substrate 100 is etched. There is.
  • Embodiment 5 of the present invention a method for manufacturing the membrane device described in Embodiment 1 will be described.
  • the names of the respective parts are the same as those described in the first and second embodiments.
  • FIG. 18 shows a process of providing a through hole in the SiN film 103. After the process described with reference to FIG. 13, a hole having an opening diameter of, for example, about 100 nm is formed in part of the SiN film 103 by dry etching.
  • FIG. 19 shows a process of providing a through hole in the poly-Si film 102.
  • holes are formed in part of the poly-Si film 102 using the SiN film 103 as a mask. For example, when etching is performed at room temperature for about 20 minutes, the hole diameter formed in the poly-Si film 102 is about 600 nm.
  • FIG. 20 shows a process of forming the SiO 2 film 105.
  • the SiO 2 film 105 By performing oxidation in an oxygen atmosphere at, for example, 900 ° C. to 950 ° C. for about 10 hours, the SiO 2 film 105 having a thickness of about 100 nm is formed. Since SiN is hardly oxidized, only the surface where Si is exposed to the oxygen atmosphere is oxidized, and the surface where SiN is exposed is hardly oxidized.
  • FIG. 21 shows a process of providing a through hole in the SiN film 104.
  • a square hole of 1038 ⁇ m long ⁇ 1038 ⁇ m wide is formed in a part of the SiN film 104 by dry etching.
  • FIG. 22 shows a process of providing a through hole in the Si substrate 100.
  • the back surface of the Si substrate 100 is etched using a TMAH solution using the SiN film 104 as a mask. After the etching, a region (corresponding to a membrane region) of approximately 80 ⁇ m ⁇ 80 ⁇ m in which the SiN film 101 is exposed is formed.
  • the surface side of the membrane device can be prevented from being etched by protecting the surface side of the membrane device with an organic protective film resistant to the TMAH solution.
  • the organic protective film on the surface of the Si substrate 100 is removed with acetone or the like.
  • the membrane device according to Embodiment 1 can be manufactured.
  • the surface of the Si substrate 100 is not covered with the SiO 2 film 106, but the frequency of the nanopore clogging phenomenon is considered to be extremely low. This is because the distance from the nanopore 10 to the end of the Si substrate 100 is long (about 40 ⁇ m in the fifth embodiment), and thus the probability that DNA near the nanopore 10 interacts with the Si substrate 100 is extremely low. Therefore, even if only the sidewalls of the holes of the poly-Si film 102 are covered with the SiO 2 film 105, the frequency of the nanopore clogging phenomenon can be greatly reduced.
  • the surface of the poly-Si film 102 is covered with an insulating film other than the SiO 2 film 105 to reduce the frequency of nanopore clogging as in the first to fifth embodiments. be able to.
  • the surface of the side wall of the poly-Si film 102 can be made into a SiN film by annealing and nitriding the membrane device in which the side walls of the holes of the poly-Si film 102 are exposed in an NH 3 atmosphere. .
  • annealing may be performed at 1050 ° C. for 60 seconds in an NH 3 atmosphere.
  • the thickness of the SiN film 101 is not substantially changed. Therefore, the spatial resolution after the nanopore 10 is formed is comparable to the spatial resolution of the nanopore sensor disclosed in Non-Patent Document 1.
  • the surface of the Si substrate 100 can also be covered with the SiN film by simultaneously annealing the surface of the Si substrate 100 in the NH 3 atmosphere.
  • the surface of the Si substrate 100 is also covered with the SiN film, so that the capacitance between the electrodes decreases when measuring the ion current passing through the nanopore 10. Therefore, measurement noise can be suppressed low.
  • ⁇ Modification of the present invention> There are several methods for forming nanopores, as described in the background art, and they are widely used. Therefore, as a form of the invention, it is conceivable that the membrane device before the nanopore is formed is provided to the user, and the provided user forms the nanopore having a size suitable for the intended measurement. In addition, it is considered that if the user shifts to measurement of an object using nanopores immediately after the formation of nanopores, it is effective in reducing adhesion of foreign matters to the membrane device, and more accurate measurement is realized.
  • a membrane device in which nanopores are already formed is provided to the user, and the user performs a target measurement using the membrane device. In this case, the time for the user to form nanopores can be saved.
  • the present invention can also be used for identification and structure determination of various molecules other than DNA, measurement of the number of molecules passing through the nanopore, and the like. it can.

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Abstract

　本発明は、試料がナノポアを通過する際にナノポアに試料が詰まる頻度を低減することができる構成を備えたメンブレンデバイスを提供することを目的とする。本発明に係るメンブレンデバイスにおいては、Ｓｉ基板上にメンブレンと半導体層が積層されており、前記半導体層が有する貫通孔の側壁に絶縁膜が形成されている（図１参照）。

Description

メンブレンデバイス、計測装置、メンブレンデバイス製造方法
　本発明は、メンブレンデバイスに関する。
　次々世代ＤＮＡシーケンサを実現するアプローチとして、ナノポアを用いた技術が研究されている。この技術においては、薄膜（メンブレン）にＤＮＡと同程度の大きさの孔（ナノポア）を設ける。メンブレンの上下にはそれぞれチャンバが形成される。チャンバ内は水溶液で満たされる。チャンバは、水溶液に接触するように配置された電極を備える。一方のチャンバに測定対象となるＤＮＡを入れ、電極間に電位差を持たせることにより、ＤＮＡを電気泳動させてナノポアを通過させる。ＤＮＡがナノポアを通過する際に、両電極間に流れるイオン電流が変化する。イオン電流の時間変化を計測することにより、ＤＮＡの構造的な特徴や塩基配列を決定する。この技術は、ＤＮＡに限らず多様な生体分子の構造的な特徴を計測することができる。
　ナノポアデバイスを製造する方法としては、機械的強度の向上の観点から、半導体基板、半導体材料、半導体プロセスを用いる方法が注目を集めている。例えばメンブレンはシリコン窒化膜（ＳｉＮ膜）を用いて形成できる。イオン水溶液中でメンブレンに対して電圧ストレスを印加して絶縁破壊を起こすことにより、微細なピンホールをメンブレンに空けることができるので、これによりナノポアを形成できる（下記非特許文献１参照）。凝集させた電子線によってメンブレンをエッチングすることにより、ナノポアを形成することもできる。
　ナノポアシーケンサのＤＮＡ読み取り精度を決定する重要な要因の１つとして、メンブレンの膜厚があげられる。ＤＮＡ鎖中に配列する４種塩基の隣同士の間隔はおよそ０．３４ｎｍであり、その間隔よりもメンブレンの厚さの方が大きいと、複数の塩基が同時にナノポアを通過することになる。そうすると、ある時点におけるイオン電流は、複数の塩基が同時にナノポアを通過している際に計測したものであることになるので、塩基を特定する精度が低下する。これにより、塩基配列の決定精度を落とす原因となるほか、信号の解析もより複雑になってしまう。ＤＮＡ以外の多様な生体分子の構造的な特徴を取得とする場合であっても、同様にメンブレンの厚みが厚くなればなるほど、空間分解能を落としてしまう。したがって、ナノポアを有するメンブレンの厚みをできるだけ薄くすることが、測定対象物の構造決定精度を向上させるのに極めて重要である。
　メンブレンを薄膜化するためには、メンブレンの表面積はなるべく狭い方がよい。メンブレンの表面積が狭ければ狭いほど、メンブレンを形成する際に発生する不可避な欠陥（原子同士の結合欠陥などによるウィークスポットやピンホール）がメンブレン中に存在する確率が下がるからである。また、メンブレンを形成する際に、メンブレンを削ったり壊したりする可能性のあるプロセスをできるだけ避けることが重要である。また、メンブレンを形成する過程において、メンブレンになるべくダメージを与えないことも重要である。
　上記に注意を払いながら極薄いメンブレンを形成する極めて巧みな手法として、下記非特許文献２の手法が知られている。同文献においては、以下の手順によりメンブレンを形成する：（１）Ｓｉ基板上にＳｉＮ膜、その上にｐｏｌｙ－Ｓｉ膜、その上にＳｉＮ膜を堆積し、（２）最上部のＳｉＮ膜の一部領域をエッチングによって除去し、（３）Ｓｉ基板裏面をＴＭＡＨ液でエッチングし、（４）上部ＳｉＮ膜の一部開口された部分を介してｐｏｌｙ－Ｓｉ膜をＫＯＨ水溶液でエッチングする。以上の高低により、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜に囲まれた小領域に、ＳｉＮ膜からなる極薄のメンブレンを形成できる。この方法は、ＳｉＮメンブレンを形成する方法として非常に安定しており、最小で約３ ｎｍ程度の極薄いメンブレンを安定して形成できる。メンブレンにナノポアを形成することにより、ＤＮＡや他生体分子を高感度に検出するセンサが完成する。
Yanagi, I., Akahori, R., Hatano, T. & Takeda, K. Fabricating nanopores with diameters of sub-1 nm to 3 nmusing multilevel pulse-voltage injection. Sci.Rep. 4, 5000; DOI:10.1038/srep05000 (2014). Yanagi, I., Ishida, T., Fujisaki, K. & Takeda, K. "Fabrication of 3-nm-thick Si3N4 membranes for solid-state nanopores using the poly-Si sacrificial layer process" Sci. Rep. 5, 14656; doi: 10.1038/srep14656 (2015).
　非特許文献１に開示されているナノポアセンサにおいて、ＤＮＡがナノポアを通過する際にＤＮＡがナノポアに詰まる現象が高頻度に観測されることが、本発明者の研究により明らかになった。計測中にＤＮＡがナノポアに詰まる現象が多発すると、計測のスループットが落ちる。高電圧を印加すればＤＮＡの詰まりを解消できるが、高電圧の印加はナノポアセンサにダメージを与えてしまい、その結果、センサの耐圧や寿命が劣化する。さらに高電圧を印加してもつまりが解消されず、ナノポア計測をその時点で終了せざるを得ない場合もある。ＤＮＡがナノポアに詰まっている間は、計測を正常に実施することができない。
　本発明は、上記のような課題に鑑みてなされたものであり、試料がナノポアを通過する際にナノポアに試料が詰まる頻度を低減することができる構成を備えたメンブレンデバイスを提供することを目的とする。
　本発明に係るメンブレンデバイスにおいては、Ｓｉ基板上にメンブレンと半導体層が積層されており、前記半導体層が有する貫通孔の側壁に絶縁膜が形成されている。
　本発明に係るメンブレンデバイスによれば、試料がナノポアを通過する際にナノポアに詰まる頻度を低減することができる。
実施形態１に係るメンブレンデバイスの断面図である。 図１のメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。 図２で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。 図３に示す計測装置を用いて計測した、ナノポア１０を通過するイオン電流のタイムトレースである。 実施形態２に係るメンブレンデバイスの断面図である。 実施形態２におけるＳｉＮ膜１０１の組成例である。 図５に示すメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。 図７で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。 実施形態３に係るメンブレンデバイスの断面図である。 図９に示すメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。 図１０で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。 図１０で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の別構成図である。 各膜を積層する工程を示す断面図である。 ＳｉＮ膜１０３とＳｉＮ膜１０４に貫通孔を設ける工程を示す。 Ｓｉ基板１００に貫通孔を設ける工程を示す。 ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に貫通孔を設ける工程を示す。 ＳｉＯ２膜１０５とＳｉＯ２膜１０６を形成する工程を示す。 ＳｉＮ膜１０３に貫通孔を設ける工程を示す。 ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に貫通孔を設ける工程を示す。 ＳｉＯ２膜１０５を形成する工程を示す。 ＳｉＮ膜１０４に貫通孔を設ける工程を示す。 Ｓｉ基板１００に貫通孔を設ける工程を示す。
＜実施の形態１＞
　図１は、本発明の実施形態１に係るメンブレンデバイスの断面図である。Ｓｉ基板１００上に、ＳｉＮ膜１０１、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２、ＳｉＮ膜１０３がこの順で積層されている。Ｓｉ基板１００の裏面にはＳｉＮ膜１０４が積層されている。ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２とＳｉ基板１００は、それぞれＳｉＮ膜１０１に到達する深さまで貫通する孔を有している。ＳｉＮ膜１０１はこれら孔を隔てるように配置されている。したがってＳｉＮ膜１０１の中心部分には、ＳｉＮ膜１０１のみからなる領域が存在する。以下ではこの領域をメンブレン領域と呼ぶ場合もある。ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２が有する孔の側壁表面はＳｉＯ２膜１０５で覆われている。各膜厚は例えば、ＳｉＮ膜１０１が３ｎｍ、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２が１５０ｎｍ、ＳｉＮ膜１０３が１００ｎｍ、ＳｉＮ膜１０４が１００ｎｍ、ＳｉＯ２膜１０５が１００ｎｍである。
　本デバイスを製造する方法として例えば、非特許文献１に開示されている製法に基づいて作製したデバイスのｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁表面を酸化することが挙げられる。酸化の方法として例えば、酸素雰囲気中における熱酸化が挙げられる。例えば９００から９５０度程度の酸素雰囲気中にデバイスを５から１０時間程度さらすことにより、ＳｉＯ２膜１０５を形成することができる。このとき、ＳｉＮ膜は非常に酸化されにくいので、ＳｉＮ膜１０１の酸化量はわずかである。したがって酸化前のＳｉＮ膜１０１の厚みと酸化後のＳｉＮ膜１０１の厚みはほとんど変わらない。すなわち、非特許文献１の製法に沿って形成したＳｉＮ膜１０１はほぼその膜厚を維持する。
　図２は、図１のメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。ナノポアを形成する方法としては、（１）ＴＥＭ（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）を用いた電子線照射法、（２）水溶液中でメンブレンに対して高電圧を印加することによりナノポア１０を形成する方法、などがある。後者の場合は、ナノポア１０を形成した後、ナノポア１０を乾燥させずにそのままＤＮＡを計測することが望ましい。したがって、ＤＮＡを計測する担当者がナノポア１０を形成するのが通常である。この場合は、ナノポア１０が形成されていないデバイス（図１）の状態で製品として出荷することとなる。ナノポア１０の開口サイズとしては、例えばＤＮＡのシーケンシングを実施する場合、１～３ｎｍが望ましい。
　デバイスの酸化後も、ナノポア１０を形成した後もＳｉＮ膜１０１の厚みはほとんど変わらないので、ナノポア１０を形成した後の空間分解能は、非特許文献１が開示しているナノポアセンサの空間分解能と同程度である。
　図３は、図２で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。ここではナノポア１０によってＤＮＡの塩基配列を計測する場合の例を示す。メンブレンデバイスは、ｏリング９０１を介して第１チャンバ５０１および第２チャンバ５０２と密着している。第１チャンバ５０１は、メンブレンデバイスをＳｉＮ膜１０３の側から覆うことにより、ＳｉＮ膜１０３とｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２がそれぞれ有する孔を収容している。第２チャンバ５０２は、メンブレンデバイスをＳｉＮ膜１０４の側から覆うことにより、Ｓｉ基板１００とＳｉＮ膜１０４がそれぞれ有する孔を収容している。
　各チャンバの内部には水溶液２０１（たとえばＫＣｌ水溶液）が満たされている。水溶液の出し入れは、注入口（１００１，１００３）と排出口（１００２，１００４）を用いて実施する。一方または双方のチャンバ内部の水溶液２０１中に、検出対象となるＤＮＡを入れておく。電極２０２と２０３は、例えばＡｇ／ＡｇＣｌ電極である。電極２０２と２０３との間に電位差を設けると、水溶液２０１中のＤＮＡはナノポア１０に引き寄せられ、ナノポアを通過する。例えば、電極２０３の電位を０Ｖとし、電極２０２の電位を０．５Ｖとすることにより、第２チャンバ５０２側に存在するＤＮＡをナノポア１０に通すことができる。
　計測装置は、ＤＮＡがナノポア１０を通過するときのイオン電流を計測する電流計を備える。コンピュータはその計測結果を受け取る。ＤＮＡがナノポア１０を通過する際、ナノポアを通過するイオン電流は、ナノポア１０内にＤＮＡがない場合に比べて減少する。ＤＮＡがナノポアを通過しているときのイオン電流値の変化に基づき、ＤＮＡの塩基配列や構造を読み取ることができる。
　図４は、図３に示す計測装置を用いて計測した、ナノポア１０を通過するイオン電流のタイムトレースである。ＤＮＡがナノポア１０を通過する際にイオン電流が減少する現象が多数見て取れる。計測したＤＮＡは、塩基数が６０ｋｂから１００００ｋｂのものである。この場合、ＤＮＡがナノポア１０に入ってから出て行くまでの時間は、１秒以下が通常である。
　図４（ａ）は、ＳｉＯ２膜１０５を備えていないメンブレンデバイス（図２の構造からＳｉＯ２膜１０５を除いたもの）を用いて計測した結果を示す。ＤＮＡがナノポアを正常に通過（１秒以下でＤＮＡがナノポアを通過）したことを表している電流減少イベント４０１のほかに、１秒以上の長時間の電流減少イベント４０２も多数確認される。長時間の電流減少イベント４０２は、ＤＮＡがナノポアに詰まってしまっている、もしくはＤＮＡがナノポア以外の場所に引っかかってＤＮＡがナノポアを通過できなくなっていることが原因である。本明細書では、以降、これら１秒以上の異常な電流減少イベントを総じて、ナノポアの詰まり現象と呼ぶ。ナノポアに詰まったＤＮＡを引き抜くためには、高電圧のパルス４０３を印加する必要があるが、高電圧のパルスはナノポアにダメージを与え、デバイスの耐圧や寿命を劣化させるため、好ましくない。
　図４（ｂ）は、本実施形態１に係る計測装置を用いて計測した結果を示す。図４（ａ）と比べて、ナノポアの詰まり現象の頻度が下がっていることが分かる。
　ナノポアの詰まり現象が起こる確率を、（ナノポアの詰まり現象の回数／１秒以下の正常なＤＮＡ通過イベントの回数）として定義する。図４（ａ）においてナノポアの詰まり現象が起こる確率は２％から１２％であり、図４（ｂ）において同現象が起こる確率は１％未満であった。
　これらの結果から、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁にＳｉＯ２膜１０５を形成することにより、ナノポアの詰まり現象の頻度を極めて低減させられることが分かった。そしてこのことは、ＤＮＡをナノポア中に詰まらせていた原因、もしくはＤＮＡをナノポア中に停滞させていた原因（総じてナノポアの詰まり現象の原因）が、半導体膜であるｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２とＤＮＡの相互作用にあり、そしてｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁を絶縁膜であるＳｉＯ２膜で覆うことにより、その相互作用が緩和してナノポアの詰まり現象が緩和したことを示唆している。
　ナノポアの詰まり現象の頻度が低減すると、ナノポアの詰まり現象を解消するための高電圧パルス印加の回数を低減することができる。そのため、デバイスの耐圧や寿命をあまり劣化させずにすみ、より長時間の計測が可能となる。またナノポアの詰まり現象の頻度が低減すると、計測のスループットが向上する。ナノポアの詰まり現象が起きている期間は、ＤＮＡの塩基配列や構造に由来した正常な電流値が得られていないので、無駄な時間である。したがって、ナノポアの詰まり現象の頻度が低減すると計測のスループット向上につながる。
　ＳｉＯ２膜１０５の好ましい厚みは、５ｎｍ以上、より好ましくは１０ｎｍ以上である。ＳｉＯ２膜１０５の厚みが５ｎｍ以上あれば、ナノポアの詰まり現象の頻度の低減効果が十分に得られる。またＳｉＯ２膜１０５の厚みが１０ｎｍ以上あれば、長時間計測時に水溶液中でＳｉＯ２膜１０５が劣化してｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の表面が露出する可能性はほぼない。
　ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に代えて、非晶質のＳｉ膜（アモルファスＳｉ膜）を用いてもよい。具体的には、非特許文献１に記載されているデバイスの製法において、非晶質のＳｉ膜を用いて膜１０２を形成し、その後、膜１０２の側壁をＳｉＯ２膜１０５で覆うことにより、上記した効果（すなわちナノポアの詰まり現象の頻度を極めて低減できるという効果）を十分に発揮できる。
　非特許文献１に記載されている製造プロセスにおいて、膜１０２をエッチングする際に、膜１０２と比較してエッチレートが充分に低く削れにくい材料であれば、ＳｉＮ膜１０３に代えて別の材料によって形成された膜を用いることもできる。例えば、非特許文献１においては膜１０２をエッチングする際にＫＯＨ水溶液を用いている。ＫＯＨ水溶液は、ＳｉＯ２をエッチングするレートがＳｉをエッチングするレートに比べ非常に遅いので、膜１０３はＳｉＯ２を用いて形成してもよい。
　非特許文献１に記載されている製造プロセスにおいて、Ｓｉ基板１００をエッチングする際に、Ｓｉ基板１００と比較してエッチレートが充分に低く削れにくい材料であれば、ＳｉＮ膜１０４に代えて別の材料によって形成された膜を用いることもできる。例えば、Ｓｉ基板１００をエッチングする際にＴＭＡＨ（水酸化テトラメチルアンモニウム）液を用いる場合、膜１０４として厚さ５００ｎｍ程度のＳｉＯ２を用いることができる。
　非特許文献１に記載されている製造プロセスにおいて、膜１０２をエッチングする際にほぼエッチングされない材料であれば、ＳｉＮ以外の材料を用いて膜１０１を形成することもできる。例えば、ＨｆＯ２、ＨｆＡｌＯｘ、ＺｒＡｌＯｘ、Ｔａ２Ｏ５、ＳｉＣ、ＳｉＣＮ、カーボン膜、これらの合成物、などが挙げられる。
＜実施の形態１：まとめ＞
　本実施形態１に係るメンブレンデバイスは、極薄いメンブレン（ＳｉＮ膜１０１）にナノポア１０が形成されているので、ＤＮＡその他多様な分子などの構造的な特徴を抽出するにあたって高い空間分解能を有している。またナノポアの詰まり現象が少ないので、計測スループットが高い。さらには、ナノポアの詰まり現象を解消する高電圧パルスの印加回数も減るので、デバイスの寿命や耐圧をあまり劣化させずにすむ。
＜実施の形態２＞
　図５は、本発明の実施形態２に係るメンブレンデバイスの断面図である。本実施形態２においては、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁を酸化する際、Ｓｉ基板１００の側壁も同時に酸化してＳｉＯ２膜１０６を形成する。ＳｉＯ２膜１０５と１０６の膜厚は、例えば１００ｎｍとする。その他構成は実施形態１と同様である。
　図６は、本実施形態２におけるＳｉＮ膜１０１の組成例である。酸化を高温（例えば９５０度以上）で長時間（例えば１０時間以上）実施すると、ＳｉＮ膜１０１もある程度酸化される。酸化の際の温度が高くなればなるほど、また酸化時間が長くなればなるほど、その酸化量は多くなる。ＳｉＮ膜１０１の表層部はＳｉＯ２またはこれに近い組成であり、膜の表層部から厚さ方向に中心に向かうにつれてＳｉＮに近い組成となる。図６において、ＳｉＮとＳｉＯ２の間の中間的な組成を、ＳｉＯＮ（１）～ＳｉＯＮ（３）と表記した。ＳｉＯＮ（３）が最もＳｉＮに近い組成であり、ＳｉＯＮ（１）が最もＳｉＯ２に近い組成であり、ＳｉＯＮ（２）はその中間の組成である。
　ＳｉＮ膜は非常に酸化されにくいので、ＳｉＮ膜１０１が図６のような膜組成となっても、通常はＳｉＯ２もしくはＳｉＯＮ（１）の領域は少なく、大部分はＳｉＮもしくはＳｉＮ（３）である。したがって、ＳｉＮ膜１０１は、酸化後もほぼその膜厚を維持する。そのため、ナノポア１０を形成した後の空間分解能は、非特許文献１が開示しているナノポアセンサの高い空間分解能と同程度である。ＳｉＮ膜１０１の表層部がＳｉＯ２に近い組成になると、ＳｉＮ膜１０１の親水性が向上するので、水溶液２０１との接触性がより向上する。これにより、水溶液２０１を導入するとき、ナノポア１０に気泡が入りにくくなり、計測に支障をきたす確率が低減する。
　図７は、図５に示すメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。ナノポア１０を形成する方法としては、実施形態１で説明したものと同様の方法を用いることができる。
　図８は、図７で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。メンブレンデバイスの構造が図７のものに置き換わっているが、その他の構成は図３と同様である。
　本実施形態２においては、Ｓｉ基板１００が有する孔の側壁も酸化してＳｉＯ２膜１０６を形成しているので、実施形態１と比較すると、電極２０２と電極２０３の間の静電容量が低くなる。電極２０２と電極２０３の間に存在する絶縁膜の量が多いほど、電極間の誘電率が下がるからである。電極間の静電容量が低くなると、静電容量に起因するノイズが低下するので、ナノポア１０を通過するイオン電流を計測するときのノイズが減る。したがって、実施形態１よりもノイズを低減させてより正確にイオン電流を検出することができる。
＜実施の形態３＞
　図９は、本発明の実施形態３に係るメンブレンデバイスの断面図である。本実施形態３に係るメンブレンデバイスは、同一チップ上に実施形態２で説明したメンブレンデバイスの構造（以下では計測ユニットと呼ぶ場合もある）を複数周期的に配置したアレイ状の構成を備える。計測ユニットの個数は任意である。実施形態１で説明したメンブレンデバイスをアレイ状に配置することもできる。以下では図９の構造を前提とする。
　図１０は、図９に示すメンブレンデバイスにナノポア１０を形成した後の断面図である。ナノポア１０を形成する方法としては、実施形態１で説明したものと同様の方法を用いることができる。
　図１１は、図１０で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の構成図である。第１チャンバ５０１は、複数の計測ユニットがそれぞれ備えるＳｉＮ膜１０３上の孔をまとめて覆うことにより、複数の計測ユニットをまとめて収容している。第２チャンバ５０２は、計測ユニットごとに設けられ、内部の水溶液が混合しないように互いに分離されている。電極２０３は第２チャンバ５０２ごとに設けられている。各計測ユニットに対応する第２チャンバ５０２と電極２０３を互いに区別するため、図１１においてアルファベットの添え字を付した。その他の構成は図３と同様である。
　図１２は、図１０で説明したメンブレンデバイスを備える計測装置の別構成図である。第２チャンバ５０２は、複数の計測ユニットがそれぞれ備えるＳｉＮ膜１０４上の孔をまとめて覆うことにより、複数の計測ユニットをまとめて収容している。第１チャンバ５０１は、計測ユニットごとに設けられ、内部の水溶液が混合しないように互いに分離されている。電極２０２は第１チャンバ５０１ごとに設けられている。各計測ユニットに対応する第１チャンバ５０１と電極２０２を互いに区別するため、図１２においてアルファベットの添え字を付した。その他の構成は図３と同様である。
　図１２の構成は、図１１の構成と比較して以下の利点を有する。図１２においては、図１１と比べて、電極２０２に近い側のメンブレンデバイスの表面が第１チャンバ５０１によって計測ユニットごとに分離されている。各電極間（２０３と２０２ａの間、２０３と２０２ｂの間、２０３と２０２ｃの間、２０３と２０２ｄの間）の静電容量は、主に電極２０２に近い側のメンブレンデバイスの表面の接液面積に依存し、その接液面積が小さくなれば、各電極間の静電容量も小さくなる。したがって、図１２の構成は図１１の構成と比較して、計測に用いる電極間の静電容量が小さくなるので、ノイズを低減できる効果がある。
　本実施形態３においては、４つのナノポア１０を同時に計測することできるので、単一のナノポア計測と比べて計測のスループットが４倍になることが利点である。一般に計測ユニットの個数を増やせば、その分だけ計測のスループットは向上する。
＜実施の形態４＞
　本発明の実施形態４では、実施形態２で説明したメンブレンデバイスを製造する方法について説明する。各部の名称は実施形態１～２で説明したものと同様である。
　図１３は、各膜を積層する工程を示す断面図である。Ｓｉ基板１００上に、ＳｉＮ膜１０１、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２、 ＳｉＮ膜１０３をこの順で堆積する。Ｓｉ基板１００の裏面にＳｉＮ膜１０４を堆積する。例えば、ＳｉＮ膜１０１の膜厚は３ｎｍ、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の膜厚は１５０ｎｍ、 ＳｉＮ膜１０３の膜厚は１００ｎｍ、ＳｉＮ膜１０４の膜厚は１００ｎｍ、Ｓｉ基板１００の厚みは７２５ｕｍである。
　図１４は、ＳｉＮ膜１０３とＳｉＮ膜１０４に貫通孔を設ける工程を示す。ＳｉＮ膜１０３の一部に、例えば開口径１００ｎｍ程度のホールをドライエッチングにより形成する。ＳｉＮ膜１０４の一部に、例えば縦１０３８ｕｍ×横１０３８ｕｍの四角形のホールをドライエッチングにより形成する。
　図１５は、Ｓｉ基板１００に貫通孔を設ける工程を示す。Ｓｉ基板１００の裏面を、ＳｉＮ膜１０４をマスクとして、ＴＭＡＨ溶液を用いてエッチングする。エッチング後にはおよそ縦８０ｕｍ×横８０ｕｍの、ＳｉＮ膜１０１が露出した領域（メンブレン領域に相当）が形成される。エッチングの際には、メンブレンデバイスの表面側をＴＭＡＨ溶液に対して耐性のある有機保護膜などで保護しておくことにより、メンブレンデバイスの表面側がエッチングされるのを防ぐことができる。エッチングが完了したら、アセトンなどでＳｉ基板１００表面の有機保護膜を除去する。
　図１６は、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に貫通孔を設ける工程を示す。ＳｉＮ膜１０３をマスクとして、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の一部をＫＯＨ水溶液を用いてエッチングする。これにより、ＳｉＮ膜１０１からなるメンブレン領域を形成する。例えば、室温で２０分程度エッチングすると、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に形成される孔径は約６００ｎｍとなる。
　図１７は、ＳｉＯ２膜１０５とＳｉＯ２膜１０６を形成する工程を示す。酸素雰囲気での酸化を、例えば９００℃から９５０℃で１０時間程度実施することにより、厚さ約１００ｎｍのＳｉＯ２膜１０５とＳｉＯ２膜１０６を形成する。ＳｉＮは酸化されにくいので、酸素雰囲気に対してＳｉが露出している表面のみが酸化され、ＳｉＮが露出している表面は殆ど酸化されない。
　以上の工程により、実施形態２に係るメンブレンデバイスを製造することができる。以上の工程は、Ｓｉ基板１００をエッチングする際にｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に貫通孔を設けていないので、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の強度が充分に維持されている状態でＳｉ基板１００をエッチングできる利点がある。
＜実施の形態５＞
　本発明の実施形態５では、実施形態１で説明したメンブレンデバイスを製造する方法について説明する。各部の名称は実施形態１～２で説明したものと同様である。
　図１８は、ＳｉＮ膜１０３に貫通孔を設ける工程を示す。図１３で説明した工程の後、ＳｉＮ膜１０３の一部に、例えば開口径１００ｎｍ程度のホールをドライエッチングにより形成する。
　図１９は、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に貫通孔を設ける工程を示す。ＫＯＨ水溶液を用いて、ＳｉＮ膜１０３をマスクとして、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の一部に孔を形成する。例えば、室温で２０分程度エッチングすると、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２に形成される孔径は約６００ｎｍとなる。
　図２０は、ＳｉＯ２膜１０５を形成する工程を示す。酸素雰囲気での酸化を、例えば９００℃から９５０℃で１０時間程度実施することにより、厚さ約１００ｎｍのＳｉＯ２膜１０５を形成する。ＳｉＮは酸化されにくいので、酸素雰囲気に対してＳｉが露出している表面のみが酸化され、ＳｉＮが露出している表面は殆ど酸化されない。
　図２１は、ＳｉＮ膜１０４に貫通孔を設ける工程を示す。ＳｉＮ膜１０４の一部に、例えば縦１０３８ｕｍ×横１０３８ｕｍの四角形のホールをドライエッチングにより形成する。
　図２２は、Ｓｉ基板１００に貫通孔を設ける工程を示す。Ｓｉ基板１００の裏面を、ＳｉＮ膜１０４をマスクとして、ＴＭＡＨ溶液を用いてエッチングする。エッチング後にはおよそ縦８０ｕｍ×横８０ｕｍの、ＳｉＮ膜１０１が露出した領域（メンブレン領域に相当）が形成される。エッチングの際には、メンブレンデバイスの表面側をＴＭＡＨ溶液に対して耐性のある有機保護膜などで保護しておくことにより、メンブレンデバイスの表面側がエッチングされるのを防ぐことができる。エッチングが完了したら、アセトンなどでＳｉ基板１００表面の有機保護膜を除去する。
　以上の工程により、実施形態１に係るメンブレンデバイスを製造することができる。実施形態１に係るメンブレンデバイスは、Ｓｉ基板１００の表面がＳｉＯ２膜１０６によって覆われていないが、ナノポアの詰まり現象の頻度は極めて少ないと考えられる。ナノポア１０からＳｉ基板１００の端までの距離が長い（本実施形態５では約４０ｕｍ程度）ので、ナノポア１０付近のＤＮＡがＳｉ基板１００と相互作用を起こす確率が極めて低いからである。したがって、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２が有する孔の側壁のみをＳｉＯ２膜１０５によって覆うのみであっても、ナノポアの詰まり現象の頻度を極めて低減させることができる。
＜実施の形態６＞
  実施形態１～５で説明したメンブレンデバイスにおいて、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の表面をＳｉＯ２膜１０５以外の絶縁膜で覆うことにより、実施形態１～５と同様にナノポアの詰まり現象の頻度を低減させることができる。例えばＳｉＮ膜によって覆うことが考えられる。具体的には、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２が有する孔の側壁が露出したメンブレンデバイスをＮＨ３雰囲気中でアニールして窒化することにより、ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁表面をＳｉＮ膜にすることができる。たとえば、ＮＨ３雰囲気中で１０５０℃、６０秒のアニールをすればよい。ＮＨ３雰囲気中でのアニールによって、ＳｉＮ膜１０１の厚みはほぼ変わらない。そのため、ナノポア１０を形成した後の空間分解能は、非特許文献１が開示しているナノポアセンサの空間分解能と同程度である。
　ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜１０２の側壁をＮＨ３雰囲気中でのアニールする際に、同時にＳｉ基板１００の表面もＮＨ３雰囲気中でアニールすることにより、Ｓｉ基板１００の表面もＳｉＮ膜で覆うことができる。Ｓｉ基板１００の表面もＳｉＮ膜で覆うことにより、ナノポア１０を通過するイオン電流を計測する際に、電極間の静電容量が低下する。そのため、計測ノイズを低く抑えることができる。
＜本発明の変形例について＞
　ナノポア形成の方法に関しては、背景技術に記載したとおり、いくつかの方法があり、広く一般的に普及している。そのため、発明品の形態として、ナノポアが形成される前のメンブレンデバイスをユーザに提供し、提供されたユーザが、自身が目的とする測定に適した大きさのナノポアを形成することが考えられる。またユーザがナノポア形成後、すぐにナノポアを用いた対象物の計測に移行することは、メンブレンデバイスへの異物の付着の低減などに効果があり、より精度の高い計測を実現すると考えられる。
　あるいは、ナノポアが形成済みのメンブレンデバイスをユーザに提供し、ユーザがそれを用いて目的の測定をする場合もある。この場合、ユーザがナノポア形成をする時間を省くことができる。
　以上の実施形態においては、ＤＮＡの塩基配列を決定する例を説明したが、本発明はＤＮＡ以外のさまざまな分子の同定や構造決定、ナノポアを通過する分子の数の計測、などにおいて用いることもできる。
１０　　　ナノポア
１００　　Ｓｉ基板
１０１　　ＳｉＮ膜
１０２　　ｐｏｌｙ－Ｓｉ膜
１０３　　ＳｉＮ膜
１０４　　ＳｉＮ膜
１０５　　ＳｉＯ２膜
１０６　　ＳｉＯ２膜
２０１　　水溶液
２０２　　電極
２０３　　電極
５０１　　第１チャンバ
５０２　　第２チャンバ
９０１　　ｏリング
１００１　注入口
１００２　排出口
１００３　注入口
１００４　排出口

Claims (14)

  1. 　Ｓｉ基板、
    　前記Ｓｉ基板上に配置されたメンブレン、
    　ポリシリコンまたはアモルファスシリコンによって形成され前記メンブレン上に配置された半導体層、
    　を備え、
    　前記半導体層は、前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第１孔を有し、
    　前記Ｓｉ基板は、前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第２孔を有し、
    　前記メンブレンは、前記第１孔と前記第２孔との間を隔てる位置に配置されており、
    　前記第１孔の側壁には、第１絶縁膜が配置されている
    　ことを特徴とするメンブレンデバイス。
  2. 　前記メンブレンデバイスは、前記半導体層上に配置された第２絶縁膜を備え、
    　前記第２絶縁膜は、前記第１孔と連通する第３孔を有する
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  3. 　前記第１絶縁膜は、ＳｉＯ２またはＳｉＮによって形成されている
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  4. 　前記メンブレンは、ＳｉＮによって形成されている
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  5. 　前記第１絶縁膜は、ＳｉＯ２によって形成されており、
    　前記メンブレンは、厚さ方向の中心から表面に向かって、組成がＳｉＮからＳｉＯ２へ連続的に変化するように形成されている
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  6. 　前記メンブレンは、ＨｆＯ２、ＨｆＡｌＯｘ、ＺｒＡｌＯｘ、Ｔａ２Ｏ５、ＳｉＣ、ＳｉＣＮ、カーボン膜、およびこれらの合成物のうちいずれかによって形成されている
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  7. 　前記第２絶縁膜は、ＳｉＯ２またはＳｉＮによって形成されている
    　ことを特徴とする請求項２記載のメンブレンデバイス。
  8. 　前記第２孔の側壁には、ＳｉＯ２またはＳｉＮによって形成された第３絶縁膜が配置されている
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  9. 　前記メンブレンは、前記第１孔と前記第２孔を連通させる第３孔を有する
    　ことを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  10. 　前記第１絶縁膜の厚さは５ｎｍ以上であることを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  11. 　前記第１絶縁膜の厚さは１０ｎｍ以上であることを特徴とする請求項１記載のメンブレンデバイス。
  12. 　試料の物理特性を計測する計測装置であって、
    　前記計測装置は、
    　　前記試料を収容する計測ユニット、
    　　第１および第２チャンバ、
    　　前記第１チャンバが収容する水溶液に対して電圧を印加する第１電極、
    　　前記第２チャンバが収容する水溶液に対して電圧を印加する第２電極、
    　を備え、
    　前記計測ユニットは、
    　　Ｓｉ基板、
    　　前記Ｓｉ基板上に配置されたメンブレン、
    　　ポリシリコンまたはアモルファスシリコンによって形成され前記メンブレン上に配置された半導体層、
    　を備え、
    　前記半導体層は、前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第１孔を有し、
    　前記Ｓｉ基板は、前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第２孔を有し、
    　前記メンブレンは、前記第１孔と前記第２孔との間を隔てる位置に配置されており、
    　前記第１孔の側壁には、第１絶縁膜が配置されている
    　ことを特徴とする計測装置。
  13. 　前記計測装置は、前記計測ユニットを複数備え、
    　前記第２チャンバは、複数の前記計測ユニットがそれぞれ備える前記第２孔をまとめて覆うように形成されており、
    　前記第１チャンバと前記第１電極は、前記計測ユニットごとに設けられている
    　ことを特徴とする請求項１２記載の計測装置。
  14. 　メンブレンデバイスを製造するメンブレンデバイス製造方法であって、
    　Ｓｉ基板上にメンブレンを積層する工程、
    　ポリシリコンまたはアモルファスシリコンによって形成された半導体層を前記メンブレン上に積層する工程、
    　前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第１孔を前記半導体層に形成する工程、
    　前記メンブレンに到達する深さまで貫通した第２孔を前記Ｓｉ基板に形成する工程、
    　を有し、
    　前記メンブレンは、前記第１孔と前記第２孔との間を隔てる位置に配置されており、
    　前記メンブレンデバイス製造方法はさらに、前記第１孔の側壁に第１絶縁膜を形成する工程を有する
    　ことを特徴とするメンブレンデバイス製造方法。
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