WO2014123077A1

WO2014123077A1 - 医療用コーティング材料および医療用具

Info

Publication number: WO2014123077A1
Application number: PCT/JP2014/052322
Authority: WO
Inventors: 崇王安齊; 友恵袴谷
Original assignee: テルモ株式会社
Priority date: 2013-02-08
Filing date: 2014-01-31
Publication date: 2014-08-14
Also published as: JP2016063846A

Abstract

　本発明は、親水性に優れる医療用コーティング材料および当該材料をコーティングした医療用具を提供する。本発明の医療用コーティング材料は、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡおよびビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢを有するコポリマーを含有する。

Description

医療用コーティング材料および医療用具

　本発明は、医療用コーティング材料および当該材料をコーティングした医療用具に関する。より詳細には、本発明は、親水性に優れる医療用コーティング材料および当該材料をコーティングした医療用具に関する。

　血漿分離用膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、人工臓器等の医療用具は、近年、医療技術の向上に伴い、様々な疾患の治療に使用されている。これらの医療用具は、血液、体液または生体組織と長時間接触するため、血液、体液または生体組織との親和性、さらには、血液の凝固を防ぐ血液適合性（抗血栓性）が、求められている。

　通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を抗血栓性材料で被覆する方法や、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法により行われる。例えば、特許文献１では、下記式（１）で表されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートモノマーと、該モノマーと共重合しうる塩基性官能基を有するモノマーとをモノマー成分として有する共重合体であって、下記式（１）で表されるモノマーの量と塩基性官能基を有するモノマーの量のモル比が８５／１５～９９．９／０．１であり、かつ、数平均分子量が５，０００～５００，０００である共重合体からなる抗血栓性表面処理剤および当該抗血栓性表面処理剤で表面処理されてなる医療用具が開示される。そして、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートと、それと共重合しうる塩基性官能基を有するモノマーとを特定のモル比で有する共重合体、および当該共重合体からなる抗血栓性材料が優れた抗血栓性および親水性を発揮できることが記載される。

（式中、Ｒ¹は炭素数１～４のアルキレン基を表し、Ｒ²は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｒ³は水素原子またはメチル基を表す。）

特開２００２－１０５１３６号公報（米国特許出願公開第２００２／００６４５５８号公報に対応）

　しかしながら、上記共重合体、ひいては抗血栓性表面処理剤は親水性が不十分であり、より高い親水性を有する抗血栓性表面処理剤が求められていた。

　したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、親水性に優れる医療用コーティング材料および当該材料をコーティングした医療用具を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡとビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢとの共重合体が高い親水性（ゆえに、血栓付着抑制／防止性）を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、上記諸目的は、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡおよびビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢを有するコポリマーを含有する、医療用コーティング材料によって達成できる。

図１は、実施例３で得られたコポリマー（３）によりコート層が形成されたポリプロピレンフィルムの表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真を示す。図２は、ポリマーをコートしていないポリプロピレンフィルム（比較例１）の表面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した写真を示す。

　本発明の医療用コーティング材料は、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡ（本明細書中では、「セグメントＡ」とも称する）およびビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢ（本明細書中では、「セグメントＢ」とも称する）を有するコポリマー（本明細書中では、「本発明に係るコポリマー」とも称する）を含有する。

　本発明の医療用コーティング材料は、セグメントＡ及びセグメントＢを有するコポリマーを使用してなることを特徴とする。本発明に係るコポリマー（ゆえに、本発明の医療用コーティング材料および本発明に係るコポリマーを含むコート層）は、高い親水性を有するため、抗血栓性（特に血小板の付着・粘着防止性）に優れ、さらに抗菌性にも優れる。本発明に係るコポリマーが優れた抗血栓性（特に血小板の付着・粘着防止性）や抗菌性を発揮するメカニズムは不明であるが、以下のように推測される。なお、下記推測によって本発明は限定されない。詳細には、本発明に係るコポリマーを構成するセグメントＡは、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有する。ここで、ビニルイミダゾールは、水溶性のポリマーである。また、イミダゾール基のｐＫａは５．９であるため、生理的環境（ｐＨ　約７．４）下では、ノニオン性であり、また、親水性である。このため、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有する重合体は、生理的環境下でノニオン性かつ親水性なコート層を形成するため、セグメントＡを有するコポリマーを含むコート層は血液適合性や抗血栓性（特に血小板の付着・粘着防止性）に優れる。すなわち、本発明に係るコポリマーは、血栓付着抑制／防止材料でありうる。また、ビニルイミダゾールはそれ自体抗菌性を有する。このため、セグメントＡを有する本発明に係るコポリマーは、優れた抗菌性をも発揮する、すなわち、本発明に係るコポリマーは、抗菌性材料でもありうる。また、本発明のコポリマーはセグメントＢを有するが、このセグメントＢを介して基材と強固に結合できる。このため、本発明に係るコポリマーは、このセグメントＢを介して、基材に強固に結合（固定化）するため、基材からのコート層の剥離を抑制・防止できる。したがって、セグメントＢを有する本発明に係るコポリマーは、セグメントＡによる血栓付着抑制／防止性（抗血栓性）や抗菌性を長期間維持できる。

　上述したように、セグメントＡとセグメントＢとを有する本発明に係るコポリマー自身が抗血栓性（特に血小板の付着・粘着防止性）や抗菌性を有し、また、医療用具を構成する様々な高分子材料や金属材料の表面に対して安定なコート層を簡便なコートプロセスで強固に結合（固定化）することができる。

　したがって、本発明によれば、優れた親水性を有する医療用コーティング材料および当該材料をコーティングした医療用具が提供されうる。

　本明細書において、「血栓付着抑制／防止性（抗血栓性）に優れる」または「優れた血栓付着抑制／防止性（抗血栓性）」とは、血小板の付着（粘着）を抑制・防止できることを意味する。詳細には、下記実施例における「血小板付着試験」において、血小板付着数（血栓付着抑制／防止性）が１３０個以下（下限＝０個）であることが意味する。好ましくは、本発明の医療用具は、下記実施例における「血小板付着試験」における血小板付着数（血栓付着抑制／防止性）が０～１３０個であり、より好ましくは０～５０個であり、特に好ましくは０～２０個である。なお、「血小板付着試験」における血小板付着数（血栓付着抑制／防止性）の下限は、低いほど好ましいため、０個である。

　以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。

　また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、「重量」と「質量」、「重量％」と「質量％」及び「重量部」と「質量部」は同義語として扱う。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％の条件で行う。

　［医療用コーティング材料］
　本発明において、医療用コーティング材料は、本発明に係るコポリマーを含む。ここで、医療用コーティング材料は、他の添加剤、薬剤（生理活性物質）などを含んでもよい。しかし、医療用コーティング材料は、本発明に係るコポリマーのみから構成されることが好ましい。

　（本発明に係るコポリマー）
　本発明に係るコポリマーは、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡおよびビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢを有する。

　（セグメントＡ）
　セグメントＡは、下記：

で示されるビニルイミダゾール由来の構成単位を有する。上述したように、ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントは、医療用具（コート層）に血栓付着抑制／防止性や抗菌性を付与する。

　上記セグメントＡは、ビニルイミダゾール由来の構成単位以外の構成単位（他の構成単位）を有していてもよい。ここで、他の構成単位は、本発明による効果（血栓付着抑制／防止性、抗菌性など）が損なわれない限り、特に制限されない。具体的には、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレート、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、イソプロピルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、イソプロピルメタクリレート、エチレン、プロピレン、２－（メタ）アクリルアミド－２－メチル－プロパンスルホン酸、硫酸ビニル、硫酸アリル、スチレンスルホン酸、スルホエチル（メタ）アクリレート、スルホプロピル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、３，４－エポキシシクロヘキシルメチル（メタ）アクリレート、β－メチルグリシジルメタクリレート、グリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、下記式（ａ）：

ただし、Ｒ⁴は、水素原子またはメチル基を表わし；Ｒ⁵は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等の、炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を表わし；Ｒ⁶は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等の、炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わす、
で示されるアルコキシアルキル（メタ）アクリレート由来の構成単位などが挙げられる。なお、上記他の構成単位は、１種単独で存在してもよいし、２種以上の混合形態で存在してもよい。ここで、セグメントＡが他の構成単位を有する場合の、他の構成単位の組成（割合）は、本発明による効果（血栓付着抑制／防止性、抗菌性など）が損なわれない限り、特に制限されない。具体的には、セグメントＡ中に存在する他の構成単位の割合は、５～３０モル％程度であることが好ましく、７～１５モル％程度であることがより好ましい。

　（セグメントＢ）
　セグメントＢは、ビニルモノマー由来の構成単位を有する。上述したように、ビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントは、医療用具（コート層）に基材へのコート性（ゆえに、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性など）を付与する。ここで、ビニルモノマー由来の構成単位は、１種単独で存在してもよいし、２種以上の混合形態で存在してもよい。

　ビニルモノマー由来の構成単位は、ビニル基（ＣＨ₂＝Ｃ（Ｒ）－；Ｒは、水素原子またはメチル基である）を有するものであれば特に制限されないが、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーまたは疎水性ビニルモノマーであることが好ましい。特に本発明に係るコポリマー（医療用コーティング材料）を含むコート層を基材にコーティングして医療用具とする場合には、ビニルモノマー由来の構成単位が、基材との結合性（反応性）を有する官能基を有することが好ましい。ここで、基材との結合性（反応性）を有する官能基は、特に制限されず、基材を形成する材料の種類によって異なるが、カルボニル基、エポキシ基、イソシアネート基、アルデヒド基、および酸クロリド基などが好ましく挙げられる。これらのうち、カルボニル基がより好ましい。このような官能基を有するビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢは、基材により強固に結合でき、医療用具（コート層）により優れたコート性（ゆえに、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性など）を付与できる。

　具体的には、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーとしては、下記式（１）：

ただし、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミドが好ましく使用できる。

　上記式（１）中、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基である。架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーであるダイアセトン（メタ）アクリルアミドは、常温架橋性を示す。すなわち、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマー中のカルボニル基は、架橋剤の存在下で穏和な条件で架橋しうるまたは基材との間に共有結合を形成しうる。このため、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマー由来の構成単位を有するコポリマーを含む医療用コーティング材料は、加熱などを必要とせず、基材自体の物性を損なうことのない穏和な条件で、簡便に、架橋あるいは基材表面に結合（固定化）できる。コート性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性などの観点から、Ｒ¹は、水素原子であることが好ましい。すなわち、ビニルモノマー由来の構成単位はダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）由来であることが好ましい。

　また、疎水性ビニルモノマーとしては、下記式（２）：

で示されるアルキル（メタ）アクリレートが好ましく使用できる。上記式（２）のアルキル（メタ）アクリレートは疎水性であるため、基材表面に強固に結合（固定化）することが可能であり、例えば、血液等の体液中に留置されても体液中に溶出することがなく、安全性の面で好ましい。

　上記式（２）中、Ｒ²は、水素原子またはメチル基である。コート性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性の観点から、Ｒ²は、メチル基であることが好ましい。また、Ｒ³は、炭素原子数４～１０のアルキル基である。ここで、上記アルキル基としては、特に制限されないが、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、コート性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性の観点から、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基が好ましく、ブチル基がより好ましい。

　ここで、セグメントＢは、ビニルモノマー由来の構成単位以外の構成単位（他の構成単位）を有していてもよい。ここで、他の構成単位は、本発明による効果（コート性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性など）が損なわれない限り、特に制限されず、セグメントＡで記載された他の構成単位と同様の構成単位が例示できる。なお、セグメントＡで記載された他の構成単位と同様、他の構成単位は、１種単独で存在してもよいし、２種以上の混合形態で存在してもよい。ここで、セグメントＢが他の構成単位を有する場合の、他の構成単位の組成（割合）は、本発明による効果（コート性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌維持性など）が損なわれない限り、特に制限されない。具体的には、セグメントＢ中に存在する他の構成単位の割合は、５～３０モル％程度であることが好ましく、７～１５モル％程度であることがより好ましい。

　本発明において、コポリマーの組成（セグメントＡ及びＢの割合）は、特に制限されない。本発明による効果（コート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性など）を考慮すると、コポリマーを構成する全構成単位に対するセグメントＡの割合が、１５モル％を超えることが好ましい。ここで、セグメントＡの割合がコポリマーを構成する全構成単位に対して１５モル％以下であると、セグメントＡによる血栓付着抑制／防止性や抗菌性が十分発揮できず、血栓付着抑制／防止性や抗菌性に優れる医療用コーティング材料を提供できない可能性がある。本発明による効果（コート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性など）のさらなる向上を考慮すると、コポリマーを構成する全構成単位に対するセグメントＡの割合は、１６～６７モル％であることがより好ましく、１７～６０モル％であることがさらにより好ましく、２０～５０モル％であることが特に好ましい。

　なお、セグメントＡまたはセグメントＢ中に存在する他の構成単位の種類および組成（割合）は、同じであってもあるいは異なるものであってもよい。同様にして、他の構成単位が、セグメントＡまたはセグメントＢの一方にのみ存在しても、または双方のセグメントに存在してもよい。セグメントＡは、ビニルイミダゾール由来の構成単位のみから構成されることが好ましい。同様にして、セグメントＢは、ビニルモノマー由来の構成単位のみから構成されることが好ましい。すなわち、本発明に係るコポリマーはビニルイミダゾール由来の構成単位及びビニルモノマー由来の構成単位から構成されることが特に好ましい。

　本発明に係るコポリマーがビニルイミダゾール由来の構成単位及びビニルモノマー由来の構成単位から構成される場合のビニルイミダゾール由来の構成単位及びビニルモノマー由来の構成単位の組成（割合）は、特に制限されない。具体的には、ビニルイミダゾール由来の構成単位及びビニルモノマー由来の構成単位の混合比（ビニルイミダゾール由来の構成単位：ビニルモノマー由来の構成単位のモル比）は、１：０．４～６であることが好ましく、１：０．５～５であることがより好ましく、１：１～５であることがさらにより好ましく、１：１～４であることが特に好ましい。このような組成のコポリマーは、簡便なコートプロセスにより、良好なコート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性及び抗菌維持性を両立できる。

　本発明に係るコポリマーの末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。本発明に係るコポリマーの構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。ただし、基材への被覆後の膜強度（架橋構造の強度）の向上という観点からは、架橋点の分散しているランダム共重合体が好ましい。

　本発明に係るコポリマーの重量平均分子量は、コート性、血栓付着抑制／防止性及び血栓付着抑制／防止維持性の観点から、好ましくは１０,０００～１,０００,０００であり、より好ましくは３０，０００～５００，０００であり、さらにより好ましくは５０，０００～１３０，０００であり、特に好ましくは６０，０００～１３０，０００である。本発明において、「重量平均分子量」は、ポリスチレンを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Gel Permeation Chromatography、GPC)により測定した値を採用するものとする。

　本発明に係るコポリマーの製造方法は、特に制限されず、セグメントＡを構成する単量体（ａ）と、セグメントＢを構成する単量体（ｂ）と、必要であれば他の構成単位を構成する単量体（ｃ）と、を重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用できる。

　重合開始剤は、特に制限されず、公知のものが使用できる。例えば、２，２'－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２'－アゾビス－２－メチルブチロニトリル、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオン酸）ジメチル、４，４'－アゾビス－４－シアノバレリアン酸、アゾビスイソバレロニトリル、２，２'－アゾビス（２－アミジノプロパン）ジヒドロクロライド、２，２'－アゾビス［２－（５－メチル－２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジヒドロクロライド、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２'－アゾビス（Ｎ，Ｎ'－ジメチレンイソブチルアミジン）ジヒドロクロライド、２，２'－アゾビス［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン］ハイドレート等のアゾ系化合物（アゾ系開始剤）；過硫酸ナトリウム、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；ジベンゾイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキシド、クメンハイドロパーオキシド、酸化ベンゾイル、ｔｅｒｔ－ブチルペルマレエート、ｔ－ブチルハイドロパーオキサイド、過酸化水素等の過酸化物（過酸化物系開始剤）；フェニル置換エタン等の置換エタン系開始剤などを挙げることができる。上記重合開始剤は、単独でもまたは２種以上組み合わせても使用することができる。重合開始剤の配合量は、上記単量体（ａ）及び（ｂ）の共重合を効率よく進行できる量であれば特に制限されないが、上記単量体（単量体（ａ）及び単量体（ｂ）の合計量＝１００モル％）に対して、０．０００１～１モル％が好ましい。

　また、重合開始剤は、レドックス系重合開始剤であってもよい。レドックス系重合開始剤は重合安定性に優れる。このようなレドックス系重合開始剤としては、例えば、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ－ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物などの酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせた系が挙げられる。この場合も、重合開始剤の配合量は、上記単量体（単量体（ａ）及び単量体（ｂ）の合計量＝１００モル％）に対して、０．０００１～１モル％が好ましい。

　また、重合促進剤を、必要に応じて、重合溶媒にさらに添加してもよい。ここで、重合促進剤は、特に制限されず、公知のものが使用できる。例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、モール塩、ピロ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウムスルホキシレート、またはアスコルビン酸などの還元剤；エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム、グリシン、またはＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミンなどのアミン化合物；などを１種単独または２種以上組み合わせて用いることができる。この際、重合促進剤の配合量は、上記単量体（ａ）及び（ｂ）の共重合を促進できる量であれば特に制限されず、単量体（ａ）、単量体（ｂ）及び重合開始剤の種類及び添加量に応じて適宜選択できる。

　また、重合溶媒としては、特に制限されず、単量体（ａ）、単量体（ｂ）及び重合開始剤の種類によって適宜選択できる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒などが挙げられる。上記重合溶媒は、１種単独で用いても良いし２種以上を併用しても良い。重合溶媒中の単量体の濃度（固形分濃度）は、通常１０～９０重量％であり、好ましくは１５～８０重量％であり、より好ましくは２０～８０重量％である。なお、重合溶媒中の単量体の濃度は、単量体（ａ）及び（ｂ）の総重量の濃度を指す。

　共重合の際の重合温度は分子量の制御の点から、３０～１００℃とするのが好ましい。重合時間は通常３０分～２４時間である。

　さらに、共重合の際に、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、適宜使用してもよい。

　共重合後のコポリマーは、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することが好ましい。

　［医療用具］
　本発明に係るコポリマー、さらには本発明の医療用コーティング材料は、医療用具を構成する基材の表面に被覆（コーティング、固定）され、基材を被覆するコート層として好適に使用することができる。すなわち、本発明の他の一形態によれば、基材と、前記基材表面上に形成される本発明の医療用コーティング材料を含むコート層と、を有する医療用具が提供される。上記本発明の医療用コーティング材料を含むコート層は、医療用具に優れた血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性を発揮できる。

　本発明の医療用具は、血液、体液または生体組織と接触して使用されるものであり、例えば、体内埋入型の人工器官や治療用具（インプラント）、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入または置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療用具；人工心臓システム、人工肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システム；留置針；ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテル及びダイレーターもしくはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテル、または、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等；胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類などが例示できる。セグメントＡを有する本発明に係るコポリマーは血栓付着抑制／防止性（抗血栓性）や抗菌性に優れ、また、セグメントＢを有する本発明に係るコポリマーはセグメントＢを介して基材に強固に固定化することが可能である。このため、本発明の医療用具では、コート層が、優れた血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性を発揮できる。したがって、本発明の医療用具は、大量の血液と接する人工血管、カテーテル、人工肺システム（人工肺膜）、特に長期補助循環用の人工肺システム（人工肺膜）に好適に使用できる。

　（基材）
　本発明に係るコポリマーを固定化しうる基材（医療用具を構成する基材）の材質や形状は特に限定されない。材質としては、いずれの材料から構成されてもよく、その材料は特に制限されない。具体的には、金属材料、高分子材料、およびセラミックス等が挙げられる。

　このうち、金属材料としては、特に制限されるものではなく、カテーテル、ガイドワイヤー、留置針等の医療用具に一般的に使用される金属材料が使用される。具体的には、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ４２０Ｊ２、ＳＵＳ６３０などの各種ステンレス鋼（ＳＵＳ）、金、白金、銀、銅、ニッケル、コバルト、チタン、鉄、アルミニウム、スズあるいはニッケル－チタン（Ｎｉ－Ｔｉ）合金、ニッケル－コバルト（Ｎｉ－Ｃｏ）合金、コバルト－クロム（Ｃｏ－Ｃｒ）合金、亜鉛－タングステン（Ｚｎ－Ｗ）合金等の各種合金などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記金属材料には、使用用途であるカテーテル、ガイドワイヤー、留置針等の基材として最適な金属材料を適宜選択すればよい。

　また、高分子材料としては、特に制限されるものではなく、カテーテル、ガイドワイヤー、留置針等の医療用具に一般的に使用される高分子材料が使用される。具体的には、ポリアミド樹脂、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）などのポリエチレン樹脂やポリプロピレン樹脂などのポリオレフィン樹脂、変性ポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ウレタン樹脂、ジアリルフタレート樹脂（アリル樹脂）、ポリカーボネート樹脂、フッ素樹脂、アミノ樹脂（ユリア樹脂、メラミン樹脂、ベンゾグアナミン樹脂）、ポリエステル樹脂、スチロール樹脂、アクリル樹脂、ポリアセタール樹脂、酢酸ビニル樹脂、フェノール樹脂、塩化ビニル樹脂、シリコーン樹脂（ケイ素樹脂）、ポリエーテル樹脂、ポリイミド樹脂などが挙げられる。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。上記高分子材料には、使用用途であるカテーテル、ガイドワイヤー、留置針等の基材として最適な高分子材料を適宜選択すればよい。

　基材の形態としては、上記のような材料を単独で用いた成型体に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物なども使用可能である。ただし、溶媒で基材を膨潤させてコート層（本発明に係るコポリマー）を強固に結合（固定化）したい場合には、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、後述のコート液に使用される溶媒により良好に膨潤し得る材料が好ましい。基材の形状としては、特に制限されず、適用される医療用具の種類に応じて、シート状、チューブ状等の多様な形状を使用可能である。

　（コート層）
　本発明において、コート層は、上記基材の少なくとも一方の表面上に形成され、基材を被覆する。ここで、「被覆」とは、基材の表面全体がコート層（本発明に係るコポリマー）により完全に覆われている形態のみならず、基材の表面の一部のみがコート層（本発明に係るコポリマー）により覆われている形態、すなわち、基材の表面の一部のみにコート層が形成（本発明に係るコポリマーが付着）された形態をも含むものとする。

　また、コート層は、本発明に係るコポリマーを含む。ここで、コート層は、他の添加剤、薬剤（生理活性物質）などを含んでもよい。しかし、コート層は、本発明に係るコポリマーのみから構成されることが好ましい。

　また、基材と接していない側のコート層上、あるいは基材とコート層との間に、別途高分子層、薬剤コート層、表面潤滑層などを設けてもよい。しかし、本発明の医療用具は、基材上に本発明に係るコート層が直接形成されてなる構造を有することが好ましい。

　なお、場合によっては、本発明に係るコポリマーを製造する上で使用される物質（例えば、溶剤、界面活性剤など）がコート層に残る場合もあるが、このような場合であっても、本発明による効果（コート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性など）が損なわれない限り、許容でき、このような形態は、本発明に係るコポリマーから構成される形態に包含される。

　（医療用具の製造方法）
　本発明の医療用具は、コート層が基材の表面に被覆（固定）されてなる。ここで、本発明に係るコポリマー（医療用コーティング材料）を基材の表面に被覆（固定）する方法は、本発明に係るコポリマーを使用する以外は特に制限されず、公知の方法が同様にしてあるいは適宜修飾して適用できる。例えば、本発明に係るコポリマーを溶媒へ溶解してコート液を調製し、このコート液を医療用具の基材へコーティングする方法が使用できる。このような方法により、コート層は、基材表面に強固に結合（固定化）し、良好な血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性を発揮することができる。

　上記方法において、本発明に係るコポリマーを溶解するのに使用される溶媒としては、本発明に係るコポリマーを溶解できるものであれば特に制限されない。具体的には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物、ヘキサン等のオレフィン類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ブチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド類などを例示することができるが、これらに何ら制限されるものではない。これらは１種単独で用いてもよいし、２種以上併用してもよい。

　また、コート液中の本発明に係るコポリマーの濃度は、特に限定されない。塗布容易性、所望の効果（例えば、コート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性）が得られるなどの観点からは、コート液中の本発明に係るコポリマーの濃度は、好ましくは０．０１～２０重量％、より好ましくは０．０５～１５重量％、さらに好ましくは０．１～１０重量％である。コポリマーの濃度が上記範囲であれば、得られるコート層のコート性、血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性が十分発揮されうる。また、１回のコーティング操作で所望の厚みの均一なコート層を容易に得ることができ、生産効率の点で好ましい。なお、コポリマーの濃度が０．０１重量％未満の場合、基材表面に十分な量のコポリマーを結合（固定化）することができない場合がある。また、コポリマーの濃度が２０重量％を超える場合、コート液の粘度が高くなりすぎて、均一な厚さのコポリマーを基材表面に結合（固定化）できない場合や基材表面に素早く被覆するのが困難な場合がある。但し、上記範囲を外れても、本発明の作用効果に影響を及ぼさない範囲であれば、十分に利用可能である。

　基材表面にコート液をコーティングする方法としては、特に制限されるものではなく、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を適用することができる。これらのうち、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）を用いるのが好ましい。

　なお、人工肺膜、カテーテル等の細く狭い内面にコート層を形成させる場合、コート液中に基材を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早くコート液を浸透させ、コート層の形成を促進できる。

　本発明において、基材の一部のみをコート液中に浸漬するのが困難な場合には、予めコート層を形成する必要のない基材の表面部分を着脱（装脱着）可能な適当な部材や材料で保護（被覆等）した上で、基材をコート液中に浸漬して、コート液を基材にコーティングした後、コート層を形成する必要のない基材の表面部分の保護部材（材料）を取り外し、その後、加熱操作等により乾燥させることで、基材の所望の表面部位にコート層を形成することができる。ただし、本発明では、これらの形成法に何ら制限されるものではなく、従来公知の方法を適宜利用して、コート層を形成することができる。例えば、基材の一部のみを混合溶液中に浸漬するのが困難な場合には、浸漬法に代えて、他のコーティング方法（例えば、医療用具の所定の表面部分に、コート液を、スプレー装置、バーコーター、ダイコーター、リバースコーター、コンマコーター、グラビアコーター、スプレーコーター、ドクターナイフなどの塗布装置を用いて、塗布する方法など）を適用してもよい。なお、医療用具の構造上、円筒状の用具の外表面と内表面の双方が、コート層を有する必要があるような場合には、一度に外表面と内表面の双方をコーティングすることができる点で、浸漬法（ディッピング法）が好ましく使用される。

　このようにコポリマーを含むコート液中に基材を浸漬した後は、コート液から基材を取り出して、乾燥する。ここで、コート液の乾燥条件は、基材上にコポリマーを含むコート層（被膜）が形成できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、乾燥温度は、好ましくは２０～２００℃、より好ましくは２５～５０℃である。また、乾燥時間は、好ましくは３０分～２４時間、より好ましくは１～１０時間である。このような条件であれば、基材表面に本発明に係るコポリマーのコート層（被膜）を強固に固定化することができる。

　また、乾燥時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。

　乾燥手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができるが、自然乾燥の場合には、特に乾燥手段（装置）は不要である。

　上記方法により、基材表面に本発明に係るコポリマーのコート層（被膜）を形成する前または形成した後、架橋反応をさらに行ってもよい。これにより、基材から容易に剥離することのない、より強固なコート層を形成させることができる。また、本発明による医療用具は、本発明に係るコポリマーによるコート層（被膜）が表面に形成される。このため、本発明による医療用具は、優れた血栓付着抑制／防止性、血栓付着抑制／防止維持性、抗菌性、抗菌維持性を発揮できる。

　ここで、架橋反応は、例えば、式（１）の架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーの場合には、当該親水性ビニルモノマー中のカルボニル基が架橋剤の存在下で穏和な条件で架橋しうる。このため、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマー由来の構成単位を有するコポリマーを含む医療用コーティング材料は、加熱などを必要とせず、基材自体の物性を損なうことのない穏和な条件で、簡便に、架橋あるいは基材表面に結合（固定化）できる。

　ここで、架橋剤としては、使用する親水性ビニルモノマーの種類によって適宜選択できる。例えば、式（１）の架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーでは、当該親水性ビニルモノマー中のカルボニル基と反応して共有結合を形成しうるものであれば特に制限されないが、一分子内に少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物であることが好ましい。すなわち、コート層が、本発明に係るコポリマー（または式（１）の親水性ビニルモノマー）と一分子あたり少なくとも２個のヒドラジン残基を有するヒドラジド化合物との反応生成物で形成されていることが好ましい。ヒドラジン残基は、穏和な条件、特に常温での反応によりカルボニル基との間に共有結合を形成させて、基材自体が本来要求されている物性を損なうことなく、本発明に係るコポリマーを強固に基材表面に固定化することが可能となる。またこのような反応では、プロトン供与性の溶媒も用いることができ、反応時の作業域の厳密な水分管理等を行う必要もない。

　ヒドラジド化合物としては、例えば、アジピン酸ジヒドラジド、カルボヒドラジド、１，３－ビス（ヒドラジノカルボエチル）－５－イソプロピルヒダントインなどが挙げられる。この他、ポリ（メタ）アクリル酸エステルを重合後にヒドラジン残基を有するように処理した重合体もしくは共重合体、または、モノマーの時点でヒドラジン残基を有するように予め処理したモノマーの重合体或いは共重合体なども挙げられる。このうち、水への溶解性の点でアジピン酸ジヒドラジドが好ましい。

　ヒドラジド化合物と本発明に係るコポリマー（または式（１）の親水性ビニルモノマー）との架橋反応は、上述のように常温で進行し、通常触媒の添加は不要であるが、必要に応じて、硫酸亜鉛、硫酸マンガン、硫酸コバルト等の水溶性金属塩等の添加や加熱乾燥を行うことにより促進されうる。加熱乾燥を行う場合の加熱温度は基材の物性を劣化させないという点から４０～１５０℃であることが好ましく、４０～６０℃であることがより好ましい。

　これらの架橋剤は、上記本発明に係るコポリマー（または式（１）の親水性ビニルモノマー）１００重量部に対して、１～２００重量部、好ましくは１０～１００重量部となる比率で適用することが望ましい。

　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、ポリマーの重量平均分子量は、ＧＰＣ（昭和電工（株）製、装置：ＳＨＯＤＥＸ（登録商標）　ＧＰＣシステム；標準物質：ポリスチレン）を用いて測定した。また、各コポリマーの組成は、中和滴定によって測定した。

　また、実施例において「部」あるいは「％」の表示を用いる場合があるが、特に断りがない限り、「重量部」あるいは「重量％」を表す。また、特記しない限り、各操作は、室温（２５℃）で行われる。

　実施例１
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　３．５７ｇ（３８ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）　６．４３ｇ（３８ｍｍｏｌ）とを、ジオキサン４０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．１ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え、８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びダイアセトンアクリルアミドから構成されるコポリマー（１）（ＶＩｍ：ＤＡＡＭ＝１：１（モル比））を得た。得られたコポリマー（１）の重量平均分子量は６５,０００であった。

　実施例２
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　２．１７ｇ（２３ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）　７．８２ｇ（４６ｍｍｏｌ）とをジオキサン４０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．１ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え、８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びダイアセトンアクリルアミドから構成されるコポリマー（２）（ＶＩｍ：ＤＡＡＭ＝１：２（モル比））を得た。得られたコポリマー（２）の重量平均分子量は８１,０００であった。

　実施例３
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）　９．０ｇ（５０ｍｍｏｌ）とをジオキサン４０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．１ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え、８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びダイアセトンアクリルアミドから構成されるコポリマー（３）（ＶＩｍ：ＤＡＡＭ＝１：５（モル比））を得た。得られたコポリマー（３）の重量平均分子量は１０３,０００であった。

　実施例４
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　１２．１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）とブチルメタクリレート（ＢＭＡ）　７．９ｇ（６０ｍｍｏｌ）とをジオキサン８０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．２ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え、８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びブチルメタクリレートから構成されるコポリマー（４）（ＶＩｍ：ＢＭＡ＝２：１（モル比））を得た。得られたコポリマー（４）の重量平均分子量は５４,０００であった。

　実施例５
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　８．５ｇ（９０ｍｍｏｌ）とブチルメタクリレート（ＢＭＡ）　１３ｇ（９０ｍｍｏｌ）とをジオキサン８０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．２ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びブチルメタクリレートから構成されるコポリマー（５）（ＶＩｍ：ＢＭＡ＝１：１（モル比））を得た。得られたコポリマー（５）の重量平均分子量は８３,０００であった。

　実施例６
　ビニルイミダゾール（ＶＩｍ）　０．９ｇ（１０ｍｍｏｌ）とダイアセトンアクリルアミド（ＤＡＡＭ）　９．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）とを、ジオキサン４０ｇに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、８０℃でＮ₂バブリングを１時間行った。得られた混合液に、別途アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）　０．１ｇをジオキサン１ｍＬに溶解した溶液を加え、８０℃で５時間重合させた。得られた重合液をヘキサンに滴下し、析出したポリマーを回収した。これにより、構成単位としてビニルイミダゾール及びダイアセトンアクリルアミドから構成されるコポリマー（６）（ＶＩｍ：ＤＡＡＭ＝３：１７（モル比））を得た。得られたコポリマー（６）の重量平均分子量は１３５,０００であった。

　試験：血小板付着試験
　上記実施例１～６で得られたコポリマー（１）～（６）をコートした基材および未コートの基材（比較例１）について、下記方法に従って、血小板付着数（血栓付着抑制／防止性）を評価した。

　すなわち、各ポリマーを０．５重量％の濃度で、アセトンに溶解した。この溶液中に、基材としてのポリプロピレンフィルム（ＦＯＰ５０，二村化学製）（大きさ：２０ｍｍ×５０ｍｍ）を常温（２５℃）で１分間浸漬した後、常温（２５℃）で１２０分間乾燥することにより、基材上に各ポリマーのコート層を形成した。なお、ポリマーをコートしていないもの（未コートのポリプロピレンフィルム）を比較例１とした。

　各ポリマーのコート層が形成された基材または未コートのポリプロピレンフィルムと、クエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト新鮮多血小板血漿とを、それぞれ、３０分間接触させ、生理食塩水でリンスし、グルタルアルデヒドで固定した後、粘着した血小板数を電子顕微鏡下で計測した。１０００倍５視野における血小板付着数の合計を算出した。結果を表１に示す。また、血小板付着試験後の、実施例３で得られたコポリマー（３）のコート層が形成されたポリプロピレンフィルム及び未コートのポリプロピレンフィルム（比較例１）の表面を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察し、その結果を、それぞれ、図１及び図２に示す。

　上記表１ならびに図１及び２から、本発明に係るコポリマーのコート層を有する基材（医療用具）は、未コートの基材（比較例１）に比して、有意に血小板の付着（粘着）が抑制されたことが分かる。

　本出願は、２０１３年２月８日に出願された日本特許出願番号２０１３－０２３６９３号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として、組み入れられている。

Claims

　ビニルイミダゾール由来の構成単位を有するセグメントＡおよびビニルモノマー由来の構成単位を有するセグメントＢを有するコポリマーを含有する、医療用コーティング材料。
　前記コポリマーを構成する全構成単位に対する前記セグメントＡの割合が、１５モル％を超える、請求項１に記載の医療用コーティング材料。
　前記ビニルモノマーが、架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーまたは疎水性ビニルモノマーである、請求項１または２に記載の医療用コーティング材料。
　前記架橋性側鎖を有する親水性ビニルモノマーが、下記式（１）：

ただし、Ｒ¹は、水素原子またはメチル基である、
で示されるダイアセトン（メタ）アクリルアミドである、または
　前記疎水性ビニルモノマーが、下記式（２）：

ただし、Ｒ²は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ³は、炭素原子数４～１０のアルキル基である、
で示されるアルキル（メタ）アクリレートである、請求項３に記載の医療用コーティング材料。
　基材と、
　前記基材表面上に形成される請求項１～４のいずれか１項に記載の医療用コーティング材料を含むコート層と、を有する医療用具。