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WO2012039407A1 - アミド化合物の製造方法およびアミド化合物の製造装置 - Google Patents

アミド化合物の製造方法およびアミド化合物の製造装置 Download PDF

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WO2012039407A1
WO2012039407A1 PCT/JP2011/071424 JP2011071424W WO2012039407A1 WO 2012039407 A1 WO2012039407 A1 WO 2012039407A1 JP 2011071424 W JP2011071424 W JP 2011071424W WO 2012039407 A1 WO2012039407 A1 WO 2012039407A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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temperature
reaction
amide compound
raw material
nitrile
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/071424
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
石田　努
佐藤　新
渡辺　重男
輝夫 有井
Original Assignee
三井化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 三井化学株式会社 filed Critical 三井化学株式会社
Publication of WO2012039407A1 publication Critical patent/WO2012039407A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M21/00—Bioreactors or fermenters specially adapted for specific uses
    • C12M21/18—Apparatus specially designed for the use of free, immobilized or carrier-bound enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
    • C12M41/12—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of temperature
    • C12M41/18—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes
    • C12M41/24—Heat exchange systems, e.g. heat jackets or outer envelopes inside the vessel

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an amide compound and an apparatus for producing an amide compound, which use a microbial cell and / or a treated product thereof as a catalyst and hydrate a nitrile compound to obtain an amide compound.
  • Acrylamide is used as a raw material for polyacrylamide.
  • amide compounds such as acrylamide
  • a method of hydrating a nitrile compound such as acrylonitrile using a metal copper catalyst such as Raney copper, a microbial cell containing nitrile hydratase and / or its A method for hydrating a nitrile compound using a treated bacterial cell or the like as a catalyst is known.
  • the reaction vessel Since the activity of the cell catalyst decreases at a temperature exceeding the heat resistance of the cell, the reaction vessel is usually operated at a temperature at which the activity is maintained.
  • the reaction raw material nitrile compound and / or water is usually supplied to the reaction tank at the outside temperature, and then the temperature is controlled, and the temperature in the raw material supply line (that is, from the raw material storage tank to the reaction tank) is the temperature. Not controlled.
  • An object of the present invention is to provide a method for efficiently producing an amide compound without reducing the activity of the bacterial cell catalyst, and an apparatus for producing an amide compound suitably used in the method.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems. As a result, it has been found that the above problems can be solved by a method for producing an amide compound having the following steps, and the present invention has been completed.
  • the present invention comprises, for example, the following [1] to [7].
  • [1] A reaction vessel containing a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof as a catalyst, and the temperature of the solution in the vessel maintained at 0 to 50 ° C.
  • the manufacturing method of the amide compound which has the process of supplying at the temperature below liquid temperature +10 degreeC.
  • [2] The method for producing an amide compound according to [1], wherein the nitrile compound and water are supplied to a reaction vessel using a raw material supply line equipped with a temperature control device.
  • a nitrile compound and water are supplied to a reaction vessel at a specific temperature, a method for efficiently producing an amide compound without reducing the activity of the bacterial cell catalyst, and an amide suitably used in the method
  • An apparatus for producing a compound can be provided.
  • FIG. 1 is a schematic view showing an embodiment of the production apparatus of the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic view showing an embodiment of the production apparatus of the present invention.
  • FIG. 3 is a schematic view showing an embodiment of the production apparatus of the present invention.
  • FIG. 4 is a schematic view showing an embodiment of the production apparatus of the present invention.
  • FIG. 5 is a schematic view showing an embodiment of the production apparatus of the present invention.
  • the method for producing an amide compound of the present invention comprises a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof as a catalyst, and a reaction vessel in which the liquid temperature in the vessel is maintained at 0 to 50 ° C., A step of supplying the nitrile compound and water at a liquid temperature in the reaction vessel of + 10 ° C. or lower.
  • a microbial cell containing nitrile hydratase and/or a processed product thereof (hereinafter also simply referred to as “bacterial catalyst”) is used as a catalyst for amidation of a nitrile group of a nitrile compound.
  • Nitrile hydratase refers to an enzyme (protein) having the ability to hydrolyze a nitrile compound to produce a corresponding amide compound (hereinafter also referred to as “nitrile hydratase activity”).
  • the microorganism containing nitrile hydratase is not particularly limited as long as it is a microorganism that produces nitrile hydratase and retains nitrile hydratase activity in an aqueous solution of a nitrile compound and an amide compound.
  • microorganisms producing nitrile hydratase include Nocardia, Corynebacterium, Bacillus, Pseudomonas, Micrococcus, and Rhodococcus.
  • the microbial cells may be prepared by using general methods known in the fields of molecular biology, biotechnology, and genetic engineering. For example, after inoculating a microorganism in a normal liquid medium such as LB medium or M9 medium, it grows at an appropriate culture temperature (generally 20 to 50 ° C., and in the case of thermophilic bacteria, it may be 50 ° C. or higher). And then, a method of separating and recovering the microorganism from the culture solution by centrifugation.
  • a normal liquid medium such as LB medium or M9 medium
  • an appropriate culture temperature generally 20 to 50 ° C., and in the case of thermophilic bacteria, it may be 50 ° C. or higher.
  • Microbial cell processed product is an extract or ground product of a microbial cell, a post-separate obtained by separating and purifying a nitrile hydratase active fraction of the extract or ground product, a microbial cell or the above extract ⁇
  • An immobilization product obtained by immobilizing a ground product and a post-separated product using an appropriate carrier. As long as they have nitrile hydratase activity, these correspond to treated cells.
  • nitrile compound examples include aliphatic nitrile compounds having 2 to 20 carbon atoms and aromatic nitrile compounds having 6 to 20 carbon atoms, which may be used alone or in combination of two or more.
  • aliphatic nitrile compounds include saturated or unsaturated nitriles having 2 to 6 carbon atoms; specifically, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyronitrile, valeronitrile, isovaleronitrile, capronitrile Aliphatic saturated mononitriles such as malononitrile, succinonitrile, adiponitrile and the like; and aliphatic unsaturated dinitriles such as acrylonitrile, methacrylonitrile and crotonnitrile.
  • aromatic nitrile compounds include benzonitrile, o-, m- or p-chlorobenzonitrile, o-, m- or p-fluorobenzonitrile, o-, m- or p-nitrobenzonitrile, o- , M- or p-tolunitrile, benzyl cyanide.
  • nitrile compounds acrylonitrile and methacrylonitrile are preferable.
  • the raw water is not particularly limited, and purified water such as distilled water or ion exchange water can be used.
  • reaction tank a single-stage reaction tank composed of one reactor may be used, or a multi-stage reaction tank composed of a plurality of reactors may be used.
  • a tank reactor or a tube reactor may be used.
  • a reactor equipped with a stirrer is preferable.
  • the tank reactor and tube reactor may or may not be equipped with a heat exchanger as long as the nitrile hydratase activity of the bacterial cell catalyst is maintained.
  • the reactor preferably comprises a heat exchanger.
  • a heat exchanger a multi-tube cylindrical type, a spiral tube type, a spiral plate type, a plate type, a double-pipe type or the like installed outside the reactor, or a jacket type or a coil type installed directly in the reactor Can be mentioned.
  • the reactor is a tubular reactor, the reactor itself can be composed of a multi-tubular cylindrical or double-tube heat exchanger.
  • reaction method examples include (1) a method in which a cell catalyst and reaction raw materials (including a nitrile compound and raw water) are charged in a reaction tank at a time and then reacted (batch reaction), (2) bacteria A method in which a part of the body catalyst and the reaction raw material is charged into the reaction tank, and then the remaining cell catalyst and reaction raw material are supplied continuously or intermittently to carry out the reaction (half-batch reaction); (3) the cell catalyst In addition, the reaction in the reaction vessel is performed while continuously or intermittently supplying the reaction raw material and continuously or intermittently removing the reaction liquid (including the cell catalyst, unreacted raw material and generated amide compound, etc.).
  • the method continuous reaction which reacts continuously, without taking out whole quantity of a liquid is mentioned. Among these, a continuous reaction is preferable because it is easy to industrially produce an amide compound in large quantities and efficiently.
  • the reaction is performed in the presence of a cell catalyst.
  • a cell catalyst An appropriate form such as a suspension bed or a fixed bed can be selected as the form of use of the cell catalyst.
  • a suspension of bacterial cell catalyst eg, a liquid obtained by suspending a bacterial cell catalyst in water
  • the suspension may be supplied to the reaction vessel.
  • the structure is as follows: (a) the reaction raw material is supplied from the raw material storage tank to the upper reactor inlet, and from the upper reactor outlet In-line mode in which discharged reaction liquid (including bacterial cell catalyst, unreacted raw material and generated amide compound, etc.) is supplied to the lower reactor inlet, (b) two or more reactions of reaction raw material from raw material storage tank
  • the parallel mode which supplies directly to a reactor (without going through another reactor) is mentioned.
  • a reactor to which reaction raw materials are directly supplied that is, a reactor to which raw material supply lines are directly connected is also referred to as “reactor (i)”.
  • the supply destination of the bacterial cell catalyst and the reaction raw material is not limited to the first-stage reactor (the most upstream reactor).
  • the first and subsequent reactors reactors located downstream may be used.
  • the reaction tank temperature which is the liquid temperature in the reaction tank, is usually set to 0 to 50 ° C., preferably 10 to 40 ° C., more preferably 10 to 30 ° C., most preferably, although it depends on the heat resistance of the bacterial cell catalyst. Is set to 10-20 ° C.
  • the reaction vessel temperature is in the above range, it is preferable in that the nitrile hydratase activity of the bacterial cell catalyst can be maintained well.
  • the reaction tank temperature refers to the liquid temperature in the reactor; when the reaction tank is composed of a plurality of reactors, Refers to the liquid temperature.
  • the reaction vessel temperature can be measured, for example, by a thermocouple method (eg, K type).
  • the reaction tank temperature can be measured at any place in the reaction tank, and specifically, can be measured at the reaction tank outlet (reaction liquid outlet).
  • the volume of the reaction vessel is not particularly limited, but considering industrial production, it is usually 0.1 m 3 or more, preferably 1 to 100 m 3 , more preferably 5 to 50 m 3 .
  • the volume refers to the volume of each reactor.
  • the reaction is generally carried out under normal pressure, but can also be carried out under pressure in order to increase the solubility of the nitrile compound.
  • the pH in the reaction vessel is not particularly limited, but is preferably in the range of pH 5 to pH 10. When the pH is within the above range, it is preferable in that the nitrile hydratase activity can be favorably maintained.
  • the nitrile compound and water may be (I) supplied to the reaction vessel through separate raw material supply lines, or (II) may be supplied to the reaction vessel as a mixed solution after mixing both.
  • the raw material supply line is a concept including a raw material storage tank for a nitrile compound or water and a raw material supply pipe from the storage tank to the reaction tank.
  • the temperature of the nitrile compound and water supplied to the reaction tank (hereinafter also referred to as “supply temperature”) is usually “liquid temperature in the reaction tank + 15 ° C.” or less, and “liquid temperature in the reaction tank + 10 ° C.” or less. It is preferable that the temperature is “liquid temperature in the reaction tank + 5 ° C.” or less.
  • the upper limit value of the supply temperature is determined according to the heat resistance of the bacterial cell catalyst. Since the reaction tank temperature described above is maintained at a temperature that maintains the activity of the bacterial cell catalyst, the supply temperature is “liquid temperature in the reaction tank + 15 ° C.” or less, preferably “liquid temperature in the reaction tank + 10 ° C.” or less.
  • the upper limit of the supply temperature is not particularly limited, but is usually about 60 ° C, preferably about 50 ° C. Although the lower limit of supply temperature is not specifically limited, it is about 10 degreeC.
  • the supply temperature of the suspension is preferably 30 ° C. or lower, and more preferably 20 ° C. or lower.
  • the lower limit of the supply temperature of the suspension is not particularly limited as long as it is within a range that can be supplied as a liquid.
  • the reaction tank is composed of a plurality of reactors (for example, when a plurality of tank reactors are used in series, when a tank reactor and a pipe reactor are used in connection), the above-described series type In both the mode (a) and the parallel mode (b), the temperature of the reaction liquid discharged from the upper reactor outlet is not more than the liquid temperature in the lower reactor + 15 ° C. (preferably the liquid temperature in the lower reactor +10 Or less, more preferably the liquid temperature in the lower reactor + 5 ° C. or lower), the reaction liquid may be supplied to the lower reactor inlet without performing temperature control, The temperature may be controlled accordingly.
  • the supply temperature of the reaction raw material directly supplied to each reactor (i) is (Example: liquid temperature in each reactor (i) + 15 ° C. or lower, preferably liquid temperature + 10 ° C. or lower, more preferably liquid temperature + 5 ° C. or lower) Good.
  • the supply temperature of the reaction raw material indicates the temperature of each of the nitrile compound and water, and in the case of the above (II), it indicates the temperature of the mixed solution.
  • each raw material supply line is provided with a heat exchanger (eg, multi-tubular heat exchanger, spiral tube heat exchanger, spiral plate heat exchanger, plate heat exchanger,
  • the supply temperature can be controlled using a known temperature control device such as a double tube heat exchanger, a jacket heat exchanger, a coil heat exchanger, or a device having a heat medium such as a water bath.
  • a temperature control device such as a double tube heat exchanger, a jacket heat exchanger, a coil heat exchanger, or a device having a heat medium such as a water bath.
  • the temperature control may be performed in each raw material storage tank, or may be performed in a raw material supply pipe from the raw material storage tank to the reaction tank.
  • the supply ratio of the nitrile compound and water should be at least equimolar with respect to the nitrile compound, and the molar ratio of the nitrile compound to water (nitrile compound: water) is usually 1: 1 to 1:50, preferably 1 : 1 to 1:20.
  • the amount of the bacterial cell catalyst used varies depending on the reaction conditions, the type of catalyst and its form, but is usually 10 to 50,000 ppm by weight, preferably 50 ppm, based on the dry cell weight of the microorganism. ⁇ 30,000 ppm by weight.
  • reaction time is usually 0.5 to 50 hours, preferably 2 to 25 hours.
  • reaction time refers to the total reaction time (retention time of the reaction liquid) in all reactors.
  • the productivity of the amide compound can be kept high.
  • the liquid amount B in the reaction tank refers to the amount of liquid in the reactor when the reaction tank is composed of only one reactor; the raw material when the reaction tank is composed of a plurality of reactors. It refers to the liquid volume B i in each reactor (i) to which the feed line is directly connected.
  • the total supply amount A and the liquid amount B are the nitrile compounds to each reactor (i) And the total amount A i [L / hr] of direct water per unit time (without passing through other reactors) and the amount of liquid B i [L] in each reactor (i), respectively.
  • the obtained amide compound can be recovered and purified by, for example, a concentration operation (eg, evaporation and concentration), activated carbon treatment, ion exchange treatment, filtration treatment, and crystallization operation. .
  • (meth) acrylamide can be obtained in the case of an amide compound corresponding to the nitrile compound that is a reaction raw material, for example, (meth) acrylonitrile.
  • An apparatus for producing an amide compound of the present invention comprises a reaction vessel for producing an amide compound by hydration reaction of a nitrile compound using a microbial cell containing nitrile hydratase and / or a treated product thereof as a catalyst, a nitrile compound and A raw material supply line for supplying water to the reaction tank; and a temperature control device installed in the raw material supply line.
  • the raw material supply line is a concept including a raw material storage tank of nitrile compound or water and a raw material supply pipe from the storage tank to the reaction tank as described above. That is, in the raw material supply line, the raw material storage tank is connected to the reaction tank through the raw material supply pipe. On the other hand, in the case of a reaction tank composed of a plurality of reactors, a line for sending the reaction liquid from the reactor to another reactor is not included in the raw material supply line.
  • the raw material supply line may be connected only to the first-stage reactor (in a series mode), the first-stage reactor and the second-stage reactor It may be connected in parallel to the reactors after the first (parallel mode).
  • Temperature control devices include multi-tubular heat exchangers, spiral tube heat exchangers, spiral plate heat exchangers, plate heat exchangers, double tube heat exchangers, jacket heat exchangers, coil heat
  • the heat exchanger include a heat exchanger such as an exchanger and a water bath.
  • the temperature control device may be installed in the raw material storage tank, or may be installed in the raw material supply piping from the raw material storage tank to the reaction tank. The supply temperature of the reaction raw material is controlled by the temperature control device.
  • the 1 includes a reaction tank 3 having a stirrer 4, a nitrile compound storage tank 1 connected to the reaction tank 3 through a raw material supply pipe 13, a jacket heat exchanger 7 installed in the nitrile compound storage tank 1,
  • the raw material water storage tank 2 connected to the reaction tank 3 through the raw material supply pipe 23 and a jacket type heat exchanger 7 ′ installed in the raw material water storage tank 2 are provided.
  • temperature control is performed in the raw material storage tank.
  • the manufacturing apparatus shown in FIG. 2 employs a coil heat exchanger in the manufacturing apparatus shown in FIG.
  • the manufacturing apparatus of FIG. 3 employs an external heat exchanger in the manufacturing apparatus of FIG.
  • a reaction tank 3 equipped with a stirrer 4, a nitrile compound storage tank 1 connected to the reaction tank 3 through a raw material supply pipe 13, a heat exchanger 7 installed in the pipe 13, and a raw material supply.
  • a raw material water storage tank 2 connected to the reaction tank 3 through a pipe 23 and a heat exchanger 7 ′ installed in the pipe 23 are provided.
  • temperature control is performed by the raw material supply pipe.
  • the production apparatus of FIG. 5 includes a reaction tank 3 provided with a stirrer 4, a nitrile compound storage tank 1 connected to the reaction tank 3 through a raw material supply pipe 13, and a reaction tank 3 through a raw material supply pipe 23 connected to the pipe 13. And a heat exchanger 7 installed in the pipe 13 (on the side of the reaction tank 3 with respect to the place where the pipe 23 is connected).
  • the manufacturing apparatus of FIG. 5 also performs temperature control with the raw material supply pipe.
  • Example 1 [Preparation of microbial cells containing nitrile hydratase] According to the method described in Example 1 of Japanese Patent Laid-Open No. 2001-340091, no. Three clonal cells were obtained and, similarly, cultured by the method of Example 1, that is, the following method, to obtain wet cells containing nitrolyl hydratase.
  • a medium having the following composition 100 mL of a medium having the following composition was prepared in a 500 mL Erlenmeyer flask with a baffle and sterilized by autoclaving at 121 ° C. for 20 minutes. After adding ampicillin to this medium to a final concentration of 50 ⁇ g / mL, Three clones were inoculated with one platinum ear and cultured at 37 ° C. and 130 rpm for 20 hours. Only bacterial cells were separated from the culture solution by centrifugation (15000G ⁇ 15 minutes), and then the cells were resuspended in 50 mL of physiological saline, and then centrifuged again to obtain wet cells. .
  • a 1 L glass flask equipped with a stirrer was prepared as the first reactor, and a Teflon (registered trademark) tube 20 m having an inner diameter of 5 mm was prepared as the second reactor.
  • the first reactor was charged with 400 g of water in advance.
  • the wet cells obtained by the above culture method were suspended in pure water. This suspension was continuously fed at a rate of 11 g / h while stirring in the first reactor. Acrylonitrile was continuously supplied at a rate of 32 g / h, and pure water was continuously supplied at a rate of 37 g / h. Further, a 0.1 M NaOH aqueous solution was supplied so that the reaction pH was 7.5 to 8.5.
  • the suspension tank was immersed in a water bath at a temperature of 5 ° C., and the temperature was controlled so that the liquid temperature in the reservoir was 5 ° C.
  • the storage tank of acrylonitrile and pure water was immersed in a water bath at a temperature of 15 ° C., and the temperature was controlled so that the liquid temperature in the storage tank became 15 ° C.
  • These suspensions and reaction raw materials were supplied from each storage tank to the first reactor through a single line and did not come into contact with other feed components until they were supplied into the reactor. Further, in order to keep the liquid level of the first reactor constant, the reaction solution is continuously withdrawn from the first reactor at a rate of 80 g / h, and continuously supplied to the second reactor. The reaction was allowed to proceed further in the reactor. Both the first reactor and the second reactor were immersed in a water bath at a temperature of 10 to 20 ° C., and the temperature was controlled so that the liquid temperature in each reactor was 15 ° C.
  • Example 2 In Example 1, from the start of the reaction in the same manner as in Example 1 except that the temperature was controlled to 20 ° C.
  • Example 1 In Example 1, from the start of the reaction in the same manner as in Example 1 except that the temperature was controlled to 30 ° C. instead of controlling the temperature of the acrylonitrile and pure water to 15 ° C. HPLC analysis was performed after 200 hours. The conversion to acrylamide at the outlet of the first reactor was 88%, and the acrylonitrile concentration at the outlet of the second reactor was 150 ppm by weight.
  • Nitrile compound storage tank 2 Raw water (pure water) storage tank 3: Reaction tank 4: Stirrer 5: Cooling water inlet 6: Cooling water outlet 7, 7 ': Heat exchanger 13, 23: Raw material supply piping

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Abstract

[課題]菌体触媒の活性を低下させずに効率的にアミド化合物を製造する方法、および当該方法に好適に用いられるアミド化合物の製造装置を提供する。 [解決手段]ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として含み、槽内の液温が０～５０℃に保たれた反応槽に、ニトリル化合物および水を反応槽内の液温＋１０℃以下の温度で供給する工程を有するアミド化合物の製造方法；ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として、ニトリル化合物の水和反応によりアミド化合物を製造する反応槽と、ニトリル化合物および水を前記反応槽に供給する原料供給ラインと、前記原料供給ラインに設置された温度制御装置とを備えるアミド化合物の製造装置。

Description

アミド化合物の製造方法およびアミド化合物の製造装置
　本発明は、微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として用い、ニトリル化合物を水和してアミド化合物を得るアミド化合物の製造方法、ならびにアミド化合物の製造装置に関する。
　アクリルアミドはポリアクリルアミドの原料として用いられている。アクリルアミド等のアミド化合物の工業的製法としては、例えば、ラネー銅等の金属銅触媒を触媒として用い、アクリロニトリル等のニトリル化合物を水和する方法、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物等を触媒として用い、ニトリル化合物を水和する方法が知られている。
　微生物菌体を触媒として用いる方法は、アクリロニトリル等のニトリル化合物の転化率および選択率が高いことから工業的に注目を浴びている。ここで、菌体触媒は熱に対して失活しやすいため、反応熱の除熱方法（反応槽温度の制御方法）が各種提案されている（例えば、特許文献１参照）。
国際公開第２０１０／０３８８３２号パンフレット
　菌体触媒は菌体の耐熱性を超える温度で活性が低下するため、反応槽は活性が維持される温度で通常は運転されている。反応原料であるニトリル化合物および／または水は、外気温のまま反応槽に供給されてその後に温度制御されるのが常であり、原料供給ライン（すなわち原料貯槽から反応槽に至る箇所）では温度制御されていない。
　しかしながら、本発明者らの検討によれば、特定温度よりも高い温度のニトリル化合物および／または水を反応槽に供給する場合、これらの反応原料が反応槽に供給された後に拡散して適温に制御されたとしても、触媒の活性が低下してしまうことが判明した。菌体触媒は、金属触媒と異なり、反応槽温度が適温であっても原料供給口付近が一時的に高温の反応原料にさらされると活性が低下し、元の活性までは回復しないと推定される。
　本発明の課題は、菌体触媒の活性を低下させずに効率的にアミド化合物を製造する方法、および当該方法に好適に用いられるアミド化合物の製造装置を提供することにある。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、下記工程を有するアミド化合物の製造方法により上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち本発明は、例えば以下の〔１〕～〔７〕からなる。
〔１〕ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として含み、槽内の液温が０～５０℃に保たれた反応槽に、ニトリル化合物および水を反応槽内の液温＋１０℃以下の温度で供給する工程を有するアミド化合物の製造方法。
〔２〕前記ニトリル化合物および水を、温度制御装置を備えた原料供給ラインを用いて反応槽へ供給することを特徴とする前記〔１〕に記載のアミド化合物の製造方法。
〔３〕前記ニトリル化合物および水が、（Ｉ）それぞれ別々の原料供給ラインで反応槽へ供給され、それぞれの供給ラインが温度制御装置を備えることを特徴とする前記〔２〕に記載のアミド化合物の製造方法。
〔４〕前記ニトリル化合物および水が、（II）これらを混合した後に混合液として反応槽へ供給され、混合液の供給ラインが温度制御装置を備えることを特徴とする前記〔２〕に記載のアミド化合物の製造方法。
〔５〕前記反応槽へのニトリル化合物および水の単位時間あたりの合計供給量Ａ［Ｌ／ｈｒ］が、反応槽内の液量Ｂ［Ｌ］に対して０．０２倍を超える量である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載のアミド化合物の製造方法。
〔６〕前記ニトリル化合物が、アクリロニトリルおよびメタクリロニトリルから選択される少なくとも１種である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載のアミド化合物の製造方法。
〔７〕ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として、ニトリル化合物の水和反応によりアミド化合物を製造する反応槽と、ニトリル化合物および水を前記反応槽に供給する原料供給ラインと、前記原料供給ラインに設置された温度制御装置とを備えるアミド化合物の製造装置。
　本発明によれば、特定温度でニトリル化合物および水を反応槽に供給するため、菌体触媒の活性を低下させずに効率的にアミド化合物を製造する方法、ならびに当該方法に好適に用いられるアミド化合物の製造装置を提供することができる。
図１は、本発明の製造装置の一実施形態を示す模式図である。 図２は、本発明の製造装置の一実施形態を示す模式図である。 図３は、本発明の製造装置の一実施形態を示す模式図である。 図４は、本発明の製造装置の一実施形態を示す模式図である。 図５は、本発明の製造装置の一実施形態を示す模式図である。
　以下、本発明のアミド化合物の製造方法および製造装置について説明する。
　　　　　　　　　　　　〔アミド化合物の製造方法〕
　本発明のアミド化合物の製造方法は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として含み、槽内の液温が０～５０℃に保たれた反応槽に、ニトリル化合物および水を反応槽内の液温＋１０℃以下の温度で供給する工程を有する。
　〈ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物〉
　本発明では、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物（以下、これらを単に「菌体触媒」ともいう。）をニトリル化合物のニトリル基のアミド化触媒として用いる。
　ニトリルヒドラターゼとは、ニトリル化合物を加水分解して対応するアミド化合物を生成する能力（以下「ニトリルヒドラターゼ活性」ともいう。）を有する酵素（たんぱく質）をいう。
　ニトリルヒドラターゼを含有する微生物としては、ニトリルヒドラターゼを産生し、かつニトリル化合物およびアミド化合物の水溶液中でニトリルヒドラターゼ活性を保持している微生物であれば特に限定されない。
　ニトリルヒドラターゼを産生する微生物としては、例えば、ノカルディア（Nocardia）属、コリネバクテリウム（Corynebacterium）属、バチルス（Bacillus）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ミクロコッカス（Micrococcus）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属、アシネトバクター（Acinetobacter）属、キサントバクター（Xanthobacter）属、ストレプトマイセス（Streptomyces）属、リゾビウム（Rhizobium）属、クレブシエラ（Klebsiella）属、エンテロバクター（Enterobavter）属、エルウィニア（Erwinia）属、エアロモナス（Aeromonas）属、シトロバクター（Citrobacter）属、アクロモバクター（Achromobacter）属、アグロバクテリウム（Agrobacterium）属、シュードノカルディア（Pseudonocardia）属に属する微生物が挙げられる。これらは１種で用いても２種以上を併用してもよい。
　微生物の菌体は、分子生物学・生物工学・遺伝子工学の分野において公知の一般的な方法を利用して調製すればよい。例えば、ＬＢ培地やＭ９培地などの通常液体培地に微生物を植菌した後、適当な培養温度（一般的に２０～５０℃であり、好熱菌の場合は５０℃以上でもよい。）で生育させ、続いて、微生物を遠心分離によって培養液より分離・回収する方法が挙げられる。
　微生物の菌体処理物とは、微生物菌体の抽出物や磨砕物、前記抽出物や磨砕物のニトリルヒドラターゼ活性画分を分離精製して得られる後分離物、微生物菌体や前記抽出物・磨砕物・後分離物を適当な担体を用いて固定化して得られる固定化物などをいう。これらはニトリルヒドラターゼ活性を有している限りは菌体処理物に該当する。
　〈ニトリル化合物〉
　ニトリル化合物としては、例えば、炭素数２～２０の脂肪族ニトリル化合物、炭素数６～２０の芳香族ニトリル化合物が挙げられ、１種で用いても２種以上を併用してもよい。
　脂肪族ニトリル化合物としては、例えば、炭素数２～６の飽和または不飽和ニトリルが挙げられ；具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル、カプロニトリル等の脂肪族飽和モノニトリル類；マロノニトリル、サクシノニトリル、アジポニトリル等の脂肪族飽和ジニトリル類；アクリロニトリル、メタクリロニトリル、クロトンニトリル等の脂肪族不飽和ニトリルが挙げられる。
　芳香族ニトリル化合物としては、例えば、ベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－またはｐ－クロロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－またはｐ－フルオロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－またはｐ－ニトロベンゾニトリル、ｏ－，ｍ－またはｐ－トルニトリル、ベンジルシアナイドが挙げられる。
　ニトリル化合物の中でも、アクリロニトリル、メタクリロニトリルが好ましい。
　〈水（原料水）〉
　原料水は特に限定されず、蒸留水、イオン交換水などの精製水を用いることができる。
　〈反応槽〉
　反応槽としては、一つの反応器から構成される単段の反応槽を用いてもよく、複数の反応器から構成される多段の反応槽を用いてもよい。反応器としては、槽型反応器を用いてもよく、管型反応器を用いてもよい。槽型反応器としては、撹拌機を備える反応器が好ましい。
　特に、一段目の槽型反応器と二段目の管型反応器とから構成される反応槽を用い、槽型反応器から排出される反応液を管型反応器で更に反応させると、転化率を向上できるので好ましい。
　槽型反応器および管型反応器は、菌体触媒のニトリルヒドラターゼ活性が維持される温度に保たれる限り、熱交換器を備えていてもいなくてもよいが、後述する反応槽温度を制御するため、前記反応器は熱交換器を備えることが好ましい。熱交換器としては、多管円筒式、渦巻管式、渦巻板式、プレート式、二重管式など反応器外部に設置する形態のもの、あるいはジャケット式、コイル式など反応器に直接設置する形態のものが挙げられる。反応器が管型反応器である場合は、反応器自体を多管円筒式あるいは二重管式の熱交換器で構成することが可能である。
　反応方法としては、例えば、（１）菌体触媒および反応原料（ニトリル化合物および原料水などを含む。）を反応槽に一度に全量仕込んでから反応を行う方法（回分反応）、（２）菌体触媒および反応原料の一部を反応槽に仕込んだ後、連続的または間欠的に残りの菌体触媒および反応原料を供給して反応を行う方法（半回分反応）、（３）菌体触媒および反応原料の連続的または間欠的な供給と、反応液（菌体触媒、未反応原料および生成したアミド化合物などを含む。）の連続的または間欠的な取出しを行いながら、反応槽内の反応液を全量取り出すことなく連続的に反応を行う方法（連続反応）が挙げられる。これらの中でも、工業的にアミド化合物を大量かつ効率的に製造しやすい点で、連続反応が好ましい。
　反応は、菌体触媒の存在下で行われる。菌体触媒の使用形態として、懸濁床、固定床などの適切な形式を選択することができる。例えば連続反応の場合、菌体触媒の懸濁液（例：菌体触媒を水に懸濁してなる液）を調製し、懸濁液を反応槽に供給すればよい。
　なお、反応槽として複数の反応器から構成される多段の反応槽を用いる場合、その構成としては、（ａ）反応原料を原料貯槽から上段の反応器入口に供給し、上段の反応器出口から排出された反応液（菌体触媒、未反応原料および生成したアミド化合物などを含む。）を、下段の反応器入口に供給する直列式態様、（ｂ）反応原料を原料貯槽から二以上の反応器に（他の反応器を経由せずに）直接供給する並列式態様が挙げられる。以下、反応原料が直接供給される反応器、すなわち原料供給ラインが直接接続された反応器を「反応器（ｉ）」ともいう。
　例えば、多段の反応槽を用いて連続反応を行う場合等において、菌体触媒および反応原料の供給先は、一段目の反応器（最も上流に位置する反応器）のみに限定されず、二段目以降の反応器（下流に位置する反応器）であってもよい。
　反応槽内の液温である反応槽温度は、菌体触媒の耐熱性にもよるが、通常０～５０℃に設定され、好ましくは１０～４０℃、より好ましくは１０～３０℃、もっとも好ましくは１０～２０℃に設定される。反応槽温度が前記範囲にあると、菌体触媒のニトリルヒドラターゼ活性を良好に維持できる点で好ましい。
　反応槽温度とは、反応槽が一つの反応器のみから構成される場合は、当該反応器内の液温を指し；反応槽が複数の反応器から構成される場合は、各々の反応器内の液温を指す。反応槽温度は、例えば、熱電対法（例：Ｋタイプ）により測定することができる。反応槽温度は、反応槽内の任意の場所で測定可能であり、具体的には反応槽出口（反応液取出し口）で測定可能である。
　反応槽の容積は、特に限定するものではないが、工業的な生産を考慮すると、通常０．１ｍ3以上、好ましくは１～１００ｍ3、より好ましくは５～５０ｍ3である。反応槽が複数の反応器から構成される場合、前記容積は各々の反応器の容積を指す。
　反応は、一般的には常圧下で行われるが、ニトリル化合物の溶解度を高めるために加圧下で行うこともできる。反応槽内のｐＨは特に限定されないが、好ましくはｐＨ５～ｐＨ１０の範囲にある。ｐＨが前記範囲にあると、ニトリルヒドラターゼ活性を良好に維持できる点で好ましい。
　〈反応原料および菌体触媒の供給〉
　ニトリル化合物および水は、（Ｉ）それぞれ別々の原料供給ラインで反応槽へ供給してもよく、（II）両者を混合した後に混合液として反応槽へ供給してもよい。原料供給ラインとは、ニトリル化合物や水の原料貯槽と前記貯槽から反応槽へ至るまでの原料供給配管とを含む概念である。
　反応槽に供給されるニトリル化合物および水の温度（以下「供給温度」ともいう。）は、通常「反応槽内の液温＋１５℃」以下であり、「反応槽内の液温＋１０℃」以下であることが好ましく、「反応槽内の液温＋５℃」以下であることがより好ましい。供給温度の上限値は、菌体触媒の耐熱性に応じて決まる。前述した反応槽温度が菌体触媒の活性を維持する温度に保たれるため、供給温度は「反応槽内の液温＋１５℃」以下、好ましくは「反応槽内の液温＋１０℃」以下であればよく、また、供給温度の上限値は特に限定されないが、通常６０℃程度、好ましくは５０℃程度である。供給温度の下限値は、特に限定されないが１０℃程度である。
　菌体触媒の懸濁液を反応槽に供給する場合は、懸濁液の温度上昇は菌体触媒の活性低下を引き起こす原因となるため、懸濁液は低温で供給することが好ましい。具体的には、懸濁液の供給温度は、３０℃以下であることが好ましく、２０℃以下であることがより好ましい。懸濁液の供給温度の下限値は、液として供給可能な範囲内であれば特に限定されない。
　なお、反応槽が複数の反応器から構成される場合（例：槽型反応器を直列で複数用いる場合、槽型反応器および管型反応器を接続して用いる場合）は、上述の直列式態様（ａ）および並列式態様（ｂ）ともに、上段の反応器出口から排出される反応液の温度が下段の反応器内の液温＋１５℃以下（好ましくは下段の反応器内の液温＋１０℃以下、より好ましくは下段の反応器内の液温＋５℃以下）となっていれば、当該反応液を特に温度制御を行わずに下段の反応器入口に供給してもよいし、必要に応じて温度制御をしてもよい。
　また、反応槽が複数の反応器から構成される場合であって、上述の並列式態様（ｂ）の場合は、各々の反応器（ｉ）に直接供給される反応原料の供給温度が、上述の温度要件を満たすよう（例：各反応器（ｉ）内の液温＋１５℃以下、好ましくは液温＋１０℃以下、より好ましくは液温＋５℃以下となるよう）、それぞれ温度制御を行えばよい。
　供給温度が上記温度範囲を越えると、菌体触媒のニトリルヒドラターゼ活性が低下し、アミド化合物の収率が低下することがある。反応原料の供給温度は、上記（Ｉ）の場合はニトリル化合物および水の各々の温度を指し、上記（II）の場合は混合液の温度を指す。
　ニトリル化合物および水を別々に供給する場合、各々の原料供給ラインに熱交換器（例：多管円筒式熱交換器、渦巻管式熱交換器、渦巻板式熱交換器、プレート式熱交換器、二重管式熱交換器、ジャケット式熱交換器、コイル式熱交換器、水浴等の熱媒体を有する装置）などの公知の温度制御装置を用いて供給温度を制御することができる。ニトリル化合物および水を混合供給する場合、両者を温度制御した後に混合してもよいが、混合後に温度制御装置を用いて供給温度を制御する方が設備を簡略化できるため好ましい。温度制御は、各々の原料貯槽で行ってもよく、原料貯槽から反応槽へ至るまでの原料供給配管で行ってもよい。
　ニトリル化合物および水の供給割合は、ニトリル化合物に対して水が当モル以上あればよく、ニトリル化合物と水とのモル比（ニトリル化合物：水）で通常１：１～１：５０、好ましくは１：１～１：２０である。菌体触媒の使用量は、反応条件や触媒の種類およびその形態により変化するが、上記微生物の乾燥菌体重量換算で、反応液に対して、通常１０～５０，０００重量ｐｐｍ、好ましくは５０～３０，０００重量ｐｐｍである。
　反応時間（反応液の滞留時間）は、通常０．５～５０時間、好ましくは２～２５時間である。多段の反応槽を用いる場合、反応時間とは、全反応器における合計の反応時間（反応液の滞留時間）を指す。
　反応原料となるニトリル化合物および／または水の供給温度が高い場合、攪拌等により反応槽内の反応液の混合を充分に行っていても（反応槽内の液温を観測上一定に保っていっても）、原料供給口近傍の局所的な温度上昇が発生して、菌体触媒の活性が低下する可能性がある。他方、上記供給温度が高くとも、供給速度を充分小さく設定することにより、反応槽内の局所的な温度上昇は防止でき、菌体触媒の活性低下は抑制できる。しかしながら、供給速度の低下はアミド化合物の生産性を損なうため、供給速度を下げずに菌体触媒の活性を維持する方法が工業的に望まれる。
　本発明者らの検討によれば、供給温度を上記温度範囲に設定することにより、反応槽へのニトリル化合物および水の単位時間あたりの合計供給量Ａ［Ｌ／ｈｒ］が、反応槽内の液量Ｂ［Ｌ］に対して通常０．０２倍を超える量、好ましくは０．０４～０．５倍であっても、菌体触媒の活性低下を防止することができる。すなわち本発明によれば、アミド化合物の生産性を高く保つことができる。
　反応槽内の液量Ｂとは、反応槽が一つの反応器のみから構成される場合は、当該反応器内の液量を指し；反応槽が複数の反応器から構成される場合は、原料供給ラインが直接接続された各々の反応器（ｉ）内の液量Ｂiを指す。
　反応槽が複数の反応器から構成される場合であって、上述の並列式態様（ｂ）の場合は、合計供給量Ａおよび液量Ｂとは、各々の反応器（ｉ）へのニトリル化合物および水の単位時間あたりの（他の反応器を経由しない）直接の合計供給量Ａi［Ｌ／ｈｒ］および各々の反応器（ｉ）内の液量Ｂi［Ｌ］をそれぞれ指す。
　本発明のアミド化合物の製造方法において、得られたアミド化合物の回収および精製は、例えば、濃縮操作（例：蒸発濃縮）、活性炭処理、イオン交換処理、ろ過処理、晶析操作により行うことができる。
　以上のようにして、反応原料であるニトリル化合物に対応するアミド化合物、例えば（メタ）アクリロニトリルであれば（メタ）アクリルアミドを得ることができる。
　　　　　　　　　　　　〔アミド化合物の製造装置〕
　本発明のアミド化合物の製造装置は、ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として、ニトリル化合物の水和反応によりアミド化合物を製造する反応槽と、ニトリル化合物および水を前記反応槽に供給する原料供給ラインと、前記原料供給ラインに設置された温度制御装置とを備える。
　触媒および反応槽の構成については、上述したとおりである。
　原料供給ラインとは、上述したように、ニトリル化合物や水の原料貯槽と前記貯槽から反応槽へ至るまでの原料供給配管とを含む概念である。すなわち、原料供給ラインにおいて、原料貯槽は、原料供給配管を通して反応槽に接続される。他方、複数の反応器から構成される反応槽の場合、反応器から他の反応器へ反応液を送るラインは原料供給ラインには含まれない。
　反応槽が複数の反応器から構成される多段の反応槽の場合、原料供給ラインは、一段目の反応器のみに接続されていてもよく（直列式態様）、一段目の反応器と二段目以降の反応器とに並列的に接続されていてもよい（並列式態様）。
　温度制御装置としては、多管円筒式熱交換器、渦巻管式熱交換器、渦巻板式熱交換器、プレート式熱交換器、二重管式熱交換器、ジャケット式熱交換器、コイル式熱交換器、水浴等の熱媒体を有する装置などの熱交換器が挙げられる。温度制御装置は、原料貯槽に設置されていてもよく、原料貯槽から反応槽へ至るまでの原料供給配管に設置されていてもよい。温度制御装置により、反応原料の供給温度を制御する。
　以下、本発明のアミド化合物の製造装置の具体例を、図面を参照して説明する。
　図１の製造装置は、撹拌機４を備える反応槽３と、原料供給配管１３を通して反応槽３に接続されたニトリル化合物貯槽１と、ニトリル化合物貯槽１に設置されたジャケット式熱交換器７と、原料供給配管２３を通して反応槽３に接続された原料水貯槽２と、原料水貯槽２に設置されたジャケット式熱交換器７'とを備える。図１の製造装置では、原料貯槽にて温度制御を行う。
　図２の製造装置は、図１の製造装置においてコイル式熱交換器を採用したものである。
　図３の製造装置は、図１の製造装置において外部熱交換器を採用したものである。
　図４の製造装置は、撹拌機４を備える反応槽３と、原料供給配管１３を通して反応槽３に接続されたニトリル化合物貯槽１と、前記配管１３に設置された熱交換器７と、原料供給配管２３を通して反応槽３に接続された原料水貯槽２と、前記配管２３に設置された熱交換器７'とを備える。図４の製造装置では、原料供給配管にて温度制御を行う。
　図５の製造装置は、撹拌機４を備える反応槽３と、原料供給配管１３を通して反応槽３に接続されたニトリル化合物貯槽１と、前記配管１３に接続された原料供給配管２３を通して反応槽３に接続された原料水貯槽２と、（前記配管２３が接続された箇所よりも反応槽３側の）前記配管１３に設置された熱交換器７とを備える。図５の製造装置も、原料供給配管にて温度制御を行う。
　これらの実施形態は例示であって、本発明の製造装置はこれらに限定されない。
　以下、実施例および比較例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
　［実施例１］
　〔ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体の調製〕
　特開２００１－３４００９１号公報の実施例１に記載の方法に従いＮｏ．３クローン菌体を取得し、同じく、同実施例１の方法、すなわち下記方法で培養してニトロリルヒドラターゼを含有する湿菌体を得た。
　５００ｍＬのバッフル付三角フラスコに下記組成の培地１００ｍＬを調製し、１２１℃・２０分間のオートクレーブにより滅菌した。この培地に終濃度が５０μｇ／ｍＬとなるようにアンピシリンを添加した後、上記Ｎｏ．３クローン菌体を一白金耳植菌し、３７℃・１３０ｒｐｍにて２０時間培養した。遠心分離（１５０００Ｇ×１５分間）により菌体のみを培養液より分離し、続いて、５０ｍＬの生理食塩水に前記菌体を再懸濁した後に、再度遠心分離を行って湿菌体を得た。
　培地組成　酵母エキストラクト　　　　　　　　５．０ｇ／Ｌ
　　　　　　ポリペプトン　　　　　　　　　　１０．０ｇ／Ｌ
　　　　　　ＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　５．０ｇ／Ｌ
　　　　　　塩化コバルト・六水和物　　　　１０．０ｍｇ／Ｌ
　　　　　　硫酸第二鉄・七水和物　　　　　４０．０ｍｇ／Ｌ
　　　　　　ｐＨ７．５
　〔アクリルアミドの製造〕
　最終製品として、水溶液中のアクリルアミド濃度が５０重量％の製品を得るため、以下の条件で反応を行った。
　第１反応器として攪拌器を備えた１Ｌガラス製フラスコ、第２反応器として内径５ｍｍのテフロン（登録商標）製チューブ２０ｍを準備した。第１反応器には、予め４００ｇの水を仕込んだ。
　上記培養方法で得られた湿菌体を純水に懸濁した。第１反応器内を撹拌しながら、この懸濁液を１１ｇ／ｈの速度で連続的に供給した。また、アクリロニトリルは３２ｇ／ｈの速度で、純水は３７ｇ／ｈの速度で連続的に供給した。さらに反応ｐＨが７．５～８．５となるように、０．１Ｍ－ＮａＯＨ水溶液を供給した。
　上記懸濁液の貯槽を５℃の温度の水浴中に浸漬し、貯槽内の液温が５℃になるように温度制御を行った。アクリロニトリルおよび純水の貯槽は１５℃の温度の水浴中に浸漬し、貯槽内の液温が１５℃になるように温度制御を行った。これらの懸濁液および反応原料は、各々の貯槽から単独のラインで第１反応器に供給され、反応器内に供給されるまで、他の供給成分に接触することはなかった。さらに、第１反応器の液面レベルを一定に保つように、反応液を第１反応器から８０ｇ／ｈの速度で連続的に抜き出し、第２反応器に連続的に供給して、第２反応器内でさらに反応を進行させた。第１反応器および第２反応器とも１０～２０℃の温度の水浴中に浸漬し、各反応器内の液温が１５℃となるように温度制御を行った。
　反応開始から２００時間後に以下のＨＰＬＣ条件にて分析を行ったところ、第１反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９５％、かつ第２反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１００重量ｐｐｍ以下）となった。
　ここで分析条件は以下のとおりであった。
・アクリルアミド分析条件：
　　高速液体クロマトグラフ装置：
　　　　ＬＣ－１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）
　　　　　　　　　　　　　　（ＵＶ検出器波長250nm、カラム温度40℃）
　　分離カラム：SCR-101H (株式会社島津製作所製)
　　溶離液　　：0.05 %（容積基準）－リン酸水溶液
・アクリロニトリル分析条件：
　　高速液体クロマトグラフ装置：
　　　　ＬＣ－１０Ａシステム（株式会社島津製作所製）
　　　　　　　　　　　　　　（ＵＶ検出器波長200nm、カラム温度40℃）
　　分離カラム：Wakosil-II 5C18HG (和光純薬製)
　　溶離液　　：7%（容積基準）－アセトニトリル、0.1mＭ－酢酸、
　　　　　　　　0.2mＭ－酢酸ナトリウムを各濃度で含有する水溶液
　［実施例２］
　実施例１において、アクリロニトリルおよび純水の貯槽温度を１５℃になるように温度制御を行う代わりに２０℃になるように温度制御を行ったこと以外は実施例１と同様にして、反応開始から２００時間後にＨＰＬＣ分析を行った。第１反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が９４％、かつ第２反応器出口でのアクリロニトリル濃度が検出限界以下（１００重量ｐｐｍ以下）となった。
　［比較例１］
　実施例１において、アクリロニトリルおよび純水の貯槽温度を１５℃になるように温度制御を行う代わりに３０℃になるように温度制御を行ったこと以外は実施例１と同様にして、反応開始から２００時間後にＨＰＬＣ分析を行った。第１反応器出口でのアクリルアミドへの転化率が８８％、かつ第２反応器出口でのアクリロニトリル濃度が１５０重量ｐｐｍとなった。
１：ニトリル化合物貯槽
２：原料水（純水）貯槽
３：反応槽
４：攪拌機
５：冷却水入口
６：冷却水出口
７、７'：熱交換器
１３、２３：原料供給配管

Claims (7)

  1. 　ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として含み、槽内の液温が０～５０℃に保たれた反応槽に、ニトリル化合物および水を反応槽内の液温＋１０℃以下の温度で供給する工程を有するアミド化合物の製造方法。
  2. 　前記ニトリル化合物および水を、温度制御装置を備えた原料供給ラインを用いて反応槽へ供給することを特徴とする請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
  3. 　前記ニトリル化合物および水が、（Ｉ）それぞれ別々の原料供給ラインで反応槽へ供給され、それぞれの供給ラインが温度制御装置を備えることを特徴とする請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
  4. 　前記ニトリル化合物および水が、（II）これらを混合した後に混合液として反応槽へ供給され、混合液の供給ラインが温度制御装置を備えることを特徴とする請求項２に記載のアミド化合物の製造方法。
  5. 　前記反応槽へのニトリル化合物および水の単位時間あたりの合計供給量Ａ［Ｌ／ｈｒ］が、反応槽内の液量Ｂ［Ｌ］に対して０．０２倍を超える量である、請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
  6. 　前記ニトリル化合物が、アクリロニトリルおよびメタクリロニトリルから選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のアミド化合物の製造方法。
  7. 　ニトリルヒドラターゼを含有する微生物菌体および／またはその菌体処理物を触媒として、ニトリル化合物の水和反応によりアミド化合物を製造する反応槽と、
    　ニトリル化合物および水を前記反応槽に供給する原料供給ラインと、
    　前記原料供給ラインに設置された温度制御装置と
    を備えるアミド化合物の製造装置。
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