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WO2007058392A1 - ヘテロ環化合物およびその医薬用途 - Google Patents

ヘテロ環化合物およびその医薬用途 Download PDF

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WO2007058392A1
WO2007058392A1 PCT/JP2006/323637 JP2006323637W WO2007058392A1 WO 2007058392 A1 WO2007058392 A1 WO 2007058392A1 JP 2006323637 W JP2006323637 W JP 2006323637W WO 2007058392 A1 WO2007058392 A1 WO 2007058392A1
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alkyl
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Hiroshi Ueno
Takashi Shimada
Kouichi Aoyagi
Susumu Katoh
Hisashi Shinkai
Takahisa Motomura
Yasumasa Komoda
Tomoko Otsubaki
Yuki Soejima
Iichiro Kawahara
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Japan Tobacco Inc.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound and a pharmaceutical use thereof. More specifically, the present invention relates to a heterocyclic compound having HCV entry inhibition (HCV cell infection inhibition) activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition containing the same, and pharmaceutical use thereof.
  • HCV entry inhibition HCV cell infection inhibition
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV is an enveloped RNA quinores whose genome is single-stranded plus-stranded RNA and is classified in the genus Hepaciyirus of the Flaviviridae family (classified by The International Committee on Taxonomy of Viruses, International Union of Microbiological Societies). )
  • the same hepatitis virus for example, the DNA quill, hepatitis B virus (HBV.), Is often eliminated by the immune system, except in immature newborns and infants. Develops acute hepatitis.
  • HCV often shifts to persistent infection even when adults with a developed immune system are infected to avoid the immune system of the host by a mechanism that is not yet clear.
  • HCV infection is involved in skin diseases such as chronic measles, lichen planus, cryoglobulinemia purpura (Minami et al., Nisshinkai, vol.111 (7), pp.1075-81). , 2001). Under these circumstances, there is a great need for an effective treatment for C-hepatitis, and in particular, apart from symptomatic treatment that suppresses inflammation with anti-inflammatory agents, reduce HCV to the extent that it does not cause inflammation. Alternatively, drugs that eradicate HCV are strongly desired.
  • HCV-derived proteins include structural proteins E 1 and E 2, and these E 1 and E 2 are located on the virus envelope. It is considered to be an HCV-side intervening molecule in the path from HCV cell infection, ie, HCV adhesion to the cell surface to cell entry 3 ⁇ 4 (K. Watashi et al., Cancer Science, vol.94 (11), pp.937-943, 2003).
  • HCV adhesion to the cell surface to cell entry 3 ⁇ 4
  • a pseudotype designed to express the reporter gene when viral particles are encapsulated with E1 and E2 proteins derived from HCV. It was reported that HCV was produced and a highly sensitive cell infection assembly system was constructed (Y.
  • the ACEV system is used to allow HCV to enter cells by endocytosis via receptor proteins on the cell surface, and both E1 and E2 proteins are involved in cell infection. It was also reported that it was found to be essential.
  • infection of HCV cells mediated by E 1 and E 2 proteins can be detected by reporter gene expression, which can be used to screen or identify compounds that reduce the expression level of the gene.
  • reporter gene expression can be used to screen or identify compounds that reduce the expression level of the gene.
  • This compound can suppress the initial process of HCV infection triggered by the first contact with cells, and can also suppress the growth of HCV as a result of repeated infection after passing through infection, replication, and budding of cells. Sex is expected.
  • the compound obtained as described above eliminates HCV based on a novel approach that inhibits infection of cells dependent on viral envelopes during the growth of HCV. It can be expected to be promising as a drug for patients.
  • German Patent Application Publication No. 1913265 and U.S. Pat.No. 3,671,525 include a general formula:
  • R 1 ⁇ 2 and 13 ⁇ 4 3 are each independently a halogen atom, an aliphatic group, a group N (R 6 ) (R 6 ), an alkoxy group, a hydroxyl group, a fuunoxy group, an alkylthio group, a phenylthio group, Or R 1 may be a hydrogen atom or an aromatic group, and or R 2 may be a hydrogen atom, and R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached. Then, a ring may be formed; R 5 is an aliphatic group, a cycloaliphatic group, an aromatic substituted aliphatic group or an aromatic group].
  • British Patent No. 858792 contains a general formula
  • R 1 is an alkyl group having 4 or less carbon atoms
  • R 2 is an alkyl group having 4 or less carbon atoms, or an optionally substituted phenyl or chenyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or carbon.
  • a force that is an alkyl group of 4 atoms or less, or R 2 and R 3 together may form an alkylene group
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, or a cyano group.
  • R 4 is R 5 , 1 C m H 2m —R. Or a C p H 2p - Y- be A r; R 5 is a hydrogen atom, C -8 alkyl group, C 3 0 cycloalkyl group, C 3 _ 7 a cycloalkyl Kirumechiru group, C 7 _ 10 polycycloalkyl group , An unsubstituted phenyl group, a pyridyl group, or a phenyl group substituted with R 51 and / or R 52 ; m is an integer of 1 to 4; p is an integer of 1 to 4] Compounds useful as phosphodiesterase IV inhibitors or asthma treatments are described.
  • a 1 A 2 and A 3 are each independently, each substituted C 3 _ 8 but it may also have a cycloalkyl group, C 3 - 8 cycloalkenyl group, 5 to 1 4-membered nonaromatic A bicyclic group, a C 6 -14 aromatic hydrocarbon cyclic group or a 5- to 14- membered aromatic heterocyclic group; Q is 0, S or NH; Z is C or N 1 , X 2 and X 3 are each independently a single bond, an optionally substituted Ci-6 alkylene group, a substituted
  • X c 2 _ 6 alkenyl - alkylene group, location which may be C 2 - 6 alkynylene group,
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or optionally substituted.
  • There 6 alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group or C 2 _ 6 alkynyl force ,, or, CR 2 - R 1 as ZR 1 to form C C double bonds and it may be R 2 together bond
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C - 6 alkyl group, optionally substituted C 2 _ 6 alkenyl or C.
  • _ 6 alkynyl group or a C 5 _ 8 hydrocarbon ring or 5- to 8-membered heterocyclic ring that may be bonded to any atom on A 1 or A 2 and substituted with the atom.
  • Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 9-155255 and 10-226647 disclose a general formula.
  • 13 ⁇ 4 5 and 13 ⁇ 4 6 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted phenyl group, or an optionally protected amino group, or Which may be bonded to each other at the end to form an optionally substituted heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom.
  • JP-A-10-226685 and JP-A-2000-63275 disclose general formulas.
  • a compound that is useful as a phosphodiesterase IV inhibitor or asthma therapeutic agent which is a group of such a compound—N (R 5 ) (R 6 )
  • One of preferred examples of the “heterocyclic group substituted with an oxo group” part of the “heterocyclic group substituted with at least an oxo group” in the case where is a “substituted heterocyclic group” As
  • R 1 is a condensed heteroaromatic group containing L to 4 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom
  • the condensed heteroaromatic group is 1 to 3 groups selected from a halogen atom, an oxo group, a nitro group, a cyano group, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group substituted with a morpholinyl group or a pyridyl group, and a pyridyl group
  • a compound useful as a tachykinin receptor antagonist is described.
  • a compound useful as a tachykinin receptor antagonist is described.
  • a compound useful as a tachykinin receptor antagonist is described.
  • a compound useful as a tachykinin receptor antagonist is described.
  • R and R ′ are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a low and alkyl group, etc., or may be taken together to form a butylene group, etc .;
  • Ary 1 is a phenyl group optionally substituted with an alkyl group, etc.] and describes compounds useful for antipyretic, analgesic, and enhanced resistance of animal tissues to bacterial and viral infections Has been.
  • X, Y and Z are independently hydrogen atom, N 3, hydrogen atom, C ⁇ e alkyl group, C n 2 cycloalkyl group, alkylamino group, dialkylamino group, C ⁇ e alkynyl.
  • An object of the present invention is to provide a novel heterocyclic compound having HCV entry inhibition (HCV cell infection inhibition) activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same. .
  • the present inventors have found that a heterocyclic compound having the following specific structure can solve the problem, and have completed the present invention based on this finding. That is, the present invention provides the following.
  • R 103 is
  • a C 6 alkylsulfonyl group (the —6 alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group F). ), '(3) C 6 alkyl group [the C doctor 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, nitro group, C 6 - 14 Ariru group (the C 6 _ 14 7 aryl group is selected from Group E 1 to 5 substituents), a heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E), and C 3.
  • _ 8 cycloalkyl group (the C 3 - 8 cycloalkyl group, 1 five substituents may be substituted selected from the group E..) substituted with 1 - 3 substituents selected from May be. ],
  • heteroaryl group is selected from Group E.
  • R 1Q1 together with R 1 G2 and the nitrogen atom to which they are attached, contains a nitrogen containing 4-
  • a 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E) may be formed.
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E);
  • R 2 is: (1) hydrogen atom, or
  • R 115 together with R 116 and the nitrogen atom to which they are attached, contains a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is selected from group E May be substituted with 1 to 5 substituents.). ),
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E), or
  • R 113 is, together with R 114 and the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group is selected from group E 1 May be substituted with ⁇ 5 substituents).
  • Ci-6 alkyl group [the C, - 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, nitro grave, C 6 _ 14 Ariru group (said C 6 - 14 Ariru group, Ru is selected from the group E 1 to five substituents may be substituted.), Heteroariru group (said Heteroari Le group, with 1-5 substituents selected from group E may be substituted.), and C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 - 8 cycloalkyl group is good also substituted with 1-5 substituents selected from the group E,.) are substituted with 1 to 3 substituents selected from May be. ] ],
  • R 3 is as defined above
  • R 3 and R 4 are as defined above,
  • R 5 and R 6 are the same or different
  • R 3 ' is as defined above
  • R 3 ′ and R 4 ′ are as defined above,
  • R 5 ′ and R 6 ′ are the same or different
  • R 3 '' is as defined above
  • R 5 '' and R 6 ' are the same or different
  • R 124 together with R 125 and the nitrogen atom to which they are attached, contains a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is selected from group E 1 May be substituted with ⁇ 5 substituents). ),
  • C Medicine 6 alkyl group [the C, _ 6 alkyl group, a halogen atom, Shiano group, Nitro group, C 6 _ 14 Ariru group (said C 6 one 14 Ariru group, Ru is selected from the group E .1 ⁇ 5 substituents may be substituted.), Heteroariru group (said Heteroari Le group may be substituted with 1-5 ⁇ group selected from the group E), and ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 -. 8 cycloalkyl groups from 1 to 5 selected from the group E And may be substituted with 1 to 3 substituents selected from: ],
  • heteroaryl group (the heteroaryl group is selected from group E
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 _ 8 cycloalkyl group, with 1 to 5 substituents selected Group E or we may be substituted.) are either, 'or,
  • a cyclic aryl group (the monocyclic aryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E),
  • heterocycloalkyl group (10) a heterocycloalkyl group (the heterocycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E);
  • a is 1 or 2;
  • 'R 51 is the same or different
  • alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G).
  • Ci-6 alkoxy group (the C, 6 alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G),
  • alkylthio group (the alkylthio group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • R 57 and R 58 are the same or different
  • di (.alkyl) amino-carbonyl group (the di (dialkynole) aminocarbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • R 57 and R 58 are combined with the nitrogen atom to which they are attached to form a nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group is selected from group E 1 to May be substituted with 5 substituents). ),
  • R 61 and R 62 are the same Or a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G), or an alkyl monocarbonyl group (the d- 6 ).
  • the alkyl monocarbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G).
  • C 3 one 8 cycloalkyl group or, (4) C 3 _ 8 be Sik P alkenyl 3 ⁇ 4;
  • b is an integer from 1 to 3;
  • R 71 is the same or different
  • C-6 alkylsulfinyl group (the Ci-6 alkylsulfinyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • a large 6 alkylsulfonyl group (the large 6 alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • C-6 alkyl monocarbonyl group (this ⁇ 6 alkyl-carbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G), (1 7) C- 6 alkoxy-carbonyl group (the alkoxy-carbonyl group may be substituted with 13 substituents selected from group G) :),
  • R 72 and R 73 are the same or different
  • alkylsulfonyl group - (wherein 6 alkylsulfonyl group may be substituted with 1 3 substituents selected from Group G.)
  • Ci-6 alkoxy-carbonyl group (the —6 alkoxy monocarbonyl group may be substituted with 13 substituents selected from group G);
  • di (Ji alkyl) Amino - carbonyl group -, (the di (C ⁇ 6 alkyl) Amino group may be substituted with 1 3 substituents selected from the group G.)
  • R 72 and R 73 together with the nitrogen atom to which they are attached are nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic groups (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic groups are selected from group E 1 to May be substituted with 5 substituents). ),
  • Ci alkoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G;
  • R 76 and R 77 are the same as or different from each other, a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (the C ⁇ e alkyl group is 1-6 alkyl monocarbonyl groups (wherein the C 6 alkyl monocarbonyl group is selected from group G 1 May be substituted with ⁇ 3 substituents. ) ) ),
  • Ci-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G;
  • R 91 and R 92 are the same or different from each other, and represent a hydrogen atom, a 'C 6 alkyl group, a 6 alkyl-carbonyl group, a C! _ 6 alkylsulfonyl group, an alkoxy-carbonyl group, a force A ruberamoyl group, a C 16 alkylamino-carbonyl group, or a dialkyl) amino-carbonyl group, or R and R 92 together with the nitrogen atom to which they are attached, nitrogen-containing 4 7 A membered heterocyclic group may be formed.
  • R 91 and R 92 are as defined above. ],.
  • alkyl group (the alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group F);
  • R 103 is
  • Ci-6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group F),
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 15 substituents selected from group E), or
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 one 8 cycloalkyl group, with one to five substituents selected Group E or we may be substituted.) are either,. Alternatively,
  • R 1Q 1 is combined with R 1Q2 and the nitrogen atom to which they are attached to a nitrogen-containing 47- membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 47- membered heterocyclic group is selected from group E 15 Or may be substituted with a substituent group of ],
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 15 substituents selected from group E);
  • R 2 is:
  • Ci-6 alkyl group (the C- 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • R 115 and R 116 together with the nitrogen atom to which they are bonded 3 ⁇ 4 together with a nitrogen-containing 4-7 membered heterocyclic group (the nitrogen containing 4-7 ′ membered heterocyclic group is from group E May be substituted with 1 to 5 substituents selected).
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E), or
  • R 113 is, together with R 114 and the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is selected from group E May be substituted with 1 to 5 substituents). ], Or
  • C -6 alkyl group [wherein ⁇ I 6 alkyl group, Nono androgenic atom, Shiano group, a nitro port group, C 6 - 14 Ariru group (said C 6 - 14 7 Li Le groups selected from Group E 1 to 5 substituents selected from the group E), a heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 5: substituents selected from group E), and C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 _ 8 cycloalkyl group from 1 to five may be substituted by a substituent group. selected from the group E) is substituted with 1 to 3 substituents selected from Even then. ];
  • X is 1 or 2;
  • R 46 is the same or different
  • Q 12 , Q 13 , Q 14 , and Q 16 are the same or different
  • R 126 has the same meaning as described above.
  • R 124 is
  • R 124 together with R 125 and the nitrogen atom to which they are attached, is a nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group is selected from group E 1 to May be substituted with 5 substituents). :),
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E), or (7) C 3 8 cycloalkyl group (the C 3 _ 8 cycloalkyl group, with 1 to 5 substituents selected Group E or we may be substituted.) are either,
  • R 121 is, together with R 122 and the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is
  • a monocyclic heteroaryl group (the monocyclic heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E),
  • Heterocyclic alkyl group (the heterocycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E);
  • a is 1 or 2;
  • R 51 is the same or different
  • Ci- 6 alkyl group (the C 6 alkynole group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G),
  • C 2 - 6 alkynyl group (said C 2 _ 6 alkynyl group is selected from the group G ⁇ may be substituted with 1 to 3 substituents.)
  • alkylsulfonyl group (the C-6 alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G),
  • R 57 and R 58 are the same or different
  • C- 6 alkylamino monocarbonyl group (the C-6 alkylamino-carbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G), (8) di (C , - 6 alkyl) amino one carbonyl group (the di (C Arukinore) amino one carbo - le group, with 1 to 3 substituents selected from group G may be substituted),.
  • a force that is an alkyl-carbonylamino group (the C 6 alkyl-carboruluamino group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G).
  • R 57 and R 58 together with the nitrogen atom to which they are attached, contain nitrogen.
  • a 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E).
  • R 61 and R 62 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C 6 alkyl group (the C ⁇ e alkyl group) May be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G.) or _ 6 alkyl-carboyl group (wherein the C alkyl-carbonyl group is selected from “loop G 1 May be substituted with ⁇ 3 substituents.))))),
  • b is; An integer of ⁇ 3;
  • R 71 is the same or different
  • an alkylsulfinyl group (said C Medical 6 alkylsulfinyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group G.),
  • C- 6 alkylsulfonyl group (the Ci-e alkylsulfonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G),
  • R 72 and R 73 are the same or different
  • alkylamino-carbonyl group (the alkylamino-carbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • di (C-6 alkyl) amino-carbonyl group (the di (C-6alkynole) amino monocarbonyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G); .
  • a force that is an alkyl monocarbonyl-amino group (the alkyl-canoleamino group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G);
  • R 72 and R 73 together with the nitrogen atom to which they are attached are nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic groups (the nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic groups are selected from group E 1 to May be substituted with 5 substituents). ),
  • Alkyl monocarboluoxy group (the 6 alkyl monocarboluoxy group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from Group G), or
  • R 76 and R 77 are the same or different and are each a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group (the alkyl group is selected from group G) Or a Ci-6 alkyl monocarbonyl group (wherein the C ⁇ 6 alkyl-carboyl group is substituted with 1 to 3 substituents selected from Group G). It's okay.) ),
  • Group F is: '(1) Halogen atom
  • R 91 and R 92 are each the same or different, a hydrogen atom, C ⁇ - 6 Arukinore group, 6 alkyl - group ', C) - 6 alkylsulfonyl group, C ⁇ e alkoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, CI- 6 Arukiruamino - carboxymethyl sulfonyl group or a di (Ci-6 alkyl) Amino one carbonitrile, - either a Le group or R 91 and R 92, are, connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, A nitrogen-containing 4 to 7-membered heterocyclic group may be formed. ],
  • R 103 is
  • R 1 G 1 together with R 1 Q 2 and the nitrogen atom to which they are attached, is a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is from group E May be substituted with 1 to 5 substituents selected). ], Or
  • C 6 alkyl group (the C 6 alkyl group may be substituted with 1 to 3 substituents selected from group G), or
  • R 115 is, together with R 116 and the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is selected from group E 1 May be substituted with ⁇ 5 substituents). ⁇ , Or
  • R 113 together with R 114 and the nitrogen atom to which they are attached, contains nitrogen. It may form a 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E). ], Or
  • an alkyl group [the alkyl group is a halogen atom, a cyano group, a nitrite group, a C 6 — 14 aryl group (the C 6 14 aryl group is substituted with 1 to 5 substituents selected from group E) may be.), Heteroariru group (heteroaryl group said 'is with 1 to 5 substituents selected from group E may be substituted.), and C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 The 8 cycloalkyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from Group E.) and is substituted with 1 to 3 substituents selected from Group E. ];
  • X is 1 or 2;
  • R 46 is the same or different
  • R 124 is (1) hydrogen atom, or
  • ⁇ 'R 124 is the heterocyclic group R 125 with connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, Hajime Tamaki nitrogen containing organic 4-7 membered (nitrogen-containing 4-7 membered, Group E And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: ),
  • C-6 alkyl group [the C 6 alkyl group is a halogen atom, cyano group, nitro group, C 6 — 14 aryl group (the C 6 — 14 aryl group is selected from group E 1-5 number of which may be substituted with a substituent.), Heteroariru group (said Heteroari Le group may be substituted with 1-5 substituents selected from grape E.),., and C 3 _ 8 cycloalkyl alkyl group (said C 3 _ 8 cycloalkyl group, 1-5 may be substituted with a substituent. selected from the group E) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ⁇ . ],
  • heteroaryl group (the heteroaryl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from group E), or
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group (the C 3 _ 8 cycloalkyl group, with 1 to 5 substituents selected Group E or we may be substituted.) are either, or
  • R 121 is, together with R 122 and the nitrogen atom to which they are attached, a nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group (the nitrogen-containing 4- to 7-membered heterocyclic group is
  • a monocyclic heteroaryl group (the monocyclic heteroaryl group may be substituted with 15 substituents selected from group E), or
  • a is 1 or 2;
  • R 51 is the same or different
  • Ci 6 alkyl group may be substituted with 13 substituents selected from group G
  • R 57 and R 58 are the same or different

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Abstract

本発明は、ＨＣＶエントリー阻害活性を有する新規なヘテロ環化合物およびその医薬用途の提供を目的とする。本発明は、Ｃ型肝炎治療剤の製造のための、一般式［１］で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用：［式中、Ｑ１は−Ｎ＝など、Ｑ２は−Ｎ−など、Ｑ３は−Ｎ＝など、Ｑ４は−Ｎ−など、Ｑ５は−Ｎ−などであり、Ｒ１は水素原子などであり、Ｒ２は水素原子などであり、環Ａは置換基を有していてもよい単環アリール基などであり、環Ｂは置換基を有していてもよい単環アリール基などである。］、などに関する。

Description

明細書
ヘテロ環化合物およびその医薬用途
技術分野
本発明は、新規なヘテロ環化合物およびその医薬用途に関する。より詳細には、 本発明は、 HCVエントリー阻害 （HCVの細胞感染阻害） 活性を有するヘテロ 環化合物またはその薬学的に許容され得る塩およびそれを含有する医薬組成物、 ならびにそれらの医薬用途に関する。
背景技術
1 989年、 輸血後の非 A非 B型肝炎の主要な原因ウィルスが発見され、 C型 肝炎ウィルス （HCV) と名付けられた。 現在では.、 A型、 B型、 C型の他、 数 種の肝炎ウィルスが発見されており、 HCVにより引き起こされる肝炎が C型肝 炎と呼ばれている。 HCV感染患者は、 全世界の人口の数％にも及ぶと推定され ており、 その感染は長期慢性化する特徴を有する。 .
HCVは、 エンベロープを有する RNAゥイノレスであり、 そのゲノムは一本鎖 プラス鎖 R N Aで、 フラビウィルス科の Hepaciyirus 属に分類される (International Union of Microbiological Societies の， The International Committee on Taxonomy of Viruses により分類される）。 同じ肝炎ウィルスであ つても、 例えば、 DNAクイルスである B型肝炎ウィルス （HBV.) は、 免疫能 の未熟な新生児、 乳幼児期以外では、 多くの場合、 免疫機構により排除され、 一 部の人が急性肝炎を発症する。 これに対して、 HCVは、 未だ明らかではない機 序により宿主の免疫機構を回避するために、 免疫機構の発達した大人が感染した 場合でも、 持続感染に移行することが多い。
HCVの持続感染に伴い慢性肝炎が引き起こされると、 その後、 高い確率で、 肝硬変、 肝ガンへと進行し、 手術でガンを摘出できたとしても、 非ガン部で引き 続き起こる炎症のために肝ガンを再発する患者も多いことが知られている。また、 HCV感染が慢性奪麻疹、 扁平苔癬、 クリオグロブリン血症性紫斑等の皮膚疾患 に関与するとの報告もある (南ら, 日皮会誌， vol.111(7), pp.1075-81, 2001)。 これらのような状況の下、 C犁肝炎に対して有効な治療方法のニーズは極めて 高く、 中でも、 抗炎症剤により炎症を抑える対症療法とは別に、 炎症を引き起こ さない程度に HCVを減らす或いは HCVを根絶させる薬剤が強く望まれている。 現在、 HCV排除に有効な既存の治療方法としては、 インターフェロン投与に よる治療や、インターフェロンとリバピリンとの併用による治療が知られている。 また、 他のさまざまな治療剤の開 ¾も試みられている。 例えば、 細胞内でのウイ ルス増殖阻害を目途とした、 HCV由来の非構造性タンパク質である RNA依存 性 RNAポリメラーゼ、 セリンプロテアーゼ、 RN Aヘリ力一ゼ等をタ一ゲット とした薬剤を挙げることができる。 しかしながら、 これら従来のアプローチだけ では、 ノンレスポンダーの存在や有効性の不足が懸^され、 根治効果を期待する に充分とは言えない。 さらには、 ウィルス感染症に共通する特有の現象として、 薬剤に対する耐性獲得の問題もある。 そのため、 これらに代わり用いられるかま たはこれらと併用され得る、 新規なアプローチに基づく薬剤を開発することが求 め'.られている。
HCV由来のタンパク質には、 先に.述べた非構造性タンパク質の他、 構造タン パク質である E 1および E 2 ンパク質が存在し、 これら E 1および E 2は、 ゥ ィルスのエンベロープ上にあって、 HCVの細胞への感染、 すなわち HCVの細 胞表面への接着から細胞内への侵入に至る経路における HCV側の介在'分子と考 えられてい ¾ (K. Watashiら， Cancer Science, vol.94(11), pp.937 - 943， 2003)。 近年、 HCVの細胞感染の初期過程を解析するために、 HCV由来の E 1および E 2タンパク質でウィルス粒子が被包され、 且つ細胞に感染するとレポーター遺 伝子を発現するように設計されたシユードタイプ H C Vを作製して、 高感度な細 胞感染アツセィ系を構築した、 との報告がなされた （Y. Matsuuraら， Virology, vol.286, pp. 263-275, 2001)。 同文献においては、 さらに、 このアツセィ系を用 いて、 HCVが細胞表面のレセプタータンパク質を介したエンドサイ ト一シスに より細胞内に侵入すること、 細胞感染には E 1および E 2タンパク質の両方が必 須であることを見出したことも報告された。 このアツセィ系では E 1および E 2タンパク質が介在する HCVの細胞への感 染をレポーター遺伝子の発現によって検出できることから、 これを利用して該遺 伝子の発現レベルを低減する化合物のスクリーニングまたは同定を行えば、 HC Vの細胞への感染を阻害する化合物を得ることができる。 この化合物は、 細胞に 対する最初の接触を契機とする HCV感染の初期過程を抑制できるうえ、 細胞に 対して感染、 複製、 出芽を経て再び感染を繰り返す結果としてめ HCVの增殖を も抑制できる可能性が見込まれる。
従つ,て、 以上のようにして得られる化合物は、 HCVの増殖過程においてウイ ルスのェンべ口ープに依存した細胞への感染を阻害するとの全く新規なァプロー チに基づく、 HCV排除のための薬剤として有望であることが期待できると考え られる。
次に、 ピリダジノン構造を有するとして既に知られている化合物について、 以 下に述べる。
独国特許出願公開第 1913265号明細書及び米国特許第 3671 525号 明細書には、 一般式 、
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1^2及び1¾3は、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子、 脂肪族基、 基 一 N (R6) (R6)、 アルコキシ基、 水酸基、 フユノキシ基、 アルキルチオ基、 フ ェニルチオ基であるか、 R1は水素原子又は芳香族基であってもよく、 及び 又 は、 R2は水素原子であってもよく、 R2及び R3は、 それらが結合する炭素原子 と一緒になつて、 環を形成してもよく ； R5は脂肪族基、 環状脂肪族基、 芳香族 置換脂肪族基又は芳香族基である〕 で示される化合物が記載されている。
英国特許第 858792号明細書には、 一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1は炭素原子 4個以下のアルキル基であり ； R 2は炭素原子 4個以下の アルキル基または置換されていてもよいフエニル若しくはチェニル基であり、 R 3は水素原子または炭素原子 4個以下のアルキル基である力 或いは R 2および R 3は一緒に.なってアルキレン基を形成してもよく ； R4は水素原子、 アルキル基、 ァリール基またはシァノ基である〕 で示される化合物が記載されている。
式.
Figure imgf000006_0002
であり ； R4は、 R5、 一 CmH2m— R。または一 CpH2p— Y— A rであり ； R5 は、 水素原子、 C -8アルキル基、 C 3 0シクロアルキル基、 C3_7シクロアル キルメチル基、 C7_10ポリシクロアルキル基、無置換のフエニル基、ピリジル基、 或いは R 51および /または R 52で置換されたフエニル基であり； mは 1〜 4の整 数であり ； pは 1〜4の整数である〕 で示される、 ホスホジエステラーゼ I V阻 害剤または喘息治療剤として有用な化合物が記載されている。
国際公開第 02ノ 22587号パンフレツ卜には、 一般式
Figure imgf000007_0001
〔式中、 A1 A2及び A3は、 それぞれ独立して、 それぞれ置換されていてもよ い C3_8シクロアルキル基、 C3— 8シクロアルケニル基、 5乃至 1 4員非芳香族複 素環式基、 C6_14芳香族炭化水素環式基又は 5乃至 1 4員芳香族複素環式基であ り ； Qは 0、 S又は NHであり ； Zは C又は Nであり ； 1、 X2及び X3は、 そ れぞれ独立して、 単結合、 置換されていてもよい Ci-6アルキレン基、 置換され
Xいてもよい c2_6アルケ-レン基、置 されていてもよい C2— 6アルキニレン基、
—NH—、 一 O—、 一 N (R4) CO—、 -CON (R5) ―、 _N (R6) CH2 一、 — CH2N (R7) 一、 — CH2CO—、 _COCH2—、 — N (R8) SO0— 2—、 - SO0_2N (R9) ―、 一 CH2SO0_2—、 一 SO0_2CH2—、 一 CH2 0_、 一 OCH2—、 一 N (R10) CON (R11) —、 一 N (R12) CS— N (R 13) —又は _SO。_2—であり ； R1及び R2は、 それぞれ独立して、 水素原子、 置換されていてもよい。い 6アルキル基、置換されていてもよい C 2— 6アルケニル 基又は C2_ 6アルキニル基である力、、 或いは、 CR2— Z R1が C = C二重結合を 形成するように R1と R2同士結合してもよく ； R 3は水素原子、 置換されていて もよい C — 6アルキル基、置換されていてもよい C2_6アルケニル基または C。_6 アルキニル基であるか、 或いは、 A1上または A2上のいずれかの原子と結合して 当該原子とともにそれぞれ置換されていてもよい C5_8炭化水素環または 5乃至 8員複素環を形成してもよい〕 で示される、 非 NMD A受容体阻害剤として有用 な化合物が記載されている。
特開平 9一 5 9255号公報及び特開平 1 0— 22664 7号公報には、 一般 式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 1¾5及び1¾6は、 それぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級 アルキル基、 置換されていてもよいフエニル基又は保護されていてもよいアミノ 基であるか、 或いは、 互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換され ていてもよい複素環式基を形成してもよい〕 で示される、 ホスホジエステラーゼ
I V阻害剤又は喘息治療剤として有用な化合物が記載されており、 かかる化合物 の基一 N (R5) (R6) 力 S 「置換された複素環式基」 である場合における、 「少な くともォキソ基で置換された複素環式基」の「ォキソ基で置換された複素環式基」 部分の好ましい例の一つとして、
\
Figure imgf000008_0002
が挙げられている。
特開平 10— 226685号公報および特開 2000— 63275号公報には、 一般式
Figure imgf000008_0003
〔式中、 Aは、
Figure imgf000009_0001
であり、 5及び!¾6は、 それぞれ独立して水素原子又は保護されていてもよいァ ミノ基であるか、 或いは、 互いに末端で結合して隣接する窒素原子とともに置換 されていてもよい複素環式基を形成してもよい〕 で示される、 ホスホジエステラ ーゼ I V阻害剤又は喘息治療剤として有用な化合物が記載されており、 かかる化 合物の基— N (R5) (R6) が「置換された複素環式基」である場合における、 「少 なくともォキソ基で置換された複素環式基」 の 「ォキソ基で置換された複素環式 基」 部分の好ましい例の一つとして、
Figure imgf000009_0002
が挙げられている。 .
国際公開第 02ノ 28853号パンフレツト及び特開 2003— 27 ,7263 号公報には、 一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中、 R 1は、 ヘテロ原子として窒素原子、 酸素原子および硫黄原子 ら選ば れる L〜4個の原子を含有する縮合複素芳香環式基であって、 当該縮合複素芳香 環式基は、 ハロゲン原子、 ォキソ基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハ ロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 モルホリニル基またはピリジル基で 置換された低級アルコキシ基、 およびピリジル基から選ばれる 1〜3個の基で置 換されていてもよく、 さらに、 当該縮合複素芳香環式基に含まれる硫黄原子は酸 化されていてもよい〕 で示される、 タキキニン受容体拮抗剤として有用な化合物 が記載されており、 かかる化合物の実施例の一つとして、
Figure imgf000010_0002
が挙げられている。
米国特許第 3 0 1 4 0 3 4号明細書および英国特許第 8 8 9 3 1 7号明細書 は、 一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rおよび R ' は、 それぞれ独立して水素原子、 低及アルキル基等からな る群より選ばれるか、 一緒になつてブチレン基等であってもよく ； H a 1はハロ ゲン原子であり ； A r y 1はアルキル基等で置換されていてもよいフエニル基で ある〕，で示される、 解熱、 鎮痛、 並びにバクテリアおよびウィルス感染に対する 動物組織の抵抗性増強に有用な化合物が記載されている。
英国特許第 8 8 9 3 1 7号明細書には、 一般式 .
Figure imgf000011_0002
〔式中、 X、 Yおよび Zは、 それぞれ独立して水素原子、 N 3、 ハ ゲン原子、 C ^eアルキル基、 C n 2シクロアルキル基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルァ ミノ基、 C ^ eアルキニル基、 置換されたアルキニル基、 ァリール基、 置換され たァリール基、 — S—ァリール、 —S—置換されたァリール、 一 O—ァリール、 —O—置換されたァリール、 N H—ァリール、 N H—置換されたァリール、 ジァ リールアミノ基、 ジヘテロァリールアミノ基、 ァリールアルキル基、 置換された ァリールアルキル基、 ヘテロァリール基、 置換されたへテロァリール基、 — S— ヘテロァリール、 —S—置換されたへテロァリール、 _〇一へテロァリール、 ― O—置換されたへテロァリール、 N H—ヘテロァリール、 N H—置換されたへテ ロアリール、へテロアリールアルキル基、置換されたへテロアリールアルキル基、 ヘテロシクロアルキル基または置換されたへテロシクロアルキル基であるか、 或 いは、 Xおよび Yまたは Yおよび Z力 それらと結合する炭素原子と一緒になつ て、 ァリール、 置換されたァリール、 ヘテロァリールまたは置換されたへテロァ リール環を形成してもよい〕 で示される、 抗 H C V剤として有用な化合物が記載 されている。
Journal of Medicinal Chemistry (2001) , 44 (16)， 2511- 2522には、
Figure imgf000012_0001
が貢己載されている。
Journal of Chemical Research, Synopses (1999)， （11)， 648-649, 2801-2810 には、 ■ 、
Figure imgf000012_0002
(RN 255375-39-4) (RN 255375-40-7) が記載されている。
Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) (1999) , 341 (2)， 147 - 151 には、
Figure imgf000013_0001
が記載されている。
Zhurnal Organicheskoi Khimii (1989)， 25(5), 1045— 53には
Figure imgf000013_0002
(RN 125180-05-4)
が記載されている。
Heterocycles (1988), 27(2), 423- 35には
Figure imgf000014_0001
(RN 53704-87-3) (RN 53704-88-4) (RN 53782-29-9)
が記載されている。 、
Helvetica Chimica Acta (1959) , 42, 2506 - 14には、
Figure imgf000014_0002
(RN 102240-55-1 )
が記載されている。
その他、 5員または 6員の芳香環が縮合したピリダジノン構造を有する化合物、 中でも、 ベンゼン環が縮合したピリダジノン構造 （フタラジノン構造） を有する 化合物は、 多数が既知であり、 それらを記載する文献も多数存在する。 発明の要旨
本発明の課題は、 HCVエントリー阻害 （HCVの細胞感染阻害） 活性を有す る新規なヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩、 およびそれを含有 する医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 以下の特定の構造を有するヘテロ環化合物 が当該課題を解決し得ることを見出レこの知見に基づいて本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は、 以下のものを提供する。
[1],C型肝炎治療剤の製造のための、 下記 般式 [1] で表されるヘテロ環化 合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用：
Figure imgf000015_0001
[式中、
は：
(1) -N = ,
(2) -C (R50) = (式中、 は水素原子、 水酸基、 Ci一 6アルキル基、 ま たは C,_6アルコキシ基である。）、 または
(3) 一 CO—であり ；
Q2は：
(1) —N―、 または
(2) 一 C=であり ；
Q3は：
(1) 一 N =、
(2) 一 C (R49) = (式中、 R49は水素原子、 水酸基、 — 6アルキル基、 ま たは cぃ6アルコキシ基である。;)、 または
(3) 一 CO—であり
Q4は '·
(1) 一 N -、
(2) 一 C=、 または
(3) —CH—であり
Q5は
(1.)'一 N—、 または
(2) — C=であり ；
は
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) C! -6アルキル基 （該じい eアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個 置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキ-ル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) - - R.101
[式中、
J ま
(1) -N (R102) - (式中、 R 102は水素原子または C 6アルキル基で ある。）、
(2) ー0 -、
(3) — S—、
(4) 一 CO—、
(5) 一 CO— O—、 (6) — O— CO—、
(7) —CO— N (R102) 一 （式中、 R102は前記と同義である。）、 または
(8) -SOz-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。） であ り、
R 101は
( 1 ) 水素原子、
(2) -L2-J 2-R103
. , (式中、
L2は .
(1) 結合、 または
2) アルキレン基であり、 ,
J 2は
(1) -N (R104) ― (式中、 R1 Q4は水素原子または d アル ル基である。）、
(2) 一 O—、
(3) _s―、 、
(4) 一 CQ—、
(5) 一 so2—、
(6) 一 CO— O—、
(7) -CO-N (R 104) - (式中； R1Q4は前記と同義である。）、 または
(8) _S02— N (R104) - (式中、 R1Q4は前記と同義である。） であり、
R103は
(1) 水素原子、
(2) アルキル基 （該 アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C 6アルキル一カルボニル基 （該 C i_6アルキル—カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) C 6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。)、 ' (3) C 6アルキル基 [該 Cい 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6_147リール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C 3-8シクロアルキル基は、 グループ E.から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜· 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_14ァリール基 （該〇6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る.1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基.（該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる
1〜 5個の置換基で置換されそもよい。）、 または
(7) C3— 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である力
あるいは、
R1Q1は、 R1 G2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜
7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、
(7) C6— 14ァリール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 ~ 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
R2は： (1) 水素原子、 または
(2) じ 6アルキル基である力 ；
あるいは、
R1および R 2は、それらがそれぞれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつ T：
。3 中、
G】は、 .
(1) -N (R3) - [式中、 Q 4は前記と同義であり、 -. R3は、
(1) 水素原子、 '
Figure imgf000019_0001
[式中、
は ·'
(1) 結合、 または ,
(2) C^ sアルキレン基であり、
J 3は
(1) -N (R114) 一 （式中、 R114は水素原子または C^ 6アルキ ル基である。）、
(2) ー0 -、
(3) 一 S -、
(4) 一 CO—、
(5) 一 S02—、
(6) 一 CO— 0—、
(7) -CO-N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。）、 または
(8) — S〇2— N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。） であり、
R113は
(1) 水素原子、 .
(2) -L4- J4-R115.
.{式中、
. , · L4は . .
(1) 結合、 または
(2) — 6アルキレン基であり、
は
(1) — N (R116) - (式中、 R116は水素原子または d アルキル基である。）、
(2) 一。一、
(3) 一 S—、
(4) _ c d) -、
(5) — S02—、
(6) —CO— O—、
(7) — CO— N (R116) - (式中、 R116は前記と同義であ る。）、 または
(8) — S02— N (R116) - (式中、 R116は前記と同義で ある。） であり、
R115は
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基 （該 Ci—6アルキル基は、 グループ Fか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C アルキル一カルボニル基 （該 C ^6アルキル一カル ボニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) — 6アルキルスルホニル基（該 Cぃ6アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である か、
あるいは、
. R115は、 R116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(3) — 6アルキル基 [該 C -6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニト.口基、 C6_14ァリール基 （該 C6— 147リール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ ァリール基は、グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及びじ3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されても.よい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_147リール基 （該 C6_147リール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。)、 または
(7) C3_8シクロアルキル基 （該 C3一 8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。]、 または (3) Ci-6アルキル基 [該 C,— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ墓、 C6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3-8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよレ、。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。] である。]、
(2) ,— C (R3) (R4) 一 .
[式中、
R 3は前記と同義であり、
R4は、.
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、 '
(3) 〇 _6アルキル基、 または
(4) C,— 6アルコキシ基である。]、
(3) — C (R3) (R4) -C (R5) (R6) - [式中、
R 3および R 4は前記と同義であり、
R 5および R 6は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C — 6アルキル基、 または
(4) — 6アルコキシ基である。]、
(4) 一 S—、
(5) 一 O—、
(6) -C (R3) =
[式中、 R 3は前記と同義である。]、 または (7) 一 N =で り ；
G.2は、
(1) -N (R3' ) - [式中、
R3'は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C —6アルキル基、 または
(4) 。, - 6アルコキシ基である。]、
(2) - C (R3' ) (R4' ) - [式中、
R3'は前記と同義であり、
R4'は、
. (1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C -eアルキル基、'または
(4) C -6アルコキシ基である。]、
(3) 一 C (R3' ) (R4' ) -C (R5' ) (R6' ) 一
[式中、 .
R3'および R4'はそれぞれ前記と同義であり、
R5'および R6'は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C!— 6アルキル基、 または
(4) C!— 6アルコキシ基である。]、
(4) 一 S—、 (6) 一 C (R4',) =
[式中、 R4'は前記と同義である。]、
(7) =C (R4' ) -C (R6' ) =
[式中、 R4'および R6'はそれぞれ前記と同義である。]、 (8) =C (R4' ) _N =
[式中、 R4'は前記と同義である。]、
(9) =N-C (R6' ). =
[式中、 R6'は前記と同義である。]、 または'
(10) =N— N =であり ；
G3は、
(1) -N .(R3" ) 一
[式中、
R3' 'は、
. (1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) アルキル基、'または
(4) Ci—6アルコキシ基である。]、
(2) -C (R3' ' ) (R4' ' ) - [式中、
R 3' 'は前記と同義であり、
R4' 'は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) じい 6アルキル基、 または
(4) じい 6アルコキシ基である。]、
(3) — C (R3' ' ) (R4' ' ) 一 C (R5' ' ) (R6' ' ) - [式中、 R3' 'および R4' 'はそれぞれ前記と同義であり、
R5' 'および R6' は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C, 6アルキル基、 または
(4) Cj— eアルコキシ基である。」、
(4) — S―、 .
(5) , - O -、
(6) =C (R4' ' ) 一
[式中、 R4' 'は前記と同義でぁる。]、 または
(7) =N—である。 }
を形成してもよく ；
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
{式中、
環 A' は、
(1) 単環ァリール基、 または
(2) 単環へテロァリール基であり
R55は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) d— fiアルキル基 （該 C】_6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) - J 5-R121
[式中、
. J 5は
(1) -N (R122) - (式中、 R 122は水素原子または アルキル基で ある。）、
(2) _0 -、
(3) 一 S -、
(4) —CO—、
(5) —CO—〇_、
(6) _0— CO—、
(7) — CO— N (R12'2) 一 （式中、 R122は前記と同義である。）、
(8) -S02-N (R122) 一 （式中、 R122は前記と同義である。）、
(9) — N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または C^ 6アルキ ル基である。）、 または
(10) -N (R123) 一 S〇2— （式中、 R123は前記と同義である。） で あり、
R 121は
(1) 水素原子、
(2) 一 L6_J 6 - R124
(式中、
L6は
(1) 結合 または (2) d -6アルキレン基であり、
J 6は
(1) — N (R125) 一 （式中、 R 125は水素原子または C!— 6アルキ ル基である。）、
(2) 一 O—、
(3) — S―、
(4) — CO—、
, (5) — CO— 0_、
(6) — O— CO—、
(7) — CO— N (R125) ― (式中、 R125は前記と同義である。）、
(8) — S02— N (R125) ― (式中、 R125は前記と同義である。）、
(9) — N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または Ci一 6 アルキル基である。）、 '
(10) -N (R126) -S02- (式中、 R126は前記と同義である。）、 (1 1) -N (R 26) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義であ る。）、 または '
(1 2) -N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R126は前記と同義である。) であり、
. ¾124は
(1) 水素原子、 または
(2) C — 6アルキル基 （該 C^eアルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R124は、 R 125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(3) Cい 6アルキル基 [該 C,_6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る.1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の啬換基で置換されてもよい。）、 及び 〇3_8シクロアルキル基（該 C 3— 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 -( 5) C6_147リール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る；！〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる
1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または 、
(7) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 ' あるいは、
R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜
7員へテロ環基 （該窒素含有' 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) 。, - 6アルキル基 （該 C — 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) — 6アルコキシ基 （該 C — 6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基
から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。]、
(7) 環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されてもよい。）、
(8) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(10) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
aは、 1または 2であり ；
' R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ,ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
(5) 水酸基、 ,
(6) メルカプト基、
' (7) ホルミル基、 " (8) カルボキシノレ基、
(9) アルキル基 （該 アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3 個の置換基で置換されてもよ Vヽ。）、
(10) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 2) Ci- 6アルコキシ基（該 C, 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) アルキルチオ基（該 アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) — 6アルキルスルフィニル基（該 Cい 6アルキルスルフィエル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5)
Figure imgf000029_0001
アルキルスルホニル基 （該 C ! fiアルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) d_6アルキル—カルボニル基（該 C 6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 1 7) C 6アルコキシ—カルボニル基（該 C 6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
' (1 8) -N (R57) (R58)
(式中、
R 57および R 58は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(I) 水素原子、 .
(2) C!_6アルキル基 （該 C — 6アルキル基ば、 グループ Gから選ばれる 1
〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ，
(3) C アルキルスルホニル基（該 C -6アルキルスルホニル基は、 グル ' ープ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) アルキル一カルボニル基 （該 C — 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜、3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C アルコキシ—カルボニル基（該 アルコキシ—カルボニル基 は、 ダル"プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) 0^ -6アルキルアミノ一カルボニル基（該 6アルキルァミノ—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) ジ （。 アルキル） ァミノ—カルボニル基 （該ジ （じ アルキノレ） アミノーカルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、
(9) 水酸基、
(10) アルコキシ基 （該 C 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(I I) アミノ基、 (1 2) C^.eアルキルアミノ基 （該 Ci-6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13) ジ（C^eアルキル） アミノ基（該ジ（C^ 6アルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または ' (14) Ci-6アルキル一カルボ二ルーアミノ基（該じ. アルキル一カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レヽ。） である力 \ .
あるいは、
R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(1 9) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、
(20) -C (R59) =N (R60)
(式中、 、
R59は、
(1) 水素原子、
(2) C — 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R60は、
(1) 水酸基、
(2) 〇ぃ6アルコキシ基 （該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C 6アルキル一カルボ二ルーォキシ基 （該 C 6アルキル一カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レ、。；)、 または
(4) 一 N (R61) (R62) (式中、 R61および R62は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 C卜 6アルキル基 （該 アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または アルキル一 カルボニル基 （該 d— 6アルキル一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）'である力
あるいは、 - 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 し Xもよレヽ。 }
であり ；
Figure imgf000032_0001
{それぞれ式中、
環 B' は、
(1) 単環ァリール基、
(2) 単環へテロァリール基、
(3) C 3一 8シクロアルキル基、 または (4) C3_8シク Pアルケニル ¾であり ；
bは、 1〜3の整数であり ；
R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(I) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、.
(5) ,水酸基、
(6) メルカプト基、
(7) ホルミル基、
(8) カルボキシノレ基、
(9) Ci— 6アルキル基 （該 C!— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C2_6アルケニル基（該 C2_6ァルケ-ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(I I) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよレ、。：)、
(1 2) C^ eアルコキシ基（該 C 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) Cい 6アルキルチオ基 （該 C^ 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) C - 6アルキルスルフィニル基（該 Ci— 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) じい 6アルキルスルホニル基（該じい 6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 6) C - 6アルキル一カルボニル基 （該〇卜6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 7) C — 6アルコキシ—カルボニル基（該 アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよレ、。：)、
(18) -N (R72) (R73).
(式中、
R72および R73は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基 （該 C^eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) アルキルスルホニル基 （該 — 6アルキルスルホニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) — 6アルキル—カルボニル基 （該 C 6アルキル—カルボュル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) Ci-6アルコキシ—カルボニル基（該 — 6アルコキシ一カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、 、
(7) C —6アルキルァミノ—カルボニル基 （該〇ぃ6アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）.、
(8) ジ （じ アルキル） ァミノ—カルボニル基 （該ジ （C^ 6アルキル） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換され てもよい。）、
(9) 水酸基、
(10) C — 6アルコキシ基 （該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、
(12) — 6アルキルアミノ基 （該じ〗 アルキルアミノ基は、 グループ G 力 ら選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) ジ（Ci アルキル） アミノ基（該ジ（^ー6アルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよレ、。；)、 または
(14) 6アルキル一カルボ二ル―ァミノ基 （該 C — 6アルキル一カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レヽ。） であるか、 ' あるいは、
R 72および R 73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(1 9) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、
(20) — C (R74) =N (R75) 、 (式中、
R74は、
, (1) 水素原子、
(2) C!— 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R75は、
(1) 水酸基、
(2) アルコキシ基 （該 Ci アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C 6アルキル一カルボ-ル—ォキシ基 （該 — 6アルキル—カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レ、。；)、 または
(4) -N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 C 6アルキル基 （該 C^ eアルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 またはじい 6アルキル一 カルボニル基 （該 C 6アルキル一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 . (該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） である力 \
あるいは、
2つの隣り合った R 71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよい。 } 、 である。
ここで、 ' '
グループ Eは：
( ハロゲン原子、
(2 シァノ基、
(3 二トロ基、
(4: 水酸基、
(5 メルカプト基、
(6 ホノレミノレ基、
(7 カルボキシル基
(8 力ルバモイル基
(9) スノレファモイル基、
(10) アミノ基、
(1 1) C} 6アルキル基（該 Ci-6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 2) C。 6アルケニル基 （該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) C2— 6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) アルコキシ基（該 C — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) Ci-sアルキルチオ基、
(1 6) C _6アルキルスルフィニル基、
(1. 7) C ^6アルキルスルホニル基、
(1 8) C ,_6アルキル一カルボニル基、
(1 9) C j _6アルコキシ一カルボニル基、
(2 0) C j _6アルキルアミノ基、
(2 1 ) C6_147リール基、
(2 2) ヘテロァリール基、 および
(2 3) ォキソ基
であり ；
グル -プ Fは：.
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレ ノレ ¾、
(7) カルボキシノレ基、
(8) 。 -6アルコキシ基、
(9) Cj—6アルキルチオ基、
0) — 6アルキルスルフィニル基
1 ) C！ -6アルキルスルホニル基、 (1 2) C 6アルキル—カルボニル基、
(13) 〇ぃ6アルコキシ—カルボニル基、
(14) -N (R91) (R92) .
. [式中、 R91および R92は、.それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、' C 6アルキル基、 じぃ6アルキル—カルボニル基、 C!_6アルキルスルホニル基、 アルコキシ—カルボニル基、 力ルバモイル基、 C1 6アルキルアミノーカル ボニル基、 またはジ アルキル） アミノーカルボニル基であるか、 あるい は R および R92は、それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4 7員へテロ環基を形成してもよい。]、
(15) -CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 ,
(16) _S〇2 - N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 ~
(1 7) -O-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R 92は前記と同義である。]、 .
(18) C6_147リール基、 '
(1 9) C6 14ァリール—ォキシ基、
(20) C6 14ァリ一ル—カルボニル基、 および
(21).ヘテロァリール基
であり ；
グループ。は：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ュトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ基、 (7) カルボキシレ基、
(8) 力ルバモイル基、
(9) ルファモイル基、
(10) アミノ基、
( 1 1 ) cト .6アルコキシ基、
( 1 2) cト .6アルキルチオ基、
( 1 3) cト .6アルキルスノレフィニル基、
( 1.4) cト _6アルキルスルホニル基、
(1 5) cト 6アルキル一カルボニル基、
(16) c】― _6アルコキシ—カルボニル基、
( 1 7) Cト _6アルキルアミノ基、
(18) c1 - _6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基、
(19) C6- - 14ァリール基、 および
(20) へテロアリール基
である。]。
[2] 抗 C型肝炎ウィルス剤あ製造のための、 上記 [1] 記載の一般式 [1] で 表されるべテ口環化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
[3] HCVエントリー阻害剤の製造のための、 上記 [1] 記載の ~^般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
[4] 下記一般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され 得る塩を用いる、 上記 [1] に記載の使用：
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
{それぞれ式中、
1¾49ぉょび1¾5()は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C卜 6アルキル基、 または (4) d— 6アルコキシ基である J
であり ；
R1は：
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) .C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2— 6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 、 (6) - J「 R101
[式中、
. J】は
(1) -N (R102) — (式中、 R 102は水素原子または 6アルキル基で ある丄 . 、
(2) -。—、
(3) —S -、
(4) — CO_、
(5) _CO_0_、
(6) 一 O— CO—、
(7) — CO— N (R102) - (式中、 R1 Q2は前記と同義である。）、 または
(8) -S02-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。） であ り、
R 101は
(1) 水素原子、
(2) -L2- j 2-R103 (式中、 .
L2は
(1) 結合、 または
(2) Ci— 6アルキレン基であり、
J 2は
(1) 一 N (R104) - (式中、 R1Q4は水素原子または C!—6アルキ ル基である。）、 .
. ' (2) —〇一、
(3) —S -、
(4) —CO—、
(5) _S02—、
(6) 一 CO— O—、
(7) -CO-N (R104) - (式中、 R1C は前記と同義である。）、 または
(8) -S02-N (R104) - (式中、 R104は前記と同義である。） であり、
R103は
(1) 水素原子、
' (2) アルキル基 （該 Ci- 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C - 6アルキル一カルボニル基（該 C〗— 6アルキル一カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) Cj.eアルキルスルホニル基（該 C — 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。）、
(3) — 6アルキル基 [該じ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) C6— 14ァリール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1 ~5個の置換基で置換されてもよレ、。；)、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C 3 _8シクロアルキル基 （該 C 3一 8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 . あるいは、
R1Q 1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 7員へテロ環基 （該窒素含有 4 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の置換基で置換されて よい。） を形成してもよい。]、
(7) C6_14ァリール基 （該 C6_147リール基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の嗇換基で置換されてもよい。）、 または
( 8) ヘテロァリール基 （該へテロアリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
R2は：
(1) 水素原子、 または .
(2) Ci— 6アルキル基であるか；
あるいは、
1^及び1^2は、 それらがそれぞれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて：
Figure imgf000044_0001
(1) 水素原子、
(2) ~L3- J 3
[式中、 L3は.
(1) 結合、 または
(2) C — 6アルキレン基であり、 .
J 3は .
(1) -N (R114) - (式中、 R114は水素原子または d_6アルキ ル基である。）、
(2) - O—、
. , (3) — S―、
(4) —CO—、
(5) — S〇2—、
(6) — CO— 0—、
(7) -CO-N (R114) 一 （式中、 R114は前記と同義である。）、 または -
(8) — S〇2— N (R114) 一 (式中、 R114は前記と同義である。） であり、 、
R113は '
(1) 水素原子、
(2) - L4_ J4- R115
{式中、
L 4は
(1) 結合、 または
(2) C^ 6アルキレン基であり、
J 4は
(1) 一 N (R116) 一 （式中、 R116は水素原子または アルキル基である。）、
(2) 一 O -、
(3) 一 S—、 (4) 一 CO—、
(5) 一 S02—、
(6) — CO— O—、
(7) 一 CO— N (R116) (式中、 R116は前記と同義であ る。）、 または
(8) -SO,-N (R116) - (式中、 R116は前記と同義で ある。） であり
, R115は
( 1 ) 水素原子、
(2) Ci— 6アルキル基 （該 Cぃ6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる , 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C ,_6アルキル—カルボニル基（該 Cぃ6アルキル—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、' または
(4) C i_6アルキルスルホニル基 （該 C 6アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）である か、 .
あるいは、
. R115は、 R116とそれらが結合す ¾窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7 '員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。 }、
(3) 6アルキル基 [該 C —6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 〇6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ ァリール基は、グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置 換されてもよ!/、。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_147リール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、 .
. R113は、 R114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） .を形成してもよい。]、 または
(3) C -6アルキル基 [該〇ぃ 6アルキル基は、 ノヽロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 C6— 14ァリール基 (該 C6-147リ ル基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる':！〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよレヽ。] であり ；.
Xは、 1または 2であり ；
R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C!— 6アルキル基、 または
(4) じ〗 アルコキシ基である。}
を形成してもよく ；
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
{式中、
Q12、 Q13、 Q14、 および Q16は、 それぞれ同一もしくは異なって、
' ( 1 ) _N=、 または
(2) 一 CH-であり ；
R55は、 "
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ..基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) アルキル基 （該 0ぃ 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) - J5-R121
[式中、
J 5は
(1) -N (R122) 一 （式中、 R 122は水素原子またはじ 6アルキル基で ある。）、
(2) 一〇一、 (3) — S -、
(4) 一 CO—、
(5) — CO— O -、
(6) _0— CO—、
(7) —CO— N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。）、
(8) -S02-N (R122) ― (式中、 R122は前記と同義である。）、
(9) — N (R123) —CO— (式中、 R123は水素原子または Ci— 6アルキ ル基である。）、 または
(10) -N (R123) 一 S02_ (式中、 R123は前記と同義である。） で あり、
R121は
(1) 水素原子、
(2) -L6- J 6-R124
(式中、
L6は .
(1) 結合、 または
■ (2) — 6アルキレン基であり、
(1) . — N (R125) — (式中、 R125は水素原子または d_6アルキ ル基である。）、
(2) — O -、
(3) 一 S—、
(4) 一 CO—、
(5) 一 CO— O—、
(6) —0— CO -、
(7) -CO-N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。）、
(8) — S〇2— N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。）、 (9) 一 N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または Ci一 6 アルキル基である。）、
(10)— N (R126)— S〇2— (式中、 R126は前記と同義である。）、
(1 1) — N (R126) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義であ る。）、 または
(12) -N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および
R 126は前記と同義である。） であり、
, R124は
(1) 水素原子、 または
(2) アルキル基 （該 — 6アルギル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。：)、
(3) C — 6アルキル基 t該 Ci-6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3— 8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6一 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
. R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) 。，- 6アルキル基 （該 C^ 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) じ .6アルコキシ基 （該 C^eアルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および.
(4) ォキソ基 、 力 ^選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよレ、。） を形成してもよい。]、 ( 7 ) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個 の g換基で置換されてもよい。）、
(8) 単環へテロァリール基. （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C3_8シクロアルキノ.レ基.（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(10) へテ口シク口アルキル基 （該へテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
aは、 1または 2であり ；
R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) 二ト口基、
(5) 水酸基、 (6) メルカプト基、
(7) ホノレミル基、
(8) 力ノレボキシノレ基、
(9) Ci— 6アルキル基 （該 C 6アルキノレ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
' (10) C2一 6アルケニル基（該 C'2一 eアルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C 2— 6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる ■ 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 2) C — 6アルコキシ基（該じい 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。)、 、
(1 3) 〇 6アルキルチオ基 （該 C 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) — 6アルキルスルフィエル基（該 — 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) アルキルスルホニル基 (該 C -6アルキルスルホニル基は、.グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) ' C - 6アルキル—カルボニル基（該 アルキル一力ルポニル基は、 グ ループ Gがら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。 )、
(1 7) 6アルコキシ一カルボニル基（該 アルコキシ一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 8) -N (R57) (R58)
(式中、
R57および R58は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基（該 C^ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C 6アルキルスルホ ル基 （該じい 6アルキルスルホニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C - 6アルキル一カルボニル基 （該 C _ 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) アルコキシ一カルボニル基 （該 C — 6アルコキシ一カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜'3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) カノレバモイル基、
(7) Cぃ6アルキルァミノ一カルボニル基 （該 C -6アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) ジ （C，— 6アルキル） ァミノ一カルボニル基 （該ジ （C アルキノレ） ミノ一カルボ-ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換され てもよい。)、
(9) 水酸基、
(10) 6アルコキシ基 （該。い アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、 ：、
(1 2) C^ 6アルキルアミノ基 （該 アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよレ、。；)、
(13) ジ（C - 6アルキル） アミノ基（該ジ アルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) じ アルキル—カルボ二ル一ァミノ基 （該 C 6アルキル—カルボ 二ルーアミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。） である力 \
あるいは、
R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4
〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。）、 (19) 一 CO— N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、
(20) -C (R59) =N (R60)
(式中、
R59は、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R60は、
(1) 永酸基、
(2) d -6アルコキシ基 （該 C^ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C — 6アルキル一カルボニル—ォキシ基 （該じ 6アルキル—カルボ^ ル—ォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レ、。：)、 または 、
(4) -N (R61) (R6'2) (式中、 R61および R62は、 それぞれ同一もし くは異なづて、 水素原子、 Cい 6アルキル基 （該 C^eアルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 またはじ！ _ 6アルキル— カルボ ル基 （該 C アルキル—カルボニル基は、 ク "ループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である力
あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよい。 }
であり ；
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
(それぞれ式中、
環 B, は、
(1) 単環ァリール基、 または .
(2) 単環へテロアリール基 あり ；
bは、 ；！〜 3の整数であり ；
R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、. '
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) 二トロ基、
(5) 水酸基、
(6) メルカプト基、
(7) ホノレミノレ基、
(8) カルボキシル基、
(9) C^e;アルキル基 （該 C fiアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。)、
(10) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1~3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) アルコキシ基（該 C -6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる
1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) — 6アルキルチオ基 （該 — 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) アルキルスルフィニル基 （該 Cい 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) C — 6アルキルスルホニル基 （該 Ci-eアルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) C 6アルキル一カルボニル基（該 C^eアルキル—カルボニル基ば、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3、個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 7) — 6アルコキシ—カルボニル基（該 C!—6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) -N (R72) (R73)
(式中、 ■ .
R 72および R 73は、 それぞれ同一もしぐは異なって、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基 （該 C -eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C -6アルキルスルホニル基 （該 C !_6アルキルスルホニル基は、 グル —プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C i_6アルキル—カルボニル基 （該 C 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよレ、。；)、 (5) 6アルコキシ一カルボニル基 （該 C〗— 6アルコキシ—カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
. (7) アルキルァミノ—カルボニル基 （該 アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) ジ （C — 6アルキル) アミノーカルボニル基 （該ジ （C -6アルキノレ） ァミノ一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、 .
(9) 水酸基、
(10) 6アルコキシ基 （該 C 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、
(1 2) アルキルアミノ基 （該 — 6アルキルアミノ基は、 グループ 0 力 ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) ジ （C -^アルキル） アミノ基 （該ジ （Ci—6アルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 '3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) 。 アルキル一カルボ二ル―ァミノ基（該 アルキル—カノレボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レヽ。） である力、 .
あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(1 9) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、
(20) -C (R74) =N (R75)
(式中、 R74は、
(1) 水素原子、
(2) C -6アルキル基、 または
. ( 3 ) ァミノ基であり、 .
R75は、
( 1 ) 水酸基、
(2) . 6アルコキシ基 （該 C!— sアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1 3個の置換基で置痪されてもよい。）、
(3) じ アルキル一カルボ二ルーォキシ基 （該じぃ6アルキル一カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レ、。）、 または 、
(4) -N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 C^ 6アルキル基 （該 アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または Ci- 6アルキル一 カルボニル基 （該 C^6アルキル—カルボエル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されて'もよい。） である。） である。）、
(.21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(.23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である力、
あるいは、
2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよい。 }
である。 ここで、
グル -プ Eは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6),ホノレミノレ基、
(7) カノレボキシル基、
(8) カノレバモイル基、
(9) スノレファモイノレ基、
(10) アミノ基、
(1 1) アルキル基（該 C — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 2) C2_6アルケニル基ズ該 C 2一 6アルケニル基は、 グルー -プ Gから選ばれる
1〜 3個の置換基で置換され'てもょレ、。 )、
(1 3) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グルー -プ Gから選ばれる
1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 4) C アルコキシ基（該 C — 6アルコキシ基ば、 グルー -プ Gから選ばれる
1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ·
(1 5) じ アルキルチオ基、
(1 6) C !_6アルキルスルフィ -ル基、
(1 7) C J— 6アルキルスルホニル基、
(1 8) C】-6アルキル—カルボニル基、
(1 9) アルコキシ一力ルボニル基、
(2 0) C ^6アルキルァミノ基、
(2 1) c6— 14ァリール基、 (22) ヘテロァリール基、 および
(23) ォキソ基
であり ；
グループ Fは： ' (1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、 ·
(3) ニトロ基、
(4) ,水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ基、
(7) 力ノレボキシノレ基、 ,
(8) C^eアルコキシ基、
(9) C — 6アルキルチオ基、 '
(10) Ci—6ァノレキノレスソレフィニノレ基、
(1 1) C〗— 6アルキルスル^ニル基、 .
(12) 6アルキル—カルボニル基、
(1 3) アルコキシ一カルボニル基、
(14) 一 N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R 92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C 〗— 6アルキノレ基、 6アルキル—カルボニル基'、 C )— 6アルキルスルホニル基、 C^eアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 Ci— 6アルキルァミノ—カルボ ニル基、 またはジ （Ci-6アルキル） ァミノ一カルボ-ル基であるか、 あるいは R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜7 員へテロ環基を形成してもよい。]、
(1 5) — CO - N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(1 6) — S〇2— N (R91) (R92) [式中、 R9]および R92は前記と同義である。]、
(1 7) -0-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R92は前記と同義である。]、
(18) C6_147リール基、 .
(19) C6— 14ァリール—ォキシ基、
(20) 6-1 4ァリーノレ一力ノレボニル基、 および (21) へテロアリール基
であり
グルー -プ Gは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ ¾、
(7) 力ノレボキシノレ基、
(8) カノレノくモイノレ基、
(9) スルファモイル基
(1 0) Tミノ基、
(1 1) C 6ァノレコキシ基、 '
(1 2) C ^ 6アルキルチオ基、
(1 3) C iー6アルキルスルフィニル基、
(1 4) C λ一 6アルキルスルホニル基、
(1 5) C i— 6アルキル一カルボニル基、
(1 6) C卜 6アルコキシ一カルボニル基、
(1 7) C 6アルキルアミノ基、
(1 8) C , — 6アルキル一カルボ二ル―ァミノ基、 (1 9) C6 14ァリール基、 および
(20) へテロアリール基
である。]。
[5] 下記一般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され 得る塩を用いる、 上記 [4] 記載の使用：
Figure imgf000062_0001
[式中、
Figure imgf000062_0002
は：
Figure imgf000062_0003
Figure imgf000063_0001
(1) 水素原子、
(2) アルキル基 （該 C -eアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C。 6アルケニル基、
Figure imgf000064_0001
. [式中、
J iは
. (1) — 1 N (R102) - (式中、 R'°2は水素原子または d_6アルキル基で ある。）、
(2) — O—、
(3) - S -、
,(4) 一 CO—、
(5) -CO — O—、 または
(6) 一 CO — N (R102) 一 (式中、 R1G2は前記と同義である。） であり、
R 101は
(1) 水素原子、
- J 2-R103
(式中、
は
(1) 結合、 または
(2) C i_6アルキレン '基であり、
' J 2は
(1) -N (R104) - (式中、 1 ()4は水素原子または〇】_6ァルキ ル基である。）、
(2) 一 O—、
(3) 一 CO—、
(4) 一 so2—、
(5) 一 CO— o—、
(6) -CO-N (R1 04) - (式中、 R1 Q4は前記と同義である。）、 または
(7) — S〇2— N (R 104) ― (式中、 R1G4は前記と同義である。） であり、
R103は
(1) 水素原子、 . ' .
(2) C,— 6アルギル基、 または
(3) C — 6アルキル—カルボニル基である。）、 または
(3) C!—eアルキル基であるか、
あるいは、
R 1 G 1は、 R 1 Q 2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または
(5) じ6 14ァリール基であり ； , R42は、
(1) 水素原子、 または '
(2) C 6アルキル基であり ；
R 43は、
( 1 ) 水素原子、 '
(2) -L3-J 3-R113
[式中、
L3は.
(1) 結合、 または '
(2) C — 6アルキレン基であり、
J 3は
(1) — N (R114) - (式中、 R114は水素原子または ^アルキ ル基である。）、
(2) — O—、
(3) 一 CO -、
(4) 一 S〇2—、 (5) 一 CO— 0_、 'または
(6) — CO— N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。） であり、 、
R113は
(1) 水素原子、
' (2) -L4- J4-R115
{式中、
, は
(1) 結合、 または
(2) C】— 6アルキレン基であり、
■ . J4は
(1) 一 N (R116) - (式中、 R116は水素原子または C^ ' アルキル基である。）、 '
(2) — 0_、 または
(3) — CO—、 であり、
R115は 、'
( 1 ) 水素原子、
(2) Cい 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(3) Cぃ6アルキル一カルボニル基である力、
あるいは、
R 115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 }、または
(3) Cい 6アルキル基である力、
あるいは、
R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または
(3) アルキル基 [該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 C6_14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該へテロアリール基 ' は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基 （該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて ' もよレヽ。] であり ； .
Xは、 1または 2であり ；
R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) Ci— 6アルキル基、 または
(4) じ 6アルコキシ基であり ；
1¾49ぉょび1 5()は、 それぞれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) 水酸基、 または
(3) C — 6アルコキシ基である。 } ■ '
であり ；
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
{それぞれ式中、
R55は、 、
( 1 ) 水素原子、 '
(2) ハロゲン原子、 シァノ基および: iトロ基から選ばれる置換基、
(3) — 6アルキル基（該 Ci-sアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) - J 5-R121
[式中、
J 5は
(1) — N (R122) 一 （式中、 R 122は水素原子または Ci— 6アルキル基で ある。）、
(2) — O—、 (3) 一 CO -、
(4) —CO— O—、
(5) — CO— N (R122) 一 （式中、 R122は前記と同義である。）、 または
(6) -N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または d_6アルキ ル基である。） であり、
R121は
(1) 水素原子、
(2) -L6- J 6-R124
(式中、
L6は
(1) 結合、 または
(2) C 一 6アルキレン基であり、 .
J 6は '
(1) -N (R125) - (式中、 R 125は水素原子または d— 6アルキ ル基である。）、 、 .
(2) - O -、
(3) — CO—、
(4) — CO— O—、
(5) -CO-N (R125) 一 （式中、 R125は前記と同義である。）、 (6) -N (R126) -CO- (式中、' R126は水素原子または C _ 6 アルキル基である。）、
(7) — N (R126) -S02- (式中、 R126は前記と同義である。）、
(8)— N(R126)—CO— O— (式中、 R 126は前記と同義である。）、 または
(9) -N (R126) —CO— N (R125) ― (式中、 R125および R
126は前記と同義である。） であり、
R 124は (1) 水素原子、 または
(2) 0, - 6アルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもょレ、。） である力 \
あるいは、 ■ ' R124は、 R 125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(3) C - 6アルキル基 [該 C 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グレープ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、. 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1 ~ 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよレヽ。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_147リール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換.されてもよレ、。；)、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、
R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) じい 6アルキル基 （該 d— 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) 6アルコキシ基 （該 アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基
から選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）
を形成してもよレ、。 ]、
(6) 単環ァリール基、
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8),ヘテロシクロアルキル基であり ；
aは、 1または 2であり ；
R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、 .
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、 '
(4) 二ト口基、
(5) 水酸基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、 .
(8) C! -6アルキル基 （該 Ci 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C2 6アルケニル基、
(10) C 6アルコキシ基（該 C 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) 6アルキルチオ基、
(1 2) C — 6アルキルスルフィニル基、
(1 3) C i— 6アルキルスルホニル基、
(14) C〗—6アルキル—カルボニル基（該 C 6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 5) C:— 6アルコキシ一カルボニル基、
(1 6) -N (R57) (R58)
(式中、
. R57および R58は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) じい 6アルキル基、
(3) C 6アルキルスルホニル基、
,(4) C — 6アルキル一カルボニル基、 または
(5) アルコキシ一カルボニル基である力 \ .
あるいほ、
R57および R 58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、
(1 7) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、 または
(1 8) -C (R59) =N (R60)
(式中、 '
R59は、
(1) 水素原子であり、
R60は、
(1) 水酸基、 または
(2) アルキル一カルボ二ルーォキシ基である。） である力、 あるいは、
2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよレヽ。 }
であり ；
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
{それぞれ式中、
bは、 1または 2であり ；
R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 '
(3) シァノ基、
(4) 水酸基、
(5) ホノレミル基、 '
(6) カルボキシル基、
(7) アルキル基（該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) アルコキシ基（該 C! - 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1
〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) Cぃ6アルキル一カルボニル基、
(1 1) C 6アルコキシ一カルボニル基、
(1 2) -N (R72) (R73)
(式中、 R72および R73は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 6アルキル基 （該 — 6アルキル基は、.グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C 6アルキルスルホニル基、
(4) C 6アルキル—カルボニル基、
(5) C，— 6アルコキシ—カルボニル基、
■(6) 力ルバモイル基、
(7) 水酸基、 .
(8) アミノ基、 または
(9) Ci-6アルキル一カルボ二ル一ァミノ基である力 \ 、 あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、
(1 3) -CO-N (R72)、（R73) (式中.、 R 72および R 73は前記と同義であ る。）、 、
(14) -C (R74) =N (R75)
(式中、
R74ば、 .
(1) 水素原子、
(2) C^ 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R75は、
(1) 水酸基、
(2) アルコキシ基 （該 Cぃ6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(3) -N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もし くは異なって、水素原子、または C^ eアルキル一カルボニル基である。）である。）
(1 5) 単環ァリール基、
(1 6) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(1 7) ヘテロシクロアルキル基である力、
あるいは、
2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、.縮合環 （該縮合 環は、,グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよレヽ。ト
である。
ここで、
グル- -プ Eは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ 、
(7) カルポキシノレ基、
(8) カノレバモイノレ基、
(9) スルファモイル基、
(10) アミノ基、
( 1 1) アルキル基 （該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 2) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) C2— 6アルキニル基（該 C2_6アルキュル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基.で置換されてもよレ、。：)、
(14) アルコキシ基（該 C^eアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる
1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) アルキルチオ基、 .
(1 6) C _ 6アルキルスルフィニル基、
(1 7) C j _6アルキルスルホニル基、
(1 8) Ct_6アルキル一カルボニル基、
(1 9) アルコキシ—カルボニル基、
(2 0) C j _6アルキルアミノ基、
(2 1) C6_14ァリール基、
(2 2) ヘテロァリール基、 および
(2 3) ォキソ基
であり ；
クレープ Fは：
(1 ) ハロゲン原子、 ■ .
(2 ) シァノ基、 '
(3 ) 二ドロ基、
(4 ) 水酸基、
(5 ) メルカプト基、
(6 ) ホノレミノレ基、
(7 ) 力ノレボキシノレ基、
(8 ) Cい 6アルコキシ基、
(9 ) Cト6アルキルチオ基、
(1 0) Cト6アルキルスルフィエル基、
(1 1) C卜6アルキルスルホニル基、
(1 2) C 6アルキル一カルボニル基、
(1 3) C 6アルコキシ—カルボニル基、 (14) 一 N (R91) (R92) ·
[式中、 R 91および R 92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C,_6 アルキル基、 d_6アルキル—カルボニル基、 C i— 6アルキルスルホ-ル基、 —6アルコキシ—カルボニル基、 力ルバモイル基、 C卜 6アルキルアミノーカルボ ニル基、 またはジ （Ci_6アルキル） アミノーカルボニル基であるか、 あるいは R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜7 員へテロ環基を形成してもよレ、。]、
(1 5) -CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(1 6) -S02-N (R91) (R92)
： [式中 R91および R92は前記と同義である。]、
(1 7) -O-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(18) C6— 1 4ァリール基、
(1 9) C6— 14ァリール一ォキシ基、
(20) C6— 14ァリール—カルボニル基、 および
(21) へテロアリール基
であり
グループ άは： .
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力ルバモイル基、 9) スルファモイル基、
1 0) アミノ基、
1 1 ) cい .6アルコキシ基、
1 2) cト _6アルキルチオ基、
1 3) cト _6アルキルスノレフィニル基、
1 4) cト _6ァノレキノレスノレホニノレ基、
1 5) C,- - 6ァノレキノレ一力ノレボニノレ基、
1 6) C, - .6アブレコキシ一力ノレボニノレ基、
1 7) C, - :6アルキルアミノ基、
1 8) cい -6アルキル一カルボ二ル―ァミ
1 9) C6- 4ァリール基、 および
20) へテロアリール基
である。]。
[6] ,下記一般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容さ 得る塩： 、
Figure imgf000078_0001
中、
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
{それぞれ式中、 、
49ぉょび1¾5°は、 それぞれ'同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) アルキル基、 または
(4) Ci— 6アルコキシ基である J
であり ；
R1は：
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) アルキル基 （該じ, アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキ-ル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) — ー R101
[式中、
は
(1) -N (R102) - (式中、 R1Q2は水素原子または アルキル基で ある。）、 .
(2) — 0—、
(3) —S -、
(4) — CO—、 ,
(5) _CO— O—、
(6) _0— CO—、
. (7) —CO— N (R102) - (式中、 R1 Q2は前記と同義である。）、 または (8) -S02-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。） であ
'り、 '
■ R10]は
(1) 水素原子、
(2) -L2- J 2-R103
(式中、
L 2は
(1) 結合、 または
(2) C — 6アルキレン基であり、
J 2は
(1) -N (R104) 一 （式中、 R1G4は水素原子または Ci— 6アルキ ノレ基である。）、
(2) 一 O—、 (3) — S -、
(4) 一 CO—、
(5) — S02—、
Figure imgf000081_0001
(7) -CO-N (R104) - (式中、 R104は前記と同義である。）、
■■' または
(8) -S02-N (R104) - (式中、 R104は前記と同義である。） であり、
R103は .
( 1 ) 水素原子、
.(2) Ci— 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 グループ Fか 選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) ^ , - 6アルキル—カルボニル基 （該。 6アルキル—カルボニル 基.は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) C アルキ レスルホニル基（該 C !_6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 '3個の置換基で置換されてもよい。） である。）、
(3) C^ eアルキル基 [該 C -6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6 14ァリール基 （該 C6_14ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァ 'リール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよレ、。 ]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) じ6ー14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換 ¾で置換されてもよい。）、 または
(7) C3 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
. あるいは、
R1Q1は、 R1(32とそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 ~ 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、
(7), 6_14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。) であり ；
R2は：
(1) 水素原子、 または '
(2) 。 6アルキル基である力 ；
あるいは、
!^及び1¾2は、 それらがそれ'ぞれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて：
Figure imgf000083_0001
(1) 水素原子、
(2) - L3 - J3— R113
[式中、 L3は .
(1) 結合、 または
(2) C — 6アルキレン基であり、
J 3は
(1) — N (R114) - (式中、 R114は水素原子または — 6アルキ 丄
(2) — O—、
(3) 一 S -、
(4) 一 CO—、
(5) 一 S02—、
(6) — CO— 0_、 -
(7) -CO-N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。）、 または
(8) -SOz-N (R114) — (式中、 R114は前記と同義である。） であり、
R113は
( 1 ) 水素原子、
(2) -L.- J 4-R115
{式中、
L4は
(1) 結合、 または
(2) C】_6アルキレン基であり、
J 4は
(1) 一 N (R116) 一 （式中、 R116は水素原子または d— 6
Figure imgf000084_0001
-0- 一 S一 (4) 一 CO—、
(5) 一 S02—、
(6) 一 CO— O—、
(7) -CO-N (R116) - (式中、 R116は前記と同義であ る。）、 または
(8) -S02-N (R116) - (式中、 R116は前記と同義で ある。） であり、
. , R115は
(1) 水素原子、
(2) C - 6アルキル基 （該 Cい 6アルキル基は、 グル一プ Gか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 、，
(3) C i_6アルキル—カルボニル基（該 C アルキル一カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) アルキルスルホニル基 （該 Ci_6アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である か、 .
あるいは、
R115は、 R116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。 }、
(3) Ci- 6アルキル基 [該 C -6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ ァリール基は、グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されてもょレ、。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6 14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換'されてもよい。）、 または
(7) C3 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R113は、 R114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 ]、 または
(3) Cい 6アルキル基 [該 Ci アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二 口基、 C6 14ァリール基 （該 C6_14ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されて..もよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよい。.] であり.；
Xは、 1または 2であり ；
R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) 〇ぃ 6アルキル基、 または
(4) C^ 6アルコキシ基である。 }
を形成してもよく ；
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
{式中、
Q12、 Q13、 Q14、 および Q16は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) — N =、 または
(2) — CH =であり ；
R55は、
(.1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) Ci— 6アルキル基 （該 C',— 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2— 6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキニル基（該 C2— 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) - J 5-R121
[式中、
J 5は
(1) 一 N (R122) 一 （式中、 R 122は水素原子または C 6アルキル基で ある。）、
(2) 一 O—、 (3) 一 S—.、
(4) 一 CO—、
(5) — CO— O—、
(6) — O— CO—、
(7) -CO-N (R122) ― (式中、 R122は前記と同義である。）、
(8) -SOz-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。）、
(9) -N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または C!— 6アルキ ル基である。）、 または
(10) -N (R123) — S02— (式中、 R123は前記と同華である。） で あり、
R 121は
(1) 水素原子、
(2) _L6_J 6_R124
(式中、
L6は
(1) 結合、 または
(2) C 6アルキレン基であり、
J6は
(1) -N (R125) - (式中、 R125は水素原子または Ci アルキ ル基である。）、
(2) — O—、
(3) _S -、
(4) 一 CO—、
(5) 一 CO— O—、
(6) — O— CO—、
(7) -CO-N (R125) ― (式中、 R125は前記と同義である。）、
(8) -S02-N (R125) ― (式中、 R125は前記と同義である。）、 (9) -N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または d— 6 アルキル基である。）、
(10) -N (R126)— S02— (式中、 R126は前記と同義である。）、
(1 1) -N (R126) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義であ る。）、 または
(12) — N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および
R126は前記と同義である。） であり、
. , R124は
(1) 水素原子、 または
(2) Cい 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 、 あるいは、
R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。）、
(3) C — 6アルキル基 [該 Ci— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ノレ基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよレ、。 ]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6一】 4ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3— 8シクロアルキル基 （該 C3一 8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
. R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) C^eアルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1,〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C — 6アルコキシ基 （該 — 6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基 ' から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、
(7) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されてもよい。）、
(8) 単環へテロァリール基， (該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換きれてもよい。）、
(9) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(10) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
aは、 1または 2であり ；
R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
(5) 水酸基、 (6) メルカプト基、
(7) ホ /レミノレ基、
(8) カルボキシル基、
(9) じい 6アルキル基 （該 Ci- eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C2_6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1.1,) C2_6アルキニル基（該 C 2 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 1 2) C — 6アルコキシ基（該 C^ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 、
(13) — 6アルキルチオ基（該 Ci— 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) C — 6アルキルスルフィニル基（該 Ct- 6アルキルスルフィエル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(15) C 6アルキルスルホ、ニル基（該 C! -6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) Ci— 6アルキル—カルボニル基（該 C 6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）.、
(17) C〗— 6アルコキシ—カルボニル基（該 Ci— 6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) -N (R57) (R58)
(式中、
R57および R58は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C 6アルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) Cぃ6アルキルスルホニル基 （該 C ι_6アルキルスルホニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C i_6アルキル一カルボニル基 （該 Ci_6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C〗-6アルコキシ—カルボニル基 （該 C 6アルコキシ一カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) — 6アルキルァミノ一カルボニル基 （該 Ci— 6アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) ジ （Ci— 6アルキル） アミノーカルボニル基 （該ジ アルキノレ） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換され てもよい。）、
(9) 水酸基、
(10) C^sアルコキシ基 （該 Ci アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、 '
(12) 〇ぃ6アルキルアミノ基 （該 C^ 6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよレ、。）、
(13) ジ（C^ 6アルキル） アミノ基（該ジ（C^eアルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) C — 6アルキル—カルボ二ルーアミノ基（該 C^eアルキル—カルボ 二ルーアミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。） である力
あるいは、
R 57および R 58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4
〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5値の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、 (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ
Figure imgf000093_0001
(20) — C— (R。 =N (R
(式中、
R59は、
(1) 水素原子、
(2)
Figure imgf000093_0002
アルキル基、 または
. (3) アミノ基であり、
R60は、
(1) 水酸基、
(2) アルコキシ基 （該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) Ci-6アルキル—カルボ二ルーォキシ基 （該 C — 6アルキル一カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ レ、。；)、 または
(4) -N (R61) (R6'2) (式中、 R61および R62は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 Ci-eアルキル基 （該。 アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または アルキル一 カルボニル基 （該 C,_6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、 2つの隣り合った R 51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよレヽ。 }
であり ；
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
{それぞれ式中、
環 5'.は、
(1) 単環ァリール基、 または
(2) 単環へテロァリール基であり ；
bは、 ；！〜 3の整数であり ；
R7'は、 それぞれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) 二トロ基、
(5) 水酸基、
(6) メルカプト基、
(7) ホノレ 5：ノレ基、
(8) カルボキシル基、
(9) C — 6アルキル基 （該 Ci-6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置 ί^.されてもよい。）、
(10) C2— 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2_6アルキニル基 （該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) アルコキシ基（該 C 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1.3-) C - 6アルキルチオ基 （該 C -6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) C! -6アルキルスルフィニル基（該 C,— 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 、
(1 5) Ci- 6アルキルスルホニル基（該 C — 6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) C — 6アルキル一カルボニル基 （該 C!— 6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 17) C — 6アルコキシ一カルボニル基（該 C -6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) -N (R72) (R73)
(式中、
R 72および R 73は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C!— 6アルキル基 （該じ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C 6アルキルスルホニル基 （該 Cぃ6アルキルスルホニル基は、 グル —プ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) Cぃ6アルキル一カルボニル基 （該 Cぃ6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) 6アルコキシ—カルボニル基（該 Cい 6アルコキシ—カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) C i_6アルキルァミノ.—カルボニル基 （該 C,一 6アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) ジ （C - 6アルキル) ァミノ一カルボニル基 （該ジ （Ci-6アルキル） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、
(9) 水酸基、
(10) C^ 6アルコキシ基 （該 C,— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、
(12) Ci— 6アルキルアミノ基 （該 C^ 6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) ジ（C^ 6アルキル） アミノ基（該ジ（C^ 6アルキル） アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) C,— 6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基（該 C — 6アルキル—カルボ 二ルーアミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換ざれてもよ い。） である力、 .
あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(1 9) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、
(20) 一 C (R74) =N (R75)
(式中、 R74は、
(1) 水素原子、
(2) C 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R75は、
(1) 水酸基、
(2) Ct— 6アルコキシ基 （該 C -6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜, 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) — 6アルキル—カルボニル—ォキシ基 （該 C i— 6アルキル一カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよ し、。）、 または
(4) -N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もし くは異なって、水素原子、 6アルキル基 （該じ アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または C^sアルキル一 カルボニル基 （該。ト アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(2 1) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよい。 }
である。 ここで、
グループ Eは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) .ホノレミノレ基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力ルバモイル基、
(9) スルファモイル基、 、
(10) アミノ基、
(1 1) アルキル基 （該 C〗— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 ）.。 ^アルコキシ基（該 Ci アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) 。レ _6アルキルチオ基、
(1 6) _6アルキルスルフィニル基、
(1 7) _ 6アルキルスルホニル基、
(1 8) C! _6アルキル一カルボニル基、
(1 9) _6アルコキシ一カルボニル基、
(2 0) c】 _6アルキルァミノ基、
(2 1) c6 _] 4ァリール基、 (22) ヘテロァ.リール基、 および
(23) ォキソ基
であり ；
グループ Fは： ' ) ハロゲン原子、
2) シァノ基、
3) ニトロ基、
:4) 水酸基、
5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
7) カノレボキシル基、 '
8) Ci—6アルコキシ基、
9) C — 6アルキルチオ基、
10) C _6アルキルスルフィエル基、
(1 1) Cぃ6アルキルスルホニル基、
2) アルキル—カルボニル基、
3) — 6アルコキシ—カルボニル基、
4) -N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R 92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C !— 6ァノレキノレ基、 C〗— 6アルキル一カルボニル基、 C -6アルキルスルホニル基、 C j _6アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 C^ 6アルキルアミノーカルボ ニル基、 またはジ （Ci- 6アルキル） ァミノ一カルボニル基であるか、 あるいは R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜7 員へテロ環基を形成してもよい。]、
(1 5) — CO— N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
6) 一 S02— N (R91) (R92) [式中、 R 91および R 92は前記と同義である。],
(17) -0-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。].
(18) C6— 14ァリール基、
(1 9) C6— 14ァリール一ォキシ基、
(20) C6— 14ァリール—カルボ-ル基、 および
(21) ヘテロァリール基
であり，；
グループ Gは：
1 ) ハロゲン原子、
2) シァノ基、
3) ニトロ基、
4) 水酸基、
5) メルカプト基、
6) ホゾレミノレ基、
7) カルボキシル基、
8) 力ルバモイル基、
9) スルファモイル基、
( 1 0) アミノ基、
( 1 1) cト _6アルコキシ基、
( 1 2) cト _6アルキルチオ基、
( 1 3) c _6ァノレキノレスノレフィニノレ基、
( 1 4) cト ァノレキノレスノレホニル基、
( 1 5) cト .6アルキル一カノレボニノレ基、
( 1 6) cト —6アルコキシ—カルボニル基、
( 1 7) cト -6アルキルアミノ基、
( 1 8) cい -6アルキル一カルボ二ルーァミノ基、 (1 9) C6 14ァリール基、 および
(20) へテロアリ一ノレ基
である。
但し、 一般式 [1] 中、 以下の条件 1から 1 2を満たす化合物。
条件 1 ：
Figure imgf000101_0001
(式中、 R R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000101_0002
(式中、 R43、 R46および Xは前記と同義である。）
である場合、 '
Figure imgf000101_0003
が、
Figure imgf000101_0004
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 <316ぉょび1^55は、 前記と同義であり R91は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、
R92は、 前述の R51と同義である。） であり、 かつ、 以下の条件 1一 1カゝら 1— 3を満たす化合物は除く
条件 1一 1 ：
環 Aが、
Figure imgf000102_0001
[式中、 R1 ( 。は、 塩素原子、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 ァゼパニル基 またはモルホリニル基であり、 R 1020は、二トロ基またはアミノ基である。] で あり、 かつ、 環 Bが、
Figure imgf000102_0002
(式中、 R1310は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基 である。） である化合物。
条件 1— 2 : 1
環 Aが、
Figure imgf000102_0003
(式中、 R55が、無置換あるいはグループ Ε、 グループ F、 C^ eアルキル基（該 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されても よレ、。：)、およびじ ^アルコキシ基 （該 C! - 6アルコキシ基は、 グループ Fから選 ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよいピペラジニル基である。） である化合物。
条件 1— 3 :
Figure imgf000103_0001
(式中、 R103。は、 塩素原子、 ピロリジニル基、 モルホリニル基または N—メチ ルビペラジニル基である。） であり、 かつ、 環 Bが
Figure imgf000103_0002
(式中、 ηは 1または 2であり、 R132。は、 水素原子、 塩素原子またはメチル基 である。） である化合物。 条件 2
Figure imgf000103_0003
(式中、 R R2、 Q Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000103_0004
[式中、 R1および R 2は前記と同義であるが、 ただし、 ！^ぉょび112が、 それら がそれぞれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になって
Figure imgf000103_0005
(式中、 G,、 G,、 G3および Q4は前記と同義である。） を形成する場合は除く] である場合、
Figure imgf000104_0001
{式中、 Q21、 Q23、 Q24及び Q25は、 それぞれ同一若しくは異なって、 炭素原 子または窒素原子であり、 R71は、 前述と同義であり、 R82は、 R71と同義 （但 し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1又は 2であり、 2つの隣り合った R 71が結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成しても良い。 } であり、 かつ、 6- (2, 5-ジメチルフエニル） -2-フエニル -3 (2H)-ピリダジノン、
6- (3， 4-ジメチルフエ二ル）- 2-フエニル -3 (2H)-ピリダジノン、
6 -（4-ク口口- 3-メチルフエニル） - 2-フエニル- 3 (2H)-ピリダジノン、
2-(2-ァミノフエ二ル）- 6- (3-クロ口フエニル） -3(2H)-ピリダジノン、
2 -（2-ァミノフエニル） -6- [3- (トリフルォロメチル）フエ二ル]- 3 (2H)-ピリダジノ ン、
6- (3 -ク口口フエ二ル）- 2-(2-二ト口フエ二ル）- 3 (2H)-ピリダジノン、
2-(2-二トロフエニル） -6- [3-(トリフルォロメチル）フエ二ル]- 3(2H)-ピリダジノ ン、
6- (3， 4 -ジク口口フエ二ノレ） -2-フエニル -4- (2, 4, 6-トリメチノレフエ二ノレ）- 3 (2H)_ ピリダジノン、
2- (2, 4 -ジニトロフエニル） -6- (3-二トロフエニル） -3 (2H) -ピリダジノン、 2- (4 -クロロフエ二ル）- 6-(3 -二ト口フエ二ル)- 3 (2H)-ピリダジノン、 2- (3-クロロフエニル） - 6- (3-二トロフエニル） -3(2H)_ピリダジノン、
2- (4-メチルフエ二ノレ） -6- (3 -二トロフエ二ル）- 3(2H)-ピリダジノン、
2- (3 -メチルフエニル） - 6 -（3- ^トロフエニル） -3 (2H) -ピリダジノン、
2- (2-メチルフエ二ル）- 6- (3-二トロフエニル） -3(2H) -ピリダジノン、
6- (3-二トロフエ二ル）- 2 -（4-二トロフエニル） - 3 (2H)-ピリダジノン、
2, 6- bis (3-二トロフエニル） - 3(2H) -ピリダジノン、
2-（2-二トロフエニル） - 6- (3-二トロフエニル） - 3(2H)-ピリダジノン、
6 -（3 -二トロフエ二ル）- 2 -フエニル- 3(2H)-ピリダジノン、
6- (2-ナフチノレ） -2-フエニル -3 (2H)-ピリダジノン、
6-α-ナフタレニル）- 2-フエニル -3(2H)_ピリダジノン、
2- (2-シァノフエ二ル）- 4- (2-メ トキシフエニル） -6- (3-ピリダジニル）- 2H -ピリダ ジン- 3-オン、
2- (2-シァノフエニル） -4-フエニル- 6- (2 -ビラジル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
2- (2-ァミノフエニル） -6- (3-ピリダジニル） -3 (2H) -ピリダジノン、
2- (2-二ト口フエニル) -6-(3-、ピリダジニル）- 3(2H)-ピリダジノン、
6 6 -ジクロロ-[3, 1' (6'11):3' 3''-ターピリダジン]-6'—ォン、
3- [ 1 , 6-ジヒ ドロ-卜（4-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -3-ピリダジニル] -2 ( 1 H) -キノ キサリノン、
3- [1,6 -ジヒ ドロ- 1- (2-メチルフエニル） - 6-ォキソ - 3-ピリダジニル]- 2(1H) -キ ノキサリノン、
3- ( 1 , 6-ジヒ ドロ- 6-ォキソ - 1 -フエエル- 3-ピリダジニル）- 1 -メチル -2 ( 1 H) -キノ キサリノン、
3- [1-(4 -クロ口フエ二ル）- 1,6-ジヒ ドロ- 6-ォキソ -3 -ピリダジニル] - 2(1H) -キ ノキサリノン、 及び、
3- (1,6-ジヒ ドロ- 6 -ォキソ - 1 -フエ二ル- 3-ピリダジニル） - 2 (1H)-キノキサリノン を除く。
条件 3 ：
Figure imgf000106_0001
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf000106_0002
[式中、 R1および R 2は前記と同義であるが、 伹し、 1^ぉょび1¾2が、 それらが それぞれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になつて
(¾、 ！'
(式中、 Gj, G2、 G3および Q4は前記と同義である。） を形成する場合は除く R 5 °は前記と同義である。] である場合、
Figure imgf000106_0003
は、
Figure imgf000106_0004
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 Q16、 R51および R5Sは、 前記と同義であり、 R9 1は、 前記 R 51と同義 （但し、 水素原子を除く） である。） であり、
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0002
(式中、 023ぉょび024は、 それぞれ同一若しくは異なって、 炭素原子または窒 素原子であり、 R82は、 前述の R71と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、 R 83及び R 84は、 それぞれ同一若しくは異なって、 前述の R 71と同義であり、 R8 3及び R84は、 それぞれが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グ ループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成しても良 い。 }.である。
条件 4 ：
Figure imgf000107_0003
(式中、 R\ R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） 力
Figure imgf000107_0004
(ここで、 R43および R46は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基または C^ 6アルキル基であり、 Xは前記と同義である。）
である場合、 以下の条件 4一 1および 4一 2を満たす化合物は除く。
条件 4一 1 ：
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0002
(ここで、 a 10が 1である場合、 R 1040は、 ァミノ基、 水素原子、 トリフノレオ口 メチルォキシ基、 臭素原子、 スルファモイル基、 メタンスルホニル基、 水酸基、 C^ 6アルキル基、 C^eアルコキシ基、塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメ チル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはシァノ基であり、 a 10が 2または 3 の整数である場合それぞれ同一または異なって、 R 1040は、 水酸基、 C — 6アル キル基、 C^sアルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはシァノ塞である。） であり、 環 Bが
Figure imgf000108_0003
[式中、 b 10は 0または 1から 5の整数であり、 R 1380は、 同一まだは異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 _COOH、 アルコキシ カルボニル基、 カノレバモイノレ基、 C 6アルキノレカルボ二ノレ基、 ノヽロカルボニル 基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 2， 2—ジフ ルォロジォキソラエル基、 メタンスルホニル基またはトリフルォロメチルォキシ 基である。] またはべンゾトリアゾール基である化合物。
条件 4_2 ：
Figure imgf000108_0004
Figure imgf000109_0001
または
(ここで、 R1041は、 フッ素原子またはトリフルォロメチル基であり、 R1042 はフッ素原子または塩素原子であり、 1^ 043はフッ素原子、 塩素原子、 シァノ基 またはトリフルォロメチル基であり、 R 1042と R 1043が環を形成する場合、
Figure imgf000109_0002
である。） である化合物。
条件 5 ：
Figure imgf000109_0003
(ここで、 R5C)は水素原子または水酸基であり、 n n lは、 1から 3の整数であ る。） である場合、 以下の条件 5— 1および 5— 2を満たす化合物は除く。
条件 5— 1 ：
環 Aがフエニル基または 3， 4—ジメ トキシフエニル基であり、 かつ、 環 Bがフ ェニル基または 4 _クロ口フエニル基であり、 n n 1が 1である化合物。
条件 5 _ 2 ：
環 Aが、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 C,—6アルキル基、 C i— 6アルコキシ基で置換されても良いフエニル基またはピリジル基であり、 n n 1が 2または 3である化合物。
条件 6 ：
Figure imgf000110_0001
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） 力
Figure imgf000110_0002
である場合、 以下の化合物は除く。 、 環 Aがフエニル基であり、 かつ、 環 Bが 3, 4—ジメ トキシフエニル基である化 合物。
条件 7 ： if I？2
R2A Qt
(式中、 R R2、 Q1 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000110_0003
(ここで、 η η 2は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Αがフエニル基または 4一クロ口フエニル基であり、 n n 2が 1から 3の整数 である化合物。
条件 8 ：
Figure imgf000111_0001
(式中、 R R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000111_0002
(ここで、 R43は、 水素原子、 水酸基、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ベンジル 基、 4—メチルベンジル基， 一CH2— NMe 2または一 CH2— S— n B uであ り、 R46は、 水素原子またはメチル基であり、 n n 3は 1から 3の整数である。） である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、
Figure imgf000111_0003
(式中、 Q12、 3および 6は前記記載の通り。 ここで、 R93は、 アミノ基、 ニトロ基、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 メチル≤、 塩素原子 またはァセチルァミノ基である。） であり、
Bが
Figure imgf000111_0004
(式中、 R135。は、 水素原子、 一 COOMe、 シァノ基、 一 COOE t、 t -B u、 ジメチルァミノ基、 メチル基、 塩素原子、 ジォキソラニル基、 2—ピリジル 基または 2 _ピリミジニル基であり、 nは 1力 ら 3の整数である。 )である化合物。 条件 9 ：
Figure imgf000112_0001
(式中、 R R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。)
Figure imgf000112_0002
(ここで、 R43および R46は、 前記と同義であり、 n n 4は、 1から 3の整数で ある。）
である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 フエニル基、 3, 4—ジメ トキシフエ二ル基、 4_メチルフエニル基、 4—クロ口フエ二ノレ基または 4—フノレオロフェニノレ基であり、 環 Bが、 フエニル 基、 3， 4—ジメ トキシフエニル基、 4_メチルフエニル基、 4—クロ口フエ二 ル基、 4—フルォ口フエ二ノレ基または 3—クロ口フエニル基であり、 R 43または R46は、水素原子またはメチル基であり、 n n 4は 1から 3の整数である化合物。 条件 10 ：
2 (式中、 R1 R2、 Qi、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000112_0003
(ここで、 R43または R46は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子または C j —6アルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 じ 6アルキル基、 C^ 6ハロ アルキル基、 d eアルコキシ基または、 — 6ハロアルキルォキシ基で置換され たフエニル基であり、
環 B力 水素原子、 ハロゲン原子、 じい 6アルキル基、 じぃ6ハロアルキル基、' C 〗 _ 6アルコキシ基または C i 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフェニル基で ある化合物。 条件 11 ：
Figure imgf000113_0001
(式中、 1、 R2、 Qls Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000113_0002
(ここで、 R43または R46は、 それぞれ同一又は異なって、 水素または C^eァ ルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 — 6アルキル基、 Ci-eハロ アルキル基、 d 6アルコキシ基または C -6ハロアルキルォキシ基で置換された フエ二ノレ基であり、
環 B力 水素原子、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 ハロアルキル基、 C
^ 6アルコキシ基または C！ -6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。 条件 12 ： RS！r II2 2
(式中、 R R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000114_0001
(ここで、 n n 5は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Αおよび環 Βが、 同一又は異なって 3 _二トロフエニル基または 4—ニトロフ ェニル基であり、 n n 5が 2である化合物。
[7] 一般式 [1] において
Figure imgf000114_0002
(式中、 Q2、 Q3、 Q4、 及び Q5は前記と同義である。）
が、
Figure imgf000114_0003
、 、 または
(式中、 R49、 R5°は前記と同義である。）
である上記 [6] 記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 [8] 一般式 [1] において、 R1及び R2がそれそれ結合する Q4および炭素原 子と一緒になつて形成する環が、
Figure imgf000115_0001
(式中、 Q4、 R43、 R46および xは、 前記と同義である。） '
である上記 [6]記載のへテロ環ィヒ合物またはその薬学的に許容され得る塩 c
[9] R1が、
( 1 ) 水素原子、
(2) — 6アルキル基（該 ( 卜 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C2_6アルケニル基（該 C2 Gアルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) - J !-R101 (式中、 ぉょび！^ は、 上記 [6] 記載の通り。）、 ま たは
(5) C6 14ァリール基 （該. C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である上記 [6]記載のへテロ環化合物ま たはその薬学的に許容され得る塩。
[10] R2が、 水素原子である上記 [6] 記載のへテロ環化合物またはその薬 学的に許容され得る塩。 [1 1] R49および R5°が、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 水酸基 または C 6アルコキシ基である上記 [6] 記載のへテロ環化合物またはその薬 学的に許容され得る塩。
[12] R43が、 L3_J 3— R113 (L2、 J 3および R113は上記 [6] で定 義した通りである。） または Ci-6アルキル基 [該 C^ 6アルキル基は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、 と6_14ァリール基 （該 c 6_ 1 4ァリール基は、 ダル ープ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 (該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換され てもよい。）、及び C 3 8シクロアルキル基 （該 C 3-8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個 の置換基で置換されてもよい。]である上記 [6]記載のへテロ環化合物またはそ の薬学的に許容され得る塩。
[1 3]
Figure imgf000116_0001
が、
Figure imgf000117_0001
{それそれ式中、
R55は、
(1) 水素原子、
(?) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) Ci-eアルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1~3 個の置換基で置換されてもよい。 ),
(4) C2_6アルキニル基（該 C2_ 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる.1 〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) — J5— R121 (式中、 J5および R121は、 上記 [6] 記載の通り。)、
(6) 単環ァリール基、
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） または
(8) ヘテロシクロアルキル基であり、
aは、 1または 2であり、
R51は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 (3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
(5) 水酸基、
(6) ホルミノレ基、
(7) カルボキシル基、
(8) C^eアルキル基 （該 C,— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C2_6アルケニル基、
(10) C!— 6アルコキシ基（該。 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C 一 6アルキルチオ基、
(1 2) — 6アルキルスルフィニル基、
(1 3) Cj— 6アルキルスルホニル基、
( 14) C 6アルキル—カルボニル基（該 6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) C — 6アルコキシ—カルボニル基、
(16) -N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は、 上記 [6] 記載の通 り。）
(1 7) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は、 上記 [6] 記 載の通り。） または
(18) — C (R59) =N (R60)
(式中、
R59は、
(1) 水素原子であり、
R60は、
(1) 水酸基、 または
(2) C -^アルキル一カルボニル—ォキシ基である。） であるか、 あるいは、
2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる.1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 }
である上記 [6]記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。
[14]
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0002
[式中、 R95は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、. ; R98は、 R51 と同義であり、 Q13、 Q14および R55は、 上記 [6]記載の通りである。] であ る上記 [6] 記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 [15]
R95が、
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
( 3 ) ニトロ基、
(4) ホルミル基、
(5) Ci 6アルキル基（該 ( ぃ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）
(6 アルキルスルフィニル基（該 — 6アルキルスルフィニル基は、 グル
—プ Gから選ばれる 1~3個の置換基で置換されてもよい。） または
(7) C^— eiアルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である。）である上記 [1 4] 記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。
[16,]
Figure imgf000120_0001
が
Figure imgf000120_0002
[式中、. Q21、 Q22、 Q23、 Q24、 および、 Q25は、 それそれ同一もしくは異 なって、 一 N =または— CH =であり、 その他の記号は上記 [6] 記載の通りで あり、 ここで、 2つの隣り合った R71が結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該 縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を 形成してもよい。]である上記 [6]記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許 容され得る塩。
[17]
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0002
[式中、 R82は、 R71と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1ま たは 2であり、 R82とその隣り合った R71は、 それそれが結合する環と一緒にな つて、 縮合環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換 されてもよい。） を形成してもよく、 その他記号は上記 [16] の通りである。] である上記 [16] 記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 [18] 、
R71が、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4)水酸基、
(5) ホソレミノレ 、
(6) カルボキシル基、
(7) C 6アルキル基（該 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) C2 6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の麿換基で置換されてもよい。）、 (9) C^eアルコキシ基 （該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C^ 6アルキル一カルボニル基、
(1 1) C〗_6アルコキシ一カルボニル基、
(1 2) -N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 上記 [6] 記載の通 り。）
(1 3) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 上記 [6] 記 載の通り。）、
(14) — C (R74) =N (R75) (式中、 R74および R75は、 上記 [6] 記載 の通り。）、
(1 5) 単環ァリール基、 '
(16) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） または
(1 7) ヘテロシクロアルキル基である力 \
あるいは、 、
2つの隣り合った R 7 ま、 そ'れらが結合する環と一緒になつて形成する縮合環 (該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよ レ、。） である上記 [16]記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る 塩。 . '
[1 9]
下記一般式 [1] で表される上記 [6] 記載のへテロ環化合物またはその薬学 的に許容され得る塩：
Figure imgf000123_0001
[式中、
Figure imgf000123_0002
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000124_0001
(1) 水素原子、
(2) C】— 6アルキル基 （該じい 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C。 6アルケニル基、
Figure imgf000125_0001
[式中、
J は
— N (R102) ― (式中、 R1 Q2は水素原子または d_6アルキル基で ある。）、
(2) -0- (3) -S- . (4) 一 CO—、
(5) 一 CO— o—、 または
(6) - CO— N (R102) ― (式中、 R102は前記と同義である。） であり、
R 101は '
(1) 水素原子、
(2) — L2—J 2_R103
(式中、
L2は
(1) 結合、 または.
(2) 6アルキレン基であり、
ノ J 2は
(1) -N (R104) - (式中、 R1 CMは水素原子または d— 6アルキ ル基である。）、
(2) 一 O—、
(3) 一 CO—、
(4) _S02—、
(5) 一 CO— O—、
(6) -CO-N (R104) 一 （式中、 R104は前記と同義である。）、 または
(7) — S02— N (R104) ― (式中、 R104は前記と同義である。） であり、
R103は
(1) 水素原子、 .
(2) C!— 6アルキル基、 または
(3) C — 6アルキル—カルボ-ル基である。）、 または
(3) C,— 6アルキル基であるか、.
あるいは、 .
R.1Q1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グノレープ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で 換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または
(5) C6_147リール基であり ；
R42は、
(1) 水素原子、 または
(2) C — 6アルキル基であり ；
R43は、
(1) 水素原子、 、
Figure imgf000126_0001
' [式中、 は
(1) 結合、 または
(2) C,— 6アルキレン基であり、
J 3は
(1) -N (R114) 一 （式中、 R114は水素原子または C^ 6アルキ ル基である。）、
(2) 一 O—、
(3) 一 CO—、
(4) 一 S02—、 (5) 一 CO— O—、..または
(6) —CO— N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。） であり、
R113は
(1) 水素原子、
(2) -L4- J4-Ri 15.
.{式中、
. ' ■ L4は'
(1) 結合、 または
(2) C -6アルキレン基であり
J 4は '
(1) 一 N (R116) - (式中、 R116は水素原子または ァノレキノレ基である。）、
(2) 一 O—、 または
(3) —CO—、 であり、
R115は 、
(1) 水素原子、
(2) Cい 6アルキル基 （該 Ci-6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよレ、。：)、 または
(3) C i— 6アルキル—カルボニル基である力 \
あるいは、
R 115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 }、または
(3) C アルキル基である力 、
あるいは、
R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 ]、 または
(3) 6アルキル基 [該じい 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 . C6_14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基 （該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよレヽ。] であり ；
Xは、 1または 2であり ；
R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) C! -j;アルキル基、 または
(4) C 6アルコキシ基であり ；
R49および R5Qは、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、 または
(3) C^ -6アルコキシ基である。 }
であり ；
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
{それぞれ式中、
R55は、
(1) 水素原子、 '
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) C アルキル基 （該 Ci— アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルキニル基（該 C 2 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) - J 5-R121
[式中、
J は
(1) -N (R122) 一 （式中、 R 122は水素原子または C】— 6アルキル基で ある。）、
(2) — O—、 (3) 一 CO—、
(4) 一 CO— O—、
(5) — CO— N (R122) 一 （式中、 R122は前記と同義である。）、 または
(6) -N (R123) 一 CO— （式中、 ！^ ^ま水素原子またはじ ^ァルキ ル基である。） であり、
■ R 121は
(1) 水素原子、
. (2) -L6- J 6-R124
(式中、
L6は
(1) 結合、 または
(2) じい 6アルキレン基であり、
J 6は
(1) -N (R125) - (式中、 R125は水素原子または C — 6アルキ ル基である。）、
(2) — O—、 '
(3) 一 CO—、
(4) — CO— O—、
(5) - -CO-N (R125) 一 （式中、 R125は前記と同義である。）、 (6) — N (R126) —CO— (式中、 R126は水素原子または C^— 6 アルキル基である。）、
' (7) — N (R126) — S02— (式中、 R126は前記と同義である。）、 (8)— N (R126)— CO— O— (式中、 R 126は前記と同義である。）、 または
(9) -N (R126) -CO-N (R125) 一 （式中、 R125および R
126は前記と同義である。） であり、
R124は (1) 水素原子、 または
(2) C! 6アルキル基 （該 C】— 6アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である力 \
あるいは、
R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
. (3) アルキル基 [該。 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 .グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、、及び C3_8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよレヽ。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_14ァリール基、 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eかち選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eかち選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3_8シクロアルキル基 （該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、
R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) Ci— 6アルキル基 （該じ 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) 6アルコキシ基 （該 6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基
から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）
を形成してもよレ、。]、
(6) 単環ァリール基、
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8) ヘテロシクロアルキル基であり ；
aは、 1または 2であり ；
R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、 、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
(5) 水酸基、
(6) ホノレミノレ基、
(7) カノレボキシル基、
(8) Ci— 6アルキル基 （該 C — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C2_6アルケニル基、
(10) C -sアルコキシ基（該 Ci— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) Ci— 6アルキルチオ基、
(1 2) C!— 6アルキルスルフィエル基、
(1 3) Cぃ6アルキルスルホニル基、
(14) C】— 6アルキル—カルボニル基（該 C 6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよレ、。；)、 (1 5) C i— 6アルコキシ—カルボ二ノレ基、
(16) -N (R57) (R58)
(式中、
R57および R58は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) アルキル基、
(3) C!—6アルキルスルホニル基、
(,4) C〗_6アルキル一カルボニル基、 または
(5) C —6アルコキシ一カルボニル基であるか、
あるいは、
R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、
(1 7) —CO— N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、 または
(18) — C (R59) =N (R60)
(式中、
R59は、
(1) 水素原子であり、
R60は、
(1) 水酸基、 または
(2) アルキル一カルボ二ルーォキシ基である。） である力、 あるいは、
2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよい。 }
であり ；
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0002
、 または
{それぞれ式中、
bは、 1または 2であり ；
R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) 水酸基、
(5) ホルミル基、
(6) カルボキシル基、
(7) C'! -6アルキル基 （該 Ci- eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる.1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) アルコキシ基 （該 C^ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1
〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) Cい 6アルキル—カルボニル基、
(1 1) C , 6アルコキシ—カルボニル基、
(1 2) -N (R72) (R73)
(式中、 R 72および R 73は、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C -eアルキル基 （該 C,— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 ' (3) C^ 6アルキルスルホニル基、
(4) C〗— 6アルキル—カルボニル基、
(5) 6アルコキシ—カルボニル基、
(,6) カノレバモイノレ基、
(7) 水酸基、
(8) アミノ基、 または
(9) Ci— 6アルキル一カルボ二ル一ァミノ基である力 \ , あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、
(1 3) -CO-N (R72) ,(R73) (式中、 R 72および R 73は前記と同義であ る。）、 '
(14) — C (R74) =N (R75)
(式中、
R74は、
(1) 水素原子、
(2) Ci— 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R75は、
(1) 水酸基、
(2) アルコキシ基 （該 C!— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(3) 一 N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もし くは異なって、水素原子、または 6アルキル—カルボニル基である。）である。）、
(15) 単環ァリール基、
(16) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリ ル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(1 7) ヘテロシクロアルキル基であるか、
あるいは、
2つの隣り合った R 71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は.、グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよレ、。
である。
ここで、
グル- -プ Eは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプ卜基、
(6) ホノレミノレ基、
(7) カルボキシノレ基、
(8) カノレノくモイノレ基、
(9) スルファモイノレ基、
(10) アミノ基、
(1 1) — 6アルキル基（該 Ci-6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) C2 6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 3) C。 6アルキニル基（該 C 2 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) Ct— 6アルコキシ基（該 C! -eアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) C 6アルキルチオ基、
(1 6) C 6アルキルスルフィニル基、
(1 7) Cぃ6アルキルスルホニル基、
(1 8) じ、 アルキル—カルボニル基、
(1 .9.) C ,_6アルコキシ一カルボニル基、
(2 0) C 6アルキルァミノ基、
(2 1) C6— 14ァリール基、
(2 2) ヘテロァリ一ル基、 および
(2 3) ォキソ基
であり ；
グループ Fは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、 '
(3) 二トロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) Ci—6アルコキシ基、
(9) C — 6アルキルチオ基、
(10) C — 6アルキルスルフィニル基、
(1 1) C 6アルキルスルホニル基、
(1 2) C 6アルキル一カルボニル基、
(1 3) C — 6アルコキシ一カルボニル基、 (14) 一 N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R 92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 Cj— 6 アルキル基、 C ,_6アルキル一カルボニル基、 Cト6アルキルスルホニル基、 —6アルコキシ一カルボニル基、 力ルバモイル基、 C ,— 6アルキルアミノーカルボ ニル基、 またはジ （Ci— 6アルキル） ァミノ—カルボニル基であるか、 あるいは R91および R92は、 それらが結合する.窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜7 員へテロ環基を形成してもよレ、。 ]、
(1.50 —CO— N (R91) (R92)
[式中、 R91および R 92は前記と同義である。]、
(16) -S02-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(1 7) -0-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(18) C6— 14ァリール基、
(19) C6— 14ァリール—ォキシ基、.
(20) C6— 14ァリール—カルボニル基、 および
(21) ヘテロァリール基 '
であり ；'
グループ Gは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力/レバモイノレ基、 9) スルファモイル基、
1 0) アミノ基、
1 1) —6アルコキシ基、
1 2) -6アルキルチオ基、 .
1 3) C, —6アルキルスルフィニル基、
1 4) _6アルキルスルホニル基、：
1 5) C,一 6アルキル一カルボニル基、
1 6) C, _ 6アルコキシ—カルボニル基、
1 7) C, _6アルキルアミノ基、
1 8) C, _6アルキル—カルボ二ルーアミノ基、
1 9) c6 _14ァリール基、 および
2 0)へテロアリ一ル基
である。]。
但し、 一般式 [1]中、 以下の条件 1から 12を満たす化合物。
条件 1 ：
Figure imgf000139_0001
(式中、 1、 R2.、 Qi、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf000139_0002
(式中、 R43、 R46および Xは前記と同義である。)
である場合、
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000140_0002
または
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 <316ぉょび1¾55は、 前記と同義であり ；
R91は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、
R92は、 前述の R51と同義である。） であり、
かつ、 以下の条件 1一 1から 1— 3を満たす化合物は除く。
条件 1— 1 ：
環 Aが、
Figure imgf000140_0003
[式中、 R 。，。は、 塩素原子、 ピぺリジニル基、 ピロリジニル基、 ァゼパニル基 またはモルホリニル基であり、 R 1020は、 ニトロ基またはアミノ基である。] で あり、 かつ、 環 B力
Figure imgf000140_0004
(式中、 R131。は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基 である。） である化合物。
条件 1一 2 : 環 Aが、
Figure imgf000141_0001
(式中、 R55が、無置換あるいはグループ E、 グループ F、 C^ 6アルキル基（該 C 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されても よい。）、およびじ】_6アルコキシ基 （該。,—6アルコキシ基は、 グループ Fから選 ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよいピペラジニル基である。） である化合物。
条件 1一 3.:
環 Aが
Figure imgf000141_0002
(式中、 R103。は、 塩素原子、 ピロリジニル基、 モルホリニル基または N—メチ ルビペラジニル基である。） であり、 かつ、 環 B力'；
Figure imgf000141_0003
(式中、 nは 1または 2であり、 R132。は、 水素原子、 塩素原子またはメチル基 である。） である化合物。 条件 2 ：
Figure imgf000141_0004
(式中、 I 1、 R2、 Qi、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000142_0001
[式中、 R1および R2は前記と同義であるが、 但し、 R1および R2が、 それらが それそれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になって
Figure imgf000142_0002
(式中、 G2、 G3および Q4は前記と同義である。） 、 を形成する場合を除く] である場合、
Figure imgf000142_0003
は、
(R
Figure imgf000142_0004
{式中、 Q21、 Q23、 Q24及び Q25は、 それぞれ同一若しくは異なって、 炭素原 子また ίϊ窒素原子であり、 R71は、 前述と同義であり、 R82は、 R71と同義（但 し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1又は 2であり、 2つの隣り合った R 71が結合する環と一緒になつて、 縮合環（該縮合環は、 グループ Εから選ばれる
1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成しても良い。 }であり、 かつ、 6-(2,5-ジメチルフエニル) -2-フエニル -3(2Η)_ピリダジノン、
6- (3, 4-ジメチルフエ二ル）- 2-フェニル - 3(2Η)-ピリダジノン、 6-（4-ク口口- 3-メチルフエ二ノレ）- 2-フエニル- 3(2H)-ピリダジノン、
2 -（2-ァミノフエ二ル）- 6- (3-ク口口フエニル） -3 (2H)-ピリダジノン、
2- (2-ァミノフエ二ル) -6- [3 -（トリフルォロメチル）フエニル] - 3(2H)_ピリダジノ ン、
6- (3-ク口口フエニル） - 2- (2-二トロフエエル）- 3(2H)_ピリダジノン、
2- (2-二トロフエ二ノレ） - 6- [3- (トリフルォ口メチル）フェ二ノレ] -3 (2H) -ピリダジノ ン、
6- (3, 4-ジクロロフエエル）- 2-フエニル- 4- (2， 4， 6-トリメチノレフエニル） -3 (2H)- ピリダジノン、
2-(2， 4-ジニトロフエ二ノレ） -6- (3-ニトロフエニル） -3(2H)-ピリダジノン、 2- (4-クロ口フエニル） -6- (3-二トロフエニル） -3 (2H) -ピリダジノン、
2 -（3-クロロフエニル） -6 -（3-二トロフヱニル） - 3 (2H)-ピリダジノン、
2- (4-メチルフエニル） -6- (3-二トロフエ二ル）- 3 (2Η)-ピリダジノン、
2- (3-メチルフエニル） -6- (3-ニトロフエ二ル）- 3 (2H)-ピリダジノン、
2- (2-メチルフエ二ル）- 6- (3-二トロフエニル） - 3 (2H)-ピリダジノン、
6-(3-二トロフエニル） -2-(4-ニトロフエ二ル）- 3(2H) -ピリダジノン、
2, 6-ビス（3-二トロフエ二ル）- 3(2H) -ピリダジノン、
2- (2-ニトロフエニル）-6 -（3-ニトロフエ二ル）- 3 (2H)-ピリダジノン、
6- (3-二トロフエニル） -2-フエニル -3 (2H)-ピリダジノン、
6-(2-ナフチル） -2-フエニル -3(2H)_ピリダジノン、
6-(1-ナフタレニル） -2-フエニル- 3(2H)_ピリダジノン、
2- (2-シァノフエ二ル）- 4- (2-メ トキシフエ二ル）- 6 -（3-ピリダジニル）- 2H-ピリダ ジン- 3-オン、
2 -（2-シァノフエニル） -4-フェニル -6- (2-ピラジル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、 2- (2-ァミノフエ二ノレ） -6- (3-ピリダジニル） -3 (2H) -ピリダジノン、
2- (2-二トロフエニル） -6- (3-ピリダジニル） -3 (2H) -ピリダジノン、
6,6''-ジク口口- [3， (6Ή) :3', 3''—ターピリダジン] -6' -オン、 3- [1,6 -ジヒドロ- 1- (4-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -3-ピリダジニル] -2(1H)-キノ キサリノン、
3- [1,6-ジヒ ドロ- 1-(2-メチルフエ二ル）- 6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2(1H)-キ ノキサリノン、
3- (1,6-ジヒ ドロ- 6-ォキソ -1-フエニル -3-ピリダジニル）- 1-メチル -2 (1H)-キノ キサリノン、
3- [卜（4-クロ口フエ二ル）- 1， 6-ジヒドロ- 6-ォキソ -3-ピリダジニル] - 2(1H)-キ ノキサリノン、 及び、
3_(1,6-ジヒ ドロ- 6-ォキソ -1-フエニル- 3-ピリダジニル) -2 (1H)- ノキサリノン を除く。
条件 3 ： '
Figure imgf000144_0001
(式中、 R R2、 Ο 、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 '
Figure imgf000144_0002
[式中、 R1および R 2は前記と同義であるが、 但し、 1^ぉょび1¾2が、 それらが それぞれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になつて
Figure imgf000144_0003
を形成する場合は除く。 R5Qは前記と同義である。] である場合、
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0002
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 Q16、 R51および R55は、 前記と同義であり、 R9 1は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） である。） であり、 、
Figure imgf000145_0003
は、
Figure imgf000145_0004
、 又は、
{式中、 Q23および Q24は、 それぞれ同一若しくは異なって、炭素原子または窒 素原子であり、 R82は、 前述の R71と同義（但し、 水素原子を除く）であり、 R 83及び 84は、 それそれ同一若しくは異なって、 前述の R71と同義であり、 R8 3及び R84は、 それそれが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グ ループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成しても良 い。 }である。
条件 4 ：
Figure imgf000146_0001
(式中、 R R2、 Q Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000146_0002
(ここで、 R43および R46は同一又は異なって、 水素、 ハロゲン原子、 水酸基ま たは C^eアルキル基であり、 Xは前記と同義である。） ' である場合、 以下の条件 4一 1および 4 _ 2を満たす化合物は除く。
条件 4— 1 ：
Figure imgf000146_0003
力
Figure imgf000146_0004
、 または
(ここで、 3 1 0が1でぁる場合、 R 1040は、 ァミノ基、 水素原子、 トリフノレオ口 メチルォキシ基、臭素原子、スルファモイル基、 メタンスルフォニル基、水酸基、
C^eアルキル基、 アルコキシ基、塩素原子、 フッ素原子、 トリフノレオロメ チル基、 力ルバモイル基、 ュトロ基またはシァノ基であり、 a 10が 2または 3の 整数である場合、 R1 ()4。は、 水酸基、 C^eアルキル基、 C -6アルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基また はシァノ基である。） であり、 環 Bが
Figure imgf000147_0001
[式中、 b 10は 0または 1から 5の整数であり、 R138°は、 同一または異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 C^ 6アルキル基、 — CO.OH、 アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 C i— 6アルキルカルボニル基、 ノヽロカノレボニノレ 基、 チオメチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 2, 2—ジフ ルォロジォキクラ.二ル基、 メタンスルホニル基またはトリフルォロメチルォキシ 基である。] またはべンゾトリアゾール基である化合物。
条件 4— 2 ：
Figure imgf000147_0002
が
Figure imgf000147_0003
(ここで、 R1041は、 フッ素原子またはトリフルォロメチル基であり、 R1042 はフッ素原子または塩素原子であり、 R1()43はフッ素原子、 塩素原子、 シァノ基 またはトリフルォロメチル基であり、 R i 042と R 043が環を形成する場合、
Figure imgf000147_0004
である。） である化合物。
条件 5 ：
Figure imgf000147_0005
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） 力
Figure imgf000148_0001
(ここで、 R5°は水素原子または水酸基であり、 n n lは、 1から 3の整数であ る。） である場合、 以下の条件 5— 1および 5— 2を満たす化合物は除く。
条件 5— 1 ：
環 Aがフエニル基または 3， 4—ジメ トキシフエ二ル基であり、 かつ、 環 Bがフ ェニル基または 4—クロ口フエニル基であり、 n n 1が 1である化合物。
条件 5_ 2 :
環 Aが、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 C!—6アルキル基、 C 1 _ 6アルコキシ基で置換されても良いフエニル基またはピリジル基であり、 n n 1が 2または 3である化合物。
条件 ρ ：
Figure imgf000148_0002
Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf000148_0003
である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aがフエニル基であり、 かつ、 環 Bが 3, 4—ジメ トキシフエニル基である化 合物。
条件 7 ：
Figure imgf000149_0001
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000149_0002
(ここで、 η η 2は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Αがフエニル基、 4_クロ口フエニル基であり、 n n 2が 1から 3の整数であ る化合物。
条件 8 ：
Figure imgf000149_0003
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 .
Figure imgf000149_0004
(ここで、 R43は、 水素原子、 水酸基、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ベンジル 基、 4—メチルベンジル基， 一 CH2_NMe 2または一 CH2— S— n B uであ り、 R46は、 水素原子またはメチル基であり、 n n 3は 1から 3の整数である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、
Figure imgf000150_0001
(式中、 Q12、 3および 6は前記記載の通り。 ここで、 R93は、 アミノ基、 ニトロ基、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 メチル基、 塩素原子 またはァセトアミ ド基である。） であり、
Bが
Figure imgf000150_0002
(式中、 R 1350は、 水素原子、 — COOMe、 シァノ基、 一 COOE t、 t— B u、 ジメチルァミノ基、、 メチル基、 塩素原子、 ジォキソラニル基、 2 _ピリジル 基、 または 2 _ピリミジニル基であり、 nは 1から 3の整数である。） である化合 物。 .
条件 9 ：
Figure imgf000150_0003
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000150_0004
(ここで、 R43および R46は、 前記と同義であり、 n n 4は、 1から 3の整数で ある。）
である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 フエニル基、 3， 4—ジメ トキシフエ二ル基、 4一メチルフエニル基、 4—クロ口フエニル基または 4一フルオロフェニル基であり、 環 Bが、 フエニル 基、 3, 4—ジメ トキシフエ二ル基、 4—メチルフエニル基、 4—クロ口フエ二 ル基、 4一フルオロフェニル基または 3—クロ口フエニル基であり、 R43または R46は、水素原子またはメチル基であり、 n n 4は 1から 3の整数である化合物。 条件 10 ：
Figure imgf000151_0001
Q4および Q5は前記と同義である。)
Figure imgf000151_0002
(ここで、 R43または R46は、 それぞれ同一又は異なって、 水素原子または C^ _6アルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 Ci-6アルキル基、 C -6ハロ アルキル基、 6アルコキシ基または、 C, ハロアルキルォキシ基で置換され たフエ ル基であり、
環 Bが、 水素原子、 ハロゲン原子、 C!— 6アルキル基、 C^sハロアルキル基、 C
！ _ 6アルコキシ基または、 C , _ 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。 条件 1 1 ：
Figure imgf000151_0003
(式中、 R]、 R2、 Q,, Q 、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf000152_0001
(ここで、 R43または R46は、 それぞれ同一又は異なって、 水素または ァ ルキル基であり、 Xは前記と同義である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 C L-6アルキル基、 C! 6ハロ アルキル基、 d_6
Figure imgf000152_0002
アルキルォキシ基で置換された フエニル基であり、
環 B力 S、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル基、 Ci-6ノ、口アルキル基、 C i _ 6アルコキシ基または C！ 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフェニル基で ある化合物。
条件 1 2 ：
Figure imgf000152_0003
(式中、 R R2、 Q Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。）
Figure imgf000152_0004
(ここで、 n n 5は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Aおよび環 B力 3—二トロフエニル基または 4一二トロフエニル基であり、 n n 5が 2である化合物。 [20] 一般式 [1] において、 以下一般式で表されるヘテロ環化合物またはそ の薬学的に許容され得る塩。
Figure imgf000153_0001
1 V ]
(式中、 Qい Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 R \ R2、 R55および R71は、 上記 [1] 記載の通りであり、 013ぉょび<314は、 上記 [6] 記載の通りであり、 R95およ び R98は、 上記 [1 2] 記載の通りであり、 Q2い Q23、 Q24および Q25は、 上記 [14] 記載の通りであり、 R82は、 上記 [1 7] 記載の通りである。）
[2 1] 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許 容され得る塩と薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成物。
[22] 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許 容され得る塩を有効成分として含有する HCVェントリー阻害剤。 [23] 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許 容され得る塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
[24] 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許 容され得る塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
[25] (a) 上記 [24] に記載の C型肝炎治療剤と、 （b)他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組 み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[26] (a) 上記 [24] に記載の C型肝炎治療剤と、 （b) インターフェロン とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
[27] (a) 上記 [23] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウイ ルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選 れる少なくとも 1つの薬 剤とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
[28] (a) 上記 [23] に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフ ヱロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ゥィルス剤。
[29] (a) 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的 に許容され得る塩、 および （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤 からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。 [30] (a) 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記載の化合物またはその薬学的 に許容され得る塩、 および （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。 [31] HCVエントリー阻害剤の製造のための、 上記 [6] 〜 [20] のいず れかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
[32] 抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、 上記 [6] 〜 [20] のいずれ かに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
[33] C型肝炎治療剤の製造のための、 上記 [6] 〜 [20] のいずれかに記 載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。 [34] C型肝炎治療剤の製造のための.、 （a) 上記 [24] に記載の C型肝炎治 療剤と、 (b) 他の抗ウィルス斉 lj、抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ば れる少なくとも 1つの薬剤との組み合わせの使用。
[35] (a) C型肝炎治療剤の製造のための、 上記 [24] に記載の C型肝炎治 療剤と、 （b) インターフェロンとの組み合わせの使用。
[36] (a) 抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、 上記 [23] に記載の抗 C 型肝炎ウィルス剤と、 （b) 他の抗ウィルス剤、抗炎症剤および免疫.増強剤からな る群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤との組み合わせの使用。
[37] (a) 抗 C型肝炎ウィルス斉 ljの製造のための、 上記 [23] に記載の抗 C 型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフェロンとの組み合わせの使用。
さらに、 本発明は、 以下のものも提供する。
〔1 '〕 下記一般式 [10]で表される縮合ピリダジノン化合物またはその薬学 的に許容され得る塩。
Figure imgf000156_0001
[式中、
は、 .
(1.) '― N (R3) ― (式中、 R 3は水素原子、 下記グループじの （C a) 〜 (： C q) から選ばれる置換基、 または下記グループ Cの （C a) 〜 （C.q) から選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい Ci- 6アルキノレ基である。）、.
(2) -C (R3) (R4) — （式中、 R3は前記と同義であり、 R4は水素原子、 下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) から選ばれる置換基、 または下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) 力 ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい C 6アルキル基である。）、
(3) — C (R3) (R4) — C (R5) (R6) 一 （式中、 R3および R4は前記と同 義であり、 R5および R6はそれぞれ R3および R4と同義である。）
(4) —S―、 または
(5) -0- であり ；
G2は、
(1) ― N (R3') - (式中、 R3'は R3と同義である。）、
(2) ― C (R3') (R4') - (式中、 R3'および R4'はそれぞれ R3および R4 と同義である。）、
(3) ― C (R3') (R4') ― C (R5') (R6') - (式中、 R3'、 R4'、 R5'およ び R6'はそれぞれ R3、 R R5および R6と同義である。）、
(4) 一 S—、 または
(5) 一 0—であり ； G3は、
(1) -N (R3") - (式中、 R3"は R3と同義である。）、
(2) -C (R3") (R4") 一.（式中、 R3''および R'4"はそれぞれ R3および R 4と同義である。）、
(3) — C (R3") (R4") 一 C (R5") (R6") - (式中、 R3"、 R4"、 R5" および R6''はそれぞれ R3、 R R5および R6と同義である。）、
(4) —S―、 または
(5.) '―。―であり ；
環 Aおよび環 Bは、 それぞれ同一または異なって、
(1) 下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) から選ばれる 1〜 5個の置換基で置 換されてもよい C6_14ァリール基、
(2) 下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) から選ばれる 1〜 5個の置換基で置 換されてもよい C3_8シクロアルキル基、
(3) .下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) から選ばれる 1〜 5個の置換基で置 換されてもよいじ3— 8シクロアルケニル基、
(4) 下記グループ Dの （D a) 〜 （Dx) から選ばれる 1〜 5個の置換基で置 換されてもよい 4〜7員へテロ環基、 または
(5) 5〜： I 4員芳香族縮合へテロ環基
である。
グループ。 ：
(C a) ハロゲン原子、
(C b) 水酸基、
(C c) シァノ基、
(C d) — 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 水酸基、 Cい 7ァシルァミノ 基、 （じ卜 7ァシル） （じ 6アルキル） アミノ基、 ハロゲン原子、 Ci— 6アルキル アミノーカルボニル基およびジ （C,_6アルキル） ァミノ一カルボニル基から選 ばれる置換基で置換されていてもよレ、）、 (C e) C,— 6アルコキシ基 （該 C — 6アルコキシ基は、 水酸基、 C^?ァシルァ ミノ基、 （。 7ァシル） （C〗— 6アルキル） アミノ基、 アルキルアミノー力 ルポニル基およびジ （。 - 6アルキル） アミノーカルボニル基から選ばれる置換 基で置換されていてもよい）、
(C f ) -CO (R7) [式中、 R7は、 水酸基または C!—6アルキル基 （該 C^ アルキル基は、 水酸基、 C,— 7ァシルォキシ基、 アミノ基および C 7— 20ァラルキ ルォキシ基（該 C.7_2Qァラルキルォキシ基のァリール部は、下記グループ Dの（D a) 〜（Dx) 力 ら選ばれる 1 5個の置換基で置換されてもよレ、。） から選ばれ る置換基で置換されていてもよい。） である。]、
■ (Cg) C — 6アルコキシ—カルボニル基、
(Ch) Cr— 7ァシル基、
(C i ) -CON (R8) (R9) {式中、 R8および R9は、 それぞれ同一もしくは 異なって水素原子または C ^アルキル基 [該 C^eアルキル基は、 水酸基、 _6アルコキシ基、 C、一 7ァシルァミノ基および _N (R10) (R11) (式中、 R1 °および R 11は、それぞれ同一もしくは異なって水素原子、 C^ 6アルキル基また は C i _ 7ァシル基であるか、 あるいは R 1 °および R 11はそれらが結合する窒素原 子と一緒になつて窒素含有 5〜 6員へテロ環を形成してもよい （該窒素含有 5〜 6員へデロ環は、 じ】 アルキル基 （該 C! -6アルキル基は、 Cい？ァシルァミノ 基で置換されてもよい。）、 C _ 7ァシル基および水酸基から選ばれる置換基で置 換されてもよい。） 力 ら選ばれる置換基で置換されてもよい。] であるか、 あるい は R8および R 9はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて窒素含有 5〜6員 ヘテロ環を形成してもよい （該窒素含有 5〜6員へテロ環は、 Cい 6アルキル基
(該 — 6アルキル基は、 C — ?ァシルァミノ基で置換されてもよい。）、 じい？ァ シル基、 水酸基およびォキソ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。）。し (C j ) 一 N (R8) (R9) (式中、 R8および R9は前記と同義である。）、
(C k) -N (R8) CO (R7) (式中、 R8および R7は前記と同義である。）、
(C 1 ) — N (R8) CON (R10) (R11) (式中、 R8、 R10および R11は前 記と同義である。;^
(Cm) -N (Rs) S02 (R7) (式中、 R 7および R 8は前記と同義である。）、
(C n) 一 S02 (R7) (式中、 R7は前記と同義である。）、
(Co) — 6アルキルアミノーカルボニルォキシ基またはジ （Ci— 6アルキル） アミノーカルボニルォキシ基、
(Cp) 下記グループ Dの （Da) 〜.（Dx) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよいじ6—14ァリール基、 および
(C.q') ォキソ基。
グループ D ：
(Da) ハロゲン原子、
(Db) 水酸基、 、
(Dc) 上記グループ Cの （Ca) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい アルコキシ基、
(Dd.) 上記グループ Cの （C a) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい アルキル基、
(De) -CON (R12) (R13) (式中、 R12および R13は、 R8および R9と 同義である。)、
(D f ) -N (R14).- (CH2) m- (R15) [式中、 R14は、 水素原子、 C — 6アルキル基 （該 アルキル基は、 水酸基、 C^?ァシルォキシ基、 ァミノ 基、 C6-147リール基、 C3_8シクロアルキル基および C7_20ァラルキルォキシ 基（該 C 7— 2。ァラルキルォキシ基のァリール部は上記グループ Cの（C a)〜（C q)から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） から選ばれる置換基で 置換されてもよレ、。）、 C!— eアルコキシ一カルボニル基、 — 7ァシル基、 または C6_147リール基であり ； R15は、 水素原子、 水酸基、 C 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 水酸基、 C! -7ァシルォキシ基、 アミノ基、 C6— 14ァリール 基、 C 3一 8シクロアルキル基および C7_20ァラルキルォキシ基（該 C7_20ァラル キルォキシ基のァリール部は上記グループ Cの （C a) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） から選ばれる置換基で置換されてもよ レヽ J、 — 6アルコキシ一カルボニル基、 じ卜 6アルコキシ基、 じ卜7ァシル基、 — N (R16) (R17) (式中、 R.16および R17は、 R8および R9と同義である。）、 または C 6 ^ 4ァリール基であり ； mは 0または 1〜6の整数である。]、
(Dg) 一 N (R18) 一 (CH2) n-CO (R19) (式中、 R18は R14と同義 であり、 R 19は R 15と同義であり、 n.は 0または 1〜6の整数である。）、 (Dh) -N (R20) - (CH2) q-N (R21) (R22) (式中、 R20は R14 と同義'であり、 R 21および R 21はそれぞれ R 8および R 9と同義であり、 qは 0ま たは 1〜6の整数である。）、
(D i ) -N (R23) 一 (CH2) r— N (R24) _S02 (R25) (式中、 R23 および R24は、 R14と同義であり、 R25は、 R15と同義であり、 rは 0または 1〜6の整数である。）、
(D j ) -N (R26) - (CH2) s -CON (R27) (R28) (式中、 R26は R 14と同義であり、 R27および R28はそれぞれ R8および R9と同義であり、 sは 0または 1〜6の整数である。）、
(Dk) — S (R29) (式中、 R29は、 R14と同義である。）、
(D 1 ) -SO (R30) (式中、 R30は、 R14と同義である。）、
(Dm) — S02 (R31) (式中、 R31は、 R14と同義である。）、
(Dn) -N (R32) S02 (R33) (式中、 R 32は R 14と同義であり、 R33は R15と同義である。）、
(Do) -S02N (R34) (R35) (式中、 R34および R35はそれぞれ R8およ び R9と同義である。）、
(Dp) 一 CO (R36) (式中、 R36は R15と同義である。）、
(D q) ニトロ基、
(D r ) シァノ基、
(D s) 上記グループ Cの （Ca) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい C 4ァリール基、 (D 上記グループじの （Ca) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい C3_8シクロアルキル基、
(D u) 上記グループじの （Ca) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい C3_8シクロアルケニル基、
(Dv) 上記グループじの （Ca) 〜 （Cq) から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよい 4〜 7員へテロ環基、
(Dw) — N (R37) — (CH2) t一 N (R38) COR39 (式中、 R37および R38はそれぞれ R14と同義であり、 R39は R15と同義であり、 tは 1〜6の整 数である） 、 および
(D X ) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、水酸基で置換されていて もよレヽ） 。 、 〔2'〕 G】が、
(1) -N (R3) - (式中、 R 3は前記と同義である。.） または
(2) .-C (R3) (R4) — (式中、 R3および R4は前記と同義である。） であり ； G2が、
(2) -C (R3') (R4') ― (式中、 R3'および R4'は前記と同義である。） で あり ；
G3が、
(2) 一 C (R3") (R4") - (式中、 R3 および R4''は前記と同義である。）、 (4) — S—、 または
(5) —〇一である上記〔1 '〕記載の縮合ピリダジノン化合物またはその薬学的 に許容され得る塩。
〔3，〕 が、
(1) — N (R3) — （式中、 R 3は前記と同義である。） または
(2) 一 C (R3) (R4) ― (式中、 R3および R4は前記と同義である。） であり ； G2が、 (3) — C (R3'), (R4') — C ,(R5') (R6') ― (式中、 R3'、 R4'、 R5'およ び R6'は R3、 R R5および R6と同義である。） であり ；
G3が、
(2) -C (R3") (R4") - (式中、 R3''および R4"は R3および R4と同義 である。） である上記 〔1 '〕 記載の縮合ピリダジノン化合物またはその薬学的に 許容され得る塩。
〔4'〕' （^が、
(1) — N (R3) - (式中、 R3は前記と同義である。） または
(2) — C (R3) (R4) - (式中、 R3および R4は前記と同義である。） であり ； G2が、 '
(3) — C (R3') (R4') — C (R5 ) (R6') - (式中、 R3'、 R4'、 R5'およ び R6'は R3、 R R5および R6と同義である。） であり ；
G3が、
(3) — C (R3") (R4") -C (R5") (R6") 一 （式中、 R3"、 R4"、 R5" および R6''は R3、 R4、 R5および R6と同義である。） である上記 〔1，.〕 記载 の縮合ピリダジノン化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
〔5 '〕 上記 〔1 '〕 〜 〔4'〕 のいずれかに記載の縮合ピリダジノン化合物または その薬学的に許容され得る塩と薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬組成 物。
〔6 '〕 上記 〔1 '〕 〜 〔4'〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容 され得る塩を有効成分として含有する HC Vの細胞感染阻害剤。
〔7 '〕 上記 〔1 '〕 〜 〔4'〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容 され得る塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス斉 II。 . 〔8'〕 上記 〔1 '〕 〜 〔4'〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容 され得る塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
5 〔^'〕 （a) 上記 〔8'〕 に記載の C型肝炎治療剤と、 （b) 他の抗ウィルス剤、 ' :抗炎症剤および^ ¾増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組 み合わせてなる C型肝炎治療剤。 、
〔1ひ，〕. (a) 上記 〔8'〕 に記載の C型肝炎治療剤と、 （b) インターフェロン 10 とを組み合わせてなる C型肝炎治療剤。
〔1 1 '〕 (a.) 上記 〔7'〕 に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤 Aと、 (b) 他の抗ウイ
■、-. A .
■ ルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬' 剤とを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
15
' . 〔1 2'〕、（a) 上記 〔7，〕 に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) インターフ ェロンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
〔1 3，〕 (a) 上記 〔1 '〕 〜 〔4'〕 のいずれかに記 ¾の化合物またはその薬学 20 的に許容され得る塩、 および （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤および免疫増強 剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬 を含有する医薬組成物。
〔14'〕 (a) 上記 〔1 '} 〜 〔4'〕 のいずれかに記載の化合物またはその薬学 ' 的に許容され得る塩、 および （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。 25 ^
... 発明の効果 i
本発明の新規なへ ロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、 HCV エンドリ一阻害 （H C Vの細胞感染阻害） 活性を有するので、 H C Vエントリー 、阻害 （H C Vの細胞感染阻害剤)、抗 C型肝炎ウィルス斉 lj、 C型肝炎治療剤など に有用である。 また、 これらの C型肝炎ウイルス剤および C型肝炎治療剤は、 さ らに他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる少な くども 1つの薬剤、 またはインターフェロンと組み合わせて併用剤として用いる ' こともできる。 、 発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各置換基の定義は、 次の通りである。 .
. 本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子お よびョゥ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子である。 本明細書において、 「。^ 6アルキル基」 とは、 炭素数 1 6の直鎖または分岐 鎖アルキル基であり、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチノレ基、 ィソブチノレ基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチ ル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1 , 1 . —ジメチルプロピル基、 1 , ージメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピ ル基、 1一 チルプロピル墓、 2—メチルプロピル基、 へキシル基などが挙げら れる。
本明細書において、 「^ - 6アルコキシ基」 とは、 前記 「 ^ 6アルキル基」 が 酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキ シ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト,キシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 1—メチルブチルォキシ基、 2—メチルブチルォキシ基、 3 一メチルブチルォキシ基、， 1， 1—ジメチルプロピルォキシ基、 1，' 2—ジメチ ' ルプロピルォキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基、 1一ェチルプロポキ シ基 へキシルォキシ基などが挙げられる。 ：
. 本明細書において、 「C ^ 6アルコキシ一カル ニル基」 とは、 前記 「〇ぃ6ァ ルコキシ基」 がカル ニル基と結合してなる基であり、 例えば、 メ トキシカルボ 二ノレ基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ-ル基、 イソプロ'ポキシ力ノレ ボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t e r t—ブト キシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 1—メチルブトキシカルボ二 ル基、 2—メチルブトキシカルボニル基、 3 _メチルブトキシカルボニル基、 1 , 5 1ージメチルプロポキシカルボニル基、 1， 2—ジメチルプロポキシカルボニル ' 基、 2， 2—ジ チルプロポキシカルボ-ル基、 1一ェチルプロポキシカルボ二 ル基、 へキシルォキシカルボニル基などが挙げられる。 · 本明細書において、 「。^ 6アルキルァミノ—カルボニル基」 とは、 前記 「C】 _ 6アルキル基」 がァミノカルボニル基と結合してなる基であり、 例えば、 メチル 10 . ァミノカルボニル基、ェチルァミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、 イソプロピルアミノカルボニル基、 ブチルァミノカルボニル基、 イソブチノレアミ ノカルボ二ル基、 s e c—ブチルァミノカルボニル基、 t e r t—ブチルァミノ 、， λ
カルボニル基、 ペンチルァミノカルボニル基、 1—メチルブチルァミノカルボ二 ル基、 2—メチルブチルァミノカルボニル基、 3—メチルブチルァミノカルボ二 15 ル基、 1， 1—ジメチルプロピルアミノカルボニル基、 . 1， 2—ジメチルプロピ ' ルァミノカルボニル基、 2 , 2—ジメチルプロピルアミノカルボニル基、 1—ェ チルプロピルァミノカルボニル基、 へキシルァミノカルボニル基などが挙げられ る。
本明細書において、 「ジ （C ^ sアルキル） ァミノ一カルボニル基」 とは、 2つ 20 の同一または異なる前記 「じ, アルキル基」 ミノカルボニル基と結合して なる基であり、 例えば、 ジメチルァミノカルボニル基、 ジェチルァミノカルボ二 ル基、 ジプロピルァミノカルボニル基、 ジイソプロピルァミノカルボニル基、 ジ ブチルァミノカルボニル基、 ジィソブチルァミノカルボニル基、 ジ「 s e c—ブ ■ チルァミノカルボニル基、 ジー t e r t—ブチルァミノカルボニル基、 ジペンチ 25 ルァ ノカルボニル基、 ジ一 （1—メチルブチル） ァミノカ^ボニル基、 ジ一 （2 ーメチルブチル） ァミノカルボニル基、 ジー （3—メチルブチル） ァミノカルボ ニル基、 ジ一 （ 1， 1'ージメチルプロピル） ァミノカルボニル基、 ジー （1 , 2
1β3 —ジメチルプロヒ レ） ァミノカルボニル基、 ジ一 （2 , 2—： メチルプロピル） ァミノカルボニル基、 ジ一 （ 1一ェチルプロピル） ァミノカルボニル基、 ジへキ シルァミノカルボニル基、 ェチルメチルァミノカルボニル基、 メチルプロピルァ ミノ.カルボニル基、 ブチルメチルァミノカルボニル基などが挙げられる。
本明細書において、 「C アルキルァミノ—カルボニルォキシ基」 とは、 前記 r C ^ eアルキルァミノ—カルボニル基」 が酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 メチルァミノカルボエルォキシ基、 ェチルァミノカルボニルォキシ基、 プロピルァミノカルボニルォキシ基、 イソプロピルァミノカルボニルォキシ基、 プチルァミノカルボニルォキシ基、 ィソプチ/レアミノカルボニルォキシ基、 s e c—プチノレアミノカルボニルォキシ基、 t e r t—タチルァミノカルボ二ルォキ シ基、 ペンチルァミノカルボニルォキシ基、 1—メチルブチルァミノカルボニル ォキシ基、 2—メチルブチルァミノカルボニルォキシ基、 3 _メチルブチルアミ ノカルボニルォキシ基、 1， 1—ジメチルプロピルアミノカルボニルォキシ基、 1 2—ジメチルプロピルアミノカルボニルォキシ基、 2， 2—ジメチルプロピ ルァミノカルボニルォキシ基、. 1 —ェチルプロピルァミノカルボニルォキシ基、 へキシルァミノカルボニルォキシ基などが挙げられる。
本明細書において、「ジ（C^ - 6アルキル）ァミノ一カルボ-ルォキシ基」 とは、 2つの同一または異なる前記 「。^ 6アルキル基」 がァミノカルボニルォキシ基 と結合してなる基であり、 例えば、 ジメチルァミノカルボニルォキシ基、 ジェチ ルァミノカルボニルォキシ基、 ジプロピルァミノカルボニルォキシ基、 ジィソプ 口ピルァミノカルボニルォキシ基、 ジブチルァミノカルボニルォキシ基、 ジィソ ブチルァミノカルボニルォキシ基、 ジ— s e c—ブチルァミノカルボ-ルォキシ 基、 ジー t e r t—ブチルァミノカルボニルォキシ基、 ジペンチルァミノカルボ ニルォキシ基、 ジー （1一メチルプチル） ァミノカルボニルォキシ基、 ジ一 （2 —メチルブチル） ァミノカルボニルォキシ基、 ジ一 （3—メチルブチル） ァミノ カルボニルォキシ基、 ジ— （1， 1ージメチルプロピル） ァミノカルボ二ルォキ シ基、 ジー （1 , 2—ジメチルプロピル） ァミノカルボニルォキシ基、 ジー （2 , 2—ジメチルプロピル） ァミノカルボ-ルォキシ基、 ジー （1一ェチルプロピル） ァミノカルボニルォキシ基、 ジへキシルァミノカルボニルォキシ基、 ェチルメチ ルァミノカルボニルォキシ基、.メチルプロピルァミノカルボニルォキシ基、 ブチ ノレメチルァミノカルボニルォキシ基などが挙げられる。
本明細書において、 「。〗—6アルキルチオ基」 とは、 前記 「C ! _ 6アルキル基」 が硫黄原子と結合してなる基であり、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プ ロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s e c —ブチルチオ基、 t e r t—ブチルチオ基、 ペンチルチオ基、 1 _メチルブチノレ チォ基、 2 _メチルブチルチオ基、 3—メチルブチルチオ基、 1 , 1—ジメチル プロピルチオ基、 1 , 2—ジメチルプロピルチオ基、 2， 2—ジメチルプロピル チォ基、 1一ェチルプロピルチオ基、 へキシルチオ基などが挙げられる。 ·. 本明細書において、 「。^ 6アルキルスルフィニル基」 とは、 前記 「。^ 6アル キル基」 がスルフィニル基と結合してなる基であり、 例えば、 メチルスルフィ二 ノレ基、 ェチルスルフィニル基、 プロピルスルフィニル基、 イソプロピルスノレフィ ニル基、 ブチルスルフィニル基、 イソブチノレスノレフィニル基、 s e c—プチルス ノレフイエノレ基、 t e r t—ブチルスノレフィエル基、 ペンチルスルフィエル基、 1 —メチルブチルスルフィニル基、 2—メチルブチルスルフィニル基、 3 _メチル ブチルスノレフィニル基、 1 ， 1—ジメチルプロピルスルフィエル基、 1 ， 2—ジ メチルプロピルスルフィエル基、 2， 2—ジメチルプロピルスルフィニル基、 1 —ェチルプロピルスルフィエル基、 へキシルスルフィニル基などが挙げられる。 本明細書において、 「C ^ 6アルキルスルホニル基」 とは、 前記 「。^ 6アルキ ル基」 がスルホニル基と結合してなる基であり、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 ブチ ノレスルホニル基、 イソプチルスゾレホニル基、 s e c—ブチノレスルホニル基、 t e r tーブチルスルホニル基、 ペンチルスルホニル基、 1—メチルブチルスルホニ ル基、 2—メチルブチルスルホニル基、 3—メチルブチルスルホニル基、 1 ， 1 —ジメチルプロピルスルホニル基、 1 ， 2—ジメチルプロピルスルホニル基、 2 , 2—ジメチルプロピルスルホニル基、 1 _ェチルプロピルスルホニル基、 へキシ ノレスルホニル基などが挙げられる。
本明細書において、 「じい 6アルキル—カルボニル基」 とは、 前記 「0 ^ 6アル キル基」がカルボニル基と結合してなる基であり、例えば、メチルカルボニル基、 ェチルカルボ二ノレ基、 プロピルカルボニル基、 イソプロピルカルボニル基、 プチ ルカルボニル基、 イソブチルカルボ二/レ基、 s e c _ブチルカルボ二ノレ基、 t e r t _プチノレカルボニル基、 ペンチルカルボニル基、 1—メチルブチルカルボ- ノレ基.、 ， 2—メチルブチルカルボニル基、 3—メチルブチルカルボニル基、 1， 1 —ジメチルプロピルカルボニル基、 1 , 2—ジメチルプロピルカルボ-ル基、 2， 2—ジメチルプロピルカルボニル基、 1 _ェチルプロピルカルボ-ル基、 へキシ ルカルボニル基などが挙げられる。
本明細書において、 「^ ^アルキル—カルボニル一ォキシ基」 とは、 前記 「C • ^ 6アルキルカルボニル基」 が酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 メチ ル ルボニルォキシ基、 チルカルボ-ルォキシ基、 プロピルカルボニルォキシ 基、 イソプロピルカルボニルォキシ基、 ブチルカルボニルォキシ基、 イソブチル カルボニルォキシ基、 s e c _ブチルカルボニノレオキシ基、 t e r t—ブチルカ ノレボニルォキシ基、 ペンチルカルボニルォキシ基、 1—メチルブチルカルボニル ォキシ基、 2 _メチルブチルカルボニルォキシ基、 3—メチルブチルカルボニル ォキシ基、 1， 1ージメチルプロピルカルボニルォキシ基、 1， 2—ジメチルプ 口ピルカルボニルォキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルカルボニルォキシ基、 1 —ェチルプロピルカルボニルォキシ基、 へキシルカルボニルォキシ基などが挙げ られる。
本明細書において、 「じ ^アルキル—カルボ二ル一ァミノ基」 とは、 前記 「C ぃ6アルキルカルボニル基」 がァミノ基と結合してなる基であり、 例えば、 メチ ルカルボニルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 プロピルカルボニルァミノ 基、 イソプロピルカルボニルァミノ基、 ブチルカルボニルァミノ基、 イソブチル カルボニルァミノ基、 s e c—ブチルカルボニルァミノ基、 t e r t—ブチルカ ルボニルァミノ基、 ペンチルカルボニルァミノ基、 1—メチルブチルカルボニル アミノ基、 2—メチルブチルカルボニルァミノ基、 3—メチルブチルカルボニル アミノ基、 1 ， 1—ジメチルプロピルカルボニルァミノ基、 1 ， 2—ジメチルプ 口ピルカルボニルァミノ基、 2， · 2—ジメチルプロピルカルボニルァミノ S、 1 一ェチルプロピルカルボニルァミノ基、 へキシルカルボニルァミノ基などが挙げ ' ' られる。
本明細書において、 「じ 6アルキルアミノ基」 とは、 前記
Figure imgf000169_0001
アルキル基」 がアミソ基と結合してなる基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 イソブチルァミノ 基、 s e c—ブチルァミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基、 ペンチルァミノ基、 1—メチルブチルァミノ基、 2—メチルブチルァミノ基、 3—メチルブチルアミ ノ基、 1 , 1—ジメチルプロピルアミノ基、 1 , 2—ジメチルプロピルアミノ基、 2， 2—ジメチルプロピルアミノ基、 1—ェチルプロピルアミノ基、 へキシルァ ミノ基などが挙げられる。
本明細書において、 「ジ （C .i - 6アルキル） アミノ基」 とは、 2つの同一または 異なる前記 「。，- 6アルキル 」 がァミノ基と結合してなる基であり、 例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジイソプロピルァ ミノ基、 ジブチルァミノ基、 ジィソブチルァミノ基、 ジ一 s e c一ブ^ルァミノ 基、 ジー t e r t—プチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ジ— （1ーメチルブ チル） アミノ基、 ジ— ( 2—メチルプチル） アミノ基、 ジ一 （3—メチルブチル） アミノ基、 ジ一 （1 ， 1—ジメチルプロピル） アミノ基、 ジ一 （1 ， 2—ジメチ ルプロピル） アミノ基、 ジー （2， 2—ジメチルプロピル） アミノ基、 ジ一 （1 —ェチルプロピル） アミノ基、 ジへキシルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ェ チルプロピルアミノ基、 ブチルメチルァミノ基などが挙げられる。
前記「 ！ アルキル基」 および前記定義の 「じぃ6アルキル基」 を含む各置換 基の 「じい 6アルキル」 部分の好ましい例は、 ！^ぉょび ^にぉぃては、 メチル 基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 1， 1ージメチルプロピル基および 1—ェチルプロピル基であり、 R101、 R102、 R 103および R 104においては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル 基、イソプロピル基、ブチル基、.ィソプチル基および t e r t—プチル基であり、 R 3および R43においては、 メチル基およびェチル基であり、 R 113および R 115 においては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基および t e r t一ブチル基、 ペンチル基およびへキシル基であり、 R 114および R116においては、 メチル基及びェチル基であり、 R4、 R5、 R6、 R 3'、 R 、 R5'、 R6'、 R3"、 R4"、 R5"、 R6"、 R44および R46においては、 メチ ル基およびェチル基であり、 R 49および R 5。においては、 メチル基であり、 R5 5においては、 メチル基、 ェチル基およびプロピル基であり、 R121および R124 においては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基およ び t e r t—ブチル基であり、 R122、 R123、 R 125および R 126においては、 メチル基およびェチル基であり、 R51、 R57、 R58、 R59、 R60、 R61および R 62においては、 メチル基、ェチル基、プロピル基、ィソプロピル基、プチル基、 . イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 3—メチルブチル基および 1 一ェチルプロピル基であり、 7 R72、 R 73、 R? 4、 R75、 R? 6および R77 においては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチノレ基、 ィ ソブチル基、 t e r t_ブチル基、 ペンチル基、 3—メチルプチル基および 1一 ェチルプロピル基であるが、 これらに限定されない。
前記「じ 6アルキル基」 および前記定義した 「。^6アルキル基」 を含む各置 換基の「0^6アルキル」部分が置換されてもよい場合における、置換された「C i— 6アルキル」の好ましい例としては、 トリフルォロメチル基、シァノメチル基、 ヒ ドロキシメチノレ基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチノレ基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 2, 2—ジヒドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプ 口ピル基、 1—ヒドロキシ _ 1ーメチル一ェチル基、 メ トキシメチル基、 2， 2 ージメ トキシェチル基、 メチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基、
Figure imgf000171_0001
ベンジル基、 4—メ トキシベンジル基、フエネチル基、 3 _フエニルプロピル基、 シクロプロピノレメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 シクロペンチルメチル 基、 2—シクロペンチルェチル基などが挙げられるが、 これらに限定されない。 本明細書において、 「じ アルキレン基」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖または分 岐鎖アルキレン基であり、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、
Figure imgf000171_0002
であるが、 これらに限定されなレ、。 本明細書において、 「C 2 _ 6アルケニル基」 とは、 炭素数 2〜6の直鎖または分 岐鎖アルケニル基であり、 例えば、 ェテニル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル 基、 ブテニル基、 イソブテニル基、 s e c—ブテニル基、 ペンテュル基、 イソぺ ンテ.二ノレ基、 ネオペンテ二ノレ基、 t e r t—ペンテ二ノレ基、 1—ェチノレプロぺニ ル基、 へキセニル基などが挙げられ、 好ましくは、 ェテュル基、 プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 ブテニル基、 イソブテニル基、 s e c—ブテュル基などの C 2— 4アルケニル基.であるが、 これらに限定されない。
本明細書において、 「C 2 _ 6アルキニル基」 とは、 炭素数 2〜6の直鎖または分 岐鎖アルキニル基であり、 例えば、 ェチュル基、 プロピニル基、 ブチニル基、 s e c—ブチニル基、ペンチニル基、ィソペンチュル基、 t e r t —ペンチニル基、 1—ェチルプロピニル基、 へキシュル基などが挙げられ、 好ましくは、 ェチュル 基、 プロピニル基、 ブチュル基、 s e c —ブチニル基などの C 2 _ 4アルキニル基 であるが、 これらに限定されない。
本明細書において、 「C 3 _ 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 8のシクロア ルキル基であり、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル 基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基などが挙げられ、 好ましくは、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などの炭素数 5〜 6のシクロ アルキル基であるが、 これらに限定されない。
本明細書において、 「C 3 _ 8シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3〜 8のシクロ アルケニル基であり、 例えば、 シクロプロぺニル基、 シクロブテニル基、 シクロ ペンテニル基、 シクロへキセニル基、 シクロヘプテニル基、 シクロォクテニル基 などが挙げられ、 好ましくは、 シクロペンテニル基、 シクロへキセニル基などの 炭素数 5〜6のシクロアルケニル基であるが、 これらに限定されない。
本明細書において、 「C 6 _ 1 4ァリール基」 とは、 炭素数 6〜1 4の芳香族炭化 水素基を表し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二リル基 （例えば、 2 ービフエ二リル基、 3—ビフエ二リル基、 4—ビフエ二リル基など）、 アントリル 基などが挙げられ、 好ましくはフエニル基であるが、 これらに限定されない。 本明細書において、 「C7_20ァラルキル基」 とは、 前記 「C6― 14ァリール基」 が前記 「じ卜 6アルキル基」 に結合してなる基であり、 例えば、 ベンジル基、 フ エネチル基、 フエニノレブチル棊、 フエニルプロピル基、 フエ二ルペンチル基、 フ ェニルへキシル基、 ナフチルメチル基、 アントリルメチル基、 ビフエ二リルメチ ル基などが挙げられ、 好ましくはべンジル基であるが、 これに限定されない。 本明細書において、 「C 7-20ァラルキルォキシ基」 とは、 前記 「C 7 20ァラル キル基」 が酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 ベンジルォキシ基、 フエ ネチルォキシ基、 フエニルブチルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基、 フエ二 ルペンチルォキシ基、 フエニルへキシルォキシ基、 ナフチルメチルォキシ基、 ァ ントリルメチルォキシ基、 ビフエ二リルメチルォキシ基などが挙げられ、 好まし くはべンジルォキシ基であるが、 これに限定されない。 、 本明細書において、 「c6_14ァリールォキシ基」 とは、 前記 「c6_14ァリール 基」 が酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 フエノキシ基、 ナフチルォキ シ碁、 アントリルォキシ基、 ビフエ二リルォキシ基などが挙げられ、 好ましくは フエノキシ基であるが、 これに限定されない。
本明細書において、 「c6_14ァリール—カルボニル基」 とは、 前記 「c6_14ァ リール基」 がカルボニル基と結合してなる基であり、 例えば、 ベンゾィル基、 ナ フタレンカルボニル基、 アントラセンカルボニル基、 ビフエニルカルボニル基な どが挙げられ、 好ましくはベンゾィル基であるが、 これに限定されない。
本明細書において、 「単環ァリール基」 とは、炭素数 6〜14の単環の芳香族炭 化水素基であり、 例えば、 フエニル基などが挙げられ、 好ましくはフエニル基で あるが、 これに限定されない。
本明細書において、 「。い？ァシル基」 とは、例えば、ホルミル基；ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 ビバロイル基などの C^e;アルキル—カルボ-ル 基；ェテノィル基、 プロぺノィル基、 ブテノィル基などの C2_6アルケニル一力 ルボニル基；ベンゾィル基などのァロイル基などであり、 好ましくはァセチル基 である。 本明細書において、 「じ —？ァシルォキシ基」 とは、 前記 「C 7ァシル基」 が 酸素原子と結合してなる基であり、 例えば、 ホルミルォキシ基；ァセチルォキシ 基、 プロピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 ビバロイルォキシ基などの Cい 6アルキル—カルボニルォキシ基；ェテノィルォキシ基、プロぺノィルォキシ基、 ブテノィルォキシ基などの C 2 _ 6アルケニル—カルボニルォキシ基；ベンゾィル ォキシ基などのァロイルォキシ基などであり、 好ましくはァセチルォキシ基であ る。 . .
本明,細書において、 「。 ァシルァミノ基」 とは、 前記 「。い 7ァシル基」 が ァミノ基と結合してなる基であり、 例えば、 ホルミルアミノ基；ァセチルァミノ 基、 プロピオニルァミノ基、 プチリルアミノ基、 ビバロイルァミノ基などの C i _
6アルキル一カルボニルァミノ基；ェテノィルァミノ基、プロぺノィルァミノ基、 ブテノィルァミノ基などの C 2 _ 6アルケニル一カルボニルァミノ基；ベンゾィル アミノ基などのァロイルァミノ基などであり、 好ましくはァセチルァミノ基であ る。.
本明細書において、 「（。 マァシル） （C i - 6アルキル） アミノ基」 とは、 前記
「◦ ^ 7ァシル基」 および「 6アルキル基」 がァミノ基と結合してなる基であ り、例えば、 （ホルミル） （メチル） アミノ基、 （ェチル） （ホルミル） アミノ基；（ァ セチル) （メチル） アミノ基、 （ァセチル） （ェチル） アミノ基、 （メチル) （プロピ ォニル） アミノ基、 （ェチル） （プロピオニル） アミノ基、 （プ、チリル） （メチル） アミノ基、 （プチリル） （ェチル） アミノ基、 （メチル） （ビバロイル） アミノ基、 (ェチル） （ビバロイル） アミノ基などの （C i - eアルキル） （〇 6アルキル一力 ルポニル） アミノ基；（ェテノィル） （メチル） アミノ基、 （ェテノィル） （ェチル） アミノ基、 （メチル） （プロぺノィル） アミノ基、 （ェチル） （プロぺノィル） アミ ノ基、 （ブテノィル） （メチル） アミノ基、 （ブテノィル） （ェチル） アミノ基など の （C 6アルキル） （C 2 6アルケニル—カルボニル） アミノ基； （ベンゾィル）
(メチル） アミノ基、 （ベンゾィル） （ェチル） ァミノなどの （Cい 6アルキル） ァロイルァミノ基などである。 本明細書において、 「4〜7員へテロ環基」 とは、 「窒素原子、 酸素原子及び硫 黄原子からなる群より選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する飽和または不 飽和の 4〜 7員へテロ環基」であり、例えば、ァゼチジニル基、 ピロリジ-ル基、 ピぺリジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 テトラヒド 口チェニル基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 ィミダゾリジニル基、 ' ビラゾリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ジォキサニル基、 フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 ピリジル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル 基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサ ジァゾリル基、 チアジァゾリル基、 トリアゾリル基、 ピリダジニル基、 ピリミジ ニル基、 ビラジニル基、 などが挙げられ、 好ましくはァゼチジュル基、 ピロリジ ニル基、 ピぺリジニル基、 ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ピロリル基、、チェ ニル基、 ォキサゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 およびピラジュル基である。 ' 事明細書において、 「5〜1 4員芳香族縮合へテロ環基」 とは、 「窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含む 5〜1 4員芳香族 縮合へテロ環基」 であり、 例えば、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾフ ラエル基、 ベンゾジォキソリル基、 ベンゾジォキシニノレ基、 ベンゾチェ二ノレ基、 ベンズィミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 インドリ ジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 シンノリニル基、 キ ノキサリニル基、 フタラジュル基、 ァクリジニル基、 フエナジニル基、 ナフチリ ジニル基などが挙げられ、 好ましくは、 ベンゾフラニル基、 ベンゾジォキソリル 基およびべンゾジォキシニル基である。
本明細書において、 「窒素含有 5〜 6員へテロ環基」 とは、 「1個の窒素を含有 し、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子をさら に含有していてもよい 5〜 6員へテロ環基」 であり、 例えば、 ピロリジニル基、 ピぺリジニル基、 ピペラジニル基およびモルホリニル基などが挙げられ、 好まし くはピロリジノ基、 ピペリジニル基およびモルホリニル基である。 本明細書において、 「窒素含有 4〜 7員へテロ環基」 とは、 「1個の窒素を含有 し、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される 1〜 3個のへテ 口原子をさらに含有していてもよい 4〜 7員へテロ環基」 であり、 例えば、 ァゼ チジニル基、 ォキサゼチジニル基、 チアゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ォキサ ゾリジニル基、 チアゾリジニル基、 イソォキサゾリジニル基、 イソチアゾリジニ ル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、モルホリ -ル基、チオモルホリニル基、 ォキサジナニル碁、 チアジナニル基、 ァゼパニル基などが挙げられ、 好ましくは ァゼチジン— 1 fル基、 ピロリジン— 1—ィル基、 ピぺリジン— 1—ィル基、 ァゼパン _ 1—ィル基、 ピペラジン— 1ーィル基、 モルホリン— 4一^ fル基、 チ オモルホリン— 4—ィル基および [ 1， 3 ] ォキサジナン _ 3—ィル基であり、 更に好ましくは、ァゼチジン— 1—ィル基およびピロリジン一 1—ィル基で、ある。
「窒素含有 4〜 7員へテ口環基」がォキソ基で置換されてもよ!/、場合における、 ォキソ基で置換された 「窒素含有 4〜 7員へテロ環基」 としては、 例えば、 2— ォキソァゼチジニル基、 3—ォキソァゼチジニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 3—ォキソピロリジニル基、 .2—ォキソピペリジニル基、 3—ォキソピベリジ- ル基、 4—ォキソピペリジニル基、 2—ォキソピペラジニル基、 3—ォキソピぺ ラジュル基、 3—ォキソモルホリニル基、 2—ォキソモルホリエル基、 1ーォキ ソ— 1 λ4—チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソ一 1 λ6—チオモルホリニル基、 2—ォキソ一 [ 1， 3 ] ォキサジナニル基などが挙げられ、'好ましくは
Figure imgf000176_0001
であるが、 これらに限定されない。 本明細書において、 「ヘテロァリール基」 とは、 「窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子からなる群より選択される 1〜 4個のへテ口原子を含有する単環または縮合 型の芳香族へテロ環基」 であり、 好ましくは 4〜 7員の芳香族へテロ環基、 若し くは、 4〜7員の芳香族へテロ環基とベンゼン環との縮合環であり、 例えば、 フ リル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリノレ基、 ピラゾリル基、 ォキサジァゾリ ル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリノレ基、 ビラニル基、 ピリジル基、 ピリダジ 二ノレ £、 ピリミジニル基、 ビラジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、イソインドリル基、ベンズォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 インドリジニル基、 キノ リル基、 イソキノリル基、 キナ ゾリニル基、 シンノリニル基、 フタラジニル基、 キノキサリニル基、 ナフチリジ ニル基、ァクリジニル基、フエナジニル基などが挙げられ、好ましくはフリル基、 チェニル基、 ピロリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 ベンゾフラニル基およびべンズォキサ ゾリル基である。 '
「ヘテロァリール基」 がォキソ基で置換されてもよい場合における、 ォキソ基 で置換された 「ヘテロァリール基」 としては、 例えば、
Figure imgf000177_0001
などが挙げられる。
本明細書において、 「単環へテロァリール基」 とは、 「窒素原子、 酸素原子及び 硫黄原子からなる群より選択される 1〜4個のへテロ原子を含有する単環の芳香 族へテロ環基」 であり、 好ましくは 4〜 7員の芳香族へテロ環基であり、 更に好 ましくは 5または 6員の芳香族へテロ環基であり、 例えば、 フリル基、 チェニル 基、 ピロリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチ ァゾリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾ リル基、 トリァゾリル基、 ビラ二ル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピリミジ -ル基、 ビラジニル基などが挙げられ、 好ましくはフリル基、 チェニル基、 ピロ リル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ' ォキサジァゾリル基、 チアジァゾリル基、 トリァゾリル基、 ピリジル基、 ピリダ ジニル基およびビラジニル基である。
「単環へテロァリール基」 がォキソ基で置換されてもよい場合における、 ォキ ソ基で置換された 「単環へテロァリール基」 としては、 例えば、
Figure imgf000178_0001
などが挙げられる。
本明細書において、 「縮合環」 とは、 「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選 ばれる 1〜 4個のへテロ原子を含有していてもよい縮合型の炭化水素基またはへ テロ環基」 であり、 好ましくは 4〜 7員環とベンゼンとの縮合環基であり、 更に 好ましぐは 5または 6員のへテロ環とベンゼンとの縮合環基であり、.例えば、 ナ フチル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ベンゾフラエル基、 ベンゾジォキ ソリル基、 ベンゾジォキシニル基、 ジヒドロべンゾジォキシニル基、 ベンゾチェ ニル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 インドリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 キナゾリニル基、 シンノリ二 ル基、 キノキサリニル基、 フタラジニル基、 ァクリジニル基、 フエナジニル基、 ナフチリジニル基などが挙げられ、 好ましくは、 ベンゾフラニル基、 ベンゾジォ キソリル基およびジヒ ドロベンゾジォキシュル基である。
本明細書において、 「ヘテロシクロアルキル基」 とは、 「窒素原子、 酸素原子及 び硫黄原子からなる群より選択される 1〜 4個のへテロ原子を含有する飽和の 4 〜 7員へテロ環基」 であり、 例えば、 ァゼチジニル基、 ピロ ニル基、 ピペリ ジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒ ドロビラニル基 v-テトラヒ ドロチェ ニル基、 ォキサゾリジ-ル基、 チアゾリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピラゾ リジニル基、 ジォキソラエル基、 .ピペラジニル基、 モルホリニル基、 ジォキサニ ル基などが挙げられ、 好ましくは [1， 3] ジォキソラン一 2—ィル基およびテ トラヒドロピラン一 4—ィル基である
本明細書において、 「結合」 とは、 直接的な接続を意味し、 例えば、 一 J i— R 101 (式中、 R101は _L2— J 2— R103である。） において、 L2が 「結合」 であ るとき、 一 J J 2_.R1 ()3を意味する。 すなわち、 かかる場合において、 J i が一CO—、 L2が 「結合」、 J 2が— O—、 R103が水素原子であるときには、 一 COOH (カルボキシル基） となる。 .， 本明細書において、 「^_6ハ口アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は 分岐鎖アルキル基が上記定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたハロアルキル基で あり、 具体的にはフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチノレ 基、 ブロモメチル基、 クロロメチノレ基、 1， 2—ジクロロェチノレ基、 2, 2—ジ クロ口ェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基等が挙げられる。
本明細 ¾において、 「^_6ハロアルキルォキシ基」 とは、 前記 「〇ト6ハロアル キル基」 が酸素原子に結合してなる基であり、 具体的にはフルォロメチルォキシ 基、 ジフルォロメチルォキシ基、 トリフルォロメチルォキジ基、 プロモメチルォ キシ基、 クロロメチルォキシ基、 1， 2—ジクロ口ェチルォキシ基、 2， 2—ジ クロ口ェチルォキシ基、 2， 2, 2—トリフルォロェチルォキシ基等が挙げられ る。
本明細書において、
Figure imgf000180_0001
など の
なる記号は、 単結合 （single bond) または二重結合 （double bond) であること を示し、 各記号において選ばれる置換基に応じて、 適宜いずれかが選ばれる。 ま た、 各記号において選ばれる置換基が一 N =、 一 C =などである場合における、 単結合と二重結合の順序は、 単結合、 二重結合の順；または二重結合、 単結合の 順のいずれであってもよい。 すなわち、 例えば、 が— N =であるとき、
Figure imgf000180_0002
は または のいずれであってもよレ'
また、 化学的にみて、
Figure imgf000180_0003
および なる部分構造は、 それぞれ、 相当する部分が
Figure imgf000181_0001
、 および
との構造式で表されていることと同義である。したがって、前記部分構造を有し、 それ以外の部分が一般式 [ 1 ] において定義した通りであるような化合物は、 全 て本発明のへテロ環化合物に包含される。
「医薬上許容し得る塩」 および 「薬学的に許容され得る塩」 とは、 上記化合物' [ 1 ] と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸などの無機酸；シユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマ ル酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハ 酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフノレオ口酢酸、 ダルコン 酸、 ァスコルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸などの有機酸；水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水 酸化アンモニゥムなどの無機塩基； メチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチル ァミン、 トリエタノーノレアミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチノレ） メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン、 N—メチル一D—グルカミン 等の有機塩基；またはリジン、 ヒスチジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸 と反応させることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の 含水物または水和物および溶媒和物も包含される。
また、 化合物 [ 1 ] においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性 体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場合は、 これら に基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在する。また、 軸不斉が存在する場合は、 これら.に基づく立体異性体が存在する。 場合によって は互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベての異性体及 びそれらの混合物が包含される。
なお、 本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。' 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与
' ' された後、 元の化合物 [ 1 ] に復元して本来の薬効を示す本発明の化合物 [ 1 ] の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩も含む。 プロドラッグは、 例 えば.、 ，経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的部位へのターゲティング のために利用される。 修飾部位としては本発明の化合物 [ 1 ] 中の水酸基、 カル ボキシル基、 アミノ基、 チオール基などの反応性の高い官能基が挙げられる。 本発明の化合物 [ 1 ] を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬 上許容される担体、賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、安定剤、保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、芳香剤、 着色剤、 甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール、 ベンジルアルコール等のアルコール、 ポリ エチレングリコール、 グリセロールトリアセテート、 ゼラチン、 ラク トース、 デ ンプン等の炭水化物、 ステア!）ン酸マグネシウム、 タノレク、 ラノリン、 ワセリン 等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液 斉 |J、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シ 口ップ剤等の形態となすことにより、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非経 口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成 人ひとり当たり、 1回に 0 . 0 1 m g乃至 3 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投与 される。
「C型肝炎の予防」 とは、 例えば検査等により H C Vが検出された人であって C型肝炎の症状が現われていない人に対し薬剤を投与すること、 或は C型肝炎の 治療後、 肝炎の症状が改善された人であって H C Vが根絶されておらず肝炎の再 発が懸念される人に対し薬剤を投与することが挙げられる。 「HCVエントリー阻害」 とは、 HCVが感染、 すなわち HCVの細胞表面へ の接着（吸着とも言う）、 細胞への侵入、脱核の何れかの過程を阻害することを示 す。
それによつて、 ウィルスの増殖が抑制されるため、 結果として、 生体内 （組織 細胞内、 血中等） でのウィルス量が減少することが期待される。
また、 本発明の C型肝炎治療剤は、 他の抗ウィルス斉 ij、 抗炎症剤および免疫増 強剤から選ばれる少なくとも.1つの薬剤との併用によって、 相乗効果を期待する 事ができる。相乗効果の期待でぎる薬剤としては、例えば、インターフェロン (例、 インターフェロン一α、 インタ一フエロン一 β、 インターフェロン一γ)、 インタ 一ロイキン （例、 インターロイキンー2、 インターロイキン一 8、 インターロイ キン一 10、.インターロイキン一 12) および TNFct またはそれらの組換体、 修飾体もしくはァゴニス ト、 各種の抗体、 ワクチン、 リボザィム、 アンチセンス ヌクレオチド等が挙げられる。 ' 坑 H I V剤の併用療法 （カクテノレ療法とも呼ばれる。） などに見られるように、 遺伝子の変異が多いウィルスに対し各種抗ウィルス剤を併用する事は、 薬剤耐性 ウィルスの出現 ·増加を抑えるためにも効果が期待できる。 このような併用とし ては、 例えば、 本発明の化合物 [1] と、 HCV— I RES阻害剤、 HCV— N S 3プロテアーゼ阻害剤、 HCV— NS 2NS 3プロテアーゼ阻害剤、 HCV— NS 5 A阻害剤、 . H C Vポリメラ一ゼ阻害剤などとの 2剤^いは 3剤以上の併用 が挙げられ、 例えば、 リバビリン （R)、 インターフェロン一 a ( I FN—ひ、 R o f e r o n (R)、 I n t r o n A (R)、 .S um i f e r o n (R)、 Mu l t i F e r o n (R)、 I n f e r g e n (R)、 Omn i f e r o n (R)、 P e g a s y s (R)ゝ PEG- I n t r o n A (R))、 インターフェロン一 /3 (F r o n e (R)、 R e b i f (R)ヽ Av o n e X (R)、 I FN ]3MOCH I DA (R))、 インターフェロン一 ω、 1 _ /3 _ L—リボフラノシル一 1 H— 1， 2, 4一 トリァゾール一 3—カルボキサミ ド、 16 α—ブロモ一 3 /3—ヒ ドロキシ一 5 α—アンドロスタン一 1 7—オン、 1H— ^ f ミダゾ一ルー 4一エタナミ ド ジ ヒ ドロクロライ ド、 HCVリボザィム He p t a z y me (R)、 ポリクローナノレ 抗体 C i v a c i r (R)、 ラタ トフエリン GPX— 400、 （I S, 2R， 8 R, 8 a R) - 1 , 2， 8_トリ ヒ ドロキシォクタヒ ドロインドリジジニゥム クロ リ ド、 HCVワクチン （MTH—.68/B、 I n n i v a x C (R)、 En g e r i x B (R))、 アンチセンスオリゴヌクレオチド I S I S_ 14803、 H ' C V— RNA転写酵素阻害剤 VP— 50406、 テトラクロロデカオキシド （高 濃度 Ox o f e r. i n (R))、 (S) _N— 3— [3— (3—メ トキシ一 4—ォキ サゾールー 5—ィルフエニル） ウレイ ド] ベンジルカルバミン酸 テトラヒ ドロ フラン一 3—ィルエステル、 4—ァミノ一 2—エトキシメチル一α， α_ジメチ ル一 1 Η—イミダゾ [4, 5— c] キノリン一 1一エタノール、 インターロイキ ン一 2 (P r ο 1 e u k i n (R))、 サイモシン ct 1等との併用が挙げられる。 (R) は商品名であることを示す。
さらに、 このような併用としては、 例えば、 本発明の化合物 [1] と、 HCV' - I RES阻害剤として、 特開平 8— 268890号、 特開平 10— 10159 1号、 特開平 7 _ 69899号、 WO 99Z61613号、 HC Vプロテア一ゼ 阻害剤として、 WO 98ノ 22496号、 WO 99 7733号、 WO 99/7 734号、 WO 00Z9543号、 WO00 9558号、 WO01/5992 9号、 WO 98/1 7679号、 EP 932617号、 WO 99/50230号、 WO 00ノ 74768号、 W〇 97/43310号、 US 5990276号、 W O01Z58929号、 WO01/771 1 3号、 WO 02ノ8198号、 WO 02 8187号、 WO 02/8244号、 WO 02 8256号、 WO 01/ 7407号、 WO01 40262号、 W〇 01/64678号、 WO 98/4 6630号、 特開平 1 1一 292840号、 特開平 10— 2981 5 1号、 特開 平 1 1— 1 27861号、 特開 2001— 103993号、 \¥〇98 4659 7号、 WO 99 64442号、 WO00/31 1 29号、 W〇 01/3296 1号、 W093 15730号、 US 7832236号、 WO00/20040 0号、 WO02Z8251号、 WO 01 16379号、 W〇 02/7761号、 HCVヘリカーゼ阻害剤として、 WO 97 36554号、 US 5830905 号、 WO 97 36866号、 US 5633388号、 WO 01/7027号、 WO00Z24725号、 HC Vポリメラーゼ阻害剤として、 WO00Z1 05 73号、 WO 00 13708号、 WO 00 18231号、 WO 00/652 9号、 WO 02/6246号、 WO 01ノ 321 53号、 WO01/60315 号、 WOO 1/77091号、 WOO 2/4425号、 WOO 2ノ 20497号、 WO00Z4141号、 インターフェロンァゴニス ト或いは増強剤として、 WO 01ノ 58877号、 特開平 1 1— 180981号、 WO 01 Z 122 14号等 の公報に記載される化合物等との併用も挙げられる。
併用投与の場合、 本発明の化合物 [1] を、 併用十る薬剤 （以下、 併用薬とい 。）と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよレ、。本発明の化合物 [1] と併用薬とを含有する医薬組成物として投与してもよく、 又は本発明の化合物 [1] を含有する医薬組成物と、 併用薬を含有する医薬組成物を別々に投与して もよい。 本発明の化合物 [1] と併用薬の投与経路は同一であっても異なってい てもよい。
併用投与の場合、 本発明のィヒ合物 [1] を、 1回に 0. lmg乃至 l gの範囲 の投与量で、 1日 1回乃至数回投与することができる。 又は、 より少ない投与量 で投与してもよい。 併用薬は、 C型肝炎の予防又は治療に使用される: ¾合の通常 の投与量、 例えば 1回に 0. 1 m g乃至 1 gの範囲の投与量で投与することがで きる。 又は、 より少ない投与量で投与してもよい。
以下に、 本発明の好ましい態様を詳細に説明する。
一般式 [ 1]における、
Figure imgf000185_0001
(式中、 Qi Qsはそれぞれ前記 [1] で定義したとおりである。 以下、 環 1と する。） において、 Q,として好ましくは、 一 N =、 -CH = , または一CO—であり、 より好まし くは、 一N二または一 CH二である。
Q3として好ましくは、 一 N =、 一 C (R49) = (ここで、 R49として好ましぐ は、 水素原子、 水酸基、 または C!_6アルコキシ基である。）、 または—CO—で あり、 より好ましくは、 一 CH =、 または一 CO—であり、.さらに好ましくは、 — CO—である。
Q4として好ましくは、 一 N―、 または _CH =である。
環.1における窒素原子の数として、 好ましくは 1または 2であり、 さらに好ま しくは 2である。
環 1として好ましくは、
Figure imgf000186_0001
であり、 より好ましくは、
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000187_0002
環 1m 環 1n 環 1o 環 1p
である。
より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000187_0003
であり、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000187_0004
ί京 la ¾1b であり、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000187_0005
である。なお、上記環 1 a〜環 1 pにおいて、 R49および R5Gはそれぞれ前記 [1] で定義したとおりである。 R 1および R 2がそれぞれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になつて形成する 下記の環：
Figure imgf000188_0001
(式中、 0 03は前記 [1] で定義したとおりである。 以下、 環 2とする。） において、
として好ましくは、 一 N (R3) ―、 -C (R3) (R4) ―、 一 C (R3) =、 または— N= (式中、 R3および R4は前記 [1] で定義したとおりである） であ る。
G2として好ましくは、 一C (R3') (R4') ―、 一 C (R3') (R4') -C (R 5') (R6') ―、 -C (R4') =、 =C (R4') 一 C (R6') =、 =C (R4') - N =、 または二 N— C (R6') = (式中、 R3'、 R4'、 R5'および R6'は前記 [ 1 ] で定義したとおりである） である。
G3として好ましくは、 一 C (R3") (R4") ―、 一 C (R3") (R4") ― C (R 5") (R6") ―、 一S―、 一 O—、 -C (R4") ―、 まだは =N— （式中、 R3"、 R4''、 R5''および R6''は前記 [1] で定義したとおりである） である。
環 2における Gい G2、 または G 3として好ましくは、 すべてが炭素原子であ るか、 またはいずれか 1つが酸素原子、 硫黄原子、.または窒素原子であり、 さら に好ましくは窒素原子である。 '
環 2として、 好ましくは、
Figure imgf000189_0001
であり、 より好ましくは、
Figure imgf000190_0001
. 環 2v 環 2w
であり、 さらにより好ましくは、
Figure imgf000190_0002
である。
より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000190_0003
であり、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000191_0001
環 21 環 IS 2m 環 2n
Figure imgf000191_0002
2o 2p 環 2s であり.、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000191_0003
であり、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000191_0004
環 2v 環 2w
であり、 より好ましい同様な態様としては、
Figure imgf000192_0001
である。 なお、 上記環 2 a〜環 2 w中、 Q 4、 R 4 3、 R 4 6および xは前記 [ 6 ] で定義したとおりである。
一般式 [ 1 ] 中の下記構造
Figure imgf000192_0002
[式中、 R R 2および Q i Q sは、 前記 [ 1 ] で定義したとおりである。] において、 環 1と環 2の組み合わせとして好ましくは、
環. laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 la と環 2f、 環 laと環 2g、 環 と環 2h、 環 laと環 2i、 環 laと環 2j、 環 laと環 2 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 laと環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2q、 環 laと環 2r、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと環 2u、 環 la と環 2v、 環 laと環 2w、 環 laと環 2x、 環 lbと環 2a、 環 lbと環 2b、 環 lbと環 2c、 環 lbと環 2d、 環 lbと環 2e、 環 lbと環 2f、 環 lbと環 2g、 環 lbと環 2h、 環 lbと環 2i、 環 lbと環 2j、 環 lbと環 2 環 lbと環 21、 環 lbと環 2tn、 環. lb と環 2n、 環 lbと環 2o、 環 lbと環 2p、 環 lbと環 2q、 環 lbと環 2r、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2t、 環 lbと環 2u、 環 lbと環 2v、 環 lbと環 2w、 環 lbと環 2x、 環 lcと環 2a、 環 lcと環 2b、 環 lcと環 2c、 環 lcと環 2d、 環 lcと環 2e、 環 lc と環 2f、 環 lcと環 2g、 環 lcと環 2h、 環 lcと環 2i、 環 lcと環 2j、 環 lcと環 2 環 lcと環 21、 環 lcと環 2m、 環 と環 2n、 環 lcと環 2o、 環 と環 2p、 環 lcと環 2q、 環 lcと環 2r、 環 lcと環 2s、 環 lcと環 2t、 環 lcと環 2u、 環 lc と環 2v、 環 lcと環 2w、 環 lcと環 2x、 環 Idと環 2a、 環 Idと環 2b、 環 Idと環 2c、 環 Idと環 2d、 環 Idと環 2 環 Idと環 2f、 環 Idと環 2g、 環 Idと環 2h、 環 Idと環 2i、 環 Idと環 2j、 環 Idと環 2 環 Idと環 21、 環 Idと環 2m、 環 Id と環 2n、 環 Idと環 2o、 環 Id.と環 2p、 環 Idと環 2q、 環 Idと環 2r、 環 Idと環 2s、 環 Idと環 2t、 環 Idと環 2u、 環 Idと環 2v、 環 Idと環 2w、 環 Idと環 2x、 環 leと環 2a、 環 leと環 2b、 環 leと環 2c、 環 leと環 2d、 環 leと環 2e、 環 le と環 2f、 環 leと環 2g、 環 leと環 2h、 環 leと環 2i、 環 leと環 2j、 環 leと環 2 環 leと環 21、 環 leと環 2m、 環 leと環 2n、 環 leと環 2o、 環 leと環 2P、 環 leと環 2q、 環 leと環 2r、 環 leと環 2s、 環 leと環 2t、 環 leと環 2u、 環 と環 2v、 環 leと環 2w、 環 leと環 2x、 環 If と環 2a、 環 If と環 2b、 環 If と環 2c、 環 If と環 2d、 環 If と環 2e、 環 If と環 2f、 環 If と環 2g、 環 If と環 2h、 環 If と環 2i、 環 If と環 2j、 環 If と環 2 環 If と環 21、 環 If と環 2m、 環 If と環 2n、 環 If と環 2o、 環 If と環 2p、 環 If と環 2q、 環 If と環 2r、 環 If と環 2s、 環 If と環 2t、 環 If と環 2u、 環 If と環 2v、 環 If と環2 、 環 If と環 2x、 環 lgと環 2a、 環 lgと環 2b、 環 lgと環 2c、 環 lgと環 2d、 環 lgと環 2e、 環 lg と環 2f、 環 lgと環 2g、 環 lgと環 2h、 環 lgと環 2i、 環 lgと環 2j、 環 lgと環 2 環 lgと環 21、 環 lgと環 2m、 環 lgと環 2n、 環 lgと環 2o、 環 lg i環 2p、 環 lgと環 2q、 環 lgと環 2r、 環 lgと環 2s、 環 lgと環 2t、 環 lgと環 2u、 環 lg と環 2v、 環 lgと環 2w、 環 lgと環 2x、 環 lhと環 2a、 環 lhと環 2b、 環 lhと環 2c、 環 lhと環 2d、 環 lhと環 2e、 環 lhと環 2f、 環 lhと環 2g、 環 lhと環 2h、 環 lhと環 2i、 環 lhと環 2j、 環 lhと環 2 環 lhと環 21、 環 lhと環 2m、 環 lh と環 2n、 環 lhと環 2o、 環 lhと環 2p、 環 lhと環 2q、 環 lhと環 2r、 環 lhと環 2s、 環 lhと環 2t、 環 lhと環 2u、 環 lhと環 2v、 環 lhと環 2w、 環 lhと環 2x、 環 liと環 2a、 環 liと環 2b、 環 liと環 2c、 環 liと環 2d、 環 liと環 2e、 環 li と環 2f、 環 liと環 2g、 環 liと環 2h、 環 liと環 2i、 環 liと環 2j、 環 liと環 2 環 liと環 21、 環 liと環 2m、 環 li と環 2n、 環 liと環 2o、 環 li と環 2p、 環 liと環 2q、 環 liと環 2r、 環 liと環 2s、 環 liと環 2t、 環 liと環 2u、 環 li と環 2v、 環 liと環 2w、 環 liと環 2x、 環 ljと環 2a、 環 ljと環 2b、 環 1 j と環 2c、 環 l jと環 2d.、 環 l jと環 2e、 環 ljと環 2f、 環 l jと環 2g、 環 l jと環 2h、 環 ljと環 2i、 環 ljと澴 2j、 環 ljと環 2 環 ljと環 21、 環 ljと環 2m、 環 l j と環 2n、 環 ljと環 2o、 環はと環 2p、 環 Uと環 2q、 環 l jと環 2r、 環 l jと環 2s、 環 l jと環 2t、 環 Uと環 2u、 環 l jと環 2v、 環 ljと環 2w、 環 ljと環 2x、 環 lkと環 2a、 環 lkと環 2b、 環 lkと環 2c、 環 lkと環 2d、 環 lkと環 2e、 環 lk ' と環 2f、 環 lkと環 2g、 環 lkと環21!、 環 lkと環 2i、 環 lkと環 2j、 環 lkと環 2k、 環 lkと環 21、 環 lkと環 2m、 環 lkと環 2n、 環 lkと環 2o、 環 lkと環 2p、 環 lkと環 2q、 環 lkと環 2r、 環 lkと環 2s、 環 lkと環 2t、 環 lkと環 2u、 環 lk と環 2v、 環 lkと環 2w、 環 lkと環 2x、 環 11 と環 2a、 環 11と環 2b、 環 11と環 . 2c、 環 11と環 2d、 環 11と環 2e、 環 11 と環 2f、 環 11と環 2g、 環 11と環 2h、 環 11と環 2i、 環 11と環 2j、 環 11と環 2 環 11と環 21、 環 11と環 2m、、環 11 と環 2n、 環 11 と環 2o、 環 11と環 2p、 環 11 と環 2q、 環 11と環 2r、 環 11と環 ' 2s、. 環 11と環 2t、 環 11と環 2u、 環 11と環 2v、 環 11 と環 2w、 環 11と環 2x、 環 lmと環 2a、 環 lmと環 2b、 環 Imと環 2c、 環 lmと環 2d、 環 lmと環 2e、 環 lm と環 2f、 環 lmと環 2g、 環 lmと環 ¾、 環 lmと環2 i、 1mと環 2j、 環 lmと環 2 環 lmと環 21、 環 lmと環 2m、 環 lmと環 2n、 環 lmと環 2o、 環 lmと環 2P、 環 lmと環 2q、 環 lmと環 2r、 環 lmと環 2s、 環 lmと環 2t、 環 lmと環 2u、 環 lm と環 2v、'環 lmと環 2w、 環 lmと環 2x、 環 loと環 2a、 環 loと環 2b、 環 loと環 2c、 環 loと環 2d、 環 loと環 2e、 環 loと環 2f、 環 loと環 2g、 環 loと環 2h、 環 loと環 2i、 環 loと環 2j、 環 loと環 2 環 loと環 21、 環 loと環 2m、 環 lo と環 2n、 環 loと環 2o、 環 loと環 2p、 環 loと環 2q、 環 loと環 2r、 環 loと環 2s、 環 loと環 2t、 環 loと環 2u、 環 loと環 2v、 環 loと環 2w、 環 loと環 2x、 環 lpと環 2a、 環 lpと環 2b、 環 lpと環 2c、 環 lpと環 2d、 環 lpと環 2e、 環 lp と環 2f、 環 lpと環 2g、 環 lpと環 2h、 環 lpと環 2i、 環 lpと環 2j、 環 lpと環 2 環 lpと環 21、 環 lpと環 2m、 環 lpと環 2n、 環 lpと環 2o、 環 lpと環 2p、 環 lpと環 2q、 環 lpと環 2r、 環 lpと環 2s、 環 lpと環 2t、 環 lpと環 2u、 環 lp と環 2v、 環 lpと環 2w、 および環 lpと環 2xであり、 より好ましくは、 環 laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 laと環 2o、 環 laと 環 2p、環 laと環 2s、環 laと環 2t、環 laと環 2u、環 laと環 2v、環 laと環 2w、 環 lbと環 2a、 環 lbと環 2b、 環 lbと環 2c、 環 lbと環 2d、 環 lbと環 2e、 環 lb と環 21、 環 lbと環 2m、 環 lbと癀 2n、 環 lbと環 2o、 環 lbと環 2p、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2t、 環 lbと環 2u、 環 lbと環 2v、 環 lbと環 2w、 環 lcと環 2a、 環 lcと環 2b、 環 lcと環 2c、 環 lcと環 2d、 環 lcと環 2e、 環 lpと環 21、 環 lc と環 2m、 環 lcと環 2n、 環 lcと環 2o、 環 lcと環 2p、 環 lcと環 2s、 環 lcと環 2t、 環 lcと環 2u、 環 lcと環 2v、 環 lcと環 2w、 環 Idと環 2a、 環 Idと環 2b、 環 Idと環 2c、 環 Idと環 2d、 環 Idと環 2e、 環 Idと環 21、 環 Idと環 2m、 環 Id と環 2n、 環 Idと環 2o、 環 Idと環 2p、 環 Idと環 2s、 環 Idと環 2t、 環 idと環 2u、 環 Idと環 2v、 環 Idと環 2w、 環 lhと環 2a、 環 lhと環 2b、 環 lhと環 2c、 環 lhと環 2d、 環 lhと環 2e、 環 lhと環 21、 環 lhと環 2m、 環 lhと環 2n、 環 lh と環 2o、 環 lhと環 2P、 環 lhと環 2s、 環 lhと環 2t、 環 lhと環 2u、 環 lhと環 2v、 環 lhと環 2w、 環 lmと環 2a、 環 lmと環 2b、 環 lmと環 2c、 環 lmと環 2d、 環 lmと環 2e、 環 lmと環 21、 環 lmと環 2m、 環 lmと環 2n、 環 lmと環 2o、 環 lm と環 2p、 環 lmと環 2s、 環 lmと環 2t、 環 lmと環 2u、 環 lmと環 2v、 環 lmと環 2w、 環 Inと環 2a、 環 Inと環 2b、 環 Inと環 2c、 環 Inと環 2d、 環 Inと環 2e、 環 Inと環 21、 環 Inと環 2m、 環 Inと環 2n、 環 Inと環 2o、 環 Inと環 2p、 環 In と環 2s、 環 Inと環 2t、 環 Inと環 2u、 環 Inと環 2v、 環 Inと環 2w、 環 loと環 2a、 環 loと環 2b、 環 loと環 2c、 環 loと環 2d、 環 loと環 2e、 環 loと環 21、 環 loと環 2m、 環 loと環 2n、 環 loと環 2o、 環 loと環 2p、 環 loと環 2s、 環 lo と環 2t、 環 loと環 2υ、 環 loと環 2ν、 環 loと環 2w、 環 lpと環 2a、 環 lpと環 2b、 環 lpと環 2c、 環 lpと環 2d、 環 lpと環 2e、 環 lpと環 21、 環 lpと環 2m、 環 lpと環 2n、 環 lpと環 2o、 環 lpと環 2p、 環 lpと環 2s、 環 lpと環 2t、 環 1P と環 2u、 環 lpと環 2v、 および環 lpと環 2wであり、
さらに好ましくは、 環 l mと環 2a、 環 lmと環 2b、 環 lmと環 2c、 環 lmと環 2d、 環 lmと環 2e、 環 lmと環 21、 環 Imと環 2m、 環 lmと環 2n、 環 lm.と環 2o、 環 lm と環 2p、 環 lmと環 2s、 環 lmと環 2t、 環 lmと環 2u、 環 lmと環 2v、 環 lmと環 2w、 環 Inと環 2a、 環 Inと環 2b、 環 Inと環 2c、 環 Inと環 2d、 環 Inと環 2e、 環 Inと環 21、 環 Inと環 2m、 環 Inと環 2n、 環 Inと環 2o、 環 Inと環 2P、 環 In と環 2s、 環 Inと環 2t、 環 Inと環 2u、 環 Inと環 2v、 環 Inと環 2w、 環 loと環 2a、 環 loと環 2b、 環 loと環 2c、 環 loと環 2d、 環 loと環 2e、 環 loと環 21、 環 loと環 2m、 環 loと環 2n、 環 loと環 2o、 環 loと環 2p、 環 loと環 2s、 環 lo と環 2t、 環 loと環 2u、 環 loと環 2v、 環 loと環 2w、 環 lpと環 2a、 環 lpと環 2b、 環 lpと環 2c、 環 lpと環 2d、 環 lpと環 2e、 環 lpと環 21、 環 lpと環 2m、 環 lpと環 2n、 環 lpと環 2o、 環 lpと環 2p、 環 lp 環 2s、 環 lpと環 2t、 環 lp と環 2u、 環 lpと環 2v、 および環 lpと環 2wであり、 、 より好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2a、 環 lmと環 2b、 環 ltnと環 2c、 環 lmと環 2d、 環 lmと環 2e、 環 lmと環 21、 環 lmと環 2m、 環 lmと環 2n、 環 lm と環 2o、 環 ltnと環 2P、 環 lmと環 2s、 環 lmと環 2t、 環 lmと環 2u、 環 lmと環 2v、 環 lmと環 2w、 環 loと環 2a、 環 loと環 2b、 環 loと環 2c、 環 loと環 2d、 環 loと環 2e、 環 loと環 21、 環 loと環 2m、 環 loと環 2n、 環 loと環 2o、 環 lo と環 2P、 環 loと環 2s、 環 loと環 2t、 環 loと環 2u、 環 loと環 2v、 および環 lo と環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 Inと環 2a、 環 Inと環 2b、 環 Inと環 2c、 環 Inと環 2d、 環 Inと環 2e、 環 Inと環 21、 環 Inと環 2m、 環 Inと環 2n、 環 In と環 2o、 環 Inと環 2p、 環 Inと環 2s、 環 Inと環 2t、 環 Inと環 2u、 環 Inと環 2v、 環 Inと環 2w、 環 lpと環 2a、 環 lpと環 2b、 環 lpと環 2c、 環 lpと環 2d、 環 lpと環 2e、 環 lpと環 21、 環 lpと環 2tn、 環 lpと環 2n、 環 lpと環 2o、 環 lp と環 2P、 環 lpと環 2s、 環 lpと環 2t、 環 lpと環 2u、 環 lpと環 2v、 および環 lp と環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2b、 環 lmと環 2c、 環 lmと環 2d、 環 lmと環 2e、 環 lmと環 21、 環 lmと環 2m、 環 lmと環 2n、 環 Inと環 2b、 環 I n と環 2c、 環 Inと環 2d、 環 Inと環 2e、 環 Inと環 21、 環 Inと環.2m、 環 Inと環 2n、 環 loと環 2b、 環 loと環 2c、 環 loと環 2d、 環 loと環 2e、 環 loと環 21、 環 loと環 2m、 環 loと環 2n、 環 lpと環 2b、 環 lpと環 2c、 環 lpと環 2d、 環 lp と環 2e、 環 lpと環 21、 環 lpと環 2m、 および環 lpと環 2nであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2o、 環 lmと環 2p、 環 lmと環 2s、 環 lmと環 2t、 環 Inと環 2o、 環 Inと環 2p、 環 Inと環 2s、 環 Inと環 2t、 環 lo と環 2o、 環 loと環 2P、 環 loと環 2s、 環 loと環 2t、 環 lpと環 2o、 環 lpと環 2p、 環 lpと環 2s、 および環 lpと環 2tであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2u、 環 lmと環 2v、 環 lmと環 2w、 環 Inと環 2u、 環 I nと環 2v、 環 Inと環 2w、 環 loと環 2u、 環 loと環.2v、 環 lo と環 2w、 環 lpと環 2u、 環 lpと環 2v、 および環 lpと環 2wであり、 ' より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 la と環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと環 2u、 環 laと環 2v、 環 laと環 2w、 環 lbと環 2a、 環 lbと環 2b、 環 lbと環 2c、 環 lbと環 2d、 環 lbと環 2e、 環 lbと環 21、 環 lbと環 2m、 環 lbと環 2η、 環 lbと環 2o、 環 lb と環 2p、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2t、 環 lbと環 2u、 環 lbと環 2v、 環 lbと環 2w、 環 lcと環 2a、 環 lcと環 2b、 環 lcと環 2c、 環 lcと環 2d、 環 lcと環 2e、 環 lcと環 21、 環 lcと環 2m、 環 lcと環 2n、 環 lcと環 2o、 環 lcと環 2p、 環 lc と環 2s、 環 lcと環 2t、 環 lcと環 2υ、 環 lcと環 2v、 環 lcと環 2w、 環 Idと環 2a、 環 Idと環 2b、 環 Idと環 2c、 環 Idと環 2d、 環 Idと環 2e、 環 Idと環 21、 環 Idと環 2m、 環 Idと環 2η、 環 Idと環 2ο、 環 Idと環 2ρ、 環 Idと環 2s、 環 Id と環 2t、 環 Idと環 2u、 環 Idと環 2v、 および環 Idと環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 la と環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと環 2u、 環 laと環 2v、 環 laと環 2w、 環 lbと環 2a、 環 lbと環 2b、 環 lbと環 2c、 環 lbと環 2d、 環 lbと環 2e、 環 lbと環 21、 環 lbと環 2m、 環 lbと環 2η、 環 lbと環 2o、 環 lb と環 2p、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2t、 環 lbと環 2u、 環 lbと環 2v、 および環 lb と環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 lcと環 2a、 環 lcと環 2b、 環 と環 2c、 環 lcと環 2d、 環 lcと環 2e、 環 lcと環 21、 環 lcと環 2m、 環 lcと環 2n、 環 lc ■' と環 2o、 環 lcと環 2p、 環 lcと環 2s、 環 lcと環 2t、 環 lcと環 2u、 環 lcと環 2v、 環 lcと環 2w、 環 Idと環 2a、 環 Idと環 2b、 環 Idと環 2c、 環 Idと環 2d、 環 Idと環 2e、 環 Idと環 21、 環 Idと環 2m、 環 Idと環 2n、 環 Idと環 2o、 環 Id と環 2p、 環 Idと環 2s、 環 Idと環 2t、 環 Idと環 2υ、 環 Idと環 2v.、 および環 Id と環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 lbと環 2b、 環 lb • と環 2c、 環 lbと環 2d、 環 lbと環 2e、 環 lbと環 21、 環 lbと環 2m、 環 lbと環 2n、 環 lcと環 2b、 環 lcと環 2c、 環 lcと環 2d、 環 lcと環 2e、 環 lcと環 21、 環 lcと環 2m、 環 lcと環 2n、 環 Idと環 2b、 環 Idと環 2c、 環 Idと環 2d、 環 Id と環 2e、 環 Idと環 21、 環 Idと環 2m、 および環 Idと環 2nであり、
より好ましい同様な態様としては、 璩 laと環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 lbと環 2o、 環 lbと環 2p、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2t、 環 lc と環 2o、.環 lcと環 2p、 環 lcと環 2s、 環 lcと環 2t、 環 Idと環 2o、 環 Idと環 2p、 環 Idと環 2s、 および環 Idと環 2tであり、
より好ましい同様な態様としては、 癀 laと環 2u、 環 laと環 2v、 環 laと環 2w、 環 lbと環 2u、 環 lbと環 2v、 環 lbと環 2w、 環 lcと環 2u、 環 lcと環 2v、 環 lc と環 2w、 環 I dと環 2u、 環 Idと環 2v、 および環 Idと環 2wであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 lbと環 2a、 環 lcと環 2a、 環 Idと環 2a、環 lmと環 2a、環 Inと環 2a、環 loと環 2a、および環 lpと環 2a、 であり、
より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 lbと環 2a、 環 lcと環 2a、 および環 Idと環 2aであり、
より好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2a、 環 Inと環 2a、 環 loと環 2a、 および環 lpと環 2aであり、 . - より好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと環 2c、 環 laと環 2d、 環 laと環 2e、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと環 2n、 環 la ' と環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと環 2u、 環 laと環 2v、 環 laと環 2w、 環 lbと環 2n、 環 lbと環 2s、 環 lbと環 2v、 環 lcと環 2v、 環 Idと環 2v、 環 lhと環 2v、 環 lmと環 2v、 環 Inと環 2v、 環 loと環 2v、 およ び環 lpと環 2vである。
さらにより好ましくは、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと環 2u、 環 laと環 2o、 環 laと環 2p、 環 laと環 2v、 および環 laと環 2wであり、 '' さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2a、 環 laと環 2b、 環 laと 環^、 環 laと環 2d、 および環 laと環 2eであり、
さ により好ましい同様な態様としては、環 laと環 2a、環 laと環 2b、および環 laと環 2eであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2c、 および環 laと環 2dで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 21、 環 laと環 2m、 環 laと 環 2o、 および環 laと環 2pであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 21、 および環 laと環 2mで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2o、 および環 laと環 2pで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2n、 環 laと環 2s、 環 laと 環 2t、環 laと環 2u、環 laと環 2v、環 laと環 2w、環 lbと環 2n、環 lbと環 2s、 および環 lbと環 2vであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2n、 および環 lbと環 2nで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2s、 環 laと環 2t、 環 laと 環 2u、 および環 lbと環 2sであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 laと環 2v、 環 laと環 2w、 環 lbと 環 2s、 および環 lbと環 2vであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、環 lcと環 2v、環 Idと環 2v、および環 lhと環 2vであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 lcと環 2v、 および環 Idと環 2vで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 ltnと環 2v、 環 Inと環 2v、 環 loと 環 2v、 および環 lpと環 2vであり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 lmと環 2v、 および環 loと環 2vで あり、
さらにより好ましい同様な態様としては、 環 Inと環 2v、 および環 lpと環 2vで ある。
環 2における R 46の置換位置としては、 R 43が結合する炭素原子または窒素原 子から 1または 2原子離れた結合可能な炭素原子に置換する事が好ましく、 さら に好ましくは 1原子離れた結合可能な炭素原子に置換する事が好ましい。
一般式 [1] において、
Figure imgf000200_0001
が単環である場合、 R1 (および R41)、 および、 R2 (および R42) の好ましい 態様として以下が挙げられる。
R1として好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) C -6アルキル基 （該じい 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C2_6ァルケ-ル基（該 C2— 6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) - J !-R101 (ここで、 J iおよび R 101は、 前記 [1] と同義である。）、 または
(5) C6_14ァリール基 （該 C , 4ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）
である,。
R1として好ましい態様の 1つとして、 水素原子以外の置換基が挙げられる。 R1として更に好ましくは、
(1) アルキル基 （該じ アルキル基は、 グループ Fから選ばれる！:〜 3 個の置換基で置換されてもよい。）、ここで、当該アルキル部位として、メチル基、 ェチル基、 プロビル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基または、 t—ブチル基が好ましい。 （2) C2_6アルケニル基 （該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) - J !-R101 (ここで、' J および R101は、 前記 [1] と同義である。）、 または
(4) C6_147リール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよレ、。）
である。
R1として更に好ましくは、 R1が、 一 J — Rl t であり、
ここで、 J ,として好ましくは、
(1) -N(R102)- (式中、 R 1 ° 2は水素原子または Cぃ6アルキル基である。）、
(2) 一 O -、
(3) — S―、
(4) 一 CO—、
(5) — CO— O—、 または (6) — CO— N (R102) 一 （式中、 R102は前記 [1] と同義である。） であ り、
J iとして更に好ましくは、 一N (R102) ―、 一0—または一 S—であり、 R 101として好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) — L2— J 2 - R103、 および、
(3) じい 6アルキル基であり、
更に、 L2として好ましくは、 結合または Ci-6アルキレン基であり、 更に好ま しくは、 アルキレン基であり、 更に好ましくは、 メチレン、 エチレンまた はプロピレンであり、
J 2として好ましくは、 '
(1)— N(R1 Q4)— (式中、 R1 Q4は水素原子または — 6アルキル基である。）、
(2) —0 -、
(3) .—CO—、
(4) _S02—、
(5) 一 CO— O—、
(6) -CO-N (R104) ― (式中、 R104は前記 [1] と同義である。）、 また は
(7) — S02_N (R104) 一 （式中、 R104は前記 [1] と同義である。） で あり、
R 11)3として好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) C^ 6アルキル基、 または
(3) C — 6アルキル—カルボニル基である。） であり、
あるいは、 R1Q 1は、 R1 Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 その他の好ましい態様としては、 R1が、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) C — 6アルキル基 （該 Cr アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5), C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) _ J「R101
[式中、 .
J ま
(1) 一 N (R102) - (式中、 R1 G2は水素原子または C^eアルキル基で ある。）、
(2) — O—、
(3) - S -、 '
(4) 一 CO—、
(5) — CO— O—、
(6) —O— CO—、
(7) -CO-N (R102) 一 （式中、 R102は前記と同義である。）、 または
(8) -S02-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。） であ
•9、
R 101は
(1) 水素原子、
(2) 一し 2— J 2-R103
(式中、
L2は ( 1 ) 結合、 または .
(2) Ci 6アルキレン基であり、
J 2は
( 1) -N (R 104) - (式中、 R 104は水素原子または C:— 6アルキ ル基である。）
(2)
(3).
(4)
(5)
(6)
(7) 4は前記と同義であ,る。）、 または
- (式中、 R1 Q 4は前記と同義である。） であり
R103は
( 1 ) 水素原子、 '
(2) じ1_6ァルキル基'(該じ1ー6ァルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C - 6アルキル—カルボニル基 （該 C -6アルキル—カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) C^6アルキルスルホニル基（該 C _ 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。）、
(3) 6アルキル基 [該 C ^ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 二トロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基であり、 但し、 ここでグループ Fは、 C6— 14ァリール基、 C6 14ァリール—ォキシ基、
92 C6— 14ァリール—カルボニル基、 ヘテロァリール基、 および、 R91および R 力 それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する窒素含有 4〜 7員へテ口 環基のいずれも含まない（すなわち、 R 1として、環状置換基の一切を含まない。）。 一般式 [1] において、
R 49および R 5 Qとして好ましくは、それぞれ同一もしくは異なって、水素原子、 水酸基またはメ トキシ基である。
R5Gとして更に好ましくは、 水素原子である。
R43として好ましくは、 一 L3— J 3— R113 (式中、 各記号は前記 [1] で定 義したとおりである） または Ci-6アルキル基 [該 C -6アルキル基は、 ハロゲン 原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_147リール基 （該 C6_14ァリール基は、 グル ープ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 (該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換され てもよレ、。：)、 および C 3— 8シクロアルキル基 （該 C3_ 8シクロアルキル基は、 グル ープ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3' 個の置換基で置換されてもよい。] である。
R43として更に好ましくは.、 R43が、 一 L3_J 3_R113 (式中の記号は前記 [1] で定義したとおりである） であり、
ここで、 L3として好ましくは、
(1) 結合、 または
(2) じい 6アルキレン基であり、
J 3として好ましくは、
(1) -N(R114)- (式中、 R 114は水素原子または Cぃ6アルキル基である。）、
(2) 一 O—、
(4) 一 C〇一、
(5) 一 S02—、
(6) — CO— O—、 または
(7) -CO-N (R114) ― (式中、 R】 14は前記と同義である。） であり、 R1 13として好ましくは、 (1) 水素原子、 .
(2) -L4- J4-R115 (式中の各記号は前記と同義である。）、 または
(3) C^ 6アルキル基 [該じい 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 C6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 および C 3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。]、 もしくは、
R 113が、 R114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） である。
ここで、 L4として好ましくは、 結合または Ci_6アルキレン基であり、 ' .J4として好ましくは、.
(l)-N(R116)- (式中、 R 116は水素原子または C 6アルキル基である。）、
(2) — 0_、 または '
(3) —CO -であり、
R115として好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) じい 6アルキル基 （該 C^ eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(3) じ,^アルキル一カルボニル基 （該 Ci-6アルキル一カルボニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） であり、
もしくは、 R115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である。
R43として更に好ましい同様な態様として、 R43の 6アルキル基は、 メチ ル基、 ェチル基、 シァノメチル基または無置換のベンジル基である。
Xとして好ましくは、 1である。
R46として好ましくは、 水素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基またはメ トキ シ基である。
環 Aとして好ましくは、
Figure imgf000207_0001
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 および Q16は、 それぞれ同一もしくは異なって、 — N =または一 CH =であり、 その他記号は前記 [6]記載の通りである。） であ る。
として具体的には、
Figure imgf000207_0002
(式中、 R51、 R 55および aは前記 [6] で定義したとおりである。
が挙げられる。
環 Aとして好ましくは、
Figure imgf000208_0001
(式中、 R51、 R55および aは前記 [6] で定義したとおりである。） であり、
環 Aとして更に好ましくは、
Figure imgf000208_0002
(式中、 R51、 R55および aは前記 [6] で定義したとおりである。） であり、
環 Aとして最も好ましくは、
Figure imgf000208_0003
(式中、 R51、 R 55および aは前記 [6] で定義したとおりである。） である。 ここで、 R 55として好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) C アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルキニル基（該 C2— 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) ,- J 5-R121 (ここで、 J 5および R 121は、 前記 [6] 記載の通り。）、
(6) 単環ァリール基、
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または .， (8) ヘテロシクロアルキル基である。
また、 R55としての好ましい態様の 1つとして、 水素以外の置換基が挙げられ る。
R55として更に好ましくは、 一 J 5— R121 (式中、各記号は前記で定義したと おりである。） であり、 ' .
ここで、 J 5として好ましくは、 '
(1) -N(R122)- (式中、 R 122は水素原子または Cぃ6アルキル基である。）、
(2) — O -、 .
(3) —CO—、
(4) —CO— O—、
(5) -CO-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。）、 または
(6) — N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または C — 6アルキル基 である。） であり、
J 5として更に好ましくは、 一 N (R122) 一、 一〇一または一 N (R123) 一 CO—であり、
R121として好ましくは、 水素原子または一 L6— J 6— R124 (式中、 各記号 は前記 [6] で定義したとおりである。） である力、 もしくは、 R121は、 R122 とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する窒素含有 4〜 7員へテ口環 基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
(1) グループ F、
(2) アルキル基 （該 Ci-6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3
' 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C^ 6アルコキシ基（該 Ci— 6アルコキシ基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であり、 ' ここで、 L6として好ましくは、 結合または アルキレン基であり、
• J 6として好ましくは、
(1)—N (R125)— (式中、 R125は水素原子または C^eアルキル基である。）、
(2) — O -、
(3) —CO—、
(4) —CO— 0_、 、
(5) -CO-N (R125) ― (式中、 R125は前記と同義である。）、
(6) 一 N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または Ci— 6アルキル基 である。）、
(7) — N (R1.26) — S02— (式中、 R126は前記 同義である。）、
(8) -N (R126) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義である。）、 または (9) — N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R126は前記 と同義である。） であり、
■ R 124として好ましくは、 水素原子または アルキル基 （該 Ci- 6アルキル 基は、グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である力 \ あるいは、 R124は、 R 125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） である。 aとして好ましくは、 1または 2であり、 更に好ましくは、 1である。
R51として好ましくは、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、 -
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
' (4) ニトロ基、
(5) 水酸基、
(6) ,ホノレミノレ基、
' (7) カルボキシル基、
(8) Ci-6アルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C 2 6アルケニル基、
(10) アルコキシ基（該 Cい 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる
1〜 3個の置換基で置換ざれてもよい。）、
(1 1) C 6アルキルチオ基、
(1 2) C^eアルキルスノレライニル基、
(1 3) C 6アルキルスルホニル基、
(14) C! 6アルキル—カルボニル基（該 Cぃ6アルキル—カルボ-ル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 5) — 6アルコキシ一力ノレボニル基、
(1 6) — N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記 [6] と同義であ る。）、
(1 7) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記 [6] と同 義である。）、 または
(1 8) — C (R59) =N (R60) (式中、 R 59および R 60は前記 [6] と同義 である。） であるか、
あるいは、 2つの隣り合った R 51は、 それらが結合する環と一緒になつて形成す る縮合環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換され てもよい。） である。
R51として好ましい態様の 1つとして、 水素以外の置換基が挙げられる。 R51として好ましい態様の 1つとして、 2つの隣り合った R51が、 それらが結 合する環と一緒になつて縮合環を形成しない置換基が挙げられる。
ここで、 R57および R58として好ましくは、
(1) 水素原子、.
(2 ) .Ci— eアルキル基、
(3) Cぃ6アルキルスルホニル基、
(4) C 6アルキル—カルボニル基、 または
(5) アルコキシ一カルボニル基であるか、 . あるいは、 R57および R58は、それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成す る窒素含有 4〜 7員へテロ環基である。
R 59として好ましくは、 水素原子であり、
R 6°として好ましくは、 水酸基または C^eアルキル一カルボニル一ォキシ基 である。） である。 '
ここで、 環 Aとしては、
Figure imgf000212_0001
が挙げられる。
R 95および R 98として好ましくは、 R 51で挙げられた置換基が挙げられる。 R 95として更に好ましくは、 .
(.1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) ホルミル基、
(5) 。い 6アルキル基 （該 C^ 6アルキル基は、 グループ Gかち選ばれる 1〜3 個の置換基で置 されてもよい。）
(6) ,Ci— 6アルキルスルフィエル基（該 C〗— 6アルキルスルフィニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C卜 6アルキルスルホニル基（該 アルキルスルホニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。..
R95として最も好ましくは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、ホルミル基、 トリフルォロメチル基、 メタンスルフィエル基、 メタンスルホニル基、 または タンスノレホニル基である。
ここで、 R 98として好まし.くは、
(1) ハロゲン原子、 '
(2) ニトロ基、
(3) ホルミル基、
(4) C — 6アルキル基 （該 C^ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。） '
(5) C2_6アルケエル基（該 C2_6ァルケ-ル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) C t— 6アルキルスルホ -ル基 （該 C i— 6アルキルスルホニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） であり、 R 98として更に好ましくは、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 n—ブチル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 トリフルォロメチル基、 ビュル 基、 メ トキシ基、 またはメタンスルホニル基である。 環 Bとして好ましくは、
Figure imgf000214_0001
(式中、 Q21、 Q22、 Q23、 Q24、 および、 Q25は、 それぞれ同一もしくは異 なって、 _N =または一 CH =であり、 ここで、 2つの隣り合った R71が結合す る環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換 基でさらに置換されてもよい。） を形成してもよく、 その他記号は前述の通り。) である。
ここで、 Q2い Q22、 Q23、 Q24または、 Q25が、 すべて一 CH =である力、 または何れか 1つが一 N二であることが好ましい。 ' 環 Bとして更に好ましくは、
Figure imgf000214_0002
または
{式中、 . R71および bは、 前記 [6] で定義したとおりであり、 R82は、 R71と 同義である （但し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1または 2であり、 R 82とその隣り合った R71は、 それぞれが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該 縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を 形成してもよい。} である。
環 Bとして具体的には、
Figure imgf000215_0001
Figure imgf000215_0002
(式中、 各記号は前記で定義したとおりである が挙げられる。 環 Bとして更に好ましくは、
Figure imgf000216_0001
(式中、 R83および R84は、 それぞれ同一若しくは異なって、 前記 [6]の R71 と同義であり、 R82および R84は、 それぞれが結合する環と一緒になつて; 縮合 環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよ ■ レ、。） を形成しても良く、 その他記号は前述の通りである。） であり、
二こで、 Q21および Q25として好ましくは、 一 CH =である。
好ましい環 Bとして具体的には、
Figure imgf000217_0001
(式中、
環 B' として好ましくは、 (1) 単環ァリール基、 または .
(2) 単環へテロァリール基であり、
bとして好ましくは、 1または 2であり、
R71として好ましくは、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 '
(3) シァノ基、
(4) ,水酸基、
(5) ホルミノレ基、
(6) カルボキシル基、
(7) C -6アルキル基 （該 Ci- 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) C2— 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C^eアルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) じ、 アルキル一カルボニル基、
(1 1) C —6アルコキシ一カルボ-ノレ基、
(1 2) .—N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義である。）、 (1 3) — C〇_N (R72) (R73) (式中、 R7'2および R73は前記と同義であ る。）、
(14)一 C (R74) =N (R75) (式中、 R74および R75は前記と同義である。）、
(1 5) 単環ァリール基、
(16) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(1 7) ヘテロシクロアルキル基である力、
あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成 してもよレ、。 } である。
R 82の好ましい態様としては、.
(1) ハロゲン原子、
(2) ホノレミノレ基、
(3) C — 6アルキル基 （該 -6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。.）、 更に好ましくは、 メチル基またはェチル基で ある。
(4) C 2-6ァルケ-ル基（該 C 2— 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましくは、 ビュル基、 1 _メチル プロぺニノレ基またはプロぺニノレ基である。
(5) C — 6アルコキシ基（該 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 3個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましくは、 メ トキシ基またはエト キシ基である。
(6) — C (R74) =N (R75) (式中、 R74および R75は前記と同義である。）、 更に好ましくは、 一 CH NOH、 および下記化学式
Figure imgf000219_0001
で表される基である。
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8) ヘテロシクロアルキル基である。
R 83の好ましい態様としては、
( 1 ) ハロゲン原子、
(2) ホノレミノレ基、
(3) C^eアルキル基 （該 C アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。).、 更に好ましくは、'メチル基またはェチル基で ある。
(4) C2— 6アルケ-ル基（該 C2— 6アルケニル基は、.グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましくは、 ビニル基、 1 _メチル プロぺニル基またはプロぺニル基である。
(5) Ci— 6アルコキシ基（該 C^eアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましくは、 メ トキシ基またはエト キシ基である。
(6) 一 C (R74) =N (R75) (式中、 R74および R75は前記と同義である。）、 更に好ましくは、 — CH = N〇H、 および下記化学式
Figure imgf000220_0001
で表される基である。
(7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Εから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換.されてもよい。）、 または
■ (8) ヘテロシクロアルキル基である。
R 84の好ましい態様としては、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 水酸基、
(4) C -6アルキル基 （該 Ci— 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましくは、 メチル基、 ェチル基または トリフルォロメチノレ基である。
(5) Ci— 6アルコキシ基（該 C,— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 更に好ましぐは、 メ トキシ基である。 ま たは、
(6) 一 N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、前記 [6]記載の通り。）、 更に好ましくは、 ジメチルァミノ.基である。
ここで、 R 72および R 73として好ましくは、 それぞれ同一もしくは異なって、
(1) 水素原子、
(2) C — 6アルキル基 （該 C 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C — 6アルキルスノレホニル基、
(4) C — 6アルキル—カルボニル基、
(5) , Cぃ6アルコキシ一カルボ-ル基、
(6) 力ルバモイノレ基、
(7) 水酸基、
(8) アミノ基、 または
(9) — 6アルキル一カルボニル一アミノ基である力、
あるいは、
R 72および R 73は、それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する窒素含 有 4〜 7員へテロ環基であり、
R 74として好ましくは、 '
(1) 水素原子、
(2) C^ 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R75として好ましくは、
(1) 水酸基、
(2) Ci— 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(3) 一 N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それぞれ同一もしくは 異なって、水素原子、 C^ eアルキル基または Cい 6アルキル一カルボニル基であ る。） である。
一般式 [1] において、 以下一般式で表される化合物もまた、 好ましい態様の つである (
Figure imgf000222_0001
で表される化合物；
Figure imgf000222_0002
で表される化合物；
Figure imgf000223_0001
または で表される化合物
Figure imgf000223_0002
Figure imgf000224_0001
で表される化合物；
Figure imgf000224_0002
で表される化合物；
Figure imgf000225_0001
または で表される化合物；
Figure imgf000225_0002
で表される化合物；
Figure imgf000225_0003
または で表される化合物；
Figure imgf000226_0001
ま で表される化合物；
Figure imgf000226_0002
Figure imgf000226_0003
Figure imgf000227_0001
Figure imgf000227_0002
Figure imgf000228_0001
を意味する。） で表される化合物 （上記一般式中、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 R \ R R 55および R 71は、 それぞれ前記 [1] 記載の通りであり、 Q13およ び Q14は、 それぞれ前記 [6] 記載の通りであり、 R 95および R 98は、 それぞれ 前記 [1 2] 記載の通りであり、 Q2い Q22、 Q23および Q24は、 それぞれ前 記 [1 4] 記載の通りであり、 R82は、 前記 [1 7] 記載の通りである。）。 以下に、 各置換基の好ましい例を具体的に列挙する。
0 %
[式中、 Q Qsはそれぞれ前記 [1] で定義したとおり ある。]
の好ましい例としては、
Figure imgf000229_0001
が挙げられる。
Aにおいて、
Figure imgf000229_0002
[式中、 A，、 R 51および R 55は前記 [1] で定義したとおりである。] の好まし い例としては、
Figure imgf000230_0001
' [式中、 R 5 5は前記 [ 1 ] で定義したとおりであり、 その他の記号は、 以下に説 明する。] が挙げられる。
上記式中、. r 5 2の好ましい例としては、 水素、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原 子、 メチル基、 ェチル基、 n—ブチル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル 基、 ビュル基、 1—メチルビュル基、 2—メチルプロぺニル基、 プロぺニル基、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシイソプロピル基、 ベンジルォキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 ヒドロキシィミノメチル基、 ァセチル ォキシィミノメチル基、 ホルミル基、 トリフルォロメチルカルボニル基、ァセチ ノレ基、 メ トキシカルボニル基、カルボキシル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N , N—ジメチルカルバモイル基、 メチルチオ基、 メチルスルホニル基、 メチルスル フィニル基、ェチルスルホニル基、アミノ基、メチルアミノ塞、ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 メチルスルホ-ル基ァミノ基、 水酸基お よびメ トキシ基が挙げられる。
上記式中、 r 5 3の好ましい例としては、 水素原子、 塩素原子、 水酸基、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 n—プロピルアミノ基、 モルホリノ基およびべンジルォキシ 基が挙げられる。
上記式中、 r 5 4の好ましい例としては、 水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 臭 素原子、 水酸基、 メチル基、 メ トキシ基、 シァノ基、 ニトロ基、 アミノ基、 メチ ノレアミノ基、 ェチルァミノ基、 ホルミル基、 エトキシカルボニル基、 メ トキシカ ルボニルァミノ ¾、 ァセチルァミノ基、 t一ブトキシカルボニルァミノ基、 メチ ルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル基、 カルボキシル基、 N, N—ジメチルカ ルバモイル基およびジメチルァミノ基が挙げられる。 - 上記式中、 r 5 6の好ましい例としては、 水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 臭 素原子、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 ビニル基、 メ トキシ基およびベンジルォ キシ基が挙げられる。
上記式中、 r 5 7の好ましい例としては、 水素原子、 水酸基、 ィゾプロポキシ基 およびべンジルォキシ基が挙げられる。
上記式中、 R 5 5の好ましい例としては、 水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 メチル基、 ェチル基、 n 一プロピル基、 メチルァミノメチル基、 N， N—ジメチルァミノメチル基、、 ヒ ド ロキシメチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒ ドロキシプロピニル基、 水 酸基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシ カルボニル基、ェトキシカルボニル基、ェチルァミノ基、 n—プロピルァミノ基、 n _ブチルアミノ基、ィソプロピルアミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 1一ェチルプロピルアミノ基、 1 3—メチルプロピルアミノ基、ジメチルァミノ基、 N—メチル一N—プロピルアミノ基、 ジェチルァミノ基、 力ルバモイル基、 メチ ルカルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 および下記化学式
Figure imgf000232_0001
230
Figure imgf000233_0001
で表される置換基が挙げられる。
上記式中、 r 5 9の好ましい例としては、 水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 N— メチルカルバモイルメチル基、 N—ァセチルァミノメチル基、 N—メチルカルバ モイル基、 水酸基、 力ルバモイルォキシ基、 N—メチルカルバモイルメ トキシ基 およびァセチルァミノ基が挙げられる。
上記式中、 r 6 °の好ましい例としては、 水素原子またはヒドロキシメチル基が 挙げられる。
上記式中、 r 6 1の好ましい例としては、 水素原子、 メチル基、 トリフルォロメ チル基、 ヒ ドロキ:ンメチル基、 メチルカルバモイルメチル基、 カルボキシル基、 メ .トキシカルボ-ル基、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N, N— ジメチルカルバモイル基、 N—ェチルカルバモイル基、 N—イソプロピル力ルバ モイル基、 N_ ( t—ブトキシカルボ-ル） —N—メチルァミノ基、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 N—ァセチル一 N—メ ' チルァミノ基、 ェチルカルボニルァミノ基、 イソプロピルカルボニルァミノ基、 n—プロピルカルボニルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 水酸基、 メ トキ シ基.、 ， 2—ァセチルアミノエトキシ基、 3—ァセチルァミノプロポキシ基、 N— メチルカルバモイルメ トキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 3—ヒ ドロキシプ 口ポキシ基、 2— (N—メチルカルバモイル） エトキシ基おょぴ N_メチルカル バモイルォキシ基が挙げられる。 、 上記式中、 r 62の好ましい例としては、 水素原子、 メチル基およびヒ ドロ.キシ メチル基が挙げられる。
上記式中、 r 63の好ましい例としては、 水素原子、 水酸基、 メ トキシ基、 ジメ チノレアミノ基、 エトキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシメチル基、 メ トキシメチル基およびフエノキシメチル基が挙げられる。
上記式中、 r 64の好ましい例としては、 水素原子、 水酸基およびメ トキシ基が 挙げられる。
上記式中、 r 65の好ましい例としては、 水素原子、 メチル基、 ァセチル基、 N —メチルカルバモイル基およびメチルスルホニル基が挙げられる。
R51の好ましい例としては、 r 52、 r 53、 r 54、 および、 r 56で挙げられた 例が挙げられる。 また、 2つの隣り合った R51が、 それらが結合する環と一緒に なって形成する縮合環としては、
Figure imgf000234_0001
が挙げられる。
R95の好ましい例としては、 r 52で挙げられた例が挙げられる （但し、 水素原 子を除く。）。 R 98の好ましい例としては、 r 56で挙げられた例が挙げられる。 環 Bにおいて、
Figure imgf000235_0001
が挙げられる。
r 72の好ましい例としては、 水素原子およびメチル基が挙げられる。
r 73の好ましい例としては、 水素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子、 メ チル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 トリフルォロメチル基、 ヒ ドロキシメチル 基、 i—ヒ ドロキシェチル基、 ビニル基、 1—メチルビニル基、 1， 2—ジヒ ド ロキシェチル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシィミノメチル基、 メ トキシィミノメチル 基、 t—ブトキシイミノメチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 ァ セチル基、 ホルミノレ基、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N， N - ジメチルカルバモイル基、 N— ( t—プチル） 力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシ 力ルバモイル基、 メチルスルホニルァミノ基、水酸基、 メ トキシ基、エトキシ基、 イソプロポキシ基、 t _ブトキシ基、 n—プロポキシ基、 n _ブトキシ基、 トリ フゾレオロメ トキシ基、アミノ基、ジメチノレアミノ基、 トリメチルアンモニゥム基、 ァセチルァミノ基、 ァセチルメチルァミノ基、 ウレイ ド基、 メ トキシカルボニル アミノ基、 t一ブトキシカルボニルァミノ基、 および以下の構造式
Figure imgf000236_0001
で表される置換基が挙げられる。
r 7 4の好ましい例としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メ チル基、 ェチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 水酸基、 メ トキシ基、 ジ メチルァミノ基、 カルボキシル基および力ルバモイル基が挙げられる。
r 75の好ましい例としては、.水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ビ ニル基、 プロぺニル基、 1—メチルビニル基、 2— (メ トキシカルボニル） ビニ ル基、 ホルミル基、 ァセチル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシィミノメチル基、 ヒ ドロ キシメチルイミノメチル基、 メチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 水酸基およびォキサゾリル基が挙げられる。
r 76.の好ましい例としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 水 酸基およびメ トキシ基が挙げられる。
r 77および r 78の好ましい例としては、 それぞれ、 水素原子、 水酸基およびメ トキシ基が挙げられる。 ' r 79、 r 8Qおよび r 81の好ましい例としては、 それぞれ、水素原子およびメチ ル基が挙げられる。
R71の好ましい例としては、 r 72、 r 73、 r 7 r 75、 および、 r 76で挙げ られた例が挙げられる。 また、 2つの隣り合った R 71が、 それらが結合する環と 一緒になつて形成する縮合環 しては、
Figure imgf000237_0001
が挙げられる。
R82の好ましい例としては、 r 73で挙げられた例が挙げられる （但し、 水素原 子を除く。）。 R84の好ましい例としては、 r 74で挙げられた例が挙げられる。 R83の好ましい例としては、 r 75で挙げられた例が挙げられる。
Figure imgf000238_0001
が挙げられる。
R1は、 好ましくは、 水素原子、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ジメチルァミノ 基、 ェチルァミノ基、 N—ェチル—N—メチルァミノ基、 ジェチルァミノ.基、 N —メチル一 N— (n—プロピル） アミノ基、 N—イソプロピル一N—アミノ基、 N—イソプロピル一N—メチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基、 N— ( s e cーブチル) 一N—メチルァミノ基、 t—プチルァミノ基、 N— (t_プチルメ チル） 一 N—ァミノ基、 メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 1—ェチルプロピル基、 1, 1—ジメチルプロピル基、 1—メチルビュル基、 ァセチル基、 カルボキシル基、 エトキシカルボニル基、 2—メチルプロピルォキシカルボニル基、 N—メチルカ ルバモイル基、 N， N_ジメチルカルバモイル基、 ェチルチオ基、 エトキシ基、 イソプロピルォキシ基、 n—プロピルォキシ基、 n—ブチルォキシ基、 メ トキシ エトキシ基、 フエニル基、ベンジル基、 フエネチル基、 3 _フエニルプロピル基、 および下記構造式：
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
HO ヽ
Figure imgf000239_0003
で表される置換基である。
R2の好ましい例は、 水素原子、 メチル基およびェチル基である。
前記 [1] において、 R1および R2が、 それらがそれぞれ結合する Q4 (Q4 は前記 [1] で定義したとおりである） および炭素原子と一緒になつて形成して もよい
、 Q
!i4
。3
[式中、' Gi〜G3および Q4は前記 [1] で定義したとおりである。]
の好ましい例としては、 例えば、 以下のものが挙げられる：
(1) 以下の化学式
Figure imgf000240_0001
[上記式中、 R 4 3は、 好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 2—ヒ ドロ キシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロピ ル基、 1ーヒ ドロキシ一 n—ブチル基、 2—メ トキシェチル基、 メチルシアノメチ ル基、 ' 2—アミノエチル基、 2—ァセチルアミノエチル基、 ベンジル基、 ァセチ ルメチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 .力ルバモイル メチル基、 N—メチルカルバモイルメチル基、 N， N _ジメチルカルバモイルメ チル基、 N—ェチルカルバモイルメチル基、 N， N—ジェチルカルバモイルメチ ノレ基、 N— n—ブチルカルバモイルメチル基、 N— n _へキシルカルバモイルメ チル基、 メチルスルホニル基、 アミノアセチル基、 ァセチル基、 ェチノレカルボ二 ル基、 ヒ ドロキシァセチル基、 ァセチルォキシァセチル基、 メ トキシカルボニル 基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボ-ル基、 t—ブトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイ ル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 ァセチルカルボニル基、 および下記構 造式 '
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000241_0002
を有する置換基であり、 R46は、 それぞれ同一又は異なって、 好ましくは、 水素 原子またはメチル基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ]で表される環構造； (2) 以下の化学式
Figure imgf000241_0003
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n—ブチル 基、ヒドロキシェチル基、カルボキシルメチル基、メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 ァセチル基およびメチルスルホニル基であり、 R 46の同一又は異なって好ましい例は、水素原子、メチル基およびェチル基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ] で表される環構造；
(3) 以下の化学式 (R46
[上記式中、 R43および R46の好ましい例は、 それぞれ水素原子であり、 Xは 1 または 2が好ましい。 ]で表される環構造；
(4) 以下の化学式
,R43 (R )x 。ン
[上記式中、， R43および R46の好ましい例は、 水素原子であり、 Xは 1から 2の 整数が好ましい。 ]で表される環構造； .
(5) 以下の化学式
Figure imgf000242_0001
[上記式中、 R43および R46の好ましい例は、 それぞれ水素原子であり、 Xは.1 から 2の整数が好ましい。 ]で表される環構造；
(6) 以下の化学式 .
Figure imgf000242_0002
[上記式中、 R43の好ましい例は、 それぞれ水素原子であり、 R46の好ましい例 は、水素原子およびメチル基であり、 Xは 1から 2の整数が好ましい。 ]で表され る環構造；
(7) 以下の化学式
Figure imgf000243_0001
[上記式中、 R43および R46の好ましい例は、 それぞれ水素原子であり、 Xは から 2の整数が好ましい。 ] で表きれる環構造；
(8) 以下の化学式
Figure imgf000243_0002
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 ヒ ドロキシメチル基および 2—ヒ ドロキシェチル基であり、 R 46の好ましい例は、 水素原子、 メチル基およびェチ ル碁であり、 Xは 1から 2の整数が好ましい。 ] で表される環構造；
(9) 以下の化学式
Figure imgf000243_0003
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子であり、 R46の好ましい例は、 水素 原子であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ] で表される環構造；
(10) 以下の化学式
Figure imgf000243_0004
[上記式中、 R43の好ましい例は、水素原子およびメ トキシカルボニル基であり、 R46の好ましい例は、 水素原子である。 ] で表される環構造；
(.1 1) 以下の化学式
Figure imgf000244_0001
[上記式中、 R 43の好ましい例は、水素原子およびメ トキシカルボニル基であり、 R46の好ましい例は、 水素原子である。 ] で表される環構造；
(1.2,) 以下の化学式
Figure imgf000244_0002
上記式中、 R46の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基お よび水酸基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ] で表される環構造；
(1 3) 以下の化学式
Figure imgf000244_0003
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基 および水酸基であり、 1¾46の好ましぃ は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基および水酸基であり、 Xは 1または 2が好ましレ、。 ]で表される環構造；
(14) 以下の化学式
Figure imgf000244_0004
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基 および水酸基であり、 R46の好ましい例は、 水素原子、 メチル基.、 ェチル基、 メ トキシ基および水酸基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ]で表される環構造； (1 5) 以下の化学式
Figure imgf000245_0001
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基 および水酸基であり、 R46の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基および水酸基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ]で表される環構造； および
(16) 以下の化学式
Figure imgf000245_0002
( 'x
[上記式中、 R43の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基 および水酸基であり、. R46の好ましい例は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基および水酸基であり、 Xは 1または 2が好ましい。 ]で表される環構造。 本発明の特に好ましい化合物の具体例を以下に示す。 なお、 化合物名の前に付 した括弧内の数字は、 それぞれ実施例番号に対応する。
(1-1) 4- (3-メ トキシ -5-メチル-フエニル） -2- (5-ニトロ- 2-トリフルォロメチル- フエ二ノレ） -2, 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 1-オン、
(1-2) 2- (5-ァミノ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） - 4- (3 -メ トキシ -5 -メチル- フエ二ノレ） -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1 -オン、
(1-3) 2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 4-(3-メ トキシ- 5-メチル- フエニル) - 2， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (1-4) 4- (3-メ トキシ- 5 -メチル-.フエ二ル）- 2 - [5- (ピリダジン- 3-ィル） -2-トリフ ルォロメチル -フエ-ル] -2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1- オン、
(1-5) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ）- 2-ニトロ-フエ-ル] -2，5，6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン - 1- , オン、 ， ■—
(1-6) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2 - [2-ジメチルァミノ _5-((S)-3-ヒ ドロキ シ-ピロリジン- 1-ィル） -フエ ル] -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、 ,
. (1-7) 4-(3,5-ジメ トキシ-フェニル）-2-[6-((5)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィ ノレ) -ピリジン- 2-ィノレ] -2, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-ォ ン、
(1-8) 2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -4- (3，5-ジメ トキシ-フエ 二ノレ）- 2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(1-9) メチル 3- [4- (3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1,5，6， 7-テトラヒ ド P-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] _4_トリフルォロメチル -ベンゾエート、 (1-10) 3- [4-(3,5-ジメ トキシ—フエニル） -1-ォキソ -1， 5， 6,7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンダ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロ チル-安息香酸、 '
(1-11) 3 - [4-(3,5 -ジメ トキシ-フエエル）-卜ォキソ -1,5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -N-メチル -4-トリフルォロメチル -ベンズァミ ド、 (1-12) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2-(5-フルォ口- 2-トリフルォロメチル-フ ェニノレ） -2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1 -オン、
(1-13) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2 - [5- (3-ヒ ドロキシ-プロポキシ） -2 -トリ フルォロメチル-フエニル] -2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン 十オン、
(1-14) 2-(5 -ブロモ -2-メ トキシ-フエニル） -4 -（3，5-ジメ トキシ-フエ二 ル） -2， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (1-15) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5 -（（S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1- ィル） - 2 -メ トキシ-フエニル] - 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(1-16) 2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） -4- (チォフェン- 2-ィ ル） -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク ΰペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(1-17) 2- [5 -（（S)-3-ヒ ドロキシ-ピロ.リジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フ 工ニル ]-4- (チォフェン - 2-ィノレ）- 2， 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(1-18) 4- (シクロペント- 1-ェニル）- 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5,6, 7-テトラヒ 'ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン-.1-オン、
(1-19) 4-シク口ペンチル- 2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリ フルォロメチル-フエニル] - 2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン -1 オン、
(1-20) 4- (4-フルォ口- 3-メチル -フエニル） - 6- (5-フルォ口- 2-トリフルォロメチ ノレ-フエ-ル）- 1,2,3,6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 7-オン、 (1-21) メチル [4- (4 -フルオロ- 3-メチル-フエニル） -6- (5-フルォ口- 2-トリフル ォロメチル-フエニル） -7-才キソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジ ン- 1-ィル] -アセテート、
(1-22) 4- (4-フルォロ- 3 -メチル -フエニル） - 6-(5-フルォロ- 2-トリフルォロメチ ル-フエエル） -1 -（2 -ヒ ドロキシ -ェチル） - 1,2,3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン- 7-オン、
(1-23) 4_(4 -フルォ口- 3-メチル -フエニル） - 1-(2-ヒ ドロキシ-ェチル） -6- [5- (3- ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） - 2- トオリ フルォ口メチル-フェ二 ル] - 1,2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(1-24) 6- (5 -ブロモ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） - 4- (3, 5-ジメチル-フエ二 ル） -1， 2， 3, 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - d]ピリダジン - 7-オン、 ( 1-25) メチル [6- (5_ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） -4- (3, 5-ジメチ ル-フエ二ル）- 7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-ィ ル]—アセテート、
(1-26) メチル [6- [5- ( (R) - 3-ァセチルァミノ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフル ォロメチル-フエニル] - 4- (3, 5-ジメチル-フエニル） -7 -ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 1-ィル] -アセテート、
(1-27) 2- [6- [5-.( (R) - 3-ァセチルァミノ-ピロリジン- 1-ィル) -2-トリフルォロメ チノレ-フエ二ル] - 4- (3， 5 -ジメチル-フエ二ル）- 7 -ォキソ -2, 3， 6, 7-テトラヒ ドロ- ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン- 1-ィル] -ァゼトアミ ド、
(1-28) 6- (5-フルォ口- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 4- (5-メ トキシ-ピリジ ン -3-ィル） -1, 2, 3, 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-¾"ン、
( 1-29) 6- [5 -（（S)— 3—ヒ ドロキシ—ピロリジン- 1-ィノレ）— 2-トリフルォロメチル-フ ェニル ]-4- (5-メ トキシ-ピリジン- 3-ィル） -7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラ.ヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボキサミ ド、 ' .
(1-30) 6 -（5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） -4- (3， 5-ジメチル-フエ二 ル) - 2-メチル -1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、 (1-31) 卜ァセチル -6- (5-ブロモ- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -4- (3, 5-ジメ チル-フエニル） - 2-メチル -1, 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン - 7- オン、 · . ■
(1-32) 1-ァセチル -4- (3, 5 -ジメチル-フエニル） -6_ [5 -（（S) -3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2-メチル -1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
( 1-33) 4- (3, 5-ジメチル-フヱニル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 2 -メチル -1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(1-34) 5- (5-ブロモ - 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -7- (3, 5-ジメ トキシ-フエ ニル） -3, 5 -ジヒ ドロ- 2H-フ口 [2， 3-d]ピリダジン- 4 -オン、 (1-35) 7- (3， 5-ジメ トキシ-フヱニル） -5- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ -ピロリジン - 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -3, 5 -ジヒ ドロ- 2H -フロ [2, 3-d]ピリダジ ン -4-才ン、
(1-36) 7-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -5- (5-フルオロ- 2-トリフルォロメチル-フ ェニル）-3,5-ジヒ ドロ- 2H-チエノ [2,3 - d]ピリダジン- 4-オン、
(1-37) 7- (3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 5-[5-((S) - 3-ヒ ドォキシ-ピロリジン -卜 ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 3, 5-ジヒ ドロ- 2H-チエノ [2， 3 - d]ピリダ ジ^/- 4-オン、
(1-38) 7- [5-((S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2-トリフルすロメチノレ-フ -ニル ]-5-[3-メチル - 5- (ォキサゾ一ル -5-ィル） -フエ二ル]- 1,3，4，7-テトラヒ ド ロ- 2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(1-39) 5 -（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-(2-ヒ .ドロキシ-ェチル）- 7- [5-((S) - 3 - ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1， 3， 4， 7 -テ トラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2,.3-d]ピリダジン- 8-オン、
(1-40) 5- (3， 5-ジメ トキシ-フエ-ル）- 1- (2 -ヒ ドロキシ-ェチル） _7-[5_(3 -ヒ ド ϋキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1，.3， 4, 7- テトラヒ ドロ -2Η-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン - 8 -オン、 ' (1-41) 6- (5-ァミノ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ ニル） - （2-ヒ ドロキシ-ェチル）-1,2, 3， 6-テトラ t ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジ ン- 7-オン、
(1-42) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5 -（3 -ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン -1 -ィル） - 2-ト リ フルォロメチル-フエニル] - 1,2， 3， 6 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(1-43) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜（2-ヒ ドロキシ-ェチル） - 6 - [5 -（3-ヒ ド ロキシ -2 -ヒ ドロキシメチル-プロピルアミノ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二 ル] -1， 2, 3， 6 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(1-44) 1-(2-ヒ ドロキシ-ェチル）-4 -（3-ヒ ドロキシ- 5 -メ トキシ-フエ二 ル） -6-[5-(3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ]-1, 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン - 7-オン、
(1-45) 1- {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1_ (2 -ヒ ドロキシ-ェチル） -7-ォキ ソ- 1,2, 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメ チル -フエニル卜ァゼチジン- 3-カルボン酸、
(1-46) {4- (3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - [5-(3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン - 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3, 6， 7 -テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3- d]ピリダジン- 1-ィル卜酢酸、
(2) 2- [5 -（（S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2， 5, 6，7-テトラヒ ドロ- シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(3) 4-(3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2-(5-ピリダジン- 3-ィル -2-トリフルォロメチル-フエニル） -2， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(4) 4 -（3,5-ジメチル-フヱ二ル）- 2 - [5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1 -ィ ル）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(5) 2-メチル -4-(3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 6-(5 -ピリダジン -3 -ィノレ- 2- ト リ フルォロメチル-フエニル） - 1, 2, 3, 6-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(6) 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 6， 6-ジメチル- 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィノレ-フエ二ル）- 2, 5, 6, 7 - テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1 -オン、
(7) 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 4-(3-メ トキシ- 5 -メチル -フエニル） -2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ
[d]ピリダジン- 1-オン、
(8) 4- (3, 5-ジメチル -フエ二ル）- 2- (5-ピリダジン- 3 -ィル- 2-トリフルォロメチ ル-フエニル） -2， 5,6， 7 -テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (9) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- ((S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2-トリフルォロメチル -フエニル] - 2, 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(10) 4-(3, 5 -ジメチル-フエニル） -6- (5-ピリダジン- 3-ィル- 2-トリフルォロメチ ル-フエニル） -1,2，3，6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(11) 4- (3， 5 -ジメチル-フエ二ル）- 6- [5- ((S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィ ル） -.2 -トリフルォロメチル-フエ-ル] - 1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピ リダジン- 7-オン、
(12) 4- (3, 5 -ジメチル -フエニル） -2-メチル -6- (5-ピリダジン- 3-ィル -2-トリフ ルォロメチル -フエニル） -1, 2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン^-ォ ン、
(13) 4_(3-メ トキシ -5-メチル-フェ-ル）-6-(5-ピリダジン-3-ィル-2-トリフル ォ pメチル -フエニル） -1,2， 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン. (14) 6- [5-((S)-3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 4-(3-メ トキシ -5-メチノレ-フエニル） - 1，2，3,6 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 7-オン、
(15) 4 -（3-メ トキシ -5-メチル-フエニル） -2-メチル -6- (5-ピリダジン- 3 -ィル -2 - トリフルォロメチル-フエニル） - 1,2， 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - d]ピリダジ ン -7-オン、
(16) 6- [5-((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 4-(3-メ トキシ -5 -メチル -フエ二ル）- 2-メチル -1,2, 3,6 -テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(17) 4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエエル)- 6- (5-ピリダジン- 3-ィル- 2-トリフルォロメ チル-フエニル） -1,2,3, 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(18) 4-(3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - [5-((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィ ル） -2 -トリフルォロメチル-フエ二ル]- 1，2， 3， 6-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3 - d]ピ リダジン- 7-オン、.
(19) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2 -メチル -6- (5-ピリダジン- 3-ィル- 2-トリ フルォロメチル-フエニル) - 1， 2, 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7- オン、 ' (20) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6 - [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィ ル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2-メチル -1,2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 7-オン、 .
(21) 4- (3，5-ジメ トキシ-フェニル）-2-[5-(( -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2， 5,6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(22) 6- [5-(.(R)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） - 2-トリフルォロメチルニフエ 二ル]- 4- (3-メ トキシ- 5 -メチル -フエ二ノレ）- 1,2, 3, 6-テ トラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(23) 2-[5 -（（R)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチノレ-フエ ニル] - 4 -（3 -メ トキシ- 5 -メチル -フエニル） -2,5,6,7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ
[d]ピリダジン- 1-オン、
(24) 4- (3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((R)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-ト'リフルォロメチル-フエニル] -1,2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピ リダジン- 7-オン、
(25) 4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 6- [5-(3-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル） - 2 -ト リフルォロメチル-フエニル] -1,2， 3， 6-テ 卜ラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン -7-オン、
(26) {4- (3,5-ジメ トキシ-フエニル) - 6 - [5- ((S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2-トリフノレオロメチノレ-フエニル] -7-ォキソ - 2， 3, 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜酢酸 メチルエステル、
(27) {4-（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル）- 2 -トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7 -ォキソ -2, 3, 6， 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジ - 1-ィノレ } -酢酸、
(28) 2-{4- (3,5 -ジメ トキシ-フエ-ル）- 6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1- ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ - 2, 3， 6， 7-テ トラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-ィル} -ァセタミ ド、
(29) 4-(3，5 -ジメ トキシ-フエニル） -1 -（2-ヒ ドロキシ -ェチル） - 6 - [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル) -2-トリ.フルォロメチル-フエ二ル]- 1， 2， 3,6-テ ト ラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(30) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル）-1_(2-ヒ ドロキシ-ブチル） - 6 - [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-.1-ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 1， 2， 3, 6-テ ト ラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン- 7-オン、
(31) 2-{4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ((S)-3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2,3- d]ピリダジン- 1-ィノレ卜 N-メチル -ァセタミ ド、
(32) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6-(2- ト リ フルォロメチル-フエ二 ル）- 1,2, 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 7「オン、
(33) 2-{4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((S) -3-.ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3- d]ピリダジン- 1-ィル }-N-ェチル -ァセタミ ド、
(34) N-ブチル -2- {4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5 -（（S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ -2, 3， 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン-卜ィル卜ァセタミ ド、
(35) 2- {4- (3,5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜 ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7 -ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-ィノレ卜 N-へキシル-ァセタミ ド、
(36) 2- {4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7 -ォキソ - 2， 3, 6, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3-d]ピリダジン-卜ィノレ卜 N- (2-メ トキシ-ェチル） -ァセタミ ド、 (37) 4 -（3, 5-ジメ トキシ -フエニル) -6-(5 -ピロリジン - 1 -ィル- 2-卜リフルォロメ チル-フエニル） -1， 2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(38) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエ.二ル）- 2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィ ル） -2-メタンスルホエル-フエニル] -2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピ リダジン- 1-オン、
(39) N- (2-ァセチルァ ミ ノ -ェチル） - 2- {4 -（3,5-ジメ ト キシ-フ エ二 ノレ） -6- [5- ( (S) -3. -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィノレ） -2-ト リフルォロメチル-フエ ニル] 7-ォキソ- 2, 3， 6， 7-テ卜ラビドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィノレ } -ァセ タミ ド、 '
(40) N-(6-ァセチルァ ミ ノ -へキシル）-2-{4 -（3,5-ジメ ト キシ-フエ二 ノレ） - 6 - [5 -（(S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル フエ ニル] -7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル } -ァセ タミ ド、
(41) 1-[2-(4-ァセチル-ピペラジン- 1-ィル） - 2-ォキソ-ェチル] -4-(3，5-ジメ ト キシ-フエ二ル）- 6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロ メチル-フエニル] -1， 2, 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(42) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フヱ二ル）- 2- Ϊ2-フルォ口- 5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン - 1 -ィル） -フエニル] - 2， 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン 十オン、
(43) 6-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ ニル] - 4- (3-メ トキシ-フエ-ル）- 1,2, 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジ ン -7-オン、
(44) N- (4-ァセチルァ ミ ノ -ブチル）- 2- {4_(3, 5-ジメ ト キシ-フ エ二 ル） - 6 - [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 7-ォキソ -2，3，6，7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3 - d]ピリダジン-卜ィル卜ァセ タミ ド'、
(45) 2 - [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -4- (5-メ トキシ-ピリジン. -3-ィル） -2， 5, 6, 7-テ トラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(46) へキサン酸 [2- (2- {4- (3， 5-ジメ 卜キシ -フユュル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキ シ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン-卜ィル卜ァセチルァミノ） -ェチル] -アミ ド、
(47) 3 - {3- [4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） _7_ォキソ -1, 2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルアミノ卜プロ ピオン酸 メチノレエステル、
(48) {4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ） - 2-トリフノレオ口メチル-フエ-ノレ] -7-ォキソ -2， 3， 6, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜ァセトニトリノレ、
(49) 1- (2 -ァミノ-ェチル）-4- (3, 5-ジメ トキシ -フエニル） -6- [5- ( (S) -3-ヒ ドロ キ^-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル -フエニル] -1, 2， 3， 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(50) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 6- (5-フルォロ -2 トリフルォロメチル-フエ ニル） -1, 2, 3， 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 7-オン、
(51) 6- (5-クロ口- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -4 -（3， 5 -ジメ トキシ-フエ二 ル) -1， 2, 3, 6 -テトラ七 ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(52) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 6- [3- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ）-フエニル] -1， 2， 3， 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(53) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ノレ）- 2- (5 -プロポキシ -2- ト リフルォロメチル-フ ェニル）-2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(54) 4 -（3, 5 -ジメ 卜キシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィ ル） - 2 -トリフノレオロメチル-フエニル] -1-メチル -1, 2, 3， 6-テ 卜ラヒ ドロ-ピロ口
[2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(55) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -1 -ェチル -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリ ジン -卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 1, 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(56) N- {3- [4- (3-ァセチルァミ ノ-プロ ピル）-ピぺラジン- 1-ィル] -プロ ピ ル} -2- {4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1 - ィル） - 2 -トリフノレオロメチノレ-フエ二ル] - 7-ォキソ - 2, 3， 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3- d]ピリダジン- 1-ィル卜ァセタミ ド、
(57) N - {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜プロピオ ン酸ァミ ド、
(58) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル) - 2-トリフルォロメチル-フエ ニル」 -4- (3-メ トキシ -フエ二ル）- 2，5，6，7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(59) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ( (R) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ) -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 7-ォキソ -2, 3, 6， 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
(60) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル) - 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、
(61) 4 -（3, 5-ジヒ ドロキシ-フエ二ル）- 6- [5 -（（S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3, 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸 ェチルエステノレ、
(62) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2- (5-エトキシ- 2_トリフルォロメチル-フエ ニル） -2， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(63) 4 -（3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -2- [5 -（2 -ヒ ドロキシ-エトキシ） - 2-トリフル ォロメチル-フエ二ル] - 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1 -ォ ン、
(64) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2-トリフルォロメチノレ-フエ 二ル] - 4- (3-トルィル） -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-ォ ン、
(65) 4- (3-フルォロ-フエニル） - 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1 -ィ ル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(66) 2- [5- ( (S) _ 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] - 4-フエニル -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン-卜オン、
(67) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2- (5-ェチルァミノ- 2-トリフルォロメチル- フエ二ル）- 2， 5, 6， 7-テ小ラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(68) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (ェチル-メチル -アミノ） -2-トリフル ォロメチル-フエ二ル] - 2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン -ォ ン、
(69) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2 -（5-メ トキシ -2-トリフルォロメチル-フエ 二ル）- 2，5，6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(70) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-トリフルォロメ チル-フエ-ル）- 2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(71) 2- (5-ァゼチジン- 1-ィル- 2-トリフルォロメチル-フヱニル） -4- (3, 5 -ジメ ト キシ -フエニル） -2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 1-オン、
(72) 4 -（3 -クロ口-フユニル） - 2- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィル） -2 - トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(73) 4- (3-ブロモ-フ-二ル） -2- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2- トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(74) 2- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] - 4- (3-トリフノレオロメチノレ-フエニル） - 2, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、 (75) 2-[5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエ ニル] -4 -（4-トリフノレオロメチル-フエ二ル）- 2， 5,6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(76) 4 -（4-フルォ口-フエニル） - 2 - [5-((S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロ リ ジン- 1-ィ ル） -2-卜リフルォロメチル-フエニル] - 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(77) 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエ ニル]マ 4- (4-メ トキシ-フエニル） -2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(78) 4-(4-クロ口-フエ-ル）- 2-[5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2- トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(79) 3-{3-[5-((S)-3 -ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1 -ィル） - 2-トリフルォロメチル- フエ二ル]- 4-ォキソ -4, 5,6, 7-テトラヒ ドロ- 3H-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- ィルト安息香酸、
(80) 4- {3- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル- フエ二ル]- 4-ォキソ -4, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ- 3H-シクロペンタ [d]ピリダジン-卜 ィル } -安息香酸、 .
(81) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル) -2-(5-ジメチルアミノ- 2-トリフルォロメチ ノレ-フエニル） -2,5,6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン-卜オン、
(82) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2 -（5-メチルアミノ- 2-トリフルォロメチル- フエニル） - 2， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(83) N-{3- [4-(3，5 -ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5, 6, 7 -テ トラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] - 4 -トリフルォロメチル-フエニル卜 2-ヒ ドロ キシ-ァセタミ ド、
(84) N- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1, 5， 6， 7 -テ トラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2 -ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ブタン酸 アミ ド、
(85) 4-（3 -ジメチルァミノ-フエ二ル) - 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 - ィノレ） -2-トリフノレオ口メチル-フエニル] -2, 5, 6, 7-テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(86) 2- (2 -クロ口-フエ二ル）- 4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ノレ） -2, 5, 6, 7 -テトラヒ ■ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(87) 2- (2, 6-ジクロ口-フエニル） -4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2， 5， 6, 7-テト ラヒ. ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(88) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ノレ）- 2- (5-メチル -2-トリフルォロメチル-フエ二 ノレ）- 2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(89) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-ェチル -2-トリフルォロメチル-ラエ二 ル） -2， 5， 6， 7-テ トラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(90) 4- (4-ブロモ -フエ二ル）- 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキ -ピロリジン-卜ィル） -2- トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(91) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2 - [5- (2-ヒ ドロキシ-ェチルァミノ）-2-トリ フルォロメ'チル-フエニル] -2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン 十オン、
(92) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- - [ (2-ヒ ドロキシ-ェチル） -メチル-アミ ノ] -2-トリフノレオロメチノレ-フエニル卜 2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(93) 2- [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエ 二ル] - 4- (2-メ トキシ-ピリジン- 4-ィル） -2， 5, 6, 7-テ トラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(94) {3- [4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4 -トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜酢酸 tert-ブチルエステル、 (95) 2-[5 -（（S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエ 二ノレ] -4-ピリジン- 4-ィル- 2， 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロぺンタ [d]ピリダジン
-トオン、
(96) 4- (2-クロ口-フエニル） -2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 - トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(97) {3 - [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5,6， 7 -テ トラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜酢酸、
(98) 3-{3_[5-((S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル- フエ二ル]- 4-ォキソ -4， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ- 3H-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- ィル }-ベンズァミ ド、
(99) 4 - {3 - [5 -（（S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル) - 2-トリフルォロメチル フエニル] -4-ォキソ -4, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ- 3H-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- ィル } -ベンズァミ ド、 .
(100) 4- (3，5-ジメ トキシ-フ ニル） -2- (5-プロピルァミノ- 2-トリフルォロメチ ル-フエ二ル）- 2,5, 6， 7-テトラヒドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(101) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエ-ル） - 2- [5- (メチル-プロピル-アミノ） -2-トリフ ルォロメチル-フエ二ル]- 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン-卜 オン、 ：
(102) 1-ベンゾィル -4 -（3, 5 -ジメ トキシ -フエ二ル）- 6-[5-((S)- 3 -ヒ ドロキシ -ピ 口リジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 1， 2， 3, 6-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(103) 2-[5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]-4-ピリジン- 3-ィル -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン 十オン、
(104) 4- (2-ブロモ -フ-二ル）- 2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2- トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2,5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(105) 4- (2-フルォ口-フエ二ル）- 2-[5-((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン-卜ィ ル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(106) 2-(4-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ 二ル）- 2,5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(107) 4- (3,5-ジメ トキシ -フエ二ル）- 2- (2- ト リフルォロ メチル-フエ二 ル）- 2,5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(108) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2-(4-ジメチルァミノ- 2-トリフルォロメチ ル-フエ二ル）- 2, 5，6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(109) 2 - [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ]-4- (2-メ トキシ-フエニル） -2, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(110) 2-[5 -（（S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]- 4-ピリジン- 2-ィル -2,5，6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン
-トオン、
(111) 4 -（2-ヒ ドロキシ-フエ二ル）- 2- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチ /レ-フエ二ル]- 2， 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(112) 4- (4-ジメチルァミノ-フエニル） -2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜 ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2， 5， 6， 7 -テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(113) 4-シクロへキシ -1-ェニル -2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィ ル） - 2-トリフノレオロメチノレ-フエ二 Λ^]-2， 5,6, 7-テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(114) 2- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ヱニル] -4- (4-トルィル） -2， 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1- オン、
(115) 3 - {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルアミノ卜プ ロピオン酸 tert-ブチノレエステノレ、
(116) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） - 2 - [5- (2-ジメチルァミ ノ-ェチルアミ ノ） -2-トリフノレオロメチノレ-フェニ^^] -2， 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(117) N- (2-{3- [4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル) - 1-ォキソ -1, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ } - ェチル)-ァセタミ ド、
(118) (2- {3- [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1， 5， 6, 7-テトラヒ'ドロ- シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜 ェチノレ）-カノレバミン酸 tert-プチノレエステノレ、
(119) . 2-[5-(2-ァ ミ ノ -ェチルァ ミ ノ）- 2- ト リ フルォロ メ チル-フエ二 ノレ] -4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン 塩酸塩、
(120) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2-[5-(3_ヒ ドロキシ-卜プロピニル） - 2 -ト リフルォロメチル -フエニル] -2，5，6，7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(121) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2-[5-(3-ヒ ドロキシ-プロピル）- 2-トリフ ノレオロメチノレ-フエ二ノレ]- 2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- オン、
(122) 3-{3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜プ 口ピオン酸、
(123) 2_{3- [4-(3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜ァ セタミ ド、
( 124) 2- {3- [4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル) - 1-ォキソ - 1， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜 N- メチル-ァセタミ ド、
(125) 2- {3- [4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリ ダジン- 2 -ィル] - 4- ト リ フルォロメチル-フエニノレアミ ノ卜 N，N-ジメチル -ァセタミ ド、
(126) , {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜酢酸 メチルエステノレ、
(127) 2- [5- (3 -ァ ミ ノ -プロ ピルァ ミ ノ）-2- ト リ フルォロ メチル-フエ二 ノレ] -4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン 塩酸塩
(128) 4 -（3， 5 -ジメ トキシ-フエ二ノレ） -2- [5 -（3-ジメチルァミノ-プロピルア ミ ノ） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(129) (3- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1 -ォキソ - 1, 5，6, 7-テトラヒ ドロ- シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル ] -4-トリフノレオロメチル-フエ-ルァミノ } - プロピル）-カノレバミン酸 tert-ブチルエステル、
(130) 4- (3，5_ジメ トキシ-フエニル） _2 - [5 -（3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）. -2- トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(131) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2- [5- (2-ヒ ドロキシ -1-メチル-ェチルアミ ノ） -2—トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ] - 2, 5, 6, 7 -テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
( 132) 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- (2 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）- 2- トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
( 133) 2- [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ] -4- (2-トルィル） -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- オン、
( 134) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-フエニルァミノ- 2-トリフルォロメチ ' ル-フエニル） -2， 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン-卜オン、
(135) 2- (5 -ベンジルァミノ- 2-トリフルォロメチノレ-フエニル) - 4- (3, 5 -ジメ トキ シ-フエ二ノレ）- 2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [dlピリダジン- 1-オン、
(136) 4- (3，5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-フエネチルァミノ- 2_トリフルォロメ チル-フエ二ル）- 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
( 137) N- (2- {3— [4— (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6， 7 -テトラ匕ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜 ェチノレ）-メタンスノレホンアミ ド、
(138) 3- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ } - N- メチル-プロピオン酸アミ ド、 、
(139) 3- {3- [4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -ォキソ -1， 5， 6, 7 -テトラヒ ドロ -シ ク 口ペンタ [d]ピリ ダジン- 2-ィル] - 4- ト リ フルォロメチノレ-フエニノレアミ } -Ν，Ν-ジメチル-プロピオン酸アミ ド、
(140) 2- (5-シクロプロピルァミノ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -4- (3， 5-ジ メ トキシ-フエニル） -2, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン ( 141) 2- [5- (シク口プロピルメチル-ァミハ- 2-ト リフルォロメチル-フエ二 ノレ] - 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2，5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-才ン、
(142) 3- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フェニル）-卜ォキソ-1 , 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] - 4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ } -プ 口ピオン酸アミ ド、 (143) 3-{3-[4-(3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ - 1, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル -フエ-ルァミノ卜プ ロピオン酸 メチルエステノレ、 . -
(144) 2-[5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]-4-イソブチル -2, 5，6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-ォ ン、
(145) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -2 - - [(3-ヒ ドロキシ-プロピル） -メチル- ァミノ'] -2-トリフクレオロメチノレ-フエ二ノレ卜 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(146) 2- (5 -シクロペンチルァミノ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 4 -（3， 5 -ジ メ トキシ-フエニル） -2， 5, 6， 7-テ トラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1 -オン. (147) 2- [5-(2-シク口プロピル-ェチルァミノ）- 2-トリフルォロメチル-フエ二 ル] - 4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2， 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(148) 2- [5 -（シクロペンチノレメチル -ァミノ） -2-トリ ： ルォロメチル-フエ二 ル] -4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2,5, 6,7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(149) 4 - (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 2-(5-ヒ ドロキシメチル- 2-トリフルォロメ チル-フエ二ル）- 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (150) 4-(3,5-ジメ トキシ-フェ-ル）-2_[5-(2-ォキソ-ピロリジン-1-ィル）-2-ト リフルォロメチル -フエニル] -2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジ ン -1-才ン、
(151) 4-{3 - [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ - 1， 5， 6, 7 -テトラヒ ドロ -シ ク口ペンタ [d]ピリダジン - 2 -ィゾレ ]-4-トリフノレオロメチノレ-フエ二 ^ァミノ卜酪 酸、
(152) 4-{3-[4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン - 2 -ィル] - 4-卜リフルォロメチル-フエニルアミノ卜ブ タン酸アミ ド、 ，
(153) 4- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエ-ル) -卜ォキソ- 1, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4 -トリフルォ Pメチル-フエニルァミノ } -N - メチル -ブタン酸アミ ド、
(154) 4 - {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ-ル） -1-ォキソ - 1, 5，6，7-テトラヒ ドロ-シ ク ロペンタ [d]ピリ ダジン- 2-ィル] - 4- ト リ フノレオ口メチル-フエニルァミ ノ} - N，N -ジメチル-ブタン酸アミ ド、
(155) ' 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5 -（(S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 7-ォキソ -2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸 イソプロピルエステル、
(156) (2- {3- [4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1, 5, 6， 7-テトラビドロ- シク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ）- ェチル） -メチル-力ルバミン酸 tert-ブチルエステル、
(157) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- (2-メチルアミノ-ェチルァミノ）- 2- トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン 塩酸塩、
(158) 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル]丄 4-チォフェン- 3-ィル- 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(159) N - {3- [4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラビドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ァセタミ ド、、
(160) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2 -（5-ジメチルァミノメチル -2-トリフルォ ロメチル-フエニル） -2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 1-オン 塩酸塩、
( 161) 2- (5-ァミノ- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ 二ノレ） -2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン - 1-オン、 (162) l-{4 -（3,5-ジメ トキシ-フ.ェニル）-6-[5-((5)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2, 3,6， 7-テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜プロパン- 1， 2-ジオン、
(163) 2- [5-(2-シク口ペンチル-ェチルァミノ）- 2 -トリフルォロメチル-フエ二 ノレ] - 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル) - 2, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(164) 4- (3.5 -ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-ヒ ドロキシ -3 -メチル-ピ口リジン -1-ィル） - 2-トリフノレオロメチル-フエニル] -2, 5,6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(165) 2-{4-(3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） -2-トリフルォロメチル -フエ二ル]- 7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル }-N,N-ジメチル-ァセタミ ド、
(166) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -1 - [2- (4 -ヒ ドロキシ-ピぺリジン- 1-ィ ル） -2-ォキソ -ェチル] -6 - [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2-トリフ ノレオロメチル-フエニル] - 1， 2， .3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7 -ォ ン、
(167) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ ピロリジン- 1-ィ ノレ）- 2 -トリフルォロメチル-フエ二ノレ] -卜（2-ォキソ -2-ピペリジン- 1ニイル-ェチ ル） -1， 2，.3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(168) N-(3-{3-[4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1,5, 6, 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] - 4 -トリフルォロメチル-フエュルァミノ } - プロピル)-ァセタミ ド、
(169) N-(3-{3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ -シクロペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜 プロピル）-メタンスルホンァミ ド、
(170) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 6- [5 -（（S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -1-[2-(4-メチル-ピペラジン-卜ィル） -2- ォキソ -ェチル]- 1,2,3,6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、 (171) 4-（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6-[5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル-フエ-ル]- 7 -ォキソ -2, 3, 6， 7 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸 メチルエステル、
(172) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル -フエ二ル]- 7 -ォキソ -2, 3, 6, 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸 プロピルエステル、
(173) ,Ν- (2-アミノ-ェチル）-2- {4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィル） -2-ト リフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ -2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜ァセタミ ド、
(174) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6-[5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン二 1 -ィ ノレ）- 2-トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ]-卜（2-モノレホリン -4-ィノレ- 2-ォキソ -ェチ ル）- 1,2， 3,6 -テトラヒ ド口-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(17.5) 2-{4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - [5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1-ィル） -2-トリフルォロメチ、ル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜 Ν,Ν-ジェチル-ァセタミ ド、
(176) 2- [5- (3， 3-ジフルォ口-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ 二ル]- 4-（3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピ リダジン- 1-オン、
(177) 1^-(1-{3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フェニル）-1-ォキソ-1,5，6,7-テトラヒ .ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-卜リフルォロメチル-フエニル卜ピロリ ジン- 3-ィル)-ァセタミ ド、
(178) N-(l- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリ ジン - 3-ィル） -N-メチル-ァセタミ ド、
(179) 2 - [2-ァ ミ ノ -5 -（（S)-3 -ヒ ドロキシ-ピロ リ ジン- 1 -ィル） -フエ二 ノレ] - 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、 .
(180) 3-[4-（3，5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1,5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] - 4-トリフルォロメチル-ベンズァミ ド、
(181) 3-[4-(3,5_ジメ トキシ-フエ二ル)-卜ォキソ -1,5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 2 -ィル] -Ν,Ν -ジメチル -4-トリフルォロメチル-ベンズァ ミ ド、
(182) Ν- {3 - [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1 -ォキソ -1,5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ-ル}- メチル-
'ァセタミ ド、
(183) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -2-(5-ピロリジン- 1-ィル -2-トリフルォロ メチル-フエニル） -2， 5,6,7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(184) 4- (3,5-ジメ トキシ-フエニル） -2-(5-ピぺリジン- 1-ィル- 2-トリフルォロ メチル-フエニル） -2, 5, 6, 7-テトラヒドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(185) N- (2-{4-(3, 5-ジメ トキシ -フエニル） - 6- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジ ン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ- ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン-卜ィル卜ェチル）-ァセタミ ド、
(186) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル)- 6- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ル）- 2-ドリフルォロメチル-フエ二ル]- 1-メタンスルホニル- 1， 2， 3, 6 -テトラヒ ド ロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(187) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1- (2-ヒ ドロキシ -2-メチル -プロ ピ ノレ） -6- [5- ((S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -1,2， 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - d]ピリダジン - 7 -オン、
(188) 4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2 - [5- (4-ヒ ドロキシ-ブチルァミノ） - 2-ト リフルォロメチル-フェニル ]-2,5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(189) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ピロリジン - 1- ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2,5,6,7-テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(190) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィ ル） - 2 -トリフノレオロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン - 1-カルボン酸 ジメチ /レアミ ド、
(191) 酢酸 2- {4- (3, 5 -ジメ トキシ-フヱニル） - 6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリ ジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ド ロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル卜 2-ォキソ-ェチルエステル、
( 192) ,2 - [5- (4 -ァセチル-ピペラジン- 1 -ィル） - 2-トリフノレオロメチル-フエ二 ル] -4- (3, 5-ジメ トキシ -フエニル） -2， 5， 6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
( 193) 2 - [5 -（4-ァ ミ ノ -ブチノレア ミ ノ）-2- ト リ フノレオ口 メ チル-フ.ェ二 ノレ] -4- (3, 5-ジメ 卜キシ-フエニル） - 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ
• ダジン- 1-オン 塩酸塩、
(194) 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィ ル）- 2 -トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ ΰ
[2, 3-d]ピリダジン- 1-カルポジ酸アミ ド、
(195) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ）- 2-ドリフルォロメチル-フエ二ル] - 7-ォキソ -2， 3， 6， 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸 メチルアミ ド、
(196) 1-ァセチル- 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6 - [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1, 2, 3， 6-テ トラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(197) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- (5-メチルアミノメチル- 2-トリフルォロ メチル -フエ二ル）- 2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (198) 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ノレ）- 2- (5-イソプロピルァミノ- 2-トリフルォロ メチノレ-フエ二 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 ( 199) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- (5-ヒ ドロキシ-ペンチルァミノ） -2- トリフルォロメチル -フエニル] -2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、
(200) -（1- {3- [4- (3，5-ジメ .トキシ-フェニル）-1-ォキソ-1，5，6，7-テ トラヒ ド 口-シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ヒ口 リジン- 3-ィルメチル） -ァセタミ ド、
' (201) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- ( (S) - 2 -ヒ ドロキシメチル-ピロリジ ン- 1-ィル） -2-ト.リフルォロメチノレ-フエニル] - 2, 5， 6， 7-テ トラヒ ドロ-シクロぺ ンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(202) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- (4-ヒ ドロキシ -ピペリジン- 1 -ィ .ル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、 -.
(203) 1- (2-ベンジルォキシ-ァセチノレ） -4- (3， 5-ジメ ト キシ-フ エ 二 ル）- 6 - [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニノ 1 -1, 2, 3, 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(204) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2-トリフノレオロメチル-フエニル] -1-プロピオニル- 1， 2, 3, 6-テトラヒドロ- ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(205) 4-'(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ -ァセチル） -6- [5 -（（S) - 3 - ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィ Λ^) - 2 -トリフゾレオロメチノレ-フエ二 Λ^] -1, 2, 3， 6-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(206) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- (5-チォフェン- 2-ィル -2-トリフルォロ メチル -フエニル） -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(207) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2 -（5-ピロール- 1-ィル -2-トリフルォロメ チル-フエ-ル） -2， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、 (208) 4- (3，5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 2 - [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2 -メチルアミノ-フエニル] - 2， 5, 6, 7 -テ 卜ラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダ ジン- 1-オン、 (209) メチル-カルバミン酸 （5)，1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フェニル) -1-ォキソ -1, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィノレ] - 4 -トリフルォロメ チノレ-フエ二ノレ } -ピロリジン- 3-ィノレエステル、
(210) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエ ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル）-6 -（5 -ピロリジ ン- 1 -イノレ- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） - 1, 2, 3, 6 -テ トラヒ ドロ-ピロ口
■ ' [2, 3- d]ピリダジン- 7-オン、
(211) 4- (4 -フルオロ- 3-メ トキシ-フ -二ル）- 2- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジ ン -1-ィル） -2-トリフノレオロメチル-フエニル] - 2， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロぺ ンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
. (212) 4- (3, 4-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン -1 -ィ ノレ）— 2 -トリフノレオロメチル-フエ二ル]— 2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(213) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [2-トリフルォロメチル- 5- (3 -トリフル ォロメチル-ピロリジン-卜ィノレ） -フエニル] - 2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(214) 4_ (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-メ トキシ-ピロ リジン- 1-ィ ノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 2， 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(215) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル）_2_ {5- [2- (2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル） - ェチルアミノ] - 2-トリフルォロメチル-フエニル卜 2， 5, 6， 7 -テ トラヒ ドロ シクロ ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(216) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2 -トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 2-ジメチル- 7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1カルボン酸 メチルエステル、
(217) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2-（4-トリフルォロメチル-ビフエ二ル- 3 - ィル） -2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(218) 4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -2- (5-ォキサゾ一ル- 5-ィル -2-トリフルォ ロメチル-フエ二ル）- 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン. (219) 4-(2,3 -ジヒ ドロ-ベンゾフラン- 5-ィル） -2- [5 -（（S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリ ジン -1-ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6, 7-テ トラヒ ドロ-シク口 ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(220) 4-ベンゾ [1, 3]ジォキソール -5-ィル -2- [5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン ' -1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2， 5,6, 7-テ トラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(221) 4 -（2， 3-ジヒ ドロ-ベンゾ [1,4]ジォキシン- 6-ィル） - 2-[5 -（（S) - 3-ヒ ドロキ シ-ピロリジン- 1 -ィル) -2-トリフルォロメチル -フエニル] -2， 5, 6, 7-テトラヒ ド 口-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(222) 4- (3, 4-ジクロ口-フエニル） -2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-, 1-ィ ル）- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2, 5， 6, 7-テ トラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(223) 4- (3-クロ口- 4-メ トキシ-フエニル） - 2 - [5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、 、
(224) 4-(3-クロロ- 4-フルォ口-フユニル） - 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィル）- 2 -トリフルォロメチノレ-フエニル] -2， 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(225) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 2-ジメチル- 1,2, 3, 6-テ トラヒ ドロ-ピ 口口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(226) 6- [5-(3, 3-ジフルォ口-ピロリジン- 1-ィノレ）- 2-トリフルォロメチノレ-フエ ニル] -4- (3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）-卜（2-ヒ ドロキシ-ェチル）-1,2,3, 6-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(227) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-ォキソ-ピペラジン-卜ィル） -2-ト リフルォロメチル -フエニル] -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(228) 4- (3-フルォロ- 4-メ トキシ-フエ二ル）- 2- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジ ン -卜ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2, 5， 6, 7 -テトラヒ ドロ-シクロぺ ンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(229) 4- (4-クロ口- 3-メ トキシ-フエニル） -2 - [5 -（（S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン ' -卜ィル） - 2-トリフルォロメチル -クェニル] - 2， 5， 6， 7-テトラピ ドロ-シクロペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(230) ,1- {3- [4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） _1 -ォキソ - 1， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ァゼチジ ン- 3-カルボン酸 メチルアミ ド、
(231) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1 - ィノレ） -2-トリフノレオロメチル-フエニル] - 2， 5， 6, 7-テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(232) 4 - {3- [4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピペラジ ン- 1 -力ルボン酸 メチルアミ ！^、
(233) N- ( 1 - {3 - [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエエル）- 1 -ォキソ - 1， 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ァゼチ ジン- 3-ィルメチル) -ァセタミ ド、
(234) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1- (2 -メ トキシ-ェチル） -1， 2， 3, 6 -テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7 -オン、
(235) 1- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1 -ォキソ - 1， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジ ン -3-カルボン酸 メチルエステル、
(236) 1- {3- [4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -ォキソ - 1 , 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジ ン - 3-カルボン酸、
(237) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエ二ル)- 6- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル）- 2 -トリフルォロメチル-フエニル] -1- (2-ォキソ-プロピル）- 1， 2, 3， 6-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(238) 卜 {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1,5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ' ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2 -ィル] - 4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジ ン -3-カルボン酸.メチルアミ ド、
(239) 5 - {3 - [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -ォキソ - 1， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミ,ノ卜ぺ ンタン酸 tert-ブチノレエステル、
(240) 4-(4-フルォロ- 3-メチル -フエニル） - 2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリ、ジン - 1-ィノレ）— 2—トリフノレオロメチノレ-フエ二 Λ^] -2, 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(241) 1- (2-ァミノ-ァセチル）- 4- (3,5-ジメ トキシ-フヱニル） -6- [5- ((S)- 3-ヒ ド 口キシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1,2, 3, 6 -テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2, 3_d]ピリダ ン- 7-オン、
(242) 4-(3,4-ジフルォロ-フエ二ル）- 2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフノレオロメチル-フエ二ル]- 2, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口'ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(243) 4-(4-クロ口- 3-フルォ口-フエニル） -2- [5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィル） -2-トリフルォロメチノレ-フエニル] -2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(244) 5-{3— [4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） -1 -ォキソ -1， 5， 6, 7 -テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ} -ぺ ンタン酸アミ ド、
(245) 4-(3-ブロモ -4-フルォロ-フエ二ル）- 2-[5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1-ィル） -2-卜リフルォロメチル-フエ二ル]— 2, 5, 6， 7-テ トラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(246) 4- (3 -プロモ -4-メ'トキシ-フエニル） -2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(247) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-ジメチルァミノ-ピロリジン-卜ィ ノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 2， 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、
(248) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル) - 2- [5- (2-ォキソ-ピペリジン- 1-ィル）_2 -ト リフルォロメチル-フエニル] -2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジ ン -1-オン、
(249) 4- (4-クロ口- 3-ジメチルァミノ-フエニル） -2 - [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ ピロ リジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2， 5， 6， 7-テ トラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(250) 4- (3，5 -ジメ トキシ-フエニル） - 1 -（2-ヒ ドロキシ-ェチル） - 6- [5- (3-ヒ ドロ キシ- 3-メチル -ピロリジン- 1-.ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1, 2, 3, 6- テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d] t。リダジン- 7 -オン、
(251) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (4 -メチル -3-ォキソ -ピペラジン - 1 - ィノレ）— 2-トリフノレオロメチノレ-フェニ^^ - 2, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(252) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル) - 1- (3-ヒ ドロキシ-プロピル）- 6- [5- ( (S) -3- ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -1, 2, 3， 6 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7 -オン、
(253) N- ( l- {3 - [4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1 -（2-ヒ ドロキシ -ェチノレ）- 7-ォ キソ -1, 2, 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン - 6-ィル] -4 -トリフルォロ メチル -フエニル卜ピロリジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、
(254) 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル] - 4- (4-メ トキシ- 3 -メチル -フエ二ル）- 2, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(255) 4-(4-クロ口- 3 -メチル -フエ-ル） - 2-[5-((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1-ィノレ） - 2-トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ] - 2, 5,6， 7—テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(256) (1 - {3-[4 -（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1,5,6, 7-テトラヒ ドロ- シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリ ジン- 3 -ィノレ）-メチル -カルバミン酸 tert -ブチルエステル、
(257) ,4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5 3-メチルァミノ-ピロリジン- 1-ィ ル）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -2， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d] ピリダジン- 1-オン 塩酸塩、
(258) 2- [6 - [5- (3， 3-ジフルォ口-ピロリジン- 1-ィノレ）- 2-トリフルォロメチノ,レ-フ ェニル ]-4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -2,3,6,7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン- 1-ィル] -ァセタミ ド、
(259) N -（（S)- 1- {3- [4-(3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル)- 1 -ォキソ -1， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル)-ァセタミ ド：
(260) 2 - [2-ク ロ 口 - 5- ((S)- 3-ヒ ドロ キシ-ピロ リ ジン- 1-ィノレ）-フエ二 ノレ] -4- (3,5-ジメ トキシ -フエニル） -2, 5, 6, 7-テトラヒドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(261) 5 - {3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） - 1 -ォキソ - 1，5，6，7 -テトラヒ.ドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン - 2 -ィノレ] -4-卜リフルォロメチノレ-フエニルァミノ }-ぺ ンタン酸、
(262) 4- (3-ブロモ -4-クロ口-フエ二ル）- 2-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1 -ィノレ） -2-トリフノレオロメチノレ-フエ二 Λ^]- 2， 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1-オン、
(263) N -（（R)- 1-{3- [4-(3， 5-ジメ 卜キシ-フエニル） -卜ォキソ- 1, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シグロペンタ [d]ピリダジン- 2 -ィノレ] -4-トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ } -ピ 口リジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、 ·
(264) -（（1¾ -1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -1， 2， 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン - 6 -ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロ リジン- 3-ィル) -ァセタミ ド、
(265) 2- (1- {3- [4 -（3，5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ- 1，5, 6, 7-テトラヒ ドロ ' -シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィノレ] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリ ジン- 3-ィル） -N-メチル-ァセタミ ド、
(266) ,Ν -（4 - {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ -フエ二ル) - 1-ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ
■ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜 . ブチル）-ァセタミ ド、
(267) 4- (3_ジメチルァミノ- 4 -フルオロ-フ； ϋニル） -2- [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピ 口リジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエ二ノレ 1-2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(268) 4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-ヒ ドロキシ-ァゼチジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチルーフエ二ノレ] -2， 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ—シク口ペンタ [d] ピリダジン- 1-オン、 、
(269) 5- {3- [4 -（3, 5 -ジメ ドキシ-フエニル） -1-ォキソ - 1, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜ぺ ンタン酸 ジメチルアミ ド、
(270) 6- [5- ( (S) -3-ァセチルァミノ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル -フエニル] -4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 1 -力ルボン酸 ェチルエステル、
(271) N -（（S) -l - {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -1, 2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロ リジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、
(272) 4- {3 - [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル） _7-ォキソ -1, 2, 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 6 -ィル] -4 -トリフルォロメチ ノレ-フェニルァミノ } - N -メチル-ブタン酸ァミ ド、
(273) 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル) - 6- [5- (3-ヒ ドロキシ- 3-メチル -ピロリジン -卜ィル）- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 7 -ォキソ -2， 3, 6， 7-テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3- d]ピリダジン- 1-カルボン酸アミ ド、
(274) 3- ( 1- {3- [4_ (3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ - 1，5，6, 7-テトラヒ ドロ ■ ' -シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリ ジン- 3-ィルォキシ) -N -メチル-プロピオン酸ァミ ド、
(275) N- (1- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1_ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ァゼチ ジン- 3-ィル) -ァセタミ ド、
(276) 4- (3-ジメチルァミノ- 4-メ トキシ-フエニル） -2- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピ 口リジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2， 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(277) 6- [5- (3， 3-ジフルォロ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ - 2， 3, 6，7-テトラヒ ドロ-ピロ口
[2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(278) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (2-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1- ィノレ） -2-トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ]—2, 5, 6, 7 -テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(279) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- (2-メチル-ピロリジン - 1-ィル） - 2 -ト リフルォロメチル-フエニル] -2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジ ン- 1-オン、
(280) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 2- - [3- (3-ヒ ドロキシ-プロポキシ） -ピロ リジン-卜ィル] -2 -トリフルォロメチル-フエニル卜 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シク 口ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(281) N- ( (R) -l- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -1 -（2-ヒ ドロキシ-ェチ ル）- 7-ォキソ -1, 2， 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリ フノレオ口メチル-フエニル卜ピロリジン-3 -ィル） -ァセタミ ド、 (282) ((5)-1-{3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチ ル）- 7-ォキソ -1， 2, 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリ フルォロメチル -フエ二ル} -ピロ.リジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、
(283) 4-（3,5-ジメ トキシ-フェニル）-2-[5-((5)-3-ヒ ドロキシ-ビロリジン-1-ィ ノレ) -2-メチル -フエ二ル]- 2, 5, 6， 7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 1- オン、 .
(284) ,4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ-ル）- 2- {5- [3- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -ピロリ ジン- 1 -ィノレ] -2-トリブルォロメチノレ-フェニ^^- 2， 5， 6, 7 -テ トラヒ ドロ-シク口 ペンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(285) N-[3- (1-{3-[4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2_ィル〕 -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィルォキシ） -プロピル] -ァセタミ ド、
(286) 2-(1-{3-[4-(3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリ ジン- 3-ィルォキシ） -N-メチル -ァセタミ ド、
(287) N-((R)-1- {3-[4- (5-メ トキシ-ピリジン- 3-ィル） -1-ォキソ -1, 5, 6, 7-テト ラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメ ル-フエ二 ル卜ピロリジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、
(288) 6-[5- ((R)- 3-ァセチルァミノ-ピロリジン - -ィル） -2-トリフルォロメチル -フエニル] - 4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 1 -力ルボン酸ァミ ド、
(289) 5 - {3 - [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1-ォキソ - 1, 5， 6， 7 -テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニルァミノ卜ぺ ンタン酸 メチルアミ ド、
(290) 4-(4-フ ノレオ 口 - 3 -メ チノレ - フ エ 二 ノレ）- 1 -（2- ヒ ド ロ キシ-ェチ ル） - 6- [5 -（（S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -1, 2, 3, 6-テ,トラヒ ドロ -ピロ口 [2，3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(291) 4- (4-フルオロ - 3-メ ト キシ-フエニル） -卜（2-ヒ ドロキシ-ェチ ル）- 6 - [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -1， 2, 3， 6-テトラヒ ドロ-ビロロ [2, 3-d]ピリダジン - 7-オン、
(292) 1^- [2-（1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フェニル）-卜ォキソ-1，5, 6, 7-テ トラヒ 'ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン -3-ィルォキシ） -ェチル] -ァセタミ ド、
(293) '2 -（1- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキン-1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ァゼチ ジン- 3 -ィルォキシ） -N -メチル -ァセタミ ド、
(294) 1- {3-.[4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1， 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジ ン- 3-カルボン酸 ェチノレアミ ド、
(29.5) 卜 {3- [4 -（3, 5-ジメ トキシ -フエニル） -1-ォキソ -1， 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シ クロペンタ [d]ピリダジン- 2 -ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジ ン -3-カルボン酸 イソプロピルアミ ド、
(296) 4- {3_ [4- (3，5-ジメ 卜キシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -1, 2， 3， 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエュルァミ -メ チル-ブタン酸アミ ド、
(297) 4 -（3-ブロモ -5-メ トキシ-フエニル） -2- [5_ ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィル） -2-トリフルォロメチノレ-フエニル] -2, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [d]ピリダジン- 1 -オン、
(298) 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- (3 -ヒ ドロキシ-ァゼチジン- 1 -ィ ル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル）-1, 2, 3, 6 -テト ラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(299) 4 -（3-フルォロ- 5-メ トキシ-フヱニル） -2 - [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジ ン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル -フエ二ル] - 2, 5， 6， 7-テトラヒ ドロ-シクロぺ ンタ [d]ピリダジン- 1-オン、
(300) 1-{3 - [4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1， 5, 6,7 -テトラヒ ドロ- シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ-ル} -ピロリ ジン.- 3_カルボン酸アミ ド、 .
(301) 4-(4-フルォロ- 3-メ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -6- (5-ピロリジン- 1-ィル - 2 -トリフルォロメチル-フエ二ル）- 2,3,6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダ ジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(302) 4- (3 -メ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -6- (5 -ピロリジン- 1-ィル -2-トリフル 'ォロメチル-フエ二ル）- 2， 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン-卜カル ボン酸アミ ド、
(303) 2-[5- .((R)- 3-ァミノ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-スェニ ノレ] - 4-(3， 5 -ジメ トキ、 -フヱニル） -2, 5， 6,7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリ ダジン- 1-オン、
(304) 2- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -6- (5-ピロリジン-卜ィル- 2 - トリフルォロメチル -フエニル） -2, 3,6, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジ ン -卜ィル]-ァセタミ ド、 、
(305) 4-(3，5 -ジメ トキシ-フエニル） _7_ォキソ -6-(5-ピロリジン- 1-ィル -2-トリ フルォロメチル-フエ二ル）- 2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1 - カルボン酸アミ ド、
(306) 卜 {3- [4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -卜ォキソ -1,5, 6, 7-テトラヒ.ドロ-シ ク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジ ン- 3-カルボン酸 ジメチルアミ ド、
(307) 2- [4- (3, 5-ジメチル-フエニル） -7-ォキソ -6- (5-ピロリジン- 1-ィル- 2-ト リフルォロメチル-フエ-ル）- 2， 3， 6, 7_テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン -1-ィル] -ァセタミ ド、
(308) 2-{4- (3, 5-ジメチル-フエニル） -6- [5-((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 - ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ] - 7 -ォキソ -2, 3， 6， 7-テ 卜ラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3-d]ピリダ^ン -卜ィル} -ァセタミ ド、
(309) 4- (3， 5-ジメチル-フエ二ル）- 7-ォキソ -6- (5-ピロリジン- 1-ィル- 2-トリフ ルォロメチル-フエ-ル）- 2， 3， 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1 -力 ルボン酸アミ ド、
(310) 4- (3, 5-ジメチル-フエ二ル）- 6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ' ノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7 -ォキソ -2, 3，6，7 -テトラヒ ドロ-ピロ口
[2， 3-dJピリダジ -卜カルボン酸ァミ ド、
(311) N -（（R)— 1- {3— [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル）一卜ォキソ -1， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチノレ-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル） -プロピオン酸アミ ド、
(312) 1^- ( (1 -1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン _2_ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル) -ブタン酸ァミ ド、
(313) N— ( (R)— 1— {3— [4— (3，5—ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン -2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル) -イソブタン アミ ド、
(314) N- ( (R) - 1- {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1, 5, 6, 7 -テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン - 3 -ィル） -メタンスルホンアミ ド、
(315) 6- [5- ( (R) -3-ァセチルァミノ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル -フエ-ル] - 4 -（3 -メ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -2， 3， 6, 7_テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(316) 6- [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル] - 4- (3 -メ トキシ-フエニル） - 7-ォキソ -2, 3， 6, 7 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(317) N -（（R) -l- {3- [4- (4-フルォロ- 3 -メ トキシ-フエ二ル）- 1- (2 -ヒ ドロキシ -ェ チル） -7-ォキソ - 1， 2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4 -ト リフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、 (318) N-((R)-l-{3-[l-(2-t ドロキシ-ェチル）-4 -（3 -メ トキシ-フエニル） -7 -ォ キソ- 1,2, 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロ メチル -フエ-ル} -ピロリジン- 3-ィル） -ァセタミ ド、
(319) 2- [6-[5-((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2-トリフルォロメチル- フエ二ル]- 4- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -2,3, 6， 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン-卜ィル]-ァセタミ ド、
(320) ,2- [4- (3-メ トキシ-フエニル）-7-ォキソ -6-(5-ピロリジン- 1-ィル -2-トリ フルォ口メチル-フェ二ノレ） -2, 3， 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1- ィル]-ァセタミ ド、
(321) 2-[6-[5-((R)-3-ァセチルァミノ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフル才ロメ チル-フエ二ル]- 4- (3-メ トキシ-フエニル） - 7-ォキソ -2,3,6,7-テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3- d]ピリダジン- 1-ィル] -ァセタミ ド、
(322) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-(2-ヒ ドロキシ-ェチル） - 6- [5- ((S) -3 -メ トキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1， 2, 3， 6-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 7_オン、
(323) N- ((R)- 1- {3— [4- (4-フルォ口- 3-メ トキシ—フエニル） -7-ォキソ -1, 2, 3， 7- テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二 ノレ卜ピロリジン- 3-ィル）-ァセタミ ド、
(324) 6- [5-((R)-3-ァセチルァミノ-ピロリジン- ί-ィル） -2-トリフルォロメチル -フエニル] -4-(4-フルオロ- 3-メ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -2， 3,6, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン-卜力ルボン酸ァミ ド、
(325) 4- (4 -フルォロ- 3-メ トキシ-フエニル） - 6- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジ ン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチノレ-フエニル] - 7 -ォキソ -2, 3, 6, 7 -テトラヒ ドロ- ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン-卜カルボン酸ァミ ド、
(326) 2- {4-（3, 5-ジメチル-フエ二ル）- 6- [5-(3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン - 1 -ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3-d]ピリダジン-卜ィル卜ァセタミ ド、
(327) 6- [5- ( (R) -3-ァセチルアミノ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル -フエ-ル] - 4- (3， 5-ジメチル-.フエニル） - 7-ォキソ -2, 3, 6, 7-テ トラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(328) 4- (3， 5-ジメチル-フエ二ル）- 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィ ' ' ソレ） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 7 -ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口
[2, 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(329) .4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -1- (2 -ヒ ドロキシ-ェチル）-6 - [5 -（3-ヒ ドロ キシメチノレ-ァゼチジン- 1-ィノレ） -2-トリフノレオ口メチノレ-フエ二 1， 2， 3， 6-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2，3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(330) カノレバミン酸 1- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1 -ォキソ -1， 5， 6, 7 -テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4 -トリフルォロメチル-フエ二 ノレ } -ァゼチジン - 3 -ィノレエステノレ、
(33,1) メチル-カルバミン酸 1- {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ -1, 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメ チル-フエニル卜ァゼチジン- 3-ィルエステル、
(332) 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル- フエニル] -4- (3-メ トキシ-フエニル） - 1， 2, 3, 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリ ダジン- 7-オン、
(333) 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル- フエ二ル] - 4- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-カルボン酸ァミ ド、
(334) 2- (卜 {3 - [4 -（3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 7 -ォキソ - 1， 2, 3, 7-テトラヒ ドロ -ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジ ン- 3-ィル） -N -メチル -ァセタミ ド、
(335) 2- [6- [5- (3， 3-ジフルォロ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ] -4- (3, 5-ジメチル-フエニル） -7-ォキソ -2， 3， 6, 7 -テ トラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン-卜ィル] -ァセタミ ド、
(336) 2- [6- [5 -（3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチ ル-フエニル] -4 -（3 -メ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -2, 3， 6, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2， 3-d]ピリダジン- 1-ィル] -ァセタミ ド、
(337) N- ((R)- 1- {3-[4_(3，5-ジメチル-フュニル）-1-（2-ヒ ドロキシ-ェチル）-7- ォキソ -1,2， 3， 7-テトラヒ ドロ -ヒ。ロロ [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォ ロメチル-フエ二/レ卜ピロリジン -3-ィル） -ァセタミ ド、
(338) ,(S)-l_{3-[4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル) -1 -ォキソ -1, 5， 6, 7-テトラヒ ド ロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチノレ-フエニル卜ピロ リジン- 3-カルボン酸 メチルアミ ド、
(339) ( -1_{3-[4-（3,5-ジメ トキシ-フエニル） - 1-ォキソ -1, 5， 6， 7-テトラヒ ド 口-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロ リジン- 3-カルボン酸 メチルアミ ド、
(340) .4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1 - ィル） - 2-トリフルォロメチル「フエニル] -7-ォキソ -2,3,6, 7-テ トラヒ ドロ-ピロ 口 [2, 3-d]ピリダジン-卜力ルポン酸ァミ ド、
(341) 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル） - 6-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル）- 2- ト リ フルォロ メチル-フェニル ]-4 -（5 -メ トキシ-ピリ ジン- 3 -ィ ル）- 1, 2, 3， 6-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン - 7-オン、
(342) 2-((S)- 1-{3-[4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1-ォキソ -1，5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル） -N-メチル-ァセタミ ド、
(343) 2-(1 - {3-[4 -（3, 5-ジメ トキシ -フエニル） - 1-ォキソ - 1， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ -シク口ペンタ [d]ピリダジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ァゼチ ジン - 3-ィル） -N-メチル-ァセタミ ド、
(344) 4-（3，5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- {5- [(S) -3- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -ピ 口リジン- 1-ィル] -2-トリフルォロメチル-フエ二ル} - 7-ォキソ -2， 3,6, 7-テ トラ ヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン - 1-カルボン酸ァミ ド、
(345) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フヱニル） - 6 - {5 - [(R) -3- (2 -ヒ ドロキシ-エトキシ） -ピ 口リジン- 1-ィル] -2-トリフルォロメチル-フエニル卜 7-ォキソ -2， 3， 6, 7-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 1 -力ルボン酸アミ ド、
(346) 2-((R)- 1- {3- [4-(3, 5 -ジメ'トキシ-フエ二ル）- 1 -ォキソ - 1,5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [d]ピリダジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル） -N-メチル-ァセタミ ド、
(347) ,2-((R)- 1-{3- [4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -1， 2， 3， 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] - 4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロ リジン- 3-ィル） -N-メチル -ァセタミ ド、
(348) 4- (4-フルオロ- 3-メ トキシ-フエニル） -6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチ ジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3, 6, 7-テトラヒ ド 口-ピロ口 [2， 3-d]'ピリダジン- 1-カルボン酸アミ ド、
(349) 2- ((S)-卜 {3- [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 7-ォキソ -1， 2， 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2,3- d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ.ニル卜ピロ リジン- 3-ィル） -N-メチル-ア^タミ ド、
(350) 4- (3，5-ジメ トキシ-ブェニル )-6 - {5 - [(R) -3 -（2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -ピ 口リジン- 1-ィル] -2-トリフルォロメチル -フエ二ル}- 1,2， 3， 6-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(351) 4-(3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 1 -（2 -ヒ ドロキシ -ェチル） - 6 - [5 -（（R)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-卜リフルォロメチル -フ 二ル]- 1,2,3,6-テ ト ラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 7 -オン、
(352) 4- (4-フノレオ口 - 3-メ ト キシ-フ エ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチ ル） - 6-[5-(3 -ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]-1,2，3,6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(353) N-((R) - 1 - {3-[1 -（2-ヒ ドロキシ-ェチル） -4- (5 -メ トキシ-ピリジン- 3-ィ ル）- 7-ォキソ -1, 2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリ フルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3 -ィル） -ァセタミ ド、 (354) 卜（2 -ヒ ドロキシ-ェチル）-6- [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロ リ ジン- 1 -ィ ル）- 2 -トリフルォロメチル-スェニル] - 4 -（3-メ トキシ-フエニル）-1,2,3, 6-テト ラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(355) 卜（2-ヒ ドロキシ-ェチル）-6-[5 -（3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィ ' ノレ） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -4-(3-メ トキシ-フエ二ル）- 1，2，3,6-テ ト ラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(356) ,2-((5)-卜{3-[4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） - 1_ (2-ヒ ドロキシ -ェチ ル） -7-ォキソ -1,2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリ . フルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3-ィル） -N-メチル -ァセタミ.ド、
(357) 4-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -6- - [(S)- 3- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -ピ 口リジン- 1-ィル] -2-トリフルォロメチル-フエニル卜 1,2， 3， 6-テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(358) 1-(2-ヒ ドロキシ -ェチル） - 6 - [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロ リジン- 1 -ィ ノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -4- (3-トリル） - 1,2, 3， 6-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(359) 1-(2 -ヒ ドロキシ-ェチル）-6-[5 -（3 -ヒ ドロキシメチノレ-ァゼチジン- 1-ィ ル）- 2-ドリフルォロメチル-フエ二ル]- 4 -（3-トリノレ）- 1，2， 3， 6 -テトラヒドロ-ピ 口口 [2， 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(360) 4- (4-フノレオ口 - 3-メ チル—フ ェ ニノレ） -1_(2_ヒ ドロ キシ -ェチ ル） -6- [5- ((R) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル -フエ 二ル]- 1， 2， 3， 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(361) 4-(3-メ トキシ-フエ二ル）- 2 -（5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル）- 5, 6, 7， 8 -テトラヒ ドロ- 2H -フタラジン- 1-オン、
(362) 7- (2,6-ジクロ口-フエニル） - 5- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエ二 ル） -1,3, 4， 7 -テ トラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(363) 7- [5-(3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）- 2-ニ トロ-フエニル] -5-(3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィノレ-フエニル） - 1, 3, 4， 7 -テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2，3_d]ピ リダジン- 8-オン、
(364) 7- (2, 6 -ジク口口-フエニル） -卜メチル -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィ ル-フエ-ル）- 1, 3，4，7 -テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン- 8-オン、 (365) 7- (2, 6-ジクロ口-フエニル） -5- (3-メチル -5- [1, 3， 4]ォキサジァゾ一ル- 2 - ' ィル-フエニル） -1, 3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン- 8 -オン、
(366) 7- (2，6-ジク口口-フエ二ル）- 1-ェチル -5- (3-メチノレ- 5-ォキサゾール -5 -ィ ル -フエ二ル）- 1, 3， 4， 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2， 3 - d]ピリダジン- 8-オン、
(367) 1-ブチル -7- (2， 6-ジク口口-フエニル） -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィ .ル-フエ二ル）- 1, 3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(368) [7- (2, 6-ジクロロ-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -イル フエ 二ノレ） -8-ォキソ -3， 4, 7， 8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル] - 酢酸 ェチノレエステノレ、
(369) 7 -（2, 6-ジクロロ-フエ二ル）- 1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル） -5- (3-メチル -5 -ォ キサゾール- 5-ィル-フエニル) -1, 3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2, 3- d]ピリダ ジン- 8-オン、 '
(370) 7- (2-クロロ- 6-メタンスルホ二ノレ-フエニル） -5- (3-メチル -5 -ォキサゾー ノレ - 5-ィル-フエ二ル）- 1, 3，4，7 -テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2, 3 - d]ピリダジン- 8-ォ ン、
(371) [7- (2, 6-ジクロロ-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5 -ォキサゾール -5-ィノレ-フエ 二ル）- 8-ォキソ -3, 4, 7， 8-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィル] - 酢酸、
(372) [7- (2， 6-ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ ニル） - 8 -ォキソ -3， 4， 7， 8-テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2， 3_d]ピリダジン-卜ィル] - 酢酸 メチルエステル、
(373) 1-ァセチル- 7- (2， 6 -ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-メチノレ- 5-ォキサゾール- 5 - ィル-フエニル） - 1, 3, 4, 7 -テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、 (374) 7- (2， 6-ジク口口-フエ二ル）- 1-メタンスルホニル- 5-(3-メチル - 5-ォキサ ゾール -5 -ィル-フエ二ル）- 1， 3, 4,7 -テトラヒ ドロ -2H-ピリ ド [2,3- d]ピリダジン -8 -オン、
(375) 7- (2-メタンスルホニル-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5 -ォキサゾ一ル- 5-ィル- フエニル） -1,3,4,7-テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2， 3 - d]ピリダジン- 8-オン、
(376) 7- [5-((S)_ 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-メタンスルホ二ル-フエ 二ル]- 5 -（3-メチル -5 -ォキサゾール -5 -ィル-フエ-ル） - 1, 3， 4， 7 -テトラヒ ドロ - 2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(377) 7- [2-メ タンスルホニル -5- (3-ォキソ -モルホリ ン- 4-ィル） -フエ二 ル] -5- (3-メチル -5 -ォキサゾール -5 -ィル-フエニル） -1, 3,4, 7-テトラヒ ドロ-^!- ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、 、
(378) 7-[2-メタンスルホニル -5 -（6-ォキソ -1,6-ジヒ ドロ-ピリジン- 3-ィル） -フ ェニノレ] -5- (3 -メチル- 5—ォキサゾール- 5 -ィル-フエ-ノレ） -1,3, 4,7-テトラヒ ドロ -2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(379) 7- (2-クロロ- 6-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 5-(3-メチル，5「ォキサゾ ール- 5-ィル-フエニル） -1,3, 4、, 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン - 8- オン、
(380) N-{4-メタンスルホニル- 3- [5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ル）- 8-ォキソ -2， 3， 4， 8-テ トラヒ ドロ- 1H-ピリ ド [2,3- d]ピリダジン- 7-ィル] -フ ェニル卜ァセタミ ド、
(381) 7-[2-メ タンスノレホニル -5-(3-ォキソ -ピ口 リ ジン- 1-ィル） -フエ二 ノレ]- 5- (3 -メチル -5 -ォキサゾール- 5-ィノレ-フエ二ノレ）- 1,3,4, 7-テトラヒ ドロ- 2H- ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(382) 7-[2-エタンスルホニル - 5-((S)- 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィル） -フエ ニル] - 5 -（3-メチル -5 -ォキサゾール- 5 -ィル -フエニル） - 1,3,4, 7 -テ トラヒ ドロ
-2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(383) 5 - (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二ル）- 7- (2-トリフルォロメチ ル-フエニル） -1，3，4, 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、 (384) 5-(3-メチル - 5-ォキサゾール - 5-ィル-フエ二ル）- 7- [5-(2-ォキソ '-ピロリ ジン- 1 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1,3,4, 7-テ トラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、 .
(385) 7-[5- ((R)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フ ェニル ]-5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） - 1,3,4， 7-テトラヒ ドロ -2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(386) , 5- (3-メチル- 5-ォキサゾール -5-ィル-フヱニル） -7- [5- (6-ォキソ -1， 6-ジ ヒ ドロ-ピリジン- 3 -ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 1,3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2,3- d]ピリダジン- 8-オン、
(387) 7-[5-(2-ヒ ドロキシ-ェチルァミ ノ） - 2-ト リ フルォロメチル-フエ二 ノレ]- 5-(3-メチル- 5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -1,3,4, 7 -テトラヒ ドロ- 2H- ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(388) 7-[5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） - 2 -トリフルォロメチル -フ ェニル ]-2-メチル- 5- (3-メチノレ- 5-ォキサゾール -5-ィル -フエ二ル）- 1， 3， 4, 7 -テ トラヒ ドロ -2H-ピリ ド [2 , 3-d]'ピリダジン -8-ォン、
(389) [7-[5-((S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ]-5— -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -8-ォキソ- 3， 4， 7, 8-テ トラヒ ドロ - 2H -ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 1-ィノレ] -酢酸、
(390) 2-メチル- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -7- (5-ピリダジ ン -3-ィル -2-トリフルォロメチル-フエニル） -1， 3, 4， 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(391) 4-(3, 5-ジメチル-フエニル） - 2 -（5-ピリダジン- 3 -ィル- 2-トリフルォロメ チル-フエニル） -5， 6， 7, 8-テトラヒ ドロ- 2H-フタラジン- 1 -オン、
(392) 4- (3，5-ジメチル-フエニル） -2-[5 -（（S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2-トリフルォロメチノレ-フエニル] -5， 6, 7, 8-テ トラヒ ドロ- 2H-フタラジン -卜 オン、 (393) 7- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]-3-メチル -5_(3-メチル -5 -ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエニル） - 1, 3， 4, 7-テ トラヒ ドロ - 2H -ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8 -オン、
(394) 5- (3, 5-ジメチル-フエニル） - 2-メチル -7- (5 -ピリダジン- 3-ィル -2-トリフ ルォ口メチル-フエ二ノレ） -1, 3, 4, 7-テ トラヒ ドロ -2H -ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン -8-オン、
(395) 5- (3，5-ジメチル-フエニル） -7- [5 -（（S)-3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-,トリフルォロメチル-フエ二ル]- 2 -メチル -1,3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H -ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(396) 5-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -7-[5_ ( (S)ニ3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 1，3，4， 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2，..3- d] ピリダジン- 8-オン、
(397) 5- (3,5-ジメ トキシ-フエニル） -7- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） -2-トリフルォロメチル—フエ二ノレ]- 1-メチル -1,3, 4, 7—テトラヒ ドロ— 2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、..
(398) 5- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル)- 7- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2 -トリフルォロメチル-フエニル] -2-メチル -1,3， 4, 7-テトラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(399) 5 -（3， 5-ジメ トキシ-フエ-ル）- 2-ェチル -7- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリ ジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエニル] - 1,3, 4, 7 -テ トラヒ ドロ- 2H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(400) 6- (3， 5-ジメチル-フエニル） -8- (5-ピリダジン - 3_ィル- 2-トリフルォロメ チル-フェニル） - 1， 2， 3， 4， 5, 8-へキサヒ ドロ-ピリダジン [4, 5- b]ァゼピン- 9-オン (401) 6- (3，5-ジメチル-フエ二ル） -8- [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ノレ） -2-トリフルォロメチノレ-フエニル] -1,2, 3, 4, 5, 8-へキサヒ ドロ-ピリダジン [4,5- b]ァゼピン- 9-オン、
(402-1) 5 - [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルアミノ） -2-ニトロ -フエニル] - 7- (3-メチ ル- 5-ォキサゾール -5 -ィル -フエ；^ノレ） -5H-フロ [2,3 - d]ピリダジン- 4-オン、 (402-3) N- ((R)-l-{3-[4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ -ェチ ル） -7-ォキソ -1， 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロ メチル -フエニル卜ピロリジン- 3-ィル)-ァセトアミ ド、
(402-4) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエ二ノレ） _1_(2-ヒ ドロキシ -ェチル） - 6_[5 -（3-ヒ ド 口キシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチノレ-フエニル] -1,6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 7-オン、
(402-5) 4-(4-フルォロ - 3-メ.チル-フエ二ノレ） -1-(2-ヒ ドロ キシ -ェチ ノレ） -6- [5- ((S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ -ル] -1,6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - d]ピリダジン- 7-オン、
(402-6) 4 -（4-フルォ口 - 3-メ チノレ-フエ二ノレ） -1- (2-ヒ ドロ キシ - nチ ル）- 6-[5 - (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン - 1-ィル) -2-トリフルォロメチル-フ ェ -ル] - 1,6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン - 7-オン、 .
(402-7) 7 -（4-フルォロ- 3-メチル -フエニル) -5-[5- (3 -ヒ ドロキシメチル-ァゼチ ジン-卜ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] - 4-ォキソ -4， 5-ジヒ ドロ-チェノ [2， 3-d]ピリダジン- 3-カルボジ酸、
(402-8) 7-(4-フルォロ- 3-メチル -フエニル） - 5-[5-(3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチ ジン - 1 -ィノレ） -2-トリフルォロメチル-フエ-ノレ] - 4 -ォキソ -4, 5_ジヒ ドロ-チェノ [2, 3-d]ピリダジン- 3-カルボン酸 メチル エステル、 '
(403) 4- (3,5-ジメチル-フエニル） - 6 - [5-((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2-トリフノレオロメチノレ-フエ二ル]- 2 -メチノレ- 1， 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピ リダジン- 7-オン、
(404) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル) -6- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） - 2-トリフノレオロメチル-フエ二ル]- 1,6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン -7 -オン、
(405) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィ ル）- 2 -卜リフルォロメチル-フエ二ル]- 2-メチル -1,6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピ リダジン- 7-オン、 .
(406) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2-ェチル -6- [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリ ジン- 1 -ィノレ） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 1， 6 ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピ リダジン- 7-オン、
(407) 4- (3， 5 -ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -（2-ヒ ドロキシ-ェチル）-6 - [5 -（（S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィノレ）— 2—トリブノレオロメチノレ—フェニ^/]一 2-メチノレ— 1, 6— ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- d]ピリダジン- 7-オン、
(408) ,N- ( (S) -1- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ノレ） -2-メチル- 7-ォキソ -1, 7-ジ ヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダジン- 6-ィル] - 4-トリフルォロメチノレ-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル) -ァセトアミ ド、 '
(409) 4- {3- [4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1 -ヒ ドロキシメチル -2-メチル 7 -ォ キソ- 1， 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル- フエニルァミノ卜 N-メチル-ブチルアミ ド、
(410) N- ( (R) - 1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2-メチル -7-ォキソ -1, 7 -ジ ヒ ドロ-ピロ口 [2， 3- d]ピリダジン- 6 -ィル] -4 -トリフルォロメチル-フエ二ル卜ピ 口リジン- 3-ィル）-ァセトアミ'ド、
(411) 4- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -2-メチル -7-ォキソ -1, 7-ジヒ ドロ- ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-ブェニルアミ / } -N- メチル -プチルァミ ド、
(412) 4- (3，5 -ジメ トキシ-フエニル） -1_ (2_ヒ ドロキシ-ェチル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエニル] - 1, 6 -ジヒ ドロ- ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(413) （（5) -1- {3- [4-（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ -ェチ ル）- 7-ォキソ -1, 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロ メチノレ-フエニル卜ピロリジン- 3 -ィル）-ァセトアミ ド、
(414) 4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） -い（2-ヒ ドロキシ-ェチル）_6- [5- (3-ヒ ドロ キシ -3-メチル -ピロリジン - 1-ィル） - 2-トリフルォロメチル -フエニル] - 1， 6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 7 -オン、
(415) 6- [5- (3, 3-ジフルォ口-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] -4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1- (2 -ヒ ドロキシ-ェチル）-1, 6-ジヒ ドロ- ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、
(416) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6- [5- (3-ヒ ドロキシ -3-メチル-ピロリジン -1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエニル] -1， 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]ピリダ ジン- 7-オン、
(417) 6- [5- (3, 3-ジフルォ口-ピロリジン- 1-ィル) -2-トリフルォロメチル-フエ ニル] - 4- (3，5-ジメ トキシ -フエニル） -1, 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン -7-オン、
(418) （ ) -1- {3- [4- (3，5-ジメ トキシ-フエニル） -7 -ォキソ -1, 7-ジヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-d]ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル -フエニル卜ピロリジン -3-ィル) -ァセトアミ ド、
(419) 4 - {3- [4 -（3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -1- (2-ヒ ドロキシ-ェチル）-7 -ォキソ -1, 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - d]..ピリダジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ ニルァミノ } - N-メチル -ブチルケミ ド、
(420) 4- (4二フルォ口- 3-メ トキシ-フエニル） -6- [5- ( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジ ン -1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1, 6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2，3- d]ピリ ダジン- 7-オン、 .
(421) 4- {3 - [4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -7-ォキソ -1, 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン - 6 -ィル] - 4 -トリフルォロメチノレ-フエニルァミノ卜 N-メチル- ブチルァミ ド、
(422) 4- (4-フルォロ- 3-メチル-フエニル） -6- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -1 -ィル） - 2-トリフルォロメチル -フエニル] -1, 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダ ジン- 7-オン、
(423) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- (5-ピロリジン-卜ィル- 2-トリフルォロ メチル-フエニル） - 1, 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-d]ピリダジン- 7-オン、 (424) N- ( (R) - 1 - {3- [4- (3, 5 -ジメチル-フェニル） - 1 - (2-ヒ ドロキシ-ェチル） - 7- ォキソ - 1， 7-ジヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-d]ピリダジン- 6-ィル] - 4-トリフルォロメチル -フエニル卜ピロリジン- 3-ィル）-ァセトアミ ド、
(425) 6 - [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フ ェニル] - 4- (5-メ トキシ-ピリジン- 3 -ィル） - 1, 6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2，3 - d]ピリダ ジン- 7-オン、
(426) 7- (3, 5-ジメ トキシ-フエニル) -5- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ) - 2-,トリフルォロメチル-フエニル] -5H-チエノ [2, 3- d]ピリダジン- 4-オン、
' (427) 5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7- (2， 6-ジクロロ- 4-二ト 口-フエ二ル) - 7H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン- 8-オン、
(428) 7- (4-アミノ -2， 6-ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-ブロモ -5 -ォキサゾーノレ 5 -ィ ノレ -フエニル） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(429) 5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7- (2, 6-ジクロ口-フエ二 ノレ) -7H -ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(430) N- {4- [5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -8-ォキソ -8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル]丄 3, 5-ジクロロ-フエ-ル卜ァセ トアミ ド、
(431) N- {4- [5 -（3-ブ口モ -5-ォキサゾール- 5-ィル-フェニル） -8-ォキソ- 8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル] -3， 5-ジク口口-フエ二ル卜メタンズルホンァミ ド、
(432) 5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル：) -7- (2, 6-ジク口口- 4-メチ ルァミノ-フエニル） - 7H-ピリ ド [2, 3 - d]ピリダジン- 8-オン、
(433) 7- [5- (2-ヒ ドロキシ -ェチルァミノ） - 2-ニトロ-フエ二ル] - 5- (3-メチル -5- ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(434) 7- (2, 6 -ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ノレ） -7H -ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(435) 7- (2, 6-ジメチル-フエニル） -5 -（3-メチル -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエ二 ノレ) - 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン - 8-オン、
(436) 7- (2, 6-ジフルォ口-フエニル） -5- (3-メチル -5-ォキサゾール- 5-ィル-フェ ニル） -7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(437) 7- (4-ブロモ -2, 6-ジク口口-フエニル） -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィ ル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3- ピリダジン- 8-オン、 -
(438) 6- [5 -（3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） - 2 -二トロ-フエ二ル] - 8- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル) - 6H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 5-オン、
(439) 3- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -2-ニトロ-フエニル] - 1- (3-メチル -5 -ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 3H-ピリ ド [3, 4- d]ピリダジン- 4-オン、
(440) ,2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）- 2-ニトロ-フエニル] -4 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2H-ピリ ド [3， 4-d]ピリダジン- 1-オン、 (441) 7- (2, 6-ジクロロ- 4-メチル -フエ-ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィ ル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、 、 (442) 7 - [5- ( (R) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル） -2-メタンスルホニル-フエ ニル」 -5- (3-メチル - 5-ォキサゾール - 5-ィル-フエ-ル）- 7H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダ ジ - 8_オン、
(443) {4-メタンスルホニル^- [5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ル） -8-ォキソ -8H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン- 7-ィル] -フエ二ルァミノ } -酢酸 メ チノレ エステノレ、
(444) {4-メタンスルホニル -3- [5- (3-メチル -5-ォキサゾール- 5-ィル-フエ二 ル) - 8-ォキソ -8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル] -フエニルァミノ卜酢酸、 (445) 7 - [5- (3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-メタンスルホュル-フエ二 ノレ] - 5- (3-メ トキシ- 5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダ ジン- 8-オン、
(446) 7- (2-メタンスルホニル-フェ二ノレ） -5- (3-メチル- 5-ォキサゾール -5-ィル- フエニル） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(447) 5- (3 -クロ口- 5-ォキサゾール -5 -ィル-フエニル） -7 - [5 -（（S) - 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン-卜ィル） -2-メタンスルホニル-フエ二ル] - 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダ ジン- 8-オン、 (448) 5- (3-ブ口モ- 5-ォキサゾール -5-ィノレ -フェニル） -7 - [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィル） -2-メタンスルホニル -フエ二ル] - 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダ ジン- 8-オン、 -
(449) 7- [2-メ タンスルホニル -5- (6-メ トキシ-ピリ ジン- 3-ィル） -フエ二 ル] - 5- (3-メチル- 5 -ォキサゾール -5 -ィル-フエニル） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジ ン -8-オン、
(450) 7- (2-メタンスルホニル -5-ピぺラジン - 1-ィノレ-フェニル） -5- (3-メチノレ- 5- ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -7H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン- 8-オン、
(451) 7- [5- (4-ァセチル-ピペラジン- 1-ィル）_2-メタンスルホニル-フエ二 ル] - 5 -（3-メチル -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエ二ル) - 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジ ン -8-オン
(452) 5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -7- (2-ク口口- 6-トリフル ォロメチル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン- 8-オン、
(453) 7- [2-メタンスルホニル- 5- (4-メタンスルホ二ル-ピペラジン- 1-ィノレ） -フ. ェニル ] -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリ ダジン- 8-オン、
(454) 7- [2-メタンスルホ二ル- 5 -（6-ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ-ピリジン- 3 -ィル） -フ ェニル ] -5 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィノレ-フエニル） - 7H-ピリ ド [2，3- d]ピリ ダジン- 8-オン、
(455) 5- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） - 7 - [5- (3-ヒ ドロキシ -2， 2-ジメチル-プロピルァミノ） -2-メタンスルホニル-フエ二ル] - 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(456) 7- (2， 6-ジブ口モ-フェ二ノレ） -5- (3-メチル- 5 -ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ノレ）- 7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン - 8-オン、
(457) 7- (2, 6-ジビュル-フエニル） -5 -（3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ノレ） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(458) 5- (3 -メチル -5-ォキサゾール- 5 -ィル-フエニル） -7- [2-二 トロ- 5- (3 -ォキ ソ-ピペラジン- 1-ィル） -フエ二ル] - 7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(459) 7- (2, 6 -ジェチル-フェ二ノレ） -5- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエ二 ノレ）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(460) 7- (2, 6-ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-メチル- 5- [ 1, 3, 4]ォキサジァゾール- 2 - ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン- 8-オン、
(461) 7- (2-ク口口- 6-メタンスルホニル -フエ二ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾー ノレ- 5 -ィル-フエ二ノレ）- 7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8 -オン、
(462) 7- (2, 6-ジク口口-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5- [1， 3， 4]チアジアゾール -2-ィ ル-フエ二ノレ) - 7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(463) N- {4-メタンスルホニル -3- [5- (3-メチル」5-ォキサゾール - 5 -ィル-フエ二 ル) - 8-ォキソ -8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル] -フエ二ル卜ァセトアミ、ド、 (464) 7 - [2 -メ タンスノレホニル- 5- (3-ォキソ-モノレホリ ン- 4 -ィル）-フェ二 ノレ] - 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィノレ-フエ二ノレ） - 7H-ピリ ド [2, 3 - d]ピリダジ ン- 8-オン、
(465) 7- [2-メ タンスルホエル- 5- (2-ォキソ-ピロ リ ジン- 1-ィル） -フエ二 ノレ] - 5- (3-メチル - 5 -ォキサゾール - 5-ィノレ-フエニル） -7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジ ン- 8_オン、
(466) 7- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-メタシスルホ -ル-フエ -ル] -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダ ジン- 8-オン、
(467) 3- {4-メタンスルホニル -3- [5- (3-メチル -5-ォキサゾール - 5-ィル-フエ二 ル）- 8 -ォキソ -8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル] -フエニルァミノ卜プロピオ ン酸 メチノレ エステノレ、
(468) 7- (2, 6-ジク口口- 4-フルォ口-フエ二ル）- 5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5- ィル-フエエル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(469) 3- {4-メタンスルホニル -3- [5 -（3-メチル -5-ォキサゾール _5 -イノレ-フエ二 ル）- 8-ォキソ- 8H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 7-ィル] -フエニルァミノ卜プロピオ ン酸、
(470) 7- [2-メ タンスルホニル -5- (3-ォキソ -ピ口 リ ジン- 1-ィル）-フエ二 ノレ] -5_ (3-メチル - 5-ォキサゾール - 5-ィル-フエ二ル）- 7H -ピリ ド [2, 3- d]ピリダジ ン- 8-才ン、
(471) 7- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル] - 5- (3-メチル- 5-ォキサゾール -5 -ィル-フエニル) - 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリ ダジン- 8-オン、
(472) 5- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエニル） -7- (2-トリフノレオロメチ ル-フエ二ル) - 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン- 8-オン、
(473) 7- [5- (6 -メ トキシ-ピリジン- 3 -ィル） -2 -ト リ フルォロメチル-フエ二 ル] -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリ..ダジ ン -8-オン、
(474) 7- [5- ( (R) -3-ヒドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ] -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリ ダジン- 8-オン、
(475) 5- (3-メチル -5-ォキサクール- 5-ィル -フエニル） -7- [5 -（3-ォキソ -ピロリ ジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ-ル] - 7H-ピリ ド [2, 3- d]ピリダジン _8_オン、
(476) 5- (3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7- [5- (2-ォキソ -ピロリ ジン- 1-ィル）-2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 7H-ピリ ド [2, 3 - d]ピリ.ダジン
-8-オン、
(477) 5 -（3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） - 7- [5- (6 -ォキソ -1, 6 -ジ ヒ ドロ-ピリジン- 3-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7H-ピリ ド [2, 3-d] ピリダジン- 8-オン、
(478) 7- [5 -（2-ヒ ドロキシ-ェチルァミ ノ）- 2- ト リ フルォロメチル-フエ二 ル] - 5- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル- 5-ィル -フエニル） - 7H -ピリ ド [2, 3- d]ピリダジ ン -8-オン、 (479) 7 - [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィル） - 2 -トリフノレオ口メチル-フ ェ；ル] -2-メチル -5- (3 -メチル- 5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエニル） -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(480) 2-メチル- 5- (3-メチノレ- 5-ォキサゾーノレ - 5-ィル -フエ二ノレ） -7 -（5-ピリダジ ン -3-ィル- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -7H-ピリ ド [2， 3- d]ピリダジン- 8-ォ ン、
(481) 3-メチル- 5 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -7-(5-ピリダジ ン -3-ィル -2-トリフルォロメチル-フエニル） -7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8 -ォ ン、
(482) 7- [ _((S)-3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル) -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ]-3-メチル -5 -（3 -メチル- 5 -ォキサゾール -5-ィル-フエニル） - 7H-ビリ ド [2, 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(483) 7- [2-エタンスルホニル -5- ((S)-3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -フエ 二ノレ] -5- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダ ジン- 8-オン、
(484) 5- (3， 5-ジメ トキシ -フエニル) -7-[5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ）- 2-トリフルォロメチル-フエニル] -7H-ピリ ド [2， 3-d]ピリダジン- 8-オン、
(485) 5 - (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -7 - [5-((S)_ 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） -2-トリフルォロメチル-フヱ二ル]- 2-メチル -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン -8-オン、
(486) 5-(3,5 -ジメ トキシ-フエニル） -2-ェチル -7-[5-((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリ ジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -7H-ピリ ド [2, 3-d]ピリダジン -8 -オン、
(487) 6-メチル -2 -（2 -二トロ- 5-ピぺリジン- 1 -ィル-フエニル） -4 -フエニル -2H- フタラジン- 1-オン、
(488) 7-メ トキシ _2-(2-ニ トロ- 5-ピペリジン-卜ィル-フエ二ル）- 4-フエニル - 2H-フタラジン- 1-オン、 (489) 5-メ トキシ- 2- (2-二ト口- 5-ピペリジン- 1-ィル-フエ二ル）- 4-フエニル - 2H-フタラジン- 1-オン、
(490) 2- (2 -二トロ- 5-プロピルァミノ-フエ-ル） -4-フエニル -2H-フタラジン-卜 オン、
(491) 2- [5 -（1 -ェチル -プロピルアミノ） - 2-ニトロ-フエニル] - 4 -フエニル- 2H-フ タラジン- 1-オン、
(492) 2- (5 -イソブチルァミノ- 2-二 トロ-フエエル） -4-フエニル- 2H-フタラジン 十オン、
(493) 2- [5- (メチル-プロピル-ァミノ）- 2-二トロ-フエ二ル] - 4 -フ,ェニル -2H -フ タラジン-卜オン、
(494) 2- (5-ジェチルァミノ- 2-二トロ-フエエル）- 4-フエニル- 2H-フタラジン-卜 オン、
(495) 2- (5-ァミノ- 2 -二トロ-フエニル） -4-フエニル- 2H -フタラジン -1-オン、
(496) N- [4-二 ト口- 3- (1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2-ィル） -フエ二 ル] -ァセトアミ ド、
(497) 2- (5 -ブチルァミノ- 2-二トロ-フエニル） - 4-フエニル -2H -フタラジン- 1-ォ ン、
(498) 2- [5 -（2-メ トキシ-ェチルァミノ）- 2-ニトロ -フエ二ル] - 4 -フエニル -2H-フ タラジン- 1-オン、
(499) 2- [5- (4-ヒ ドロキシ-ピぺリジン- 1-ィル） -2-ニトロ-フエ二ル] - 4-フエ- ル -2H-フタラジン- 1-オン、
(500) 2- [5- (3-メチル-ブチルァミノ）- 2-二トロ-フエ二ル] - 4-フエニル -2H -フ タラジン- 1-オン、
(501) 2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4- p-トリル- 2H-フタラジン 十オン、
(502) 4- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、 (503) 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フェニル） -4-0-トリル- 2H-フタラジン 十オン、
(504) 4- (3-ヒ ドロキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(505) 4- (3-ク ロ口-フエ二ル）- 2- (5 -モルホリ ン- 4-イノレ- 2-ニ ト ロ-フエ二 ' ル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(506) 4- (4-ブロモ-フェニノレ） -2 -（5-モルホリ ン -4-ィノレ- 2—二 トロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(507) 2- (4-プロモ -5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二トロ-フエニル） -4_m-トリノレ- 2H- フタラジン- 1-オン、
(508) 4- (3-工チル -フェニル）-2- (5-モルホリ ン -4-ィル -2-二 ト 口-フ、ェ二 ノレ） - 2H -フタラジン- 1-オン、
(509) 4- [3- (1， 2-ジヒ ドロキシ-ェチル） -フエ二ル] -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2- ニトロ-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(510) 4- (3-イソプロピル-フエ二ノレ） -2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン- 1—オン、 ：
(511) 4- (4-ェチル-フエ ^ル） - 2- (5-モルホリ ン- 4-ィノレ- 2 -二 トロ-フエ二 ノレ） - 2H -フタラジン - 1 -オン、
(512) 3- [3- (5-モルホリン- 4-イノレ- 2 -二トロ-フエニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(513) 4- (3-ェ トキシ-フエニル） -2- (5-モノレホリ ン- 4-ィル- 2-二 トロ-フエ二 ノレ） -2H -フタラジン - 1 -オン、
(514) 4- (3-ィソプロボキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル -2-二ト口-フエ 二ノレ） - 2H-フタラジン- 1 -オン、
(515) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4- [ ( (E) -3-プロぺニル） -フ ェニル ] -2H-フタラジン - 1-オン、
(516) 3- [3- (5-モルホリン- 4 -ィノレ- 2 -二トロ-フエニル） - 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル]—ベンズアルデヒ ド 0-メチル-ォキシム、
(517) 4- (4 -メ トキシ-フエニル） -2 -（5 -モルホリ ン - 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ノレ） -2H-フタラジン - 1-オン、 -
(518) 4- (4-ヒ ドロキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-ブェニ ノレ） -2H-フタラジン - 1-オン、
' (519) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエニル） -4- (3-トリフルォロメ トキ シ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(520) 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ル）- 4- (3-トリフルォロメチル- フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(521) 4- (3， 5-ジメチル-フエ二ノレ） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン-卜オン、
(522) 4- (3-ブロモ -フエ二ル）- 2- (5-モルホリ ン -4-ィノレ- 2 -二 トロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン - 1-オン、
(523) 3- [3 -（5 -ジメチルァミノ- 2 -二トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フ タラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(524) 4 - [3- ( 1 -ヒ ドロキシ -ェチル） -フエニル] -2- (5 -モルホリン - 4 -ィル- 2 -二ト 口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(525) 4- (3-ァセチル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリ ン -4-ィル- 2-二 トロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン - 1- .オン、
(526) 4- (3-イソプロぺニル -フエニル） -2- (5-モルホリン- 4 -ィル -2-ニトロ-フエ 二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(527) 4- (3- { 1- [ (E) -ヒ ドロキシィミノ] -ェチル卜フエニル） - 2- (5-モルホリン - 4-ィル -2-二ト口-フエ二ル）- 2H-フタラジン-卜オン、
(528) 4 -（3- - [ (E) -メ トキシィミノ] -ェチル卜フエ二ル）- 2- (5-モルホリン - 4 - ィル- 2-二ト口-フエニル） - 2H-フタラジン-卜オン、
(529) N - {3 - [3 -（5 -モルホリン -4 -ィル- 2-二トロ-フエニル） -4-ォキソ - 3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -フエニル卜ァセトアミ ド、 (530) 4- (3-ヒ ドロキシ -5-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニト 口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(531) 4- (3-ェトキシ -5-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二ト口 -フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(532) 4- (3 -メ トキシ- 5-プロポキシ-フエニル） - 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二ト 口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(533) 4- (3-ブトキシ -5-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二ト口 -フエ-ル） - 2H-フタラジン-1-ォン、
(534) 3-ブロモ -5- [3- (5-モルホリン- 4-ィノレ- 2-二 トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(535) 4- (3-ブロモ -5 -ビュル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二 トロ-フ ェニル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(536) 3-ブロモ -5- [3- (5-モルホリ ン- 4-ィノレ- 2-ニ トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロ-フタラジン - 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(537) 3- [3- (5-モルホリン- 4 ィノレ- 2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1 -ィル] -5-ビニル-ベンズアルデヒ ド、
(538) 3 - [3 -（5 -モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエニル） - 4-ォキソ - 3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -5-ビュル-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(539) 4- (3， 5-ジクロロ- 4-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニト 口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(540) 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン - 1 -ィル] -ベンゼン - 1, 3-ジカルバルデヒ ド、
(541) 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -ベンゼン- 1, 3-ジカルバルデヒ ド ジォキシム、
(542) 3-メ トキシ- 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ - 3, 4 -ジヒ ドロ-フタラジン - 1 -ィル] -ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(543) 4- (2-メチル -ベンゾフラン- 5-ィノレ）- 2- (5 -モルホリン- 4-ィル -2-二 トロ- フエ二ル）- 2H-フタ.ラジン- 1-オン、
(544) 4 -べンゾフラン- 6-ィル -2- (5-モノレホリ ン- 4 -ィノレ- 2 -二 トロ-フエ二 ノレ） -2H-フタラジン - 1-オン、
(545) 3-メ トキシ -5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ - 3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1 -ィル] -べンズアルデヒ ド 0 - tert-ブチル-ォキシム
(546) 3-メ トキシ- 5- [3- (5-モルボリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ - 3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド 0-ベンジル-ォキシム、
(547) 3-メ トキシ- 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ -3， 4 -ジヒ ドロ-フタラジン - 1-ィル] -安息香酸、
(548) 4- [3-（ジメチル-ヒ ドラゾノメチル） -5-メ トキシ-フエニル] -2- (5 -モルホ リン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、 , (549) 酢酸 [1_ {3-メ トキシ -5- [3- (5-モルホリ ン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ル） - 4 -ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -フエ二ル卜メタ -（E) -ィリデ ン] -ヒ ドラジド、
(550) 4- (3-メチル- 5 -ビュル-フエ二ノレ）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二ト口-フ ェニル ) - 2H-フタラジン- 1-オシ、
(551) 4- (3-ァセチル- 5-メチル -フエニル) -2- (5-モルボリン- 4-ィル- 2-二トロ- フエ二ノレ）- 2H -フタラジン- 1-オン、
(552) 2-モルホリン- 4-ィル -5-二トロ- 4- (1-ォキソ -4- m-トリル -1H-フタラジン -2-ィル） -ベンゾニトリル、
(553) 4- [3-ブロモ -5- (1-ヒ ドロキシ-ェチノレ）-フエニル] -2- (5-モルホリン- 4 -ィ ノレ - 2 -二ト口-フエ二ル）- 2H-フタラジン - 1 -オン、
(554) 4- (3 -ァセチル- 5-ブロモ -フエニル） - 2- (5-モルホリン- 4-ィノレ- 2-二トロ- フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(555) 4-ベンゾォキサゾール- 5-ィル- 2- (5-モノレホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二 ル）- 2H-フタラジン - 1-オン、
(556) 3- [3 -（5-モルホリン- 4 -ィル- 2 -二トロ-フエ-ル） -4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1 -ィル] -5-ビニル-安息香酸、
(557) 3- [3- (5-モルホリン- 4 -イノレ- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -5-ビニル-ベンゾ-トリル、 -
(558) (E) - 3- {3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二 トロ-フエニル） -4-ォキソ - 3，'4 - ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -5-ビニル-フエ二ル} -アクリル酸 メチル エステ ノレ、
(559) 4 -（3-ァセチル- 5 -ィソプロぺニル -フエ二ノレ）- 2- (5 -モルホリン- 4 -ィル- 2- ニトロ「フエ-ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(560) 4- (3 -ァミノ- 5-ビニル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フ ェニノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(561) 2- (5-干ルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二ノレ）- 4- (3 -プロぺニル -5-ビニル -フエニル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(562) 4- (3-ジメチルァミノ- 5-ビエル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二 トロ-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(563) {3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニ トロ-フエ-ル） - 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ド 口-フタラジン- 1-ィル] -5-ビニル-フエ二ル} -力ルバミン酸 メチル エステル、
(564) 4- (3， 5-ジイソプロぺニル -フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ- フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(565) 4- (3- { l- [ (E) -ヒ ドロキシィ ミノ] -ェチル } - 5-イソプロぺニル -フエ二 ル） - 2- (5-モルホリン -4-ィル -2 --トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オ^、
(566) N- {3- [3- (5-モルホリン -4-ィノレ- 2-二 ドロ-フエエル）- 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン-卜ィル] -5-ビュル-フエ二ル卜メタンスルホンァミ ド、
(567) N- {3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] - 5 -ビュル-フエニル卜ァセトアミ ド、
(568) N- {3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-ォキソ - 3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -5-ビュル-フェ二ル} -尿素、
(569) N-メチル -N - {3- [3- (5 -モルホリン- 4 -ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン-卜ィル] -5-ビニル -フエニル卜ァセトアミ ド、
(570) 3-ブロモ -5- [3- (5-モルホリ ン- 4-ィノレ- 2-二 ト口-フ； ニル） -4-ォキソ -3， 4 -ジヒ ドロ-フタラジン - 1 -ィル] -べンズアミ ド、 .
(571) 2- [5- (4-メ トキシ-ピペリジン- 1-ィル） -2-ニトロ-フエニル] -4-フエニル - 2H-フタラジン- 1-オン、
(572) 1- [4-ニトロ- 3- (1-ォキソ - 4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -フエ- ノレ] -ピぺリジン- 4 -力ルボン酸 ェチル エステル、
(573) ,1- [4-二 ト口- 3- (1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2_ィル） -フエ- ル] -ピペリジン- 4-カルボン酸、
(574) 2- [5- (4-メチル -3-ォキソ-ピペラジン- 1-ィル） -2-二小口-フエニル] -4-フ ェニル -2H-フタラジン- 1-オン、
(575) 2- [5- (3-メ トキシ-ピペリジン- 1-ィル） -2-ニトロ-フエニル] -4-フエニル - 2H-フタラジン- 1-オン、
(576) 2- [5 -（3 -ヒ ドロキシ-ピぺリジン- 1 -ィル） - 2-ニ トロ-フエニル] - 4 -フエ二 ル- 2H-フタラジン -トオン、
(577) 2- [5- (4-ジメチルァミ / -ピペリジン- 1-ィル） -2-二トロ-フエ-ル] -4-フ ェニル - 2H-フタラジン- 1-オシ、
(578) 2- [5- (4-ヒ ドロキシメチル-ピぺリジン- 1 -ィル） -2-ニ ロ-フェ^ル] -4- フエニル - 2H-フタ.ラジン- 1-オン、
(579) 2- [5 -（4-メ トキシメチル-ピペリジン- 1 -ィル） - 2 -二トロ-フエニル] - 4 -フ ェニノレ- 2H-フタラジン- 1-オン、
(580) 2- [2-二トロ- 5- (4-フエノキシメチノレ-ビペリジン- 1-ィル） -フエニル] -4- フエニル- 2H-フタラジン-卜オン、
(581) 2- (5-ァゼパン- 1-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4-フエニル- 2H-フタラジン -卜オン、
(582) 2- (2-二卜口- 5-ピロリジン- 1-ィル-フエ二ル）- 4-フエニル- 2H -フタラジン - 1-オン、 (583) 2- (2-ク口口- 3-モルホリン -4-ィル- 6-二ト口-フエニル） -4-フエニル- 2H- フタラジン- 1-オン、
(584) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）， 4_m -トリル- 2H-フタラジン -トオン、
(585) 4 -（3 -ヒ ドロキシメチル-フエニル） - 2 -（5-モルホリン- 4-ィノレ- 2-ニトロ-フ ェニル）- 2H-フタラジン -1-オン、
(586) 3- [3- (5-モルホリン- 4 -イノレ- 2-ニ トロ-フエニル） -4 -ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -安息香酸、
(587) 4_ [3 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二トロ-フエニル） -4-ォキソ -3. 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -ベンゾニトリル、
(588) 3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二卜口-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィ Λ^] -ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(589) 3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィノレ] -ベンゾニトリノレ、
(590) 3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -安息香酸 メチル エステル、
(591) Ν, Ν-ジメチル- 3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2--トロ-フ ニル）- 4-ォキソ -3， 4 -ジヒ ドロ-フタラジン - 1' -ィル] -べンズアミ ド、
(592) {3- [3 -（5 -モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエニル） - 4 -ォキソ -3， 4 -ジヒ ド 口-フタラジン- 1-ィル] -フエ二ル} -力ルバミン酸 tert -プチノレ エステル、
(593) 4 -（3 -ァミ ノ-フエニル） - 2 -（5-モノレホリ ン- 4-ィル- 2-二 トロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン - 1-オン、
(594) トリメチル- {3- [3- (5-モルホリン- 4 -ィル- 2-二ト口-フエニル） -4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -フエニル卜アンモニゥム； ヨウ化物、 (595) 4- (3 -ジメチルァミノ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ 二ノレ） - 2H-フタラジン - 1 -オン、
(596) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ノレ）- 2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン - 1 -オン、
(597) 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ル）- 4- (3-プロポキシ -フエ二 ノレ） -2H-フタラジン - 1-オン、
(598) 2 -（5 -モルホリ ン- 4 -ィノレ- 2 -ェ トロ-フエニル） - 4- (3-ビニル -フエ二 ノレ） - 2H-フタラジン- 1 -オン、
(599) 4 -（3 -メ トキシ-フエニル) - 8-メチル -2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ- フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(600) , 4- (3-メ トキシ-フエニル） - 5-メチル -2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-二トロ- フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(601) 3- [3_ (5-モルホリン -4 -ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -安息香酸 Ν' -ァセチル-ヒ ドラジド、 -
(602) Ν-ヒ ドロキシ -3- [3- (5 -モルホリン - 4-ィル- 2 -二トロ-フエニル） - 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン - 1 -ィル] -ベンズアミ ド、
(603) 4- (3, 5-ビス-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） - 2- (5-モルホリン -4 -ィル -2 - ニトロ-フエ二ル）- 2Η-フタラジン-卜オン、
(604) 4- (3， 5-ジェトキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-二ト口-フエ二 ノレ） - 2Η-フタラジン- 1-オン、
(605) 4- (3， 5-ジブロモ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二ドロ-フエ ル）— 2Η-フタラジン-卜オン、
(606) 4- (3, 5-ジクロロ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2Η -フタラジン - 1 -オン、
(607) 7-ヒ ドロキシ- 2 -（2 -二トロ- 5 -ピペリジン-卜ィル-フエニル） -4 -フエ-ル -2Η-フタラジン- 1-オン、
(608) 5-ヒ ドロキシ- 2 -（2-ニトロ- 5 -ピペリジン- 1 -ィル-フエニル） - 4 -フエニル - 2Η-フタラジン- 1-オン、
(609) 4- (3-ブロモ -5-メチル -フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二 卜口-フ ェニル） -2Η-フタラジン-卜オン、 (610) 4- (3, 5-ジビニル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二ト口-フエ二 ノレ）- 2H -フタラジン- 1 -オン、
(611) 4- (3- tert-ブトキシ -5-メ トキシ-フエ-ル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2- ニトロ-フエ二ル) - 2H-フタラジ - 1-オン、 ' (612) {3- [3- (5-モルホリン-4-ィル-2-ニトロ-フェニル）-4-ォキソ-3，4-ジヒ ド 口-フタラジン- 1-ィル] -フエニル卜尿素、
(613) 3 -メ小キシ- 5- [3- (5-モルホリン -4-ィル -2-二ト口-フエニル） -4-ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -べンズアルデヒ ド、
(614) 4- (3-メ小キシ- 5 -ビエル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ- フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(615) 4- (3, 5—ジクロロ— 4 -ヒ ドロキシ-フエ二ル）- 2- (5 -モルホリン - 4-ィル 2 -二 トロ-フエ二ノレ） - 2H-フタラジン-卜オン、
(616) N-ヒ ドロキシ -3- [3- (5 -モルホリン- 4-ィノレ- 2-ニトロ-フエニル） -4 -ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアミジン、
(617) 4-ベンゾフラン- 5-ィノレ- 2 -（5-モルホリ ン- 4 -ィノレ- 2-ニ トロ-フエ二 ノレ) -2H-フタラジン - 1 -オン、 '
(618) 4-ベンゾフラン- 7 -ィル -2- (5-モルホリ ン- 4-ィノレ- 2 -二 ト 口-フエ二 ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(619) 2 (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4-ナフタレン- 2-ィル -2Η - フタラジン- 1-オン、
(620) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二 トロ-フエ二ル）- 4-ナフタレン- 1-ィル- 2Η- フタラジン- 1-オン、
(621) 4 -（6-メ トキシ-ナフタレン- 1-ィノレ） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ- フエニル） -2Η-フタラジン- 1-オン、
(622) 4- (7-メ トキシ-ナフタレン- 2-ィル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ - フエニル） -2Η-フタラジン- 1-オン、
(623) 4- (6-ヒ ドロキシ-ナフタレン- 1-ィル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2 -二ト口 -フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(624) 4- (7-ヒ ドロキシ-ナフタレン -2 -ィノレ） -2- (5-モルホリン -4-ィル -2 -二ト口 -フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、 -
(625) 4- (7-メチル-べンゾフラン -5-ィル） -2 -（5-モルホリン- 4-ィル -2 -二トロ- フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(626) 4- (3-メチル-べンゾフラン -5 -ィル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ- フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(627) 3— [3- (5-モルホリン- 4 -ィル -2—ニ トロ-フエニル） -4—ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1-ィル] -5-ビニル-安息香酸 メチル エステル、
(628) 3 -メ トキシ -Ν, Ν-ジメチル- 5- [3- (5 -モルホリシ- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ル） -4-ォキ -3，4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアミ ド、
(629) N - tert-ブチル -3 -メ トキシ- 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィノレ- 2-ニトロ-フエ二 ノレ） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン - 1-ィノレ] -べンズアミ ド、
(630) 4- (3-ァセチル- 5 -ビュル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィノレ- 2-二ト口- フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(631) 4- (3, 5-ジァセチノレ-フエニル） -2- (5-モノレホリン -4-ィノレ- 2-二トロ-フエ- ノレ） - 2H-フタラジン- 1-オン、 · '
(632) 4- (3-ブロモ -5-トリフルォロメチル-フエュノレ） _2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二ト口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(633) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4- (3-トリフルォロメチル - 5-ビニノレ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(634) 4 -（3 - U- [ (E) -ヒ ドロキシィミノ] -ェチル卜 5-ビュル-フエニル） -2- (5-モ ルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン-卜オン、
(635) 4- (3，5-ビス- { 1- [ ) -ヒ ドロキシィミノ] -ェチル } -フユニル） -2- (5-モル ホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(636) 4- (3—フ、'ロモ _5—ェチノレ—フエ二ノレ）一2— (5—モノレホリ ンー 4一イノレー 2—二 トローフ ェニル）- 2H-フタラジン- 1-オン、 (637) 4- (3-ェチノ.レ- 5-ビニル -フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フ ェ.ニル) - 2H-フタラジン- 1-オン、
(638) 3- [3- (5-モルホリン- 4-イノレ- 2 -二トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ -フタラジン- 1 -ィル] -5 -ビニノレ-ベンズアミ ド、
(639) N-メチル -3- [3- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二ル）- 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -5 -ビニル-ベンズアミ ド、
(640) Ν, Ν-ジメチル- 3- [3 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二トロ-フエニル） - 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] - 5-ビニノレ-ベンズアミ ド、
(641) 3-ブロモ -5- [3- (5-モルホリ ン -4-ィル- 2-二 トロ. -フエニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン - 1 -ィル] -安息香酸 ヒ ドラジド、
(642) Ν- (2，2-ジメ トキシ-ェチル） -3 -メ トキシ -5 - [3- (5-モルホリン - 4 -ィル -2- 二ト口-フエ二ノレ） -4 -ォキソ -3， 4 -ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -べンズアミ.ド、
(643) 5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ-ル）- 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ -フ,タラジン- 1-ィル] -ィソフタロニトリル、
(644) 3-ブロモ- Ν-ヒ ドロキシ- 5- [3 - (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ル） -4-ォキソ -3, 4 -ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアミジン、
(645) 3-ヒ ドロキシ -5- [3- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二 卜口-フエニル） - 4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(646) 2- (3-二ト口-フエ二ル）- 4-フエニル -2Η-フタラジン- 1-オン、
(647) 4-フエニル -2- (3-ピペリジン-卜ィル-フエ二ル）- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(648) 2- (2-二トロ-フエニル） -4-フエニル- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(649) 2- (2-ク口口-フエニル） -4-フエニル -2Η-フタラジン- 1-オン、
(650) 2- (2, 6-ジク口口-フエ-ル）- 4-フエニル- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(651) 2- (5-ク口口- 2-二ト口-フエニル） - 4-フエニル -2Η-フタラジン-卜オン、 (652) 2 -（2-ァミノ-フエ二ル）- 4 -フエニル- 2Η-フタラジン - 1-オン、
(653) 2- (2-ブロモ-フエ二ル）- 4-フエ二ノレ- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(654) 4-フエニル- 2- (2-ビュル-フエニル） -2Η-フタラジン-卜オン、 (655) 2- (5-メ トキシ- 2-ニトロ-フエ二ル）- 4-フエニル- 2H-フタラジン-卜オン、
(656) 2- (2-ェチル-フェニル） -4-フェニル -2H-フタラジン- 1-オン、
(657) 4- (4-フルォ口-フエ二ル）- 2- (2-二ト口-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(658) 2- (4-ク口口- 2-二ト口-フエ二ル）- 4-フエニル -2H-フタラジン- 1-オン、 (659) 4-ニトロ- 3- ( 1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸 ェ チノレ エステノレ、
(660) 2- (3-モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4-フエニル -2H-フタラジン-卜オン、
(661) 2-モノレホリン- 4 -ィル -4 -（1-ォキソ -4-フエニル- 1H -フタラジン- 2-ィノレ） - ベンズァノレデヒ ド、
(662) 4-モルホリン- 4-ィル- 2- (1-ォキソ -4-フエニル -1H フタラジン- 2-ィル） - ベンズァノレデヒ ド、 、
(663) 4-モルホリン- 4-ィル- 2- (1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2-ィル） - ベンゾニトリノレ、
(664) 2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-ビニル-フエ二ル）- 4-フエニル- 2H-フタラジン -1-オン、
(665) 2- [5- (4-メ トキシ-ベン ルォキシ） -2-ニトロ-フエニル] -4-フエニル- 2H- フタラジン- 1-オン、
(666) 2」（5-ヒ ドロキシ -2-ニトロ-フエニル） -4-フエニル -2H-フタラジン- 1-オン、
(667) 2-ナフタレン- 1-ィル -4-フエニル- 2H-フタラジン- 1-オン、
(668) 2- [2- (2-メチル -プロぺニル）-5-モノレホリ ン- 4-イノレ-フエニル] -4-フエ二 ノレ- 2H -フタラジン - 1-オン、
(669) N- [4-モノレホリン -4-ィル -2 -（1 -ォキソ -4 -フエニル- 1H -フタラジン- 2-ィ ル) -フエ-ル] -ァセトアミ ド、
(670) 2_ (2-ジメチルァミノ- 5_モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4 -フヱニル- 2H-フ タラジン- 1-オン、
(671) N- [4-モルホリン -4-ィル -2- (1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2 -ィ ノレ）-フエニル] -メタンスルホンアミ ド、 (672) 4-モルホリン -4-ィル -2- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） - 安息香酸、
(673) 4-モルホリン- 4-ィル -2- ( 1-ォキソ -4-フエニル - 1H-フタラジン- 2-ィル） - 安息香酸 メチル エステル、
(674) 3-クロ口- Ν, Ν-ジメチル -2- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィ ' ' ル） -ベンズァミ ド、
(675) 2- (2-クロロ- 6-ェチル -フエ二ル）- 4-フエニル- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(676) 2- (6-ィソプロポキシ -ナフタレン- 1-ィル） -4-フエニル -2Η-フタラジン - 1- 'オン、
. (677) 3-クロ口- 2-α-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸 メ チノレ エステノレ、 、
(678) 3-クロロ- 2- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸、
(679) 2- [2 - (1 -ヒ ドロキシ-ェチル）-5-モルホリン- 4-ィル-フエ二ル] - 4-フエ二 ノレ- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(680) 2- (2-クロロ- 6-ニトロ-フエ二ル）- 4-フエニル -2Η-フタラジン- 1-オン、
(681) 2- (2-ァセチル- 5-モルポリン- 4-ィル-フエ二ル）- 4-フエニル- 2Η-フタラジ ン -1-オン、
(682) 2 - [2- (1-ヒ ドロキシ -1 -メチル-ェチル） -5 -モルホリン- 4-ィル-フエ二 ノレ] - 4 -フエニノレ- 2Η -フタラジン- 1-オン、
(683) 2- (2-イソプロぺニル -5-モルホリン- 4-ィル -フエ二ル）- 4-フエ二ノレ- 2Η -フ タラジン- 1-オン、
(684) 2- (2-ブチル -6-ク口口-フエニル） -4-フエニル- 2Η -フタラジン- 1-オン、
(685) 2- [2-クロ口- 6- (1-ヒ ドロキシ -ェチル）-フエ二ル] - 4-フエニル- 2Η-フタラ ジン- 1-オン、
(686) 2 -（2-ァセチル- 6-クロ口-フエニル） -4-フエニル- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(687) 2- (3-モルホリン -4-ィル-フエニル） -4- m-トリル- 2H-フタラジン-卜オン、
(688) 3-ァセチル- 5- [3- (2, 6 -ジクロ口-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタ ラジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(689) 2- (2， 6-ジク口口-フエ二ル）- 4-（3-メチル -5-ビニル -フエニル） -2H-フタラ ジン- 1-オン、 .
(690) 5-アミノ- 2-モルホリン -4-ィル -4- (1-ォキソ -4-tn-トリル- 1H-フタラジン -2-ィル） -ベンゾニ卜リル、
(691) 3- [3- (2， 6-ジクロ口-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィ ル] -5- { 1- [ (E) -ヒ ドロキシィミノ]-ェチルレベンズアルデヒ ド ォキシム、
(692) 4- (3, 5-ビス- U- [ (E) -ヒ ドロキシィミノ] -ェチル } -フエニル） _2_ (2, 6-ジ クロ口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(693) 4- (3-ァセチル- 5-メチル-フエ二ノレ）- 2- (2， 6-ジクロ口-フエニル） -2H-フタ ラジン- 1-オン、 、
(694) 4 -（3-ブロモ- 5 - U- [ (E) -ヒ ドロキシィミノ] -ェチル卜フエニル） -2- (2, 6- ジクロ口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(695) 2-モルホリン -4-ィル- 4- (1-ォキソ -4-m-トリル- 1H-フタラジン- 2-ィノレ） - ベンゾニトリル、
(696) 5-ブロモ -2-モルホリン'- 4-ィル -4- (1-ォキソ -4-m-トリル- 1H-フタラジン - 2-ィル） -ベンゾニトリル、
(697) 5-ィソプロぺニル -2-キルホリン- 4-ィル -4- ( ォキソ -4- m -トリル- 1H -フ タラジン- 2-ィル) -ベンゾニトリル、
(698) 4-モルホリン- 4-ィル -6- (1-ォキソ -4- m-トリル- 1H-フタラジン- 2-ィル） - イソフタロニトリル、
(699) 4- (3-ブロモ - 5-ォキサゾール - 2 -ィル-フエ二ノレ） - 2- (2， 6-ジク口口-フエ二 ノレ） - 2H -フタラジン- 1-オン、
(700) 4- (3, 5-ビス-ォキサゾール -2-ィル-フエ二ル）- 2- (2， 6-ジク口口-フエ二 ノレ）- 2H -フタラジン - 1-オン、
(701) 2- (2， 6-ジク口口-フエ二ル）- 4- (3-メチル- 5-ォキサゾール -2-ィル -フエ二 ル） -2H-フタラジン - 1-オン、 (702) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾ ル- 5-ィル-フエ-ル）- 2- (2, 4-ジクロロ-フエ二 ノレ) - 2H-フタラジン- 1-オン、
(703) 2- (2, 6-ジク口口-フエ二ル）- 4- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル- 5-ィル -フエ二 ル） -2H -フタラジン- 1 -オン、
(704) 2 - [2 -アミノ- 5- (2 -ヒ ドロキシ -ェチルァミノ） -フエ二ル] - 4- (3-ブロモ -5- ォキサゾール -5-ィル-フェニル) _2H-フタラジン- 1-オン、
(705) 2- [2-ァミノ- 5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルアミノ）-フエ二ル]- 4- (3-プロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2H-フタラジン-卜オン、
(706) 2- [6-ァミノ- 2-クロ口- 3- (2-ヒ ドロキシ-ェチルァミノ）-フヱニル] - 4- (3 - ブロモ -5-ォキサゾーノレ- 5-ィル-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(707) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- [2, 6 -ジク口口- 3- (2- ヒ ドロキシ -ェチルァミノ） -フエニル] - 2H-フタラジン- 1-オン、
(708) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ）- 2- [2，6-ジクロロ- 3- (3 - ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -フエ二ノレ] -2H-フタラジン- 1-オン、
(709) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾーノレ- 5-ィル-フエ二ノレ）- 2 - [2-クロ口- 5- (2-ヒ ド ロキシ-ェチルァミノ） -フエ二ノレ] - 2H-フタラジン- 1-オン、
(710) 4 -（3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-イノレ-フエ二ル）- 2- [2-クロ口- 5- (3-ヒ ド 口キシ-プロピルァミノ）-フエニル] -2H-フタラジン- 1-オン、
(711) 2- [3- (3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -フエ二ル] -4- (3-メチル -5-ォキサ ゾ一ル- 5-ィル-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(712) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾーノレ- 5 -ィル-フエ二ノレ）- 2 - [5_ (2 -ヒ ドロキシ-ェ トキシ） -2-二ト口-フエニル] -2H-フタラジン- 1-オン、
(713) 4- (3-プロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ）- 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プ 口ポキシ）-2-二トロ-フエ二ル] - 2H-フタラジン- 1-オン、
(714) 2- [2 -ブロモ- 5 -（2 -ヒ ドロキシ-ェチルァミノ） -フエニル] - 4- (3-メチル- 5 - ォキサゾ一ル- 5-ィル-フェニル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(715) 4- (3-ブロモ - 5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ）- 2_ [2-クロ口- 5- (2-ヒ ド 口キシ-ェトキシ）-フエニル] -2H-フタラジン- 1 -オン、
(716) 2- (2， 6-ジクロロ- 4-ヒ ドロキシ-フエ二ル）- 4- (3-メチル -5-ォキサゾール - 5-ィル-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1_オン、
(717) 4-ブロモ -2- [4_ (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 1-ォキソ -1H-フタラジン- 2-ィル] -ベンゾニトリル、
' (718) N- [3- [4 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -卜ォキソ -1H-フタ ラジン- 2-ィル] -4- (2， 2， 2-トリフルォロ-ァセチル） -フエ二ル] -ァセトアミ ド、 (719) 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）- 2 -メ トキシ-フエエル] - 4- (3-メチ ル- 5-ォキサゾール -5-ィル-フェ二ノレ） -2H-フタラジン-卜オン、
. (720) N - {4-シァノ - 3- [4- (3-メチル - 5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエニル）-1 -ォキ ソ -1H-フタラジン- 2-ィル] -フエニル卜ァセトアミ ド、 、
(721) 4 -（3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -2- [4 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィ ノレ-フエ二ノレ） -1-ォキソ -1H -フタラジン- 2-ィル] -ベンゾニトリル、
(722) 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルアミノ）- 2- (2, 2，2-トリフルォロ-ァセチ ノレ）-フエ二ル] - 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィノレ-フェ二ノレ） - 2H-フタラジン 十オン、 '
(723) 4-ニト口- 3- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸、
(724) 2」（2-ァミノ- 5-モルホリン -4-ィル-フエ二ル）- 4-フエニル -2H-フタラジン -トオン、
(725) 2- (2-クロ口- 5-モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4-フエニル- 2H-フタラジン -1-オン、
(726) 3-ニトロ- 4- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸 ェ チノレ エステノレ、
(727) 3-ニトロ- 4- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -安息香酸、 (728) 4-二トロ- 3- -ォキソ - 4-フエニル- 1H-フタラジン- 2-ィル） -ベンズアミ ド、 (729) 4-ェトロ- 3- (卜ォキソ -4-フエ二ル- 1H-フタラジン- 2-ィル） -ベンゾニ卜リ ノレ、 (730) N- [3-二 トロ- 4- (1-ォキソ -4-フエニル- 1H-フタラジン- 2-ィル） -フエ二 ル] -力ルバミン酸 tert-ブチル エステル、
(731) 2- (4-ァミノ- 2-二トロ-フエニル） -4-フエニル -2H -フタラジン- 1-オン、
(732) N- [3-二ト口- 4- (1-ォキソ- 4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -フエ二 ル] -ァセトアミ ド、
' (733) N，N-ジメチル -4-ニ トロ- 3- (1 -ォキソ -4-フエ二ル- 1H -フタラジン- 2-ィ ノレ）—ベンズァミ ド、
(734) N, N-ジメチル -3-ニトロ- 4- (卜ォキソ -4-フエ-ル- 1H-フタラジン- 2 -ィ ル）-ベンズアミ ド、
(735) 3-ニトロ- 4_ (1-ォキソ - 4_フエニル -1Η-フタラジン- 2-ィル） -ベンズアミ ド
(736) 3-二卜口- 4- (1-ォキソ - 4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -ベンゾ トリ ノレ、
(737) 2- [3- (2-メ トキシ-ェチルァミノ）-フエ二ル] - 4-フエニル -2Η-フタラジン -トオン、
(738) 2- (3-ジェチノレアミノ-フエニル） -4 -フエ二ノレ- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(739) 2- (3-ァミノ-フエニル）二 4-フエ二ル- 2Η-フタラジン- 1-オン、
(740) 2- (3-ブチルァミノ- 7ェニル）- 4-フェニル-211-フタラジン-1-ォン、
(741) 2- [3- (4-メチル -3-ォキソ-ピペラジン -1-ィル） -フェ二ル] - 4-フェニル -2Η-フタラジン- 1-オン、
(742) 2- [3- (4-ジメチルァミノ-ピぺリジン- 1-ィル） -フエニル] -4-フエ二ル- 2Η - フタラジン- 1-オン、
(743) 2- [5-モルホリン- 4-ィル- 2- ( (Ζ) -プロぺニル） -フエ二ル] - 4-フエニル- 2Η- フタラジン- 1-オン、
(744) 2- [5-モルホリン -4-ィル -2- ( (E) -プロぺ-ル） -フエ二ル] - 4-フエニル- 2Η- フタラジン- 1-オン、
(745) 2- (6-ベンジルォキシ-ナフタレン- 1-ィル） -4-フエニル- 2Η-フタラジン - 1 - オン、 (746) 3-ク口口- 2- (卜ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -ベンズアルデ ヒ ド'、
(747) 2- (2-クロ口- 6-ヒ ドロキシメチノレ-フェニ^/) -4-フエ二ノレ- 2H-フタラジン -トオン、
(748) 2- (2-クロ口- 6-ビニノレ-フエ二ノレ） -4-フエニル -2H-フタラジン- 1-オン、
(749) 2- (6-ヒ ドロキシ-ナフタレン- 1-ィル） -4-フエニル- 2H-ブタラジン- 1-オン
(750) 3-ク口口- N-ェチル - 2- (1-ォキソ -4-フエニル -1H-フタラジン- 2-ィル） -べ ンズァ,ミ ド、
(751) 2- (2-クロロ- 5-モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4- m -トリノレ- 2H-フタラジン -卜オン、
(752) 2- (2-アミノ- 5-モルホリン- 4-ィル-フエ二ル）- 4- (3, 5-ジメチル-スェニ ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(753) 4- (3, 5-ジメチル-フエ二ル）- 2- (3-モルホリン- 4-ィル-フエ二ル）- 2H-フタ ラジン- 1-オン、
(754) 2- (2-クロ口- 5-モルホ.リン- 4-ィル-フエニル） -4- (3，5-ジメチル-フエ二 ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、 '
(755) 3- [3- (2, 6-ジクロロ-ブェニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィ ノレ] - 5 -ビエル-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(756) 2- (2-二トロ- 5-チォフェン- 2-ィル-フエニル） -4-フエニル -2H-フタラジン - 1-オン、
(757) 4- (3, 5-ジブロモ-フエニル） -2- (2, 6-ジクロロ-フエニル） -2H-フタラジン -1-オン、
(758) 4- (3-ァセチル-フエニル） -2- (2, 6-ジク口口-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1- オン、
(759) 4- (3， 5 -ジァセチル-フエニル） -2- (2, 6-ジクロロ-フエニル） -2H-フタラジ ン- 1-オン、
(760) 4- (3-ァセチル -5-ブロモ -フエニル） -2- (2, 6-ジクロロ-フエニル） -2H -フタ ラジン- 1-才ン、
(761) 3 -ブロモ -5- [3- (2, 6-ジクロ口-フエニル） -4-ォキソ -3， 4-ジヒ ドロ-フタラ ジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド、
(762) 4- (3-ァセチル -5-ビニル -フヱ二ル）- 2- (2， 6-ジクロロ-フエニル） -2H-フタ ラジン- 1-オン、
' (763) 3-ブロモ- 5- [3- (2， 6-ジクロロ-クェニル） -4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラ ジン- 1-ィル] -ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(764) 4" (3-ブロモ -5-メチノレ-フエ二ノレ） -2- (2, 6-ジクロロ-フエニル） - 2H-フタラ ジン- 1-オン、
. (765) 3- (4-ォキソ - 3-フエニル -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン-卜ィル） - 5-ビニノレ-ベ ンズアルデヒ ド ォキシム、 、
(766) 3- [3- (2-ニ トロ-フエエル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィ ノレ] -5 -ビュル-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(767) 3- [3- (2 -クロ口-フエ二ル）- 4-ォキソ -3, 4-ジヒ ドロ-フタラジン- 1-ィ ノレ] -5-ビニノレ-ベンズァノレデヒ.ド ォキシム、
(768) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾ一ル^-ィル-フェ二ノレ） -2-フェ -ル- 2H-フタラジ ン -1-オン、
(769) 4- (3-ブ口モ- 5-ォキサゾ一ル- 5 -ィル-フェ二ノレ） -2- (2, 6 -ジクロ口-フエ二 ノレ）- 2H -フダラジン - 1 -オン、
(770) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- (2-ニ トロ-フエ二 ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(771) 2- (2-ァミノ -フエニル） -4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ノレ） -2H -フタラジン - 1 -オン、
(772) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル -フエ二ル）- 2- (2-クロロ-フエ二 ノレ） -2H -フタラジン- 1-オン、
(773) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエェノレ） -2- (4-クロロ-フエ二 ノレ） - 2H -フタラジン - 1 -オン、 (774) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- (3-ク口口-フエ二 ノレ） -2H-フタラジン - 1-オン、
(775) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル -フエ二ル）- 2-ナフタレン- 1-ィル - 2H-フタラジン- 1-オン、
(776) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2-ナフタレン- 2-ィル ニ211-フタラジン- 1-オン、
(777) 4- (3 -ブロモ -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二ノレ）- 2- (5-ク口口- 2-二トロ- フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
' (778) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエ二ル）- 2- (2， 3-ジクロ口-フエ二 レ）-2H-フタラジン- 1-オン、
(779) 4 -（3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） - 2 - [2-クロロ- 5 -（3-ヒ ド 口キシ-プロポキシ）-フエニル] -2H-フタラジン- 1-オン、
(780) 4 -（3-ブロモ -5-ォキサゾーノレ - 5 -ィル-フエ二ノレ） - 2- [3- (2 -ヒ ドロキシ -ェ トキシ） -フエニル] -2H-フタラジン- 1-オン、
(781) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル -フエ二ル）- 2- [3- (3-ヒ ドロキシ -プ ロポキシ） -フエ二ル] - 2H-フタラジン- 1-オン、
(782) 2- (5 -ブロモ -2-フル才口-フエニル） -4- (3-メチル- 5 -ォキサゾール -5-ィル -フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(783) 2- [2-プロモ- 5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルアミノ） -フエニル] -4- (3_メチル -5-ォキサゾール- 5-ィル-フエ二ノレ）- 2H -フタラジン- 1 -オン、
(784) 2- (5-ブロモ- 2-メタンスルホニル-フエニル） -4_ (3 -メチノレ- 5-ォキサゾー ノレ - 5 -ィル-フエニル） -2H-フタラジン-卜オン、
(785) N- {4-フルォ口 -3 - [4- (3-メチル- 5 -ォキサゾール -5-ィル-フェ二ル）- 1-ォ キソ- 1H-フタラジン- 2-ィル] -フエニル卜ァセトアミ ド、
(786) N- {4-メタンスルホ二ル- 3- [4- (3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ノレ） -卜ォキソ -1H-フタラジン- 2 -ィル] -フエニル卜ァセトアミ ド、
(787) 2- [2 -フルォ口- 5- (3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ）-フエニル] -4- (3-メチ ル- 5 -ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ） -2H -フタラジン- 1-オン、
(788) 2- [2 -ェチル- 5- (3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -フエ二ル] -4- (3-メチル -5 -ォキサゾール -5-ィル-フェニル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(789) 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） -2 -メチル -フエ二ル] - 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ） -2H-フタラジン-卜オン、
(790) 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロ ビ レアミ ノ） - 2 -メタンスルホニル-フエ二 ル] - 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フェ二ノレ） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(791) , 2- [5 -（3-ヒ ドロキシ-プロピルアミノ） - 2 -ト リフルォロメチル-フエ二 ノレ] -4- (3-メチノレ- 5-ォキサゾ一ノレ- 5 -ィノレ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、 (792) 2- (2, 6-ジクロロ- 4-メ トキシ-フエニル） -4- (3-メチル - 5-ォキサゾール- 5- ィル-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、 、
(794) 4- (3- [ 1, 3]ジォキソラン- 2-ィル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-イノレ- 2 - 二卜口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(795) 4- (3-ブロモ -5- [ 1, 3]ジォキソラン- 2-ィル-フエニル） -2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ノレ）， 2H -フタラジン- 1-オン、
(796) 4- [3-ブロモ -5- (1Η-ピラゾール- 3-ィル） -フエ二ル] - 2- (5-モルホリン- 4 - ィル- 2-ニトロ-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(797) 2二（5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエニル） -4- [3- (1H-ピラソ '一ル -3 -ィ ノレ）- 5-ビニル -フエェノレ] - 2H-フタラジン- 1-オン、
(798) 2- (5 -モルホリ ン- 4 -ィル- 2-ニ トロ-フエ二ノレ） -4- (3 -ォキサゾーノレ- 2 -ィル - 5 -ビニル-フェニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(799) 2- (5-モノレホリン- 4-ィル -2-二ト口-フエ二ル）- 4- (3-ピロリジン-卜ィル -5 -ビエル-フェニル） - 2H-フタラジン-卜オン、
(800) 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二ル）- 4- (3-ピリジン- 2-ィル -5- ビニル -フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン 塩酸塩、
(801) 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -2-ィル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル - 2 -二トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン-卜オン、 (802) 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二卜口-フエニル） -4- (3-チアゾール - 2-ィル -5-ビニノレ-フェ二ノレ） - 2H -フタラジン- 1 -オン、
(803) 4- (3-フラン- 2-ィル- 5-ビュル-フエ二ル）- 2- (.5-モルホリン -4-ィル -2-二 トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン-.1-オン、
(804) 4- (3- [ 1, 3]ジォキソラン- 2-ィル- 5-メ トキシ-フエニル） -2_ (5-モルホリン ' -4ーィゾレー 2-ニトロ-フエニル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(805) 2- (5-モル.ホリン- 4-ィル- 2-二ト口-フエ二ル）- 4- (5-ビニル -ビフエニル - 3 -ィル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(806) 4- [3-ブロモ - 5- (4Η- [ 1，2, 4] トリァゾール- 3-ィル) -フエニル] -2- (5-モル ホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ノレ）- 2H -フタラジン- 1-オン、
(807) 4- (3-ブロモ- 5- [ 1, 3， 4]チアジアゾール -2-ィル-フエニル） -2- (5-モルホリ ン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ノレ） - 2H -フタラジン- 1-オン、
(808) 4- [3-ブロモ -5- (4-メチル -チアゾール -2-ィル） -フエニル] -2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(809) 4- [3-ブロモ -5- (5-メチノレ-チアゾーノレ- 2-ィル） -フエ二ノレ] -2- (5_モノレホリ ン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(810) 4- (3-ブロモ - 5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2- [5- (2-ヒ ドロキシ -ェ チルァミノ） - 2-ニトロ-フエエル] - 2H-フタラジン-卜オン、
(811) 4- (3-ブロモ -5 -ォキサゾール -5-ィノレ-フエニル） - 2 - [5 -（3 -ヒ ドロキシ -プ 口ピルァミノ） -2-ニトロ-フエニル] -2H-フタラジン- 1-オン、
(812) 4- (3-ブロモ - 5-ィソォキサゾール -4-ィル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4- ィノレ- 2-二ト口-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(813) 4 -（3 -ブロモ- 5 -ォキサゾール -5 -ィル -フエ二ル）- 2- [2 -クロロ- 3- (2-ヒ ド 口キシ-ェチルアミノ）- 6-二ト口-フエニル] -2H-フタラジン-卜オン、
(814) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2- (2-ニトロ- 5-ピベリジ ン- 1-ィノレ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(815) 4- (3-ブロモ - 5-ォキサゾール - 5 -ィノレ-フエニル） - 2- [2-クロ口- 3- (3-ヒ ド 口キシ-プロピルアミノ）- 6-二ト口-フエ二ル] - 2H-フタラジン- 1 -オン、
(816) 4- (3-メ トキシ- 5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィ ノレ- 2-二トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(817) 4- (3-ブロモ -5 - [1， 2, 4]ォキサジァゾール -5-イノレ-フェ二ノレ） -2- (5 -モルホ リン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(818) 4- (3-ブロモ- 5- [1 , 3, 4]ォキサジァゾール- 2-ィル-フエ二ノレ）- 2- (5-モルホ リン- 4-ィル- 2 -二トロ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(819) 4- (3-メ トキシ- 5 -ォキサゾール -2-イノレ-フエ二ソレ） -2 -（5 -モルホリン- 4-ィ ル- 2-二ト口-フエ二ル). -2H-フタラジン- 1 -オン、
(820) 4- (3-フラン- 3-ィル- 5-ビュル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-二 トロ-フエ二/レ） -2H-フタラジン-卜オン、 、
(821) 4- (3-ブ口モ- 5-ォキサゾール -5-ィル-フェ二ノレ） -2- (5-モルホリン -4-ィル - 2-ニトロ-フエ二ノレ） -2H-フタラジン- 1-オン、
(822) 4- (3, 5-ビス-ォキサゾール- 2-ィル-フエ二ノレ）- 2- (5 -モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエニル） -2H-フタ.ラジン-卜オン、
(823) 4- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -2-ィル-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二ル）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(824) 4- (3-ブロモ -5-ィソォキサゾール- 5-ィル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4- ィル -2-ニトロ-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(825) 4- [3-ブロモ-5- (5-メチル- [1 , 3, 4]ォキサジァゾール-2-ィル）-フェニ ノレ] -2 -（5—モルホリン- 4ーィル -2—二トロ-フエ二ノレ）— 2H-フタラジン- 1一オン、
(826) 4- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル - 2 -二トロ-フエ二ノレ）- 2H-フタラジン- 1-オン、
(827) 2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-二トロ-フエニル） -4- (3-ォキサゾール -5-ィル -5 -ビュル-フエニル） -2H-フタラジン-卜オン、
(828) 4- (3-ブロモ -5-チアゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル -2-二ト口-フエ二ル）- 2H-フタラジン-卜オン、 (829) 4- (3-ブロモ -5-チォフェン- 2-ィノレ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2 -二トロ-フエ-ノレ）一 2H -フタラジン-卜オン、
(830) 4- (3-ブロモ -5- [1, 2, 4]ォキサジァゾール -3-ィル-フェ二ノレ） -2- (5-モルホ リン -4-ィル -2-二ト口-フエニル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(831) 4 -（5-メチル -チォフェン- 2-ィゾレ）-2- (5 -モルホリン- 4-ィル- 2 -二 トロ-フ ェニル） - 2H-フタラジン- 1-オン、
(832) 2- (2-二トロ-フエニル) -4-ピリジン- 4-ィル- 2H-フタラジン- 1-オン、
(833) ,4-ベンゾフラン- 2-ィル -2- (5-モルホリ ン -4-ィル- 2-二 ト ロ-フエ二 ル） -2H-フタラジン- 1-オン、
(834) 4-シクロへキシル - 2- (2-ニトロ- 5-ピ リジン- 1-ィル-フエ二ル）- 2H-フタ ラジン- 1-オン、 , (835) 4-シクロへプチル -2- (2-二トロ-フエ二ル) - 2H-フタラジン- 1-オン、 (836-1) 4 -イソプロピル - 6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2- ニトロ-フエ二ノレ）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(836-2) 2- (5-クロ口- 2-ニトロ-フヱニル）- 6- (3-メ トキシ -フエ-ル）- 4 -プロボ キシ -2H-ピリダジン- 3-オン、 '
(836-3) 6- (3-メ トキシ -フエ二ノレ）- 2- (5-モノレホリン- 4-ィノレ- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 4-プロポキシ -2H-ピリダジン- 3-オン、
(836- 4) 6- (2-ク口口- 5-メ トキシ-フエニル） -4-ェチルスルファニル- 2- (5-モル ホリン- 4-ィル -2-ニ トロ-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(836-5) ェチノレ 6- (3-ヒ ドロキシメチル- 5-メチル-フエニル） - 2- (5 -二トロ- 2- トリフルォロメチル-フエニル） -3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボキ シレート、
(836-6) メチル 2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） - 6- (3-ヒ ドロキ シメチル- 5-メチル-フエニル） -3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドローピリダジン- 4-カルボキ シレート、
(836-7) tert -ブチル {2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 6- [3 -メ チル- 5- (ォキサゾ一ル- 5-ィル）-フエ二ル] - 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン -4 -イノレ卜カルバメート、
(836-8) tert-ブチル {2- (5-ブロモ- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -6 - [3 -メ チル- 5- (ォキサゾ一ル -5-ィル) -フエ二ル] -3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン -4-ィル } -ェチル-カルバメート、
' (836-9) 4-ェチルァミノ- 2 - [5 -（（S) -3_ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィル）-2-トリ フルォ口メチル-フェニル] -6 -（3-メチル -5-ォキサゾ ル- 5-ィル-フエニル） -2H- ピリダジン- 3-オン、
(836-10) ェチル 2- (2-クロ口- 6-トリフルォロメチル-フエニル） -6 -（3-ヒ ドロキ シメチル- 5-メチル -フエニル） - 3 -ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボキ シレート、 -. (836-11) tert -ブチノレ {2- (2-クロロ- 6-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 6- [3 -メ チル -5- (ォキサゾール- 5-ィル） -フエニル] -3-ォキソ -2，3-ジヒ ドロ-ピリダジン —4—イスレ卜カノレバメート、
(836-12) 2- (2-クロ口- 6-トリ.フルォロメチル-フエニル） -4-ェチルァミノ- 6- (3_ メチル -5-ォキサゾ一ル- 5-ィ -フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(836-13) ェチル 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- [4- (モルホリン- 4-ィル） -ピリジ ン- 2-ィル] -3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボキジレート、 ： (836-14) tert-ブチノレ {6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- [4- (モルホリン- 4-ィル） - ピリジン- 2-ィル] - 3-ォキソ -2， 3 -ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-ィル卜カルバメ一ト、
(836 - 15) 4 -ァミノ- 6- (3-メ トキシ -フエニル） -2 - [4- (モルホリン- 4-ィル） -ピリ ジン- 2-ィノレ ] -2H-ピリダジン- 3-オン、
(836-16) 4-イソプロピルアミノ- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (4-モルホリン - 4- ィル-ピリジン- 2-ィル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(837) 6- (2-クロ口- 5 -メ トキシ-フエニル） -4-ジメチルァミノ- 2- (5-モルホリン - 4-ィル -2-二トロ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(838) 6- (2-クロ口- 5 -メ トキシ-フエ二ノレ） -2 -（5 -モルホリ ン- 4-ィル -2-ニトロ- フエニル） -4-ピロリジン- 1-ィル- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(839) 4 -ジメチルァミノ- 6 -（3-メ トキシ-フ -ニル）-2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2- ニトロ-フエ-ル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(840) 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニ トロ-フエ二 ル） -4-ピロリジン- 1-ィル -2H-ピリダジン- 3-オン、
(841) [6- (3-メ トキシ-フエニル） _2- (5-モルホリ ン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ル） - 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4 -ィル] -カルバミン酸 tert -プチノレ ェ ステル、
(842) [6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モノレホリン - 4-ィノレ- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 3-ォキゾ-2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-ィル] -メチル-カルバミン酸 tert -ブ チノレ エステ レ、 、,
(843) 6- (3-メ トキシ-フエニル） - 4-メチルアミノ- 2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2-二 トロ-フエ-ル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(844) N- [6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5_モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 3-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-ィル] -N-メチル -ァセトアミ ド、
(845) N- [6- (3-メ トキシ-フエ'ニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4 -ィル] -N -メチル -メタンスルホンァミ ド、
(846) 6- (3-メ トキシ-フエニル） -4 -（メチル-プロピル-アミノ） -2- (5-モルホリン -4-ィノレ- 2-ニトロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3_オン、
(847) 4- (イソブチル -メチル-ァミノ） -6- (3 -メ トキシ-フエニル） - 2- (5-モルホリ ン -4-ィル -2-二ト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(848) 4- (ェチル-メチル -アミノ） -6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4 -ィル- 2-二ト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(849) 4- [ (2-ヒ ドロキシ -ェチル） -メチル-ァミ ノ ] -6 -（3 -メ トキシ-フエ二 ノレ） - 2- (5-モルホリン- 4 -ィル- 2-二トロ-フエニル） - 2H-ピリダジン -3 -オン、 (850) 4 - [ (3-ヒ ドロキシ-プロピル） -メチル-ァミ ノ] - 6 -（3-メ トキシ-フエ二 ノレ）- 2- (5-モルホリン -4-ィル -2- トロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(851) 4 -（イソプロピル-メチル-ァミノ）- 6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5 -モルホ リ ン- 4 -ィル- 2-二 ト口-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(852) 4 -（ェチル-メチル-アミノ） - 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (2--トロ-フエ ニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
' (853) 2 -（2-ァミノ-フエ二ノレ）- 4- (ェチル-メチル-ァミノ） - 6- (3—メ トキシ-フエ ニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(854) 4- (ェチル-メチル-ァミノ.）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2-フエニル- 2H -ピ リダジン- 3-オン、
(855) 2-（2-クロ口-フエニル） -4- (ェチル-メチル-ァミノ） -6- (3-メ .トキシ-フエ -ル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 ,
(856) 4- [ (2-ジメチルァミノ-ェチル）-メチル -ァミノ] -6 -（3-メ トキシ-フエ二 ノレ） -2- (5-モルホリン- 4 -ィル -2-二ト口-フエ二ノレ）-2H -ピリダジン- 3-オン、
(857) 2- (2-ブロモ -フエ二ノレ） -4- (ェチル-メチル-アミノ） -6 -（3-メ トキシ-フエ 二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、.
(858) 4- (ェチル-メチル -アミソ） -2- (2 -ェチル -フエニル） -6 -（3 -メ トキシ-フエ 二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 '
(859) 4-ジイソプロピルアミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ-ノレ）- 2- (5-モルホリン- 4 - ィル- 2-二ドロ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(860) 2- (2, 6-ジメチル-フエニル） -4 -（ェチル-メチル-ァミノ） - 6- (3-メ トキシ- フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(861) 2- (2, 6-ジク口ロ- 4-二トロ-フエ二ル）- 4- (ェチル-メチル -ァミノ） _6- (3_ メ トキシ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(862) 2- (4-ァミノ -2, 6-ジク口口-フエニル） - 4 -（ェチル -メチル-ァミノ） - 6- (3- メ トキシ-フエニル） -2H -ピリダジン- 3 -オン、
(863) 4- (ェチル-メチル -アミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (3-ニトロ-フエ ニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 (864) 2- (3-ア ミ -フエ二ノレ）- 4 （ェチル-メチル -アミノ） -6 -（3-メ トキシ-フエ 二ノレ）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(865) 2- (2， 6-ジクロロ-フエ二ル）- 4- (ェチル-メチル-ァミノ）- 6- (3-メ トキシ- フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オ 、
(866) 3-ブロモ -5- [ 1- (2-クロ口-フエ二ル）- 6-ォキソ -5-ピロ リジン- 1-ィル - 1，6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3-ィル] -べンズアルデヒ ド ォキシム、
(867) 2- (3, 5-ジ-モルホリ ン- 4-ィル-フェニル） -4- (ェチル-メチル-ァミ ノ）- 6 （3-メ トキシ-フエニル）-2H-ピリダジン- 3-オン、
(868) 4- (ェチル-メチル -ァミノ） -6- (3-メ トキシ-フエニル） - 2- (2-ニトロ- 5-ピ ぺリジン-卜ィル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(869) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） -2- [3- (2-メ トキシ-ェチルァミノ）-スェニ ノレ] - 6 -（3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(870) 2- (3，5 -ビス-プロ ピルァミ ノ -フエニル） -4- (ェチル-メチル -ア ミ ノ）- 6- (3-メ トキシ-フエ-ノレ) - 2H-ピリダジン- 3 -オン、
(871) 2 -（2-クロ口- 5 -ピペリ.ジン-卜ィル-フエ二ノレ） - 4 -（ェチル-メチル-アミ ノ） -6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ) ' -2H -ピリダジン- 3-オン、
(872) 4- (ェチル-メチル -アミノ） -6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2- (3 -プロピルアミ ノ-フエ ル） -2H-ピリダジン - 3 -オン、
(873) 4- (ェチル-メチル-アミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ) - 2- (3-プロピル-フ ェニル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(874) 2_ (2-ァミノ- 5-モルホリン -4-ィル-フエニル） - 4- (ェチル-メチル-ァミ ノ）- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(875) 2- (2-ク口口- 5-モルホリン -4-ィル-フエニル） -4- (ェチル-メチル-ァミ ノ） - 6- (3-メ トキシ-フエニル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(876) 2 -（2 -クロ口- 3 -モルホリン- 4-ィル- 6-ニトロ-フエ二ノレ） -4 -（ェチル -メチ ル-ァミノ） -6— (3 -メ トキシ-フエ二ノレ） -2H -ピリダジン— 3-オン、
(877) 2- (3, 5-ビス-ベンジルォキシ-フェニル）-4- (ェチル-メチル-ァ ミ ノ） -6- (3-メ トキ -フエ二ル）- 2Η· -ピリダジン- 3 -オン、
(878) 2- (2, 6 -ビス-ベンジルォキシ-フェニル）-4- (ェチル-メチル-ァ ミ ノ） -6- (3 -メ トキシ-フエ二ノレ） -2Η-ピリダジン- 3-オン、
(879) 2 -（3， 5-ジヒ ドロキシ-フエニル） - 4- (ェチル-メチノレ-アミノ） - 6- (3-メ トキ シ-フエ二ノレ）- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(880) 2- (2, 6-ジヒ ドロキシ-フエ二ノレ). -4 -（ェチル-メチノレ-ア ミノ） -6- (3-メ トキ シ-フエ二ノレ）- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(881) 3- [ 1 -（2, 6-ジク口口-フエニル）-6-ォキソ -5-ピロリジン- 1-ィル -1， 6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3-ィル] -5 -ビュル-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(882) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） -6- (3-メ トキシ-フエニル） - 2- [5- (4-メ トキシ- ピぺリジン- 1-ィル） -2-二トロ-フエ二ル] - 2Η-ピリダジン- 3-オン、 、
(883) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） -2- [5- (2 -メ トキシ-ェチルァミノ） -2 -二トロ- フエニル] -6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(884) 4- (ェチル-メチル -ァミノ） - 2- [5- (2-ヒ ドロキシ-ェチルァミノ）- 2-ニトロ -フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フエニル） - 2Η-ピリダジン- 3 -オン、
(885) 2- (2-ジメチルァミノ -5-モルホリン- 4-ィル-フェ二ノレ） -4- (ェチル-メチル -ァミノ） - 6- (3-メ トキシ-フエニル) -2Η-ピリダジン- 3-オン、
(886) 2- [5 -（1, 1-ジォキソ- 1-ぇ6-チオモルホリン- 4 -ィル） - 2-二 ドロ-フエ二 ノレ] - 4- (ェチル -メチル-ァミノ） -6- (3-メ トキシ-フエニル） -2Η-ピリダジン- 3 -ォ ン、
(887) 4- (ェチル-メチル -ァミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル) - 2- [5- (4-メチル-ピ ペラジン- 1-ィル） -2-二トロ-フエ二ル] - 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(888) 2- [5- (4-ァセチル-ピペラジン- 1-ィル） -2-二トロ-フエ二ル] - 4- (ェチル- メチル -ァミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2Η-ピリダジン- 3 -オン、
(889) 4- (ェチル-メチル-アミノ） - 2 - [5- (3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィル） -2 - 二トロ-フエ二ル] - 6- (3 -メ トキシ-フエ二ノレ）- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(890) 4- (ェチノレ-メチル -ァミノ） -6 -（3-メ トキシ-フエ二ノレ）- 2- (2 -二トロ- 5-チ ォフエン- 2-ィル-フェ二ノレ） - 2H -ピリダジン- 3 -オン、
(89.1) 2- [5- (ェチル-メチル -ァミノ） _3-（3 -メ トキシ-フエニル） -6 -ォキソ -6H-ピ リダジン - 1 -ィル] -4 -モルホリン- 4-ィル-ベンズアルデヒ ド、
(892) 2- [5- (ェチル-メチル-アミノ） -3- (3-メ トキシ-フエニル） -6-ォキソ - 6H」ピ リダジン- 1-ィル] - 4-モルホリン- 4 -ィノレ-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
' (893) 4 -（ェチル-メチル -アミソ）- 2-「2- (1-ヒ ドロキシ-ェチル）-5-モルホリン -4-ィル-フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(894) 2- (2 -ァセチル- 5-モルホリン- 4-ィル-フエ-ル）- 4 -（ェチル-メチル -アミ ノ） _6_ (3-メ トキシ-フ 二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(895) 2 -（2-ァセトキシィミノメチル -5-モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4- (ェチ ノレ-メチル-ァミノ） - 6 -（3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3 -オン、 .,
(896) 2- [5- (ェチル-メチル-ァミノ） -3- (3-メ トキシ-フエニル） - 6-ォキソ -6H-ピ リダジン-卜ィル] -4 -モルホリン- 4-ィル-ベンゾニトリル、
(897) 4- (ェチル-メチル-アミノ） - 2- [5 -（3-ヒ ドロキシ-ピぺリジン -卜ィル） - 2 - ニトロ-フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フ 二ル）- 2H-ピリダジン- 3 -オン、.
(898) 4 -（ェチル-メチル-アミ'ノ） -2- [5- ( (R) - 2-ヒ ドロキシメチル-ピロリジン - 1-ィル） -2-二トロ-フエニル ] _6 -（3 -メ トキシ-フエ二ノレ) - 2H-ピリダジン- 3 -オン
(899) 4-· (ェチル -メチル-ァミノ）- 2- [5 -（（S) - 2-ヒ ドロキシメチル-ピロリジン - 1 -ィル ) _2-二トロ-フエニル ] -6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H -ピリダジン- 3 -オン (900) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） - 6- (3 -メ トキシ-フエニル） - 2- [2-ニ トロ - 5- (3-ォキソ -ピぺリジン- 1 -ィル） -フエ二ノレ] -2H-ピリダジン- 3-オン、
(901) 2 - [5 -（（R) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-ニトロ -フエニル] - 4 -ィ ソプロピルアミノ- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(902) 2- [5- ( (S) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） - 2-ニ トロ-フエニル] -4 -ィ ソプロピルァミノ- 6- (3 -メ トキシ-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(903) 4 -イソプロピルアミノ- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2 - [2 -二トロ- 5- (3 -ォキ ソ-ピロリジン-卜ィル） -フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、 (904) 4 -（ェチル-メチル-ァミノ）. -6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- [2-ニトロ- 5 -（3 - ォキソ -ピペラジン- 1 -ィル） -フエ二ノレ] -2H-ピリダジン- 3-オン、
(905) 4- (ェチル-メチル -アミノ） - 2- [5- (3 -ヒ ドロキシ-プロピルァミノ） - 2-ニト 口-フエニル] -6 -（3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(906) 4 -（ェチル -メチル-ァミノ） -6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- [5- (3-メ トキシ- ' ·' プロピルアミノ） -2 -二トロ-フエニル] -2H-ピリダジン- 3 -オン、
(907) 4 -（ェチル-メチル -アミノ） - 6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2 - [5- (4 -メチル -3 - ォキソ, -ピペラジン- 1-ィル） -2-二トロ-フエニル] -2H-ピリダジン- 3-オン、 ■ (908) 4- (ェチル-メチル-アミノ） -2- {5- [2- (2-ヒ ドロキシ-ェトキシ） -ェチルァ . ミノ] - 2-ニトロ-フエ二ル} _6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(909) 酢酸 N' - {3- [5- (ェチル-メチル -ァミノ）- 3- (3-メ トキシ -フエニル） 6-ォ キソ -6H-ピリダジン-卜ィル] -4-二ト口-フエ二ル卜ヒ ドラジド、
(910) (2 - {3- [5- (ェチル-メチル-ァミノ）- 3- (3-メ トキシ-フヱニル） -6 -ォキソ -6H-ピリダジン-卜ィル] -4-ニトロ-フエニル卜ヒ ドラジン）-カルボキサミ ド、 (911) 4- (ェチル-メチル-アミ,ノ） -2- [5- (3-ヒ ドロキシ - [ 1, 2， 4] トリァゾール- 1 - ィル）-2_二トロ-フエ二ノレ] - 6-'(3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(912) 4- (ェチル-メチル -アミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (2-メチル -5- ΐ ルホリン- 4-ィル-フエニル） -2Η-ピリダジン- 3-オン、
(913) 6- (3-ブロモ -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエニル） -4-ェチルァミノ- 2-フエ ニル -2Η-ピリダジン- 3-オン、
(914) 6- (3-ブロモ - 5-ォキサゾール - 5 -ィル-フエ二ノレ）- 2- (2，6-ジク口口-フエ二 ル） -4 -ェチルァミノ- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(915) 6- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -4-ェチルァミノ- 2- (5 -モ ルホリン -4-ィル- 2-二トロ-フエ-ル）- 2Η-ピリダジン- 3-オン、
(916) 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル ] -4-ィソプロピルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2Η-ピリダジン- 3-ォ ン、 (917) 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィル) -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ] -4-ィソプロピルァミノ -6- (3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二 ル） -2H -ピリダジン - 3-オン、
(918) 2- [5- (2-ヒ ドロキシ-ェチルァミノ） -2-トリフルォロメチル-フエニル]二 4- ィソプロピルァミノ- 6 -（3-メチル -5-ォキサゾ—ル- 5-ィノレ-フエニル） - 2H-ピリダ ジン- 3-オン、
(919) 6- (3， 5-ジメチル-フヱ二ル）- 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ル） -2-,トリフル才ロメチル-フエ二ル] - 4-ィソプロピルァミノ- 2H-ピリダジン- 3- オン、
(920) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニル] -4- チルァミノ -6- (3 -メチル- 5-ォキサゾ一ル- 5 -ィル-フェニル） -2H-ピ リダジン- 3-オン、
(921) 4-ェチルァミノ- 2- [5 -（2-ヒ ドロキシ-ェチルァミノ） -2-トリフルォロメチ ノレ-フエ二ノレ] -6- (3 -メチル- 5-ォキサゾーノレ - 5-ィル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン -3-オン、
(922) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキ、シ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フ ェニノレ] -6 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル -フエ二ル）- 4-ピロリジン- 1-ィル - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(923) 4- (2 -ヒ ドロキシ-ェチルァミノ） -2- [5 -（（S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 - ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル- フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(924) 4 - {3 - [5-ェチルァミノ - 3- (3 -メチル- 5-ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエ二 ル） -6-ォキソ -6H -ピリダジン - 1-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -モルホ リン- 3-オン、
(925) {3- [5-ェチルァミノ- 3- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエニル） - 6- ォキソ -6H-ピリダジン- 1-ィル] _4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜カルバミン酸 べンジノレ 'エステノレ、 (926) 4-ェチルァミノ- 6- (3-メチル -5 -ォキサゾール -5-イノレ-フエニル） -2 -（5 -ォ キサゾール -2-ィル -2-トリフルォロメチル-フエ ル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(927) 4-ェチルアミノ -6- (3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ-ル）- 2- (5-ピ 口リジン- 1-ィル -2-トリフルォロメチノレ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 ' (928) 4-ェチルァミノ- 2- [5- (3-ヒ ドロキシ-プロパ -1 -ィニル）- 2-トリフルォロ ' ' メチル -フエ二ル] - 6- (3-メチル -5 -オギサゾール -5-ィル-フエ二ノレ） - 2H-ピリダジ ン- 3-オン、
(929) ,4 -ェチノレアミノ -2- [5 - (3-ヒ ドロキシ-プ口ピル） -2-トリフルォ口メチル- フエエル] -6- (3-メチノレ- 5-ォキサゾ一ル- 5-ィル-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-ォ ン、
(930) 4 -ェチルァミノ - 2- (5 -ェチルァミ ノ - 2-ト リ フルォロメチル-スェニ ノレ）- 6- (3-メチル -5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3 -オン、
(931) 4-ェチルアミノ -6 -（3-メチル -5-ォキサゾール -5-イノレ-フエニル） -2 -（5-ピ' リ ミジン- 5-ィル -2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (932) 4-ェチルァミノ- 2- [5- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -2-トリフルォロメチル- フェニル] -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フ工ニル） -2H-ピリダジン -3-ォ ン、
(933) 4 -ェチルァミノ- 6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル -フエニル） -2- (5-ピ リ ミジン - 2 -ィル -2-トリフルォロメチル-フエニル）-2H-ピリダジン- 3 -オン、 (934) 4-ェチルァミノ- 2 - [5 -（3 -ヒ ドロキシメチル-ピロリジン- 1-ィル） - 2 -トリ フルォ口メチル-フェ二ノレ] -6- (3-メチル- 5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ノレ） -2H- ピリダジン- 3-オン、
(935) 4-ェチルアミノ- 6- (3 -メチル -5-ォキサゾール -5-ィノレ-フエ-ル） -2- (5 -ピ リダジン- 4-ィル -2-トリフルォロメチル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 (936) 4-ェチルァミノ- 6-（3-メチル -5-ォキサゾール- 5-ィル -フエニル） -2- (5-モ ルホリン -4-ィル- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (937) 6 -（3, 5-ジメチノレ-フエニル） - 4 -ェチルァミノ- 2 - [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ -ピ 口リジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、 (938) 4-ェチルァ ミ ノ - 6- (3-メ チル -5 -ォキサゾーノレ - 5-ィル-フエ二 ル） - 2- [5- (3-メチル -ピロリジン-卜ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ ] -2H - ピリ.ダジン- 3-オン、
(939) 3- {5-ェチルァミノ- l- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリ ■ ' フルォロメチル-フエ-ル] - 6 -ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3-ィル } - 5-メチ ル-ベンズァノレデヒ ド ォキシム、
(940) ,4-イソプロピル- 6 -（3-メ トキシ-フエ二ノレ） - 2- (3-モルホリン- 4-ィル-フエ ニル）-2H-ピリダジン- 3-オン、
. (941) 2- (2-クロ口- 5-モルホリン- 4-ィル-フエ二ル）- 4-イソプロピル- 6- (3-メ ト キシ-フエニル） -2H-ピリダジン -3-オン、
(942) 6- (3-メ トキシ-フエ-ル） -2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル）- 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボン酸 ェチル エステル、
(943) 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2 -（5 -モノレホリ ン- 4-ィノレ- 2-ニ トロ-フエ二 ル） -3-ォキソ -2, 3-ジヒドロ-ピリダジン- 4-カルボン酸、
(944) 4- (1, 1 -ジメチル-プロピル）- 6_ (3-メ トキシ -フエ二ル）- 2- (5-モルホリン -4-ィル- 2-二ト口-フエニル) - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(945) 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル） - 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボン酸 メチルアミ ド、
(946) 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル） -3-ォキソ -2， 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-カルボン酸 ジメチルアミ ド、
(947) 6 -（3-メ トキシ-フエ-ノレ） - 4- ( 1 -メチノレ- 2-モルホリ ン- 4-ィル-ェチ ル） - 2 -（5-モルホリン- 4-ィル -2-二トロ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(948) 4 -イソプロぺニル- 6 -（3-メ トキシ-フエニル） - 2- (5-モルホリン- 4 -ィル- 2- ニト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(949) 4-ァセチル _6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ -フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (950) 4 -エトキシ 76- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ -フエ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(951) 6 -（3 -メ トキシ-フエニル） -2 -（5-モルホリン- 4 -ィル -2-ニ トロ-フエ二 ル） -4-フエニル- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(952) 6- (3 -メ トキシ-フエニル） - 2 -（5-モルホリ ン- 4 -ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ' ' ノレ) - 3-ォキソ -2， 3 -ジヒ ドロ-ピリダジン- 4 -力ルボン酸 イソブチル エステル、
(953) 4-イソプロポキシ -6- (3 -メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2 - ニトロ「フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(954) 4-ァゼパン-卜ィル- 6- (3-メ トキシ-フエニル） - 2- (5-モルホリン- 4-ィル . -2-ニトロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(955) 4- (3-ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル） -6 -（3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モ ルホリン -4-ィル- 2-二トロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(956) 4-ジェチルァミノ -6- (3-メ トキシ-フェ.ニル） -2- (5-モルホリン- 4 -ィル -2- ニトロ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(957) 6- (3-メ トキシ -フエ ル）- 2- (5-モルホリ ン- 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル）- 4-ピぺリジン- 1-ィル -2H- 'ピリダジン- 3-オン、
(958) 3- { [6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエ二 ル） -3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4-ィル] -メチル-アミノ} -プロピオン酸 メチノレ エステノレ、.
(959) 4- tert -ブチルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2- (5-モルホリン- 4 -ィル -2-二ト ロ-フエ-ノレ）一 2H-ピリダジン— 3 -オン、
(960) 4- (tert-プチル-メチル-ァミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2 -（5-モルホ リン- 4-ィル- 2-二ト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(961) { [6 -（3-メ トキシ-フヱ-ル） - 2- (5-モルホリン - 4-ィル -2-二トロ-フエ二 ノレ）- 3-ォキソ -2, 3-ジヒ ドロ-ピリダジン- 4 -ィル] -メチル -アミノ卜酢酸 メチル エステノレ、
(962) { [6- (3-メ トキシ-フヱニル） -2 -（5-モルホリン - 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ノレ） -3-ォキソ- 2, 3 -ジヒ ドロ-ピリ .ダジン- 4-ィノレ] -メチル-ァミノ } -酢酸、
(963) 4- (ェチル-メチル-ァミノ）- 6-（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (3-モルホリン -4 -ィル-フエ二ノレ）- 2H-ピリダジン- 3 -オン、
(964) 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 4-メチルァミノ _2- (2-ニトロ- 5-ピぺリジン -卜 ィル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン 塩酸塩、
' ' (965) 2-（2-ァミノ- 5-ピぺリジン- 1-ィル-フエ二ノレ） - 4 -（ェチル-メチル-アミ ノ） -6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン - 3_オン、
(966) ,4- (ェチル-メチル -アミノ）- 6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2-（3-ピぺリジン -1-ィル-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
. (967) N- (2- { [6- (3-メ トキシ-フエ-ル）- 2- (5-モルホリ ン- 4-ィノレ- 2-ニ トロ-フ ェニル）-3-ォキソ - 2， 3-ジヒ ドロ-ピリダジン - 4_ィル] -メチル-アミノ卜ェチル） - ァセ トアミ ド、
(968) 6 -（3-メ トキシ-フエニル） - 4-メチルアミノ- 2- (2 -二トロ-フエニル） -2H-ピ リダジン- 3-オン、
(969) 3- [ 1- (2-クロ口-フェ^ル）- 6-ォキソ -5-ピロリジン- 1-ィル- 1, 6-ジヒ ドロ -ピリダジン- 3-ィル] -5-ビュル-ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(970) 4 -（ェチル -メチル-ァミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2 -（4-ニトロ-フエ 二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(971) 4- (ェチル -メチル-ァミノ） -6 -（3 -メ トキシ-フエニル） -2- (4-メ トキシ-フ ェ-ル）- 2H-ピリダジン- 3_オン、
(972) 2- (4-ァミノ-フエ-ル）- 4- (ェチル-メチル -アミノ 6- (3-メ トキシ-フエ ニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(973) 2_ (4 -ェチルァミノ-フエ二ノレ）- 4- (ェチル-メチル -アミノ） -6- (3-メ トキシ -フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(974) N- {4- [5- (ェチル-メチル-ァミノ）- 3- (3-メ 卜キシ-フエ二ル）- 6-ォキソ -6H-ピリダジン-卜ィル] -フエニル卜ァセトアミ ド、
(975) {4- [5- (ェチル-メチル -ァミノ） - 3- (3-メ トキシ-フ-ニル） -6-ォキソ -6H- ピリダジン- 1-ィル] -フエ二ル卜カルバミン酸 メチル エステル、
(976) 6- (3-ブロモ -フエニル） -2- (2, 6-ジク口口-フエ二ル）- 4-ジェチルァミノ . - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(977) 6- (3-ブロモ -フエ二ノレ）- 2- (2, 6-ジク口口-フエニル） -4-ピロリジン- 1-ィ ル- 2H-ピリダジン- 3-オン、
' (978) 2 -（2-ェチルァミノ-フエ二ル）- 4- (ェチル-メチル-アミノ） - 6- (3-メ トキシ -フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(979) 2- (3 -ジメチルァミノ-フエ二ノレ）- 4- (ェチル-メチル -ァミノ） -6- (3-メ トキ シ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
. (980) 2- (3-ジェチルァミノ-フエ二ノレ） -4 -（ェチル-メチル-ァミノ） -6 -（3-メ トキ シ-フエ二ノレ）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 ,
(981) 4- (ェチル-メチル-アミノ） -6- (3 -メ トキシ-フエニル） -2 -（3-ピロリジン -卜ィル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(982) 2- (2-ジメチルァミノ-フエ二ノレ） - 4 -（ヱチル-メチル -アミノ） -6- (3 -メ トキ シ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(983) 2- (3, 5-ジクロ口-フエ土ノレ） -4 -（ェチル-メチル-アミノ） - 6- (3-メ トキシ- " フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(984) 2- (3-ベンジルォキシ -5-ヒ ドロキシ -フエ-ル） -4- (ェチル-メチル -アミ ノ）- 6- (3-メ トキシ -フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(985) 2- (3，5-ジメ トキシ -フエニル） -4- (ェチル-メチル-ァミノ） -6- (3-メ トキシ -フエ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(986) 2- (2, 6-ジメ トキシ-フエニル） -4- (ェチル-メチル -ァミノ）- 6- (3-メ トキシ -フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(987) 2- (3, 5-ジエトキシ-フエニル） - 4- (ェチル-メチル -ァミノ）- 6- (3-メ トキシ -フエ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(988) 2 -（2 -ク口ロ- 6 -二ト口- 3-ピペリジン - 1 -ィル-フエ二ノレ） -4- (ェチル-メチ ノレ -ァミノ） -6- (3-メ トキシ -フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3 -オン、 (989) 2- (6-ァミノ- 2-クロロ- 3-ピペリジン - 1-ィル-フエニル） -4 - (ェチル -メチ ノレ-アミノ） - 6- (3-メ トキシ -フエ二ル) - 2H -ピリダジン- 3 -オン、
(990) 2- (2, 6-ジク口口- 3-ピペリジン- 1-ィル-フエ ル）- 4- (ェチル-メチル -ァ ミノ.）- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル) . -2H-ピリダジン- 3 -オン、
(991) 2 -（2-クロ口- 3-ピぺリジン- 1-ィル -フエ二ノレ） - 4- (ェチル-メチル -アミ ノ） -6- (3 -メ トキシ-フエニル） -2H」ピリダジン- 3-オン、
(992) 2 -（6 -ァミノ- 2-ク口口- 3-モルホリン- 4_イスレ-フエニル） -4- (ェチル-メチ ノレーァミノ）. - 6 -（3—メ トキシ—フエ二ノレ） -2H-ピリダジン— 3 -オン、
(993) 2- (2， 6-ジクロロ- 3 -モルホリン- 4-ィル-フエ ノレ）- 4 -（ェチル-メチル-ァ ミノ） - 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 ，
(994) 2 -（2 ク口ロ- 3 -モルホリ ン -4-ィル-フエニル） -4- (ェチル-メチルマァミ ノ） -6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） - 2H-ピリダジン- 3 -オン、
(995) 4 -（ェチル-メチル -ァミノ） - 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (2-ニトロ- 5-チ オモルホリン -4-ィル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(996) 4 -（ェチル-メチル-ァミノ） -2- [5 -（4 -ヒ ドロキシ-ピぺリジン- 1-ィル） - 2 - ニトロ-フエ二ル] - 6- (3-メ ト シ-フエニル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(997) 4- (ェチル-メチル -アミノ） -6- (3 -メ 卜キシ-フエニル） - 2 - [2-二ト口- 5 -（1- ォキソ -1え 4-チオモルホリン- 4-ィル） -フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(998) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） - 6- (3-メ トキシ-フエニル) -2- [2-ニトロ- 5- (4- ォキソ -ピペリジン- 1-ィル） -フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(999) 4 -（ェチル-メチル-ァミノ）- 2- [2- (卜ヒ ドロキシ- 1 -メチル -ェチル） -5-モ ルホリン -4-ィル-フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (1000) 4- (ェチル-メチル -アミノ） - 2 -（2-ィソプロぺニル -5-モルホリン -4-ィル- フエ二ル）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H -ピリダジン- 3-オン、
(1001) 4- (ェチル -メチル-ァミノ）- 6 -（3 -メ トキシ-フエニル） -2- [2-ニ トロ - 5 -（3-ォキソ -ピロリジン-卜ィル） -フエニル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、
( 1002) 2- (2 -ブロモ -5-モルホリン- 4-ィル-フエ二ノレ）- 4 -（ェチル-メチノレ-ァミ ノ）- 6 -（3 -メ トキシ-フエニル） - 2H. -ピリダジン- 3 -オン、
(1003) 4- {3- [5- (ェチル-メチル-ァミノ）- 3- (3 -メ トキシ-フエニル） - 6-ォキソ - 6H-ピリダジン- 1-ィル] -4-二ト口-フエニル卜モノレホリン- 2-オン、
(1004) 4 -（ェチル-メチル -アミノ）- 2- (2-ィソプロピル- 5-モルホリン- 4-ィル-フ ェニル）-6- (3 -メ トキシ-フエニル） - 2H-ピリダジン- 3 -オン、
' ' (1005) 4- (ェチル -メチル-ァミノ） -6 -（3-メ トキシ-フエニル) -2- (2-ニトロ- 5 -チ ァゾール -2-ィル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1006), 4 -ェチルアミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ-ノレ） - 2 -（5 -モルホリン _4-イノレ- 2 - ニトロ-フエニル） - 2H-ピリダジン- 3 -オン、
. (1007) 4-イソプロピルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィ ノレ- 2 -二 ト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1008) 4 -（ェチル-メチル-アミ ノ） - 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2- [2-ニ トロ -5- (テトラヒ ドロ-ピラン- 4-ィル） -フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、 "
( 1009) 4- (ェチル -メチル-ァミノ） -2- [5- ( (R) - 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィ ノレ） - 2「ニトロ -フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1010) 4- (ェチル-メチル -ァ'ミノ） -2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1 -ィ ル）- 2-ニトロ-フエニル] -6- (3-メ トキシ-フエ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 ，
(101 1) 4- (ェチル -メチル-ァミノ） -2 - {5- [ (2 -ヒ ドロキシ -ェチル） -メチル-アミ ノ] - 2-二トロ-フエ-ル} - 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3 -オン、 ( 1012) 4- (ェチル-メチル -ァミノ）- 2- [5- (2-ヒ ドロキシ-エトキシ） -2-ニトロ -フ ェニル] - 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3 -オン、
(1013) 4- (ェチル-メチル -アミノ）- 2- [5- (2-メ トキシ-エトキシ） -2-ニトロ-フエ -ル] -6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3 -オン、
(1014) 4 -（ェチル-メチル-アミノ） -6 -（3-メ トキシ-フエ-ノレ) -2- (2-ニトロ- 5-ピ リジン- 4-ィル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
( 1015) 4- (ェチル -メチル-ァミノ）- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (2-メチルスル ファニル- 5-モルホリン- 4-ィル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 ( 1016) 4- (ェチル-メチル-アミノ.） -2- (2 -メタンスルフィニル -5-モルホリン - 4 - ィル-フエニル) - 6- (3-メ トキシ-フエエル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1017) 4- (ェチル-メチル-ァミノ） -2- [2-メタンスルフィニル -5- (4-ォキシ -モル ホリン- 4-ィル） -フエ二ル] - 6- (3-メ トキシ-フエニル) -2H-ピリダジン- 3 -オン、 (1018) 4-イソプロピルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- [2-ニトロ- 5- (3-ォ ' キソ-ピペラジン- 1-ィル） -フエニル] -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1019) 4-ェチルァミノ- 6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- [2-ニトロ- 5- (3-ォキソ-ピ ぺラジン- 1-ィル） -フエ二ノレ] -2H-ピリダジン- 3 -オン、
(1020) 6- (3, 5-ジブ口モ-フエ二ル）- 4-ェチルァミノ- 2- (5-モノレホリン -4 -ィル . -2-ニトロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、 ' .
(1021) 4-ェチルァミノ- 6- (3 -メ トキシ-フエニル） -2- (2-ニ トロ- 5 -ピリジン- 3- ィル-フエニル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1022) 4-ェチルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ） -2- [2-ニトロ- 5- (1-ォキシ-ピ リジン- 3-ィル） -フエ二ル] - 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1023) 4-ェチルァミノ- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- [5- (6-メ トキシ-ピリジン - 3-ィル） -2-二ト口-フエニル]二 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1024) 4-ェチルァミノ- 6- (3 -メ トキシ-フエニル） -2 - [2-ニ トロ- 5- (6-ォキソ -1, 6-ジヒ ドロ-ピリジン- 3-ィル） -フエニル] -2H-ピリダジン- 3-オン、 ：
(1025) 6- (3-ブロモ -5-ォキサゾール -2-ィル-フエニル） - 4-ェチルアミノ- 2-（5 - モルホリン- 4-ィル- 2-二ト口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1026) 4-ェチルァミノ- 2 -（5 -モルホリン- 4-ィル- 2-二ト口-フエニル） - 6_ (3_ォ キサゾール- 2-ィル -5-ビュル-フェニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1027) 3-ブロモ- 5- [5 -ェチルァミノ -1- (5 -モルホリン- 4-ィル- 2-二トロ-フエ二 ル) -6-ォキソ -1， 6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3-ィル] -安息香酸、
(1028) 3- [5-ェチルァミノ- 1- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエニル） -6 -ォ キソ- 1， 6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3 -ィル] - 5 -ビニル -ベンズアルデヒ ド ォキシム、 (1029) 2- [5- (4-ァセチル-ピペラジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二 ル] - 4-ェチルァミソ- 6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエ二ル）- 2H-ピリダ ジン- 3-オン、
(1030) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェ二ノレ] -6- (3-メチル- 5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -4-ピぺリジン - 1-ィル -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1031) 4-ェチルァ ミ ノ - 6 -（3-メ チル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二 ル） -2- [5 -（2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2H- ピリダジン- 3-オン、
(1032) 4-ェチルァミノ- 2- (5-フラン -3-ィル- 2-ト リ フルォロメチル -フエ二 ノレ） - 6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1033) 4 -： 3 チルァ ミ ノ - 6 -（3 -メ チル -5 -ォキサゾール -5-ィノレ-フエ二 ル） -2- [5- (6-ォキソ -6H-ピラン- 3-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル] - 2H- ピリダジン- 3-オン、
(10.34) 4-ェチルァ ミ ノ -6- (3-メ チル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二 ノレ）- 2- [5- (2 -ォキソ-ピペリジン- 1-ィル） - 2 -トリフルォロメチル-フエニル] -2H- ピリダジン- 3-オン、 、
(1035) 4-ェチルァミノ -6- (3-メチル- 5-ォキサゾ一ル -5-ィル-フエニル） -2- (5 - ピラジン- 2-ィル -2-卜リフルォロメチル-フエ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-；^ン、
(1036) 4-ェチルァミノ- 2- [5- (4-ヒ ドロキシ- 2-ォキソ -ピロリジン- 1-ィル） -2 - トリフルォロメチノレ-フエニル] -6 -（3-メチル -5-ォキサゾール- 5-ィノレ-フエ二 ル）- 2H-ピリダジン - 3-オン、
( 1037) 4-ェチルアミノ -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエニル） - 2 -（5- ピリダジン- 3-ィル- 2-トリフルォロメチル-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1038) 4 -ェチルァミノ- 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ -2 -ォキソ -ピロ リジン -卜ィ ル） -2-トリフノレオロメチル-フエ二ノレ] -6- (3 -メチル -5-ォキサゾ一ル- 5 -ィル-フ ェ-ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
( 1039) 4-ェチルァミノ -2- (5 -ィソォキサゾール -5-ィル- 2-トリフルォロメチル- フェ二ノレ） -6- (3- チル- 5 -ォキサゾール -5 -ィル-フェニル） -2H-ピリダジン -3-ォ ン、
(1040) 4 -ェチルアミノ -6- (3 -メチル- 5 -ォキサゾール- 5 -ィル-フエニル） -2 -（5 - ォキサゾール -5-ィル- 2-トリフルォロメチル-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3 -才ン、 ( 1041) 4-ェチルァミノ- 6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエ二ル）- 2- (5- ' ピリ ミジン- 4-ィル- 2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ） -2H-ピリダジン- 3-オン、 ( 1042) 2- [5- .( (S) -3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニノレ,] -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5 -ィル-フエニル） - 4- (2-メチル-ピロリジ ン- 1-ィル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、
. ( 1043) 3- {3- [5-ェチルァミノ- 3- (3-メチル -5-オ^ザゾール -5-ィル-フエ二 ノレ）- 6-ォキ -6H-ピリダジン- 1-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜 [ 1， 3] ォキサジナン- 2-オン、
( 1044) 3- [5-ェチルァミノ- 6-ォキソ - 1- (5-ピリダジン- 3-ィル- 2-トリフルォロ メチル-フエニル） -1， 6-ジヒ ドロ-ピリダジン- 3-ィル] -5-メチル -ベンズアルデヒ ド ォキシム、
(1045) 6- (3-メ トキシ-フエ二ノレ）- 2- (5 -モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ノレ） - 2H -ピリダジン- 3 -オン、
( 1046) 4-ェチノレ- 6 -（3-メ トキシ-フエニル） - 2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ- フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1047) 5 -ェチル -6- (3-メ トキシ-フェ二ノレ） -2- (5-モルホリン -4-ィノレ - 2-二トロ- フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1048) 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリ ン - 4-ィル- 2-ニ トロ-フエ二 ル) - 4-プロピル- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1049) 4-ベンジル- 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニト 口-フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
( 1050) 4_ブチル -6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ- フエ二ル）- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (1051) 4-イソブチル -6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二 トロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1052) 6- (3-メ トキシ -フエニル） -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニ トロ-フエ二 ル）- 4-フエネチル -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1053) 4 -ェチル -6- (3-メ トキシ-フエニル） - 5-メチル -2- (5-モルホリン- 4-ィル -2-ニトロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3_オン、
(1054) 6- (3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-ニトロ-フエ二 ル）- 4τ (3-フエニル-プロピル）- 2Η-ピリダジン- 3-オシ、
(1055) 4- tert-ブチル - 6- (3-メ トキシ-フエニル） -2 -（5-モルホリン- 4-ィル- 2 -二 トロ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1056) 4- (1-ェチノレ-プロピル） -6 -（3-メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モ /レホリン - 4 - ィノレ- 2 -二ト口-フエ二ノレ）- 2H-ピリダジン - 3-オ 、
(1057) 2- (2-アミ'ノ- 5 -モルホリン- 4-ィル-フエニル） -4-イソプロピル- 6 -（3 -メ トキシ-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1058) 4- (2-メ トキシ-ェトキシ）- 6-（3 -メ トキシ-フエ二ル）- 2_ (5_モルホリン -4 -ィル -2-二ト口-フエニル） -2H-ピリダジン- 3-オン、
(1059) 4-ブトキシ -6- (3 -メ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-モルホリン- 4-ィル- 2-二,ト ロ-フエ ノレ）- 2H-ピリダジン- 3-オン、
(1060) 2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ] -4-ィソプロピル- 6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2H-ピ リダジン- 3-オン、
(1061) 2- [5- ( (S) - 3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1-ィル） -2 -トリフルォロメチル-フ ェニル ] -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィノレ-フエ-ル）- 4 -プロピル- 2H-ピリダ ジン- 3-オン、
( 1062) 4-ェトキシ -2- [5- ( (S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォ 口メチル-フエ-ル] -6- (3-メチル -5-ォキサゾール -5-ィル-フエニル） -2H-ピリダ ジン- 3-オン、 (1063) 6-(3,5-ジメ トキシ-フエニル) - 4-ジメチルァミノ- 2- [5- ((S)- 3-ヒ ドロキ シ-ピロリジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 5-メチル -2H-ピリダ ジン- 3-オン、
(1064) 6-(3，5 -ジメ トキシ-フエ.ニル） - 2 - [5- ((S)- 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン- 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 5-メチル -4-メチノレァミノ- 2H-ピリダジ
' ン -3-オン、
(1065) 6-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリ ン - 1 - ィノレ） -,2-ドリフルォロメチル-フエ二ル]- 4， 5-ジメチル- 2H-ピリダジン- 3-オン、 (1066-1) 4- (3， 5-ジメ .トキシ-フエ二ル）- 2- (5-ニトロ- 2-.トリフルォロメチル-フ ェニノレ） - 2， 5, 6,7 -テトラヒ ドロ-シクロペンタ [C]ピリジン - 1-オン、 .
(1066-2) 4-.(3，5-ジメ小キシ-フエニル） -2- (5-ョゥド -2-トリフルォロメチル-フ ェニノレ） - 2, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ピリジン- 1-オン、
' (1066-3) 4-(3，5 -ジメ トキシ-フエニル） -2-[5-((S)-3 -ヒ ドロキシ -ピロリジン -1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2， 5， 6， 7-テトラヒ ドローシク口ペン タ [c]ピリジン- 1-オン、
(1066-4) 1-ベンゾィル -6- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエ二ノレ）- 4 3, 5 - ジメ トキシ-フエニル） -1,2,3, 6 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - c]ピリジン- 7_オン、 (1066-5) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン. -1-ィノレ） - 2-トリフルォロメチル-フエニル] -7-ォキソ -2， 3,6， 7 -テトラヒ ドロ-ピ ロロ [2， 3-c]ピリジン- 1-カルボン酸 メチル エステル、
(1066-6) 6- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） - 4- (3， 5-ジメ トキシ-フ ェニル）-1,2， 3， 6 -テトラヒ ドロ一ピロ口 [2,3— c]ピリジン - 7 -オン、
(1066-7) 6-(5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） -4-(3, 5-ジメ トキシ-フ ェニル） - 1， 6-テトラヒ ドロ一ピロ口 [2,3-c]ピリジン - 7-オン、
(1066-8) 6-(5 -ブロモ - 2-トリフルォロメチル-フエニル） -4-(3，5-ジメ トキシ-フ ェニル）-1 -（2-ヒ ドロキシ -ェチル） - 1，6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2,3-c]ピリジン - 7-ォ ン、 (1066-9) 4- (3, 5- ジ メ ト キ シ - フ エ 二ノレ） -卜（2- ヒ ド ロ キ シ -ェ チ ノレ).- 6- [5- ((S) - 3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエ ニル ]-1，6-ジヒ ドロ-ピロ口 [2,3-c]ピリジン- 7 -オン、 -
(1068) 3-ェチルァミノ- 1 - [5- ((S)- 3 -ヒ ドロキシ-ピロリジン-卜ィル) - 2-トリ'フ ルォ口メチル-フエニル] -5 - (3-メチル- 5-ォキサゾ一ル- 5 -ィル-フェニル） -1H-ピ リジン- 2-オン、
(1069) 4-(3, 5-、 メ トキシ-フエ-ル）- 2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ -ピロリジン- 1- ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -2, 5， 6， 7 -テ トラヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ピリジン- 1-オン、
(1070) ^(0 -1-{3-[4-(3，5-ジメ トキシ-フェニル）-7-ォキソ-1,2，3,7-テトラ ヒ ドロ-ピロ口 [2,3- c]ピリジン- 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル }マピロ リジン- 3-ィル)-ァセトアミ ド、 '
(1071) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6 - - [(S)-3- (2-ヒドロキシ-エトキシ） - ピロリジン- ィル] -2-トリフルォロメチル-フエ二ル}-7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テト ラヒ ドロ-ピロ口 [2,3 - c]ピリジン - 1-カルボン酸 アミ ド、
(1072) N- ((R)- 1- {3-[1-(2-ヒ'ドロキシ-ェチル）- 4-(3-メ トキシ -フエニル） -7-ォ キソ- 1， 2， 3, 7 -テトラヒ ドロ-ピロ口 [2, 3 - c]ピリジン- 6-ィル] -4-トリ フノレオロメ チル-フエニル卜ピロリジン- 3-ィル）-ァセトアミ ド、
(1073) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエニル） - 1-(2-ヒ ドロキシ -ェチル） - 6 - [5- (3-ヒ ド 口キシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] -1,6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3- c]ピリジン- 7-オン、
(1074) 4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -6- {5- [(S)- 3 -（2-ヒ ドロキシ-エトキシ） - ピロリジン- 1 -ィル] -2-トリフルォロメチル-フエ二ル} - 1- (2 -ヒ ドロキシ -ェチ ル） - 1,6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2,3- c]ピリジン - 7 -オン、
(1075) 4 -（3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン -卜ィル） - 2-トリフルォロメチル-フエ二ル]- 7-ォキソ -2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピ 口口 [2, 3-c]ピリジン-卜カルボン酸 了ミ ド、 (1076) -( ）-1-{3-[4-(3，5-ジメ 卜キシ-フエニル） -卜（2-ヒ ドロキシ-ェチ ル). - 7-ォキソ -1,2, 3, 7-テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3-c]ピリジン- 6-ィル] - 4 -トリフ ルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3-ィル） -ァセトアミ ド、
(107.7) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-（2-ヒ ドロキシ-ェチル） -6- [5- (3 -ビド 口キシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 1， 2， 3， 6 - ' テトラヒ ドロ-ピロ口 [2， 3 - c]ピリジン- 7-オン、
(1078) 2-{4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 6- [5- (3-ヒ ドロキシメチル-ァゼチジ ン- 1-ィル） -2-トリフルォロメチル-フエニル] - 7 -ォキソ -2， 3， 6, 7-テトラヒ ドロ- ピロ口 [2， 3-c]ピリジン-卜ィル卜ァセトアミ ド、
(1079) 6 - [5-(3-ヒ ドロキシメチノレ-アゼチジン- 1 -ィル） - 2-トリフルォロメチル- フエ二ル]- 4-(3-メ トキシ-フエニル） -7 -ォキソ - 2, 3,6,7-テ トラヒ ドロ -ピロ口 [2, 3-c]ピリジン- 1-カルボン酸 ァミ ド、
(1080) ^( ）-1-{3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フェニル）-卜ォキソ_1,5,6,7-テトラ ヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ピリジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜 ピロリジン- 3-ィル） -ァセトァ、ミ ド、
(1081) 2- ((S)- 1 - {3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 1-ォキソ - 1， 5， 6， 7-テトラ ヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ビリジン - 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜 ピロリジン- 3-ィノレ）- N-メチル-ァセトアミ ド、
(1082) 2-( ）-1-{3-[4-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） -1-オ^ソ -1， 5， 6, 7-テトラ ヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ピリジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル卜 ピロリジン- 3-ィル） -N-メチル -ァセトアミ ド、
(1083) 2 - [6 - [5- (3 -ヒ ドロキシメチル-ァゼチジン- 1-ィル） - 2-トリフルォロメチ ノレ-フエ二ノレ] - 4 -（3-メ トキシ-フエニル） - 7 -ォキソ - 2, 3， 6， 7-テトラヒ ドロ-ピロ 口 [2,3- c]ピリジン-卜ィル] -ァセトアミ ド、
(1084) 4- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） - 6- [5 -（（S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 - ィル） -2-トリフノレオロメチル-フエニル] - 1, 6 -ジヒ ドロ-ピロ口 [2, 3-c]ピリジン -7 -オン、 (1085-1) 8-(3，5- .ジメ トキシ-フエ二ル）- 6-(5-フルォロ- 2-トリフルォロメチル- フエ二ル）- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-ィンドリジン - 5-オン、
(1085-2) 8 -（3,5-ジメ トキシ-フユ-ル） - 6- [5 -（（S) -3_ヒ ドロキシ-ピロリジン - 1 -ィル） -2 -トリフルォロメチル-フエエル]- 2, 3-ジヒ ドロ- 1H-インドリジン - 5- オン、
(1086) N -（（R) - 1- {3 - [8 -（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -5-ォキソ - 1，2，3,5-テトラ ヒ ドロ-インドリジン - 6-ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3- ィル） ァセトアミ ド、
(1087) 2- (00-1- {3-[8-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -5-ォキソ -1， 2， 3, 5 テ トラ ヒ ドロ-インドリジン- 6 -ィノレ] - 4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3 - ィル） - N-メチル-ァセトアミ ド、 '
(1088) 2 -（（S)- 1- {3- [8- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -5-ォキソ -1, 2, 3, 5 -テ.トラ ヒ ドロ-インドリジン- 6-ィノレ] -4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジン- 3 - ィル） -N-メチル-ァセトアミ ド、
(1089) 8-(3,5-ジメ トキシ-フエニル） - 6- - [ (S) - 3 -（2 -ヒ ドロキシ-エトキシ） - ピロリジン- 1-ィノレ]- 2-トリフ Zレオロメチノレ-フエ二ノレ }- 2,3-ジヒ ドロ- 1H- .インド リジン- 5-オン、
(1090-1) 1- (3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -3- (5-フルォロ- 2-トリフルォロメチル- フエニル） -1,5, 6,7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [b]ピリジン- 4 -オン、
(1090-2) 1 -（3,5-ジメ トキシ-フエニル） -3- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィル） -2-トリフノレオロメチノレ-フエ二ノレ] -1, 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [b]ピリジン- 4-オン、
(1091-1) 4- (3, 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- (5-ニトロ - 2-トリフルォロメチル-フ ェニノレ） -2， 5, 6, 7-テトラヒ ドロ-シク口ペンタ [c]ピリジン- 3-オン、
(1091-2) 2- (5-ァミノ- 2-トリフルォロメチル一フエニル） -4-(3, 5-ジメ トキシ- フエ二ノレ） - 2， 5， 6, 7 -テ 卜ラヒ ドロ-シクロペンタ [c]ピリジン- 3 -オン、
(1091-3) 2- (5-ブロモ -2-トリフルォロメチル-フエニル） - 4 -（3, 5 -ジメ トキシ-フ ェニル） - 2， 5,6, 7-テトラヒ ドロ-シクロペンタ [c]ピリジン- 3-オン、 (1091-4) 4- (3,5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 2- [5- ((S) -3-ヒ ドロキシ-ピロリジン -卜ィノレ） -2-トリフルォロメチノレ-フエ-ル] - 2, 5, 6， 7-テトラヒ ドロ-シク口ペン タ [c]ピリジン- 3 -オン、 ' (1092-1) 4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル)- 2-(5-フルォロ- 2-トリフルォロメチル- ' フエニル） - 6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-シクロペンタ [b]ピリジン、
(1092-2) (S) - 1- {3- [4 -（3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-シクロべ ンタ [blピリジン- 2-ィル」 -4-トリフルォロメチル-クェニル卜ピロリジン- 3 -ォ 一ノレ、
. (1093- 1) 1-(3， 5-ジメ トキシ-フエ二ル）- 3- (5-フルォ口- 2-トリフルォロメチル- フエニル） -6， 7 -ジヒ ドロ- 5H-シクロペンタ [c]ピリジン、 ： (1093-2) (5)-1-{3-[1-(3，5-ジメ トキシ-フエニル） -6, 7-ジヒ ドロ- 5H -シクロべ ' ンタ [c]ピリジン- 3 -ィル] -4-トリフルォロメチル-フエニル卜ピロリジン -3-ォ 一ノレ、
(1094-1) (S)- 1- {3- [4-(3, 5-ジメ トキシ-フエニル） -6， 7-ジヒ ドロ- 5H-シクロべ ンタピリ ミジン- 2-ィル] -4-トリ.フルォロメチル-フエニル卜ピロリジン- 3-ィル アセテート、
(1094-2) (S)-卜 {3- [4- (3, 5 -ジメ トキシ-フエニル） - 6， 7-ジヒ ドロ- 5H-シクロぺ ンタピリ ミジン- 2-ィル] -4-トリフルォロメチル -フエニル卜ピロリジン- 3-ォー ル、
(1095-1) (S)- 1 - {3- [7- (3， 5-ジメ トキシ-フエニル） -インダン- 5 -ィル] - 4-トリフ ノレオロメチル-フエ二ル}-ピロリジン—3一オール、
(1095-2) (S)-l-{3 - [7-(3， 5 -ジメ トキシ-フエニル） -4 -ヒ ドロキシ-インダン- 5- ィル ]_4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジン- 3-オール、 および
(1096) (S)-l- {3- [7- (3,5-ジメ トキシ-フユ二ル）- 4-メ トキシ-インダン - 5-ィ ノレ] - 4-トリフルォロメチル-フエ二ル} -ピロリジン- 3-オール。
上記化合物のうち、 特に好ましいものは、 以下の実施例で得られる化合物であ る ：
実施例 1-4、 1-6、 1-7、 1-9、 1-10、 1 - 11、 1-12、 1-13、 ト 15、 1-17、 1-18、 1-19, 1 - 23、 卜 27、 1-29、 1-33、 1-35, ト 37、 1-38、 1 - 39、 卜 40、 1-41、 ト 42、 ト 43、 1 一 44、 1—45、 1—46、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 27、 28、 29、 30、 31、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 . 45、 46、 47、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 5
4、 55、 56、 57、 58、 59、 60、 61、 62、 63、 64、 65、 66、 67、 68、 69 70、 71、 7
2、 73、. 74、. 75、 76、 77、 78、 79、 80、 81、 82、 83、 84、 85、 86、 87、 88、 89、 9
0、 91、 92、 93、 94、 95、 96、 97、 98、 99、 100、 101、 102、. 103、 104、 105、 106、 107、 108、 109、 110、 111、 112、 113、 114、 115、 1 16、 117、 118、 119、 120、 12
1、 122、 123、 124、 125、 126、 127、 128、 129、 130、 131、 132、 133、 134、 135、 136、 137、 138、 139、 140、 141、 142、 143、 144、 145、 146、 147、 148、 149、 15 0、 151、 152、 153、 154、 155、 156、 157、 158、 159、 160、 161、 162、 163、 164、 165、 166、 167、 168、 169、 170、 171、 172、 .173、 174、 175、 176、 177、 178、 17 9、 180、 181、 182、 183、 184、. 185、 186、 187、 188、 189、 190、 191、 192、 193、 194、 195、 196、 197、 198、 199、 200、 201、 202、 203、 204、 205、 206、 207、 20 8、 209、 210、 21 1、 212、 213、 214、 215、 216、 217、 218、 219、 220、 221、 222、 223、 224、 225、 226、 227、 228、 229、 230、 231、 232、 233、 234、 235、 236、 23 7、 238、 239、 240、 241、 242、 243、 244、 245、 246、 247、 248、 249、 250、 251、 252、 253、 254、 255、 256、 257、 258、 259、 260、 261、 262、 263、 264、 265、 26 6、 267、 268、 269、 270、 271、 272、 273、 274、 275、 276、 277、 278、 279、 280、 281、 282、 283、 284、 285、 286、 287、 288、 289、 290、 291、 292、 293、 294、 29
5、 296、 297、 298、 299、 300、 301、 302、 303、 304、 305、 306、 307、 308、 309、 310、 31 1、 312、 313、 314、 315、 316、 317、 318、 319、 320、 321、 322、 323、 32 4、 325、 326、 327、 328、 329、 330、 331、 332、 333、 334、 335、 336、 337、 338、 339、 340、 341、 342、 343、 344、 345、 346、 347、 348、 349、 350、 351、 352、 35
3、 354、 355、 356、 357、 358、 359、 360、 361、 362、 363、 364、 365、 366、 367、 368、 369、 370、 371、 372、 373、 374、 375、 376、 377、 378、 379、 380、 381、 38
2、 .383、 384、 385、 386、 387、 388、 389、 390、 391、 392、 393、 394、 395、 396、 397、 398、 399、 400、 401、 402-1、 402-3、 402-4、 402 - 5、 402-6、 402-7、 402 - 8、 403、 404、 405、 406、 407、 408、 . 409、 410、 411、 412、 413、 414、 415、 416、 ' 41
7、 418、 419、 420、 421、 422、 423、 424、 425、 426、 427、 428、 429、 430、 431、 432、 433、 434、 435、 436、 437、 438, 439、 440、 441、 442、 443、 444、 445、 44
6、 447、 448、 . 449、 450、 451、 452、 453、 454、 455、 456、 457、 458、 459、 46Q、 461、 462、 463、 464、 465、 466、 467、 468、 469、 470、 471、 472、 473、 474、 47
5、 476、 477、 478、 479、 480、 481、 482、 483、 484、 485、 486、 490、 491、 492、493、 494、. 495、 496、 497、 498、 499、 500、 502、 503、 504、 505、 506、 507、 50
8、 509、 510、 512、 513、 514、 515、 516、 517、 518、 519、 520、 521、 522、 . 523、 524、 525、 526、 527、 528、 529、 530、 531、 532、 533、 534、 535、 536、 537、 53
8、 539、 540、 541、 542、 543、 544、 545、 546、 547、 548、 549、 550、 551、 552、' 553、 554、 555、 556、 557、 558、 559、 560、 561、 562、 563、 564、 565、 566、 56
7、 568、 569、 570、 571、 572、. 573、 575、 576、 577、 578、 579、 580、 583、 584、 585、 586、 587、 588、 589、 590、 591、 592、 593、 594、 595、 596、 597、 598、 59
9、 600、 601、 602、 603、 604、 605、 606、 609、 610、 61 1、 612、 613、 614、 615、 616、 617、 618、 619、 620、 621、 622、 623、 624、 625、 626、 627、 628、■ 629、 63 0、 631、 632、 633、 634、 635、 636、 637、 638、 639、 640、 641、 642、 643、 644、 645、 650、 655、 659、 662、 663、 664、. 665、 666、 668、 669、 670、 671、 672、 67
3、 674、 675、 677、 678、 679、 680、 681、 682、 683、 684、 685、 686、 688、 689、 690、 691、 692、 693、 694、 696、 697、 698、 699、 700、 701、 703、 704、 705、 70
6、 707、 708、 709、 710、 712、 713、 714、 715, 716、 717、 718、 719、 720、 721、 722、 723、 725、 728、 729、 733、 743、 744、 746、 747、 748、 750、 751、 752、 75
4、 755、 756、 757、 758、 759、 760、 761、 762、 763、 764、 769、 777、 779、 782、 783、 784、 785、 786、 787、 788、 789、 790、 791、 792、 794、 795、 796、 797、 79
8、 799、 800、 801、 802、 803、 804、 805、 806、 807、 808、 809、 810、 81 1、 812、 813、 814、 815、 816、 817、 818、 819、 820、 821、 822、 823、 824、 825、 826、 82
7、 828、 829、 830、 831、 833、 834、 836-1、 836-3、 836-4、 836-9、 836-12、 836 - 16、 837、 838、 839、 840、 841、 842、 843、 844、 845、 846、 847、 848、 849、 85 0、 851、 852、 853、 854、 855、 856、 857、 858、 859、 860、 861、 862、 863、 864、 865、 866、 867、 868、 869、 870、 871、 872、 873、 874、 875、 876、 877、 878、 87
' 9、 880、 881、 882、 883、 884、 885、 886、 887、 888、 889、 890、 891、 892、 893、 894、 895、 896、 897、 898、 899、 900、 901、 902、 903、 904、 905、 906、 907、 90
8、 909、 910、 911、 912、 913、 914、 915、 916、 917、 918、 919、 920、 921、 922、 923、 924、 925、 926、 927、 928、 929、 930、 931、 932、 933、 934、 935、 936、 93
. 7、 938、 939、 940、 941、 942、 943、 944、 945、 946、 947、， 948、 949、 950、 951、 952、 953、 954、 955、 956、 957、 958、 959、 960、 961、 962、 963、 964、 965、 96 6、 967、 968、 969、 970、 971、 972、 973、 974、 975、 976、 977、 978、 979、 980、
981、 982、 983、 984、 985、 986、 987、 988、 989、 990、 991、 992、 993、 994、 99
5、 996、 997、 998、 999、 1000、 1001、 1002、 1003、 1004、 1005、 1006、 1007、 1
008、 1009、 1010、 1011、 1012、 1013、 1014、 1015、 1016、 1017、 1018、 1019、 1
020、 1021、 1022、 1023、 1024; 1025、 1026、 1027、 1028、 1029、 1030、 1031、 1
032、 1033、 1034、 1035、 1036, 1037、 細、 1039、 1040、 1041、 1042、 1043、 1
044、 1045、 1046、 1047、 1048、 1049、 1050、 1051、 1052、 1053、 1054、 1055、 1
056、 1057、 1058、. 1059、 1060、 1061、 1062、 1063、 1064、 1065、 1066-5、 1066-
9、 1068、 1069、 1070、 1071、 1072、 1073、 1074、 1075、 1076、 1077、 1078、 107 9、 1080、 1081、 1082、 1083、 1084、 1085-2、 1086、 1087、 1088、 1089、 1090 - 2、 1091-4、 1092-2、 1093-2、 1094-2、 1095-1、 1095- 2および 1096。
また、 以下の実施例で得られる化合物も好ましい：
実施例 487、 488、 489、 501、 511、 574、 581、 582、 607、 608、 646、 647、 648、 6 49、 651、 652、 653、 654、 656、 657、 658、 660、 661、 667、 676、 687、 695、 702、 71 1、 724、 726、 727、 730、 731、 732、 734、 735、 736、 737、 738、 739、 740、 74 1、 742、 745、 749、 753、 765、 766、 767、 768、 770、 771、 772、 773、 774、 775、 776、 778、 780、 781、 832および 835。
本発明化合物の製造方法を説明するが、 本発明化合物の製造方法はこれらに限 定されるものではないことは勿論である。 - 本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能基に保護基を導入し、 後工程で脱 保護を行う、 官能基を前駆体として各工程を行い、 しかるべき段階で所望の官能 ' '基に変換する、 各製法および工程の順序を入れ替えるなどの工夫により、 効率よ く製造をすればよい。 .
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精製は、 必要に応じて、 結晶化、 再結晶化、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、 また 組み合わせて行えばよい。 , また、 略語の意味は次の通りである。 — B uはブチル基、 O T f はトリフル ォロメタンスノレホニルォキシ基を示す。 ' 発明化合物の製造方法を説明するが、 本発明化合物の製造方法はこれらに限 定されるものではないことは勿論である。
本製法における各出発原料および各中間体は、 市販されている力 \ あるいは公 知技術にて製造することができる。 本製法に記載はなくとも、 必要に応じて官能 基に保護基を導入し、 後工程で脱保護を行う、 官能基を前駆体として各工程を行 レ、、 しかるべき段階で所望の官能基に変換する、 各製法および工程の順序を入れ 替えるなどの工夫により、 効率よく製造をすればよレ、。
また、 各工程において、 反応後の処理は通常行われる方法で行えばよく、 単離 精 は、 必要に応じて、 結晶化、 再結晶化、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法を適宜選択し、 また 組み合わせて行えばよい。
また、 略語の意味は次の通りである。 — B uはプチル基、 O T f はトリフル ォロメタンスルホ二ルォキシ基を示す。
製法 1 ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 1] の合成に適する。
Figure imgf000355_0001
[1-1]
製法 1.
Figure imgf000355_0002
[13-1] [12]
(式中、. は、 . C^ 6アルキル基であり、 R201は、 フッ 原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子または NH2基であり、 また、 他の記号は、 前記一般式 [1] で定義した通りである。）
化合物 [1 1] と化合物 [1 2] とを、 酸存在下もしくは非存在下、 エタノー ル、 1—プロパノール、 1—ブタノール等のアルコール系溶媒中、 加熱すること で対応する化合物 [1— 1] を得ることができる。 用いる酸としては、 塩酸、 メ シル酸、 トリフルォロ酢酸、 酢酸等が挙げられる。 この反応はヒ ドラゾンの形成 とそれに続く閉環反応の 2段階で進行するが、 ヒ ドラゾンの形成を確認した後、 炭酸ナトリ ウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン、 ジァザビシクロウンデセン 等の塩基を加え、 ^度加熱する方が良好な結果を与える場合が多い。
化合物 [12] は、 R 2 Q1がフッ素原子または塩素原子である化合物 [13— 1] を、 ヒ ドラジン水和物と炭酸カリウム等の塩基存在下、 エタノール、 1ープ ロパノール等のアルコール系溶媒、 または N, N—ジメチルホルムアミ ド、 Ν·， Ν—ジメチルァセトアミ ド、 1， '3—ジメチル一 2 _イミダゾリ ドン等のアミ ド ： ' 系溶媒中、 加熱することにより合成できる。 また、 化合物 [1 2] は、 R2Q 1が 臭素原子またはヨウ素原子である化合物 [13— 1] を、 7—ブチルリチウム、 マグネシヴム等の金属試薬存在下、 ジ— t e r ί—プチル ァゾジカルボキシレ 一トとテトラヒ ドロフラン等の溶媒中で反応させ、 その後、 t e r t—ブトキシ .カルボニル Sを常法に従い、 トリフルォロ酢酸、 塩化水素一ジォキサン溶液等の 酸で処理することによつても合成できる。 また、 化合物 [1 2] は、 R2° が N H2である化合物 [1 3— 1] を、 塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を含有 する水溶液中、 亜硝酸ナトリウム等を用いてジァゾニゥム塩に変換後、 塩化スズ (I I) で還元しても合成することができる。
製法 1—2
Figure imgf000356_0001
[11] [14] [1-1]
(式中、 R2Q2は、 フッ素原子または塩素原子であり、 また、 他の記号は、 それ ぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通りである。）
化合物 [1 1]をヒドラジン水和物と、製法 1一 1の方法に準じた、 もしくは、 それに類似した方法で反応させることにより化合物 [14]を得た後、化合物 [1 3-2] と塩基条件下で加熱することによつても、 対応する化合物 [1一 1] を 得ることができる。 用いる塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の無機 塩基が挙げられ、、 また、 用いる溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトァ ド、' 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリ ドン等のァ ミ ド系溶媒が挙げられる。
製法 1一 3 a
Figure imgf000357_0001
■ [15] . [11]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [ 1 ] および/または前記製法で定義した通り である。）
化合物 [16] と ブチルリチウム、 マグネシウム等の金属試薬で調製した 活性種を、 化合物 [15] とテトラヒ ドロフラン等の溶媒中で、 冷却下から室温 にて、 反応させることにより、 化合物 [1 1] を合成することができる。
製法 1— 3 b
Figure imgf000357_0002
[19] [20]
(式中、 L，。は、 塩素原子または OT f 基であり、 また、 他の記号は、 それぞれ 一般式 [1] および/または前記製法で定義した通りである。）
化合物 [20] は、 化合物 [19] に、 トリェチルァミン触媒下、 トリメチル シリルシアニドを、 クロ口ホルム中作用させることにより合成できる。 得られる 化合物 [20] に、 リチウム ジイソプロピルアミ ド、 リチウム ビス （トリメ チルシリル） アミ ド等の有機金属試薬を作用させ、 その後、 テトラヒドロフラン 中化合物 [18] と、 冷却下から室温にて反応させることにより、 化合物 [1 1] を得ることができる。 化合物 [1 8] は、 化合物 [1 7] に、 5塩化リン等のク ロロ化試薬、 あるいはトリフルォロメタンスルホン酸無水物等のスルホ -ル化試 ' 薬を作用させることにより合成できる。
製法 1一 3 c
Figure imgf000358_0001
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した前記 の通りである。）
化合物 [21]は、製法 1_3 bに記載の方法により調製できる化合物 [18'] をビス （ピナコラート） ジボランと、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム（ I I )ジクロリ ド等のパラジウム触媒、および炭酸力リゥム等の塩基存在下、 ジォキサン等の溶媒中加熱下にて反応させた後、過ヨウ素酸ナトリゥムの存在下、 ァセトン及び水の混合溶媒中で加水分解することにより合成できる。 得られる化 合物 [21] と化合物 [22] を、 上記と同様のパラジウムを触媒としたカップ リング反応に付すことにより、 対応する化合物 [1 1] を得ることができる。 製法 1一 3 d
Figure imgf000359_0001
■■.[24] [25] [11]
' (式中、 X2および X2，は、 それぞれ C -6アルキル基である力 またはそれらが 結合する窒素原子と一緒になつて窒素含有 4〜 7員へテ口環基であり、 他の記号 はそれぞれ一般式. [ 1 ] および/または前記製法で定義した通りである。） ' 化合物 [23] と化合物 [22] を、 トリェチルァミン存在下、 クロ口ホルム 中反応させることにより、 化合物 [24] を合成することができる。 得られる化 合物 [24].にトリメチルシリルシア二ドを作用させた後、 トリフルォロ酢酸等 の酸で処理することにより、 化合物 [25] を得ることができる。 その後、 化合 物 [25] を、 硫酸、 塩酸等の酸存在下、 メタノール、 エタノール、 1—ブタノ ール等のアルコール溶媒中で加熱することにより、 対応する化合物 [1 1] を得 ることができる。
製法 1— 3 e 、
ここで示す方法は、化合物 [1 1] の内、 特に R1が— N (R102) -R101 (式 中、 R R101および は、 一般式 [1] で定義した通りである。） である 化合物 [1 1一 1]、 もしくは、 R1および R2が一緒になつて
Figure imgf000359_0002
(式中、 R3、 G2および G3は、 一般式 [1] で定義した通りである。） を形成す る化合物 [1 1一 2] の合成に適する。
Figure imgf000360_0001
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通り である。）
N—クロロスグシンイミ ド、 t β r ί—ブチルハイポク口ライ ト等の塩素化剤 と化合物 [26] とを、 トリェチルァミン存在下、 クロ口ホルム等の溶媒中で、 冷却下から室温にて反応させ、、化合物 [27] を得た後、 製法 1一 3 bと同様の 方法で、 化合物 [20] と反 させることにより、 化合物 [1 1- 1] を得るこ とができる。
また、 化合物 [1 1— 2] は、 上記と同様の方法にて、 化合物 [26'] から合 成することができる。
製法 1— 3 ί
ここで示す方法は、 化合物 [1 1] の内、 R1および R2 (R1および R2は、 一 般式 [1] で定義した通りである。） が一緒になつて下記の環構造を有する化合物 [1 1 -3] の合成に適する。
Figure imgf000361_0001
[28] [11-3]
(式中、 は、 製法 1—1で定義した通りである。）
化合物 [29] とナトリウム スルフイ ドを、 テトラヒ ドロフラン中室温にて 反応させて得られる活性種と、 化合物 [28] とを.テトラ七 ドロフラン中、 室温 から加熱下にて反応させることにより、 対応する化合物 [1 1一 3] を得ること ができる。
製法 1 _ 3 g
Figure imgf000361_0002
[11]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通り である。）
化合物 [31] をリチウム ジイソプロピルアミ ド、 リチウム ビス （トリメ チルシリル） アミ ド等の有機金属試薬と作用させた後、 化合物 [30] とテトラ ヒ ドロフラン中、冷却下から室温にて反応させることにより、対応する化合物 [1 1] を得ることができる。 また、 化合物 [30] と化合物 [31] とを、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム等の塩基存在下、 メタノール、 エタノール等のアル コ一ル溶媒およびそれらと水との混合溶媒中、 加熱する方法が良レ、結果を与える 場合もある。
製法 1一 3 h
Figure imgf000362_0001
. [32] [11] (式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通り である。） .
製法 1一 3 gと同様の方法で、 化合物 [32] と化合物 [33] とを反応させ ることにより、 化合物 [1 1] を得ることができる。
製法 2
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 2].の合成に適する。
Figure imgf000362_0002
[1-2]
Figure imgf000362_0003
[34] [1-2]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した前記 の通りである。） ,
化合物 [34] と化合物 [1 3— 3] とを塩酸等の酸存在下、 エタノール等の アルコール系溶媒中、 室温もしくは加熱下で反応させることにより、 化合物 [1 -2] を合成することができる。. この反応はェナミン形成とそれに続く閉環反応 の 2段階で進行するが、 ェナミンの形成を確認した後、 炭酸ナトリウム、 炭酸セ ' ' シゥム、 トリェチルァミン、 ジァザビシクロウンデセン等の塩基を加え、 再度反 応する方が良好な結果を与える場合が多い。
製法 2.— 2
Figure imgf000363_0001
(式中、 R 203は、 B (OH) 2または B (OX3) (OX4) (ここで、 X3および x4は、同一または異なってじ アルキル基であり、または X3および X4が一 C H2_CH2—または一CH2_CH2— CH2—で環を形成しても良ぃ。） であり、 R2 は、 水素原子または臭素原子であり、 X,' は — 6アルキル基であり、 ま た、 他の記号はそれぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通りで ある。）
工程 1
化合物 [35] を塩酸等の酸水溶液中、 室温にて反応させ、 ェナミン部をエノ —ルへと変換した後、 濃硫酸等の酸存在下、 エタノール等のアルコール溶媒中で 閉環させ、 化合物 [36] を合成することができる。 工程 2
化合物 [3 6] をエタノール等のアルコール溶媒中、 アンモニア水溶液と加熱 することにより、 R 2 Q 4が水素原子である化合物 [3 7] へ変換した後、 臭素、 N—ブロモスクシンイミ ド、 ベンジルトリメチルアンモニゥム トリブロミ 等 の臭素化剤と、 クロ口ホルム、 酢酸等の溶媒中およびそれらの混合溶媒中、 室温 ' ： もしくは加熱下にて反応させるこ. ίにより、 R2°4が臭素原子である化合物 [3 7] を得ることができる。
工程 3, .
' R 2。4が臭素原子である化合物 [3 7] と化合物 [レ 3— 2] とを、 製法 1一 . 2に準じた、 もしくは、それに類似した方法で反応させることにより、化合物 [3 8] を得ることができる。 、 工程 4
化合物 [3 8] より、
a) Handbook of Palladium-Catalysed Organic Reactions： Synthetic Aspects and Catalystic Cycles. Jean-Luc alleron (1997) Academic Pr.
b) Handbook of Organopal ladium Chemistry for Organic Synthesis. Eiichi Negishi等 (2002) John Wiley & Sons Inc.
等に記載された方法に準じて、 化合物 [3 9— 1 ] と、 パラジウムを触媒とした カップリング反応を行うことにより、 化合物 [ 1— 2] を得ることができる。 パ ラジウム触媒としては、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 一クロ口ホルム和物と トリス （o—トリノレ） ホスフィンの組み合わせが、 また、 1 , Γ—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン パラジウム （ I I ) ジクロ リ ド ジクロロメタン錯体が好ましい結果を与えるものとして挙げられる。また、 用いる塩基としては、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リウム、 トリェチルァミン等の無 機および有機塩基が挙げられる。 また溶媒としては、 トルエン、 キシレン等のベ ンゼン系溶媒、ジォキサン、ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、エタノール、 t e r ίーブタノール等のアルコール系溶媒、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド等 のアミ ド系溶媒、 およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
製法 2— 3 a
Figure imgf000365_0001
[11] [40] [34] ■
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通 りである。） ' ' 製法 1 _ 3記載の方法で合成できる化合物 [ 1 1〗 を、 トリメチルスルホユウ ム ヨウジドと水素化ナトリウム等の塩基存在下、 ジメチルスルホキシド中反応 させることにより、 化合物 [40] へ変換した後、 塩酸等の酸存在下、 酢酸ェチ ル、 ジォキサン等の溶媒中、 室温にて反応させ、 ォキシラン環を開環することに より、 化合物 [34] を合成することができる。 .
製法 2— 3 b
Figure imgf000365_0002
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および または前記製法で定義した通り である。）
化合物 [1 7]を常法に従い、ホーナーエモンズ試薬と反応させることにより、 化合物 [41] へ変換後、 N， N—ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール と N, N—ジメチルホルムアミ ド中加熱することにより、 化合物 [35] を合成 することができる。
製法 3 ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1— 3] の合成に適する。
Figure imgf000366_0001
(式中の記每は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した前記 の通りである。）
工程 1
J o u r n a l o f O r g a n i c Ch e m i s t r y, 1 999, 6 4, 8648. に 記載の方法に準じたもしくは、 それに類似した方法により合成 できる化合物 [42] と化合物 [1 3— 4] とを、 製法 2— 2工程 4に記載した 方法に準じて反応させることにより、 化合物 [43] を得ることができる。 工程 2
化合物 [43] を、 水酸化ナ卜リゥム水溶液等の塩基を用いて加水分解反応を 行った後、 ジフエ二ルホスホリルアジドと トリエチルァミン等の塩基存在下、 テ トラヒ ドロフラン、 トルエン等の溶媒中加熱することにより化合物 [44] を得 ることができる。 - 工程 3
化合物 [44] を塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を含有する水溶液中、 亜硝酸ナトリゥム等を用いてジァゾニゥム塩に変換後、 亜リン酸水溶液で還元し て得られた脱 NH2体を、 製法 2— 2工程 2に準じた、 もしくは、 それ 類似し た方法でブロモ化することにより、 化合物 [45] を得ることができる。
工程 4
化合物 [45] と化合物 [39— 1] とを、 製法 2— 2工程 4に準じた、 もし くは、 それに類似した方法で反応させることにより、 化合物 [1一 3] を得るこ とができる。
製法 4
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 4] の合成に適する。
Figure imgf000367_0001
[1-4]
Figure imgf000367_0002
Figure imgf000368_0001
[46] [1-4] (式中,の記号は、 一般式 [1] で定義した通りである。）
化合物 [46] と化合物 [39— 2] とを、 トルエン等の溶媒中加熱すること により、 化合物 [1—4] を得ることができる。
製法 4一 2 . 、■
Figure imgf000368_0002
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および または前記製法で定義した前記 の通りである。）
化合物 [47] .と化合物 [49] とを、 製法 1—3 dに記載の化合物 [23]か ら [24]の方法に準じて反応させることにより、 化合物 [48] を得た後、 製法 2_ 3 bに記載の方法に準じて、 N， N—ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセ タールと反応させることにより、 化合物 [46] を得ることができる。
製法 5
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 5] の合成に適する。
Figure imgf000369_0001
Figure imgf000369_0002
[50] [1-5]
(^中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および または前記製法で定義した通り である。）
S y n t h e s i s , 1 97 9， 38 5. に記載された方法に準じて合成でき る化合物 [50] と化合物 [3 9— 3] とを、 製法 1一 2と同様の方法で反応さ せるこどにより、 化合物 [1— 5] を得ることができる。
製法 6 .
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 6] の合成に適する。
Figure imgf000369_0003
[1-6]
Figure imgf000370_0001
[51] [1-6]
(式中、 R1' は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い C 6アルキル碁、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されても よい C6_14ァリール基であり、 L„は、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メタ ンスルホニルォキシ基等の脱離基であり、 また、 他の記号は一般式 [1] で定義 した通りである。） '
S y n t h e s i s, 1991， 10, 861. に記載された方法に準じて合 成できる化合物 [51] と化合物 [52] とを、 炭酸カリウム、 水素化ナトリウ ム等の塩基存在下、 N, N—ジメチルホルムアミ.ド、 テトラヒドロフラン等の溶 媒中、 室温もしくは加熱下にて反応させることにより、 化合物 [1— '6] を得る ことができる。 '
製法 7
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環^く 下記の 構造を有する化合物 [1一 7] の合成に適する。
Figure imgf000370_0002
[1-7]
Figure imgf000371_0001
Figure imgf000371_0002
[53] [54] [1-7] 、
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
化合物 [53]力 ら、製法 1— 1、 もしくは、製法 1一 2に準じた方法により、 化合物 [1— 7] を得ることができる。 ここで、 出発原料となる化合物 [53] は、 製法 1一 3のいずれかの^法を適用することにより合成することができる。 製法 8
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が； 下記の 構造を有する化合物 [1— 8] の合成に適する。
Figure imgf000371_0003
[1-8]
Figure imgf000372_0001
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
化合物 [55].と 1， 3, 5—トリアジンとを、 水素化ナトリウム等 塩基存 在下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中加熱することにより、化合物 [5 6] を得ることができる。 化合物 [56] と化合物 [13.— 2] とを、 製法 1— 2と同様の方法で反応させた後、 製法 2 _ 2工程 2と同様の方法でブロモ化する ことにより、.化合物 [57] を得ることができる。 化合物 [57] と化合物 [3 9- 1] とを、 製法 2— 2工程 4と同様の条件にて反応させることにより、 化合 物 [1— 8] を合成することができる。
製 ¾ 9
ここで示す製法は、 一般式 . [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1— 9 の合成に適する。
Figure imgf000372_0002
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
S y n t h e s i s, 1 999, 7、 1 169. に記載の方法に準じて合成で きる化合物 [58] と化合物 [3 9— 3] とを、製法 1— 2に準じた、 もしくは、 それに類似した方法で反応させることにより、 化合物 [5 9] を得ることができ る。 化合物 [5 9] を製法 3— 1工程 2および 3、 ならびに製法 2— 2工程 2と 同様の方法で反応させることにより、 化合物 [6 0] を得ることができる。 化合 物 [60] を、 製法 2— 2工程 4と同様のパラジウムを触媒としたカップリング 反応に付すことにより、 化合物 [1— 9] を得ることができる。
製法 1 0
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [ 1一 1 0] の合成に適する。
Figure imgf000373_0001
[61] [1-10]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
s y n t h e t i c C ommu n i c a t i o n, 1 9 7 7, 305. に記載の方法に準じて、 もしくは、 それに類似した方法で、 化合物 [6 1] を化 合物 [6 2] と反応させて、 化合物 [1— 1 0] を合成することができる。 製法 1 1
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [ 1一 1 1 ].の合成に適する。
Figure imgf000374_0001
[63] tl-11]
(式中の記号は、 それぞれ一般式' [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。)
S y n t h e s i s , 1 97 9, 385. に記載された方法に準じて合成でき る化合物 [6 3] と化合物 [5 2] とを、 製法 6と同様の方法で反応させること により、 化合物 [1— 1 1] を得ることができる。
製法 1 2
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 1 2] の合成に適する。
Figure imgf000375_0001
Figure imgf000375_0002
[64] [ト 12]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り' である。）
S y n t h e s i s , 1 99 1, 1 0, 86 1. に記載された方法に準じて合 成できる化合物 [64] と化合物 [3 9— 3] とを、 製法 1 _ 2と同様の方法で 反応させることにより、 化合物 [1— 1 2] を得ることができる。
製法 1 3
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 1 3] の合成に適する。
Figure imgf000375_0003
[1-13]
Figure imgf000376_0001
[65] [1-13]
(式中の記号は、 一般式 [1] で定義した通りである。）
対応するアルデヒ ドとケトンから常法に従い合成できる化合物 [65] と化合 物 [66] とを、 酢酸アンモニゥム存在下、 酢酸中でカ卩熱することにより、 化合 物 [1一 13] を得ることができる。
製法 14
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 14] の合成に適する。
Figure imgf000376_0002
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および または前記製法で定義した通り である。） 化合物 [67] とリチウム ジイソプロピルアミ ド、 リチウム ビス （トリメ チルシリル） アミ ド等の有機金属試薬で調製した活性種を、 化合物 [70] とテ トラヒ ドロフラン等の溶媒中で、 冷却下から室温にて反応させることにより、 化 合物 [68] を合成することができる。 化合物 [1一 14] は、 化合物 [68] を、 ォキシ臭化リン等を用いたブロモ化により化合物 [69] とした後、 得られ た化合物 [69] と化合物 [39— 1] を製法 2— 2工程 4と同様のパラジウム を触媒としたカツプリング反応を行うことにより合成することができる。
製法 1,4— 2
Figure imgf000377_0001
[71] [72] [67]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。） 、
製法 1一 3 bと同様の方法にて合成できる化合物 [71] と、 ヨウ化銅 （I) とメチノレ リチウムより常法に従い調製できる有機銅試薬とを、 ジェチルエーテ ル等のエーテル系溶媒中、冷却下から室温にて反応させることにより、化合物 [ 7 2] を得ることができる。 化合物 [72] を、 水酸化ナトリウム水溶液等の塩基 を用いて加水分解反応を行った後、 ジメチルァミンと、 ジシクロへキシルカルボ ジィミ ド、 1—ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド等 の縮合剤を用い、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾ一ル、 N—ヒ ドロキシスクシン イミ ド等の添加剤の存在下、 もしくは、 非存在下にて、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 1, 3—ジメチル一 2—^ Γ ミダゾリ ドン等のアミ ド系溶媒中反応させることにより、 化合物 [67] を得る ことができる。
製法 15
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [ 1一 1 5 ].の合成に適する。
Figure imgf000378_0001
[24] [1-15]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
製法 1一 3 dに記載の化合物 [24] と化合物 [73] とを、 ピリジン中、 室 温から加熱下にて反応させることにより、 化合物 [1— 15] を得ることができ る。
製法 ].6
ここで示す製法は、 一般式 [1] で表される化合物の内、 中心の環が、 下記の 構造を有する化合物 [1一 16] の合成に適する。
Figure imgf000379_0001
[1-16]
Figure imgf000379_0002
[74] [75] [1-16]
( 中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通り である。）
化合物 [1 _ 16] は、 化 物 [74] と化合物 [39— 1] との、 およびそ れに続く化合物 [75] と化合物 [1 3— 4] との、 連続した製法 2— 2工程 4 と同様のパラジウムを触媒としたカツプリング反応により、 合成できる。
製法 16— 2
Figure imgf000379_0003
(式中の記号は、 一般式 [1] で定義した通りである。）
化合物 [76] を、 製法 2— 2工程 2と同様の方法にて、 ブロモ化、 次いでョ ゥ素化して化合物 [77] を得、 これを製法 3— 1の工程 3と同様の方法にて、 脱ァミノ化することにより、 化合物 [74] を合成することができる。 製法 17
一般式 [1] で表される化合物の内、 R1および R2 (1^ぉょび1¾2は、 一般式 [1]で定義した通りである。.）が一緒になつて下記の環構造を有する化合物 [1' _ 1]、 [1'-2] および [Γ—3] は、 中心の環を構築後、 閉環させる方が良好 な結果を与えることがある。
Figure imgf000380_0001
[78-1] [1'-1]
Figure imgf000380_0002
[78-2] [1-2]
Figure imgf000380_0003
(式中、 G 、 G 2'および G 3'は、 それぞれ一 N (R3) - (式中、 R 3は一般式 [1] で定義した通りである。）、 一0—または一 S—であり、 また、 他の記号は 一般式 [1] で定義した通りである。） 化合物 [78— 1] を、 塩基存在下および非存在下で、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 ジォキサン等の極性非プロ トン性溶媒中、 室温でもしくは加熱下で閉 環させることにより、 化合物 [ — 1] を得ることができる。 用いる塩基として は、 炭酸力リゥム、 t e r ί—ブトキシカリゥム、 水素化ナトリゥム等が挙げら れる。
化合物 [78— 2] を、 上記と同様の条件にて反応させることにより、 化合物 [1'-2] を得ることができ、 また、 化合物 [78— 3] より、 化合物 [1'一 3] を得ることができる。 ここで、 化合物 [78— 1]、 [78-2] および [7 8-3] は、 上述の製法 1〜 16に準じた方法にて合成できる。
この反応を実施するにあたって、 他に反応性部位 ある場合、 これらを事前に 保護しておき反応後に脱保護する、 もしくは安定な前駆体として閉環反応を行い、 後に所望の形に変換する等、通常の有機反応で常用される方法を用いた方が良好 な結果を与えることが多い。
製法 18
一般式 [ 1 ]の環 Α上の置換基の変換または挿入は、 以下の製法により行う事が できる。 '
Figure imgf000381_0001
(式中、 Cy 1は、単環ァリール基または単環へテロァリール基であり、 R3C) 1 は、 - J ='-R121 (式中、 J 5'は、 一 N (R122) ―、 一 O—、 一 S―、 一 C〇一、 — C02—、 -CON (R122) —、 一 N (R123) CO—、 — N (R123) S02 一であり、 R121、 R 122および R 123は、一般式 [1]で定義した通りである。）、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい 6ァルキル基、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい C 2 6アルケニル 基、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい C2 6アルキ ニル基、 グループ Eから選ばれる 1〜.5個の置換基で置換されてもよい単環ァリ ール基、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい単環へテ ロアリ,ール基、 またはシァノ基 （グループ E、 Fおよび Gはそれぞれ一般式 [1] で定義した通りである）であり、他の記号は一般式 [1]で定義した通りである。） 製法 18— 1
R301が、 _ J 5'— R121のうち、 J 5，が _N (R122) —である化合物 [1，一 4] の合成
R 2° 1が臭素原午またはヨウ素原子である化合物 [ —5] より、 製法 2— 2 工程 4に準じた、 もしくはそれに類似した条件にて、 NH (R122) —R 121と共 に、 パラジウムを触媒としたカップリング反応を行うことにより、 R3C) 1が一 N (R122) —R121である化合物 [1，一 4] を得ることができる。
用いるパラジウム触媒および配位子としては、 トリス （ジベンジリデンァセト ン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム和物および 4， 5—ビス （ジフエニルホ スフイノ） 一 9， 9—ジメチルキサンテンの組み合わせ、 もしくは、 酢酸パラジ ゥム （I I) および 2, 2'—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1, —ビフエ二 ルの組み合わせが、良好な結果を与える場合が多い。また、用いる塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 トリェチルァミン等の無機および有機塩基が挙 げられる。 また溶媒としては、 トルエン、 キシレン等のベンゼン系溶媒、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン等のエーテル系溶媒、 エタノール、 t e r t—プタノー ル等のアルコール系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド系溶媒、 お よびそれらの混合溶媒が挙げられる。
また、 R 2。 1がフッ素原子または塩素原子である化合物 [1'一 5] と NH (R 122) 一 R 121とを、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等の非プロトン性極性溶媒中で加熱することによつても、 R3Q 1 がー N (R122) 一 R121である化合物 [ 一 4] を得ることができる。
製法 18— 2
R301が、 一 J 5'_R121のうち、 J 5'が一 N (R123) —CO—または一 N (R
123) _S02—である化合物 [ 一 4] の合成
R2。Iが臭素原子またはヨウ素原子である化合物 [1'_5] と、 H— N (R12 3) — CO— R 121もしくは、 H— N (R123) _S02— R121とを、 製法 18— ' 1と同様のパラジウムを触媒としたカップリング反応を行うことにより、 R3"31 力 -N (R123) — CO— R121または一 N (R123) — S O 2— R 121である化 合物 [1'一 4] を得ることができる。 、 また、 R2() 1が NH2である化合物 [ 一 5] を、 対応する酸クロリ ド （例え ば、 C l _COR121)、 もしくは、 スルホユルクロリ ド （例えば、 C 1一 S02 R121) と、 トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 テト ラヒ ドロフラン等の溶媒中、 反応させることによつても合成することができる。 製法 18 _ 3
R301が、 一 J 5'_R121のうち、 J 5 'が一 O—または一 S—である化合物 [1， 一 4] の合成
R2°iがフッ素原子， 塩素原子である化合物 [1'_5] を、 対応する R121— ON a , もしく R 121— SN aと、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン 等の非プロトン性極性溶媒中で加熱することにより、 R 3 ° 1が一 O— R 121または — S— R 121である化合物 [1'_4] を得ることができる。
製法 18— 4
R301が、 一 J 5'— R121のうち、 J 5 'がー C〇2—または一 CON (R122) ― である化合物 [ — 4] の合成
R2 が臭素原子、 ヨウ素原子である化合物 5]を、一酸化炭素下にて、 対応する R121— OH、 酢酸パラジウム （ 1 1 )、 1, 3—ビス （ジフエニルホス フイノ） プロパンおよびトリェチルァミン存在下にて、 加熱することにより、 R 301が一 C02R121である化合物 [ 一 4] を得ることができる。 ここで得られ る R3C が _C02R121である化合物 4] を、 水酸化ナトリウムとメタノ ール等の溶媒中加水分解することにより、 R3G1がー C〇2Hである化合物 [ -4] を得ることができる。
' 更に、 R301が一 C02Hである化合物 [1'ー4] と NH (R122) — R121とを、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロ ピル），カルボジィミ ド等の縮合剤を用い、 1一ヒ ドロキシベンゾトリアゾール、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド等の添加剤の存在下、 もしくは、 非.存在下にて、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル系溶媒、 クロ口ホルム等のハロゲ ン系溶媒、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、、 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン等のアミ ド系溶媒中反応させることにより、 R301が一CON (R122)—R121である化合物 [Γ—4]を得ることができる。 製 18— 5
R301が、 一 J 5'— R 121のうち、 J 5'が一 CO—である化合物 [ —4] の合 成
R2Q 1が臭素原子またはヨウ素原子である化合物 [ 一 5] を、 対応する
Figure imgf000384_0001
と、製法 18_1と同様のパラジウムを触媒としたカップリング反応を行った後、 酸処理することにより、 R3f 1が、 _C〇_R121である化合物 [ —4] を得 ることができる。
製法 18— 6
R 3G 1がグループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい C2— 6 ァルケ-ル基またはグループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い C2_6アルキニル基である化合物 [1，一 4] の合成 R 301がグループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい C2- 6 アルケニル基またはグループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い C2— 6アルキニル基である化合物 [ 1，一 4] は、 R2 Q 1が臭素原子またはヨウ 素原子である化合物 [ 一 5] と対応する R3Q 1 _ S n (n-B u) 3とを、 製 法 1 8— 1と同様のパラジウムを触媒としたカツプリング反応を行うことにより 得ることができる。 この反応において、パラジウム触媒としては、テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) が好ましい結果を与えることが多い。 製法 1,8— 7
がグループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい アルキル基である化合物 [ 一 4] の合成
製法 1 8— 6で得られる R 3° 1がグループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基 で置換されてもよい C 2 _ 6アルケニル基またはグループ Fから選ばれる 1〜 3個 の置換基で置換されてもよい C2_6アルキニル基である化合物 [ 一 4] を、 パ ラジウム炭素、 酸化白金等の触媒存在下、 水素下にて、 メタノール、 エタノール 等のアルコール系溶媒、テトラ.ヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸もしくは、 それらの混合溶媒中で、 接触 素還元することにより、 R3Q 1がグループ Fから 選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい Cト 6アルキル基である化合物 4] を得ることができる。 また、 R 301がメチル基である化合物 4] は、 R201が臭素原子、 ヨウ素原子である化合物 [ 一 5] と トリメチルボロキ シンとを、 テトラキス （トリフエニルホスフィン) パラジウム （0) 等のパラジ ゥム触媒および炭酸カリウム等の塩基存在下、 トルエン、 ジォキサン、 N, N- ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 加熱することによつても得ることができる。 製法 1 8— 8
R 3° 1がシァノ基である化合物 [ 1 '一 4] の合成
R2°]が臭素原子またはヨウ素原子である化合物 [ 一 5] とジシァノ亜^と を、 テ 卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) の存在下、 N, N —ジメチルホルムアミ ド中で加熱することにより、 R 3 がシァノ基である化合 物 [ 一 4] を得ることができる。
製法 1 8— 9
R 3 Q 1がグループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい単環ァ リール基、 またはグループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい 単環へテロァリール基である化合物 [ Γ— 4] の合成
' R2 D 1が臭素原子またはヨウ素原子である化合物 [ 1'_ 5] を、 R3Q 1— S n (n-B u) 3と、 製法 1 8— 1に記載のパラジウムを触媒としたカップリング 反応を行うことにより、 が、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で '置換されてもよい単環ァリール基、 またはグループ Eから選ばれる.1〜 5個の置 換基で置換されてもよい単環へテロァリール基である化合物 [ 1 '一 4] を得るこ とができる。ノ、。ラジウム触媒としては、 トリス （ジベンジリデンアセトン) ジパ ラジウム （0) —クロ口ホルム和物と トリス （o_トリノレ） ホスフィンの組み合 わせが、 また、 1， 1'—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン パラジウム ( I I ) ジクロリ ド ジクロロメタン錯体が好ましい結果を与えるものとして挙 げられる。
また、 R301— S n (n-B u) 3の代わりに、 R301_B (OH) 2と、 上記 と同様の条件で反応させても良好な結果が得られる場合が多レ、。
また、 製法 1 8— 4の方法で合成できる R3 () 1 _C02Hである化合物 [ -4] を用い、
a) Journal of Organic Chemistry.1976, 41, 711.
b) Journal of Heterocyclic Chemistry.1977, 14, 345.
c) Journal of Heterocyclic Chemistry.1966, 3, 470
d) Journal of Organic Chemistry.2000, 65, 2246.
等に記載された方法に準じた、 もしくは、 それに類似した方法を適用することに より、 R301がグループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい単 環へテロァリール基である化合物 [ 一 4] を得ることもできる。
製法 1. 9 一般式 [ 1]の環 B上の置換基の変換または挿入は、 以下の製法により行う事が できる。
Figure imgf000387_0001
[1-7]
(式中、 Cy2は、 単環ァリール基、 単環へテロァリール基、 じ3_8シクロアル キル基または C 3— 8シクロアルケニル基であり、 R3G2は、 それぞれ、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい、 アルキル基、 C2_ 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 じ 6アルコキシ基、 C^eアルキルチオ 基、. アルキルスルフィニル基、 C i_6アルキルスルホニル基、 C^eアルキ ノレ一カルボニル基または C アルコキシ一カルボニル基；— N (R72) (R73) または—CON (R72) (R") (式中、 R72および R73は一般式 [1] で定義 した通りである） ； グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよ い単環ァリール基またはグループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換され てもよい単環へテロァリール基；あるいはシァノ基であり、 他の記号は一般式 [1] で定義した通りである。）
化合物 [ 一 6] は、 化合物 [ 一 7] より、 製法 18と同様の条件にて反応 させることによって合成できる。
なかでも、 R 302がじ アルキルスルフィエル基または C^eアルキルスルホ ニル基である化合物 [1'一 6] は、 対応する R3°2が アルキルチオ基であ る化合物 [ 一 6] を、 メタクロ口過安息香酸等の酸化剤と、 クロ口ホルム等の 溶媒中、 室温もしくは加熱下で反応させることによって合成できる。
製法 20 一般式 [1] で表される化合物の内、 R1および R2 (R1および R2はそれぞれ 一般式 [1] で定義した通りである。） が一緒になつて下記の環構造を構成する化 合物 [ 一 8]、 [ — 9] および [1，— 10] 上の置換基 R3°3の挿入は、 以下 の製法により行う事ができる。
Figure imgf000388_0001
(式中、 R 303は、 C — 6アルキル基、 _L3'— J 3'— R113または一 L3'_ J 3— R 113である （式中、 L3，は、 結合であり、 L3"は、 アルキレンであり、 J 3'は、 — CO_、 一S02_、 -CON (R114) —または _S02N (R114) —であ り、 他の記号は一般式 [1] で定義した通りである。）。）
化合物 [1 '一 8] が所望の場合には、 化合物 [ 一 1 1] より、 置換基 R3Q3 を導入しても合成できる。 すなわち、 化合物 [1，一 1 1] と R3°3がアルキル基 もしくは一 L3"— J 3— R 113である化合物 [79] とを、水素化ナトリウム等の 塩基存在下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の極性非プロ トン性溶媒中、 室温 もしくは加熱下にて反応させることにより、 対応する化合物 [ — 8] を得るこ とができる。
また、化合物 1 1] と R3°3が _L3'— J 3'—R113である化合物 [79] とを、 トリェチルァミン、 ピリジン等 塩基存在下、、 クロ口ホルム、 テトラヒド 口フラン、ピリジン等の溶媒中反応させることにより、対応する化合物 8] を得る,ことができる。
特に、 R 303が _L3，一 J 3'—R113のうち、 J 3，がー CON (R】14) 一であ る化合物 [ — 8] を所望の場合には、 化合物 [ — 1 1] に、 トリェチルアミ ン等の塩基存在下、 テトラヒ ドロフラン中、 トリホスゲンを作用させた後、.対応 する NHR114R 113を反応させることにより合成することもできる。この反応を 実施するにあたり、 他に反応性部位がある場合は、 これを事前に保護しておき反 応後脱保護する等の方法を用いた方が良好な結果を与えることが多い。
化合物 [1'一 9] は、 化合物 1 2] と化合物 [79] とを、 上記と同様 の方法で反応させることによ 得ることができる。
また、 同様にして、 化合物 [ — 10] は、 化合物 [Γ一 1 3] と化合物 [7 9] より'得ることができる。
製法 21
R1がー N (R102) -R101 (式中、 R101および R102は、 一般式 [1] で定 義した通りである。） である化合物 [ 一 14]、 もしくは、 R1がー J 一R101 (式中、 J i 'は、 一 N (R102) ―、 — O—、 — S—であり、 R101および R102 は、 一般式 [1] で定義した通りである。） である化合物 17] が所望の 場合、 置換基 R1を最終段階で変換する方法または導入する方法が良好な結果を 与える場合がある。
製法 21— 1
Figure imgf000390_0001
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および/または前記製法で定義した通り である。)
化合物 [1， — 14] は、 化合物 [1 ' _ 15] を製法 3— 1工程 2に準じた または類似した方法により、 化合物 [1， 一16] に変換した後、 と
2が同一の場合、 得られた化合物 [1 ' 一 16] と
Figure imgf000390_0002
— Lnおよび R1&2_L i jを水素化ナトリウム等の塩基存在下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキ サン等の極性非プロトン性溶媒中、 室温から加熱下にて反応させることにより、 得ることができ、 R1Q1と R1()2が異なる場合、 得られた化合物 [1 ' _ 16] と R i— Luまたは
Figure imgf000390_0003
— Lnを水素化ナトリウム等の塩基存在下、 N, N— ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン等の極性非プロトン性溶媒中、 室温から加熱 下にて反応させることにより得られた化合物に対し、 同反応を繰り返すことで得 る事ができる。 ここで、 化合物 [1' 一 15] は、 上記の製法 1〜 16に記載の 方法に準じて合成できる。
製法 21— 2
Figure imgf000391_0001
[ -18] Cl-17]
(式中の記号は、 それぞれ一般式 [1] および Zまたは前記製法で定義した通り である。）
上記の製法 1〜 16に記載の方法に準じて合成できる化合物 [ 1 '― 18 ] と H — J '— R101とを、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 N， N—ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中、 室温もしくは加熱下で反応させることにより、 化合物 1 7] ^得ることができる。
実施例 1— 1
4- (3—メ トキシ一 5 _メチル一フエニル） 一 2— (5—ニトロ一 2—トリフ ノレオロメチノレ一フエニル） 一2, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン
Figure imgf000391_0002
工程 1
2—メ トキシー 6—メチル一ァニリン （61. 7 g) の酢酸 （5 OmL) およ びメタノール （1 5 OmL) 混合溶液に、氷冷下にて臭素 （23mL) の酢酸（ 1 5 OmL) 溶液を滴下した。 同温度にて 2時間攪拌後、 反応液を濃縮し、 1N水 酸化ナトリゥム水溶液 （30 OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および食塩水で洗浄し、 乾燥、 濃縮した後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフ ィ一 （クロロホルム：へキサン = 9 : 1) で精製し、 4—ブロモ一 2—メ トキシ —6—メチル一ァニリン （81· l g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 6. 85 (d d， 1 H, J =0. 7， 2. 1 H z ), 6. .80 (d， 1 H, J = 2. lHz)， 3. 79 (s， 3 H), 3. 73 (b r s, 2 H), 2. 15 (s， 3H).
工程 2
工程 1で得られた 4—ブロモ一 2—メ トキシ一 6—メチル一ァニリン （81. 1 g) を酢酸 （570m L)、 水 （240m L) および濃塩酸 （65mL) の混合 溶媒に懸濁させ、 氷冷下にて、 亜硝酸ナトリウム （31. 1 §) の水 （8 1111し） 溶液を滴下した。 同温度にて、 30分間攪拌後、 氷冷した 50%亜リン酸水溶液 (65 OmL) へゆっくり加えた。 室温に戻し、 12時間攪拌後、 水 （400m L) を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 合わせた有機層を乾燥、 濃縮した後、 シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製し、 1一ブロモ _3_ メ トキシ一 5—メチルーベンゼン （69. 6 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 6. 93 (b r s， 1 H), 6. 87 ( t , 1 H, J = 2. 1Hz), 6. 65 (b r s , 1 H), 3. 78 (s, 3 H), 2. 3 1 (b r s , 3 H).
工程 3
マグネシウム （0. 46 g) にテトラヒドロフラン （lmL) およびノ少量のョ ゥ素を加え、 アルゴン下、 室温にて、 工程 2で得られた 1一ブロモ— 3—メ トキ シ一 5—メチルーベンゼン （3. 2 g) のテトラヒドロフラン （2 OmL) 溶液 を滴下した。 室温で 1時間攪拌後、 一 70 °Cに冷却した 5, 6—ジヒ ドロ— 4H —シク口ペンタ [c] フラン一 1， 3—ジオン （2. 0 g) のテトラヒ ドロフラ ン （ 20 m L ) 溶液に 30分かけて滴下した。 冷却浴をはずし、 2時間攪拌後、 10%クェン酸水溶液および齚酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水 および食塩水で洗浄、 濃縮して得られた残さにエタノール （30mL) およびヒ ドラジン 1水和物 （0. 75mL) を加えた。 還流下 30分攪拌後、 再度ヒ ドラ ジン 1水和物 （0. 7mL) を加え、 同温度で 30分攪拌した。 室温に戻し、 不 ' 溶物を濾去、 濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン =2 ： 1) で精製し、 4一 （3—メ トキシ一 5—メチル一フエニル） 一 2， 5， 6, 7 テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン （0. 95 g) を得た。
. ifi— NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 1 7 (b r s, 1 H) , 7. 00 (s， 1
Η)， 6. 93 (s， 1Η)， 6. 80 (s， 1 Η), 3. 84 (s， 3 Η), 3.
06 ( t t , 2 H, ] = 2. 1， 7. 4 H z ), 2. 99 (t t, 2H， J = 1.
6， 7. 4H z), 2. 39 (s, 3 H), 2. 15 (q u i n t, 2 H, J = 7.
4H z).
工程 4
工程 3で得られた 4— (3—メ トキシー 5—メチルーフエニル） —2, 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （0. 95 g) の 1 , 3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン （ 10 m L) 溶液に炭酸力リウム （ 1. 53 g ) および実施例 1― 1の補助工程 2で得られた 2—フルォロ一 4—ニトロ — 1 _トリフルォロメチル一ベンゼン （3. 31 g) を加え、 80°Cにて 20時 間攪拌した。 室温に戻した後、 酢酸ェチルを加え、 水および食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 4〜1 ： 2) で精製し、 4一 （3—メ トキシー 5—メチルーフエ二 ル） 一2— (5—ニトロ一 2— トリフルォロメチノレ一フエ二ノレ） 一 2， 5, 6, 7—テトラヒ ドローシクロぺンタ [d] ピリダジン一 1—オン （ 1. 27 g) を 得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d, 1 H, J = 2. 1， 8. 6 H z ) , 8. 40 (d， 1H， J = 2. 1Hz), 8. 04 (d, 1H, J = 8. 6Hz), 6. 97 (s， 1 H), 6. 91 (b r s , 1H)， 6. 80 (s, 1H)， 3. 8 2 (s， 3H)， 3. 12 ( t , 2H, J = 6. 7 H z), 3. 04 (t t, 2 H, J = 1. 6， 7. 7H z), 2. 37 (s， 3 H), 2. 22 (q u i n t, 2 H, J = 7. 4H z).
補助工程 1
4一フルオロー 3— トリフルォロメチル一ァニリン （100 g) を氷冷にて、 トリフルォロ酢酸無水物 （l O O OmL) 中へ、 45分かけて、 滴下した。 滴下 終了後、 同温度にて、 30分攪拌し、 硝酸カリウム （62. 1 §) .を1. 5時間 かけて、 内温が 20°C以下になるよう、 少しずつ加えた。 室温に戻し、 12時間 攪拌後、 氷冷下、 水 （240m l) を少しずつ加えた。 析出した結晶を濾取、 水 洗して、 得られた生成物を、 メタノール （800mL) に懸濁した。 7%炭酸力 リウム水溶液 （570mL) を加え、 室温にて攪拌した。 1. 5時間後、 水 （2 L) を加え、 析出した結晶を濾取、 水洗して、 4一フルオロー 2—ニトロ一 5— トリフルォロメチル—ァニリン （74. 2 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 98 (d， 1 H, J = 10. 2H z), 7. 1 1 (d, 1H， J = 5. 7H z), 6. 08 (b r s , 1 H).
補助工程 2
補助工程 1の方法で製造した 4—フルオロー 2—二トロ— 5 _トリフルォロメ チル一ァニリン （ 183 g) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （60 OmL) 溶 液を、 60°Cに加温した亜硝酸 tert—ブチル （ 145mL) の N， N—ジメチル ホルムアミ ド （30 OmL) 溶液に、 1. 5時間かけて滴下した。 同温度にて、 2. 5時間攪拌後、 氷冷した 6 N塩酸 （1 L) 中に、 反応液を少しずつ加えた。 へキサンで抽出、 有機層を水洗、 乾燥後、 そのままシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン） で精製し、 2—フルオロー 4—ニトロ一 1 _トリフルォロ メチル一ベンゼン （47. 7 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 16 (d， 1 H, J = 9. 0 H z), 8. 1 0 (d, 1 H， J = 9. 3H z)，. 7. 86 (d d， 1 H, J = 7. 2， 8. 1 H 実施例 1一 2 -
2 - (5—アミノー 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一 4一 （3—メ トキ シ一 5—メチノレ一フエニル） 一 2， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000395_0001
実施例 1— 1で得られた 4— (3—メ トキシー 5—メチル一フエニル） τ2_ (5—ニトロ一 2— トリフノレオロメチル一フエニル） 一 2， 5， 6，· 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （1. 2 7 g) のエタノール (1 6mL)、 テトラヒ ドロフラン （8mL) および水 （4mL) の混合溶液に、 塩化アンモニゥム （1. 5 2 g) および還元鉄 （1. 5 9 g) を加え、 還流下 2 時間攪拌した。 室温に戻した後、 酢酸ェチルを加え、 不溶物をセライトで濾去し た。 濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および食塩水で洗浄した。 有機層を乾 燥、 濃縮し、 2— （5—アミノー 2_トリフルォロメチル一フエニル） 一4— (3 —メ トキシ一 5—メチノレ一フエニル） 一2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロ ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （ 1. 1 0 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 5 5 (d, 1 H， J = 8. 7 H z), 6. 9 7 ( s , 1 H), 6. 9 2 (b r s， 1 H)， 6. 7 6 (b r s， 1 H)， 6. 74 (d d, 1 H， J = 2. 3， 8. 7 H z ), 6. 6 7 (d, 1 H, J = 2. 3H z)， 3. 80 (s , 3H)， 3. 08 (b r s , 2 H), 3. 0 1 ( t , 2H, J = 7. 9 H z), 2. 3 5 ( s， 3 H), 2. 1 8 (q u i n t , 2 H, J = 7. 5, 7. 5H z).
実施例 1一 3 2 - (5—ブロモ一2—トリフルォロメチル一フエニル） - 4 - (3—メ トキシ 一 5_メチル一フエ-ル） 一 2, 5, 6, 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000396_0001
実施例 1—2で得られた 2— (5—ァミノ一2—トリフルォロメチノレ一フエ二 ノレ） 一 4— (3—メ トキシ一 5—メチル一フエ二ル） 一 2， 5， 6, 7—テトラ ヒ ドローシク口ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （ 1. 10 g) の酢酸 （8m L) 一臭化水素酸水溶液 （2mL) の混合溶液に、 氷冷下にて亜硝酸ナトリウム (0. 20 g) の水 (2mL) 溶液を滴下した。 同温度で 20分攪拌後、 臭化銅 (I ) (0. 76 g) の臭化水素酸水 （lmL) 溶液を滴下した。 氷冷下から室温 で 2時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水、 炭酸水素ナトリウム水溶 液および食塩水で洗浄した。 機層を乾燥、 濃縮後、 得られた粗結晶を酢酸ェチ ルーへキサン （1 ： 4) の浪合溶媒 （10mL) で洗浄し、 2— （5—ブロモ一 2—トリフルォロメチノレ一フエニル） 一4— (3—メ トキシ一 5—メチル一フエ ニル） 一 2, 5, .6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1— オン （0. 85 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 74— 7. 65 (m, 3H)， 6. 96 (s， 1 H), 6. 90 (b r s， 1 H), 6. 78 (s， 1 H), 3. 79 (s， 3 H), 3. 09 (b r s , 2H)， 3. 01 (t t， 2 H, J = 1. 5， 7. 5 Hz), 2. 36 ( s , 3 H), 2. 19 (q u i n t, 2 H, J = 7. 5, 7. 5H z). 実施例 1一 4
4— (3—メ トキシ一 5—メチルーフエニル） 一2— [5— （ピリダジン一 3— ィノレ） 一 2— ト リフルォロメチル一フエ二ノレ] — 2 , 5， 6 , 7—テトラヒ ドロ ーシクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000397_0001
実施例 1一 3で得られた 2— (5—ブロモ— 2— トリフルォロメチル—フエ二 ノレ） 一,4— (3—メ トキシ一 5—メチル一フエニル） 一2, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （ 10 Omg) のトルエン （ 1 m L )溶液に、アルゴン下、 3 _トリブチルスタニル一ピリダジン（ 1 54 m g ； WO— 01 23383記載） およびテトラキス （トリフエニルホスフィン） .パラ ジゥム（0) (48mg)を加えた。還流下 27時間攪拌後、酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を水、 食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。 残さをシリカゲ ル獰層ク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) で精製し、 4_ (3 —メ トキシ一 5—メチル—フエニル） 一2— [5— (ピリダジン一 3—ィル） 一 2— トリフルォロメチル一フエ二ル] — 2, 5, 6, 7—テ トラヒ ドロ一シクロ ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （38mg) を得た。
^- R (CDC 13) δ ： 9. 22 (d d， 1H， J = 5. 3 , 1. 5Ή z ) , 8. 37 (d, 1 H, J = 8. 3 H z ), 8. 22 (b r s， 1 H), 7. 99 (d， 1 H, J = 8. 3Hz)， 7. 91 (d d, 1 H, J = 8. 7, 1. 5Hz)， 7. 58 (d d, 1 H, J = 8. 7, 5. 3Hz)， 6. 99 (s， 1 H), 6. 93 (b r s, 1H)， 6. 77 (s, 1H)， 3. 81 (s， 3H)， 3. 1 1 (b r s, 2 H), 3. 04 (t, 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 36 (s, 3 H), 2. 21 (q u i n t, 2 H, J = 7. 5, 7. 5H z).
実施例 1一 5
4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 2— [5 - ((S) 一 3—ヒ ドロキシー ピロリジン一 1一^ <ル） 一2—ニトロ一フエニル] —2， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1 _オン
Figure imgf000398_0001
実 i 例 1— 1と同様の方法で製造した 4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） - 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シク口ペンタ [d]ピリダジン一 1—オン（3. 2 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （35mL) 溶液に、 4—クロ口一 2— フルオロー 1—ニトロベンゼン （2. 27 g) および炭酸カリウム （ 1. 95 g) を加えた。 80°Cにて、 16時間攪拌後、（S)— 3—ヒドロキシ一ピロリジン（1. 41 mL) および炭酸カリウム （2. 89 g) を加えた。 80°Cにて、 更に 9時 間镌拌後、 水および 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾 燥、濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製して、'4— (3, 5—ジメ トキシ—フエニル） —2— [5
― ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一2—二トロ一フエニル] 一 2， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シク口ペンタ [d]ピリダジン一 1—オン（4. 2 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 18 (d， 1 H, J = 9. 8Hz), 6. 7 0 (d， 2H， J = 2. 3Hz)， 6. 48— 6. 56 (m, 3 H)， 4. 58— 4. 65 (m, 1H)， 3. 80 (s， 6 H), 3. 43— 3. 64 (m, 3 H), 3. 33- 3. 39 (m, 1 H) , 3. 09 ( t , 2 H, J二 7. 5Hz), 3. 01 ( t , 2H, J = 7. 7Hz)， 2. 07-2. 26 (m, 4H).
実施例 1一 6
4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— [2—ジメチルァミノ一 5— ((S) 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一フエ-ル] — 2, 5， 6， 7—テ トラヒ ドロ一シク口ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000399_0001
実施例 1 _ 5で得られた 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 2— [5- ((S). — 3—ヒ ドロキシーピロリジン一 1 fル） 一 2—二トローフエ-ル] ― 2, 5， 6, 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （3 0 Omg) のクロ口ホルム （3mL) 溶液に、 ジヒ ドロピラン （0. 068mL) およびカンファースルホン酸（1 5mg) を加えた。室温にて、 20時間攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 粗生成物 （326mg) を得た。 本生成物 （3 26mg) のテ ト ヒ ドロフラン （1 8mL) —エタノール （9mL) —水 （9mL) 溶液に、 塩化アンモニゥム （248mg) および還元鉄（1 6 3mg) を加えた。還流下、 1. 5時間攪拌後、 不溶物を ライ トにて濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣に水— 酢酸ェチルを加えた。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜酢酸ェチル） を行い、 アミノ体 (25 Omg) を得た。 本ァミノ体 (5 Omg) のテトラヒ ドロフラン （0. 3 mL) —メタノール （0. 7mL) 溶液に、 36%ホルマリン （0. 024mL) およびデカボラン （7mg) を加えた。 室温にて、 26時間攪拌後、 反応液を濃 縮した。 得られた残渣を、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） に 付し、 得られた生成物を、 メタノール （lmL) に溶解した。 カンファースルホ ン酸を少量加え、 室温にて、 1 8時間攪拌後、 2N塩酸 （0. 04mL) を加え た。 更に 4時間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル） で精製して、 4一 （3, 5—ジメ トキシーフエニル） _ 2_ [2 —ジメチルァミノ一 5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） ーフ ェニル] 一 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1 —オン （32m g) を得た。 .
JH— NMR (CDC 13 + F A- d) δ ： 7. 47 (d， 1 H, J = 9. 1 H z)， 6. 86 (d d， 1 H, J = 9. 1, 2. 8H z)， 6. 68-6. 7 1 (m, 3H)， 6. 60 (d d， 1 H, J = 1. 9, 2. 3Hz), 4. 74— 4. 8 1 (m, 1H)， 3. 83 (s， 6 H), 3. 39 - 3. 67 (m, 4 H) , 3. 31 (s, ,6H)， 3. 14 (t, 2 H, J = 7. 4Hz), 3. 06 (t， 2 H, J =7. 4Hz), 2. 20-2. 34 (m, 4H).
実施例 1—7
4— (3， 5.—ジメ トキシ一フエニル） _2_ [6 - ((S) —3—ヒ ドロキシー ピロリジン一 1—ィル） 一ピリジン一 2—ィル] —2, 5， 6， 7—テトラヒ ド ローシクロペンタ [d] ピリダジン一 1 _オン
Figure imgf000400_0001
実施例 1 _ 1と同様の方法で得た 4 _ ( 3 , 5—ジメ トキシーフエニル）― 2 , 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロぺンタ [d] ピリダジン一 1—オン （93m g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 3mL) 溶液に、 補助工程 1で得ら れた 2—ブロモー 6—クロ口ピリジン （79mg) および炭酸カリウム （71m g) を加え、 1 20°Cにて、 16時間攪拌した。 室温に戻し、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた残さを N， N—ジメチ ルァセトアミ ド （lmL) に溶解した。 （S) —3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （5 6mg) を加え、 1 20°Cにて、. 5. 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 食 塩水で 4回洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：ァセトン= 2 ： 1〜クロ口ホルム：メタノ一ル = 10 : 1) で精製し、 4一 （3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一2— [6 - ((S) ー3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一ピリジン一 2—ィル] —2， 5， 6， 7 - テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （47mg) を得た。 JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 58 (d d， 1 H, J = 8. 3, 7. 4Hz) , 6. 77-6. 75 (m, 3 H) , 6. 50 ( t , 1 H, J = 2. 3Hz) ， 6. 41 (d， 1 H, J = 8. 3Hz) ， 4. 59— 4. 55 (m, 1 H) , 3. 8 1 ( s， 6 H) ， 3. 67 - 3. 53 (m, 4H) , 3. 06 ( t， 2 H, J = 7. 5Hz) , 3. 01 ( t , 2H， J = 7. 7Hz) , 2. 20— 2. 03 (m, 4 H) , 1. 8 1 (b r s, 1 H) .
補助工程 1
6 _ブロモ一 2—アミノビリジン （500mg) の濃塩酸 （0. 8mL) —水 (1. 6mL) 溶液に、 氷冷下にて、 亜硝酸ナトリウム （21 9mg) の水 （3. 2mL) 溶液を滴下した。 同 度で 1 5分攪拌後、 室温に戻した。 1N水酸化ナ トリウム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮した。得られた残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 3) で精製し、 2—ブロモ一6—クロ口ピリジン （79mg) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 52 ( t , 1 H, J = 7. 8 Η ζ), 7. 4 3 (d d， 1Η， J = 7. 7， 0. 9 Hz), 7. 31 (d d, 1 H， J = 7. 7， 0. 9 H z ).
実施例 1一 8
2 - (5—ブロモ一 2— トリフルォロメチノレーフエニル） 一 4— (3， 5—ジメ 卜キシ一フエニル） 一2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロぺンタ [d] ピリ ダジン一 1一オン
Figure imgf000402_0001
工程 1
トリエチノレアミン （38. 5mL) のクロ口ホルム （20 OmL) 溶液に、 窒 素雰囲気下、.氷冷にて、 1—シクロペントー 1—ェニル—ピロリジン （20. 0 mL) を加えた。 同温度にて、更に 3， 5—ジメ トキシ一ベンゾイルクロリ ド（2 7. 68 g) のクロ口ホルム （8 OmL) 溶液を、 25分かけて滴下した。 氷冷 下、. 1時間攪拌後、 トリメチルシリルシア二ド （ 28. 8mL) を加えた。 同温 度で 30分、 室温で 2時間攪拌後、 再度氷冷した。 トリフルォロ酢酸 （42. 5 mL) を 20分かけて滴下し、 室温にて、 16時間攪拌した。 氷冷下、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液 （40 OmL) を加え、 室温にて、 25分攪拌し、 2層を 分離しだ。 水層より、.クロ口ホルム （10 OmL) で抽出し、 合わせた有機層を 水洗、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗結晶を、 ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 2 - (3， 5—ジメ トキシ一ベンゾィル） 一シクロペント一 1—ェンカノレボニト リル （ 20. 7 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 6. 97 (d， 2 H, J = 2. 3Hz)， 6. 7 1 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z ), 3. 85 (s, 6 H), 2. 98-2. 8 1 (m, 4H)， 2. 19-2. 09 (m, 2 H).
工程 2
工程 1の方法で製造した 2 _ (3， 5—ジメ トキシ一べンゾィル） ーシクロべ ント一 1—ェンカルボ二トリノレ （40 g)のメタノール（40 OmL)懸濁液に、 氷冷下にて、 濃硫酸 （40mL) を加えた。 還流下 5日間攪拌後、 反応液を氷水 にあけた。 メタノールを留去後、 酢酸ェチルで抽出し、 食塩水および炭酸水素ナ トリゥム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、'シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 メチル 2— (3， 5 —ジメ トキシ一べンゾィノレ）一シク口ペント一 1—ェン力 Λボキシレート（26. 2 g) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 0 1 (d， 2 H, J = 2. 3 H z), 6. 6 6 ( t, 1 H, J = 2. 3H z), 3. 8 3 (s , 6 H), 3. 5 2 (s， 3H)， 2. 8 7- 2. 79 (m， 4 H) , 2. 1 6 -2. 06 (m, 2 H)..
工程 3
工程 2で得られたメチル 2— (3， 5—ジメ トキシ一ベンゾィル） 一シクロ ペント一 1—ェンカルボキシレート （6. 6 g) のエタノール （50mL) 懸濁 液に、 実施例 1 _ 8の補助工程 1で得られた （5—ブロモ _ 2_トリフルォロメ チノレ一フエニル） 一ヒ ドラジン （6. 38 g) およびトリフルォロ酢酸 （2. 6 2mL) を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 再度 （ 5—ブロモー 2—トリフル ォロメチル一フエニル） 一ヒ ドラジン （1. 1 6 g) を追加し、 80°Cにて 1時 間攪拌を継続した。 室温に戻し、 炭酸セシウム （25. 9 g) を加えた。 室温に て、 1 3時間攪拌後、 氷冷にて、 2NHC 1 (5 5mL) を加え、 クロ口ホルム で抽出し、 食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 得られた粗結晶をェタノ —ルおよびエタノール—クロ口ホルム混合溶媒より 2回再結晶し、 2— (5—ブ ロモ _ 2—トリフルォロメチノレーフエニル） 一4一 （3, 5—ジメ トキシ一フエ ニル） 一 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1— オン （7. 9 g) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 76— 7. 6 5 (m, 3 H), 6. 7 1 (d, 2 H, J = 2. 3H z), 6. 5 1 ( t， 1 H， J = 2. 3 H z), 3. 8 1 (s , 6 H), 3. 20- 2. 9 5 (m, 4 H), 2. 2 7- 2. 1 3 (m， 2 H). 補助工程 1 4一ブロモ一 2.—フルオロー 1— トリフルォロメチル一ベンゼン （450 g) の 1, 3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン （900mL) 溶液に、 ヒ ドラジン 1 水和物 （180mL) および炭酸カリウム （255 g) を加えた。 内温 100°C にて、 4時間攪拌後、 室温に戻し、 水 （2 L) —ジェチルエーテル （1 L) を加 えた。 2層を分離し、 水層をジェチルエーテル （1 L) で抽出、 合わせた有機層 を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた粗結晶にへキサン （720mL) を加えた。 結 晶を濾取、へキサンで洗浄して、 （5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエ二 ノレ） ，ヒドラジン （405 g) を得た。
ifi— NMR (CDC ") δ ： 7. 53 (s， 1 H), 7. 26 (d， 1 H, J =8. 4 H z ), 6. 91 (d, 1 H, J = 8. 4H z), 5. 87 (b r s , 1 H), 3. 6.3 (b r s , 2 H). 、 実施例 1一 9
メチル 3— [4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1—ォキソ一 1, 5, 6，. 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2—ィル] —4—トリ フノレオロメチノレ一ベンゾエート
Figure imgf000404_0001
実施例 1一 8で得られた 2 - (5—ブロモ一 2— トリフルォロメチル一フエ二 ル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ —シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン （500mg) のジメチルスルホキ シド （2m 1 ) —メタノール （1. 5mL) 溶液に、 酢酸パラジウム （II) (23 mg)、 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン （42mg) およびトリ ェチルァミン （0. 28mL) を加え、 一酸化炭素下に 65 °Cにて 19時間撹拌 した。 酢酸パラジウム （Π) (46mg)、 1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン（84m g) およびジメチルスルホキシド （2m 1 ) —メタノ一ル（ 1. 5mL) を追加し、 60°Cにて 30時間攪拌した。 更に、 1， 1 '一ビス （ジフエ ニルホスフイノ） フエ口セン . パラジウム （II) ジクロリ ド ジクロロメタン錯 体 （41mg) および 1， Γ—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （28 mg) を加え、 60°Cにて 22時間攪拌を継続した。 反応液に水を加え、 酢酸ェ ' ' チルで 3回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3〜1 ： 1) で精製し、 メチル 3_ [4- (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1一ォキソ一 1， 5, 6, 7—テト ラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2—ィル] —4—トリフルォロメチ ノレ一ベンゾエート （242mg) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 23 (d， 1 H, J = 8. 3 H z), 8. 1 7 ( s , 1 H), 7. 91 (d， 1H， J = 8. 3 Hz), 6. 71 (d， 1 H, J = 2. 3H z), 6. 51 (d， 1 H, J = 2. 3Hz), 3. 94 (s， 3 H)， 3. 80 (s， 6 H), 3. 20- 2. 90 (m, 4H)， 2. 30-2. 10 (m, 2 H).
実施例 1 _ 10 '
3— [4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1一ォキソ一 1, 5， 6， 7 - テトラビドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2—ィル] 一 4—トリフルォロ メチルー安息香酸
Figure imgf000405_0001
実施例 1一 9で得られたメチル 3— [4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1—ォキソ一 1, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン 一 2—ィル] 一 4— トリフルォロメチル一ベンゾェ一卜 （l O Omg) のメタノ —ル （lmL) 溶液に、 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 l.m ) を加え、 6.0°Cにて 30分攪拌した。 室温に戻し、 酢酸 （0. 1 lmL) および水 （0. 3mL) を加えた後、 析出した固体を濾取し、 3— [4一 （3， 5—ジメ トキシ —フエニル） - 1—ォキソ一 1, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2—ィル] —4—トリフルォロメチル—安息香酸 （85mg) を得 た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ： 14. 0— 13. 3 (b r s , 1 H), 8. 24 ( d , 1 H, J = 8. 3H z)， 8. 1 1 (s, 1H)， 8. 09 (d， 1 H, J = 8. 3Hz), 6. 72 (d， 2H, J = 2. lHz)， 6. 60 ( t , 1 H， J = 2. 1 H z), 3. 76 (s， 6 H), 3. 20— 3. 00 (m， 2 H), 2. 95 - 2. 80 (m, 2 H), 2. 20— 2. 00 (m, 2 H).
実施例 1一 1 1
3— [4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1—ォキソ一 1， 5, 6， 7 - テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2—ィル] —N—メチノレ一 4— トリフルォロメチル一ベンズアミ ド
Figure imgf000406_0001
実施例 1 _ 10で得られた 3— [4— (3， 5—ジメ トキシーフエニル） ー 1 —ォキソ一 1， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 2 —ィル] 一 4一トリフルォロメチルー安息香酸 （I 5mg) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （0. 4mL) 溶液に、 塩酸 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド （9mg)、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール水 和物 （8mg)、 メチルァミン塩酸塩 （7mg) および卜リエチルァミン （0. 0 14mL) を順次加え、 室温にて 2時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水 素ナトリウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 得られた 粗結晶をクロ口ホルム一へキサンで洗浄し、 3— [4— （3， 5—ジメ トキシー フエニル） 一 1一ォキソ一 1, 5， 6, 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [d] ピリダジン— 2—^ fル] — N—メチル— 4 _トリフルォロメチル一ベンズァミ ド (9mg) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) 6 ： 7.. 97 (d, 1 H， J = 8. 3H z), 7. 89 (d, 1 Η,. J = 8. 3H z), 7. 83 (s, 1 H), 6. 72 (d , 2 H, J = 2. 3Hz), 6. 51 ( t , 1 H, J = 2. 3Hz), 6. 36 (s， 1 H), 3. 80 (s， 6H), 3. 20-2. 0 (m， 7 H), 2. 30-2. 10 (m, 2 H).
実施例 1一 12
4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— (5—フルオロー 2—トリフルォ ロメチル一フエニル） 一 2， 5, 6、 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピ リダジン一 1—オン
Figure imgf000407_0001
実施例 1一 8工程 2で得られたメチル 2— （3， 5—ジメ トキシ—ベンゾィ ル） 一シクロベント— 1—ェンカルボキシレート （1. 44 g) および補助工程 1で得られた （5—フルオロー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一ヒ ドラジ ン トリフルォロアセテート （1. 68 g) を、 実施例 1. _ 8工程 3と同様の反 応を行い、 4_ (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一 2— （5—フルオロー 2_ トリフルォロメチル一フエニル） 一 2, 5， 6、 7—テトラヒドロ一シクロペン タ [d] ピリダジン一 1一オン （2. 07 g) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 3 (d d， 1 H, J = 8. 8， 5. 6H z), 7. 32- 7. 2 1 (m, 2H), 6. 72 (d, 2H， J = 2. 3 H z ), 6. 5 1 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z ) , 3. 80 (s， 6 H), 3. 1 7— 3. 0 5 (m, 2H), 3. 02 (d d, 2 H, J = 7. 7， 7. 7H z), 2. 22 (d d, l.H, J = 7. 7, 7. 7Hz), 2. 1 8 (d d, 1 H, J = 7. 7, 7. 7 H z).
補助工程
マグネシウム （1. 83 g) とテトラヒ ドロフラン （6m L) の混合物に、 窒 素雰囲気下、 2—ブロモ—4一フルオロー 1—トリフルォロメチルーベンゼン（ 1 5. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （6 OmL) 溶液を 25分かけて、 滴下した。 滴下終了後、 室温にて、 1時間攪拌後、 氷冷したジ— tert—ブチル ァゾジカル ボキシレート （1 2. 36 g) のテトラヒ ドロフラン （.1 2 OmL) 溶液に、 滴 下した。 冷却浴を取り除き、 1時間攪拌後、 再度氷冷して、 酢酸 （3. 5 3mL) を加えた。 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮 して得られた残さを、 クロ口ホルム （5 OmL) に溶解した。 トリフルォロ酢酸 (5 OmL) を加え、室温にて、 5. 5時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 残さを、 クロロホルム （1 5 OmL) より結晶化して、 （5—フルオロー 2—トリフノレオ口 メチル一フエニル） 一ヒドラジン トリフルォロアセテート (9. 46 g) を得 た。
^-NMR (DMSO- d 6) 5 ： 8. 00 (b r s， 1 H), 7. 64 (d d， 1 H, J = 8. 6， 6. 5H z)， 7. 0 1 (d d， 1 H， J = 1 1. 5, 2. 5 H z), 6. 8 2 (d d d, 1 H， J = 8. 6, 8. 6， 2. 5 H z ).
実施例 1一 1 3
4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） — 2— [5— (3—ヒ ドロキシ一プロボ キシ） 一 2— トリフルォロメチルーフエニル] _ 2，
—シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン
Figure imgf000409_0001
実施例 1— 1 2で得られた 4一 （3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 2— (5 —フルオロー 2—トリフノレオロメチルーフエニル） - 2, 5， 6, .7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （50m g) の 1 , 3—プロパ ンジォ一ノレ （ I mL) 溶液に、 炭酸セシウム （7 8mg) を加えた。 1 3ひ。 Cに て、 3時間攪拌後、 水を加え、 析出した結晶を濾取して、 4— (3， 5—ジメ ト キシ一フエニル） 一 2— [5— (3—ヒ ドロキシ一プロポキシ） 一 2— トリフル ォロメチル一フエニル] - 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン （5 3.. 9m g) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 1 (d, 1 H, J = 8. 8 H z)， 7. 0 6 (d d， 1 H， J = 8. 8， 2. 3 H z)， 7. 0 2 (d, 1 H, J = 2. 3 H z ), 6. 7 3 (d， 2 H, J = 2. 3 H z)， 6. 50 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z ), 4. 1 8 (d d , 2H， J = 6. 0, 6. OH z ), 3. 8 7 - 3. 7 4 (m, 2 H), 3. 8 0 ( s， 6 H), 3. 2 3 - 2. 9 5 (m, 2 H) , 3. 0 2 (d d , 2 H, J = 7. 7， 7. 7 H z), 2. 2 1 (d d， 1 H, J = 7. 7, 7. 7 H z ), 2. 1 7 (d d， 1 H， J = 7. 7, 7. 7 H z), 2. 0 3 (d d d , 2H， J = 1 2. 1， 6. 0， 6. 0H z ), 1. 6 6 ( t， 1 H, J = 5. 1 H z).
実施例 1一 1 4
2— （5 _ブロモ_ 2—メ トキシ一フエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシーフ ェニル） 一 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [d] ピリダジン一 1 一オン
Figure imgf000410_0001
実施例 1—8工程 2で得られたメチル 2— (3, 5—ジメ トキシ一ベンゾィ ノレ） 一シクロペント一 1—ェンカルボキシレート （200mg) および実施例 1 — 14補助工程 3で得られた （5—ブロモ一2—メ トキシ一フエニル） 一ヒ ドラ ジン （.179 m g ) を実施例 1 _ 8工程 3と同様の反応操作を行い、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =2： 1) で精製し、 2— (5 —プロモ一 2—メ トキシ一フエニル) 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） -2, 5, 6, 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1 _オン （2 49m g ) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 48— 7. 52 (m， 2 H), 6. 92 (d, 1H， J =8. 4Hz)， 6. 72 (d, 2 H， J = 2. 3 H z), 6. 5 1 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z), 3. 82 (s， 3 H), 3. 82 ( s , 6 H), 2. 97 —3. 1 1 (m, 4H), 2. 1 2— 2. 23 (m, 2 H).
補助工程 1
4—ブロモ一 1—フノレオ口一 2—二ト口ベンゼン（ 1. 0 g)のメタノ一ノレ （ 1 OmL)溶液に、氷冷下にて、 28%ナトリウムメ トキシドノメタノール溶液（1. 39mL) を加えた後、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) で精製し、 4一ブロモ— 1—メ トキシ 一 2—二トロベンゼン （1. 03 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 98 (d， 1 H, J = 2. 6Hz), 7. 6 4 (d d， 1H, J = 9. 0, 2. 6 H z ), 6. 99 (d， 1 H, J = 9. OH z), 3. 96 (s, 3H).
補助工程 2
補助工程 1で得られた 4—プロモー 1ーメ トキシ一 2—二トロベンゼン (1. 03 g) のエタノール （8mL) —テトラヒ ドロフラン （4mL) —水 （2mL) 溶液に、 塩化アンモニゥム （709mg) および還元鉄 （740mg) を加え、 還流下 2時間攪拌した。室温に戻した後、酢酸ェチルを加え、不溶物を濾去した。 濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を乾燥、 濃 縮し、 5—ブロモ一2—メ トキシーア二リン （888mg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) δ ： 6. 77— 6. 87 (m, 2 H), 6. 62 (m, 1 H), 3. 83 ( s , 3 H).
補助工程 3
補助工程 2で得られた 5—ブロモ一2—メ トキシーア二リン （888mg) の トリフルォロ酢酸 （10mL) —濃塩酸 （2mL) 溶液に、 氷冷下にて、 亜硝酸 ナトリウム （3 18mg) の水 （3m L) 溶液を滴下した。 同温度にて、 10分 攪拌後、 塩化スズ （Π) 2水和物 （1. 98 g) の濃塩酸 （3mL) 溶液を 5分 かけて滴下した。 同温度にて、 1時間攪拌後、 4 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （2 4mL) を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、 （5—ブロモ _ 2—メ トキシ—フエニル) —ヒ ドラジン （ 901 m g ) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) 8 7. 08 (d， 1 H， J = 2. 3Hz)， 6. 66 - 6. 73 (m, 2H)， 6. 24 (b s, 1 H), 4. 01 (b s， 2 H), 3. 73 ( s , 3 H).
実施例 1一 1 5 4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一2— [5 - ((S) — 3—ヒ ドロキシー ピロリジン一 1—ィル） 一 2—メ トキシ一フエニル ] 一 2， 5， 6， 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000412_0001
実施例 1— 14で得られた 2— (5—ブロモ _ 2—メ トキシ一フエニル） 一4 - (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一2， 5， 6, 7—テ トラヒ ドロ一シクロ ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （249mg) のジォキサン （2. 5mL) 溶液に、 アルゴン下、 （S) _ 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （142m.g)、 トリ ス .（ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム和物 （56m g)、 4, 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 9， 9—ジメチルキサンテン （9 4mg) および炭酸セシウム （266mg) を加え、 室温で 30分攪拌後、 10 0°Cにて 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 塩化アンモニゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム ： アセトン = 2 ： 1) で精製し、 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） —2— [5 - ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1ーィ ノレ） 一 2—メ トキシ一フエニル] —2， 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペン タ [d] ピリダジン一 1—オン （23mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 6. 98 (d， 1 H， J = 8. 8 H z), 6. 7 5 (d， 2H， J = 2. 3Hz), 6. 56— 6. 64 (m, 2H)， 6. 49 (t, 1 H, J = 2. 3Hz)， 4. 55 (b s， 1 H)， 3. 8 1 ( s , 6 H), 3. 7 7 (s， 3H), 3. 42- 3. 52 (m, 2 H), 3. 2 1— 3. 34 (m， 2 H), 2. 95— 3. 1 2 (m, 4H)， 2. 1 1 -2. 23 (m, 3H)， 2. 0 3 (m, 1 H), 1. 72 (b s , . 1 H).
実施例 1一 16
2 - (5—ブロモー 2— トリフルォロメチノレ一フエ二ノレ） 一 4_ (チォフェン一 2—ィル） 一2， 5， 6， 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000413_0001
工程 1
メチル 2—ォキソ一シクロペンタンカルボキシレート （1. O g) の塩化メ チレン （15mL) 溶液に、 ジイソプロピルェチルァミン （5. 58mL) を加 え、 一 70°Cに冷却した。 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （1. 29mL) を加え、 室温まで徐々に昇温しつつ、 15時間攪拌した。 クロ口ホルム （30m L) を加え、 有機層を水、 10%クェン酸水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製し、 メ チル 2—トリフルォロメタンスルホニルォキシーシク口ペン.ト一 1—ェン力ノレ ボキシレート （1. 77 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 79 (3Η, s ), ' 2. 81 -2. 66 (4 H， m), 2. 02 (2H, q u i n, J = 7. 9 H z).
工程 2
2—チォフェンアルデヒ ド （150mg) のクロ口ホルム （1. 5mL) 溶液 に、 トリメチルシリルシアニド （0. l 9mL) およびトリェチルァミン （0. 01 9mL) を加え、 アルゴン下、 50°Cにて、 2. 5時間攪拌した。 反応液を 濃縮後、 トルエンを用いて共沸操作を行った。 得られた残さをテトラヒ ドロフラ ン （5mL) に溶解し、 工程 1で得られたメチル 2—トリフルォロメタンスル ホニルォキシーシク口ペント一 1ーェンカルボキシレート（387mg)を加え、 アルゴン下、 一 78°Cにて、 カリウム ビス （トリメチルシリル） アミ ド （0. 5M トルエン溶液； 2. 68mL) を滴下した。 同温度にて、 5分攪拌、 更に 室温に戻し、 1時間攪拌した後、 テトラプチルアンモ:ニゥムフルオリ ド （1. 0 M テトラヒ ドロフラン溶液； 1. 34mL) を加えた。 室温にて、 1時間攪拌 後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 ' 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 メチル 2_ (チォフェン _ 2 _カルボ-ル） ーシクロペント _1_ ェン力/レポキシレート （261mg) を得た。
^-NMR (CDC 1.3) δ ： 7. 69 (d d, 1 H, J =4. 9, 1. 1 H z ), 7. 56 ( d d , 1 H， J = 3. 8, 1. 1 H z ), 7. 1 2 ( d d， 1 H, J = 4. 9， 3. 8 H z), 3. 54 (s， 3H)， 2. 94- 2. 77 (m, 4H), 2. 38-2. 25 (m, 1 H) , 2. 19— 2. 05 (m, 1 H).
工程 3
工程.2で得られたメチル 2— (チォフェン一 2—カルボニル） 一シクロペン ト— 1—ェンカルボキシレート （260mg) および実施例 1— 8の補助工程 1 で得られた（5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエニル）一ヒ ドラジン（3 1 Omg) を実施例 1 _ 8工程 3と同様の反応操作を行い、 酢酸ェチルーへキサ ンの混合溶媒より結晶化して、 2_ (5—ブロモ一2—トリフルォロメチルーフ ェニル） _4_ (チォフェン一2—ィル） 一2, 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シ クロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （21 2mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 77 - 7. 64 (m, 3 H) , 7. 44 (d d， 1H， J = 3. 7, 0. 9 H z ), 7. 38 (d d， 1 H, J = 5. 1, 0. 9 H z), 7. 09 (d d， 1 H, J = 5. 1， 3. 7 H z ), 3. 28 (t， 2 H, J = 7. 5Hz)， 3. 02 (t, 2 H, J = 7. 5 H z), 2. 27 (q u i n, 2 H, J = 7. 5 H z).
実施例 1一 1 7
2— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシーピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォ ロメチノレーフエニル] 一 4— (チォフェン一 2—ィル） -2, 5, 6， 7—テト ラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000415_0001
実施例 1— 1 6で得られた 2— （5—ブロモ— 2—トリフルォロメチルーフエ ニル） 一4— (チォフェン一 2—ィル） 一 2, 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シク 口ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （ l O Omg) のジォキサン （1. 3.3m L) 溶液に、 アルゴン下、 酢酸パラジウム （Π) (5. l mg)、 2, 2 '—ビス （ジ フエニルホスフイノ） 一 1， 1，一ビナフチル（1 6mg) および炭酸セシウム （ 1 04mg) を加え、室温にて、 2時間攪拌した。 tert-プタノール（ 0. 6 7 m L )、 . (S) _ 3—ヒ ドロキシ一ピ t?リジン （0. 02 3mL) を加え、 80°Cにて、 3時間攪拌した。 室温に戻し、'不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した。 得られた残さ をシリカゲル薄層クロマトグラフィ一 （クロロホルム ： メタノール = 1 0 : 1) で精製し、更に酢酸ェチルーへキサンの混合溶液より結晶化し、 2— [5— ((S) — 3—ヒ.ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチル一フエ二 ノレ] —4— (チォフェン一 2—ィル） 一 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロ ペンタ [d] ピリダジン一 1—オン （8 2mg) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 6 3 ( 1 H, d d， J = 5. 1， 0. 9 H z), 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z), 7. 54 ( 1 H, d d, J = 3. 7, 0. 9 H z ), 7. 1 6 ( 1 H, d d， J = 5. 1 , 3. 7H z), 6. 7 1 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 3 H z), 6. 60 ( 1 H， d, J = 2. 3H z), 5. 03 (1 H, d, J = 3. 7 H z ), 4. 40 ( 1 H, b r s ), 3. 48— 3. 2 3 (3H， m), 3. 1 6 ( 1 H， d， J = 10. 7 H z ), 2. 84 (2 H, t, J = 7. 7H z), 2. 50 (2 H, q u i n， J = 1. 9Hz)， 2. 16 (2H, q u i n, J = 7. 4Hz), 2. 10— 1. 98 ( 1 H, m), 1. 96 - 1. 87 ( 1 H, m).
実施例 1— 18
4一 （シクロペントー 1ーェニル） 一 2— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロ ' リジン一 1—ィノレ） 一 2—トリフルォロメチル一フエニル] -2, 5， 6, 7 - テトラヒ ドロ一シクロペンタ [d] ピリダジン一 1—オン
Figure imgf000416_0001
CF3C02H
工程 1
実施例 1— 16工程 1で得られたメチル 2— トリフルォロメタンスルホニル ォキシーシクロペントー 1 ンカルボキシレート （2. 43 g) のジォキサン (35mL) 溶液に、 アルゴン下、 ビス （ピナコラート） ジボラン （4. 5 g)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) ジクロリ ド （31 lmg)、 ト リフエニルホスフィン （232mg)および炭酸力リウム （2. 45 g) を加え、 80°Cにて、 20時間攪拌した。 室温に戻し、 酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去 した。 濾液を濃縮して得られた残さをアセトン （80mL) に溶解し、 酢酸アン モニゥム （2. 18 g) および過ヨウ素酸ナトリウム （9. 48 g) の水 （80 mL) 溶液中に加えた。 室温にて 21時間攪拌後、 アセトンを留去し、 酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 6—1 ： 4) で精製し、 2—メ トキシカルボ二ル―シ クロベント一 1一ェンボ口ニック アシッ ド （1. 1 2 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) 5 ： 7. 53 (s， 2 H), 3. 82 (s， 3H), 2. 79 - 2. 68 (m， 4H), 1. .86 ( t t , 2H, J = 7. 4， 7. 4 H z). 工程 2
シクロペントー 1ーェンカルボン酸 （1. O g) のクロロホノレム （10mL) 溶液に、 氷冷下、 ォキサリルクロリ ド （◦· 86mL) を加えた。 冷却浴をばず し、 N， N—ジメチルホルムアミ ドを少量加え、 室温にて、 2時間攪拌した。 反 ' 応液を濃縮後、 トルエンを用い共沸操作を行った。 得られた粗酸クロリ ド （30 6mg) のトルエン （10mL) 溶液に、 工程 1で得られた 2—メ トキシカルボ 二ルーシク口ペントー 1—ェンボロニック ァシッド（20 Omg)、テトラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (68mg)および炭酸セシウム（1. . 9 g) を加え、 還流下攪拌した。 4時間後、 上述の酸クロリ ド （3 lmg) のト ルェン （0. 5mL) 溶液を追加し、 更に 1. 5時間加熱還流を継続した。 '.室温 に戻し、 不溶物をセライ トで濾去後、 濾液を濃縮した。 得られた残さをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製し、 メチ ル 2— (シクロペント一 1—ェンカルボニル） 一シクロペントー 1—ェンカル ボキシレート （235mg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) δ :'6. 57— 6. 54 (m, 1 H), 3. 66 (s, 3 H), 2. 81-2. 73 (m, 4H)， 2. 67- 2. 62 (m, 2 H), 2. 60 - 2. 55 (m, 2H), 2. 08— 1. 96 (m, 4H).
工程 3
工程 2で得られたメチル 2— (シクロペント一 1—ェンカルボニル） 一シク 口ペント一 1—ェンカルボキシレー卜 (235mg) のジォキサン （2. 3 mL) 溶液に、 実施例 1一 1 2補助工程 1で得られた （ 5—フルオロー 2—トリフルォ ロメチル一フエニル） 一ヒ ドラジン トリフルォロアセテート （362mg) を 加え、 100°Cにて、 20分攪拌した。 反応液を室温に戻し、 炭酸カリウム （4 44mg) および N, N—ジメチルァセトアミ ド （2. 3mL) を加え、 80°C にて、 1時間攪拌した。 同温度にて、 （S) —3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （0. 13mL) を加え、 100°Cに昇温、 3. 5時間攪拌した。 （S) — 3—ヒ ドロキ シ一ピロリジン （0. 04 3mL).および炭酸セシウム （3 4 8mg) を追加し、 更に 7時間加熱攪拌を継続した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェチルを加えた後、 1 N塩酸および食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮後、 得られた粗結晶を酢 酸ェチルで 2回再結晶し、 4一 （シク口ベント— 1—ェニル） 一 2— [5— ( ） — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一 2—トリフルォロメチルーフエ二 ' ル] — 2， 5， 6, 7—テトラ ドロ一シクロペンタ Ld] ピリダジン一 1—ォ ン （ 1 8 8 m g ) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 5 9 (d, 1 H, J = 8. 8 H z), 6. 6 1 (d d， 1 H, J = 8. 8, 2. 2 H z ), 6. 50 (d， 1 H， J = 2. 2 H z )， 6. 2 9 ( t t , 1 H， J = 3. 7, 1. 9 H z), 4. 64— 4. 5 9 (m, 1 H)， 3. 6 0 - 3. 4 8 (m， 2 H), 3. 4 7— 3. 3 8 (m, 1 H)„ 3. 3 7 - 3. 2 5 (m, 1 H)， 3. 1 4 ( t， 2 H, J = 7. 4H z), 3. 0 2 - 2. 9 1 (m, 2H), 2. 7 5— 2. 6 5 (m， 2H), 2. 6 2— 2. 54 (m, 2 H), 2. 24 - 2. 04 (m， 4H)， 1. 9 0 ( t t , 2 H， J = 7. . 4, 7. 4H z ).
実施例 1— 1 9 '
4—シク口ペンチル一 2— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィ ル） _ 2—トリフルォロメチル一フエ二ノレ] 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ シクロペンタ [d] ピリダジン一 1一オン
Figure imgf000418_0001
実施例 1— 1 8で得られた 4 _ (シク口ペントー 1—ェニル）一 2— [5 _((S) 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィノレ） 一 2— トリフルォロメチノレーフエ二 ル] — 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドローシクロぺンタ [d] ピリダジン一 1—ォ ン （l O Omg) のテトラヒ ドロフラン （7mL) 溶液に、 10%パラジウム炭 素.（20mg) を加え、 3気圧の水素下で 4時間撹拌した。 不溶物をセライ トで 濾去後、 濾液を濃縮して得られた残さを、 酢酸ェチルより結晶化し、 4—シクロ ペンチル一 2— [5 - ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） —2— トリフノレオロメチルーフエ二ノレ] — 2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペン タ [d] ピリダジン一 1—オン （6 Omg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 56 (d, 1 H, J = 9. 0 H z), 6. 5 9 (d,d， 1H， J = 9. 0， 2. 3Hz)， 6. 47 (d， 1 H, J = 2. 3 H z), 4. 63-4. 56 (m, 1H), 3. 59- 3. 35 (m, 3H),. 3. 3 5-3. 25 (m, 1 H), 3. 10— 2. 87 (m, 5 H), 2. 26— 2. 0 2 (m, 4H)， 2. 00— 1. 60 (m, 8 H). 、 実施例 1一 20
4— (4 _フルオロー 3ーメチノレ—フエニル） 一6— (5—フルオロー 2—トリ フルォロメチル一フエニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 - d] ピリダジン一 7—オン ...
Figure imgf000419_0001
4—フルオロー 3—メチルーベンズアルデヒ ドより、 実施例 1—24工程 1、 2と同様の方法で製造したメチル 1—ベンゾィル一3— （4—フルオロー 3— メチノレべンゾィノレ） -4, 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ一ノレ一 2—力ノレボキシレー ト （720mg) の 1一プロパノール （7mL) 溶液に、 実施例 1— 1 2補助ェ 程 1で得られた （5—フルオロー 2— トリフルォロメチル一フエニル） 一ヒ ドラ ジン トリフルォロアセテート （556mg) を加え、 80°Cにて、 3時間攪拌 した。 同温度にて、 炭酸カリウム （748mg) を加えた後、 1 1 0°Cに昇温し て、 加熱攪拌を継続した。 2時間後、 反応液を室温に戻し、 水 （30mL) およ び 1.—プロパノール （2mL) を加え、 氷冷下で 2時間攪拌した。 析出した結晶 を濾取して、 4— (4一フルオロー 3—メチノレ一フエニル） 一6— (5—フルォ ' 口一 2—トリフルォロメチル一フエニル） ー 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピ ロロ [2, 3- d] ピリダジン一 7—オン （49 1mg) を得た。
—扉 R (DMSO- d 6) δ ： 8. 0 2 (d d， 1 H， J =4. 2, 6. 6 H z), 7. 7 1 (d d, 1 H， J = 1. 8， 6. 6 H z ), 7. 6 2 (d t， 1 . H， J = 1. 5， 6. 6 H z), 7. 53 (d d, 1 H， J = 1. 8, 6, OH z), 7. 47 (d d d, 1 H, J = 1. 8, 4. 2， 6. OH z), 7. 2 1 ( t'， 1 H， J = 6. 6. Hz), 7. 1 2 (s, 1 H), 3. 7 1 ( t， 2H， J = 7. 5H z), 3. 28 ( t， 2 H, J = 7. 5Hz), 2. 27 (d， 3 H, J = 1. 2H z).
実施例 1一 20 a
6 - (5 _ブロモ一 2—トリクルォロメチノレ一フエニル） 一4— (3,. 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3 -d] ピ リダジン一 7—オン
Figure imgf000420_0001
後述する実施例 1 066— 4の工程 2と同様の方法で得られたメチル 1一べ ンゾィルー 3— （3, 5—ジメ トキシ一ベンゾィル） 一4, 5—ジヒドロー 1 // ーピロール— 2—カルボキシレート （1. 6 9 g) と実施例 1 _ 8補助工程 1で 得られた（5—ブロモー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一ヒ ドラジン（1. 20 g) とを、 実施例 1一 24工程 3と同様の反応を行い、 6_ (5—ブロモー 2— トリフルォロメチル一フエニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエ-ル） — 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドローピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—^ン
( 1. 90 g) を得た。
JH-NMR (DM SO— d 6) δ ： 8. 01— 7. 93 (2Η, m) , 7. 87
( 1 H, d， ゾ =8. 3H z) ， 7. 09 ( 1 H, s ) ， 6. 71 (2 H, d， ゾ =2,. 1 H z) , 6. 55 (1H, t, ゾ =2. 1 H z) , 3. 74 (6H, s) ， 3. 72- 3. .64 (2H, m) , 3. 35— 3. 1 7 (2H, m) . 実施例 1— 21
メチル [4_ (4 _フルオロー 3—メチノレ一フエニル） 一6— (5—フルォロ _ 2 _トリフルォロメチル一フエニル） 一7—ォキソ一2， 3, 6， 7—テトラ ヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1—ィル] —アセテート
Figure imgf000421_0001
実施例 1 _ 20で得られた 4— (4—フルオロー 3—メチルーフエニル） —6 - ( 5—フルオロー 2—トリフルォロメチルーフエニル） _ 1， 2， 3， 6—テ トラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （289mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3mL) 溶液に、 メチル ブロモアセテート （0. 34mL) および炭酸セシウム （1. 1 5 g) を加え、 50°Cにて、 1時間攪拌 した。 室温に戻した後、 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ ：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 メチル [4— (4—フルオロー 3—メチル —フエ二ノレ） 一 6— (5—フノレオロー 2—トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） - 7 —ォキソ一2, 3, 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1一ィル] —アセテート （386mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7.. 8 1 (d d, 1 H, J =4. 2, 6. OH z), 7. 41 (d d， 1 H, J = 1. 5， 6. OHz)， 7. 35 (d d d, 1 H, J ' = 1. 8, 4. 2， 6. 0 H z), 7. 27 (m, 1 H), 7. 23 (d d, 1 H, J = 1. 5， 6. 6 H z ) , 7. 04 (t， 1H， J = 6. 6 H z ), 4. 58 (s， 2H),, 3. 77 (m, 7 H), 2. 3 1 (d, 3 H, J = 1. 5Hz).
実施例 1— 21 a
メチル [6— (5_ブロモ一2—トリフルォロメチル一フエ二ル） 一 4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ二ル） 一 7—ォキソ一 2, 3， 6, 7—テトラヒ ドロ.一ピ ロロ [2， 3-d] ピリダジン一 1—ィル] —アセテート
Figure imgf000422_0001
実施例 1— 20 aで得られた 6— (5—ブロモー 2 _トリフルォロメチルーフ ェニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オン （ 1 · 72 g)、 メチノレ ブロ モアセテート （1. 63mL) 及び炭酸セシウム （5. 65 g) を、 実施例 1一 25と同様の反応を行った後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ ：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 メチル [6— （5—ブロモ一 2—トリフル ォロメチルーフエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 7—ォキソ —2， 3, 6， 7—テ卜ラヒ ドローピロ口 [2, 3— d] ピリダジン一 1—ィル] 一ァセテ一ト （2. 45 g) を得た。
:H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 97 - 7. 93 (2Η, m) , 7. 88 —7. 84 ( 1 H, m) , 6. 71-6. 68 ( 2 Η, m) , 6. 58— 6. 5 5 ( 1 Η, m) ， 4. 68— 4. 33 (2Η, m) , 3. 80— 3. 55 (2 Η, m) ， 3. 75 (6 Η, s ) ， 3. 6 1 (3Η， s ) ， 3. 33- 3. 08 (2 Η, m) .
実施例 1一 22
4一 （,4_フルオロー 3—メチルーフエニル） 一6— (5—フルォロ一 2_トリ フノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一 1一 （2—ヒ ドロキシ一ェチノレ） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン
Figure imgf000423_0001
実施例 1 21で得られたメチル' [4一 （4—フルオロー 3—メチルーフエ ニル） 一6— （5—フルォ ΰ_ 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一7—ォキ ソ一 2， .3, 6， .7.—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1一^ ノレ] —アセテート （386mg) およびリチウムクロリ ド （90mg) のテトラ ヒドロフラン （2m L) 溶液に、 氷冷下にて、 水素化ホウ素ナトリウム （80m g)、 メタノール （2mL) を順に加え、 室温下攪拌した。 8時間後、 リチウムク ロリ ド （9 Omg)、 水素化ホウ素ナトリウム （8 Omg) を追加し、 同温度で攪 拌を継続した。 2時間後、 再度、 リチウムクロリ ド （90mg)、 水素化ホウ素ナ トリウム （80mg) を追加し、 50 °Cで加熱攪拌した。 4時間後、氷冷下にて、 硫酸水素力リゥム水溶液を滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 〜1 ： 1) で精製し、 4— (4一フルオロー 3—メチル一フエニル） 一 6— (5 —フルオロー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェ チル） 一1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2., 3-d] ピリダジン一 7 一オン （275mg) を得た。 .
1 H-NMR (CDC 13) 5 : 7. 82 (d d， 1H， J =4. 2, 6. 6Hz), 7. 38 (d d, 1 H, J = 1. 5 , 6. OH z), 7. 32 (d d d, 1 H, J = 1. 5, 4. 2, 6. 0Hz), 7. 26 (m, 1 H), 7. 22 (d d， 1 H， J = 2. 1, 6. 6 H z), 7. 04 ( t , 1 H， J = 6. 6 H z), 3. 91 (b r s， 2H), 3. 8 1 (m, 4 H), 3. 18 (b r. s , 2 H), 2. 30 (d， 3H, J = l. 5Hz).
実施例 1— 22 a 、. 6— (5 _ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一4— (3 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） _ 1， 2， 3 6—テト ラヒ ドロ一ピロ口 「2， 3 - dl ピリダジン一7—オン
Figure imgf000424_0001
実施例 1 _ 21 aで得られたメチル [6— （5—ブロモ— 2—トリフルォロ メチノレーフエニル） 一 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一7—ォキソ一 2， 3， 6, 7—テトラヒ ドローピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1一ィル] —ァ セテート （2. 45 g) のテトラヒドロフラン （3 OmL) 溶液に、 氷冷下にて 水素化ホウ素リチウム （227mg) を加えた。 反応液を室温に戻し、 22時間 攪拌した後、 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗、 乾燥、 濃縮して、 6— （5—ブロモ— 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一 4— (3, 5—ジメ トキシーフエ-ル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドローピロ口 [2， 3-d]ピリダジン一 7—オン（1. 70 g) を得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 7. 96— 7. 92 (2 Η, m) ， 7. 86 ( 1 H, d, ゾ =8. 3 H z) ， 6. 67 (2 H, d, /= 1. 9 H z ) ， 6. 56-6. 54 ( 1 H, m) , 4. 71 (1H， t， ゾ =5. 3 Hz) , 3. 8 0-3. 70 (10H， m) , 3. 56 (2H， q, ゾ =5. 3 H z) , 3. 2 5-3. 03 (2H, m) .
実施例 1— 23 .
4— (4一フルオロー 3 _メチル一フエニル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシ一ェチル） - 6 - [5— (3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン一 1一ィル） 一2—トリ.フノレ ォロメチル一フエニル ] 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一7—オン
Figure imgf000425_0001
工程 1
実施例 1一 22で得られた 4— (4一フルオロー 3—メチル—フエニル） _6 ― ( 5—フノレオ口 _ 2— トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） - 1 - (2—ヒ ドロキ シーェチル） 一 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジ ンー 7—オン （1 35mg) の N， N—ジメチルァセトアミ ド （2mL)溶液に、 炭酸カリウム （62mg) および実施例 1—23補助工程 2で得られた 3 _ (テ トラヒ ドローピラン一 2_ィルォキシメチル） 一ァゼチジン （102mg) を加 え、 1 0 0°Cにて、 4 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：へキサン = 4 ： 3〜 2 ： 1 ) で精製し、 4— (4一フルォロ _ 3—メチノレ一フエニル） 一 1 — ( 2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 6— { 5— [ 3 - (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼチジン _ 1一ィル] ' 一 2—トリフルォロメチルーフエ二ル} — 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒ ドロ一ピロ 口 [ 2 , 3— d ] ピリダジン— 7—オン （7 4 m g) を得た。
X H-NMR (CD C 1 3) δ ： .7. 5 5 (d , 1 H, J = 5. 7 H z ) , 7. 3 7 ( d d， 1 H, J = 1. 8 , 9. O H z ), 7. 3 2 ( d d d， 1 H, J = 2. 7， 5. 7， 9. O H z ), 7. 0 1 ( t , 1 H, J = 9. 0 H z ), 6. 4 4 (d d， 1 H， J = 1. 8， 9. O H z ), 6. 3 7 ( d， 1 H， J = 2. 7 H z ), 4. 6 0 ( t， 1 H, J = 3. 4 H z ), 3. 9 2 ( d d， 1 H, J = 6. 9 , 1 O . 2 H z ) , 3. 7 8 (m, 9 H)， 3. 5 3 (m, 2 H), 3. 1 0 (m, 2 H), 2. 2 .8 (d , 3 H, J = 1. 5 H z ), 1 . 6 1 (m, 7 H).
工程 2
工程 1で得られた 4— (4—ラルオロー 3—メチル一フエニル） _ 1 _ ( 2—ヒ ドロキシ一ェチル） — 6— .{ 5— [ 3— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキ シメチル） 一ァゼチジン一 1 —ィル] _ 2 _トリフノレオロメチノレーフエ ル} - 1， 2 , .3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [ 2， 3 - d] ピリダジン一 7—オン （7 4m g) のメタノール （ 1 mL) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸 1水和物 （ 1 0. 6 m g) を加え、 室温にて、 4時間攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層ク ロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、 更にメタ ノール—水の混合溶媒より結晶化して、 4一 （4一フルオロー 3—メチルーフヱ ニル） 一 1 一 （ 2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 6— [ 5— （3—ヒ ドロキシメチル —ァゼチジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一フエ二ル]— 1， 2 , 3 , 6—テトラヒ ドローピロ口 [ 2 , 3 - d ] ピリダジン一 7—オン （4 3 m g) を 得た。
:H-NMR (DMSO- d 6) δ : 7. 57 (d , 1 H， J = 6. 6 H z ), 7. 48 (d d， 1H, J = 1. 9, 5. 7 H z), 7. 42 (d d d, 1 H, J = 1. 9, .3. 9, 6. 6 H z ), 7. 18 (t， 1 H, J = 9. 3 H z ), 6. 55 (d d, 1 H, J = 1. 5， 6. 6. Hz), 6. 42 (d， 1 H, J = 1. 8Hz)， 4. 80 ( t , 1 H, J = 3. 9 Hz), 4. 70 (t， 1 H, J = 3. 9 H z ), 3. 95 (t， 2 H, J = 6. OH z), 3. 75 (m, 4 H), 3. 67 (t， 2H， ，J = 6. 0Hz), 3. 58 (m, 4H), 3. 13 (m， 2 H) , 2. 84 (m, 1 H), 2. 27 (d， 3 H, J =0. 9 H z).
補助工程 1
ァゼチジン一 3—カルボン酸 （6. 25 g) のジォキサン （62. 5mL) 懸 濁液に、 4N 水酸化ナトリウム水溶液 （61. 9mL) を加えた後、 水冷下、 ベンジル クロ口ホルメート （1 7. 6mL) を滴下した。 室温に戻し、 1時間 攪拌後、 8N 水酸化ナトリウム水溶液 （6 1. 9mL) を加え、 ジェチルエー テルで 2回洗浄した。 水層を 塩酸で酸性に調整し、 酢酸ェチルで 2回抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さをテトラヒ ドロフラン （10 OmL) に溶解した。 トリェチルァミン （1 1. 8mL) を加え、 氷冷下、 イソ ブチル クロ口ホルメート （8. 09mL) を 10分かけて滴下した。 同温度に て、 30分攪拌後、不溶物を濾去し、その濾液をナトリウム ボロヒドリ ド（ 7. 99 g) の水 （33mL) 懸濁液に、 氷冷下にて加えた。 室温に戻し、 1時間攪 拌後、 水を加え、 へキサンで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜齚酸ェチル） で 精製し、 ベンジル 3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン一 1—カルボキシレート (7. 62 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 36— 7. 29 (m, 5 H), 5. 09 (s， 2 H), 4. 08 (t, 2 H, J = 8. 5Hz), 3. 80- 3. 77 (m, 4H)， 2. 81 -2. 71 (m, 1 H) , 1. 63 ( t , 1 H, J = 5. 1 H z ). 補助工程 2
補助工程 1で得られたベンジル 3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン _ 1一力 ノレボキシレート （7. 62 g) のクロ口ホルム （80mL) 溶液に、 ジヒ ドロピ ラン (3. 45mL) およびピリジニゥム p— トルエンスルホネート （434 mg) を加え、 室温にて攪拌した。 1時間後、 水を加え、 へキサンで抽出し、 炭 ' ' 酸水素ナトリゥム水溶液および水で洗浄した。 有機層を乾燥、 濃縮して得られた 残さをメタソール （l O OmL) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （965mg) を加えた。 常圧の水素下、 13時間攪拌後、 触媒を濾去し、 得られた濾液を濃縮 して 3— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼチジン （5. 4 g ) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 4. 6 1 ( t , 1 H, J = 3. 6 H z), 3. 9 9-3. 77 (m, 6 H), 3. 57- 3. 48 (m, 2 H), 3. 1 5-3. 0 1 (m, 1 H), 1. 89- 1. 50 (m, 6 H).
実施例 1—24
6— ズ 5—ブロモ一 2 -トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一 4_ (3， 5—ジメ チルーフエニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリ ダジン一 7 _オン
H ？ 二程 1
Figure imgf000428_0001
工程 1
プロリンメチルエステル塩酸塩（ 100 g)のクロロホルム （ 1 L)懸濁液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （168mL) 滴下し、 続いて、 N—クロロースクシ ンイミ ド （84. 6 g) を、 30分かけて少しずつ加えた。 同温度にて、 1. 5 時間攪拌後、内温を 45°Cに昇温し、さらに N—クロロースクシンィミ ド（84. 6 g) を、 50分かけて加えた。 同温度にて、 20分攪拌後、 ベンゾイルクロリ ド （70. lmL) を加えた。 その後、 還流下にて 3時間攪拌後、 室温に戻し、 水.（500mL) を加えた。 2層を分離し、 水層よりクロ口ホルム （300mL) で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液、食塩水で洗浄、乾燥、 濃縮後、 ジイソプロピルエーテルを加え、 結晶化し、 メチル 1—ベンゾィル一 3—クロ口 _ 4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ノレ一 2一カルボキシレート（90. 0 g) を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 62 (m， 2 H), 7. 53— 7. 48 (m， 1 H),, 7. 43 (m, 2H), 4. 1 1 ( t , 2H, J = 8. 8 H z), 3. 71 (s， 3 H), 2. 94 ( t , 2H， J =8, 8H z).
工程 2
3， 5 _ジメチルーベンズアルデヒ ド （5. ◦ g) のクロ口ホルム （6 OmL) 溶液に、 トリメチルシリルシア二ド（ 5. 96 m L)およびトリェチルァミン（ 0. 51 9mL) を加えた。 60°Cにて、 2. 5時間攪拌後、 反応液を濃縮、 トルェ ン共沸操作を行った。 得られた生成物および工程 1で得られたメチル 1—ベン ゾィル一3—クロ口一 4， 5，ジヒ ドロ一 1 H—ピロール一 2—カルボキシレー ト （7. 14 g) のテトラヒ ドロフラン （7 OmL) 溶液に、 アルゴン下、 _ 1 8°Cにて、 リチウム ジイソプロピルアミ ド （2. 0M ヘプタン一テトラヒ ド 口フラン'一ェチルベンゼン溶液； 18. 7mL) を滴下した。 同温度にて、 30 分攪拌後、 酢酸 （4. 6mL) を加えた。 更に 10分攪拌後、 テトラプチルアン モニゥムフルオリ ド （1M テトラヒ ドロフラン溶液； 32m L) を加えた。 室 温にて、 1. 5時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（4 OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 10%クェン酸水溶液および食塩水で洗浄、 乾 燥、濃縮後、 シリカゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =： 1 ： 4〜1 ： 2) で精製して、 メチノレ 1一ベンゾィル一3— （3， 5—ジメチルー ベンゾィル） 一4， 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレート （ 7. 61 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) 5 ： 7. 64 (d, 2 H, J = 6. 6Hz), 7. 5 5- 7. 39 (m, 3 H), 7. 32 (s, 2H)， 7. 16 (s, 1 H), 4. 1 4. ( t , 2H, J =8. 9Hz), 3. 22 (s， 3 H), 3. 1 1 ( t , 2 H, J = 8. 9H z), 2. 35 (s , 6H).
工程 3
工程 2で得られたメチル 1一ベンゾィル一3— (3， 5—ジメチルーベンゾィ ' ノレ) 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ノレ一 2—力,レボキシレート （7. 61 g) の 1一プロパノール（8 OmL)溶液に、実施例 1一 8補助工程 1で得られた（5 —ブ口,モー 2 _トリフルォロメチル一フエニル） 一ヒ ドラジン （5. 88 g) お よびトリフルォロ酢酸 （1. 94mL) を加えた。 85°Cにて、 1. 5時間攪拌 後、 室温に戻し、 炭酸カリウム （6. 96 g) を加えた。 100°Cにて、 19時 間攪拌後、 水 （10 OmL) を加えて、 析出した結晶を濾取、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜2 ： 1) で精製して、 6 ― (5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエニル） _4一 （3, 5—ジメチ ルーフエニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダ ジン一 7—オン （6. 47 g). を得た。
]H-NMR (CDC 13) 6 : 7. 72- 7. 65 (m, 3H), 7. 18 (s， 2H)， 7. 03 (s, 1 H), 4. 85 (s， 1 H), 3. 85 ( t , 2 H, J = 9. 4 H z ) , 3. 40-3. 21 (m, 2 H), 2. 34 (s， 6 H). ' 実施例 1— 25 .
メチル [6—（5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル—フエ二ル） — 4— (3， 5—ジメチノレ一フエニル） 一7—ォキソ一2, 3, 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ 口 [2， 3-d] ピリダジン— 1—ィル] —アセテート
Figure imgf000430_0001
実施例 1—24で得られた 6 - (5—ブロモ一 2— トリフルォロメチノレーフエ ニル） 一4一 （3， 5—ジメチルーフエニル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ 一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 7—オン （1. 0 g) の N， N—ジメチル ホルムアミ ド （10mL) 溶液に、 炭酸セシウム （3. 5 g) およびメチル ブ ロモアセテート （0. 98mL) を加え、 50°Cにて攪拌した。 3時間攪拌後、 室温に戻して水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5〜1 ： 4) で精製し、 メチル [6— (5—ブロモ _2_トリフルォロメチル—フエニル） —4— (3， 5—ジメチル一フエニル） 一 7—ォキソ一 2, 3, 6, 7—テトラ ヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1一ィル] —アセテート （1. 15 g) を得た。 、 ^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 7 1— 7. 61 (m, 3H), 7. 14 (s， 2H), 7. 02 ( s , 1H)， 4. 57 ( s , 2 H) , 3. 78— 3. 70 (m, 2H)， 3. 72 (s， 3H), 3. 27— 3. 08 (m, 2 H), 2. 33 ( s , 6 H)
実施例 1一 26 、
メチル [6— [5— ((R) —3—ァセチルァミノ一ピロリジン一 1ーィル） 一 2—トリフルォロメチル一フエニル] —4— (3， 5—ジメチル一フエニル） 一 7—ォキソ一2， 3, 6, 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 ' [2， 3— d] ピリダジン — 1—ィル] 一ァセテ一ト
Figure imgf000431_0001
トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （り） 一クロ口ホルム和物 （1 9mg)、 4, 5—ビス （ジフエ二 ホスフイノ） 一9, 9—ジメチノレキサンテン (24mg) および炭酸セシウム （1 70mg) のジォキサン （lmL) 懸濁液 を、ァノレゴン下、室温にて 4時間攪拌後、実施例 1— 25で得られたメチル [ 6 ― (5—ブロモー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一 4一 （3， 5—ジメチ ' ル一フエニル） 一7—ォキソ一2， 3， 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 - d] ピリダジン一 1—ィル] —アセテート （200mg) および （R) -N- (ピロ,リジン一 3—ィル） 一ァセトアミ ド （57mg) のジォキサン （1. 6m L) — tert-ブタノール （1. 3mL) 溶液を加え、 100°Cにて攪拌した。 2. . 5時間後、 不溶物を滤去、 濾液を濃縮して得られた残さを、 シリカゲル薄層クロ マトグラフィー （クロロホルム：メタノール = 15 : 1) で精製し、 メチル 、 [6 — [5— ((R) —3—ァセチルァミノ一ピロリジン一 1 Tル） 一2— トリフル ォロメチノレーフエ二ノレ] - 4 - (3, 5—ジメチノレ一フエニル） 一 7—ォキソ一
2, 3， 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—ィル] . —アセテート （199mg) を得た。
— NMR (CDC 13) 5 ': 8. 16 (d, 1 H, J - 7. 0 H z ) , 7. 5 7 (d， 1H， J = 8. 8 Hz), 7. 19 (s， 2 H), 7. 05 (s, 1H)， 6. 70 (d d, 1 H, J = 2. 0， 8. 8Hz), 6. 52 (d， 1 H, J = 2. OH z),. 4. 53 (m, 2H), 4. 33 (m， 1 H) , 3. 67 (m， 2H)， 3. 62 (s， 3 H), 3. 53 (m, 2 H), 3. 43— 3. 34 (m, 2 H),
3. 21 -3. 1 1 (m, 2 H), 2. 29 (s， 6 H) , 2. 16 (m, 1 H), 1. 90 (m, 1 H)， 1. 80 ( s， 3 H)
実施例 1一 27
{ 6— [5- ((R) ― 3—ァセチルァミノ一ピロリジン一 1—ィル） _ 2—トリ フルォロメチノレーフエニル] 一 4一 （3, 5—ジメチノレ一フエニル） 一 7—ォキ ソー2， 3， 6, 7—テ トラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—ィ ノレ） ーァセトアミ ド
Figure imgf000433_0001
実施例 1—26で得られたメチル [6— [5— ((R) —3—ァセチルァミノ —ピロ,リジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチルーフエニル] —4— (3， 5—ジメチル一フエ二ル） 一 7—ォキソ一2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一ピロ 口 [2， 3— d] ピリダジン一 1—ィル] —アセテート （1 97mg) のメタノ ール （2mL) —テ卜ラヒ ドロフラン （lmL) 溶液に、 1 N 水酸化ナト,リウ ム水溶液 （0. 675mL) を加え、 室温にて攪拌した。 1. 5時間後、 1 N塩 酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 粗カルボ' ン酸体 （164mg) を得た。 このカルボン酸体 （l O Omg) の N, N—ジメ チルホルムアミ ド （lmL) 溶液に、 塩酸 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） 力ルボジィミ ド（ 44 m g )、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 水和物（3 1 mg)、塩化アンモニゥム（ 14mg)およびトリェチルァミン（0. 037mL) を順次加え、 室温にて 20時間撹拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水、 食塩水で洗浄した。 有機層を'乾燥、 濃縮後、 シリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロロホルム： メタノ一ル== 10 : 1) で精製 し、 更に酢酸ェチルより結晶化して、 {6— [5- ((R) —3—ァセチルァミノ —ピロリジン一 1—ィル） 一2—トリフルォロメチノレ一フエニル] —4— (3， 5—ジメチルーフエニル） 一7—ォキソ一2， 3， 6, 7—テトラヒドロ一ピロ 口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—ィル } —ァセトアミ ド （50mg) を得た。 1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 60 (d, 1 H, J = 8. 8 H z), 7. 1 4 (s， 2 H), 7. 02 ( s , 1 H), 6. 66 (m, 1 H)， 6. 60 (d, 1 H， J = 9. 0Hz)， 6. 53 (d， 1 H, J = 2. 0 H z ), 5. 67 (b r 0 (b r s, 1H)， 4. 59 (m, 1H)， '！^ 7"m， 1 ， 1H)， 3. 81 (m, 2H)， 3. 61 ) , 3. 4
42 (m m, 2H)， 3. 23 (m, 2 H), 3. 09 (m, 1 H)，„:2.: 33 (s,
1
6H), 2. 5298 (m, 1 H), 2. 00 (m, 1 H)， 1. 97 (:s, 3H) 実施例 1—28
6- (5—フルオロー 2 _トリブルォロメチル一フエニル） _4， （5—メ トキ シ一ピリジン一 3—ィル） 一 1， 2， 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— d] ピ,リダジン一 7—オン
Figure imgf000434_0001
工程 1
実施例 1一 24工程 1で得られたメチル 1—ベンゾィル— 3—クロ口 _ 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレート （7 18mg) および補 助工程 2.で得られた 5—メ トキシ一ピリジン一 3 _カルボアルデヒ ド （371m g) を、 実施例 1 _ 24工程 2と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) で精製して、 メチル 1—ベンゾ ィル一 3— (5—メ トキシ一ピリジン一 3—カルボニル） 一4, 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロール一 2—カルボキシレート （476mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d， 1 H, J = 1. 9Hz), 8. 4 5 (d， 1H， J = 3. 0Hz), 7. 65— 7. 63 (m, 2 H), 7. 53— 7. 51 (m, 1 H) , 7. 47 - 7. 43 (m, 3 H), 4. 16 ( t , 2 H, J = 9. OH z), 3. 91 (s, 3H)， 3. 38 (s， 3 H), 3. 1 5 ( t, 2H， J =8. 9H z).
工程 2
工程 1で得られたメチル 1一べンゾィルー 3— (5—メ トキシ一ピリジン一 3—カルボ二ノレ） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピロ一ノレ一 2—力ノレボキシレート (4 76mg) および実施例 1— 1 2補助工程 1で得られた （5—フルオロー 2 ' —トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一ヒ ドラジン トリフノレオ口アセテート （4 0 Omg) を、 実施例 1 _ 20と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1〜4 ： 1) で精製して、 6— (5— フルオロー 2— トリフルォロメチルーフエニル） _4_ (5—メ トキシ一ピリジ ン一 3—ィル） ー 1， 2、 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダ ジン一 7 _オン （3 36mg) を得た。 ,■ H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 40 (d, 1 H, J = 1. 5H z), 8. 35 (d， 1 H, J = 2. 9Hz), 8. 02 (d d, 1 H， J =8. 8， 5. 6 H z), 7. 72 (d d， 1 H, J = 9. 0， 2. 5H z), 7. 6 5— 7. 5 9 (m, 1 H), 7. 5 1 (d d, 1 H, J = 2. 9， 1. 6Hz), 7. 2 3 (s， 1 H), 3. 8 5 (s， 3H)， '3. 72 ( t, 2H, J = 1 0. 3Hz)， 3. 3 1 ( t , 2 H, J = 10. 3 H z ).
補助工程 1
メチル 5—ヒ.ドロキシ _ 3—ピリジンカルボキシレート'（2. O g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20mL) 溶液に、 炭酸セシウム （5. 1 g) およ びヨウ化メチル （0. 89mL) を加え、 室温にて攪拌した。 40時間後、 反応 液を濃縮し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3〜3 ： 4) で精製し、メチル 5—メ トキシ一 3—ピリジンカルボキシレート （9 58mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 8 3 (d, 1 H， J = 1. 9Hz), 8. 4 8 (d, 1 H, J = 3. OH z), 7. 7 7 (d d， 1 H， J = 2. 9， 1. 7H z)， 3. 96 ( s , 3H)， 3. 9 1 (s, 3H).
補助工程 2
補助工程 1で得られたメチル 5—メ トキシ一 3—ピリジンカルボキシレ一ト (9 58 mg) のメタノール（8 m L) —テトラヒ ドロフラン （8mL)溶液に、 氷冷下、 リチウムクロリ ド （729mg) および水素化ホク素ナトリウム （65 l mg) を加え、 室温にて攪拌した。 8. 5時間後、 硫酸水素カリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマ,トグラフィ一 （酢酸ェチル） で精製した。 得られた生成物 （38 7mg) をクロ口ホルム （4mL) に溶解し、 1， 1, 1—トリス （ァセチルォキシ） 一 1， 1—ジヒ ドロ一 1， 2—ベンゾヨウドキソル一 3— ( 1 H) —オン （D e s s _Ma r t i n試薬； 1. 30 g) を加え、室温にて攪拌した。 1. 5時間後、 エタノール （4mL) を加えた。 室温で 40分攪拌した後、 不溶物を濾去した。 濾液を濃縮して得られた残さをシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸エヂ ノレ ：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 5—メ トキシ一ピリジン一 3—カルボアルデ ヒ ド （ 3 7 1 m g ) を得た。 ..
iH— NMR (CDC 1 3) δ 1 0. 1 1 (s， 1 H) , 8. 6 7 (d， l H, J = 1. 9Hz)， 8. 56 (d, 1 H, J = 3. OH z), 7. 6 2 (d d, 1 H, J = 2. 8， 1. 7 H z), 3. 93 ( s , 3 H).
実施例 1—29 .
6— [5_ ((S) — 3—ヒ ドロキシーピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフノレオ ロメチル一フエニル] —4— (5—メ トキシ一ピリジン一 3—ィル） 一 7—ォキ ソ一 2, 3， 6， 7—テトラヒ ドローピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1一力 ルポキサミ ド
Figure imgf000436_0001
工程 1
実施例 1—28で得られた 6— （5—フルオロー 2—トリフルォロメチルーフ ェニル） ー4一 （5—メ トキシ一ピリジン _ 3—ィル） 一 1, 2， 3， 6—テト ラヒ ドローピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン（1 O Omg)および（S) —3— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシ） 一ピロリジン （14 Omg) ' を、 実施例 1一 23工程 1と同様の反応を行レ、、 シリカゲル薄層クロマトグラフ ィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 5 ： 1) で精製し、 4_ (5—メ トキシーピリジ ン一 3—ィル） 一6— {5- [(S) —3— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォ キシ） 一ピロリジン一 1一^ fル] — 2—トリフルォロメチノレ一フエ二ル} — 1, . 2， 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オン （52 mg) を得た。 ; 'H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d， 1 H, J = 1. 6 H z ), 8. 3 2 (d， 1 H, J = 2. 8 H z), 7. 61— 7. 58 (m， 1 H) , 7. 54— 7. 52 (m， 1 H), 6. 61 (d d, 1 H, J = 8. 6， 2. 1 Hz), 6. 53— 6. 51 (m， 1H), 4. 96 (s， 1 H), 4. 73-4. 65 (m, 1 H), 4. 55-4. 48 (m, 1 H), 3. 90— 3. 80 (m, 3 H), 3. 86 (s, 3H)， 3. 61-3. 23 (m, 7 H), 2. 20— 2. 04 (m, 2H), 1. 83- 1. 64 (m， 2 H), 1. 59- 1. 48 (m, 4 H). 工程 2 . .
工程 1で得られた 4— (5—メ トキシーピリジン一 3—ィノレ）一 6— {5— [(S) —3— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシ） 一ピロリジン一 1一ィル] ― 2—トリフノレオロメチノレ一フエ二ル} 一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドローピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 7—オン （52mg) のテトラヒ ドロフラン （lm L) 溶液に、 窒素雰囲気下、 氷冷にてトリエチルァミン （0. 018mL)、 4_ ジメチルァミノ一ピリジン （1. lmg) およびトリホスゲン （1 lmg) を順 に加え、 水冷下攪拌した。 30分後、 トリェチルァミン （0. 018mL) およ びトリホスゲン （1 lmg) を追加し、 同温度にて、 更に 30分攪拌した。 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層ク 口マトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 4— (5—メ トキシーピリジン一 3 —ィノレ） 一7—ォキソ _6— {5- [(S) -3- (テ、トラヒ ドローピラン一 2— ィルォキシ） 一ピロリジン一 1 _ィル] — 2—トリフルォロメチノレーフエ-ノレ } ー2， 3， 6, 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン _ 1_カル ' ボキサミ ド （4 lmg) を得た。'
:H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 42 (d， 1 H, J = 1. 5Hz), 8. 3 7 (d, 1 H, J = 2. 6 H z), 7. 61 (d, 1 H, J = 8. 7H z), 7.
42-7. 40 (m, 1 H), 6. 64 (d d， 1 H, J = 8. 7, 1. 9 H z), 6. 50 (d， 1 H, J = 2. 3 H z ), 4. 73- 4. 65 (m， 1H)， 4.
57— 4. 49 (m, 1 H), 4. 43— 4. 23 (m, 2H), 3. 90-3. 82 (m, 1 H), 3. 88 (s， 3H)， 3. 64— 3. 03 (m， 7 H), 2. 29 - 2. 06 (m， 2H), 1. 89— 1. 68 (m, 2H), 1. 60— 1. 47 (m， 4H).
工程 3
工程 2で得られた 4— (5ュメ トキシ一ピリジン _ 3 fル） 一7—ォキソ一 6- {5- [(S) —3— (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィルォキシ） 一ピロリジ ン一 1—ィノレ] — 2—トリフルォロメチノレ一フエ二ル} -2, 3, 6， -7—テト ラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1—カルボキサミ ド （4 lmg) のメタノール （lmL) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸 1水和物 （1 3mg) を加え、 室温にて攪拌した。 5時間後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた粗結晶を、 酢酸ェチ ルーへキサンの混合溶媒で洗浄し、 6— [5_ ((S) 一 3—ヒ ドロキシーピロリ ジン一 1—ィル） 一 2 _トリフルォロメチルーフエニル] -4- (5—メ トキシ —ピリジン一 3—ィル） 一 7—ォキソ一 2， 3, 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—カルボキサミ ド （28mg) を得た。
— NMR (DMSO- d 6) 6 ： 8. 40 (d， 1 H， J = 2. 8 H z ), 8. 39 (d， 1 H, J = 1. 9Hz), 7. 62- 7. 59 (m, 1 H), 7. 55 (d d, 1 H, J = 2. 6, 1. 9Hz)， 6. 74— 6. 7 1 (m, 2H), 5. 05-4. 98 (m, 1 H), 4. 43— 4. 39 (m, 1 H), 4. 15— 4. 08 (m, 2H)， 3. 87 (s， 3 H), 3. 47-3. 16 (m, 6H)， 2. 10- 1. 89 (m, 2 H).
'実施例 1— 30
6 - (5 _ブロモ _ 2—トリフルォロメチノレ一フエニル） 一 4_ (3， 5—ジメ チル一 7ェニノレ） 一2—メチノレ一 1, 2， 3, 6—テ十ラヒ ドローピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン
Figure imgf000439_0001
工程 1
4—ヒ ドロキシ一ブタン一 2—オン （14. 7 g) のクロ口ホルム （1 50m L)溶液に、 ジヒ ドロピラン （16. 7mL) およびカンファースルホン酸（1. 94 g) を加え、 室温にて、 15時間攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 得られた粗生成物 ' をエタノール（20 OmL)に溶解し、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリゥム（3.
16 g) を加え、 同温度で攪拌した。 20分後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜1 ： 1) で精製し、 4— . (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィルォキシ） 一 2—ブタノール （24. 2 g) を 得た。 、 1 H-N R (CDC 13) δ ： 4. 62— 4. 60 (m, 1 H), 4. 07-3. 83 (m, 3H)， 3. 61-3. 55 (m, 2H), 1. 84- 1. 66 (m, 4H), 1. 64- 1. 48 (m, 4H)， 1. 22 (d, 3 H, J =6. 5 H z ). 工程 2
工程 1で得られた 4 _ (テトラヒドロ一ピラン一 2 _ィルォキシ） 一 2—ブタ ノール （24. 2 g) の N， N—ジメチノレホノレムアミ ド （10 OmL) 溶液に、 氷冷下にて、 60%水素化ナトリウム （6. 7 g) を加え、 20分攪拌した。 ベ ンジルブロミ ド （1.8mL) を加え、 室温にて 1時間攪拌した後、 氷水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた粗生成物 を、 メタノール （10 OmL) —テトラヒ ドロフラン （1 OmL) に溶解し、 力 ンファースルホン酸 （2. 0 g) を加えた。 室温にて、 2時間攪拌後、 炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （70mL) に溶解し、 氷冷にて、 トリフエニル ホスフィンジブロミ ド （6 1. 6 g) を少量ずつ加えた。 室温にて、 1. 5時間 攪拌後、有機層を水（10 OmL)、酢酸ェチル（10 OmL)およびへキサン（6 OmL) を加え、 有機層を分離した。 水洗、 乾燥、 濃縮して得られた残さを、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ; 20) で精製 し、（3—プロモー 1—メチル一プロボキシメチル）一ベンゼン（27 g)を得た。 'Η— NMR (CDC 13) δ ： 7. 38— 7. 27 (m, 5 H), 4. 61 (d， 1 H, J = 1 1. 7Hz), 4. 45 (d, 1 H, J = 1 1. 7Hz)， 3. 80 —3. 70 (m, 1 H), 3. 60-3. 45 (m, 2H), 2. 1 7— 2. 06 (m, 1 H), 2. 0 1— 1. 89 (m, 1 H), 1. 23 (d, 3 H， J = 6. OH z).
工程 3,
マグネシウム （2. 1 7 g) に工程 2で得られた （3—プロモー 1ーメチルー プロポキシメチル） 一ベンゼン （22. 4 g) のテトラヒ ドロフラン （8 OmL) 溶液を、 アルゴン下、 1時間かけて滴下した。 この混合物を、 室温にて 1 間攪 拌した後、 _ 70°Cに冷却した N—メ トキシ一 3, 5, N—トリメチルーベンズ アミ ド （13. 2 g).のテトラヒドロフラン .（20 OmL) 溶液に、 10分力、け て滴下した。 室温に戻し、 1時間攪拌した後、 1 N塩酸 （8 OmL) を加え、 齚 酸ェチルで抽出した。 有機層 水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 15〜1 ： 10) で精製し、 4—ベン ジロキシ一 1— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 1—ペンタノン （18. 8 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ 7. 56 (s, 2 H), 7. 37— 7. 25 (m, 5H)， 7. 19 (s, 1 H), 4. 60 (d， 1 H， J = 1 2. 1Hz), 4. 4 4 (d, 1 H, J = 1 2. 1 H z ), 3. 69— 3. 60 (m， 1 H), 3. 08 —3. 02 (m, 2 H), 2. 36 (s, 6 H), 2. 05— 1. 87 (m, 2 H), 1. 27 (d， 3H， J = 5. 6 H z ).
工程 4
工程 3で得られた 4—ベンジロキシー 1 _ (3， 5—ジメチルフエニル） 一 1 —ペンタノン （18. 8 g) のテトラヒ ドロフラン （100m L) 溶液に、 アル ゴン下、 一 70°Cにて、 リチウム ジイソプロピルアミ ド （2M ヘプタン一テ トラヒ ドロフラン一ェチルベンゼン溶液； 38mL) を滴下した。 同温度にて 1 時間攪拌後、 この混合物を、 _70°Cに冷却したジェチル ケトマロネート （1 1. 6mL) のテトラヒ ドロフラン （200mL) 溶液に加えた。 同温度にて、 1. .5時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻した。 酢酸ェ チルで抽出して、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトダラ ' フィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10〜1 ： 3) で精製し、 ジェチル 2—
[3—べンジロキシ一 1— (3， 5—ジメチノレ一ベンゾィル） 一ブチル] —2— ヒ ドロ,キシ一マロネート （23. 85 g) を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 60 (s, 2H), 7. 36— 7. 1 1 (m, 6H), 4. 99 (d， 1H， J = 22. 3 H z ), 4. 86-4. 62 (m, 1 H), 4. 47-4. 24 (m, 3H)， 4. 16— 3. 87 (m, 3 H), 3. 5 5-3. 27 (m, 1 H), 2. 21 (s， 6 H * 0. 7), 2. 1 9 (s， 6 H *0. 3)， 2. 06-2. 03 (m, 1 H), 1. 36- 1. 31 (m, 3H)， 1. 18- 1. 09 (m, 6 H).
工程 5 ,
工程 4で得られたジェチル ' 2_ [3_べンジロキシ_ 1— (3， 5_ジメチ ノレ一ベンゾィノレ） 一ブチノレ] — 2 _ヒ ド、口キシ一マロネー ト （23. 85 g) の エタノール （1 10mL) 溶液に、 ヒ ドラジン 1水和物 （3. 2mL) を加え、 55°Cにて加熱攪拌した。 12時間後、 メタンスルホン酸 （5. 26mL) を加 え、 還流下攪拌した。 10時間後、 室温に戻し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で中 和した。エタノールを留去した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 -2 : 1) で精製し、 ェチル 5— （2—ベンジロキシ一プロピル） —6— （3， 5—ジメチルフエニル） 一3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一ピリダジン一 4—力 ルボキシレート （1 1. 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 32 (b r s， 1 H)， 7. 31— 7. 2 7 (m, 3H)， 7. 13-7. 12 (m， 2 H), 7. 03 (s, 1 H), 6. 8 1 (s, 2H)， 4. 41 (d q, 2 H, J = 1. 5, 7. 2 Hz), 4. 26 (d， 1 H, J = 1 2. 1 Hz), 4. 1 3 (d， 1 H， J = 12. 1 H z), 3. 33 (d d q, 1 H, J = 7. 9, 5. 7, 6. OHz)， 3. 01 (d d， 1 H, J = 1 3. 2， 7. 9Hz), 2. 62 (d d, 1 H, J = 1 3. 2， 5. 7 H z ) , 2. 31 (s, 6H)， 1. 37 ( t , 3 H, J = 7. 2H z), 0. 99 (d, ' 3H, J = 6. OHz).
工程 6
工程, 5で得られたェチル 5— (2—ベンジロキシ一プロピル） 一 6— (3， 5—ジメチルフエニル） 一3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドローピリダジン一 4—力 ノレボキシレート （1 1. 2 g) および実施例 1 _ 1補助工程 2で得られた 2—フ ノレオロー 4—ニトロ一 1一トリフノレオロメチルーベンゼン （10. 8 g) を.、 実 施例 1— 1工程 4と同様の反応を行レ、、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン =1 ： 5〜1 ： 4) で精製して、 ェチル 5— （2—ベンジ 口キシ一プロピル） 一6— (3, 5—ジメチルフエニル） 一2— (5—二トロ一 2_トリフルォロメチルーフ ニル） _ 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダ ジン一 4—カルボキシレート （1 1. 2 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45— 8. 41 (m, 2H), 8. 02 (d, 1 H, J = 9. 3H z), 7. 37- 7. 30 (m, 3 H), 7. 23-7. 1 9 (m， 2.H), 7. 04 (s， 1 H), 6. 89 (s， 2 H) , 4. 46— 4. 35 (m， 2H)， 4. 32 (d, 1 H， J = 1 2. 1 H z), 4. 22 (d， 1 H， J = 12. lHz)， 3. 46 (d d q, 1 H, J = 8. 3, 5. 3, 6. 0Hz), 3. 08 (d d， 1 H, J = 13. 4， 8. 3Hz), 2. 71 (d d， 1 H, J = 1 3. 4， 5. 3 H z), 1. 37 (t， 3 H, J = 7. 0Hz), 1. 06 (d， 3 H, J =6. 0Hz).
工程 Ί
工程 6で得られたェチル 5— (2—べンジロキシ一プロピル） 一 6_ (3, 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一 2— (5—ニトロ一 2—トリフノレオロメチノレーフエ二 ノレ） 一 3 キ,ソ一 2， 3—ジヒ.ドロ一ピリダジン一 4—カル キシレート （1
I .. 2 g ) を、 実施例 1一 2と同様の反応を行い、 シリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜2 ： 1) で精製して、 ェチル 2—
(5—ァミノ一.2—トリフルォロメチル一フエニル） 一5— (2—ベンジロキシ 一プロピル ) _6— （3， 5—ジメチルフエニル） 一 3—ォキソー2， 3—ジヒ ' ドロ一ピリダジン一 4一カルボキシレート （10. 65 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 51 (d， 1 H, J = 8. 3Hz), 7. 3 4-7. 26 (m, 3H), 7. .20-7. 15 (m, 2H), 7. 00 ( s , 1 H)， 6. 92 ( s , 2.H), 6. 72-6. 69 (m， 2 H), 4. 44— 4. 3 1 (m, 2H)， 4. 23 (b r s, 2 H), 3. 43 ( d d q , 1 H, J = 7. 5, 5. 7, 6. 4 H z), 3. 08 (d d, 1 H, J = 1 3. 2， 7. 5Hz)，
2. 67 (d d, 1 H, J = 1 3. 2, 5. 7Hz)， 2. 28 (s, 6 H), 1. 34 (t， 3 H, J = 7. 2H z), 1. 03 (d, 3 H, J = 6. 4 H z). 工程 8
工程 7で得られたェチル ？— （5—ァミノ一 2—トリフルォロメチル一フエ ニル） 一5— (2—べンジロキシ一プロピル） 一 6— （3, 5—ジメチノレフエ二 ル） 一 3—ォキソ一2， 3—ジヒドローピリダジン一 4一カルボキシレート （1 0. 65 g) を、 実施例 1— 3と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製して、 ェチル 5_ (2- ベンジロキシープロピル） 一2— (5—ブロモ一 2 _トリフルォロメチル一フエ ニル） 一6— (3， 5—ジメチルフエニル） 一3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 ピリダジン一 4—カルボキシレート （4. 51 g) を得た。
^- MR (CDC 13) δ ： 7. 73— 7. 63 (m, 3H)， 7. 38-7. 27 (m, 3 H), 7. 19— 7. 18 (m, 2 H), 7. 02 ( s , 1 H), 6. 90 (s， 2 H), 4. 40— 4. 38 (m, 2 H), 4. 24 (q , 2H, J =
I I. 1 H z ), 3. 44 (d d q, 1 H, J = 7. 9, 5. 6， 6. 0Hz)，
3. 07 (d d , 1 H， J = 1 3. 4， 7. 9 H z ), 2. 68 (d d, 1 H, J = 1 3. 4， 5. 6 H z), 2. 2.7 (s， 6H)， 1. 36 ( t , 3H， J = 7. 0Hz)， 1. 04 (d， 3H， J = 6. 0Hz).
工程 9
工程 8で得られたェチル 5_ (2—ベンジロキシ—プロピル） —2— (5— ブロモ一2—トリフルォロメチルーフエニル） 一6— (3， 5—ジメチルフエ二 'ル）一3—ォキソ一2， 3—ジヒ ド D—ピリダジン一 4—カルボキシレート（4.
51 g) のテトラヒ ドロフラン （20m L) —エタノール （4 OmL) 溶液に、 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （7. 7mL) を加え、 室温にて 30分、 60°Cに て 3時間攪拌した。 室温に戻し、 1 N塩酸で中和した後、 テトラヒドロフラン一 エタノールを留去して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 得られた残さ （4. 2 g) のジォキサン （45mL) — tert—ブタノール （.20 mL) 溶液に、 トリェチルァミン （2. 27mL) およびジフエエルホスホリル アジド （1. 76mL) を順に加えた。 室温にて、 30分攪拌後、 100°Cに昇 温して、 6時間加熱攪拌した。 室温に戻した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 8~1': 4) で精製し、 得られた生成物 （4. 9 g) を、 クロ口ホルム （50mL) に溶解した。 メタンスルホン酸（5. OmL) を加え、 室温にて、 1. 5時間攪拌後、 さらにメタンスルホン酸 （5. OmL) を追加し た。 反応液を室温にて 20時間攪拌後、 飽和炭酸水素ナトリ ム水溶液を少量ず つ加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 4〜 ： 1) で精製し、 得 られた生成物 （1. 8 g) を、 クロ口ホルム （3 OmL) に溶解した。 チォニル クロリ ド （0. 31mL) を加え、 60°Cにて攪拌した。 2時間後、 反応液を濃 縮して得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 3) で精製した。 得られた生成物 （1. 7 1 g) を、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド （2 OmL) に溶解し、 カリウム tei't—ブトキシド （410 mg) を加え、室温にて攪袢した。 1時間後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、乾燥、濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン： 酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 6— （5—ブロモ一 2_トリフルォロメチノレー フエニル） 一 4— (3， 5—ジメチルーフエニル） 一 2—メチノレ一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 7—オン （375mg) を得た。
' 1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 71- 7. 67 (m, 3 H), 7. 18 ( s， 2H), 7. 04 ( s , 1 Η)' 4. 87 (b r s， 1 H), 4. 32-4. 28 (m, 1 H), , 3. 57-3. 34 (m, 1 H), 2. 98— 2. 8 1 (m， 1 H), 2. 35 ( s , 6 H), 1. .38 (b r s , 3 H).
実施例 1—31
1—ァセチル一 6 _ (5—ブロモー 2— トリフノレオ口メチノレ一フエ二ノレ） 一.4― (3, 5—ジメチル一フエニル） 一 2_メチル一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロ —ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一7—オン
Figure imgf000446_0001
実施例 1— 30で得られた 6_ (5—ブロモ— 2— トリフルォロメチル一フエ 二ノレ） 一4一 （3, 5—ジメチノレ一フエ二ノレ） _ 2—メチノレー 1 , 2, 3， 6 - テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン (285m g) の酢 酸 （3. OmL) 溶液に、 ァセチルクロリ ド （0. 1 3mL) を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) 精製し、 1ーァセチル— 6— (5- ブロモー 2— ト リ フノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一4— (3， 5—ジメチノレ一フエ ニル） 一 2—メチル一 1, 2， 3， 6—テ トラヒ ドローピロ口 [2， 3-d] ピ リダジン一 7—オン （250mg) を得た。 'H— NMR (CDC 13) δ ： 7.. 75- 7. 70 (m, 3 H), 7. 1 5 ( s， 2 H), 7. 09 ( s , 1H)， 5. 07— 4. 95 (m， 1 H), 3. 64— 3. 49 (m， 1 H), 2. 49— 2. 31 (m, 1 OH), 1. 29 (b r s, 3 H). 実施例 1— 32
1一ァセチルー 4— (3, 5—ジメチル一フエニル） 一6— [5 - ((S) — 3— ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィノレ） _ 2—トリフノレオロメチルーフエ-ノレ] - 2—メチル一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— ピリダジン —7—オン
Figure imgf000447_0001
実施例 1—31で得られた 1—ァセチル一 6— （5—ブロモ一2—トリフルォ ロメチノレ一フエ二ル） 一 4— (3, 5—ジメチル一フエニル） 一 2—メチル一 1， 2, 3， 6 テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— d] ピリダジン一 7—オン （13 Omg) および （S) —3— (tert—ブチルージフエ二ル一シラニルォキシ） 一 ピロリジン （ 1 2.1 m g ) を、 実施例 1 _ 26と同様の反応 行い、 得られた生 成物 （1 15mg) を、 テトラヒ ドロフラン （5mL) に溶解した。 テトラブチ ルアンモニゥム フルオリ ド水和物 （1 28mg) を加え、 室温にて 30分攪拌 後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3〜酢酸ェチル） で 精製し、 1ーァセチル一4— (3， 5—ジメチル一フエ-ル） 一 6— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一フエ二 ル] — 2—メチル一 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3- d] ピリ ダジン一 7—オン （46mg) を得た。 'H-N R (CDC 1 3) δ ： 7.. 60 (d, 1 H, J = 6. 4Hz), 7. 1 7 ( s, 2H)， 7. 06 (s , 1 H), 6. 66— 6. 5 1 (m， 2H)， 5. 0 5-4. 92 (m, 1 H), 4. 60 (s， 1 H), 3. 5 9- 3. 30 (m， 5 H), 2. 59- 2. 26 (m, 1 0 H), 2. 2 2- 2. 00 (m, 2 H), 1. 8 5 (b r s , 1 H), 1. 35— 1. 1 9 (m, 3 H).
'実施例 1—3 3
4— (3, 5—ジメチル一フエニル） 一6— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピ 口リジ,ン一 1—ィル）一 2 _トリフルォロメチル一フエ二ノレ]一 2—メチノレ一 1， 2, 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン
Figure imgf000448_0001
実施例 1— 32で得られた Γ—ァセチルー 4— (3， 5—ジメチルーフエニル） —6— [5 - ((S) — 3—ヒドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一2—トリフノレ ォロメチノレ一フエニル ] _ 2—メチノレ _ 1， 2, 3， 6—テドラヒドロ ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 7—オン （6 1mg) のエタノール （2mL) 溶液 に、 ヒ ドラジン 1水和物 （0， 2 OmL) を加え、 室温にて攪拌した。 2時間後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、 乾 燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 : 1) で精製し、 4— (3， 5—ジメチル一フエニル） 一6— [5 - ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一フエ二 ル] 一 2—メチルー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3- d] ピリ ダジン一 7—オン （29m g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 J δ ： 7. 58 (d, 1 H, = 9. OH z), 7. 2 1 - 7. 1 8 (m， 2 H), 7. 0 1 (s， 1 H), 6. 58 (d d, 1 H， J = 9. 0, 1. 9 H z ), 6. 5 2 (d， 1 H, J = 1. 9 H z ), 4. 9 3 (b r , 1 H)， 4. 58-4. 5 1 (m, 1 H)， 4. 3 3— 4. 20 (m， 1 H), 3. 5 5— 3. 22 (m, 5H)， 2. 89 (b r s , 1 H)， 2. 3 3 ( s， 6 H) , 2. 1 7- 2. 0 1 (m, 2 H) , 1. 36 (b r , 3 H).
'実施例 1— 34
5 - (5 _ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエニル） — Ί— (3， 5—ジメ トキシ フエニル） 一 3， 5—ジヒ ドロ一2H—フロ [2， 3-d] ピリダジン —4—オン
Figure imgf000449_0001
工程 1
2, 3—ジヒ ドロフラン （ OmL) のテトラヒ ドロフラン （5 3mL) 溶 液に、 アルゴン下、 一 78°Cにて、 tert—ブチルリチウム （1. 6M ペンタン 溶液； 1 8. 2mL) を滴下した。 滴下後、 40分かけて 0°Cまで昇温した。 再 度、 — 78°Cに冷却し、 トリブチルチンクロリ ド （7. 1 7mL) を加えた後、 冷却浴をはずし、 1時間攪拌した。 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有 機層を乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン = 1 ： 1 00〜 1 ： 1 ) で精製し、 トリプチルー (4， 5—ジヒ ドロ一フラ ン一 2—ィル） ースタナン （5. 48 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ 5. 06 ( t， 1 H， J = 2. 6 H z), 4. 2 3 ( t , 2H， J = 9. 5 H z), 2. 5 7 ( t d , 2 H, J = 9. 5， 2. 5 H z ), 1. 5 7- 1. 50 (m, 6 H), 1. 38 - 1. 29 (m, 6H)， 1. 0 1— 0. 96 (m， 6 H), 0. 90 ( t , 9 H， J = 7. 3 H z ).
工程 2 工程 1で得られた卜リブチルー.（4, 5—ジヒ ドローフラン一 2—ィル） 一ス タナン （5. 48 g) の塩化メチレン （55mL) 溶液に、 氷冷下にて、 ジイソ プロピルェチルァミン（0.266mL)およびトリクロロァセチルクロリ ド（ 1. 82mL) を加えた。 冷却浴をはずし、 3時間攪拌後、 反応液を、 炭酸水素ナト リウム水溶液にあけた。 クロ口ホルムで抽出、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シ ' リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20) で精製 した。 得られた生成物 （2. 83 g) を、 メタノール （450mL) に溶解し、 トリェチルァミン （ 50 m L) を加えた。 室温にて 16時間攪袢後、 反応液を濃 縮した。得られた残さに希塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を乾燥、 濃縮し、 メチル 2—トリブチルスタニル一4, 5—ジヒ ドロ一フラン一 3—力 ルボキシレート （2. 21 g) を得た。 -. 'H-NMR (CDC 13) δ ： 4. 49 (d d, 2H, J = 9. 4, 10. 2H z)， 3. 70 (s, 3 H), 2. 78 (d d, 2H, J = 9. 4， 10. 2Hz), 1. 57- 1. 46 (m, 6 H), 1. 37— 1. 26 (m, 6H)， 1. 14— 1. 02 (m, 6 H) , 0. 8.9 (t， 9 H, J = 7. 2 H z ).
工程 3 、 .
工程 2で得られたメチル 2_トリブチルスタニル一4， 5—ジヒ ドロ一フラ ン— 3—カルボキシレート （41 7mg) のジォキサン （2mL) 溶液に、 アル ゴン下、 .3, 5—ジメ トキシベンゾイルクロリ ド （200mg) およびビス （ト リフエ二ノレホスフィン） パラジウム （II) ジクロリ ド （35mg) を加えた。 1 00°Cにて 40分攪拌後、 ヨウ化銅 （I ) (9. 5mg) を加え、 同温度にて攪拌 を継続した。 40分後室温に戻し、不溶物をセライ トにて濾去、濾液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3〜 1 : 2) で精製し、 メチル 2— (3, 5—ジメ トキシ一べンゾィル） 一4, 5 —ジヒ ドロ一フラン一 3—カルボキシレート （29 lmg) を得た。
1 H-NMR (CDC】 3) δ ： 7. 09 (d， 2 H, J = 2. 3Hz)， 6. 7 1 ( t， 1 H, J = 2. 3 H z), 4. 73 (t, 2 H, J = 9. 9 H z ) , 3. 85 (s， 6H)， 3. 56 ( s , 3H)， 3. 12 ( t , 2 H, J = 9. 9 H z ). 工程 4
工程 3で得られたメチル 2— （3， 5—ジメ トキシ一べンゾィル） 一4， 5 —ジヒ ドロ一フラン一 3—カルボキシレート （291mg) および実施例 1—8 補助工程 1で得られた （5—ブロモ— 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一ヒ ' ドラジン （33 Omg) の 1ーブタノール （ 1. 5mL) 溶液に、 トリフノレオ口 酢酸 （0. 030mL) を加えた。 70°Cにて 1. 5時間攪拌後、 1ーブタノ一 ル （1. 5mL) および炭酸セシウム （812mg) を加えて、 同温度にて攪拌 を継続した。 1. 5時間後、 室温に戻し、 水を加え、 醉酸ェチルで抽出した。 有 .機層を水洗、乾燥、濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： べキサン = 1 ： 9〜2 ： 3) で精製し、 得られた粗結晶を、 酢酸ェチル—へキサ ンの混合溶媒で洗浄して、 5— (5—ブロモ—2—トリフルォロメチル—フエ二 ノレ） 一7— （3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一3, 5—ジヒ ドロ一 2 H—フロ [2, 3-d] ピリダジン 4—オン （1 28mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 77- 7. 65 (m， 3 H), 7. 10 (d, 2H， J = 2. 3 H z ), 6. 52 (t, 1 H， J = 2. 3 H z), 4. 90 (t, 2 H, J = 9. 6 H z ), 3. 8 1 (s， 6 H), 3. 29 ( t , 2 H, J = 9. 6H z).
実施例 1— 35 .
7 - (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一5— [5 - ((S) —3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン一 1—ィノレ） _ 2— トリフノレオロメチノレ一フエニル] —3， 5—ジヒ ドロ一 2 H—フロ [2， 3-d] ピリダジン一 4—オン
Figure imgf000451_0001
実施例 1一 34で得られた 5—.（5—ブロモ—2—トリフルォロメチルーフエ ニル） 一7— （3， 5—ジメ トキシーフエニル） —3, 5—ジヒ ドロー 2H—フ 口 [2, 3-d] ピリダジン一 4—オン （1 28mg) および （S) — 3—ヒ ド 口キシ—ピロリジン（0. 026mL) を、実施例 1一 1 7と同様の反応を行い、 クロ口ホルム一酢酸ェチルより結晶化して、 7— (3, 5—ジメ トキシ一フエ二 ル） 一 5— [5— （（S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリ フルォロメチルーフエニル] —3, 5—ジヒ ドロー 2H—フロ [2, 3-d] ピ リダジン一 4—オン （108mg) を得た。
—醫 R (DMSO- d 6) δ ： 7. 6 1 (d, 1 H, J = 8. 8Hz), 6. 99 (d， 2H， J = 2. 1Hz), 6. 73 (d d, 1 H, J = 2. 1 , 8. 8 Hz), 6. 62 (b r s， 2H)， 5. 04 (d, 1 H, J =3. 7 H z ) , 4. 90 ( t, 2H, J = 10. 0Hz), 4. 42 (b r s , 1H)， 3. 76 (s， 6H), 3. 49-3. 34 (m, 3H), 3. 20-3. 15 (m, 1H), 3. 16 ( t , 2 H, J = 10. OH z), 2. 1 1— 2. 00 (m， 1 H), 1. 9 7- 1. 89 (m， 1 H).
実施例 1—36
7_ (3， 5—ジメ 卜キシ- フエニル） - 5 - (5—フノレ才ロ一2—トリフノレ才 ロメチノレ一フエ二ノレ） 一 3, 5—ジヒ ドロ一 2H—チエノ [2， 3— d] ピリダ ジン一 4，オン
Figure imgf000452_0001
工程 1
ェチル クロログリオキシレート （10. 0 g) の塩化メチレン （1 2 OmL) 溶液に、 氷冷にて、 N， O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩およびトリェチ ルァミン （1 7. lmL) を加えた。室温にて 30分攪拌後、反応液を濃縮した。 残さにテトラヒ ドロフラン （4 OmL) を加え、 不溶物を滹去した。 濾液を濃縮 ' し、 ェチル 1— (N—メ トキシ一 N—メチル一ァミノ） 一 1—ォキソ一ァセテ ート （1 1. 3 g) を得た。 1—ブロモ一 3， 5—ジメ トキシベンゼン （5. 0 g) のテ 卜ラヒ ドロフラン （5 OmL) 溶液に、 アルゴン下、 一 78。Cにて、 n —ブチル リチウム （2. 71M へキサン溶液； 8. 23mL) を滴下した。 同温度にて 20分攪拌後、 — 78°Cに冷却したェチル 1— (N—メトキシ一N —メチルー ミノ） _ 1—ォキソ一ァセテ一ト （1 1. 3 g) のテトラヒ ドロフ ラン （10 OmL) 溶液に 10分かけて滴下した。 同温度にて 30分攪拌後、 1 N塩酸 （1 O OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10 〜1 ： 5) で精製し、 ェチル (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一ォキソ一ァ セテート （1. 3 g) を得た。 '
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 13 (d， 2 H, J = 2. 2Hz), 6. 7 3 ( t , 1 H, J = 2. 2 H z), 4. 45 (q, 2 H, J = 7. 2H z ), 3. 84 (s， 6 H),. 1. 42 ( t , 3 H, J = 7. 2H z).
工程 2
工程 1で得られたェチル （3, 5—ジメ トキシ一フエ二ル） 一ォキソ一ァセ テ一ト （1. 2 g) のテトラヒ ドロフラン （15mL) —メタノール （15mL) —水 （3 OmL) 溶液に、 0. 5 M水酸化ナトリウム水溶液 （5mL) を、 pH 10. 5以下かつ 0°C以下の条件を維持しつつ滴下した。 滴下終了後、 ジェチル ェ一テルで抽出した。 水層を 1 N塩酸で p H 1に調整し、 ジェチルェ一テルで 2 回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） —ォキソー酢酸 （900mg) を得た。 'H-NMR (CDC】 3) δ ： 7. 48 (d， 2 H， J = 2. 3Hz)， 6. 7 9.( t , 1 H, J = 2. 3 H z), 6. 10 (b r s， 1 H), 3. 86 (s， 6 H).
工程 3
工程 2で得られた （3， 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一ォキソ—酢酸 （450 ' mg) のトルエン （5mL) 懸濁液に、 氷冷下にて、 トリェチルァミン （0. 3 6mL)および塩化チォ-ル（0. 18mL) を加えた。室温にて 20分攪拌後、 不溶物,を濾去して、 濾液を濃縮した。 残さをテトラヒドロフラン （3mL) に溶 角？し、 1—カルボエトキシシクロプロピル卜リフエニルホスホニゥム テトラフ ノレォロボレート （97 Om g) およびナトリウム スルフイ ド （ 161 mg) の テ卜ラヒ ドロフラン （8mL) 溶液に、 氷冷下にて加えた。 室温にて 30分攪拌 後、 還流下 48時間加熱攪拌した。 不溶物を濾去して、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 20〜1 : 4) で精製し、ェチル 2 - (3， 5—ジメ トキシ一ベンゾィル） 一 4, 5—ジヒドロ一チォフェン一 3— カルボキシレート （47mg). を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ': 7. 1 1 (d， 2 H, J = 2. 2 H z), 6. 6 8 (t， 2 H, J = 2. 2 Hz), 3. 96 (q， 2H， J = 7. 1Hz), 3. 83 (s， 6 H), 3. 53— 3. 46 (m, 2H), .3. 32- 3. 25 (m, 2H), .0. 97 ( t , 3 H, J = 7. 1 H z).
工程 4
工程 3で得られたェチル 2— (3, 5—ジメ トキシ一ベンゾィル） 一4, 5 —ジヒドローチォフェン一 3—カルボキシレート （45mg) および実施例 1一 12補助工程 2で得られた（5—フルオロー 2—トリフルォロメチル—フエニル） —ヒ ドラジン トリフルォロアセテート （l O Omg) を、 実施例 1—8工程 3 と同様の反応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 1) で精製して、 7— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） —5— （5— フルオロー 2— トリフルォロメチル一フエニル） 一3， 5—ジヒ ドロー 2H—チ エノ [2， 3- d] ピリダジン一 4一オン （25mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 8 3 (d d， 1 H, J = 8. 6， 5. 8 H z ), 7. 34- 7. 20 (m, 2 H), 6. 8 3 (d, 2 H, J = 2. 0H z)， 6. 52. ( t , 1 H, ] = 2. OH z), 3. 8 1 (s , 6 H), 3. 5 5— 3. 44 (m, 4 H).
'実施例 1一 3 7
7- (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 5— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシー ピロリジン一 1ーィノレ） 一 2— トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ] 一 3, 5—ジヒ ドロ一 2 H—チェノ [2, 3- d] ピリダジン一 4—オン
OH
Figure imgf000455_0001
実施例 1 36で得られた 7— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 5— (5 一フルオロー 2_ トリフルォロメチル一フエニル） 一 3, 5—ジヒ ド ΰ_ 2Η— チエノ [2， 3— d] ピリダジン一 4—オン （2 3mg) および （S) _ 3—ヒ ドロキシーピロリジン （0. 006mL) を、 実施例 1一 2 3工程 1と同様の反 応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 7— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 5— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシーピロ リジン一 1—ィノレ） 一 2— トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ] - 3 , 5—ジヒ ドロ — 2H—チエノ [2， 3- d] ピリダジン一 4一オン（5mg)、および 7— （3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 5— [5 - ((S) 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン — 1—ィル） 一 2— トリフノレオロメチノレ一フエニル] 一 2 H—チェノ [2, 3 - d] ピリダジン一 4—オン （3. 7mg) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 7.· 59 (d， 1 H， J = 8. 8Hz)， 6. 8
6 (d, 2 H, J = 2. 3Hz)， 6. 6 1 (d d， 1 H， J = 8. 8， 2. 1 H z)， 6. 53 (d， 1H， J = 2. lHz)， 6. 5.0 (t, 1 H, J = 2. 3 Hz), 4. 6 1 (b r s， 1 H), 3. 81 (s, 6H)， 3. 58— 3. 37 (m，
7 H), 3. 34- 3. 26 (m, 1H)， 2. 22— 2. 01 (m, 2 H). 実施例 1— 38
7- [5- ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一2—トリフルォ ロメチル一フエニル] —5— [3—メチル _5_ (ォキサゾーノレ一 5—ィル） - フエニル] — 1， 3, 4， 7—テトラヒ ドロ一 2H—ピリ ド [2, 3_d] ピリ ダジン一 8—オン
Figure imgf000456_0001
後述する実施例 471で得られた 7— [5— ((S) —3—ヒドロキシ一ピロリ ジン一 1_ィル） 一 2—トリフルォロメチル一フエニル] 一 5— [3—メチノレ一 5 - (ォキサゾール一 5—ィル） 一フエニル] — 7H—ピリ 'ド [2, 3-d] ピ リダジン一 8—オン （52mg) の酢酸 （1. 5mL) 溶液に、 酸化白金 （10 mg) を加えた。 3気圧の水素下、室温にて、 12時間攪拌後、触媒を交換して、 再度、 同条件で 8時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮して得られた残さ に、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル〜クロ口ホル ム： メタノール = 10 : 1) で精製して、 7— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン一 1一ィル） 一 2— トリフルォロメチル一フエニル] —5— [3—メ チル— 5— （ォキサゾ一ル— 5—ィル） 一フエニル] 一 1， 3, 4, 7—テトラ ヒ ドロー 2 H—ピリ ド [2， 3- d] ピリダジン一 8—オン（22 m g ) を得た。 iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 90 ( 1 Η, s), 7. 60— 7. 5 3 (2 H, m), 7. 4 7 ( 1 H, s)， 7. 34 ( 1 H， s), 7. 26 ( 1 H， s ), 6. 62-6. 5 1 (2 H, m) , 5. 7 5 ( 1 H, s)， 4. 5 9 ( 1 H, b' r s)， 3. 5 9- 3. 2 2 (6 H, m), 2. 57 (2H, b r s)， 2. 42 (3 H, s)， 2. 22- 1. 99 (2 H, m), 1. 9 1 (2H, b r s ).
実施例 1 8
4— (,3, 5—ジメ トキシフエニル） 一6— [5— (3—ヒ ドロキシ一ピロリジ ン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一フエ二ル] — 1， 2, 3， 6—テト ラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3 -d] ピリダジン一 7—オン
Figure imgf000457_0001
工程 1
実施例 1—20 aで得られた 6— （5—ブロモ一 2—トリフルォロメチノレ一フエ ニル） 一4一 （3， .5—ジメ トキシーフエニル） 一 1， ' 2, 3， 6—テトラヒ ド ローピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （8. 93 g) のクロロホノレム (4 5mL) —テトラヒ ドロフラン （ 1 8mL) の混合溶液に、 水冷下にてピリ ジン （2. 1 8mL) およびェチル クロ口ホルメート （2. 58mL) を加え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 氷水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 3〜2 ： 3) で精製し、 ェチル 6— (5—ブロモ— 2—トリフルォロ メチル一フエニル） 一4— (3， 5—ジメ 卜キシフエニル） 一 7—ォキソ一 2， 3， 6, 7—テ トラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3- d] ピリダジン一 1—カルボキシ レート （10. 1 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 75 - 7. 65 (3H, m) , 6. 66 (2 H, d， ゾ =2. 3 H z) ， 6. 51 ( 1 H， t， /= 2. 3H z) , 4. 28 (2 H, q, 7=7. OH z) ， 4. 19 (2H, t , ゾ =8. 9Hz) , 3. 80 (6 H, s ) , 3. 30-3. 1 2 (2H， m) ， 1. 3 1 (3 H, t， J =7. OH z) .
工程 2
工程, 1で得られたェチル 6— (5 _ブロモ _ 2 _トリフルォロメチルーフエ ニル） ー4一 （3， 5—ジメ トキシフエニル） 一 7—ォキソー2， 3， 6, 7 - テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—カルボキシレート （1. 0 g) および （S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （160mg) を、 実施例 1 一 1 5と同様の反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン =3 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 得られた生成物 （700mg) を テトラヒ ドロフラン （2 m L) —エタノール （3. 5mL) に溶解し、 2 N水酸 化ナトリウム水溶液 （1. 83 mL) を加えた。 室温にて 1 2時間攪拌後、 水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 '有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：アセトン =2 ： 1) で精製し、 更に酢酸ェ チルより結晶化して、 4— (3, 5—ジメ トキシフエエル） 一6— [5 - (3— ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一2—トリフルォ'ロメチノレーフエニル] - 1, 2, 3， 6—テ 卜ラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （2 7 Omg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 60 ( 1 Η, d , /= 8. 8 H z), 6. 7 7 ( 2 H, d， /= 2. 3Hz)， 6. 60 ( 1 H, d d， 7=8. 6, 2. 3H z), 6. 54 ( 1 H, d, /= 2. 3H z), 6. 48 ( 1 H, t , /= 2. 3 Hz), 4. 90 ( 1 H, b r s)， 4. 6 1—4. 57 ( 1 H， m), 3. 90— 3. 78 (8H， m), 3. 56- 3. 20 (6H， m), 2. 19-2. 03 (2 H, m). 実施例 3 26
2 - { 4 - (3, 5—ジメチル一フエニル） 一 6— [5 - (3—ヒドロキシメチ ル—ァゼチジン一 1 _ィル） — 2—トリフルォロメチレ一フエニル] — 7—ォキ ソ一 2， 3, 6， 7—テトラヒドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1—ィ ル} ーァセ トアミ ド
Figure imgf000459_0001
工程 1
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム （9mg)、 rac- 2 , 2'_ビス （ジフヱニルホ スフイノ） 一 1， —ビナフチル（27mg) および炭酸セシウム （1 7 Omg) の混合物に、 ジォキサン （2. 7mL) を加え、 室温にて攪拌した。 1時間後、 実施例 1一 25で得られたメチ [6— （5—ブロモ _ 2—トリフルォロメチ ル一フエニル） 一 4一 （3， 5、一ジメチルーフエニル） 一 7—ォキソ一 2, 3， 6， 7—テトラヒドローピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1一ィル] —ァセテ ート （20 Omg) および実施例 1一 2 3補助工程 2で得られた 3— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼチジン （7 7mg) の tertプタノ ール （1. 3mL) 溶液を加え、 1 00°Cにて 2.. 5時間攪拌した。 反応液を室 温に戻し、 不溶物をセライ トにてろ去した。 濾液を濃縮して得られた残さを、 シ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜 1 ： 2) で精製し、 メチル （4— (3, 5—ジメチル一フエニル） 一 7_ォキソ一6— { 5 - [3- (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼチジン一 1—ィル] — 2—トリフルォロメチル一フエ二ル} — 2, 3， 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3- d] ピリダジン一 1—ィル） 一ァセテ一ト （ 1 93m g) を导た。 ifi— NMR (CDC 13) δ ： 7. 54 ( 1 H, d, ゾ =8. 6Hz) , 7. 1 6 (2H, s) ， 7. 00 ( 1 H, s) ， 6. 43— 6. 37 (2H, m) , 4. 62 -4. 58 (3H， m) , 4. 05— 3· 96 (2 H, m) , 3. 92 (1
H, d d, ゾ = 10. 0， 6. 9 H z ) ， 3. 87-3. 80 (1 H， m) ， 3. 78 - 3. 62 ( 7 H, m) , 3. 59— 3. 48 ( 2 H, m) , 3. 30— 3.
' 18 ( 1 H, m) , 3. 1 3-2. 95 (2 H, m) , 2. 33 (6H， s) ,
I. 85- 1. 66 (2H， m) , 1. 62— 1. 48 (4 H, m) .
工程 2 ,
工程 1で得られたメチル （4— (3, 5—ジメチル一フエニル） 一 7—ォキ ソ一 6— {5— [3— （テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） ーァゼ チジン一 1一ィル] _ 2—トリフルォロメチル一フエ二ル} —2, 3, 6, ,7- テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 1—ィル） 一アセテート （1 9 Omg) を実施例 1—27と同様に反応を行った。 得られた粗生成物をテトラ ヒ ドロフラン（0. 5m L) —メタノール（1. OmL) に溶解し、 2 N塩酸（0. 5mL) を加えた。 室温にて 1時間攪拌後、 食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1)で精製し、 更に酢酸ェチルーへキサン混合溶媒より結晶化して、 2— {4_ (3.， 5—ジメ チルースェニル） 一 6— [5 - (3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン _ 1一ィル） — 2 _トリフルォロメチル一フエニル] 一 7—ォキソ一 2, 3， 6， 7—テトラ ヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 1一^ ^ル} —ァセトアミ ド （121 mg) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 7. 58 ( 1 H, d， /= 8. 8 1 H z), 7. 1 5 (2 H, s)， 7. 03 ( 1 H, s), 6. 69 (1 H， b r s), 6. 46 ( 1 H， d, /= 8. 58 H z ), 6. 39 ( 1 H, d， ゾ =2. 32 H z ), 5. 3 0 ( 1 H, b r s), 4. 51 ( 1 H， d， ゾ = 1 5. 3 1 H z), 4. 1 9 ( 1 H, d， ゾ = 1 5. 54 H z ), 4. 05-4. 00 (2 H, b r m), 3. 86 —3. 80 (4H, m), 3. 76 - 3. 72 (2 H, b r m), 3. 30-3. 20 ( 1 H, m), 3. 14-3. 07 (1H， m), 2. 97 -2. 90 ( 1 H, m), 2. 34 (6 H, s ).
実施例 329
4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 6 ' ' - [ 5 - (3—ヒ ドロキシメチノレ一ァゼチジン一 1—ィル） 一 2—トリフノレオ口 メチル一フエニル Ί - 1 , 2， 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピ リダジ,ン一7—オン
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窒素雰囲気下、 実施例 1 _ 22 aで得られた 6 _ ( 5—ブロモ— 2—トリフル ォロメチル一フエニル） 一4一 （3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1— (2— ヒ ドロキシーェチル） ー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （250mg) と補助工程 3で得られたァゼチジン一 3— ィルーメタノール トシル酸塩 (1 79mg) の N， N—ジメチルァセトアミ ド (1. 88mL) _ ί e r ί—ブタノ一ル （0. 63 m L) 混合溶液に、 炭酸力 リウム （1 27m g) を加えた。 1 30°Cで 32時間攪拌した後、反応液を 50°C にて、 水を加えて室温にて 1 2時間攪拌した。 析出した結晶を濾取、 乾燥後、 メ タノール一 トルエン混合溶媒より再結晶、 次いでアセ トン中スラリー洗浄 （5 0°C) を行い、 4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ —ェチル） 一 6— [5 - (3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン _ 1—ィル） _ 2 —トリフノレオ口メチノレ一フエニル]一 1， 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3- d] ピリダジン一 7—オン （14 2mg) を得た。
JH-NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 56 ( 1 Η, d, J = 8. 8H z), 6. 66 (2H， d， J = 2. 3 H z ), 6. 5 5— 6. 5 3 (2H， m), 6. 40 ' (1 H， d, J = 2. 3 H z), 4. 79 (1 H， t , J = 5. 2Hz), 4. 69 ( 1 H, t , J = 5. 2H z), 3. 9 3 (2 H, t, J = 7. 9 Hz), 3. 76 -3. 6 9 ( 1 OH, m) , 3. 6 6- 3. 6 3 (2H， m) , 3. 58— 3. 5 3 (4 H, m), 3. 22-3. 0 1 (2H, m), 2. 86— 2. 7 7 ( 1 H， m).
補助工程 1 .
1— t e r t—ブトキシカルボニル—ァゼチジン一 3—カルボン酸 （1 0 g) のジメチルスルホキシド （20mL) 溶液に、 炭酸カリウム （9. 60 g ) 及び ヨウ化メチル （3. 7mL) を順に少しずつ加えた。 室温にて 2時間攪拌後、 ク ェン酸水溶液を加え、 トルェ で抽出した。 トルエン層を水、 及び食塩水で洗浄 し、全水層より トルエンで再度抽出した。 トルエン層を合わせて、乾燥、濃縮し、 メチル 1一 ί e /" ί—ブトキシカルボニル一ァゼチジン _ 3—カルボキシレー ト （10. 5 g ) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 4. 1 1 (4Η, d， ゾ = 7. 7Hz) , 3. 7 6 (3Η, s ) ， 3. 40-3. 3 2 ( 1 H， m) ， 1. 4 5 (9H, s ) . 補助工程 2
補助工程 1で得られたメチル 1一 ί e r ί—ブトキシカルボ二ル―ァゼチジ ンー 3—カルボキシレート （5. 0 g) のトルエン （50mL) 溶液に、 一 1 7 〜一 1 3°Cにて、 ナトリウム ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウム ヒ ドリ ド （65w t% トルエン溶液； 7. 68mL) を 40分かけて滴下した。 同温度にて 20分攪拌後、 クェン酸水溶液を加え、 トルエンで抽出した。 トルェ ン層を硫酸水素力リゥム水溶液、 食塩水、 及び炭酸水素ナトリゥム水溶液で順に 洗浄した後、全水層より トルエンで再度抽出した。 トルエン層を合わせて、乾燥、 濃縮し、 i e r i—ブチル 3—ヒドロキシメチルーァゼチジン _ 1一カルボキ シレート （3. 8 9 g) を得た。
H-NMR (CDC 1 3) δ ： 4. 0 1 (2Η, t, ゾ =8. 6H z) , 3. '7 9 ( 2 Η, d d , /= 6. 5, 5. 3Ηζ) ， 3. 70 (2Η， d d, ゾ =8. ' 6, 5. 3Hz) , 2. 7 7 - 2. 6 6 (l H， m) ， 1. 7 7 (1 Η， t, J =5. 3 Hz) , 1. 45 (9H, s) .
補助工程 3
補助工程 2で得られた t e r ί—ブチル 3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン 一 1 _カルボキシレート （3. 70 g) に、 メタノール （1.2m L)、 及びトシル 酸 1水和物 （4. 5 2 g) を加えた。 内温 5 5 °Cにて、 7時間攪拌後、 反応.液を 減圧濃縮した。 残留する水をトルエンで共沸留去した後、 テトラヒドロフランを 加えた。 析出した結晶を濾取、 乾燥し、 ァゼチジン一3—ィル一メタノール ト シル酸塩 (4. 9 7 g) を得た。
1H— NMR (DMSO- d 6). δ ： 8. 46 (2Η, b r s) , 7. 49 (2H, d, /= 7. 9 H z) ， 7. 1' 3 (2 H, d, ゾ = 7. 9H z) , 5. 06 ( 1 H, b r s) , 3. 98— 3. 90 (2H, m) , 3. 80- 3. 72 ( 2 H, m) ， 3. 50 (2H, d , ゾ = 5. 1 H z ) ， 2. 92- 2. 8 1 ( 1 H, m) , 2. 30. (3 H, s ) .
実施例 2〜 40 1
実施例 1 _ 1〜； I— 38から選ばれる方法と同様にして、 実施例 2〜 40 1の 化合物を得た。 実施例 1一 1〜： I一 46の化合物及び同様にして得られた実施例 2〜 40 1の化合物を下記の表 1〜 9 2に示した。 なお、 表中、 左の列は実施例 番号を、 右の列は対応する化合物の構造式をそれぞれ示す。 /:/ O-ε9Ώε1£/-0SAV
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L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 表 1
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表 22
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表:
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表 25
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表:
Figure imgf000489_0001
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06
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L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 表 30
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表
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66
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L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 表 40
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表 41
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147
148
149
150
151 表 4:
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表 52
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ΐΊ3
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L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV SIS
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518
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540
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実施例 402— 1
5— [5— （3—ヒ ドロキシ一プロピルァミノ） —2—二トロ一フエニル] 一 7 一 [3—メチル一 5― (ォキサゾールー 5—ィル）一フエニル] _ 5 H—フロ [2， 3-d] ピリダジン一 4—オン
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工程 1
フラ 一 3—力.ルボン酸 （374mg) のテトラヒ ドロフラン （1 OmL) 溶 液に、 アルゴン下、 一 78°Cにて、 リチウム ジイソプロピルアミド （1. 5M シクロへキサン溶液； 4. 45mL) を 10分かけて、 滴下した。 同温度にて、 1時間攪拌後、 実施例 47 1工程 2で得られた N—メ トキシ— 3 , N—ジメチル - 5 - (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ベンズアミ ド （1. 0 g) のテトラヒ ドロフラン （3mL) 溶液を、 一 78°Cにて 10分かけて滴下 した。 冷却浴をはずし、 14時間攪拌後、 10%クェン酸水溶液 （2 OmL) を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 2— [3—メチル —5— （テ トラヒ ドロ一ピラン一 2 Tルォキシメチル） 一べンゾィル] —フラ ンー 3—カルボン酸 （1. 2 g).を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 9 5 ( s， 1 H), 7. 8 6 ( s , 1 H), 7. 7 2 (d， 1 H, J = 1. 9H z), 7. 5 3 (s , l.H), 7. 28 (d, 1 H, J = 1. 9H z)， 4. 74 ( t， 1 H, J = 3. 7H z), 4. 8 7— 4. 56 (AB， 2 H), 3. 95- 3. 90 (m, 1 H), 3. 5 9— 3. 5 5 (m， 1 H), 2. 48 (s， 3 H), 1. 9 1 - 1. 55 (m, 8H). 工程2 . .
工程 1で得られた 2— [3—メチル一 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィル ォキシメチル） 一ベンゾィル] —フラン一 3—カルボン酸 （1. 2 g) を、 実施 例 1 _ 1工程 3と同様の反応を行い、 Ί— [3—メチル _5 _ (テトラヒドロ一 ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] — 5H—フロ [2， 3— d]. ピリ ダジン一4—オン （1 93mg) を得た。
^H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 3. 1 1 ( s， 1 H) , 8. 3 3 (d， 1 Η， J = 1. 9H z), 7. 8 2 ( s , 1 H), 7. 7 9 ( s , 1 H), 7. 30 (s， 1 H), 7. 2 2 (d， 1 H, J = l . 9H z)， 4. 7 5— 4. 50 (m, 3 H), 3. 8 5- 3. 79 (m， 1 H)， 3. 53— 3. 4 7 (m, 1 H), 2. 42 (s , 3 H), 1. 79- 1. 64 (m, 2 H)， 1. 5 8- 1. 48 (m, 4 H). 工程 3
工程 2で得られた 7— [3—メチルー 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィル ォキシメチル） 一フエニル] — 5H—フロ [2， '3- d] ピリダジン一 4—オン ( 1 9 3mg) および 4—クロ口一 2—フノレオ口 _ 1—ニトロベンゼン （9 9 m g) を、 実施例 1— 5と同様の反応を行い、 5— (5—クロ口一 2—二トロ一フ ェニル） 一 7— [3—メチル一 5— (テトラヒドローピラン一 2—ィルォキシメ チル） 一フエニル] — 5H—フロ [2, 3-d] ピリダジン一 4—オン （269 mg) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 09 (d, 1 H， J = 8. 8 H z), 7. 8 6 (d, 1 H, J = 1. 9 Hz), 7. 7 9 ( s , 1 H)， 7. 7 1 (d， 1 H, J = 2. 3Hz), 7. 58 (d d, 1 H， J =8. 8， 2. 3H z)， 7. 34 (s , 1 H)， 7. 1 8 (d， l.H， J = 1. 9H z), 4. 86— 4. 55 (A B, 2H), 4. 74 ( t， 1 H, J = 3. 7H z), .3. 9 7 - 3. 92 (m, 1 H), 3. 60- 3. 54 (m， 1 H)， 2. 45 (s， 3 H), 1. 92— 1. 5 1 (m, 6 H).
' 工程 4 '
工程 3で得られた 5— (5—クロ口一 2—二トロ一フエニル） 一7— [3—メ チル一 ,5— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] —5 .H—フロ [2，. 3-d] ピリダジン一 4—オン （26 9mg) の 1， 3—ジメチ ノレ— 2—イミダゾリ ドン（2mL)溶液に、 3—ヒ ドロキシ一プロピルアミン（0.
4mL) を加えた。 マイクロウエーブ （40W， 1 30〜1 40°C) を 1 Q分照 射後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 5— [5— (3—ヒ ドロキシ一プロピノレアミノ） 一 2—二トロ一フエニル] 一 7— [3- —メチルー 5— （テトラヒ.ドロ一ピラン _ 2 _ィルォキシメチル） 一フエニル] — 5H—フロ [2, 3-d] リダジン一 4—オン .（296 mg) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ': 8. 1 6 (d, 1 H, J = 8. 8 H z ) , 7. 8 6 ( s , 1 H), 7. 8 2 (d， 1 H， J = 2. 3 H z), 7. 78 (s , 1 H), 7. 3 1 ( s， 1 H), 7. 1 8 (d, 1 H, J = 2. 3Hz), 6. 6.6 (d， 1 H, J. = 2. 8.H z ), 6. 62 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 8H z)， 5. 24 ( t, 1 H， J = 5. 3 H z), 4. 84— 4. 54 (AB, 2 H), 4. 7 3 ( t， 1 H, J = 3. 7 Hz), 3. 96 - 3. 9 1 (m, 1 H), 3. 84— 3. 80 (m, 2H), 3. 58 - 3. 53 (m, 1 H), 3. 40- 3. 36 (m, 2 H), 2. 43 (s， 3 H), 1. 9 2— 1. 5 3 (m, 8 H).
工程 5
工程 4で得られた 5 _ [5 - (3—ヒ ドロキシ一プロピルァミノ） 一 2—二ト 口一フエニル] — Ί一 [3—メチル一 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォ キシメチル） 一フエニル] — 5 H—フロ [2, 3 - d] ピリダジン一 4—オン （2 ' 96 m g) のエタノール （3mL).溶液に、 p—トノレエンスノレホン酸 1水和物 （ 1 9mg) を加えた。 室温にて、 3. 5時間攪拌後、 トリェチルァミン （0. 03 mL) を加え、 更に 5分攪拌した。 酢酸ェチルー水を.加え、 2層を分離し、 水層 より.酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた残さ （21 . 2mg) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) に溶解した。 イミダゾリ ' ' ゥ Λ ジクロメート （384m g) を加え、 室温にて、 4時間攪拌後、 水を加え て、酢酸ェチルおよびクロロホルムの混合溶媒で抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮レて得られた残さを、 テトラヒ ドロフラン （lmL) —メタノール （3mL) に溶解し、 p—トルエンスルホニルメチル イソシアニド （1 16mg) および .炭酸カリウム （1 1 2mg) を加えた。 60°Cにて、 4時間.攪拌後、率温に戻し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカズル薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し 5— [5 - (3—ヒ ドロキシ一プロピノレアミノ） _ 2—ニトロ一フエ二ル] — 7— [3 - メチノレ一 5— （ォキサゾーノレ一 5—ィル） 一フエ二,レ] — 5H—フロ [2， 3— d] ピリダジン一 4—オン （§ 4mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 18 (d， 1 H, J = 9. 3Hz)， 8. 1 5 (s， 1 H), 7. 94 ( s , 1H), 7. 87 (d, 1 H， J = 1. 9 H z ), 7. 85 ( s， 1 H), 7. 58 ( s , 1 H)， 7. 42.( s , 1 H), 7. 20 (d， 1 H, J = 1. 9. Hz)， 6. 67 (d， 1 H, J = 2. 8Hz), 6. 63 (d d, 1 H， J = 9. 3， 2. 8Hz)， 5. 31 (s, 1 H), 3. 82 ( t , 2
H, J =5. 6 H z), 3. 40— 3. 36 (m, 2H), 2. 48 (s， 3 H),
I . 93— 1. 87 (m, 2H).
実施例 402— 2
6— (5—ブロモー 2_トリフルォロメチノレ一フエニル） 一 4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7 一オン
Figure imgf000560_0001
実施例 1— 20 aで得られた 6— （5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル—フエ 二ル） 一 4— (3, 5—ジメ トキシーフエ二ノレ） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ド 口一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （2. 0 g) のクロ口ホルム （6 OmL)溶液に、 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァソ一 p.—ベンゾキノン （ 1. 83 g) を加えた。 50°Cにて、 18時間攪拌後、 水 （5 OmL) を加え、、クロ 口ホルム （5 OmL) で 2回抽出した。 有機屑を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3〜1 ： 2) で精製 し、 6— (5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル一フエニル） ー4一 （3, 5 - ジメ トキシ一フエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン _ 7—オンを主成分とする混合物 （2. 6 g) を得た。
実施例 402—3
N- ((R) - 1 - { 3 - [4- (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1— (2— ヒ ドロキシ一ェチル） 一 7—ォキソ一 1， 7—ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 6—ィル] —4—トリフルォロメチル一フエ二ル} —ピロリジン一 3—ィル） —ァセトアミ ド
Figure imgf000561_0001
工程 1
実施例 402_ 2で得られた 6— (5 _ブロモ— 2—トリフルォロメチル一ァ ェニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1, 6—ジヒドロ一ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （ 1 · 3 g) の N， N—ジメチルホルムァ ' ミ ド （25mL) 溶液に、 2 2—ブロモエトキシ） 一テトラヒ ドロ一 2 H— - ピラン （0: 621 mL) および炭酸セシウム （1. 3 g) を加えた。 60°Cに て、 15'時間攪拌後、 2— (2—ブロモエトキシ） 一テトラヒドロ一 2 H—ビラ ン （0. 207mL) および炭酸セシウム （0. 43 g) を追加した。 60でに て、 さらに 4時間攪拌後、 水 （50mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で 2 回抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 6— (5—ブロモ— 2—トリフ ノレオロメチノレ一フエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） - 1 - [2 ― (テトラヒ ドローピラン一 2 fルォキシ） 一ェチル] — 1， 6—ジヒ ドロ一 ピロ口 [2， 3-d] ピリダジン一 7—オン （1. O g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 76— 7. 66 (m, 3 H), 7. 37 (d, 1 H, 1 =2. 8 H z ), 6. 93 (d , 2 H， J = 2. 3Hz), 6. 63 (d , 1 H, J = 2. 8 H z ), 6. 5 5 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z)， 4. 8 8 (d d d， 1 H, J = 1 3. 9， 6. 0， 3. 2H z ), 4. 7 5 (d d d， 1 H, J = 1 3. 9， 7. 0， 3. 2 H z ), 4. 5 4 (b r s， 1 H)， 4. 1 7— 4. 0 3 (m, 1 H)， 3. 8 7 - 3. 74 (m, 1 H), 3. 8 3 ( s , 6 H)， 3. 44 (b r s， 1 H), 1. 8 3— 1. 7 1 (m, 1 H), 1. 7 1— 1. 6 2 (m, ' ' 1 H), 1. 6 0- 1. 4 1 (m， 5 H).
工程 2 .
工程, 1で得られた 6 _ (5—ブロモ一 2 _トリフルォロメチル—フエニル） 一 4— (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1— [2— （テトラヒドロ一ピラン一 2—ィルォキシ） ーェチル] — 1， 6—ジヒ ドロ一ピロ口， [2, 3 - d] ピリダ ジン一 7—オン （l O Om g) および （R) -N- (ピロリジン一 3—ィル） ― ァセトアミド （24. 7m g) を、 実施例 1 _ 2 6と同様の反応を行い、 シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ ノレ = 1 0 ： 1 ) で精製し て、 N— ((R) — 1— { 3 - [4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一 7—ォ キソ一 1— [2— (テトラヒ .ドロ一ビランー 2—ィルォキシ） 一ェチル] 一 1， ' 7—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3 - d] ピリダジン一 6—ィル] —4—トリフルォ. • ロメチルーフエ二ル} —ピロリジン一 3—ィル） 一ァセトアミ.ド （l l Omg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) 6 ： 7. 6 1 (d， 1 H, J = 8. 8 H z), 7. 3 4 ( d， 1 H， J = 2. 8 H z), 6. 9 5 (d, 2 H, J = 2. 3 H z )， 6.
6 2一 6. 5 9 (m, 3H), 6. 5 3 ( t , 1 H , J = = 2, 3 H z ), 5. 6 9
( s ， 1 H), 4 . 9 2 -4. 8 6 (m, 1 H)， 4. 7 8一 4. 7 2 (m, 1 H)，
4. 6 3 -4. 5 1 (m, 2 H)， 4. 1 1 - 4. 0 5 (m, 1 H), , 3 . 8 7 -
3. 7 7 (m, 2H), 3. 8 3 ( s , 6 H), 3. 7 0一 3. 3 6 (m , 4 H),
3. 2 7 - 3. 1 9 (m, 1 H), 2. 3 2 - 2. 2 3 (m， 1 H), , 2 . 0 3 -
1. 9 6 (m, 1 H), 1. 9 7 ( s , 3 H), 1. 8 1一 1. 4 6 (m , 6 H). 工程 3 工程 2で得られた N— ((R) - 1 - {3- [4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエ ニル) 一7—ォキソ一 1一 [2— （テ トラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシ） 一 ェチル] — 1, 7—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— d]、ピリダジン一 6—^ fル] ― 4_トリフルォロメチルーフエ二ル} —ピロリジン一 3—ィル） 一ァセトアミ ド ( 1 1 Omg) のメタノール （2mL) 溶液に、 p—トルエンスノレホン酸 1水和 物.（3mg) を加えた。室温にて、 4時間攪拌後、炭酸水素ナトリゥムを加えた。 不溶物を濾去し、 濾液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノ一ノレ = 10 : 1) で精製して、 N_ ((R) — 1一 {3— [4— (3, 5—ジ メ トキシ一フエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 7—ォキソ一 1， 7 —ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 6ニイノレ] —4—トリフノレオ口 メチルーフエ二ル} —ピロリジン一 3—ィル） 一ァセトアミ ド （89mg),を得 た。 '
^-NMR (DMS 0- d 6) δ-： 8. 16. (d， 1 H), 7. 62— 7. 59 (m, 2H), 6. 84 (d., 2 H, J = l. 9 H z), 6. 74— 6. 62 (m, 4H)， 4. 99-4. 85 (m, 2H), 4. 43— 4. 32 (m, 1 H), 3.
79 (s, 6 H), 3. 78—、3. 69 (m， 2 H), 3. 58— 3. 1 1 (m， 4 H), 2. 24-2. 1 1 (m, 1H)， 1. 97— 1. 84. (m, 1 H)， 1.
80 (s, 3H).
実施例 402—7 .
7 - (4—フルォロ一 3—メチル一フエニル） 一'5— [5— (3—ヒ ドロキシメ チノレーアゼチジン一 1—ィル） 一 2 _ トリフルォロメチノレーフエニル] —4—ォ キソ一 4, 5—ジヒ ドローチエノ [2, 3-d] ピリダジン一 3—カルボン酸
Figure imgf000564_0001
工程 1
4—フルオロー 3—メチル一安息香酸（1 0 g) のクロ口ホルム （10 O L) 懸濁液に、 ォキサリルクロリ ド （8mL) および N， N—ジメチルホルムアミ ド · (0. 5mL) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を减圧濃縮し得られだ 残さを、 3, 4—ジブ口モチォフェン （7. 2mL) および 2硫化炭素 （60m L) の混合物中に加えた。 更 、 塩ィヒアルミニウム （8. 7 g) を加え、 室温に ' て 1 4時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 2 N塩酸を加えた後、 ジェチルエーテル - で抽出しだ。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた粗結晶を、 へキサンにて洗 浄し、 （3， 4一ジブ口モーチォフェン一 2—ィノレ） - (4—フルオロー 3—メチ ル一フエニル） 一メタノン （1 8. 4 g) 得た。
'Η - NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 3 (d d， 1 H, J= 2. 3， 7. 2H z), 7. 6 7 (m, 1 H), 7. 6 3 (s , 1 H), 7. 1 0 ( t , 1 H, ゾ =8. 8 H z), 2. 3 5 (d， 3H， ゾ = 2. 1 H z).
工程 2
工程 1で得られた （3, 4—ジブロモ—チォフェン一 2—ィル） 一 （4ーフノレ オロー 3—メチルーフエニル） 一メタノン （5 g) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （1 5mL) 溶液に、 シアン化銅 (3. 5 g) を加え、 140°Cにて 5時間 攪拌した。 反応液に氷水およびアンモニア水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層をアンモニア水洗浄、 乾燥、 .濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチル：へキサン: = 1 ： 3) で精製し、 2— (4—フルオロー 3—メチル —ベンゾィル） ーチォフェン— 3， 4—ジカルボ二トリル （ 1. 1 g) を得た。 'Η,- NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 25 ( s , 1 H), 7. 78 (d d， 1 H， . J= 2. 1， 7. OH z), 7. 72 (m, 1 H), 7. 1 9 (t, 1 H, ゾ = 8. ' ' ·6Η z), 2. 38 (d, 3H, ·ゾ = 1. 9 H z ).
工程 3 .
ェ¾.2で得られた 2— (4—フルオロー 3—メチル一ベンゾィル） ーチォフエ ン一 3， 4ージカルボ二トリノレ （1. 05 g) の 1—プロパノール （2 OmL) .溶液に、 実施例 1一 8補助工程 1で得られた （ 5—プロモ— 2—トリフルォロメ チル一フエニル） —ヒ ドラジン （1. 2 g) およびトリフルォロ酢酸 （0. 36 mL) を加え、 80°Cにて攪拌した。 8時間後、 炭酸セシウム （3. 0 3 g) を 少しずつ加え 1ひ 0°Cにて攪拌した。 1 2時間後、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2mL) を加え、 100°Cにて更に 1 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ pホルム ： メタノール = 30 ： 1) で精製し、 5_ (5 _ブロモ一 2— トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一 7— （4—フゾレオ口 _ 3 —メチル一フエ二ル） 一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一チエノ [2， .3— d] ピリダジン一 3 _カルボン酸 （42 Omg) を得た。 ·
:H - NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 9 3 ( s , 1- H), 7. 85 (d， 1 H, J =8. 6 H z ), 7. 7 7 (m, 2H), 7. 64 (m, 2 H), 7. 20 (t， 1 H, /= 8. 6 Hz), 2. 37 (d， 3H， /= 2. OH z).
工程 4
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム （9mg)、 rac— 2， 2，一ビス （ジフヱニルホ スフイノ） 一 1， Γ—ビナフチル （2 7mg) および炭酸セシウム （3 8 9mg) の混合物に、 ジォキサン （1. 3mL) を加え、 室温にて攪拌した。 1時間後、 工程 3で得られた 5— (5—ブロモー 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一 7 一 （4ーフノレオロー 3—メチノレーフェュノレ） 一4—ォキソ一4， 5—ジヒドロー チエノ [2, 3 - d] ピリダジン一 3—カルボン酸 （4 20mg) および 3—ヒ ドロキシメチル—ァゼチジン （9 0mg) のジォキサン （1. 3mL) -teitプタ ノール （1. 3 mL) の混合溶液を加え、 1 00°Cにて 1 5時間攪拌した。 反応 液を室温に戻し、 不溶物をセライ トにてろ去した。 濾液を濃縮して得られた残さ ' を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノ一ル= 20 ：
1) で精製し、 Ί— (4—フルオロー 3 _メチル一フエ-ル） 一 5— [5— (3 —ヒ ド,口キシメチル一ァゼチジン一 1—ィル） ._ 2—トリフルォロメチノレ一フエ ニル] —4—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一チエノ [2, 3 - d] ピリダジン一 3 —カルボン酸 （7 4m g) を得た。
JH - NMR (CDC 1 3) δ： 8. 9 0 ( s , 1 H), 7. 6 9 - 7. 6 2 .(m, 3H), 7. 2 2 - 7. 1 6 (m, 1 H), 6. 5 8 - 6. 54 (m, 1 H), 6. 4 5 - 6. 44 (m, 1 H)， 4. 1 0 - 3. 7 1 (m, 6 H)， 3. 0 2 - 2. ' 94 (m， 1 H), 2. 3 8 ( s， 3 H).
実施例 40 2 - 8
' メチル 7— (4 _フルォロ丄 3—メチノレ一フエニル） 一5— [5— (.3—ヒド 口キシメチル一ァゼチジン一 1.一ィル） 一 2 _トリフルォロメチル一フエニル] 一 4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一チエノ [2, 3 - d] ピリダジン一 :3—カル ボキシレート
Figure imgf000566_0001
実施例 40 2— 7で得られた 7— （4—フルオロー 3—メチルーフエニル） 5— [5— （3—ヒ ドロキシメチ /レーアゼチジン一 1一^ Tル） 一 2—トリフルォ ロメチル一フエニル ] —4—ォキソ一4, 5—ジヒ ドローチエノ [2， 3 - d] ピリダジン一 3—カルボン酸（3 1 mg) の N, N— ^メチルホルムアミ ド（0. 3m.L) 溶液に、 炭酸カリウム （24m g) およびヨウ化メチル （0. 00 5'm L) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 ' した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸 ェチル) で精製し、 メチル 7— (4—フルオロー 3—メチル一フエエル） 一 5 - [5厂 （3—ヒ ドロキシメチル一ァゼチジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロ メチル一フエ-ル] —4一ォキソ一4, 5—ジヒ ドロ一チエノ [2, 3 - d] ピ リダジン一 3 _カルボキシレート （9 mg) を得た。
:H - NMR (CDC 1 3) δ： 8. 0 8 ( s， 1 H), 7. 6 5 -■ 7. 5 7 (m, 3 H), 7. 1 6 - 7. 1 0 (m, 1 H), 6. 4 9 - 6. 4 5 (m, 2 H), 4. 06 - 3. 9 9 (m, 2H), 3. 9 5 ( s , 3H)， 3. 8 5 (d, 2H, ゾ 二- 6. 4 H z ) , 3. 7 7 - 3. 70 (m, 2 H), 2. 9 8 - 2. 8 8 (m, 1 H)， 2. 34 (d , 3 H, = 1. 9 H z).
' 実施例 4 1 7 ' '
' 6 - [5 - (3, 3—ジフルォロピロリジン一 1 fノレ） 一 2—トリフルォロメ チル一フエニル] —4— (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1， 6—ジ.ヒ ドロ一 ピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オン
Figure imgf000567_0001
工程 1
実施例 4 0 2 - 2で得られた 6— （5—ブロモ一 2— トリフルォロメチルーフ ェニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1， 6—ジヒ ドローピロ口 [2, 3-d] ピリダジン一 7—オン （790mg) の N, N—ジメチルホルム アミ ド （8mL) 溶液に、 2— (トリメチルシリル） 一エトキシメチルクロリ ド (0. 34mL) 及び水素化ナトリウム （60% ; 77 m g ) を加えた。 室温に て 1時間攪拌後、 氷水を加え、 齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ ：へキサン = 1 ： 5〜 1 :、4) で精製し、 6— (5 _ブロモ一 2—トリフルォ ΰメチルフエニル） 一4 一 （3， 5— メ トキシフエニル） 一 1一 （2— トリメチルシリルエトキシメチ ル） - 1, 6—ジヒ ドローピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オン （940 mg) を ί た。.
1H— NMR (CDC 13) δ ： 7. 75- 7. 67 ( 3 Η,, m) , 7. 44 (1 Η， d, 3. 2Η ζ) , 6. 93 (2Η, d , /= 2. 3Ηζ) ， 6. 74 ( 1 Η, d, ゾ =3. 2 Η ζ) , 6. 56 ( 1 Η, t , /= 2. 3 Η ζ ) ， 6. 10— 5. 90 (2Η, m) , 3. 83 (6 Η, s) , 3. 68-3. 56 (2 - Η, m) ， 0. 95-0. 89 (2Η, m) , 一 0. 04 (9Η, s ) .
工程 2
窒素雰囲気下、 酢酸パラジウム （4 m g)、 c— 2， 2，一ビス （ジフエ-ルホ スフイノ） 一 1， 1 'ービナフチル （1 lmg) および炭酸セシウム （1 56mg) の混合物に、 ジォキサン （1. 4mL) を加え、 室温にて攪拌した。 .1時間後、 工程 1で得られた 6— （5—ブロモ一 2—トリフルォ ϋメチルフエニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシフエニル） 一 1— (2—トリ'メチルシリルエトキシメチル） - 1 , 6—ジヒ ドローピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オン （10 Omg) および 3， 3—ジフルォロピロリジン （28mg) の er ブタノール （0. 65 mL) 溶液を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 不溶物を セライ トにてろ去した。 濾液を濃縮して得られた残さをクロ口ホルム （4mL) に溶解し、 ボロントリフルオリ ド ジェチルエーテル錯体 （0. 066mL) を 加えた。 室温にて 20分攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣にァセトニトリル （4 m L) 及びトリ トン B (40%水 溶液； 0. 167mL) を加えた。 室温にて 1. 5時間攪拌後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトダラ フィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) で精製し、 更にエタノールより 再結晶して 6— [5— （3, 3—ジフルォロピロリジン一 1一ィル） 一2—トリ フルォロメチノレーフエニル] —4— (3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 1， 6 - ジヒ ドローピロ口 [2， 3— d] ピリダジン一 7—オシ (36 m g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 38 ( 1 Η, b r s)， 7. 69 ( 1 H, d， J=8. 3Hz), 7. 35 ( 1 H, t, /= 2. 3Hz), 6. 98 (2H， d， ゾ =2. 3Hz)， 6. 72 ( 1 H, t , /= 2. 3 H z ), 6. 68— 6. 63 (2H, m), 6. 55 ( 1 H， t， ゾ =2. 3H z), 3. 83 (6H， s ), 3. 78- 3. 68 (2H, m) , 3. 60 (2H, t, ゾ =7. 2 H z ) 2. 57— 2. 43 (2H, m).
実施例 521
4 - (3, 5—ジメチノレフエ二ノレ） 一 2_ (5—モルホリン一 4—ィル一 2—二 トロ一フエニル) 一 2 H—フタラジン一 1—オン
Figure imgf000569_0001
工程 1
窒素雰囲気下、 マグネシウム （0. 79mg) に 3， 5—ジメチル—ブロモベ ンゼン （3. 67mL) のテトラヒ ドロフラン （2 OmL) 溶液を 30分かけて 滴下した。室温にて 1. 5時間攪拌後、一 Ί 0°Cに冷却したフタル酸無水物（ 3. 6 g) のテトラヒドロフラン （35mL) 溶液に滴下した。 室温に戻し 1. 5時 間攪拌した後、 2 N塩酸をゆつく り加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、 乾燥、濃縮後、残渣に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え pH〉 1◦に調整した。 水層をジェチルエーテルで洗浄、 .2 N塩酸で酸性に戻した後、 析出した結晶を濾 取し、 2— （3, 5—ジメチルーベンゾィル） 安息香酸 （4. 45 g) を得た。 'H-N R (CDC 1 3) δ ： 8. 09 (1 H， d, J= 7. 7Hz) , 7. 6 7 (1 H， t d, ゾ = 7. 4, 1. 2H z) , 7. 58 ( 1 H， t d, ゾ = 7. 7, 1. 2H z) ， 7. 38 ( 1 H, d， /= 7. 4H z) ， 7. 34 (2H, ' ' s ) , 7. 1 9 ( 1 H, s ) , 2. ' 34 (6 H, s ) .
工程 2 ■
工程 1で得られた 2— （3, 5—ジメチルーベンゾィル） 安息香酸 （4. 45 . g) のエタノール （40mL) 溶液に、 ヒ ドラジン 1水和物 （2. 2mL) を加 え、 還流下 4. 5時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 エタノール .（2 OmL) を留去した後、 析出した結晶を濾取し、 4一 （3， 5—ジメチルフエニル）. _ 2 H—フタラジン一 1—オン （4. 1 9 g) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 0. 36 ( 1 Η, b r s) ， 8. 5 5— 8. 5 0 (1 H， m) ， 7. 83- 7. 78 (3 H, m) ， 7. 20 ( 2 H, s ) ， 7. 1 6 ( 1 H, s ) , 2. 42 . (6 H, s ) .
工程 3 ：
工程 2で得られた 4— (3， 5—ジメチルフエニル） 一 2H—フタラジン一 1 —オン （200mg)、 炭酸カリウム （33 2mg)、. 4 _クロロー 2—フルォロ -- 1一-ト ベンゼン （ 1 6 9m g)、 及ぴモルホリン （0. 3 5mL) を、 実施 例 8 36 _ 1工程 2と同様の反応を行った。 シリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜2 ： 1) で精製し、 更に、 酢酸ェチル一へ キサン混合溶媒より再結晶して、 4一 （3， 5—ジメチルフエニル） _ 2— （5 一モルホリンー 4—イノレー 2—ニト口一フエ二ノレ） - 2 H—フタラジン一 1—ォ ン （ 240 m g ) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 58— 8. 54 ( 1 Η, m)， 8. 2 2 ( 1 H, d， J= 9. 5 H z ), 7. 85— 7. 7 7 (3 H， m), 7. 20 (2H， s), 7. 14 ( 1 H, s)， 6. 98 (1 H, d， J二 2. 8 H z ), 6. 90 ( 1
Figure imgf000571_0001
1, 3 _ジブロモ一 5—メチルベンゼン （20 g) のテ 卜ラヒ ドロフラン （2 O OmL) 溶液に、 アルゴン下、 78。Cにて、 n_ブチル リチウム （1. 5 9M へキサン溶液； 52. 8mL) を 10分かけて滴下した。 同温度にて、 1 時間攪拌後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （12. 4mL) を加えた。 一 78 °C にて 1. 5時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻した。 酢 酸ヱチルで抽出、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 粗生成物 （16 g) を得た。 こ れを、 エタノール （l O OmL) に溶解し、 氷冷にて、 水素化ホウ素ナトリウム (1. 51 g) を加えた。 同温度にて、 3. 5時間攪拌後、飽和食塩水を加えて、 ヱタノールを留去した。 水層より、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 残さをクロ口ホルム （l O OmL) に溶解し、 ジヒ ドロピラン （8. 75mL) およびカンファースルホン酸 （930mg.) を加えた。 室温にて 1 5 時間.攪拌後、炭酸水素ナトリゥム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、 . 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2 ' 0).で精製して、 2— (3—ブ モ一5—メチルーベンジルォキシ） 一テトラヒ ドロピラン. (1 9. 9 g ) を得た。
— R (CDC 13) δ ： 7. 32 ( s , 1 H), 7. 24 (s， 1 H), 7. 08 (s， 1 H), 4. 75-4. 67 (m, 2H), 4. 42 (d， 1 H， J 12. 1 H z ) , 3. 99-3. 84 (m, 1 H), 3. 60— 3. 50 (m, 1 H), 2. 32 (s, 3H), 1. 91 - 1. 53 (m, 6H).
工程 2
工程 1で得られた 2— (3—ブロモー 5—メチル一ベンジルォキシ） 一テトラ ヒドロピラン （13. 5 g) のテトラヒ ドロフラン （10 OmL) 溶液に、 アル ゴン下、 一78。Cにて、 n_ズチル リチウム （1. 59M へキサン溶液； 3 ' 2. 7mL) .を： 10分かけて滴下した。 同温度にて、 1時間攪拌後、 N，. N—ジ ' メチルホルムアミ ド (7. 4mL) を加えた。 一 78°Cにて 1時間攪拌後、 飽和 塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 室温に戻した。 酢酸ェチルで抽出、.有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮し得られた残さを、 テトラヒ ドロフラン （i 20mL) — tert— ブタノール （l O OmL) —水 （35mL) に溶解した。 この混合物を氷冷し、 亜塩素酸ナトリウム （1 2. 8 g)、 アミレン （25m L) およびリン酸 2水素ナ トリウム 2水和物 （9. 6 g) を加えた。 同温度にて 7時間攪拌後、 溶媒を留去 して、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性に調整した。 ジェチルエーテル で洗浄後、 水層を 1 N塩酸で酸性に戻して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮して、 粗生成物 （9. 8 g) を得た。 本生成物および N, O—ジ メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩 (4. 6 g ) を、 実施例 1— 27と同様の反応 を行レ、、 シリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2) で精製して、 N—メ トキシ一 3 , .N—ジメチル一 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ベンズアミ ド （1 0. 4 5 g) を得た。
' H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 4 6 ( s , 1 Η), .7. 3 9 ( s , 1 Η), 7.
2 8. ( s , 1 Η), 4. 7 9 ( d， 1 Η， J = 1 2. 1 Η ζ ), 4. 7 1 ( t , ' 1 Η， J = 3. 5 Η ζ ), 4. 5 0 (d， 1 Η, J = 1 2. Ι Η ζ ), 3. 9 6 - 3.
' 8 9 (m, 1 Η), 3. 5 9— 3. 5 3 (m, 4 Η)， 3. 3 5 ( s , 3 Η), 2.
3 9 ( s， 3 Η)， 1 . 9 0— 1. 8 5 (m, 1 Η)， 1 . 7 9— 1. 5 4 (m, 5 Η).,
'工程 3 . .
. 2—ピリジンカルボン酸およびァニリンより、 実施例 1 — 1 1と同様の方法で 製造した N—フエニル一 2—ピリジンカルボキサミ ド （4. 2 4 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 3 0 m L) 溶液に、 アルゴン下、 一 7 8°Cにて、 n—ブチル リ チウム （1. 5 9M へキサン溶液； 2 7 mL) を、 1 0分かけて滴下した。 一 7 8°Cから氷冷下にて、 2時間攪拌後、 再度— 7 8 °Cに冷却し、 工程 2で得られ た N—メ トキシ一 3， N—ジ チルー 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォ キシメチル） 一ベンズアミ ド '（5. 2 3 g ) のテトラヒドロフラン （1 O m L) 溶液を滴下した。 同温度にて 4 5分、 氷冷にて 2時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロ.マトグラ フィー . (酢酸ェチル：.へキサン = 1 ： 2〜1 ： 1 ) で橹製して、 5—ヒ ドロキシ 一 5— [ 3—メチノレ一 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一 フエ-ル] — 6—フエ二ノレ一 5， &—ジヒ ドロ一ピロ口 [ 3， 4— b] ピリジン 一 7—オン （4. 3 3 g ) を得た。
JH-NMR (CD C 1 3) δ : 9. 9 0 (b r， 1 H), 8. 7 6— 8. 7 4 (m, 1 H)， 7. 7 5 ( d t , 1 H， J = 7. 8 , 1. 7 H z ), 7. 6 5— 7. 5 1 (m， 5 H), 7. 3 7— 7. 2 5 (m, 3 H), 7. 0 9 ( t , 1 H， J = 7. 3 H z ), 4. 7 2 ( d， 1 H， J = 1 2. 5 H z ), 4. 6 4 (b r s , 1 H), 4. 4 6 ( d， 1 H, J = 1 2. 5 H z ), 3. 9 0— 3. 7 8 (m, 1 H), 3. 5 5 - 3. 44 (m， 1 H), 2. 3 6 ( s , 3 H), 1. 70— 1. 4 8 (m,
6 H).
工程 4 、
工程 3で得られた 5—ヒ ドロキシ一 5 _ [3—メチルー 5— (テトラヒ ドロ一 ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] — 6—フエ二ルー 5, 6—ジヒ ド ' 口一ピロ口 [3 , 4 - b] ピリジン一 7—オン （4. 6 g) およびヒ ドラジン 1 水和物を、 実施例 1一 1工程 3後半部と同様の反応を行い、 5— [3—メチルー 5— （テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] — 7 H—ピ リ ド [2， 3 - d] ピリダジン一 8—オン （3. 4 g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) 5 : 1 0. 2 6 (b r s , 1 H)， 9. 1 5 (d d， I H, J =4. 4, 1. 5 H z), 8. 1 5 (d d， 1 H， J = 8. 4， 1.. 5 H z ), 7. 7 2 (d d, 1 H, J = 8. 4, 4.. 4 H z), 7. 3 6 ( s , 2H), 7. 2 9 ( s 1 H), 4. 8 6 (d, 1 H， J = 1 2. 1 H z ) , 4. 7 5 ( t， ' 1 H， J = 3. 5 H z ), 4. 5 5 (d, 1 H, J = 1 2. 1 H z), 3. 9 6— 3. 8 9 (m, 1 H), 3. 5.7 - 3. 5 5 (m, 1 H), 2. 46 ( s , 3 H)， 1. 80 - 1. 6 5 (m, 6 H).
- 工程 5 '
工程 4で得られた 5— [3—メチル一 5— (テトラヒドローピラン一 .2—ィル ォキシメチル） 一フエ二ル] — 7 H—ピリ ド [2， 3— d] ピリダジン一 8—ォ ン （50 Om g) および実施例 1— 1補助工程 2で得られた 2 _フルオロー 4 _ ニトロ一 1一トリフルォロメチル一ベンゼン （3 3 Omg) を、 実施例 1一 1ェ 程 4と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチノレ ： へキサン =]_ ： 1〜2 ： 1 ) で精製して、 5 _ [3—メチルー 5— (テトラヒ ド 口一ピラン一 2 _ィルォキシメチル） 一フエ二ルー 7 _ (5—ニトロ一 2—トリ フルォロメチル一フエニル） 一 7 H—ピリ ド [2 , 3 - d] ピリダジン一 8—ォ ン （ 3 00 m g ) を得た。
JH-N R (CDC 10 6 9. 2 2 ( 1 H， d d , J =4. 4, 1. 8 H z ), 8. 54-8. 41 (2H, m), 8. 21 (1H， d d , J = 8. 3， 1. 8 H z)， 8. 06 (2 H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 79 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 4. 4Hz), 7. 36 ( 1 H, d， J =4. 8Hz), 7. 27 ( 1 H, d， J = 7. OHz)， 7. 26 ( 1 H, s), 4. 84 ( 1 H， d， J = 1 2. 3 H z)， 4. 73 (1 H, t, J = 3. 3Hz), 4. 54 ( 1 H， d， J = 1 2. ' 3Hz), 3. 98-3. 85 ( 1 H, m), 3. 64 - 3. 46 ( 1 H, m), 1.
77 - 1. 54 (6 H, m).
工程 6,
工程 5で樽られた 5— [3—メチル一5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィル ォキシメチノレ） 一フエ二ノレ一 7— （5—ニトロ， 2 トリフルォロメチル一フエ ニル） 一 7H—ピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一8—オン （300mg) を、 実施例 1一 2および 1 _ 3と同様の反応を行レ、、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) で精製して、 7— (5—ブロモー 2— ト リ フルォロメチル一フエニル） 一5— (3—ヒ ドロキシメチノレ一5—メチノレ一 フエニル） 一 7H—ビリ ド 「2， 3-d] ピリダジン一 8—オン （150mg) ' を得た。 、
— NMR (CDC 13) δ ： 9. 20 ( 1 Η, d d， J =4. .5, 1. 5Hz), 8. 1 7 ( 1 H, d d， J =8. 3, 1. 5Hz), .7. 81-7. 66 (4H， m)， 7 : 36 (2 H, d, J =4. 5Hz)， 7. 30 ( 1 H, s), 4. 76 (2 H, d, J = 5. 7H z), 2. 44 (3 H, s )·.
工程 7
工程 6で得られた 7— (5—ブロモ一 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一 5 - (3—ヒドロキシメチルー 5—メチル一フエニル） 一7H—ピリ ド [2, 3 - d] ピリダジン一 8—オン （ 15 Om g) のクロロホノレム （3mL) 溶液に、 氷冷にて、 1， 1， 1ートリス （ァセチルォキシ） 一 1， 1—ジヒドロ _ 1， 2 —ベンズョウドキソル一 3— ( 1 H) 一オン （143mg) を加えた。 同温度に て、 1時間攪拌後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶.液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1〜4 ： 1) で精製して、 3_ [7— (5—ブロモー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一8—ォキソ一7, 8—ジヒドロ一ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5—ィル] —5—メチル べ ンズアルデヒ ド （1 18m g) を得た。
' ' ^H-NMR (CDC 13) δ ： 10. 07 ( 1 Η, s), 9. 23 ( 1 H, d d， J = 4. 6., 1. 9Hz), 8. 13 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 1. 9 Hz), 7. 8,9 (1H， s)， 7. 86 (1H， s), マ. 83— 7. 69 (4H, m), .7. 66 ( 1 H, s ), 2. 53 (3 H, s ).
工程 8 - 工程 7で得られた 3_ [7— (5—ブロモ一 2—トリフルォロメチル一 7ェ- ノレ） 一8—ォキソ一7, 8—ジヒ ドローピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 5— ィル]— 5—メチル一ベンズアルデヒド（1 18mg)のテトラヒ ドロフラン（0. - 4mL) —メタノール （1. 5mL) 溶液に、 炭酸カリウム （40mg) および p—トルエンスルホニルメチノレ イソシアニド（52mg) を加えた。 室温にて、 ' 15分攪拌後、炭酸カリゥム （2 Omg) およびメタノール（1. 5mL)加え、 • 還流下、 30分攪拌した。 室温に戻し、 水を加え、 テトラヒ ドロフラン一メタノ 一ルを留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1から酢酸ェチ ル） で精製して、 7_ (5 _ブロモ _ 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一5 ― [3—メチル _5_ (ォキサゾールー 5—ィル） 一フエニル] —7H—ピリ ド [2, 3-d] ピリダジン一 8—オン （1 18mg) を得た。
TH-NMR (CDC 13) δ ： 9. 22 ( 1 Η, d d, J =4. 5， 1. 6 H z ), 8. 18 ( 1 H, d d， J = 8. 1， 1. 6 H z ), 7. 93 ( 1 H， s)， 7. 83 -7. 69 (4 H, m), 7. 65 ( 2 H, d, J = 6. 4Hz), 7. 4 1 ( 1 H, s), 7. 35 ( 1 H, s)， 2. 49 ( 3 H, s ).
工程 9 ' 工程 8で得られた 7— （5—ブロモ _ 2_トリフルォロメチルーフエ-ル） ― 5 - [3—メチル一5— （ォキサゾール一 5—ィル） 一フエニル] — 7H—ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 8—オン （l l 8mg) および （S) — 3— (tert —プチルージフエ二ルーシラニルォキシ） 一ピロリジン （106mg) を、 実施 例 1—32と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ ■' チル〜クロ口ホルム ： メタノール =20 ： ：!〜 10 ： 1) で精製して、 7_ [5 ― ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2— トリフルォロメチル —フエ,ニル] -5 - [3—メチル一5— (ォキサゾールー 5—ィル） 一フエニル] — 7H—ピリ ド [2， 3-d] ピリダジン一 8—オン （81 mg) を得た。
. 'H-NMR (CDC 13) 6 : 9. 20 ( 1 H, d d , J =4. 5， 1.. 5 H z ), 8. 18 (1H, d d, J = 8. 3， 1. 5 H z ), 7. 93 (1 H, s),、 7. 76 (1 H, d d， J = 8. 3, 4. 5Hz)， ，7. 70- 7. 59 (3H, m), 7. 41-7. 36 (2H, m), 6. 69-6. 60 (2 H, m), 4. 62 ( l' H, b r s)， 3. 62- 3. 37 (3H, m), 3. 32 (1H， d， J = 10. 2H z), 2. 48 (3H, s.)， 2. 25-2. 01 (2H， m).
' 実施例 403〜835
実施例 402— 1〜402— 8から選ばれる方法と同様にして、 実施例 403 ~ 835の化合物を得た。 実施例 402— 1〜402— 8の化合物及び同様にし て得られた実施例 4. Q 3〜835の化合物を下記の表 93〜202に示した。 な お、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応する化合物の構造式をそれぞれ 示す。
//:/ O /-ε9Ώε900ί1£ Z6£8S0/-0SAV
Figure imgf000578_0001
Figure imgf000579_0001
403
404
405
406 H
407
408
409
410
411
412
413
414
18S
Figure imgf000583_0001
挲
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV Z89
Figure imgf000584_0001
L£9£Z£ 900Zd£ Ud Z6C8S0/.00Z OAV 423
424
425
426
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ĵ86
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88S
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L£9£Z 900Zd£/∑Jd Z6C8S0/.00Z OAV 68S
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L£9£Z 900Zd£/∑Jd Z6C8S0/.00Z OAV 06S
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591
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96S
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600
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表 126
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611
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CT9
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表 133
555
表 134
559
表 135
563
6ΐ9
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620 表 138
575
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623 ^9
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ϋ O Ζ6ε8AV
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表 144
599
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L£9£Z£/900Zd£/lDd Z6f 8通 00Z OAV
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632 SS9
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627 9C9
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L£9£Z 900Zd£/∑Jd Z6C8S0/.00Z OAV 表 153
635
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8C9
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L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 表 156
647
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663
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648
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649
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653 //:ϋ O /-ε9Ώε900ί1£ Ζ6ε8AV
HO卜 0卜、
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6S9
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668 表 186
767
表 187
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L£9£Z 900Zd£/∑Jd Z6C8S0/.00Z OAV
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 表 196
808
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挲
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 実施例 836— 1
4—イソプロピル一 6— （3—メ トキシーフエニル） 一2— (5—モルホリン一 4—ィル一 2—二トロ一フエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン
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工程 1 .
ェチル 3—メチルー 2—ォキソ一ブチレート （4. 93 g)のエタノール（2 OmL) 溶液に、 氷冷にて、 水酸化カリウム （1. 92 g) の水 （l OmL) 溶 液を加えた。 室温にて 2時間攪拌後、 再度氷冷し、 3—メ トキシーアセトフエノ ン （4. 7mL) および水酸化カリウム （ 1. 92 g) の水 （ 1 OmL) 溶液を 加えた。 4°Cにて、 44時間攪拌後、 濃塩酸 （5. 5mL) を加えて、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 エタノール （25mL) およびヒ ドラジン 1水和物 （8. 3mL) を加えた。 還流下、 2時間攪拌した後、 室温に 戻し、 水 （5 OmL) を加えた。 析出した結晶を濾取して、 4 Tソプロピル一 6- (3—メ トキシーフエニル） 一 2 H—ピリダジン一 3—オン （3. 2 g) を 得た。 . . .
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 25 ( b r s , 1 H) , 7. 50 (d, 1 H, J = 1. 2 H z), 7. 39 - 7. 32 (m, 3H)， 6. 97 (d d d， 1 H， J = 1. 2， 2. 8， 7. 7Hz), 3. 88 (s， 3 H), 3. 28 (d - s e p, 1H， J = 1. 2, 6. 7 H z ), 1. 29 (d， 6 H, J = 6. 7 H z) 工程 2
工程 1で得られた 4—イソプロピル一 6— (3—メ 卜キシーフエニル） 一 2H 一ピリダジン一 3—オン （ 100 m g ) の 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾリ ド ン （ 1 m L) 溶液に、 炭酸力リウム （ 1 13mg) および 4—クロ口一 2—フル オロー 1一二トロベンゼン （74mg) を加えた。 100°Cにて 1時間攪拌後、 室温に戻し、 モルホリ ン （0. 18mL) を加えた。 100でにて1. 5時間攪 拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 1N塩酸、 水で順次洗浄し、. 乾燥、 濃縮した後、 シリカゲル薄層クロマトグ ラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製し、 4—イソプロピル一 6— ' ' (3—メ トキシ一フエニル） 一2— (5—モルホリン一 4—イノレー 2—-トロ一 フエニル） 一2H—ピリダジン一3—オン （1 54mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 7 (d d d, lH， J = 1. 2, 1. 4， 9. 5H z), 7. 53 (d, 1 H, J = 0. 9Hz)， 7. 38— 7. 29 (m, 3 H), 6. 96 (d d d， 1 H, J = 1. 4， 2. 8， 7. 7H z), 6. 89 (s, 1 H), 6. 88 (d d， 1H， J = 2. 7， 9. 7H z), 3. 85、（s, 3 H), 3. 84 (m, 4 H) , 3. 39 (m， 4H)， 3. 29 (d— s e p, 1 H, J =0. 9, 6. 7 H z), 1. 30 (d, 6 H, J = 6. 7H z) 実施例 836 _ 2 .
2 - (5—クロ口一 2—ニトロ一フエニル） 一6— (3—メ トキシ一フエニル） — 4—プロポキシ一2 H—ピリダジン _ 3 _オン
Figure imgf000689_0001
工程
スクシン酸無水物（4. 55 g) のテトラヒ ドロフラン （200mL)溶液に、 3—メ トキシフエニルマグネシウムブロミ ド （ 1. 0M テ トラヒ ドロフラン溶 液； 5 OmL) を、 アルゴン下、 .一 7 8°Cにて滴下した。 滴下後、 室温に戻し、 2時間攪拌した。 2 N塩酸を加えて、酸性に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮後、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液でアルカリ性に調整し、 ジェチル エーテルで洗浄した。 水層を 2 N塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 4_ (3—メ トキシ一フエニル） 一 4_ォキソ ' ' —ブチリック アシッド （8. 3 g) を得た。
'H-NMR (DM SO— d 6) δ ： 1 2. 1 (b r s , 1 H), 7. 5 8 (d， 1 H, , J = 7. 9H z), 7. 47- 7. 4 2 (m, 2H), 7. 2 1 (d d， J = 1. 9， 7. 9 H z ), 3. 8 2 (s， 3H)， 3. 24 ( t, 2 H, J = 6. . OH z), 2. 5 7 ( t , 2H， J = 6. 0Hz)
工程 2 . , ナトリウム エトキシド （5. 9 9 g) のエタノール （5 OmL) 懸濁液に、 ベンジルヒ ドラジン 2塩酸塩 （8. 6 g) を加えた。 1 00°Cにて 1 0分攪拌 後、 工程 1で得られた 4— (3—メ トキシ一フエニル） 一4—ォキソ一プチリツ ク アシッド （8. 3 g)、 酢酸ナトリウム （7. 22 g) およびエタノール （3 5mL) —水 （10mL) を加えた。 還流下、 2時間攪拌後、 室温に戻し、 反応 液を濃縮した。 残さにクロ口ホルム一水を加えた後、 不溶物を濾去して、 2層を 分離した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (酢酸； チル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 2—ベンジルー 6— (3—メ トキ シ一フエニル） 一4, 5—ジヒ ドロ一 2H—ピリダジン一 3—オン （9. 6 g) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 42- 7. 40 (m, 2H)， 7. 34— 7. 25 (m， 6H), 6. 95— 6. 9 1 (m, 1 H), 5. 03 (s， 2 H), 3. 83 ( s , 3 H), 2. 94 ( t， 2 H, J = 7. 9 H z), 2. 63 ( t， 2 H, J = 7. 9 H z )
工程 3
工程 2で得られた 2—ベンジル一 6— （3—メ トキシ一フエニル） _4， 5 - ジヒ ドロー 2H—ピリダジン一 3 _オン （9. 6 g) に、 ォキシ塩化リン （1 0 m.L) および 5塩化リン （2 3 g) を加えた。 還流下、 7. 5時間攪拌後、 氷冷 し、少しずつ氷水を加えた。酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥、濃縮後、 シリカゲノレカラムク口マトグラフィー （クロロホルム〜醉酸ェチル：へキサン = 1 : 1) に付し、 更にエタノールより再結晶して、 3， 4—ジクロロー 6— (2 一クロ口—5—メ トキシ—フエ-ル） 一ピリダジン （丄. 1 5 g) を得た。 iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 0 2 ( s， 1 H) , 7. 40 (d， 1 H, J = 8. ,8 H z), 7. 2 7 (d, 1 H, J = 3. 2 H z), 7. 00 (d d， 1 H, J = 3. 2, 8. 8 H z ), 3. 84 ( s， 3 H)
工程 4
工程 3で得られた 3， 4—ジクロロ一 6— (2—クロ口一 5—メ トキシ丁フエ ニル） —ピリダジン （1 5 0m g) のジォキサン （2mL) 溶液に、 1 _プロパ ノール （2mL) および水素化ナトリウム （6 0% ; 4 2mg) を加えた。 1 0 0°Cにて 3時間攪拌後、 室温に戻し、 反応液を濃縮した。 水を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 2) で精製し、 6— （2—クロ口 _ 5—メ トキシ —フエニル） ー3， 4—ジプロポキシ一ピリダジン （1 64mg) を得た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 3 5 (d， 1 H, J = 8. 8 H z), 7. 2 7 (d， l H， J. = 3. OH z), 7. 1 3 ( s， 1 H), 6. 9 2 (d d, 1 H, J = 3. 0, 8. 8 H z), 4. 5 6 ( t , 2 H, J = 6. 7 H z ), 4. 0 6 ( t , 2H, J = 6. 7 H z ), 3. 8 3 ( s， 3 H), 1. 9 2 ( t q, 4 H， J = 6. 7, 7. 4 H z ), 1. 0 7 ( t， 6 H, J = 7. 4 H z)
工程 5
工程 4で得られた 6— （2—クロロー 5—メ トキシ一フエニル） 一 3， 4—ジ プロポキシ一ピリダジン（1 64m g) の酢酸（2m L)溶液を、 1 2 0°Cにて、 7 3. 5時間攪拌した。 室温に戻し、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層 クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 6— （2—ク ロロ一 5—メ トキシ一フエニル） 一 4一プロポキシ一 2H—ピリダジンー 3—ォ ン （ 52 m g ) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ : 1 0. 34 (b r s , 1 H), 7. 35 (d， l H, J = 8. 8H z), 7. 02 (d, 1 H, J = 3. OH z), 6. 92 (d d, ' ' 1 H, J = 3. 0， 8. 8H z)， 6. 78 (s， 1 H), 4. 02 ( t , 2H, J = 6. 7 H z ), 3. 82 (s， 3 H), 1. 94 ( t q, 2 H, J = 6. 7, 7. 4H z), 1. 0 7 ( t, 3H, J = 7. 4H z)
工程 6
. 工程 5で得られた 6— （2—クロロー 5—メ トキシ一フエニル） 一4—プロボ キシー 2 H—ピリダジン一 3—オン （5 2mg) のテトラヒ ドロフラン （2.mL) 溶液に、 炭酸水素ナトリウム （30mg) および 7. 5%パラジウム炭素 （1 5 Omg) を加えた。 3気圧の水素下にて、 24時間攪拌後、 不溶物を濾去、 濃縮 した。残さに 1， 3—ジメチル一 2—イミダゾリ ドン（lmL)、炭酸カリゥム（3 5mg) および 4—クロ口一 2—フルオロー 1一二トロベンゼン （22mg) を 加えた。 1 20°Cにて 3時間攪拌後、 水を加え、 析出した結晶を濾取して、 2— (5—クロ口一 2 _ニトロ一フエニル） - 6 - ( 3—メ トキシ一フエニル） 一4 —プロポキシ一 2H—ピリダジン一 3—オン （5 2mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 04 (d， 1 H, J = 8. 6Hz), 7. 7 1 (d, 1 H, J = 2. 3 H z), 7. 54 (d d, 1 H， J = 2. 3， 8. 6 H z), 7. 38- 7. 26 (m, 3 H), 6. 98 (d d, 1 H, J = 2. 0, 8. 1 H z), 6. 88 ( s， 1 H), 4. 09 ( t， 2 H, J = 6. 7H z), 3. 8 6 (s， 3 H), 1. 98 ( t q , 2 H, J =6. 7, 7. 4 H z), 1. 1 0 ( t, 3H, J = 7. 4H z)
実施例 836— 3
6 - (3—メ トキシーフエニル） 一 2— [5 - (モルホリン一 4 fノレ） 一 2— 二トローフエニル] —4一プロポキシ一 2 H—ピリダジン一 3—オン
Figure imgf000693_0001
実施例 836— 2で得られた 2— (5—クロロー 2—ニトロ一フエニル） _6 一 （3,—メ トキシ一フエニル） 一4一プロポキシ一 2H—ピリダジン一 3—オン (5 Omg) を実施例 836— 1工程 2と同様の反応を行い、 シリカゲル薄層ク 口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) で精製して、 6— (3—メ トキシーフエニル） 一2— [5— (モルホリン一 4—ィル） 一2—ニトロ フエ ニル] 一 4—プロポキシ— 2H—ピリダジン一 .3 _オン （43mg) を得た。 ]H_NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 7 (d， 1 H, J = 8. 8Hz)， 7. 3 8-7. 26 (m, 3H)， 6. 96 (d d d, 1 H, J = 1. 1, 2. 5， 8. OH z), 6. 92- 6. 87, (m, 3H)， 4. 09 (t, 2H, J = 6. 6 H z), 3. 84 (s， 3 H), 3. 83 (m, 4H), 3. 38 (m, 4H), 1. 98 ( t q, 2H, J =6. 6, 7. 3H z)， 1. 10 ( t， 3 H, J = 7. 3 Hz)
実施例 8.36— 4
6 - (2—クロ口 _ 5—メ トキシ一フエ二ノレ） 一 4—ェチノレスノレファニノレー 2 _ [5— (モルホリン— 4—ィル） —2—二トローフエニル] 一 2H—ピリダジン 一 3オン
Figure imgf000693_0002
工程 1
実施例 836— 2工程 3で得られた 3, 4—ジクロロ一 6— (2—クロ口一 5 —メ トキシ一フエニル） 一ピリダジン （20 Om g) のエタノール （2mL) 懸 濁液に、 ナトリウム エタンチォレート （80% ; 80mg) を加え、 90°Cに て攪拌した。 5. 5時間後、 再度ナトリウム エタンチォレート （80% ; 40 ' m.g) を加え、 100°Cにて 4時間攪拌した。 反応液 濃縮後、 シリカゲル薄層 クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 3_クロ口一 6 - (2—クロロー 5—メ トキシ一フエ二ノレ） 一 4—ェチノレスノレファニノレ一ピリ ダジン （157mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 55 (s， l H)， 7. 39 (d, 1 H， J = 8. 8 H z.) , 7. 27 (d， 1 H, J = 3. OHz), 6. 97 (d d, 1 H, J = 3. 0， 8. 8 H z), 3. 84 (s， 3 H), 3. 02 (q, 2H, J = 7. 4H z), 1. 47 ( t , 3H， J = 7. 4Hz)
工程 2
工程 1で得られた 3_クロ.口一 6— (2—クロロー 5—メ トキシ一フエニル） ' —4—ェチルスルファニル一ピリダジン （157mg) を、 実施例 836— 2ェ 程 5と同様の反応を行い、 6— (2—クロロー 5—メ トキシ一フエニル） 一 4— ェチルスルファニル一 2 H—ピリダジン一 3—オン .（ 14 Omg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 10. 75 (b r s , 1 Η) , 7. 37 (d， 1 Η， J = 8. 7 Η ζ), 7. 21 ( s , 1 Η), 7. 05 ( d , 1 Η， J = 3. 0 Hz), 6. 94 (d d， 1 Η， J = 3. 0, 8. 7 Hz), 3. 83 (s, 3 H), 2. 92 (q, 2H， J = 7. 5 H z ), 1. 44 ( t , 3H， J = 7. 5 H z) 工程 3
工程 2で得られた 6— （2—クロ口一 5—メ トキシーフエ-ル） 一 4—ェチル スルファニル一 2H—ピリダジン一 3—オン （6 Omg) および 4一クロ口一 2 一フルオロー 1—ニトロベンゼン （35. 5 m g) を、 実施例 836— 1工程 2 と同様の反応を行い、酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒より結晶化して、 6— (2 —クロ口一 5—メ トキシーフエ ノレ） 一 4—ェチノレスノレファニノレ一 2 _ [5— (モ ルホリン一 4—ィル） 一 2—二トロ一フエニル]— 2 H—ピリダジン一 3オン（8 9mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 : 8. 18 (d， 1 H, J = 9. 2Hz), 7： 3 5 (d , 1 H, J = 9. 0 H z ) , 7. 23 (s， 1 H), 7. 00 (m， 1 H), 6. 93-6. 86 (m, 3 H), 3. 83 (m, 4H)， 3. 80 (s, 3H)， 3. 38 (m, 4H), 2. 95 (q, 2 H, J = 7. 4 H z ), 1. 46 (t, 3H, , J = 7. 4Hz)
実施例 836— 5 .
ェチル 6— (3—ヒ ドロキシメチル一 5—メチルーフエ-ル） 一2— （5—二 トロ一 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー ピリダジン一 4—カルボキシレート
Figure imgf000695_0001
工程 1
実施例 471工程 1で得られた 2— (3—ブロモ— 5—メチル一ベンジルォキ シ） ーテトラヒ ドロピラン （28 g) のテトラヒ ドロフラン （20 OmL) 溶液 に、 アルゴン下、 一 78°Cにて、 n—ブチノレ リチウム （1. 59M へキサン 溶液； 68mL) を 10分かけて滴下した。 同温度にて、 40分攪拌後、 N—メ 卜キシー N—メチルーァセトアミ ド （14mL) を加えた。 冷却浴を取り除き、 50分攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ：へキサン = 1 ： 1 ) で精製し、 1 ― [ 3—メチルー 5— (テトラヒ ドロ一ピ ラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] —エタノン （1 7. 5 g) を得た。 JH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 7 4 ( s， 1 H), 7. 6 9 ( s， 1 H), 7. 3 9 ( s， 1 H)， 4. 8 2 - 4.. 4 9 (AB, 2 H), 4. 7 2 ( t , 1 H, J = 3. 7 H z ), 3. 9 6 - 3. 8 9 (m, 1 H)， 3. 6 0— 3. 5 3 (m, 1 H), 2. 5 9 ( s， 3 H), 2. 4 1 ( s , 3 H), 1 . 9 3— 1. 5 2 (m, 6 H).
工程 2,
工程 1で得られた 1 — [3 _メチル一 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィル ォキシメチル） 一フエニル] ーェタノン （1 7. 5 g) のテ.トラヒ ドロフラン （2 0 O m L) 溶液に、 アルゴン下、 _ 7 8°Cにて、 リチウム ジイソプロピルアミ ド （2. OM ヘプタンーテトラヒ ドロフラン一ェチルベンゼン溶液； 3 8. 8 m L) を 1 0分かけて、 滴下した。 同温度にて、 1時間攪拌後、 ジェチル ケト マロネート （1 2. 9 m L) のテトラヒ ドロフラン （l O O mL) 溶液を、 1 0 分かけて、 滴下した。 冷却浴を取り除き、 2時間攪拌後、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加えて、 齚酸ェチル '抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸工^ル：へキサン = 1 : 1 ) で精製し、 ジ ェチル 2—ヒ ドロキシ一 2— { 2 - [ 3—メチル一 5— （テトラヒ ドロ一ビラ ン一 2—イノレオキシメチル） 一フエ二ノレ] — 2 _ォキソ一ェチル} —マロネート ( 2 8. 3 g ) を得た。
] H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 5 ( s， 1 H)， 7. 6 8 ( s , 1 H), 7. 4 1 ( s , 1 H)， 4. 8 2 - 4. 4 8 (A B, 2 H), 4. 7 1 ( t， 1 H, J = 3. 7 H z ), 4. 3 0 (q , 4 H, J = 7. 2 H z ), 3. 9 5 - 3. 8 8 (m, 1 H), 3. 8 2 ( s， 2 H), 3. 6 0 - 3. 5 2 (m， 1 H), 2. 4 1 ( s， 3 H), 1. 9 0 - 1. 5 3 (m, 6 H) , 1. 3 0 ( t， 6 H, J = 7. 2 H z ). 工程 3
工程 2で得られたジェチル 2—ヒ ドロキシ一 2— { 2 - [ 3—メチノレー 5— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] 一 2—ォキソ一 ェチル } 一マロネ一ト （8. 02 g) のエタノール （37 OmL) 溶液に、 ヒド ラジン 2塩酸塩 (2. 59 g) を加えた。 還流下、 1 8時間攪拌後、 エタノール を留去した。得られた残さに、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 2) を加え、 不溶物を濾去した。 濾 液を、 シリカゲルカラムクロマトグラブィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜 酢酸ェチル） で精製して、 ェチル 6— (3—ヒ ドロキシメチルー 5—メチルー フェ^ル） 一 3_ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4一カルボキシレー ト （ 3. 95 g ) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 6 6 (b r s , 1 H) , 8. 29 ( s， 1 Η), 7. 6 1 (s， 1 Η), 7. 5 2 (s， 1 Η), 7. 2 7 ( s， 1 Η),, 4. 7 5 ( s , 2 Η), 4. 46 (q, 2 Η, J = 7. OH ζ), 2. 4 3 (s， 3 Η), 1. 43 ( t, 3Η, ] = 7. ΟΗ ζ).
工程 4
工程 3で得られたェチル .6— （3—ヒ ドロキシメチル一 5—メチル一フエ二 ル）一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一ピリダジン一4—カルボキシレート（3.
77 g) および実施例 1— 1補助工程 2の方法で製造した 2—フルオロー 4_二 トロ一 1—トリフルォロメチルーベンゼン （3. 25 g) を、 実施例 1— 1工程 4と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン =2 ： 3〜2 ： 1) で精製して、 ェチル 6— (3—ヒドロキシメチノレー 5—メチノレ一フエニル） 一 2— （5—ニトロ一 2—トリフノレオロメチノレ一フエ二 ノレ） 一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドローピリダジン一 4—カルボキシレート（2.
82 g) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 48 ( 1 Η, d， J = 8. 8H z)， 8. 4 1 ( 1 H, d, J = 5. 7 H z), 8. 40 ( 1 H， s ), 8. 0 7 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 5 9 ( 1 H, s), 7. 5 1 ( 1 H, s)， 7. 29 ( 1 H, s)， 4. 73 (2H， d， J = 5. 7 H z), 4. 47 (3 H, q , J = 7. 1 Hz), 2. 42 (3 H, s), 1. 43 (4H, t , J = 7. 1Hz).
実施例 836— 6
メチル 2— （ 5—ブロモー 2—トリフルォロメチノレーフエ二ル） 一6— (3— ヒ ドロキシメチルー 5—メチノレ一フエニル） 一3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一 ピリダジン一 4一力 4^ボキシレ ト
Figure imgf000698_0001
実施例 836— 5で得られたェチル 6— （3—ヒ ドロキシメチル一 5—メチ ノレ一フエェ Zレ） - 2 - (5—ニ トロ _2_ト リ フノレオロメチノレ一フエ二ノレ) . 一 3 —ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン _4_カルボキシレート （2. 8 g.) を、 実施例 1 _ 2と同様の反応を行い、 粗生成物 （2. 46 g) を得た。 この生 成物を、 テトラヒ ドロフラン （5mL) —エタノール （1 OmL) に溶解し、 氷 冷にて、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （5mL) を加えた。 室温にて、 30分攪 拌後、 溶媒を留去し、 5%硫 水素カリウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた残さを、 実施例 1—3と同様の反 応を行い、 得られた粗生成物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （17mL) に溶 解した。 炭酸カリウム （1. 02 g) およびヨウ化メチル （0. 445mL) を 加え、 45°Cにて、 1時間攪拌した。 反応液に、 氷水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜3 ： 2〜2 ： 1) で精製し、 メチル 2— (5— ブロモ一 2 _ トリフルォロメチルーフエニル） 一6— (3—ヒ ドロキシメチルー 5—メチルーフエニル） 一 3—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4一力 ルボキシレート （1. 28 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 】 3) δ ： 8. 41 ( 1 H， s)， 7. 82- 7. 66 (3 H, m), 7. 58 (1 H, s), 7. 52 ( 1 H， s), 7. 28 ( 1 H， s), 4. 7 3 (2H, s), 3. 99 (3H， s), 2. 4 1 (3H， s)， 1. 49 (1 H， b r s ).
実施例 836— 7
tert—ブチノレ { 2— (5—ブロモ一 2— トリフルォロメチル一フエニル) - 6 ― [3—メチル一 5— （ォキサゾ一ル一 5—ィル） 一フエニル] — 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィル } 一力ルバメート
Figure imgf000699_0001
工程 l .
実施例 8 36— 6で得られたメチル 2— (5—プロモー 2—トリフルォロメ チノレ一フエ二ノレ） 一6— (3—ヒ ドロキシメチノレー 5—メチノレーフエ二ノレ） 一 3 一ォキソ一 2， 3 _ジヒ ド ΰ—ピリダジン一 4一カルボキシレート （1. 28 g) のクロロホノレム .（ 1 5mL) 溶液に、 ジヒ ドロピラン （0. 26mL) および力 ンファースルホン酸 （60mg) を加えた。 室温にて、 2時間攪拌後、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液にあけて、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水洗、乾燥、 濃縮して、粗生成物 （1. 3 g) を得た。 この生成物を、 テトラヒドロフラン （5 mL) —メタノール （1 0mL) に溶解し、 氷冷下、 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （2. 5mL) を加えた。 室温にて、 1 0分攪拌後、 溶媒を留去し、 1 N塩酸
(2. 5mL) を加えて、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた残さを、 ジォキサン （1 5mL) — tert—ブタノ一ル （7mL) に溶解し、 卜リエチルァミン （0. 7 5mL) およびジフエ二ルホスホリルアジ ド （0. 58mし） を加えた。 室温にて 20分攪拌後、 20分かけて100°〇に 昇温し、 1時間攪拌した。 更に、 ジフエニルホスホリルアジド （0. 1 5mL) を追加し、 同温度にて、 1時間攪拌した。 室温に戻し、 反応液を濃縮後、 氷水を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （醉酸ェチル.：へキサン = 1 ： 10〜 1 ： 5) で精製し、 tert —ブチル { 2— （5—ブロモ _ 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一 6— [3 ーメチルー 5 _ (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] 一 3「ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4ーィル } —力ルバメート （7 0 Omg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 32 ( 1 Η, s ), 7. 92 ( 1 H, s)， 7. 81 -7. 63 (3H, m), 7. 57 ( 1 H, s ), 7. 51 ( 1 H, s)， 7. 25 ( 1 H, s)， 4. 78 (1 H, d, J = .1 2. 1 H z ), 4. 71 (1H, t， J = 3. 5Hz), 4. 51 (1H, d， J = 1 2. lHz)， 3. 99— 3. 87 ( 1 H, m)， 3. 6 1— 3. 49 ( 1 H, m), 2. 39 (3 H, s), 1. 94- 1. 52 (6 H, m), 1. 56 (9 H, s ).
工程 2 '
工程 1で得られた tert—ブチル {2— （5—ブロモー 2—トリフルォロメチ ルーフエ-ル） 一 6— [3—メチル一5— (テトラヒ ドローピラン一 2: fルォ キシメチル） 一フエ-ル] —3—ォキソ一2, 3—ジヒドロ一ピリダジン一 4一 ィル } —力ルバメート （45 Omg) を、 実施例 1— 23工程 2、 実施例 47 1 工程 7および実施例 47 1工程 8と同様の反応を行レ、、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4〜1 ： 1〜3 ： 1) で精製して、 tert—ブチノレ {2_ (5—ブロモ _2— トリフルォロメチル一フエュル） - 6 一 [ 3—メチル _ 5— （ォキサゾール一 5—ィル） 一フエニル] —3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドローピリダジン一 4ーィル } 一力ルバメート （29 Omg) を得 た。
1 H-NMR (CDC 】 。） δ ： 8. 35 (s， 1 H), 7. 97 (b r s , 1 H), 7. 9 3 (s， 1 H), 7. 88 (b r , 1 H)， 7. 7 9 (d， 1 H, J = 8. 3H z), 7. 73 (d， l H， J = 8. 3H z)， 7. 6 9 (d， 1 H, J = 1. 9H z), 7. 5 7 ( s， 1 H), 7. 54 (s , 1 H) , 7. 40 (s， 1 H)， 1. 58 ( s , 9 H).
実施例 8 36— 8
tert—ブチノレ { 2_ (5—ブ ώモ一 2—トリフノレオロメチノレーフエ二ル） - 6 - [3—メチル一 5— (ォキサゾール一 5—^ fル） 一フエニル] —3—ォキソ一 2， 3.—ジヒドロ一ピリダジン一 4—ィル } —ェチル一力ルバメート
Figure imgf000701_0001
実施例 836 _ 7で得られた tert—ブチル { 2— ( 5—ブロモ— 2—トリフ ノレオロメチノレ一フエ二ノレ） - 6 - [3—メチノレ一 5— (ォキサゾーノレ一 5—ィル） —フエニル] 一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4一^ レ} —カル バメ一ト （1 60mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2mL) 溶液に、 氷 冷下、 水素化ナトリウム （60% ; 1 6mg) およびョゥ化工チル （0. 043 mL) を加えた。 室温にて 1時間、 50°Cにて 2時間攪拌後、 氷水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 tert—ブチル { 2— （5 —ブロモー 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一6— [3—メチル一 5— （ォ キサゾ一ルー 5—ィル） 一フエニル] — 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダ ジン _ 4ーィル } 一ェチル一力ルバメート （1 40mg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 94 ( s， 1 H)， 7. 8.3 (s， 1 H), 7. 78 (d, 1 H, J = 9. 3 H z ), 7. 74— 7. 69 (m, 3 H), 7. 5 5 (s, 1 H), 7. 53 (s， 1 H), 7. 41 (s' lH), 3. 83-3. 70 (m, 2H)， 1. 5 1 (s, 9 H), 1. 23 ( t, 3 H, J = 7. 0 H z). 実施例 836— 9
4—ェチルァミノ一 2— [5—（（S)— 3—ヒ ドロキシーピロリジン一 1一ィル） _ 2— トリフルォロメチル一フエニル] —6— [3_メチル_5_ (ォキサゾー ルー 5—ィル） —フエニル] — 2 H—ピリダジン— 3—オン
Figure imgf000702_0001
実施例 836— 8で得られた tert—ブチル { 2 _ ( 5—プロモ _ 2 _トリフ ノレオロメチノレ一フエ二ノレ） - 6 - [3—メチノレ一 5— (ォキサゾーノレ一 5 _ィル） 一フエニル] 一 3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドローピリダジン一 4—ィル } —ェチ ル一力ルバメート （140m g) および （S) —3— （tert—プチルージフエ二 ルーシラ二ルォキシ） 一ピロリジン （1 l Omg) を、 実施例 1—32と同様の 反応を行い、 得られた粗生成物に、 トリフノレオ口酢酸 （0. 5mL) を加えた。 室温にて 1 5分攪拌後、 溶媒を留去した。 残さに炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1〜酢酸ェチル） で精製し、 4 —ェチルァミノー 2— [5— ((S) —3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） — 2—トリフルォロメチルーフエニル] _6— [3—メチル一5— (ォキサゾー ルー 5—ィル） 一フエニル]一 2 H—ピリダジン一 3—オン （72mg) を得た。 XH-N R (CDC 13) 5 : 7. 91 (s, 1 H)， 7. 83 (s， 1 H), 7. 62 (d, 1H， J =8. 8Hz), 7. 55 (s， 1 H), 7. 49 (s, 1 H) , 7. 38 (s， 1 H), 6. 63 (d d, 1 H, J = 8. 8， 2. 6 H z ), 6. 56 (d， 1H， J = 2. 6 H z ) , 6. 42 (s, 1 H), 5. 80 ( t , 1 H, J = 5. 3Hz)， 4. 65-4. 58 (m, 1 H), 3. 58- 3. 29 (m, 6 H), 2. 43 (s, 3H), 2. 16— 2. 10 (m， 2H), 1. 38 (t， 3H, J = 7. 2Hz).
実施例 836— 10
' ' ェチノレ 2— ( 2—クロ口一 6— ト リ フノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一6— (3— ヒ ドロキシメチル _ 5—メチル一フエニル） 一3—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一 ピリダジン _ 4 _カルボキシレート
Figure imgf000703_0001
実施例 836 _ 5工程 2の方法で製造したジェチル 2_七 ドロキシ— 2— { 2 - [3—メチルー 5— （テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一 フエニル] 一 2_ォキソ一ェチル} —マロネー ト （3 g) のエタノーノレ （20m L) 溶液に、 補助工程 1で得られた （2—クロ口— 6—トリフルォロメチルーフ ェエル） 一ヒ ドラジン （1. 8 g) および 4 N塩化水素—ジォキサン溶液 （2. 13mL) を加えた。 室温にて 20分、還流下 16. 5時間攪拌後、室温に戻し、 水—酢酸ェチルを加えて、 2層を分離した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜1 ： 1) お よび結晶化 （酢酸ェチル キサン） を行い、 ェチル 2— （2—クロ口— 6— トリフルォロメチル一フエニル） 一6— （3—ヒ ドロキシメチノレ一 5—メチノレ一 フエニル） 一3—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4一カルボキシレー ト （1. 1 7 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 40 (s， 1 H), 7. 8 2- 7. 7 5 (m, 2 H), 7. 6 2- 7. 56 (m, 2H)， 7. 5 2 ■( s , 1 H), 7. 29 (s， 1 H), 4. 73 (s， 2H), 4. 46 (q， 2H， J = 7. 2Hz)， 2. 42 (s， 3 H), 1. 4 3 ( t， 3H， J = 7. 2 H z).
' ' 補助工程 1
2—ァミノ _ 3—クロロ一べンゾトリフルオリ ド （7. OmL) のトリフルォ 口酢酸 （85mL) および濃塩酸 (42mL) 溶液に、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウ ム （4. 2 g) の水 （42mL) 溶液を滴下した。 同温度にて、 1時間攪拌後、 . 塩ィヒスズ (Π) (1 9. 3 g) を加え、氷冷下 2時間、室温にて 14時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 ジェチルエ テル で抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク 口口ホルム： メタノ一ル= 80 ： ：！〜 40 ： 1 ) で精製して、 （2—クロロー 6— トリフルォロメチルーフエニル） 一ヒ ドラジン （4. 35 g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ.： 7. 5 3 (d， 1 H, J = 8. 3 H z), 7. 5
1 (d, 1 H, J = 8. 3H z)， 7. 04 ( t , 1 H, J = 8. 3Hz)， 5. 5 2 (b r s, 1 H), 3. 94 (b r s , 2H).
実施例 836— 1 1
tert—ブチル {2— (2—クロ口一 6 _ トリフノレオロメチノレーフエニル） - 6 ― [3—メチル一 5— (ォキサゾール一 5 _ィル） 一フエニル] —3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィル } 一力ルバメート
Figure imgf000705_0001
工程 1- 実施例 8 3 6— 1 0で得られたェチル 2— ( 2—クロ口一 6—トリフノレオ口 メチル一フエニル） 一6— （ 3—ヒ ドロキシメチル一 5—メチル一フエ-ル） - 3 _ォキソ _ 2， 3—ジヒ ドローピリダジン一 4—カルボキシレート （1 , 1 7 g) を、 実施例 8 3 6— 7工程 1前半と同様の反応を行い、 2— ( 2—クロロー 6— トリフルォロメチル一フエニル） 一6— [3—メチノレ一 5— (テトラヒ ドロ —ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フエニル] — 3—ォキソ一 2 , 3 _ジヒ ド 口一ピリダジン— 4—カルボン酸 （1. 1 1 g ) を得た。
:H-NMR (CDC 1 3) δ 8. 8 3 ( s， 1 H), 7. 8 8— 7. 8 1 (m, 2 H), 7. 6 9 ( t , 1 H, J = 8. 1 H z ), 7. 6 3 ( s， 1 H) , 7. 5 7 ( s ， 1 H)， 7. 3 4 ( s， 1 H), 4. 8 1 ( d， l H， J = 1 2. 1 H z ), 4. 7 4— 4. 7 1 (m, 1 H) , 4. 5 2 (d， 1 H， J = 1 2. 1 H z ), 3. 9 6 - 3. 8 8 (m， 1 H), 3. 6 0 - 3. 5 3 (m, 1 H), 2. 4 3 ( s ， 3 H), 1 . 9 0 - 1. 5 4 (m, 6 H).
工程 2
工程 2で得られた 2— ( 2—クロ口一 6—トリフルォロメチル一フエニル） 一 6— [ 3—メチル一 5— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキシメチル） 一フ ェニル] — 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒ ドローピリダジン一 4—カルボン酸 （1. 1 1 g) およびジフエ二ルホスホリルアジド （0. 5 5 mL) を、 実施例 8 3 6 一 7工程 1後半と同様の反応を行い、 引き続き実施例 1一 2 3工程 2、 実施例 4 7 1工程 7および実施例 471工程 8と同様の反応を順次行レ、、 シリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製して、 tert—ブ チノレ {2_ (2—クロ口一 6—トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一 6— [3— メチルー 5— (ォキサゾールー 5—ィル） 一フエニル] —3—ォキソ一2， 3 - ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィル } —力ルバメート （236mg) を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 36 (b r , 1 Η), 7. 93 (s， 1 Η), 7. 87 ( s , 1 Η), 7. 80 ( t , 2 Η, J = 7. 4Ηζ)， 7. 63-7. 53 ,(m, 4 Η), 7. 39 ( s , 1 Η), 2. 46 ( s , 3 Η), 1. 57 ( s , 9 Η).
実施例 836- 1 2
2 - (2—クロロー 6—トリフルォロメチノレ一フエニル） 一4ーェチルァミノ一 6— [3—メチル _5_ (ォキサゾールー 5. _ィル） —フエニル] —2Η—ピリ ダジン一 3—オン '
Figure imgf000706_0001
実施例 836— 1 1で得られた tert—ブチル {2— （2—クロ口— 6_トリ フノレオロメチル一フエニル） 一6— [3—メチノレ一 5— (ォキサゾール一5—ィ ノレ） 一フエニル] 一 3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィル } - 力ルバメート （1 18mg) を、 実施例 836— 8と同様の反 feを行い、 得られ た粗生成物を、 4 N塩化水素一ジォキサン溶液に溶解した。 室温にて、 4. 5時 間攪拌後、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 2) で精製して、 2— (2—クロロー 6—トリフルォロメチル一フエ二 ノレ） —4—ェチルアミノー 6 _ [3—メチル一5— （ォキサゾ一ルー 5—^ Tル） 一フエニル] 一 2.H—ピリダジン一 3—オン （8 1mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 92 ( s , 1 H), 7. 8 1— 7. 77 (m, 3 H), 7. 58-7. 51 (m， 3 H), 7. 39 ( s， 1 H), 6. 42 (s， 1 H), 5. 80 (t， 1 H, J =4. 9 Hz), 3. 35 (d q , 2 H, J = 4. 9, 7. 4H z), 2. 45 (s， 3 H), 1. 40 (t, 4H， J = 7. 4H z ). 実施例 836— 1 3
ェチル 6— (3—メ トキシ一フエニル） 一2— [4— (モルホリン一 4一ィル) 一ピリ,ジン一 2—ィル] —3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—力 ルボキシレート
Figure imgf000707_0001
工程 1
4ーァミノ一 2—クロローピリジン .（2. 5 g) のジォキサン （30mL) 溶 液に、 ジグリコリック アンヒドリ ド （2. 26 g) を加えた。 100°Cにて、 1 2時間攪拌後、析出した結晶を濾取して、無水酢酸（4 OmL) に懸濁させた。 130°Cにて、 3時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 残さにエタノールを加え、 析 出した結晶を濾取して、 4一 （2—クロローピリジン一 4—ィル） 一モルホリン 一 3， 5—ジオン （4. 48 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d， 1 H, J = 5. 1 Hz), 7. 2 5 (d， 1 H, J = 1. 4 H z), 7. 1 2 (d d, 1 H， J = 5. 1， 1. 4 H z ), 4. 5 4 ( s， 4 H).
工程 2
工程 1で得られた 4— ( 2 _クロローピリジン一 4—ィノレ）一モルホリン一 3， 5—ジオン （4. 4 8 g) のテ.トラヒ ドロフラン （6 0m L) 溶液に、 氷冷下、 ボランーテトラヒ ドロフラン錯体 （1. 1 3M テトラヒ ドロフラン溶液； 1 4 ' O.mL) を滴下した。冷却浴を取り除き、 2. 5時間攪拌後、反応液を濃縮した。 残さに、 6 N塩酸 （4 0m L) を加え、 1 0 0°Cにて、 3 0分攪拌した後、 氷冷 下にて、 4 N水酸ィヒナトリウム水溶液 （6 0 m L) を加えた。 析出した結晶を濾 ■ 取し、 4— (2—クロ口一ピリジン一 4一ィル） 一モルホリン （2. 5 7 g) を . 得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 0 6 (d , 1 H, J = 6. O H z)， 6. 6 7 ( d， 1 H, J = 2. 3 H z ), 6. 5 9 ( d d , 1 H， J = 6. 0, 2. 3 H z)， 3. 8 4 ( t , 4 H， J = 5. 1 H z ), 3. 3 1 ( t， 4 H, J = 5. 1 H z )..
工程 3
工程 2で得られた 4— ( 2—クロローピリジン一 4—ィル） 一モルホリン （5 2 0 m g) のトルエン （1 5 mL) 溶液に、 アルゴン下、 ジ tert—ブチル ァ ゾジカルボキシレート （1. 4 6 g)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラ ジゥム （0) ( 2 4 0 m g ) および 1， 1 '_ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン （2 9 0 m g) を加えた。 1 0 0°Cにて、 2 4時間攪拌後、 室温に戻し、 水—酢酸ェチルを加えた。 2層を分離し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1 ) で精製し、 ジ —tert—ブチノレ N— [4 - (モノレホリン一 4 ノレ） 一ピリジン一 2 _ィル] —ヒ ドラゾジカルボキシレート （1 4 0 m g) を得た。
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 1 0 ( d , 1 H, J = 6. O H z ) , 7. 1 8 - 7. 0 5 (m, 1 H), 6. 5 1 '( d d , 1 H, J = 6. 0 , 2. 3 H z ), 3. 8 3 ( t , 4 H， J = 4. 6 H z ), 3. 3 2 ( t， 4 H, J = 4. 6 H z ), 1. 59 ( s， 9 Η), 1. 49 ( s， 9 H).
工程 4
工程 3で得られたジ tert—ブチル N— [4— （モルホリン一 4—ィル） 一 ピリジン一 2—ィル] —ヒ ドラゾジカルボキシレート （14 Omg) に、氷冷下、 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 （4mL) を加えた。 冷却浴を取り除き、 2. 5 時間攪拌後、 反応液を濃縮して、 [4— (モルホリン— 4一ィル） 一ピリジン一 2 —ィル] 一ヒドラジン 2塩酸塩 (105mg) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 58 (d， ΊΗ, J = 7. 4Hz)， 6. 58 (d d, 1 H, J = 7. 4， 2. 8 H z ), 6. 03 (b r , 1 H), 3. 7 0 (t, 4 H, J =4. 9 H z), 3. 41 ( t , 4 H, J =4. 9 H z ) .
工程 5 、 工程 4で得られた [4一 （モルホリン _ 4 _ィル） —ピリジン— 2—ィル] ― ヒ ドラジン 2塩酸塩 (105mg) および実施例 836— 5工程 2と同様の方 法で製造したジェチル 2—ヒ ドロキシ _2— [2— (3—メ トキシ一フエニル） —2—ォキソーェチル] —マロネート （1 38mg) のエタノール （4mL) 溶 液に、 メタンスルホン酸 （◦.' 046mL) を加えた。 室温で 14時間攪拌後、 メタンスルホン酸（0. 069mL) を追加した。 100°Cにて 1 9時間攪拌後、 反応液を濃縮し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム : メタノー ル = 10 ： 1) で精製して、ェチル 6— (3—メ トキシ一フエ二ル） 一 2— [4 — （モルホリン一 4一ィル） —ピリジン一 2—ィル] —3—ォキソ一 2，. 3—ジ ヒ ドロ一ピリダジン一 4—カルボキシレート （32mg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 34 (d, 1 H， J = 6. OHz), 8. 2 8 (s, 1 H), 7. 39- 7. 36 (m, 3 H), 7. 00-6. 94 (m, 2 H), 6. 76 (d d， 1 H, J =6. 0， 2. 8Hz)， 4. 45 (q, 2H， J = 7. 4Hz)， 3. 86 - 3. 83 (m, 7 H), 3. 37 (t, 4 H, J = 5. 1 Hz), 1. 43 ( t , 3 H, J = 7. 4 H z).
実施例 836— 14および 836— 1 5 tert—ブチノレ {.6— （3—メ トキシーフエ二ノレ） 一2— [4— (モルホリン一 4—ィル） 一ピリジン一 2—ィル] —3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドローピリダジ ンー 4—ィル } —力ルバメート （実施例 836— 14)、 および
4ーァミノ一 6— （3—メ トキシ一フエニル） 一2— [4一 （モルホリン一 4— ィル） —ピリジン一2—ィル] 一 2H—ピリダジン一 3—オン （実施例 836— 15)
Figure imgf000710_0001
実施例 836- 1 3で得られたェチル 6 _ (3—メ トキシーフエニル） 一 2 一 [4— (モルホリン一 4—ィル） 一ピリジン一2—ィル] —3—ォキソ一2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—カルボキシレート （32mg) のテトラヒ ドロ フラン （lmL) —エタノール （0. 3mL) 溶液に、 1N水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 077mL) を加^た。 室温にて、 1. 5時間攪拌後、 析出した結晶 を濾取した。得られた結晶（ 27 m g )およびジフエニルホスホリルァジド（ 0.. 01 6mL) を、 実施例 836— 7工程 1後半と同様の反応を行い、'シリカゲル 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール二 10 : 1) で精製して、 tert—ブチノレ {6— （3—メ トキシ一フエニル） 一 2_ [4— (モルホリン一 4一ィル） 一ピリジン一 2—ィル] —3—ォキソ一2, 3—ジヒ ドロ一ピリダジ ンー 4—ィル } —力ルバメート （3mg) および 4一アミノー 6— (3—メ トキ シ一フエニル） 一2— [4— （モルホリン一 4—ィル） 一ピリジン一 2—ィノレ] — 2 H—ピリダジン一 3—オン （3m g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 35 (d， 1 H, J = 6. OH z), 7. 4 5— 7. 40 (m, 2 H), 7. 38— 7. 31 (m， 1 H)， 7. 28— 7. 2 7 (m, ] H), 6. 98- 6. 94 (m, 1 H), 6. 93— 6. 90 (m, 1 H), 6. 79-6. 75 (m, 1 H), 3. 88— 3. 83 (m, 7H), 3. 4 0- 3. 35 (m, 4H)， 1. 57 (s, 9 H).
^-NMR (CDC 13) δ : 8. 35 (d， 1 H; J = 6. 0 H z), 7. 3 4- 7. 3 1 (m， 3 H), 6..94— 6. 93 (m, 2 H), 6. 77-6. 7 3 (m, 2H), 5. 1 1 (b r s , 2H), 3. 89— 3. 83 (m, 7 H), 3. 37 (t， 4H， J =4. 9 H z ).
実施例 836— 6
4—イソプロピルァミノ一 6— （3—メ トキシ一フエニル） 一2— [4— (モル ホリン— 4—ィル） 一ピリジン一 2 fル] — 2 H—ピリダジン一 3—オン
Figure imgf000711_0001
実施例 836— 14で得られた tert—ブチル {6— (3—メ トキシ—フエ二 ル） _2_ [4 - (モルホリン— 4 Tル） —ピリジン—2 ィル] —3—ォキ ソ一 2， 3—ジヒ ドローピリダジン一 4一^ 1^レ} 一力ルバメート （3mg) に、 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液（0. 3mL) を加え、室温にて 1時間攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸工チルで抽出、 有機層を水洗、 乾燥、 濃 縮した。 得られた残さと実施例 836— 15で得られた 4ーァミノ一 6— (3- メ トキシーフエニル） 一2— [4— (モルホリン一 4—ィル） 一ピリジン一 2— ィル] — 2 H—ピリダジン— 3—オン （3mg) を、 実施例 836— 8と同様の 反応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノーノレ = 10 : 1) で精製して、 4—イソプロピルァミノ一 6— (3—メ トキシーフエ二 ル） 一2— [4一 （モルホリン一 4—ィル） 一ピリジン一 2—ィル] — 2H—ピ リダジン一 3—オン （2. 8mg) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ : 8. 35 (d， 1 H, J = 6. OHz), 7. 3 8-7. 32 (m, 3 H), 6. 96-6. 93 (m， 2H)， 6. 74 (d d， 1 H, J = 6. 0, 2. 8 Hz), 6. 40 (s, 1:H), 5. 77 (d， 1 H， J = 7. 9 H z ), 3. 87— 3. 82 (m, 7H), 3. 74— 3. 72 (m, 1H)， 3. 36 ( t , 4H, J =4. 9H z), 1. 33. (d， 6 H, J = 6. OHz).
実施例 935 .
4ーェチノレアミノ一 6— ( 3—メチルー 5—ォキサゾ一ル一 5—ィル一フエ二ノレ) - 2 - (5—ピリダジン一 4ーィル _ 2—トリフルォロメチノレフ ニル） - 2 H 一ピリダジン一 3—オン
Figure imgf000712_0001
実施例 836— 8で得られた tert—プチ レ { 2— ( 5—ブロモー 2—トリフ ルォロメチノレ一フエニル） 一6— 「3—メチル一5— (ォキサゾール一 5—ィノレ） —フエニル] _3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一ピリダジン一 4—ィル } —ェチ ル一カルバメート （7 Omg) のトルエン （lmL) 溶液に、 WOO 1/233 83記載の方法で製造した 4一トリプチルスタ二ルーピリダジン （ 89 m g ) と テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (18mg) を加え、 還 流下 24時間攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢 酸ェチル） でスズ試薬を除去した後、 クロ口ホルム （2mL) と トリフルォロ酢 酸 （ 1 mL) を加えた。 室温にて 1時間攪拌後、 炭酸水素ナトリゥム水溶液で中 和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 酢酸ェチルーへキ サンより結晶化して、 4—ェチレアミノー 6— (3—メチル一 5—ォキサゾール —5—ィノレ一フエニル） 一2— (5—ピリダジンー4一ィル一 2—トリフルォロ メチルフエニル） 一2H—ピリダジン一3—オン （31mg) を得た。
!H— NMR (CDC 13) δ ： 9. 50— 9. 49 ( 1 Η, m), 9. 31— 9. 29 ( 1 H, m), 8. 04 (1 H， d， ゾ =8. 4 H z ) , 7. 92— 7. 87 (2 H, m), 7. 83 (2H, s), 7. 69 , ( 1 H, d d， /= 5. 1， 2. 6Hz)， 7. 5.4-7. 51 (2 H, m), 7. 38 ( 1 H, s ), 6. 46 ( 1 H, s , 5. 85— 5. 80 ( 1 H, m), 3. 39— 3. 34 (2H, m), 2. 45 (3 H, s), 1: 41 (3H， t , 7=7. 3 H z ) .
実施例 837〜； 1065
実施例 836—：！〜 836— 16から選ばれる方法と同様にして、 実施例 83 7〜 1065の化合物を得た。 実施例 836—：！〜 836— 16の化合物及び同 様にして得られた実施例 837〜 1065の化合物を下記の表 203〜 264に 示レた。 なお、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応する化合物の構造式 をそれぞれ示す。 、 .
Figure imgf000714_0001
Figure imgf000715_0001
Figure imgf000716_0001
Figure imgf000717_0001
Figure imgf000718_0001
Figure imgf000719_0001
Figure imgf000720_0001
6
Figure imgf000721_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000722_0001
Figure imgf000723_0001
Figure imgf000724_0001
Figure imgf000725_0001
Figure imgf000726_0001
表 216
873
Figure imgf000728_0001
L£9£Z 900Zd£/∑Jd Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000729_0001
表 219
885
Figure imgf000731_0001
Figure imgf000732_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000733_0001
Figure imgf000734_0001
Figure imgf000735_0001
733 m
Figure imgf000736_0001
L£9£Z£/900Zd£/lDd ∑6C8S0/,00Z OAV
Figure imgf000737_0001
Figure imgf000738_0001
736
Figure imgf000739_0001
737
Figure imgf000740_0001
Figure imgf000741_0001
Figure imgf000742_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000743_0001
Figure imgf000744_0001
表 234
945
Figure imgf000746_0001
ε 9
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表 237
957
//:ϋ O-ε9Ώε9002τ1£ Ζ6ε8AV
Figure imgf000749_0001
Figure imgf000750_0001
Figure imgf000751_0001
Figure imgf000752_0001
Figure imgf000753_0001
Figure imgf000754_0001
Figure imgf000755_0001
Figure imgf000756_0001
754
Figure imgf000757_0001
Figure imgf000758_0001
Figure imgf000759_0001
89
Figure imgf000760_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000761_0001
Figure imgf000762_0001
Figure imgf000763_0001
Figure imgf000764_0001
表 254
Figure imgf000765_0001
Figure imgf000766_0001
764
Figure imgf000767_0001
765
Figure imgf000768_0001
Figure imgf000769_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 89A
Figure imgf000770_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000771_0001
Figure imgf000772_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000773_0001
771 ILL
Figure imgf000774_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000775_0001
実施例 1066— 1
4— (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一2— (5—二トロ一 2—トリフノレオ口 メチル一フエニル） 一2, 5, 6， 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [c] ピリ ジン一 1_オン
Figure imgf000776_0001
工程 1 '
ェチノレ 2 _ォキソ一シクロペンタンカルボキシレート （7. 81 g) のトル ェン （39mL) 溶液に、 ェチル （トリフエニルホスホラニリデン） 一ァセテ ート （19. 1 7 g) を加えた。 130°Cにて、 1 1時間攪拌後、 反応液を濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 10) で精製して、 ェチル 2—エトキシカルボ二ルメチル―シクロベント— 1—ェン カルボキシレート （4. 67 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 4. 1 8 (q, 2 H, J = 7. 2H z), 4. 1 5 (q , 2H， J = 7. 2Hz)， 3. 68 (s, 2 H), 2. 63— 2. 71 (m, 2H)， 2. 54-2. 62 (m, 2 H), 1. 82— 1. 92 (m, 2 H), 1. 28 ( t , 3 H, J = 7. 2Hz), 1. 26 ( t , 3 H, J = 7. 2 H z ). 工程 2 工程 1で得られたェチル 2—ェトキシカルボ二ルメチル一シクロペント一 1 ーェンカルボキシレート （4. 6 7 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 3 mL) 溶液に、 N, N—ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール （8. 2 5 mL) を加えた。 8 0°Cにて、 4時間攪拌後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 'ジ メチルァセタール （5. 5mL) を追加して、 更に 3 0分攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチノレで抽出後、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 得られた残さに、 1 N塩 酸 （5 2mL) を加えた。 室温にて 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出して、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 残渣をエタノール （4 6mL) に溶解し、 濃硫 酸 （0. 4 6mL) を加え、 1 0°Cにて、 1. 5時間攪拌した。 室温に戻し、 濃 縮した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 6- 1 : 4) で精製し、 メチル 1—ォキソ一 1， 5, 6， . 7—テトラヒ ドローシクロぺンタ [c] ピラン一 4—カルボキシレート （1. 8 9 g) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 24 ( s , 1 H), 4. 3 1 (q, 2 H, J = 7. 2 H z ), 3. 1 4 - 3. 2 2 (m， 2H), 2. 7 6 - 2. 84 (m， 2 H), 2. 04 - 2. 1 5 (m, 2 H) , 1. 3 6 ( t , 3 H, J = 7. 2 H z ) . 工程 3
工程 2で得られたメチル 1 _ォキソ_ 1 , 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シク 口ペンタ [c] ピラン一 4—カルボキシレート （2 9 '0mg) のェタノ一ノレ （ 1 mL) 溶液に、 濃アンモニア水溶液 （2mL) を加えた。 封管中、 1 00°Cにて 4時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1〜： 1 0 ： 1 ) で精製し、 2， 5， 6, 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [c] ピリジン一 1—オン （6 1 mg) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 2. 1 6 (b s , 1 H)， 7. 24 (d, 1 H, J = 6. 7 H z ), 6. 2 6 (d , 1 H, J = 6. 7 H z ), 2. 8 3— 2. 9 0 (m， 4 H), 2. 04 - 2. 1 4 (m, 2 H). 工程 4
工程 3で得られた 2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジ ン— 1一オン （215mg) の酢酸 （2. 15mL) .溶液に、 臭素 （0. 098 mL) を加えた。 室温にて 1時聞攪拌後、 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 4 ーブロモー 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1— オン （203mg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) δ ： 7. 52 (s， 1 H), 2. 9 1— 3. 01 (m, 4 H)„ 2. 08-2. 18 (m, 2H).
工程 5
工程 4で得られた 4—ブロモ _ 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1一オン （197mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド (3 m L ) 溶液に、 実施例 1一 1補助工程 2で得られた 2一フルォロー 4_ニトロ一 1— トリフルォロメチルーベンゼン （25 Omg) および炭酸力リウム （1 90 mg) を加えた。 80°Cにて、 18時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 4一ブロモ一2— (5—ニトロ一 2—ト リフノレオロメチノレーフエ二ノレ） - 2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1—オン （167mg) を得た。
— N.MR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d， 1 H, - 8. 6， 2. 4H z ), 8. 26 (d， 1 H， J = 2. 4Hz), 8. 05 (d， 1 H， J = 8. 6 H z ), 7. 26 (s, 1 H), 2. 94-3. 04 (m, 4 H), 2. 1 2— 2. 21 (m, 2 H).
工程 6
工程 5で得られた 4 _ブロモ一 2— (5—ニトロ一 2— トリフルォロメチル一 フエニル） 一2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロぺンタ [c] ピリジン一 1 —オン （167mg) のトルエン （2mL) —エタノール （2mL) 溶液に、 ァ ルゴン下、 2— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 4， 4， 5， 5—テトラメ チル一 [1， 3， 2] ジォキサボロラン （120mg)、 1， 1，一ビス （ジフエ ニルホスフイノ） フエ口セン パラジウム （Π) ジクロリ ド ジクロロメタン錯 体 （34mg) および 1M炭酸カリウム水溶液 （2mL) を加えた。 100°Cに て、.2時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃 縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2〜 1 : 3) で精製し、 4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） -2- (5—ニトロ — 2—トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シク 口ぺ ：タ [c] ピリジン一 1 _オン （1 70mg) を得た。
:H-NMR (CDC ") 6 ： 8. 45 (d d， 1H， J =8. 8， 2. 3Hz)， 8. 33 (d， 1 H， J = 2. 3H z), 8. 06 (d, 1 H, J = 8. 8Hz), 7. 09 (s， 1 H), 6. 45 (s, 3H)， 3. 81 (s, 6 H), 2. 91- 3. 03 (m, 4H)， 2. 09— 2. 18 (m, 2H).
実施例 1066—2
4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— (5—ョウド一 2—トリフルォロ メチル一フエニル） 一2， 5, 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリ ジン一 1—オン '
Figure imgf000779_0001
実施例 1066— 1で得られた 4一 (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） _2_ (5—ニトロ一 2—トリフルォロメチノレ一フエニル） 一2, 5， 6, 7—テトラ ヒ ドローシク口ペンタ [c] ピリジン一 1一オン （17 Om g) のェタノ一ノレ （2 mL) 一水 （lmL) 溶液に、 塩化アンモニゥム （99mg) および還元鉄 （1 03mg) を加えた。 還流下、 1時間攪拌後、 酢酸ェチルで希釈し、 不溶物をセ ライ トにて濾去した。 濾液より酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮 した。 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 得られた生成物 （107mg) の酢酸 （3mL) _ 1 N塩酸 （3mL) 溶液に、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （19mg) の水 （ImL) 溶液を滴下した。 同温度 にて、 1時間攪拌後、 ヨウ化ナトリウム （45mg) の水 （ImL) 溶液を加え " た。 50°Cにて、 10分攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムク口マト グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) で精製して、 4_ (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— (5—ヨウドー 2—トリフルォロメチルーフエニル） . —2， 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1—オン （4 3m g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 94 (d d， 1 H, J =8. 3， 0. 7 H z ), 8. 33 (d, 1 H, J =0. 7 H z ), 8. 06 (d， 1 H, J = 8. 3 H z ), 7. 08 (s, 1 H), 6. 44 (s, 3H), 3. 81 (s, 6 H), 2. 89- 3. 01 (m, 4H)， 2. 06-2. 16 (m, 2H).
' 実施例 1066—3
4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— [5 - ((S) — 3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン一 1—ィノレ） _ 2—トリフルォロメチル一フエニル] 一 2， 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1—オシ
Figure imgf000780_0001
実施例 1066— 2で得られた 4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— (5—ョウド一 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一2, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 1—オン （43mg) および （S) - 3 ーヒ ドロキシ一ピロリジン（14m g)を、実施例 1— 15と同様の反応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： アセトン =2 ： 1) で精製 して、 4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 2_ [5— ((S) —3—ヒ ドロ キシーピロリジン一 1ーィノレ）一2—トリフルォロメチルーフエニル]— 2, 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シク口ペンタ [c] ピリジン一 1—オン （21 mg) を 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 58 (d， 1 H， J = 8. 4Hz)， 7. 1 8 (s， 1H)， 6. 59 (d d， 1 H， J = 8. 4， 1. 6 H z), 6. 41— 6. 49 (m, 4H)， 4. 61 (b s， 1 H), 3. 80. ( s , 6H)， 3. 23 -3. 60 (m， 4 H), 2. 85- 3. 08 (m, 4 H), 2. 03— 2·' 21
(m, 4 H)， 1. 86 (m, 1 H).
実施例 1066—4 ' 1—ベンゾイノレー 6— ( 5—ブロモ _ 2 _ト リ フノレオロメチル一フエ二ノレ） 一4 _ (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1, 2， 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口
[2, 3— c] ピリジン一7—オン
Figure imgf000782_0001
工程 1
窒素雰囲気下、 補助工程 1で得られた [(3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一ト リメチルシロキシ一メチル] .—ホスホン酸 ジェチルエステル （3. O g) のテ トラヒ ドロフラン （15mL) 溶液に、 一 70°Cにて 7—ブチルリチウム （2. 67M へキサン溶液； 3. OmL) を滴下した。 一 70〜一 40 °Cにて 30分 攪拌後、 実施例 1 _ 24工程 1で得られたメチル 1—ベンゾィル— 3 _クロ口 一 4, .5—ジヒ .ドロー 1 /—ピロ一ルー 2 _力ノレボキシレー ト （1. 63 g) の テトラヒドロフラン （15mL) 溶液を加えた。 氷冷下にて 40分攪拌後、 塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮 後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1〜3 ： 1)で精製し、メチル 1—ベンゾィル一3— [(ジエトキシーホスホリル）一（3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一トリメチルシロキシメチル] _4， 5—ジヒ ドロ — 1 ピロ一ノレ一 2—カルボキシレート （3. 1 g) を得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 5 ： 7. 60— 7. 54 (2 H, m) ， 7. 52 —7. 40 (3 H, m) , 6. 77 ( 2 H, s ) ， 6. 51 ( 1 H, s ) , 4. 1 9 -4. 08 (4H， m) ， 3. 8 9— 3. 70 (2 H, m) , 3. 74 (6 H.， s) ， 3. 6 1 (3 H, b r s) , 2. 90 - 2. 7 7 ( 1 H, m) , 2. 1 3-2. 02 ( 1 H, m) ' 1. 2 7 (6 H, t， ゾ = 7. 1 Hz) , —0. 08 (9 H， s ) .
工程 2
' ' 工程 1と同様の方法で得られたメチル 1—ベンゾィルー 3— [(ジエトキシ一 ホスホリル） 一 （3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一トリメチルシロキシメチル] —4，，5—ジヒ ドロ一 1 / ーピロール一 2—カルボキシレート （3. 3 g) の ί —ブタノール （6. 6mL) 溶液に、 5 7% テトラプチルアンモニゥムフルォ . リ ド水溶液 （2. 65mL) を滴下した。 室温にて 30分攪拌後、 反応液を氷冷 し、水を加えた。析出した結晶を濾取、 ίーブタノール一水 （1 : 2) で洗浄し、 メチル 1一べンゾィルー 3_ (3， 5—ジメ トキシ一べンゾィル） 一4, 5 - ジヒ ドロ一 1 / /—ピロール一 2—カルボキシレート （1. 2 3 g) を得た。
JH-NMR (DMS 0- d 6) 5 ： 7. 67 (2H, d , /= 7. 4H ζ ) , 7.. 6 1 - 7. 55 (1 H， m) ，、 7. 5 3— 7. 47 ( 2 Η, m) , 6. 80— 6. 78 ( 2 Η， m) ， 6. 74-6. 7 1 ( 1 Η, m) , 4. 1 0 (2 Η, t， J =8: 8 H z) , 3. 7 8 (6H， s) ， 3. 27 (3 H, b r s) , 3. 03
(2H, t, J=8. 8H z) .
工程 3
上記工程 1および 2、 または実施例 1一 24工程 1および 2と同様の方法で製 造したメチル 1—ベンゾィル _ 3—（3, 5—ジメ トキシ一ベンゾィル）一4， 5—ジヒ ドロ _ 1 H—ピロ一ノレ一 2—カルボキシレート （1 2 g) のジメチルス ルホキシド （60mL) 溶液に、 トリメチルスルホニゥム ョージド （7. 42 g) を加えた。 氷冷下、水素化ナトリウム （60% ; 1. 45 g) を 5分かけて、 少量ずつ加え、 室温にて、 20時間攪拌した。 再度氷冷し、 水 （1 80mL) を 加え、 析出した結晶を濾取、 エタノールで洗浄して、 メチル 1—ベンゾィルー 3— [2— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一ォキシラニル] —4, 5—ジヒ ドロ一 1 H—ピロ一ル一 2—カルボキシレート （7. 95 g) を得た。
:H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 70-7. 40 (m, 5 H) ， 6. 53 (d， 2H, J = 2. 3Hz) , 6. 47 (t， 1 H, J = 2. 3Hz) , 4. 10-3. 90 (m, 2H) , 3. 75 (s， 6 H) , 3. 60 (s， 3 H) , 3. 12 (d， 1 H, J = 5. 1 H z) , 3. 09 (d, 1H, J = 5. 1 H z) , 2. 85- 2. 55 (m, 2 H)
工程 4
工程 3で得られたメチル 1_ベンゾィルー 3— [2— (3， 5—ジメ トキシ —フエニル） 一ォキシラ -ル] —4， 5—ジヒドロ一 1 H—ピロール一 2—力ノレ ボキシレート （4. 53 g) の酢酸ェチル （ 1 1 OmL) 溶液に、 4N 塩化水 素—酢酸ェチル溶液 （2. 76mL) を加えた。 室温にて、 5分攪拌後、 炭酸水 素ナトリウム水溶液で中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られだ結晶をクロ口ホルム—酢酸ェチルーへキサンで洗浄した。 本生 成物をエタノール （45mL) に溶解し、 氷冷下、 5—ブロモー 2—トリフルォ ロメチル—ァニリン （1. 41 g) および濃塩酸 （0. 49mL) を加えた。 室 温にて、 1時間攪拌後、炭酸セ'シゥム （3. 83 g) を加えた。 1 2時間攪拌後、 氷冷下にて、 1 N塩酸 （45mL) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー く酢酸エ^ル：へキ サン =3 ： 2〜クロ口ホルム：メタノーノレ =30 ： 1〜1 5 : .1) で精製し、 更 に酢酸ェチル—へキサンより再結晶を行い、 1—ベンゾィル— 6— (5—ブロモ — 2 _トリフルォロメチノレーフエニル） -4- (3, 5—ジメ トキシーフエニル） — 1, 2, 3， 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c]ピリジン _ 7—オン（1. 69 g ) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 70— 7. 67 (m, 3 H) , 7. 62 (d, 1Η， J = 8. 6 Η ζ) ， 7. 52 (d， 1 Η, J二 1. 6 Η ζ) , 7. 45— 7. 40 (m, 1 Η) ， 7. 38— 7. 34 (m, 2 Η) , 7. 08 (d， 1 Η， J = 0. 9 Η ζ ) ， 6. 47 ( t , 1 Η, J = 2. 2 Η ζ) ， 6. 45 (d, 2 H, J = 2. 1 Hz) , 4. 38- 4. 30 (m, 1 H) , 4. 23-4. 16
(m, 1 H) ， 3. 82 (s， 6 H) ， 3. 24— 3. 06 (m, 2 H) .
補助工程 1
窒素雰囲気下、 氷冷にて、 3， 5—ジメ トキシベンズアルデヒ ド （3. 93 g) に亜リン酸トリェチル （3. 93 g)、 及びトリメチルシリルクロリ ド （3. 90 mL) を加え、 室温にて 10分、 60°Cにて 3時間攪拌した。 その後、 トリメチ ルシリルグロリ ド （0. 90mL) と亜リン酸トリェチル （0. 41mL).を順に 追加し、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 トルエン （40 mL) 及びピリジン（0. 57mL)を氷冷にて加え、 30分攪拌した後、 1 N塩酸（7. 09 mL) で中和し、 2層を分離した。 トルエン層を水、 炭酸水素ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮して、 [(3， 5—ジメ トキシ—フエュル） — 卜リメチルシ口キシ—メチル] —ホスホン酸 ジェチルエステル （7. 76 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 6. 64 (2Η, t， ゾ =2. 3Hz) , 6. 3 9 ( 1 Η, q, ゾ =2. 3 Η ζ) ， 4. 91 ( 1 Η， d , ゾ = 14. 4Η ζ) ， 4. 10-3. 97 (4Η, m) , 3. 79 (6 Η, s) , 1. 28— 1. 23 (6 Η， m) , 0. 12 (9 Η， s ) .
実施例 1066—5
メチル .4一 （3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一6— [5— (3—ヒ ドロキシ メチル—ァゼチジン一 1 _ィル） — 2—トリブルォロメチル一フエニル] —7— ォキソ一 2, 3， 6, 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 1一 力 ボキシレート
Figure imgf000785_0001
工程 1
実施例 1066— 4で得られた 1一ベンゾィル一6— （5—ブロモー 2—トリ フルォロメチルーフエニル） ~-4ー （3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1, 2,
3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 7—オン （66 Omg) および実施例 1一 23補助工程 2で得られた 3— （テトラヒ ドロ一ピラン一2— ィルォキシメチル） —ァゼチジン （377mg) を、 実施例 1— 15と同様の反 応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1〜5 ： 1) で精製して、 1一ベンゾィル一4— (3， 5—ジメ トキシーフエ二 ノレ） - 6 - { 5 - [3— (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァ ゼチジン一 1 _ィル] _ 2 _トリフルォロメチノレーフエ-ル} 一 1， 2, 3， 6 —テトラヒドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 7—オン （389mg) を得 た。 ，
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 69— 7. 65 (m, 2 H) , 7. 48 (d， 1Η, J = 8. 8Hz) ， 7. 42— 7. 31 (m, 3H) ， 7. 1 3 (s, 1 H) , 6. 47-6. 44 (m, 3 H) ， 6. 37 (d d， 1 H, J = 8. 7, 2. 2H z) , 6. 18 (d, 1H, J = 2. 1Hz) , 4. 61—4. 59 (m, 1 H) , 4. 39- 4. 30 .(m, 1 H) , 4. 24— 4. 16 (m, 1 H) ，
4. 02-3. 89 (m， 3 H) , 3. 87— 3. 75 (m, 1 H) , 3. 81 ( s , 6 H) , 3. 73- 3. 63 (m, 2 H) , 3. 59 -3. 49 (m， 2
H) ， 3： 23- 3. 08 (m， 2H) , 3. 04-2. 96 (m, 1 H) , 1. 83 - 1. 68 (m， 2 H) , 1. 6 1- 1. 49 (m, 4 H) .
工程 2
工程 1で得られた 1—ベンゾィルー 4— (3， 5—ジメ トキシ—フエニル） ― 6— { 5 - [3 - (テトラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼチジ ン一 1—ィル] —2—トリフルォロメチノレ一フエ-ル} — 1， 2, 3， 6—テト ラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 7—オン （10 Omg) のテトラヒ ドロフラン （lmL) —メタノール （lmL) 溶液に、 4N 水酸化ナトリウム 水溶液 （0. 1 8mL) を加えた。 還流下、 30分攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一6— { 5 - [3— (テトラヒ ドローピラン一 2—ィルォキ シメチル） 一ァゼチジン一 1—ィル] 一 2—トリフルォロメチル一フエ-ル} - 1, 2, 3, 6—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3 - c] ピリジン一 7—オン （5 3mg) を得た。
' ' ^H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 6. 8 2 (s, 1 H) ， 6. 48 (d， 2H, J = 2. 1 H z ) , 6. 46-6. 44 (m, ,1H) , 6. 44-6. 41 (m, 2 H) , 6. 30 (d, 1 H, J = 2. 1 H z) , 4. 62-4. 59 (m， 1 H) , 4. 07— 3. 98 (m, 2 H) , 3. 94 (d d , 1 H, J = 9. 9， 7. 3 Hz) , 3. 87-3. 82 (m, 1H) ， 3. 80 (s, 6H) , 3. 76— 3. 49 (m， 6 H) , 3. 25- 3. 10 (m, 2H) , 3. 05-2. 99 (m, 1 H) , 1. 83— 1. 68 (m， 2H) , 1. 6 1- 1. 47 (m, 4 H) .
ェ舉 3
工程 2で得られた 4一 (3,, 5—ジメ トキシ—フエニル） 一6— { 5 - [3— (テトラヒ ドロ一ピラン一 2ニイルォキシメチル） 一ァゼチジン一 1—ィル] 一 2 トリフルォロメチル一フエ二ル} — 1, 2, 3， 6—テトラヒドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 7 _オン （ 187mg) のテトラヒドロフ'ラシ （3. 5mL) .溶液に、 .氷冷下、 ピリジン （0. 098mL) およびメチル クロロホ ノレメート （0. .047mL) を加えた。 室温にて、 30分攪拌後、 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：アセトン = 3 ： 1) で精製し、 メチノレ 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一7—ォキソ一6— { 5 - [3— (テトラヒドロ一 ピラン一 2 _ィルォキシメチル） —ァゼチジン一 1一ィル] —2—トリフルォロ メチルークェニル } 一 2, 3， 6， 7—テトラヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c] ピ リジン一 1一カルボキシレート （1 77mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 6 H z ) , 7. 1 4 ( s , 1 H) , 6. 46-6. 41 (m, 4 H) , 6. 34 (d， 1 H, J =
2. 3 H z) ， 4. 64-4. 60 (m, 1 H) ， 4. 20— 4. 00 (m, 4 H) ， 3. 98-3. 92 (m, 1 H) , 3. 88 - 3. 69 (m, 3 H) , 3. 80 (s， 6 H) , 3. 79 (s， 3 H) ， 3. 62— 3. 56 (m， 1 H)'， 3. 56- 3. 49 (m， 1 H) , 3. 08— 3. 02 (m, 3 H) ， 1. 85 - 1. 76 (m, 1 H) ， 1. 76— 1. 68 (m, 1 H) , 1. 63— 1. 5 0 (m, 4H) .
工程 4
工程 3で得られたメチル 4— (3， .5—ジメ トキシ一フエニル） 一7—ォキ ソ一 6— .{5— [3 - (テ トラヒ ドロ一ピラン一 2—ィルォキシメチル） 一ァゼ チジン一 1—ィル] — 2— トリフルォロメチノレ一フエニル } — 2, 3， 6,· 7- テトラヒ ドローピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 1 _カルボキシレート （1 77 mg) のメタノーノレ （1. 8 mL)溶液に、 p— トルエンスノレホン酸 1水和物 （1 Omg) を加えた。 室温で 2時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロロ永/レム：アセ トン = 3 : 4) で精製し、 更にク口口 ホルム一ジェチルエーテル一へキサンで再結晶して、 メチル 4— (3， 5—ジ メ トキシ一フエニル） 一6— [5— (3—ヒ ドロキシメチルーァゼチ、ジン一 1一 ィル） _ 2— トリ.フノレオロメチル一フエニル] — 7—ォキソ一 2, 3， 6， 7 - テトラヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 1—カルボキシレート .（9 l.m g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 57 (d, 1H， J = 8. 6 Hz) , 7. 1 4 (d， 1 H, J =0. 7 H z) , 6. 47-6. 43 (m, 2 H) ， 6. 42 (d， 2H, J = 2. 1 Hz) , 6. 35 (d, 1 H， J = 2. 3Hz) , 4. 20 - 3. 97 (m, 4 H) , 3. 85 (d d， 2 H, J = 6. 1， 5. 2H z) ,
3. 81— 3. 71 (m, 2 H) , 3. 80 (s, 6H) ， 3. 79 (s， 3 H) , 3. 06 ( t d , 2 H, J = 8. 2, 1. 7Hz) ， 2. 99— 2. 9 1 (m, 1 H) ， 1. 6 8 ( t , 1 H， =5. O H z) .
実施例 1 066— 6
6 - (5—プロモ一 2—トリフルォロメチルーフエニル） ー4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） ー 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドローピロ口 [2， 3— c]' ピ リジン一 7—オン
Figure imgf000789_0001
実施例 1 Q 66 _ 4で得られた 1—ベンゾィルー 6― (5—ブロモ一 2 ^トリ フノレオロメチノレ一フエニル） 一 4— (3， 5—ジメ トキシーフエエル） 一 1, 2 , 3， 6—テトラビドローピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 7—オン （1. 6 9 g) を、 実施例 1 066— 5工程 2と同様の反応を行い、 6— (5_ブロモ— 2—ト リフルォロメチル一フエ二ル).. 一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一 1, 2， 3， 6—テトラヒ ドロ一 ロロ [2， 3— c] ピリジン一 7_オン （1. 4 3 g ) を得た。
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 75— 7. 72 (m, 1 H) , 7. 68 (d， 1 Η, J = 8. 6 H z) , 7. 6 1 (d, 1 H， J = 1. 4 H z) , 6. 75 (s，
1 H) , 6. 47 (d, 2 H, J = 2. 3H z) , 6. 44 ( t , 1 H, J = 2.
2H z) ， 4. 1 3 (b r s , 1 H) ， 3. 8 1 (s , 6 H) , 3. 68 ( t d, 2H, J = 9. 2, 1. 7Hz) , 3. 1 7 ( t d , 2 H, J = 9. 2, 4.
9H z) .
実施例 1 06 6— 7
6— （5—ブロモー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一4— (3, 5—ジメ 卜キシ一フエニル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 7— オン
Figure imgf000790_0001
実施例 1066— 6で得られた 6 _ ( 5—ブロモー 2 _トリフルォロメチル— フエ二,ル） 一 4一 （3， 5—ジメ トキシーフエ二ル） 一 1， 2, 3， 6—テトラ ヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一7—オン （1·.43 g) のクロ口ホル ム （30mL) 溶液に、 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノ一 ベンゾキノ ン （1. 28 g) を加えた。 室温にて、 15分攪拌後、 不溶物をセライ トで濾去 し、職を濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 • 酸ェチル：へキザン = 1 ： 1〜クロロホノレム .： アセトン = 2 ： 1 ) で精製し、 6 - (5—ブロモ一2—トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） 一4— (3, 5—ジメ ト キシ一フエニル） 一 1, 6—ジヒ ドローピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 7—ォ ン （ 910 m g ) を得た。 '
^-NMR (CDC 13) δ ： 9. 94 (b r s， 1 H) , 7. 76 (d , 1 H, J = 8. 6Hz) ， 7. 72 (d, 1 H, J = 8. 6 H z) , 7. 67 (s, 1 H) , 7. 3 1. ( t, 1 H， J = 2. 7 H z) , 6. 93 (s， 1 H) ， 6. 71 (d, 2H, J = 1. 9 H z) , 6. 64 ( t， 1 H, J = 2. 3 H z) ， 6. 48 ( t , 1 H, J = 2. 1 H z) , 3. 83 (s, 6 H) .
実施例 1066— 8
6— (5—ブロモ _ 2—トリフルォロメチル一フエニル） - 4 - (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一ピ ロロ [2， 3— c] ピリジン _ 7—オン
Figure imgf000791_0001
実施例 1066— 7で得られた 6—. (5—ブロモー 2—トリフルォロメチル— フエ-ル） 一 4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1， 6—ジヒドロ一ピロ 口 [2,, 3— c] ピリジン一 7—オン （830mg) の N, N—ジメチルァセト アミ ド （8. 5mL) 溶液に、 2—ブロモエタノール （0. 36mL) および炭 酸カリウム （698mg) を加えた。 120°Cにて： 5時間攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1) で精製し、 6— （5—ブロモ一 2—トリフルォロメチルーフエ-ル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） —：)_— . (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一 1， 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 Ί—オン （91 3mg) を得た。
】H_NMR (CDC 13) 6 ： 7. 75 (d， 1 H， J = 8. 6Hz) , 7. 7 0 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) ， 7. 65 (d, 1 H, J = l. 6 H z) ， 7. 22 (d， 1 H, J = 2. 8 Hz) , 6. 91 (d, 1H, J = 0. 7 H z) , 6. 68 (d, 2H, J = 2. 3 H z) , 6. 56 (d， 1 H, J = 2. 8H z) , 6. 48 ( t , 1 H, J = 2. 3 H z ) , 4. 7 1 (d d， 2 H, J = 9. 7, 4. 4Hz) ， 3. 98 (d d， 2 H, J = 10. 1， 4. 3 H z) ， 3. 83
(s， 6H) ， 3. 25 (t, 1 H， J = 5. 4 H z) .
実施例 1066— 9
4— （3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一6 一 [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1一ィル） 一 2— トリフノレオ口 メチルーフエニル] — 1, 6—ジヒ ドロ一ピロ口 [2， 3— c] ピリジン一 7— 才ン
Figure imgf000792_0001
実施例 1066— 8で得られた 6— （5—ブロモ— 2—トリフルォロメチル— フエ ル） 一 4— (3, 5—ジメ トキシーフエ二ル) 一 1一 （2—ヒドロキシ一 ェチル） 一 1， 6—ジヒ ドローピロ口 [2, 3— c] ピリジン一 7—オン （10 Om g) および （S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （49mg) を、 実施例 1 - 1 5と同様の反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホル ム：アセトン =4 ： 3) で精製、 更にクロ口ホルム一へキサンより結晶化して、 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシ一ェチル） 一6 ― [5 - ((S) 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロ メチル一フエニル] _ 1.， 6.—ジヒドロ一ピロ口 [2， 3_c] ピリジン一 7— オン （76mg) を得た。 '
'H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 60 (d， 1 H， J = 8. 8Hz) , 7. 1 8 (d， 1 H， J = 2. 8 H z ) , 7. 01 (s, 1 H) , 6. 70 ( d , 2 H， J = 2. 1Hz) , 6. 6 1 (d, 1 H， J = 8. 8Hz) , 6. 56 (d， 1 H, J = 2. 8Hz) , 6. 49 ( t , 1 H， J = 2. 7 H z ) , 6. 4.7 (t， 1 H, J = 2. 3Hz) ， 4. 76 (d d d, 1 H, J = 14. 4, 6. 6, 4. 1 Hz) , 4. 68 (t d， 1 H, J =9. 6， 4. 8H z) , 4. 6 1 (b r s , 1 H) , 4. 01-3. 91 (m, 2 H) , 3. 82 (s， 6 H) , 3. 7 8 (q, 1H, J = 5. 2H z) , 3. 59— 3. 36 (m, 3 H) ， 3. 30 (d d, 1 H, J = 26. 8, 10. 8Hz) ， 2. 20-2. 06 (m, 2 H) , 1. 80 (d, 1 H, J = 4. 4Hz) .
実施例 1080 N— （ 1— { 3 - [4 - (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 1一ォキソ一 1， 5, 6， 7—テ トラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 2 _ィル] —4ート リフルォロメチノレ一フエ二ル}.—ピロリジン一 3—ィノレ） ーァセ 卜アミ ド
Figure imgf000793_0001
実施例 1066 _ 2で得られた 4— (3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一2— (5—ョウド一 2—トリフルォロメチル一フエ二ノレ） 一 2, 5, 6， 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン—丄—オン （1 20mg) 及び （R) — N ― (ピロリジン一 3—ィル） ーァセトアミ ド （34m g) を、 実施例 1— 15と 同择の反応を行った。 シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 更に酢酸ェ チル—へキサンの混合溶液より結晶化して、 N— (1 - { 3 - [4一 （3, 5— ジメ トキシ一フエ二ル） 一 1一ォキソ _ 1， 5， 6, 7—テトラヒ ドローシクロ ペンタ [c] ピリジン _ 2—ィル] —4一トリフルォロメチル一フエ二ル} ーピ 口リジン— 3—ィル） —ァセトアミ ド （5 Omg) を得た。
】H— NMR (CDC 13) δ ： 7. 64-7. 59 ( 1 Η, m), 7. 18 ( 1 H, s)， 6. 65-6. 58 ( 1 H， m), 6. 50-6. 44 (4 H, m), 5.
85 - 5. 72 ( 1 H, m), 4. 68— 4. 57 ( 1 H, m)， 3. 82 (6 H, s), 3. 73-3. 18 (5H， m), 3. 05— 2. 91 (3H, m), 2. 3
8-2. 07 (4H, m), 2. 00 (3H， s ).
実施例 1067〜： 1084
実施例 1066—：！〜 1066— 9から選ばれる方法と同様にして、 実施例 1
067〜 1084の化合物を得た。 実施例 1066—：！〜 1066— 9の化合物 及び同様にして得られた実施例 1067〜 1084の化合物を下記表 265〜 2 7 1に示した。 なお、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応する化合物の 構造式をそれぞれ示す。
Figure imgf000795_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000796_0001
Figure imgf000797_0001
Figure imgf000798_0001
796
Figure imgf000799_0001
Figure imgf000800_0001
Figure imgf000801_0001
実施例 1085— 1
8.— （3， 5—ジメ トキシ一フエ-ル） 一6— (5—フルオロー 2—トリフルォ ロメチル一フエニル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドリジン一 5—オン
Figure imgf000802_0001
工程 1
ジャ一ナル オフ、、 オーガ二ック ケミス トリー， 1999， 64， 8648 —8659. に記載の方法に従い製造したメチル 5—ォキソ一 6—トリフルォ ロメタンスルホニルォキシ一 1， 2， 3， 5—テトラヒ ドロ一インドリジン一 8 一力ノレボキシレート （600mg) のトノレェン （6mL) —エタノーノレ （6mL) 溶液に、 ァノレゴン下、 補助工程 1で得られた 4 フルオロー 2— トリフルォロメ チル一フエ二ルボロニック アシッド （475mg)、 1, 1'—ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） フエ口セン パラジウム （II) ジクロリ ド ジクロロメタン錯体 (72m g) および 2M炭酸ナトリウム水溶液 （6mL) を加えた。 100。Cに て、 1. 5時間攪拌後、 4—フルオロー 2—トリフルォロメチルーフエ二ルボロ ニック アシッ ド （73m g)、 1, 1'—ビス （ジフエニノレホスフイノ） フエ口 セン パラジウム （Π) ジクロリ ド ジクロロメタン錯体 （14mg) を追加し た。 同温度にて、 更に 30分攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へ キサン = 1 ： 1〜2 ： 1) で精製し、 メチル 6— (5—フルオロー 2—トリフ ルォロメチル一フエニル） 一 5—ォキソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒ ドロ一イン ' ' ドリジン _ 8—カルボキシレート （471 mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 89 ( s , 1 H), 7. 74 (d d, 1 H, J = 5. 4， 8. 7H z), 7. 15 ( t , 1 H, J = 8. 1 H z), 7. 07 (d， 1 H, J = 8. 7Hz), 4. 24 (b r t , 2 H, J = 7. 9 H z ), 3. 62 ( t , 2 H, J = 7. 9Hz), 2. 29 (t t， 2 H, J = 7. 9, 7. 9H z) 工程 2 .. 工程 1の方法で製造したメチル 6— （5—フルオロー 2_トリフルォロメチ ル一フエニル） 一 5—ォキソ一 1, 2, 3， 5—テトラヒ ドロ一インドリジン一 8 _カルボキシレート （8 1 1mg) のメタノール （ 1 OmL) 溶液に、 4 N水 酸化ナトリウム水溶液 （1. ,14mL) を加えた。 還流下、 1. 5時間攪拌後、 室温に戻して、 2N塩酸（3 mL) で中和した。析出した結晶を濾取し、 6— (5 —フノレオロー 2 _トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一 5 _ォキソ一 1 , 2， 3， 5—テトラヒドローインドリジン一 8—カルボン酸 （74 Omg) を得た。
】H— NMR (D.MSO— d6) δ ： 12. 82 (b r s, 1H)， 7. 89 (d d， 1 H, J = 5. 7， 8. 7Hz), 7. 73 ( s , 1 H), 7. 46. ( t , 1 H, J = 7. 9 Hz), 7. 29 (d, 1 H， J = 9. OH z), 4. 07 ( t , 2H, J = 7. 5Hz), 3. 52 (t， 2 H, J = 7. 5Hz)， 2， 17 ( t t， 2 H, J = 7. 5， 7. 5 H z)
工程 3
工程 2で得られた 6— （5—フルオロー 2—トリフルォロメチルーフエニル） — 5—ォキソ一 1， 2， 3， 5—テトラヒ ドローインドリジン一 8—カルボン酸 ( 725 m g) のトルエン （7mL) — tert—ブタノ一ル （7mL) 溶液に、 ト リエチルァミン （0. 59 1mL.) およびジフエ二ルホスホリルアジド （0. 5 95mL) を加えた。 60°Cにて、 2時間、 1 20°Cにて、 2時間攪拌後、 室温 に戻し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、 有機層 を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 ： ：!〜 6 ： 1) で精製し、 tert —プチル [6— （5—フルオロー 2—トリフルォロメチノレーフエ二ノレ） 一5— ォキソ一 1， 2, 3， 5—テトラヒ ドロ一インドリジン一8—ィル] —カルバメ ート （ 820 m g ) を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 7 1 (d d， 1 H, J = 5. 7, 8. 7 H z ), 7. 29 (m, 1 H), 7. 16— 7. 09 (m, 2H), 5. 84 (b r s , 1 H), 4. 23 ( t , 2H, J = 7. 5Hz), 3. 14 ( t , 2 H， J = 7. 5 Hz), 2, 26 ( t t , 2H， J = 7. 5， 7. 5H z), 1. 48 (s, 9 H) 工程 4
工程.3で得られた tert—ブチル [6— ( 5—フルオロー 2—トリフルォロメ チル一フエ二ル） 一 5—ォキンー 1， 2, 3， 5—テトラヒ ドローインドリジン ^~8_ィル] —力ルバメート （820mg) の酢酸ェチル （8mL) 溶液に、 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液 （8mL) を加えた。 室温にて、 18時間攪拌後、 析出した結晶を濾取し、 8—ァミノ一 6— （5—フルオロー 2—トリブルォロメ チル一フエ二ル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—インドリジン一 5—オン 塩酸塩 (65 Omg) を得た。
H-NMR (DM SO— d 6) δ : 10. 32 (b r s , 3 H) , 7. 90 (d d， 1 H, J = 5. 6, 8. 6 H z ), 7. 50 (s， 1 H), 7. 48 (t d， 1 H, J = 8. 6， 2. 3H z), 7. 29 (d d， 1 H， J = 9. 4， 2. 6 H z), 4. 08 (t， 2 H, J = 7. 9 H z ), 3. 30 (t， 2H， J = 7. 9 Hz), 2. 20 ( t t , 2 H, J = 7. 9， 7. 9Hz)
工程 5
工程 4で得られた 8—アミノ一6— (5—フルオロー 2—トリフルォロメチル 一フエエル） 一 2， 3—ジヒ ドロ .一 1 H—インドリジン一 5—オン 塩酸塩 （6 5 Omg) の 6 N塩酸 （6mL) 溶液に、 氷冷下、 亜硝酸ナトリウム （1 3 5m g) の水 （l mL) 溶液を滴下した。 同温度にて、 20分攪拌後、 50%亜リン 酸水溶液 （6mL) を加えた。 冷却浴を取り除き、 7時間攪拌後、 8 N水酸化ナ トリウム水溶液 （6mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水層に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 再度酢酸ェチルで抽出した。 合わせた有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 6 - (5—フルオロー 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一 2， 3,—ジヒ ドロ一 1 H—インドリジン一 5—オン （494mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 2 ( d d , 1 H, J = 5. 3， 8. 3 H z ), 7. 28 (m, 1 H) , 7. 1 5— 7. 08 (m, 2 H) , 6. 1 9 ( d , 1 H， J = 6. 8H z), 4. 2 1 ( t , 2H， J = 7. 5H z), 3. 1 5 ( t , 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 25 (t t, 2H, J = 7. 5， 7. 5 H z)
工程 6
工程 5で得られた 6— (5—フルオロー 2—トリフルォロメチノレーフエニル） — 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドリジン一 5—オン （494mg) を、 実施例
1 066— 1工程 4と同様の S応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製して、 8—ブロモー 6 _ (5—フルォ 口一 2—トリフノレオロメチル一フエニル） 一2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドリ ジン一5—オン （46 3mg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 7 3 ( d d , 1 H, J = 5. 7， 8. 7 H z),
7. 36 (s , 1 H)， 7. 1 5 (d t , 1 H, J = 2. 6, 8. 6 H z ), 7.
08 (d d, 1 H, J = 2. 6， 9. OH z), 4. 29 ( t , 2 H, J = 7. 9
H z), 3. 1 9 ( t , 2H， J = 7. 9 H z), 2. 29 ( t t , 2H, J = 7.
9， 7. 9H z)
工程 Ί
工程 6で得られた 8—ブロモ一 6— （5—フルオロー 2—トリフルォロメチル —フエニル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドリジン一 5—オン （200 m g) および 2— (3， ，5—ジメ トキシ一フエニル） 一 4， 4, 5， 5—テトラメチル 一 . [ 1， 3， 2] ジォキサボ口ラン （ 169 m g ) を、 実施例 1066— 1工程 6と同様の反応を行い、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （齚酸ェチル：へキ サン =2 ： 1) および結晶化 （へキサン） で精製して、 8— （3， 5—ジメ トキ シ一フエニル） - 6 - (5—フノレオ口一 2—トリフノレオロメチルーフエ二ノレ） 一 2, 3—ジヒ ドロー 1 H—インドリジン一 5—オン （ 147mg) を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 74 (d d, 1 H, J = 5. 7, 8. 7 H z ), 7. 4, 3 (s， 1 H), 7. 18-7. 1 1 (m, 2 H), 6. 45— 6. 42 (m， 3 H), 4. 28 (t， 2H, J. = 7. 2 H z ), 3. 81 (s, 6 H) , 3. 27 ( t , 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 24 (t t， 2H, J = 7. 2, 7. 5Hz) 補助工程 1
マグネシウム （330mg) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 懸濁液に、 アル ゴン下、 少量のヨウ素を加えて、 2 _ブロモ一 4—フノレオ口一 1一トリフルォロ メチルベンゼン （3 g) のテトラヒ ドロフラン （20mL) 溶液をゆっく り滴下 した。 滴下終了後、 一 70°Cに冷却し、 トリメチルポレート （1. 15 g) のテ トラヒドロフラン （5mL) 窑液を滴下した。 同温度にて、 15分攪拌後、 冷却 浴を取り除き、 1時間攪拌した。 再度、 反応液を氷冷し、 2N塩酸 （20mL) を加え、 室温にて、 1時間攪拌した。 2層を分離し、 水層よりジェチルエーテル で 2回抽出した。.合わせた有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた結晶を、 へキ サンにて洗浄し、 4一フルオロー 2— トリフルォロメチル一フエ二ルボロニック アシッド （1. 69 g) を得た。
1 H-NMR (D S 0- d 6) 6 ： 8. 46 (b r s， 1 H), 7. 82— 7. 62 (m, 2H), 7. 41— 7. 31 (m, 2 H)
実施例 1085—2
8 - (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一6— [5— ((S) —3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチノレーフエニル] - 2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—ィンドリジン一 5—オン OH
Figure imgf000807_0001
寒施例 1085— 1で得られた 8— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 6_ (5—フノレオ口一 2— トリフノレオロメチノレーフエニル） 一2， 3—ジヒ ドロ _ 1 H—インドリジン一 5—オン （8 Omg) および （S) —3—ヒ ドロキシ一ピロ リジン （0. 03 OmL) を、 実施例 1 _ 23工程 1と同様の反応を行い、'シリ 力ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) および結 晶化 （クロ口ホルム一へキサン） で精製して、 8— (3， 5—ジメ トキシ一フエ 二ノレ） 一 6— [5— ((S) —3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1 fル） 一2— ト リフルォロメチル一フエニル] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インドリジン一 5— オン （52mg) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 56 (d, 1 H, J = 9. 0 H z), 7. 4 4 (s， 1 H)， 6. 55-6. 40 (m, 5 H), 4. 27 (m， 1 H), 4. 2 7 (t, 2H, J = 7. 5Hz)， 3. 81 (s， 6H)， 3. 56- 3. 27 (m, 4H)， 3. 26 ( t , 2H， J = 7. 5Hz), 2. 28-2. 21 (m, 4 H) 実施例 1086〜： L 089
実施例 1085— 1および 1085— 2から選ばれる方法と同様にして、 実施 例 1086〜： 1089の化合物を得た。 実施例 1085— 1および 1085— 2 の化合物及び同様にして得られた実施例 1086〜 1089の化合物を下記表 2 72および 273に示した。 なお、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応 する化合物の構造式をそれぞれ示す。
Figure imgf000808_0001
Figure imgf000809_0001
807 実施例 1090— 1
1 - (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一3— (5—フルォロ一 2—トリフルォ ロメチルーフエニル） ー 1， 5， 6, 7—テトラヒドローシクロペンタ [b] ピ リジン一 4—オン
Figure imgf000810_0001
(5—フルオロー 2—トリフルォロメチル—フエ二ル).酢酸 （2. O g) のト ルェン （20mL) 溶液に、 窒素下、 塩化チォニル （1. '3 lmL) および N， N_ジメチレホルムアミ ド （0. 2mL) を加えた。 室温にて、 2. 5時間攪拌 後、反応液を濃縮、 トルエン共沸操作を行い、得られた生成物をクロロホルム （ 1 OmL) に溶角 した。 その溶液を、 窒素下、 氷冷にて、 1 _ (モルホリノー 4 _ ィル） 一シクロペンテン （4. 32mL) のクロ口ホルム （3 OmL) 溶液にカロ えた。 冷却浴をはずし、 22時間攪拌後、 2N塩酸 （4 OmL) を加えた。 クロ 口ホルムで抽出、 有機層を水 ¾、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で精製し、 得られた生成物 （1. 89 g ) をトルェン（ 20 m L) に溶解した。 ジェトキシメチルジメチル Tミン（ 1. 69mL) を加え、 90°Cにて 5分、 還流下 1. 5時間攪拌した。 室温に戻し、 3, 5—ジメ トキシァニリン （3. 0 1 g) を加え、 再び還流下にて、 22時間 攪拌した。室温に戻し、 2 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ノレ = 10 ： 1) およびシリカゲル薄 層クロマトグラフィ一 （クロロホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し、 1― (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 3— (5—フルォロ一 2—トリフノレオロメ チルーフエニル） 一 1, 5, 6, 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [b] ピリジ ンー 4一オン （354mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 72 (d d, 1 H, J = 8. 7, 5. OH z), 7. 39 (s， 1 H), 7. 19 (d d， 1 H， J = 8. 7, 3. 1Hz), 7. 12 ( t d , 1 H, J = 8. 1, 3. OH z), 6. 52 ( t , 1 H, J = 2. 0 Hz), 6. 43 (d， 2H， J = 2. 3 H z ), 3. 82 (s， 6 H)， 2. 96 (t, 2 H, J = 7. 3H z), 2. 82 ( t, 2 H, J = 7. 5Hz)， 2. 1 5-2. 03 (m, 2H).
実施例 1090— 2
1_ (.3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一3— [5— （（S) —3—ヒドロキシー ピロリジン一 1—ィル） _ 2—トリフルォロメチル一フエニル] — 1, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [b] ピリジン一 4—オン
Figure imgf000811_0001
実施例 1090 _ 1で得られた 1— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 3— ( 5—フノレオ口一 2— トリフノレオロメチル一フエニル） 一 1， 5, 6， マ一テト ラヒ ドローシク口ペンタ [b] ピリジン一 4—オン （15 Omg) および （S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （ 1 2 1 m g ) を、 実施例 1— 23工程 1と同様 の反応に付し、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1) および結晶化 （メタノール一水） で精製して、 1— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一3— [5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1ーィ ル） 一 2—トリフルォロメチノレ一フエニル] 一 1， 5, 6， 7—テトラヒドロ一 シクロペンタ [b] ピリジン一 4—オン （52mg) を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) 5 ： 7. 52- 7. 43 (m, 2 H), 6. 66 (d， 2H， J = 1. 9Hz), 6. 63— 6. 53 (m, 2 H), 6. 39-6. 33 (m,. 1 H), 4. 98 (d， 1H, J = 3. 8 H z ) , 4. 44-4. 36 (m, 1H)， 3. 79 ( s , 6 H), 3. 47-3. 31 (m, 3 H), 3. 1 7 -3. 07 (m, 1H)， 2. 83 ( t , 2 H, J = 7. 2Hz), 2. 70 (t， 2 H, J = 7. 2Hz), 2. 10- 1. 84 (m, 4 H).
実施例 1091— 1
4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— （5—ニトロ一 2—トリフルォロ メチルーフエニル） 一2， 5， 6， 7—テトラヒ ドローシクロペンタ [c] ピリ ジンマ 3—オン
Figure imgf000812_0001
工程 1
シクロペンタノン （5. OmL) の 1， 2—ジメ トキシェタン （50mL) 溶 液に、 窒素下、 水冷にて、 ェチル （ジエトキシ—ホスホリル） アセテート （1 1. 2mL) を加えた。 更に、 同温度にて、 水素化ナトリウム （60% ; 2. 2 g) を少量ずつ加えた。 氷冷下、 1 5分、 室温にて、 15時間攪拌後、 反応液を 氷水にあけた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン〜酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製 して、 ェチル シクロペンチリデン一アセテート （6. 66 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) 6 ： 5. 82- 5. 78 (m, 1 H), 4. 1 5 (q , 2 H, J = 7. 2 H z ), 2. 8 1 -2. 74 (m， 2H)， 2. 47— 2. 40 (m, 2 H), 1. 80— 1. 59 (m， 4 H), 1. 27 ( t , 3 H, J = 7. 2H z). 工程 2
工程 1で得られたェチル シクロペンチリデン一アセテート（ 1. 9 g)のN, N—ジメチルホルムアミ ド （20mL) 溶液に、 窒素下、 氷冷にて、 水素化ナト リウム （60%； 493m g) および 1， 3， 5—トリアジン （1. 0 g ) も加 えた。 1 10°Cにて、 25時間攪拌後、 室温に戻し、 反応液を濃縮した。 残渣を クロ口ホルムに懸濁し、 不溶物を濾去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) および結晶化 （酢酸ェチル） で精製し て、 2,、 5， 6, 7—テトラヒ ドローシク口ペンタ [c] ピリジン一 3—オン （5 95mg) を得た。
1H— NMR (CDC 13) δ ： 1 2. 89 (s, 1 H), 7. 16 ( s , 1 H), 6. 43 (s， 1 H), 2. 79 (t d， 2 H, J = 7. 5， 1. 2Hz),, 2. 70 (t d， 2 H, J = 7. 3， 1. 2Hz), 2. 08— 2. 00 (m, 2 H). 工程 3
工程 2で得られた 2, 5， 6, 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [c] ピリジ ンー 3—オン（393mg)を.、実施例 1066— 1工程 4と同様の反応に付し、 酢酸ェチル一へキサンより結蟲化して、 4_ブロモ_2， 5, 6， 7—テ.トラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 3—オン （51 1mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 ： 1 2. 9 1 (s， 1 H)， 7. 23 ( s， 1 H) , 2. 92- 2. 82 (m, 4 H) , 2. 16-2. 06 (m, 2 H).
工程 4
工程 3で得られた 4一ブロモ一 2， 5, 6, 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [ c ] ピリジン一 3—オン （ 51 1 m g ) を、 実施例 1066 _ 1工程 5と同様 の反応に付し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 3) で精製して、 4—ブロモ一2— (5—二トロ一 2—トリフルォロメチル —フエニル） 一 2, 5, 6， 7—テトラヒドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 3—オン （329mg) を得た。
' H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46-8. 42 (m, 1 H), 8. 25 (d, 1 H, ] = 2. 2H z), 8. 04 ( d , 1 H， J = 8. 8H z), 6. 98 (s， 1 H)， 2. 98- 2. 85 (m， 4H)， 2. 24- 2. 1 0 (m, 2 H). 工程 5
工程 4で得られた 4—ブロモー 2— （5—-トロ一 2—トリフルォロメチル一 フエニル） 一2， 5， 6, 7—デトラヒ ドローシクロぺンタ [c] ピリジンー 3 一オン （329mg) を、 実施例 1 066— 1工程 6と同様の反応に付し、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で精製して、 4- 03, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— （5—ニトロ一 2—トリフノレオ口 メチルーフエニル） 一 2, 5， 6, 7—テトラヒ ドローシクロぺンタ [c] ピリ ジン一 3—オン （29 1mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 1 (d d， 1 H, J = 8. 8， 2. 1 H z ), 8. 32 (d, 1 H, J = 2. 1 H z), 8. 03 (d， 1 H, J = 8. 8 H z ), 7. 02 ( s， 1 H), 6. 60 (d， 2H， J = 2. 3H z), 6. 43 ( t， 1 H, J = 2. 3 H z ), 3. 7 9 (s , 6 H), 2. 8 8 ( t , 2 H, J = 7. 4H z)， 2. 8 3- 2. 7 7. (m, 2 H), 2. 1 0-2. 02 (m, 2 H) . 実施例 1 09 1—2 '
2— （5—ァミノ一 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2， 5， 6, 7—テ トラヒ ドロ一シクロぺンタ [c] ピリ ジン一 3—オン
Figure imgf000814_0001
実施例 1 09 1— 1で得られた 4一 （3, 5—ジメ トキシーフエニル） 一 2— (5—二トロー 2— トリフノレオロメチル一フエニル） 一 2, 5, 6， 7—テ トラ ヒ ドローシクロペンタ [c] ピリ.ジン _ 3—オン （29 lm g) を、 実施例 1— 2と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノーノレ = 1 0 : 1) で精製して、 2— （5—アミノー 2—トリフルォロメチ ル一フエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2, 5， 6, 7—テ トラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 3—オン （268mg) を得た。 1H_NMR (CDC 13) δ ： 7. 5 1 (d, 1 H, J = 8. 8 H z), 7. 0 3 (s， 1 H), 6. 69 (d d， 1 H， J = 8. 4， 2. 2Hz)， 6. 62 (d， 2H, , J = 2. 2H z), 6. 60 (d， 1 H， J = 2. 2H z), 6. 41 (t， 1 H, J = 2. 2Hz)， 3. 78 (s， 6 H), 2. 88— 2. 81 (m, 2H), 2. 80- 2. 72 (m， 2 H) , 2. 08 - 1. 97 (m, 2 H) .
実施例 1091—3
2 - (5—ブロモ _ 2—トリフノレオロメチノレ一フエ二ノレ） - 4 - (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2, 5， 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ . [c] ピリ ジン一 3—オン
Figure imgf000815_0001
実施例 1091— 2で得られた 2_ (5—ァミノ— 2—トリフルォロメチル一 フエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 2, 5, 6, 7—テトラ ヒ ドロ一シクロペンタ [c ] ピリジン一 3—オン （12 Om g) の酢酸 （0. 8 mL) 一臭化水素酸水溶液 （48% ; 0. 2mL) 溶液に、 氷冷にて、 亜硝酸ナ トリウム （22mg) の水 （0. 2m L) 溶液を加えた。 同温度にて、 2◦分攪 拌後、 臭化銅 （ I ) ( 80 m g ) および臭化水素酸水溶液 （ 0. 2 m L ) の混合物 を加えた。 氷冷にて、 20分攪拌後、 氷水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し、 2— （5—ブロモ一 2_トリフスレオロメチノレーフエ二ノレ） 一4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエ二ノレ） -2, 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロぺンタ [c] ピリジン一 3—オン （4 5m g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 72- 7. 64 (m, 2H), 7. 61— 7. 59 (m, 1 H), 7. 00 ( s , 1H), 6. 60 (d， 2 H, J = 2. 3Hz)， 6. 42 ( t , 1H， J = 2. 3 H z ), 3. 79 (s, 6H)， 2. 86 ( t , 2H, , J = 7. 3Hz)， 2. 8 1 -2. 74 (m, 2H)， 2. 09— 1. 99 (m, 2H).
実施例 1091—4
4一 （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— [5— ((S) —3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチル一フエニル] 一 2， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ [c] ピリジン一 3—オン
OH
Figure imgf000816_0001
実施例 1091— 3の方法で製造した 2— (5—ブロモー 2 _トリフルォロメ チノレ一フエニル） 一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ二ル） 一 2， 5， 6， 7 - テトラヒ ドローシクロペンタ [c] ピリジン _ 3—オン （53mg) および （S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン （ 18 m g ) を、 実施例 1 _ 15と同様の反応に 付し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 20 : 1) および結晶化 （メタノール一水） で精製して、 4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ ニル） 一 2— [5— ((S) 一 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2—ト リフルォロメチル一フエニル] 一 2， 5, 6, 7—テトラヒ ドロ一シクロペンタ ピリジン一, 3—オン （1 9mg) を得た。
JH II-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 5 6 (d， 1 H, J = 8. 8 H ζ) , 7. 0
7 ( s， 1 H), 6. 6 4 (d， 2 H, J = 2. 1 H z), 6. 5 6 (d , 1 H,
O C
J = 8. 8 H z )， 6. 44 ( t , 1 H, J = 2 . 7 H z), 6. 4 1 ( t ， 1 H,
. 5 7 (m, 1 H), 3. 78 ( s , 6 H), 3. 寸
5 6 - 3. 2 3 (m, 4 H), 2 . 8 8 - 2. 7 5 (m, 4H) , 2. 1 5 - 2.
00 (m， 4 H).
寸
実施例 1 0 9 2 - 1
4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 2— - (5—フルォロ — 2 -一 hリフルォ ロメチル一フエニル） 一 6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン
Figure imgf000817_0001
工程 1
5 '一フルォロ一 2 ' —トリフルォロメチノレ一ァセトフエノン （1. 1 3 g) のエタノーノレ （5mL) 溶液に、 氷冷にて、 8 N水酸化カリウム水溶液 （3. 1 3mL)および 3， 5—ジメ トキシ一べンズアルデヒド（ 8 3 1 m g) を加えた。 同温度にて、 1時間攪拌後、 水を加え、 ジイソプロピルエーテルで抽出した。 有 機層を 1 0 %クェン酸水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマト グラフィ一（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 6- 1 : 5)で精製し、（E) — 3—（3， 5—ジメ トキシーフエニル） - 1 - ( 5—フルオロー 2—トリフルォロメチルー フエニル） 一プロぺノン （9 8 5m g) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 7 6 (d d， 1 H, J = 5. 1， 8. 7 H z ), 7. 2 7 (m, 1 H), 7. 24 (d， 1 H， J = 1 6. 2H z)， 7. 1 4 (d d , 1 H， J = 2. 7， 8. 7 H z ), 6. 9 5 (d , 1 H, J = 1 6. 2H z ), 6. 6 4 (d， 2 H， J = 2. 1 H z ), 6. 5 1 ( t， 1 H, J = 2. 1 H z ) . 工程 2
工程 1で得られた （E) —3— （3， 5—ジメ トキシーフエニル） ー 1一 （5 一フルオロー 2—トリフノレオロメチル一フエニル） 一プロぺノン （1 77mg) の酢酸（1. 5mL)溶液に、 1 _アミノー 2—シァノ一 1—シクロペンテン （1 08mg) および酢酸アンモニゥム （1 16mg) を加えた。 1 30。Cにて、 1 ' ' 4時間攪拌後、 水一酢酸ェチルおよび活性炭を加え、 室温にて攪拌した。 活性炭 を濾去し、 濾液を分層した。 有機層を炭酸水素ナ卜リゥム水溶液で冼浄、.乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製し、 4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一2— （5—フ.ルオロー 2— トリフルォロメチルーフエ二ル） 一 6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン （45mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 77 (d d， 1 H, J =4. 2, 6. 6 H z ), 7. 30 (m, 2H)， 7. 20 (d d d， 1 H， J = 2. 1， 6. 0， 6. 6 H z), 6. 64 (d, 2H, J = 1. 8Hz), 6. 53 ( t , 1 H, J = l. 8 Hz), 3. 85 (s， 6 H) , 3. 16 ( t , 2H, J = 5. 4Hz)， 3. 1 3 ( t , 2 H, J = 5. 4 H z ),' 2. 1 9 (q u i n t e t, 2 H, J = 5: 4 H z).
実施例 1092-2
(S) —■ 1— { 3— [4— （3， 5—ジメ トキシーフエ二ル） 一 6， 7—ジヒ ド 口一 5 H—シクロペンタ [b] ピリジン一 2—ィル] 一 4—トリフルォロメチル 一フエ二ル} —ピロリジン— 3—オール
OH
Figure imgf000818_0001
実施例 1 0 9 2— 1で得られた 4 _ (3, 5—ジメ トキシ—フエニル） 一 2— (5—フノレオ口一 2—トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一 6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シク口ペンタ [b] ピリジン （4 3mg) および （S) — 3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン （9 0mg.) を、 実施例 1— 2 3工程 1と同様の反応に付し、 シリカ ゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1 , クロロホ ' ノレム ：アセトン = 1 0 ： 2) で精製して、 （S) - 1 - { 3— [4— (3 , 5—ジ メ トキシ一フエニル） 一6， 7—ジヒ ドロー 5H—シクロペンタ [b] ピリジン — 2—.ィノレ] 一 4一トリフノレオロメチル一フエ二ノレ } 一ピロリジン一 3—オール (2 2m g) を得た。
H— NMR (CDC 1 3) 6 ： 7. 5 7 (d, 1 H, J = 6. 6 H z), 7. 2 9 ( s , 1 Η)' 6. 6 7 (d, 1 H， J = 1. 8 H z), 6. 6 3 (d, 1 H, J = 1. 8 H z )， 6. 5 6 (d d, 1 H, J = 1. 8， 6. 6 H z ), 6. 5 2 ( t， 1 H, J = 1. 8 H z ) , 4. 6 2 (b r s， 1 H), 3. 84 ( s , 6 H), 3. 5 7 (m, 2H), 3. 4 5 (d t , 1 H, J = 2. 4, 6. 6H z ), 3. 3 2 (d, 1 H， J = 8. 1 H z), 3. 1 8 ( t , 2H, J = 5. 4H z), 3. 1 2 ( t , 2 H， J = 5. 4 H z ), 2. 1 3 (m, 4H).
実施例 1 0 9 3— 1
1— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 3— (5—フルォロ一 2—トリフルォ ロメチノレ一フエ二ノレ） 一6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン
Figure imgf000819_0001
工程 1
ョゥ化銅 （ I ) (9 5%； 2 4. 1 g) のジェチルエーテル （20 O mL) 懸濁 液に、 窒素下、 氷冷にて、 メチルリチウム （1M ジェチルエーテル溶液； 20 OmL) を滴下した。 同温度にて、 .3 0分攪拌後、 — 7 8°Cに冷却して、 実^例 1 _ 1 6工程 1と同様の方法で製造したェチル 2 _トリフルォロメタンスルホ ニノレオキシ一シクロペントー 1—ェンカノレボキシレート （1 6. 4 g) のジェチ ルエーテル （1 0 OmL) 溶液を滴下した。 同温度にて、 2時間攪拌後、 3 N塩 酸 （8, OmL) を滴下し、 室温に戻した。 不溶物を濾去し、 2層を分離し、 水層 よりジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、.濃縮後、 ェチル 2 - メチノレ一シクロベント一 1ーェンカルボキシレート （4. 8 5 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 1 3) δ ： 4. 1 8 (q , 2 H， J = 7. 2 H z)， 2. 6 4 - 2. 5 8 (m, 2 H), 2. 4 7 ( t ' 2 H, J = 7. 7 H z ), 2. 0 9 ( s， 3H), 1. 8 6 - 1. 7 6 (m, 2H)， 1. 2 9 ( t , 3 H, J = 7. 2 H z ). 工程 2.
工程 1で得られたェチル 2—メチノレーシクロペントー 1—ェンカルボキシレ ート （1. O g) のエタノール （1 0mL) 溶液に、 4 N水酸ィヒナトリウム水溶 液 （4. 8 6mL) を加えた。 還流下 2時間攪拌後、 室温に戻し、 エタノールを 留去した。 残渣に 6 N塩酸 （3. 24mL) を加え、 1時間 ίί拌して、 析出した 結晶を濾取し、 2—メチル—シクロベント一 1—ェンカルボン酸 （6 2 5mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 6 7— 2. 6 1 (m, 2 H), 2. 54— 2. 5 0 (m, 2 H), 2. 1 3 ( s， 3 H), 1. 8 8— 1. 8 0 (m, 2 H). 工程 3
工程 2で得られた 2—メチル一シク口ペン卜一 1—ェンカルボン酸 （6 2 5m g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（1 OmL) 溶液に、 1 _ェチル一 3 _ (3 —ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩 （ 1. 2 3 g )、 1ーヒ ドロ キシベンゾトリァゾール水和物 （ 9 8 5 m g ) を加えた。 室温にて、 2時間攪拌 後、 メチルァミン塩酸塩 (525mg) およびトリェチルァミン （1. 79mL) を加えた。 室温にて、 更に 3時間攪拌後、 水 （30mL) を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して、 2， N， N—トリメチルーシクロべ ント一 1—ェンカルボキサミ ド （777mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 00 (s， 3 H), 2. 97 (s， 3 H), 2. ' 62-2. 55 (m, 2H), 2. 39— 2. 34 (m, 2H), 1. 95 - 1..
85 (m, 2H), 1. 68 (s , 3H).
工程 4
工程 3で得られた 2, N， N—トリメチル一シクロベント一 1ーェンカルボキ サミ ド （236mg) のテトラヒドロフラン （3. 6mL) 溶液に、 窒素下、 一 78°Cにて、 リチウム ジイソプロピルアミド （2. 0M ヘプタン一テトラヒ ドロフラン一ェチルベンゼン溶液； 1. 05mL) を滴下した。 同温度にて、 1 時間攪拌後、 5 _フルオロー 2—トリフルォロメチル一ベンゾニトリノレ （251' m )のテトラヒドロフラン （2. 4mL)溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、 2時間攪拌後、 3N塩酸 （5mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 ' 洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノ 一ノレ =20： 1) で精製し、 3_ (5—フルオロー 2—トリフルォロメチノレーフ ェニル） 一6, 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン一 1—オール (106mg) を得た。
:H-NMR (CDC 13) δ： 7. 79 (d d, 1H， J =8. 8， 5. 3Hz), 7. 29 (d， 1 H, J = 8. 8H z), 7. 19 (d d, 1 H, J = 8. 8， 2. 5 Hz), 6. 25 (s， 1 H), 2. 92— 2. 84 (m, 4 H), 2. 1 7-2. 09 (m, 2H).
工程 5
工程 4で得られた 3— （5—フルオロー 2—トリフルォロメチルーフエニル） 一 6 , 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク口ペンタ [c ] ピリジン一 1ーォーノレ （106 mg) の塩化メチレン （ImL) 溶液に、 ォキシ臭化リン （204mg) を加え た。 室温にて、 1時間攪拌後、 1.00°Cにて、 2. 5時間攪拌した。 ォキシ臭化 リン （204mg) を追加して、 100°C下、 5時間攪拌後、 室温に戻し、 水を 少しずつ加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 1ーブ ロモ一3— (5—フノレオ口一 2— トリフノレオロメチノレーフエ二ノレ） 一6， 7—ジ ' ヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン （80mg) を得た。
】H_NMR (CDC 13) δ ： 7. 74 (d d, 1 H, J = 8. 6, 5. 3 H z ), 7. 2,5 (s， 1 H), 7. 22-7. 16 (m, 2 H ) , 3. 10-3. 00 (m， 4H), 2. 24-2. 16 (m, 2H).
.工程 6
工程 5で得られた 1—ブロモ— 3— （5 _フルオロー 2— トリフルォロメ.チル —フエ二ノレ） -6, 7—ジヒ ドロ一 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン （80m g) を、 実施例 1066— 1工程 6と同様の反応に付し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) で精製して、 1— (3， 5— ジメ トキシ一フエニル） - 3 - (5—フルォロ一 2—トリフルォロメチル一フエ 二ノレ） 一6， 7—ジヒ ドロー 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン （92ing) を 得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 77 (d d， 1H， J = 8. 8, 5. 5 H z ) , 7. 29 ( s , 1 H), 7. 25 (d d, 1 H， J = 9. 0， 2. 6Hz), 7. 18 (t d， 1 H, J = 8. 4, 2. 6Hz)， 6. 99 (d， 2 H, J = 2. 3 Hz), 6. 50 ( t , 1H， J = 2. 3 H z ), 3. 84 (s， 6 H) , 3. 18 ( t , 2 H, J = 7. 4 H z), 3. 04 ( t, 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 2 0-2. 12 (m, 2 H).
実施例 1093— 2
(S) - 1 - { 3- [1 - (3, 5—ジメ トキシ一フエ二ル） 一 6， 7_ジヒ ド ロー 5 H—シクロペンタ [c] ピリジン一 3—ィル] 一 4一 トリフルォロメチル 一フエ二ル} —ピロリジン一 3—オール H
Figure imgf000823_0001
実施例 1093— 1で得られた 1— ( 3 , 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 3 _ (5—フノレオ口一 2—トリフルォロメチル一フエニル） 一6， 7—ジヒ ドロ _5 Η—シク口ペンタ [c] ピリジン （92mg) およぴ (S) — 3—ヒ ドロキシ一 ピロリジン （ 29 m g ) を、 実施例 1— 23工程 1と同様の反応を行い、 シリ力 ゲル薄層クロマトグラフィー （へキサン：ジェチルェ一テル = 9 ： 1) および結 晶化 （エタノール一水） で精製して、 （S) — 1— {3- [1- (3， 5—ジメ ト キシ一フエニル） 一6， 7—ジヒ ドロー 5H—シクロペンタ [c] ピリジン一 3 —ィノレ] 一 4—ト リフルォロメチノレーフエ二ル} —ピロリジン一 3—ォーノレ （4 7m g) を得た。
】Η— NMR (DMSO— d6) δ ： 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 7Hz)， 7. 38 (s, 1H)， 6. 99 (d， 2 H, J = 2. 6 H z ), 6. 65 (d d, 1 H， J = 8. 7, 2. 3H z), 6. 55 (t， 1 H, J = 2. 6Hz)， 6. 5 3 (d， 1 H, J = 2. 3 H z), 5. 00 (d, 1 H, J = 3. 4H z), 4. 41 (b r s, 1 H)， 3. 78 (s， 6 H), 3. 49- 3. 37 (m, 3 H), 3. 18-3. 1 2 (m， 3 H), 2. 99 (t, 2 H, J = 7. 3Hz), 2. 12- 1. 99 (m, 3 H), 1. 96- 1. 87 (m, 1 H).
実施例 1094— 1
(S) - 1 - { 3 - [4— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 6， 7—ジヒ ド 口一 5 H—シクロペンタピリ ミジン一 2—ィル] — 4一 トリフルォロメチノレーフ ェニル } —ピロリジン一 3—ィノレ アセテート
Figure imgf000824_0001
工程 1
5—フノレオ口一 2—トリフノレオ口メチノレーべンゾ-トリノレ（ 1. 92 g)の N， N—ジメチルァセトアミ ド （5. 2mL) 溶液に、 （S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロ リジン （0. 74mL) および炭酸カリウム （2. 52 g ) を加えた。 1 10 °C にて、 2時間攪拌後、 水および 6 N塩酸を加え、 酸性に調整して、 室温にて 1時 間攪拌した。 析出した結晶を濾取して、 5— ((S) 一 3—ヒ ドロキシーピロリジ ン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチルーベンゾニトリノレ （2. 13 g) を得 た。 ■ ■ .
1H— NMR (DMSO-d 6) δ ： 7. 66 (d, 1 H, J = 9. 0 H z ) , 7. 15 (d, 1 H， J = 2. 6 Hz), 6. 86 (d d， 1 H, J = 9. 0, 2. 3 Hz), 5. 08 (d , 1 H, J = 3. 7H z), 4. 43 (b r s , 1 H), 3. 52 - 3. 37 (m, 3 H), 3. 20 (d, 1 H, J = 10. 9 H z ), 2. 1 1-2. 00 (m, 2H), 1. 98— 1. 89 (m, 2H).
工程 2
工程 1で得られた 5— ((S) —3—ヒ ドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一2 一 トリフルォロメチル一ベンゾニトリノレ （2. 1 3 g) のエタノール （21 m L) 懸濁液に、 ト リェチルァミ ン （4· 63mL) およびヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 (1. 74 g) を加えた。 100°Cにて、 8時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 残 渣に酢酸ェチル （,5 0mL) を加え、 不溶物を濾去後、 水を加え、 2層を分離し た。 水層を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 酢酸ェチルを再 度加えた。 不溶物を濾去、濾液を濃縮して、 N—ヒ ドロキシー 5— ((S) - 3 - ヒドロキシ一ピロリジン一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一ベンズナミジ ン （ 1. 5 9 g ) を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 9. 4 2 ( s， 1 H), 7. 4 5 (d, 1 H, J = 8. 8 H z ), 6. 60 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 6 H z ), 6. 5.1 (d, ,1 H， J = 2. 6 H z ), 5. 70 (b r s , 2 H), 5. 0 1 (d, 1 H, J = 3. 5 H z), 4. 4 1 (b r s , 1 H), 3. 46— 3. 3 3 (m, 3 H), 3. 1 3 ( d， 1 H， J = 1 0. 4H z ), 2. 0 9 - 1. 9 9 (m, 1 H), 1. 9 6 - 1. 8 8 (m, 1 H).
工程 3
工程 2で得られた N—ヒドロキシ一 5— ((S) — 3—ヒ ドロキシ一ピロリジン — 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチノレ一ベンズアミジン （1. 5 9 g) のァセ トニトリル （ 1 6mL) 溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン （4. 60mL) お よびァセチルクロリ ド （1. 5 6mL) を加えた。 室温にて、 2. 5日攪拌後、 不溶物を濾去した。 濾液を濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレ ム〜クロ口ホルム：メタノーノレ = 20 ： 1 , へキサン〜酢酸ェチノレ ：へキサン = 1 : 1)およびシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 1 ) で精製し、 N—ァセトキシー 5— ((S) 一 3—ァセトキシ一ピロリジン一 1 —ィル） 一 2—トリフルォロメチルーベンズアミジン （3 1 1 m g) を得た。 :H-NMR (DMSO- d 6) 6 ： 7. 5 2 (d， 1 H, J = 8. 8 H z), 6. 8 1 (b r s , 2H), 6. 7 2 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 1 H z ), 6. 5 7 (d, 1 H, J = 2. 1 H z ), 5. 3 7 (b r s , 1 H)， 3. 6 4 (d d， 1 H， J = 1 1. 8， 4. 5 H z ), 3. 5 2— 3. 34 (m， 3 H), 2. 3 4 一 1. 9 2 (m, 8 H). 工程 4
工程 3で得られた N—ァセ トキシ一 5 - ((S) 一 3ーァセトキシ一ピロリジン 一 1—ィル） 一 2—トリフルォロメチル一ベンズアミジン （31 lmg) のメタ ノール （3mL) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （3 lmg) を加え、 常圧の水 素下、 室温にて、 13時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮して、 （S) — 1— (3—カルバミ ドイル一 4—トリブルォロメチルーフエニル） 一ピロリジン —3—ィル アセテート （25 lmg) を得た。
:H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 58 (d， 1 H, J = 8. 8Hz)， 6. 77 (d d， 1 H, J = 8. 8， 2. 1 H z), 6. 70 (d， 1 H， J = 2. 1 Hz), 5. 38 (b r s， 1 H), 3. 64 (d d, 1 H, J = 12. 0, 4. 5 H z), 3. 53- 3. 34 (m， 3 H), 2. 32-2. 21 (m， 1 H),, 2. 18-2. 08 (m, 1 H), 1. 74 (s, 3 H). , 工程 5
工程 4で得られた （S) - 1 - (3—カルバミ ドイル一 4_トリフルォロメチ ノレ一フエニル） 一ピロリジン一 3—ィル アセテート （25 lmg) のピリジン (2. 5mL) 溶液に、 実施例 1—8工程 1の中間体 （3, 5—ジメ トキシーフ ェニル） 一 （2—ピロリジン一 1—ィル一シクロペント一 1—ェニル） 一メタノ ン （690m g) を加えた。 140°Cにて、 48時間攪拌後、反応液を濃縮した。 残渣を、.シリカゲルカラムク口マトグラフィー （へキサン〜酢酸ェチル：へキサ ン = 1 ： 1) およびシリカゲル薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で精製し、 （S) — 1— {3- [4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル) — 6， 7—ジヒ ドロ一 5 H—シク口ペンタピリ ミジン一 2—ィル] —4一トリフ ルォロメチルーフエ二ル} —ピロリジン一 3 fノレ アセテート （65mg) を 得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 62 (d， 1 H, J = 8. 8Hz), 7. 2 0 (d， 2 H, J = 2. 3 H z), 6. 83 (d， 1 H, J = 2. 6 H z ), 6. 60 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 6 H z ) , 6. 57 (t, 1 H, J = 2. 3 Hz), 5. 42 ( s , 1 H), 3. 85 (s, 6H)， 3. 69 (d d , 1 H, J = 1 1. 4, 4. 5Hz), 3. 53- 3. 43 (m, 3 H), 3. 28 (t， 2 H, J = 7. 5 H z), 3. 1 5 (t, 2H, J = 7. 5Hz), 2. 28— 2. 1 7. (m， 4H)， 2. 04 (s， 3H).
実施例 1094—2
(S) — 1— {3— [4一 （3,5—ジメ トキシ一フエニル） 一6， 7—ジヒ ドロ — 5 H—シクロペンタピリ ミジン一 2—ィル] 一 4— トリフルォロメチノレ一フエ 二ノレ } ,—ピロリジン一 3—ォーノレ
Figure imgf000827_0001
実施例 1094— 1で得られた （S) _ 1— {3_ [4— (3, 5—ジメ トキ シーフエニル） 一6, 7—ジヒ'ドロ一 5 H—シクロペンタピリ ミジン一 2—ィル] —4—トリフルォロメチル一フエ二ル}—ピロリジン一 3—ィル アセテート（6 5mg) のメタノール （1. 4mL)溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液（ 0. 123mL) を加えた。 室温にて、 30分攪拌後、 反応液を濃縮し、 シリカゲル 薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) で精製し、 （S) — 1 ― { 3 - [4一 （3,5—ジメ トキシ一フエニル） 一 6, 7—ジヒ ドロ一 5H—シ クロペンタピリ ミジン一 2—ィル] — 4 _トリフルォロメチル一フエ二ル} ーピ 口リジン一 3—ォーノレ （45mg) を得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 59 (d， 1 H, J = 9. 0 H z ) , 7. 1 5 (d , 2 H, i = 2. 3H z), 6. 77 (d， 1 H, J = 2. 6 H z), 6. 70 (d d， 1 H, J = 9. 0， 2. 6H z)， 6. 66 (t, 1 H, J = 2. 3 Hz), 5. 00 (d， 1 H, J = 3. 8Hz)， 4. 42 ( s , 1 H) , 3. 80 (s， 6H)， 3., 5 1 -3. 36 (m, 3 H), 3. 27 ( t , 2 H, J = 7. 0 H z ), 3. 17 (d , 1H， J = 10. 2 H z ), 3. 05 ( t , 2 H, J = 7. 0Hz), 2. 18-2. 00 (m, 3H)， 1. 97- 1. 88 (m, 1 H). 実施例 1095— 1
- 1 - { 3 - [7 - (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一インダン一 5— —4一トリフルォロメチル一フエ二ル} —ピロリジン一 3—ォーノレ
Figure imgf000828_0001
工程 1
N—インダン一 5—ィル一ァセトアミ ド （ 12. 19 g) のN, N—ジメチル ホルムアミ ド （61 mL) 溶液に、 氷冷にて、 N—ブロモースクシンイミ ド （1 3. 64 g) を加えた。 冷却浴を取り除き、 1. 5時間攪拌後、 水 （150mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 N— （6—ブロモ一インダン一 5—ィル） 一ァ セトアミ ド （16. 54 g) を得た。
1 H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 1 3 ( s , 1 H), 7. 5 1 (b r s, 1 H), 7. 37 (s, 1,H)， 2. 88 . (d d, 2 H, J = 7. 4， 7. 4H z), 2. 86 (d d, 2 H, J = 7. 4， 7. 4Hz), 2. 22 (s， 3H)， 2. 07 (d d d， 2H, J = 14. 8, 7. 4, 7. 4Hz).
工程 2
工程 1で得られた N—（6—ブロモーインダン一 5—ィル）ーァセトアミ ド（1. 74 g) の酢酸 （8. 7mL) 溶液に、 6 N塩酸 （8. 7mL) を加えた。 10 0°Cにて、 2時間攪拌後、 水 （10mL) を加え、 析出した結晶を濾取した。 得 られた結晶に、 1M炭酸カリウム水溶液一酢酸ェチルを加え、 分層した。 有機層 を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 6—プロモーインダン— 5 一ィルァミン （848mg) を得た。
' H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 25 ( s , 1 H), 6. 67 (s, 1 H), 4. 20- 3. 60 (m, 1H)， 2. 79 (d d， 2H, J = 7. 4， 7. 4Hz)， 2. 78 (d d， 2H， J = 7. 4， 7. 4Hz), 2. 03 (d d d， 2 H, J = 14. 8, 7. 4, 7. 4Hz).
工程 3
工程 2で得られた 6—ブロ —インダン一 5—ィルァミン （623mg) のク ロロホルム （6 mL) —メタノール （6mL) 溶液に、 氷冷にて、 炭酸カルシゥ ム （0. 44 g)およびジク口ロヨゥ素酸べンジノレトリメチノレアンモニゥ厶 ( 1. 07 g) を加えた。 冷却浴を取り除き、 1時間攪拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を 濃縮した。 残渣に水—酢酸ェチルを加え、 分層した。 有機層を 10%亜硫酸ナト リウム水溶液および食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20) で精製し、 6—ブロモ—4—ヨウ ドーインダン— 5—ィルァミン （895mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 22 (s， 1H)， 4. 47 (b r s, 2H)， 2. 99 (d d, 2 H， J = 7. 3, 7. 3Hz), 2. 83 (d d， 2H, J = 7. 3, 7. 3H z), 2. 06 (d d d, 2 H, J = 14. 7, 7. 3， 7. 3 Hz). 工程 4
工程 3で得られた 6—ブロモ _4一ヨウド一インダン一 5—ィルァミン （1 3 Omg) の酢酸 （lmL) — 1 N塩酸 （lmL) 溶液に、 氷冷にて、 亜硝酸ナト リウム （29mg) の水 （0. 5mL) 溶液を、 滴下した。 同温度にて、 45分 攪拌後、 50%亜リン酸水溶液 （0. 5mL) を加え、 室温にて 40分、 50°C ' ' にて 30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出しだ。有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 6—ブロモ—4—ョウド—インダン （1 23mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 6 5 ( s , 1 Η), 7. 30 ( s， 1 Η)， 3. 05 (d d, 2 H, J = 7. 3， 7. 3H z), 2. 84 (d d, 2H， J = 7. 3， 7. 3H z), 2. 07 (d d d， 2H, J = 1 4. 7， 7. 3， 7. 3 H z ). 工程 5
工程 4の方法で製造した 6—ブロモ—4—ョウド一インダン （433mg) お よび 2— （3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン （3 54mg) を、 実施例 1 066— 1工程 6 と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキ サン = 1 ： 10) で精製して、' 6—ブロモ一4— (3， 5—ジメ トキシ一フエ二 ノレ） 一インダン （36 1mg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 7. 3 5 (s , 1 H)， 7. 3 2 ( s , 1 H), 6. 53 (d， 2H, J.= 2. 2H z), 6. 46 ( t , 1 H, J = 2. 2Hz), 3. 8 2 (s， 6H)， 2. 95 (d d， 4H， J = 7. 3, 7. 3H z)， 2. 90 (d d, 4H, J = 7. 3， 7. 3 H z ), 2. 04 (d d d, 2H, J = 14.
7, 7. 3, 7. 3 H z ).
工程 6
工程 5で得られた 6—ブロモ _4— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一イン ダン （3 5 3mg) のテトラヒ ドロフラン （5mL) 溶液に、 アルゴン下、 一 7
8。 Cにて、 n—ブチルリチウム （ 1. 5 6M へキサン溶液； 0. 74 7mL) を滴下した。 同温度にて、 40分攪拌後、 トリイソプロピル ボレート （0. 3 67mL) を滴下した。 冷却浴を取り除き、 30分攪拌した。 反応液に、 2 N塩 酸 （20mL) を加え、 室温にて 30分攪拌後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗、 乾燥、 濃縮後、 得られた残渣をジェチルエーテル—へキサンより結晶化 して、 7— (3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一インダン _ 5_ポロニックァシ ッド （ 145 m g ) を得た。
' JH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 7. 72 (s， 1H)， 7. 65 ( s , 1 H), 6. 57 (d, 2 H, J = 2. 2 H z ), 6. 48 ( t , 1 H， J = 2. 2Hz), 3. 7,5 ( s , 6 H), 2. 94 (d d， 2 H, J =6. 6， 6. 6Hz), 2. 92 (d d, 2 H, J = 6. 6, 6. 6H z), 1. 98 ( d d d , 2H, J = 1 4. 3, 6. 6, 6. 6Hz).
工程 7
工程 6で得られた 7— (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一インダン一 5—ボ 口ニックアシッド （60mg) および補助工程 2で得られた （S) - 1 - (3- ブロモ一4—トリフ ^ォロメチノレ一フエ二ノレ） 一ピロリジン一 3—ォーノレ （62 mg) を、 実施例 1085— 1工程 1と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) およびシリカゲル薄層クロ マトグラフィ一 （クロロホルム：アセトン = 10 ： 1) で精製して、 （S) — 1— { 3 - [7 - (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一インダン一 5—ィル] - 4 - トリフルォロメチル一フエ二ル}一ピロリジン一 3—オール'（33mg)を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 56 (d, 1 H， J = 8. 8 H z), 7. 2 1 (s， 2H)， 6. 63 (d， 2H， J = 2. 2H z), 6. 54 (d d, 1 H， J = 8. 8， 2. 2H z), 6. 47 (d， 1 H， J = 2. 2 H z ), 6. 44 ( t , 1 H, J = 2. 2 H z ), 4. 63 (b r s , 1 H), 3. 82 (s, 6 H), 3. 59 - 3. 48 (m, 2H)， 3. 42 (d d d， 1 H, J = 8. 8， 9. 5, 2. 9 H z ), 3. 32 (d, 1 H， J = 1 1. 0Hz)， 3. 04 (d d， 2H， J =8. 1, 8. 1 H z ), 3. 01 (d d, 2 H, J = 8. 1, 8. 1 Hz), 2. 26- 2. 04 (m, 4 H), 1. 59 (b r s , 1 H) . 補助工程 1
4 _ブロモ一 3—トリフルォロメチルーァニリン （2. 40 g) を、 実施例 1 095— 1工程 3と同様の反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) で精製して、 4—プロモー 2—ヨウドー 5—トリ フルォロメチルーァニリン （1. 44 g) を得た。
^H-NMR (CDC 13) δ ： 7. 93 (d， 1 H, J = 0. 7Hz), 7. 0 1 ( s， 1 H)， 4. 31 (b r s , 2H).
補助工程 2
補助工程 1で得られた 4—ブロモ一 2 _ヨウド—5—トリフルォロメチノレーア 二リン （1. 44 g) を、 実施例 1095— 1工程 4および実施例 1— 15と同 様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) で精製して、 （S) - 1 - (3—プロモー 4一トリフルォロメチルーフ ェニル） 一ピロリジン— 3—オール （201mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 46 (d, 1 H, J = 8. 8 H z), 6. 8 1 (d, 1 H, J = 2. 6 H z), 6. 45 (d d， 1 H, J = 8. 8, 2. 6 H z), 4. 69-4. 6 1 (m, 1 H), 3. 54 (d d, 1 H, J = 1 1. 0， 4. 8 H z), 3. 51 (d d， 1 H, J = 8. 4, 8. OH z), 3. 40 (d d d， 1 , J = 9. 0, 8. 4, 3. 5 H z), 3. 29 (b r d, 1 H, J二 1 1. 0Hz), 2. 26-2. 08 (m， 2H), 1. 61 (b r s， 1 H). 実施例 1095— 2
(S) 一 1一 { 3 - [7 - (3, 5—ジメ トキシ一フエニル） 一4—ヒ ドロキシ 一インダン一 5 fル] — 4一トリフルォロメチノレーフエ二ル} 一ピロリジン一 3—オール
Figure imgf000833_0001
工程 1
インダン一 4—ォーノレ （ 1 . 3 4 g) のクロロホノレム （ 1 0 mL) —メタノー ノレ （ l Om L) 溶液に、 氷冷にて、 炭酸カルシウム （1. 5 0 g) およびジクロ 口ヨウ素酸アンモニゥム （3. 4 8 g ) を加えた。 同温度にて、 4時間攪拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で精製し、 7—ョウド一インダン一 4ーォ ル （ 1. 6 6 g ) を得た。 '
1 H-NMR (CD C 1 3) δ : 6. 4 2 (d , 1 H, J = 8. 4 H z ) , 7. 3 7 ( d， 1 H， J = 8. 4 H z ) , 4. 4 8 ( s , 1 H), 2. 9 8 ( t， 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 8 9 ( t， 2 H, J = 7. 5 H z ), 2. 0 9 ( q u i n t e t , 2 H, J = 7. 5 H z ).
工程 2
工程 1で得られた 7—ョウド一インダン一 4—オール （1. 6 6 g) のクロ口 ホルム （1 5 m L) —メタノール （1 5 m L) 溶液に、 炭酸カルシウム （0. 9 5 8 g)および三臭化べンジルトリメチルアンモニゥム（2. 4 9 g) を加えた。 室温にて、 2時間攪拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮した。 残渣に、 水一酢酸 ェチルを加え、 分層した。 有機層を 1 0%クェン酸水溶液および食塩水で洗浄、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 6) で精製し、 5—ブロモー 7—ョウド—インダン一 4—オール （1. 48 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 60 (s， 1 H), 5. 42 (s, 1 H), 3.
07 (t, 2H， J = 7. 5H z), 2. 86 (t, 2 H， J = 7. 2Hz)， 2. 1 1 (m, 2 H).
工程 3
工程 2で得られた 5—ブロモ—7—ョウド一^ Tンダン一 4一オール （1. 48 g) の ,N， N—ジメチルホルムアミ ド （15mL) 溶液に、 炭酸カリウム （1. 21 g) およびべンジルプロミ ド （0. 78mL) を加えた。 室温にて、 1時間 攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 30)で精製し、 4一べンジロキシ一 5—ブロモ一 7—ョウド一インダン （1. 84 g) を得た。 ^-N R (CDC 13) δ ： 7. 74 ( s , 1 H), 7. 49 (m, 2H), 7. 38 (m， 3H), 4. 97 (s, 2H)， 3. 02 ( t , 2H， ] = 7. 5Hz)， 2. 84 (t， 2 H, J = 7., 5 H z ), 2. 05 (m， 2 H).
工程 4 '
工程 3で得られた 4一べンジロキシ一 5—ブロモー 7—ョウド—インダン（1.
84 g) および 2— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一 4， 4， 5, 5—テト ラメチルー [ 1， 3， .2] ジォキサボロラン （1. 13 g) を、 実施例 1066 — 1工程 6と同様の反応を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 10) で精製して、 4一べンジロキシー 5—ブロモー 7— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル） 一インダンおよび 2— (3， 5—ジメ トキシ —フエニル） 一4, 4, 5， 5—テトラメチル一 [1, 3， 2] ジォキサボロラ ンの混合物 （3 : 1 ; 1. 20 g ) を得た。
工程 5
工程 4で得られた 4—ベンジロキシ一 5—ブロモ一 7— (3, 5—ジメ 卜キシ —フエ二ノレ） 一インダンおよび 2— （3， 5—ジメ トキシーフエニル） 一4, 4， 5， 5—テトラメチル一 [1， 3，. 2] ジォキサボロランの混合物 （3 ： 1 ； 1. 19 g) のテトラヒ ドロフラン（ 12mL)溶液に、 ァノレゴン下、 一 78°Cにて、 n—ブチルリチウム （1. 56M へキサン溶液； 1. 39mL) を滴下した。 同温度にて、 40分攪拌後、 トリメチノレ ボレー ト （0. 456mL) を滴下し た。滴下終了後、氷冷にて、 20分攪拌し、 を加えて、酢酸ェチルで抽出した。 ' 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ノレ ：へキサン = 1 ： 4〜1 ： 3) で精製し、 生成物 （333mg) を得た。 本生 成物 （,220mg) および実施例 1095— 1補助工程 2で得られた （S) - 1 - (3—ブロモ一4—トリフルォロメチルーフエニル） 一ピロリジン一 3—ォー ノレ （1 30mg) を、 実施例 1085— 1工程 1と同様の反応を行い、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) およびシリカゲ ル薄層クロマトグラフィー （クロロホルム ： アセトン = 10 ： 1) で精製して、 (S) - 1 - {3 - [4一べンジロキシ一 7— (3， 5—ジメ トキシ一フエニル) —インダン一 5—ィル] —4—トリフルォロメチル一フエ二ル} —ピロリジン一 3—オール （51mg) を得;^。
!H-NMR (CDC 13) δ :'7. 6 1 (d d, 1 H, J = l. 8， 6. 3Hz), 7. 23 (m, 4H), 7. 08 (m, 2 H), 6. 62 (d， 2 H, J = 1. 8 Hz), 6. 57 ( t , 1 H, J = 6. 3Hz)， 6. 55 (m, 1H), .6. 44 ( t , 1H， J = 1. 8H z), 4. 73 (d, 1 H, J =8. 4H z), 4. 6 9 (d， 1H， J = 8. 4Hz), 3. 83 (s， 6H), 3. 50 (m, 2H), 3. 37 (m, 1 H), 3. 26 (t, 1 H, J = 8. 7Hz), 3. 03 (m， 4H)， 2. 1 1 (m, 4H).
工程 6
工程 5で得られた （S) — 1— {3- [4一べンジロキシ一 7— (3， 5—ジ メ 卜キシ一フエ-ル） 一インダン一 5—ィル] —4—トリフルォロメチル一フエ 二ル} 一ピロリジン— 3—オール （50mg) のエタノール （5mL) 溶液に、 5%パラジウム炭素 （50mg) を加えた。 常圧の水素下、 室温にて、 5時間攪 拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮して、 （S) — 1— { 3- [7- (3, 5—ジ メ.トキシ一フエニル） 一4—ヒ ドロキシ一インダン一 5—^ Tル] —4—トリフノレ ォロメチル一フエ二ル} —ピロリジン一 3—オール （37mg) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： .7. 64 (d, 1 H, J = 6. 6 H z), 7. 0 8 (s， 1 H), 6. 61 (m, 1H)， 6. 60 (d, 2 H, J = 1. 8 H z ), 6.. 51 (t, 1H， J = 6. 3 H z ), 6. 42 ( t , 1 H, J = 1. 8 H z ), 4. 72 (d, 1H， J = 3. 9Hz), 4. 66 (b r s, 1 H), 3. 81 (s， 6 H) ', 3. 54 (m, 2 H), 3. 43 (m, 1 H), 3. 33 ( t， 1 H, J二 7. 5 Hz), 3. 08 (d t , 2 H, J = 1. 8， 5. 4H z ), 2. 99 (m， 2 H), 2. 17 (m, 4H)， 1. 62 (s， 1 H).
実施例 1096
実施例 1095— 1および 1095— 2から選ばれる方法と同様にして、 実施 例 1096の化合物を得た。
実施例 1090—；！〜 1095— 2の化合物及び同様にして得られた実施例 1 096を下記表 274〜 277に示した。 なお、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応する化合物の構造式をそれぞれ示す。
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Figure imgf000838_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV C8
60
2-ε60
Figure imgf000839_0001
9 ^拏
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000840_0001
838 以下に、 実施例化合物の NMR.データを以下の表 2 7 8〜5 1 3にまとめて示 す。 なお、 表中、 左の列は実施例番号を、 右の列は対応する実施例化合物の NM Rデータをそれぞれ示す。
Figure imgf000842_0001
Figure imgf000843_0001
Figure imgf000844_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000845_0001
Figure imgf000846_0001
Figure imgf000847_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf000848_0001
Figure imgf000849_0001
8 8
Figure imgf000850_0001
Figure imgf000850_0002
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000851_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 0S8
Figure imgf000852_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d 6£讀ん 00 OAV
Figure imgf000853_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά ZS8
§0
Figure imgf000854_0001
.C9C C/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z: OAV S98
暫
Figure imgf000855_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d ^98
Figure imgf000856_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 998
CO
Figure imgf000857_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 998
Figure imgf000858_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z,00Z OAV
Figure imgf000859_0001
l£9£Z£/900ZdT/lJd 898
Figure imgf000860_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 698
Figure imgf000861_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d 098
§8
Figure imgf000862_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Ϊ98
¾299
Figure imgf000863_0001
.C9Cif/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z ΟΛ\ Z9S
Figure imgf000864_0001
L£9£Z£/900ZdT/lDd Z6£8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000865_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 98
2
Figure imgf000866_0001
L£9 Z 00ZdT/∑3d ∑6C8S0/.00i OAV 998
響3
Figure imgf000867_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 998
Figure imgf000868_0001
L£9£Z 00ZdT/13d ∑6C8S0/.00i OAV
Figure imgf000869_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/.00i OAV 898
Figure imgf000870_0001
Z,f9fie/900ldf/X3d Z6C8S0/Z,00Z O 698
暫 7
Figure imgf000871_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 02,8
Figure imgf000872_0001
.C9fif/900Zdf/X3d Z6C8S0/Z,00Z OAV 8
O
Figure imgf000873_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d ZL
Figure imgf000874_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d
Figure imgf000875_0001
L£9£Z£/900Zdr/∑Dd Z6C8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000876_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00Z: ΟΛ\ SA8
Figure imgf000877_0001
.C9Ci£/900Zdf/X3d 9 8
14
Figure imgf000878_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000879_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 8Z8
Figure imgf000880_0001
,e9CZC/900Zdf/13d Z6£8≤0/L00Z OAV 6Z8 17
Figure imgf000881_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 088
Figure imgf000882_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 188
Figure imgf000883_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d ZS
320
Figure imgf000884_0001
L£9 Z 00Zdr/13d Z6C8S0/.00i OAV m
Figure imgf000885_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d ，88
¾322
Figure imgf000886_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 988
Figure imgf000887_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 進 00Ζ OAV 988
Figure imgf000888_0001
L£9£Z£/900Zdt/L3d i6f請ん 00Z OAV
Figure imgf000889_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000890_0001
,e9CZC/900Zdf/13d Z6£8≤0/L00Z OAV 688
§7
Figure imgf000891_0001
Z.£9£Z£/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00i OAV 068
¾28
Figure imgf000892_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d T68
Figure imgf000893_0001
.C9Cif/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z ΟΛ\ Z68
Figure imgf000894_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d £68
Figure imgf000895_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά Z6C8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000896_0001
L£9£Z£/900Zd£/L3d J6£8S0/.00Z OAV S68
Figure imgf000897_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z,00Z OAV 968
Figure imgf000898_0001
L£9 Z OOZdr/13d Z6C8S0/.00i OAV 68
Figure imgf000899_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 868
336
Figure imgf000900_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 668
§7
Figure imgf000901_0001
L£9£Z£/900Zd£/L3d Z6£8S0/Z.00Z OAV 006
Figure imgf000902_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6£8S0/.00Z OAV
Figure imgf000903_0001
.f9CZC/900idf/X3d 206
40
Figure imgf000904_0001
l£9£Z£/900ZdT/lJd Z6£8 00Z OAV G06
Figure imgf000905_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d ，06
42
Figure imgf000906_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000907_0001
L£9£Z£/900Zdt/L3d J6f8S0/.00l OAV
Figure imgf000908_0001
Z.£9£Z£/900idf/X3d Z6£8S0/.00i OAV i-06
Figure imgf000909_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 806
346
Figure imgf000910_0001
L£9 Z£/900ZdT/∑3d Z6C8S0/.00J OAV 606
Figure imgf000911_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Ζ6£8進 00Ζ OAV 0T6
Figure imgf000912_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Π6
Figure imgf000913_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d
Figure imgf000914_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά εΐβ
Figure imgf000915_0001
L£9€Z£/900Zdt/ LDd Z6f8S0/.00Z OAV
Figure imgf000916_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 9Ϊ6
§3
Figure imgf000917_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 9ΐ6
Figure imgf000918_0001
L€9£Z£/900Zdr/lJd Z6C8S0/.00Z ΟΛΧ
Figure imgf000919_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 8Ϊ6
Figure imgf000920_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 616
Figure imgf000921_0001
,£9£Z£/900^df/X3d Ζ6£8≤0/Ζ.00ί OAV 026
Figure imgf000922_0001
.C9CZC/900idf/X3d J6£8S0/.00Z OAV 126
Figure imgf000923_0001
l£9£Z£/900Zdr/lJd
Figure imgf000924_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d ¾136
Figure imgf000925_0001
L£9£Z£/900Zdr/Ud CO
Figure imgf000926_0001
L£9£Z£/900Zd£/L3d Z6£8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000927_0001
L£9£Z£/900Zdr/∑ d Z6£8S0/Z.00Z OAV 9Z6
Figure imgf000928_0001
L£9 Z 00Zdr/13d Z6C8S0/.00i OAV
Figure imgf000929_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά
Figure imgf000930_0001
.C9CZC/900idT/X3d ί6ε請ん 00Z OAV 6Z6 暫 7
Figure imgf000931_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d 0£6
Figure imgf000932_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/Z,00i ΟΛ\
Figure imgf000933_0001
LZ9ZZZI900Zd£l∑3d 07
Figure imgf000934_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d §1
Figure imgf000935_0001
L£9£Z£/900Zd£/L3d Z6£8S0/Z.00i OAV
Figure imgf000936_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6£8S0婦 Z OAV 9C6
Figure imgf000937_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Ζ6£8 00Ζ OAV 986
Figure imgf000938_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000939_0001
L£9£Z£/900Zd£/L3d 8C6
§6
Figure imgf000940_0001
Z,f9fiC/900Zdf/13d Z6£8£0/-00Z OAV 6S6
Figure imgf000941_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 0 6
Figure imgf000942_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά
Figure imgf000943_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000944_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000945_0001
.C9CZC/900idf/X3d Z6C8S0/Z,00i OAV ΐ 6
DO
Figure imgf000946_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d
Figure imgf000947_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 9^6
Figure imgf000948_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000949_0001
L£9£Z€/900Zdt/ LDd Z6f 8S0請 Z ΟΛ\ 8^6
Figure imgf000950_0001
.£9eie/900Zdf/13d Z6£8≤0/L00Z ΟΛΛ
Figure imgf000951_0001
L£9£Z£/900ZdT/lDd 096
Figure imgf000952_0001
L£9£Z 00Zd£/∑ d Z6C8S0/Z.00Z OAV TS6
O
Figure imgf000953_0001
L£9£Z£/900Zdr/i3d Z6£8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000954_0001
L£9£Z /900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 996
Figure imgf000955_0001
L 9 Z 00Zdr/∑ d Z6£8S0/.00i OAV ^96
響2
Figure imgf000956_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 996
3
Figure imgf000957_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 996
Figure imgf000958_0001
Z,f9fie/900Zdf/X3d Z6C8S0/Z,00Z OAV
Figure imgf000959_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6£8S0婦 Z OAV 8S6
Figure imgf000960_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 696
暫 7
Figure imgf000961_0001
L£9 Z /900Zdr/LDd Z6e8S0Z.00i o/w 096
Figure imgf000962_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά T96
Figure imgf000963_0001
L£9£Z£/900Zdt/ LDd
Figure imgf000964_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d £96
Figure imgf000965_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 96
IS
Figure imgf000966_0001
.f9frC/900idf/I3d J6f8£0/.00Z OAV 996
CO
Figure imgf000967_0001
.C9£Z£/900Jdf/X3d Z6£8S0/Z.00i OAV 996
Figure imgf000968_0001
L€9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z,00Z O Z96
Figure imgf000969_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 896
Figure imgf000970_0001
z.e9eie/90ozdf/iDd Ζ6Γ8£0/.00ί ΟΛ\ 696
Figure imgf000971_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d 0Z6
00
Figure imgf000972_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d U6
Figure imgf000973_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 2Z6
Figure imgf000974_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά
Figure imgf000975_0001
Z,C9CZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00i OAV
Figure imgf000976_0001
/,C9CZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00Z O 9A6
413
Figure imgf000977_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 9 6
14
Figure imgf000978_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/.00Z: OAV
Figure imgf000979_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d 82,6
Figure imgf000980_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 6 6
Figure imgf000981_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 086
Figure imgf000982_0001
L£9£Z€/9 ZdT/13d Z6C8S0/.00Z 0Λ\ Ϊ86
Figure imgf000983_0001
L£9 Z /900ZdT/L3d Z6e8S0Z.00i O 286
Figure imgf000984_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά £86
Figure imgf000985_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000986_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000987_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf000988_0001
L 9 Z /900Zdr/13d Z6C8S0/Z.00Z OAV 86
425
Figure imgf000989_0001
L£9£Z£/900Zdr/lDd Z6C8S0/.00Z OAV 886
Figure imgf000990_0001
L€9£Z£/9Q0Zd£/13d 686
Figure imgf000991_0001
L£9£Z£/900Zdt/ LDd Z6f8S0/.00Z OAV 066
§8
Figure imgf000992_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 166
Figure imgf000993_0001
.C9Cif/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z ΟΛ\ Z66
Figure imgf000994_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z.00Z OAV
Figure imgf000995_0001
L£9£Z 00Zdr/LDd Z6£8S0/Z.00i OAV m
*423
Figure imgf000996_0001
Li9£Z£/900ZdT/13d S66
Figure imgf000997_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z.00Z OAV 966
Figure imgf000998_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 66
Figure imgf000999_0001
Z,f9frC/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z OAV
Figure imgf001000_0001
9z
666
Figure imgf001001_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά 0001
Figure imgf001002_0001
L£9£Z£/900ZdT/lDd 画
§9
Figure imgf001003_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 蘭
40
Figure imgf001004_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV εοοι
Figure imgf001005_0001
L£9£Z£/900Zdr/lDd 画
Figure imgf001006_0001
L£9£Z£/900Zdr/Ud SOOT
443
Figure imgf001007_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 900 ΐ 44
Figure imgf001008_0001
L£9£Z£/900Zd£/13d ΟΟΐ
454
Figure imgf001009_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 800Ϊ
Figure imgf001010_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d 600T
S
Figure imgf001011_0001
L£9€Z£/900Zdt/ LDd Ζ6Γ850/.00Ζ OAV ΟΙΟί
Figure imgf001012_0001
.C9CZC/900Zdf/X3d ΐΐθΐ
Figure imgf001013_0001
.C9fZC/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00I OAV
Figure imgf001014_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6C8S0/.00i OAV ετοι
Figure imgf001015_0001
L£9 Z£/900ZdT/∑3d Z6C8S0/.00J OAV HOT
Figure imgf001016_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/Z,00Z O 9Ϊ0Ϊ
Figure imgf001017_0001
Figure imgf001017_0002
L£9£Z£/900Zdt/ LDd Z6f8S0/.00Z OAV 9Τ0Ϊ
Figure imgf001018_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d r6C8so/.oor OAV
Figure imgf001019_0001
8Ϊ0Τ
Figure imgf001020_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 6Ϊ0Ϊ
Figure imgf001021_0001
.C9eZC/900Zdf/X3d 020Ϊ
458
Figure imgf001022_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf001023_0001
Figure imgf001024_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d
Figure imgf001025_0001
ί£9£Ζ£/900Ζάΐ/13ά Z6C8S0/.00Z OAV 丽
IND
Figure imgf001026_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z0\
Figure imgf001027_0001
.C9Cif/900Zdf/X3d J6C8S0/.00Z ΟΛ\ 9Ζ0ΐ
464
Figure imgf001028_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 廳
Figure imgf001029_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d 謂
Figure imgf001030_0001
L£9£Z£/900ldr/lDd Z6C8S0/.00Z ΟΛ\ 6Z0T
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00
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L£9£Z£/900ZdT/13d 聽
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L£9£Z£/900ZdT/13d 漏
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.f9CZC/900 df/X3d Ζ6Γ850/.00Ζ OAV
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.C9CZC/900Zdf/X3d 蘭
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.C9CZC/900idf/X3d Z6C8S0/Z,00i OAV 9C0t
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L£9£Z£/900ZdT/13d 9C0T
74
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L£9£Z£/900ZdT/13d 疆
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Li9£Z£/900ZdT/13d r6C8S0/.00Z OAV 8eoi
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L£9£Z£/900ZdT/13d
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L£9€Z£/900Zdt/LDd Z6C8S0/Z,00Z OAV
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L£9£Z 00Zdr/L3d Z6£8S0/Z.00Z OAV
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L£9£Z£/900ZdT/lJd 画
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L£9£Z£/900Zdr/13d
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.C9CZC/900Zdf/X3d 9^01
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L£9£Z£/900ZdT/13d
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.C9Cif/900Zdf/X3d J6f8S0/.00Z ΟΛ\ 画
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.C9CZC/900Zdf/X3d 6 OT
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L£9£Z£/900Zdr/lDd 090ΐ
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-
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^ .490
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L£9£Z£/900ZdT/13d ε 0ϊ
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L£9£Z£/900ZdT/13d
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.暫
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L£9 Z /900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OA 990Ϊ
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.C9CZC/900idf/X3d Z6C8S0/Z,00i OAV Ζ90ΐ
CJl
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.C9CZf/900idf/X3d 6£8 00Ζ ΟΛ\ 890Ϊ
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L€9£Z£/900Zdf/IDd Z6C8S0/Z,00Z OAV 690ΐ
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.C9eif/900Zdf/X3d Z6C8S0/.00Z ΟΛ\ 090Ϊ
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Z,f9fif/900Zdf/X3d J6f8S0/.00Z OAV 丽
CD
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L£9£Z£/900ZdT/13d
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L£9£Z£/900ZdT/13d 爾
：
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L£9£Z£/900ZdT/Ud S901
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L£9£Z£/900ZdT/13d 9901
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L£9£Z£/900ZdT/13d 纖
響5
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L£9£Z£/900Zdr/Ud 8901
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L£9£Z 00Zdr/LDd Z6£8S0/Z.00Z OAV 6901 7
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.C9CZC/900Zdf/X3d OAOI
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L£9£Z£/900ZdT/13d UOT
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L£9£Z£/900ZdT/13d
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90Ϊ
Figure imgf001077_0001
L£9€Z£/900Zdt/LDd Z6C8S0/Z,00Z OAV (製造例 1 ： HCVのシユードタイプウィルスの作製）
HCVのシユードタイプウィルスの作製は、 Virology Vol.286, pp.263-275, 2001年に記載されているのと同様の方法に従って行？た。まず、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.94, pp.14764-14769, 1997年および Pro atl. Acad. Sci. USA Vol.92, pp.4477-4481, 1995年に記載されている方法を基に、 水疱性口内炎ウイ ' ルス - (VSV) のエンベロープタンパク質 （糖タンパク質） 遺伝子が分泌型アル カリホスファターゼ （SEAP) 遺伝子で置換されたゲノムを有し、 VSVの糖 タンパク質を被った組換えウィルス（以下、 AG/SEAP/VSVGという）を作製した。 次に、 AG/SEAP/VSVGを VSVの糖タンパク質を強制発現させた CHO— K 1細 胞（前記 CHO— K 1細胞は、 Virology Vol.286, pp.272, , 2001 年 記載の pC AG— VSVGをトランスフエク トされた CHO細胞）に感染させて大量調製し た。 さらに、 この AG/SEAP/VSVGを、 H C Vの. E 1タンパク質殻外領域と V S V 糖タンパク質 C末端領域とからなるキメラタンパク質と E 2タンパク質殻外領 域と V S Vの糖タンパク質 C末端領域とからなるキメラタンパク質の両方を強制 発現させた CHO— K 1細胞（前記 CHO— K 1細胞は、 Virology Vol.286, ' pp.272, 2001年に記載の pEF— p u r o E lと pEF— n e o E 2の両方を トランスブェク トされた CHO細胞）に感染させ、 HCVの E 1.、 E 2タンパク を被ったウィルスゲノムに S E A P遺伝子を有する組換えウィルス （以下、 厶 G/SEAP/HCV E1E2 という） を大量に調製し、 以下の実施例におけるシユードタイ プウィルスとして供した。
(試験例 1 ：被験物質の、 HCVのシユードタイプウィルスの細胞への感染性に 対する影響）
(材料）
細胞： H e p G 2
ウィルス ： AG/SEAP/HCV E1E2
試薬： D-MEM high glucose (日研生物）、 FBS (CTT)、 Reporter Assay Kit-SEAP- (T0Y0B0 SAK-101) (方法）
He pG 2細胞を、 0. 8 x 104 cells/well/ 80 1/96ゥエルプレート にて播種後、 37。C、 5%C〇2で一夜 （OZN) 培養した。 DMS0液に溶解し， 段階希釈した被験物質をさらに培地で 100倍希釈したものを 10 μΐ 添加した。 37°C、 5%C02にて 1時間反応後、 1 xlOWgenome/lO/ 1の AG/SEAP/HCVE1E2 を添加し、 37°C、 5%C〇2にて 24時間培養した。 ウィルスが感染した細胞 から培養上清中に分泌された SEAPの量を測定するために、 10/ l の培地を Corning (登録商標） 96 Well Black Round Bottom Polystyrene Not Treated Microplate, 25 per Bag, without Lid, Non-Sterile (Cat. #3792) に移し、 上. 記 Reporter Assay Kit中のの内在性 AP活性阻害液を 10 /ι 1加え、 37°Cにて 3 0分間反 させた。 次に、 上記 Reporter Assay Kit 中の化学発 試薬 (Lumi-Phos(R) Plus)を 80 μ 1加え、 37 °Cにて 3◦分間反応後、 ルミノメータ で測定した。 得られた値から、 化合物を含まない培地を添加した細胞の SEA P 量を 100%として、 各被験物質の I C 50値を求めた。 結果を下記の表 514〜 530に示した。
なお、表中、 「Ex. N o. j 'は実施例番号を示し、 「+ +」 は、 I C5。値力 S ΙΟΟηΜ 未満であることを示し、 「十 J は、 I C5。値が ΙΟΟηΜ乃至 10000nMであることを示 し、 空欄は測定していないことを示す。
麵
Figure imgf001080_0001
LC9flf/900ldf/X3d Z6f8S0觸 Z ΟΛ 表 515
Figure imgf001081_0001
0801
Figure imgf001082_0001
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6C8S0/Z.00Z: OAV 麵
Figure imgf001083_0001
urn
L£9£Z£/900Zdr/13d Z6C8S0/Z.00Z OAV 表 518
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880 ΐ
Figure imgf001085_0001
6ΐ ¾
L 9£Z£/900Zdr/∑ d Z6£8S0/Z.00Z OAV 画
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02S挲
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z,00Z OAV S80T
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拏
L£9£Z£/900Zd£/13d
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纖
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zz
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 8801
Figure imgf001090_0001
L£9£Z£/900ZdT/13d Z6C8S0/.00Z OAV 表 525
Figure imgf001091_0001
0601
Figure imgf001092_0001
92S挲
L£9£Z£/900Zdr/∑ d Z6£8S0/Z.00Z OAV 画
Figure imgf001093_0001
L£9£l£l9QQZd£/L3d J6£8S0/Z.00Z OAV 歸
Figure imgf001094_0001
8 挲
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/Z,00Z OAV
^ 9
Figure imgf001095_0001
画
Figure imgf001096_0001
OSS挲
L£9£Z£/900Zd£/13d Z6C8S0/.00Z OAV 以下に製剤例を挙げるが、 これに限定されるものではない。
製剤例
(a)鶴例 1—9の化合物 10g
(b)乳糖 50g
トウモロコシデンプン 15g
(d) カルボキシメチルセルロースナトリウム 44 g
(e) ステアリン酸マグネシウム (a)、 （b)、 (c) の全量及び （d)の 30 gを水で練合し、 真空乾燥後、 製 粒を行う。 この製粒末に 14gの （d)及び lgの （e) を混合し、 打錠機で錠 剤とすることにより、 1錠あたり 1 Omgの （a) を含有する錠剤 1000個を 製造する。 産業上の利用可能性
本発明によれば、 HCVエントリ一阻害 （HCVの細胞感染阻害） 活性を有す る新規なヘテロ環ィ匕^またはその薬学的に許容され得る塩、 およびそれを含有 する医薬組成物、 ならびにそれらの使用が提供される。 当該化合物は、 例えば、 抗 C型肝炎ウィルス剤および C型肝炎治療剤、 ならびにそれらの他の抗ウィルス 剤、 抗炎症剤および免疫増強剤から選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み合わ せた併用剤などに有用である。 本出願は日本で出願された特願 2005-336429および特願 2006- 092163、 ならびに米国で出願された 60ノ742, 308および 60/7 90, 837を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、 本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、 弓 I用したことによってその内 容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。 (1)水素原子、
. (2) -L2-J2-R103 ：
(式中、
は
(1) 結合、 または
(2) ( ト 6アルキレン基であり、
J 2は
. '. (1) -N (R104) - (式中、 R104は水素原子または (^— 6アルキ ル基である。）、
(2) - 0-、
(3) - S -、 、
(4) — CO—、
(5) - S02-、
(6) 一 CO— O—、
(7) -CO-N (R104) - (式中、 R 104は前記と同義である。)、 または '
(8) -S02-N (R104) 一 (式中、 R 104は前記と同義である。） であり、：
. R103は
( 1 ) 水素原子、
(2) Ci— 6アルキル基（該（^— 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C ,_6アルキル—カルボニル基（該 C i— 6アルキル—カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4 )C i— 6アルキルスルホニル基 (該 Cい 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。)、 (3) アルキル基 [該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、
1098 ニトロ基、 C6—147リール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3— 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ ' れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基および二ト口基から選ばれる置換基、
C5) C6_14ァリール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グルー: ΓΕから選ばれ る 1. 5個の置換基で置換されてもよい。）、
' (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一ル基は、 グループ Εから選ばれる ¾〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または 、
(7) C 3-8シクロアルキル基（該 C 3— 8シクロアルキル基は、 グループ Εか
. ち選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R1D1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜
7員へテロ環基 （該窒素含有 4.〜- 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、
(7) C6— 14ァリール基 （該 ( 6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換きれてもよ;い。）、 または
(8) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
R2は：
(1) 水素原子、 または \
(2) 6アルキル基であるか；
あるいは、
R1および R2は、それらがそれそれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて：
Figure imgf001100_0001
{式中、 Q4は前記と同義であり、
は、
(1) - N (R3) - [式中、
R3.は、
( 1 ) 水素原子、
(2) -L3-J3-R113
[式中、 、 は
(1)結合、 または
(2) C!— 6アルキレン基であり、
J 3は
(1) -N (R114)'— (式中、 R114は水素原子または アルキ ル基である。）、
(2) -0—、
(3) - S -、
(4) 一 CO -、
(5) _S02—、
(6) 一 CO - 0—、
(7) 一 CO— N (R114) 一 （式中、 R114は前記と同義である。)、 または
(8) 一 S02— N (R114) 一 （式中、 R114は前記と同義である。） であり、
R113は (1) 水素原子、
(2) -L4- J4-R115
{式中、
は
(1) 結合、 または
(2) — 6アルキレン基であり、
J 4は
, (1) — N (R116) 一 （式中、 R116は水素原子または — 6 アルキル基である。）、
(2) -0_、
(3) 一 S -、
(4) — CO—、
(5) - S02 -、
(6) — CO - 0—、
(7) -CO-N (R116) - (式中、 R116は前記と同義であ る。)、 まこは
(8) — S02— N (R116) - (式中、 R116は前記と同義で ある。） であり
R115は
( 1 ) 水素原子、
(2) (^ アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) アルキル一カルボニル基（該 C アルキル一カル ボニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) C!— 6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である か、
あるいは、
R115は、 R116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。 }、
(3) 〇ぃ 6アルキル基 L該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、. C6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ アリ一ル基は、グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3— 8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置 換されてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6一 14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリ一ル基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グル一 プ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または
(3) ( 6アルキル基 [該〇 レ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリ一ル基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる
1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。] である。]、
(2) - C (R3) (R" - [式中、
R 3は前記と同義であり、
R4は、
(1 ) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) ( ぃ 6アルキル基、 または
(4) — 6アルコキシ基である。]、 、
(3) -C (R3) (R4) - C (R5) (R6) - [式中、
R3および R4は前記と同義であり、
R5および R6は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、 '
( 2 ) 水酸基、
(3) — 6アルキル基、 または
(4) (：ぃ 6アルコキシ基である。]、
(4) — S―、
(5) — 0 -、
(6) — C (R3) =
[式中、 R3は前記と同義である。]、 または
(7) 一 N =であり ；
G2は、
(1) -N (R3' ) - [式中、 R3'は、
( 1 ) 水素原子、
( 2 ) 水酸基、
(3) — 6アルキル基、 または
(4) ( 卜 6アルコキシ基である。]、
(2) -C (R3' ) (R4' ) - [式中、
R?'は前記と同義であり、
R4'は、
(1) 水素原子、
( 2 ) 水酸基、
(3) Cい 6アルキル基、 または
(4) アルコキシ基である。]、
(3) -C (R3' ) (R4' ) 一 C (R5, ) (R6' ) 一
[式中、
R3'および R4'はそれそれ前記と同義であり、
R5'および R6'は、 それぞれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
( 2 ) 永酸基、
(3) 〇ぃ 6アルキル基、 または
(4) (^— 6アルコキシ基である。]、
(4) 一 S -、
(5) 一 0 -、
(6) - C (R4' ) =
[式中、 R4'は前記と同義である。]、
(7) =C (R4， ) -C (R6' ) =
[式中、 R4'および R6'はそれそれ前記と同義である。]、 (8) =C (R4' ) -N =
[式中、 R4'は前記と同義である。]、
(9) =N - C (R6' ) =
[式中、 R6'は前記と同義である。]、 または
(10) =N - N=であり ；
' G3は、
(1) - N (R3") - [式中、
R3''は、
( 1 ) 水素原子、
(2)水酸基、
(3) 6アルキル基、 または
(4) 6アルコキシ基である。]、
(2) -C (R3") (R4") - [式中、
R 3''は前記と同義でありミ
R4''は、
(1)水素原子、
( 2 ) 水酸基、
(3) C^ 6アルキル基、 または
(4) ( ぃ 6アルコキシ基である。]、
(3) — C (R3") (R4' ' ) -C (R5' " ) (R6") - [式中、
R3' 'および R4' 'はそれぞれ前記と同義であり、 R5' 'および R6' 'は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 )水素原子、
( 2 ) 水酸基、 (3) Ci— 6アルキル基、 または
(4) ( ぃ 6アルコキシ基である。]、
(4) — S―、
(5) — 0—、
(6) 二 C (R4' ' ) —
' [式中、 R4''は前記と同義である。].、 または
(7) =N—である。 }
を形成してもよく ；
Figure imgf001106_0001
(式中、
環 A， は、
(1) 単環ァリール基、 または
(2) 単環へテロァリール基であり ；
R55は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) (^—6アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2-6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) -J5-R121
[式中、
J 5は
(1) -N (R122) - (式中、 R122は水素原子または — 6アルキル基で める。)、
(2) ー0 -、
.03) - S -、
Figure imgf001107_0001
(5) — CO— 0—、
(6) — 0 - CO—、
(7) -CO-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、
(8) -S02-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、
. (9) -N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または ( ぃ 6アルキ ル基である。）、 または
(10) -N (R123) — S02— (式中、 R123は前記と同義である。） で あり、
R121は
(1) 水素原子、
(2) -L6- J6-R124
(式中、
は
(1) 結合、 または
(2) Ci— 6アルキレン基であり、
J 6は
(1) 一 N (R125) - (式中、 R125は水素原子または ( ぃ 6アルキ ル基である。）、 (2) — 0—、
(3) - S -、
(4) 一 CO—、
(5) — CO— 0—、
(6) 一 0— CO -、
' (7) -CO-N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。)、
(8)— S02— N (R125)― (式中、 R125は前記と同義である。)、 , (9) — N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または 6 アルキル基である。）、
(10)— N(R126)— S02— (式中、 R126は前記と同義である。)、
(1 1) -N (R126) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義であ ノヽ ,こ
(12) -N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R126は前記と同義である。） であり、
R124は
( 1 ) 水素原子、 または
(2) ( 1ー6ァルキル基（該( 1ー6ァルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
. あるいは、
R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテ b環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(3) — 6アルキル基 [該 — 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C。 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
' (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。)、 または
(7) C3 8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
. あるいは、
R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 .4~ 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
( 1) グループ F、
(2) 。1_6ァルキル基（該(：1_6ァルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換ざれてもよい。）、
(3) アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基
から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を 成してもよい。]、 (7) 単環ァリール基 （該単環ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されてもよい。）、
(8) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(10) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であり ； aは、 1または 2であり ；
R51は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
( 5 ) 水酸基、
(6) メルカプト基、
(7) ホルミル基、
(8) カルボキシル基、
(9) — 6アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C2_6アルケニル基（該 C2一 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2— 6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) ( ぃ 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) アルキルチオ基（該 — 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) — 6アルキルスルフィニル基（該 — 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(15) アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) (^— 6アルキル—カルボニル基（該 Ci_6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 17 ) C！— 6アルコキシ—力ルボニル基 (該 C i _ 6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) -N (R57) (R58)
(式中、
R57および R58は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 )水素原子、
(2) (^ アルキル基（該 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) アルキルスルホニル基（該（ ぃ^；アルキルスルホニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C i— 6アルキル—力ルポニル基 （該 — 6アルキル一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 '
(5) アルコキシ—カルボニル基（該 C i— 6アルコキシ—カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) .(^-6アルキルァミノ—カルボニル基（該 アルキルァミノ—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) ジ （Ci-eアルキル） ァミノ—カルボニル基 （該ジ アルキル） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、
(9)水酸基、
(10) アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(11) アミノ基、
(12) Cい 6アルキルアミノ基（該 — 6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13)ジ（Ci— 6アルキル）アミノ基（該ジ（C!-6アルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 14) Ci— 6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基（該 C 6アルキル一カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されてもよ レヽ。） であるか、
あるいは、
R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4
〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。）、
( 19) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。)、
(20) — C (R59) 二 N (R60)
(式中、
R59は、
( 1 ) 水素原子、
, (2) Cい 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R60は、 '
( 1 ) 水酸基、
(2) アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) (^— 6アルキル—カルボニル—ォキシ基' (該 — 6アルキル—カルボ二 ル—ォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。）、 または
(4) -N (R61) (R62) (式中、 R61および R62は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 （ 1_6ァルキル基（該( 1_6ァルキル基'は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または アルキル— カルボニル基 （該 C卜 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、 (21) 単環ァリール基 （該単環ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換ざれてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 }
であり ；
Figure imgf001113_0001
{それそれ式中、
環 B' は、
(1) 単環ァリール基、
(2) 単環へテロァリール基、
(3) C3_8シクロアルキル基、 または
(4) C3 8シクロアルケニル基であり ；
bは、 1〜3の整数であり ；
R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
( 5 ) 水酸基、
(6) メルカプト基、
■ ' (7) ホルミル基、
(8) カルボキシル基、
(9) — 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
( 10) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gかち選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2_6アルキニル基（該 C2— 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 12) 〇ぃ6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13) C !— 6アルキルチオ基 '(該 Cぃ6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 14) ( ぃ 6アルキルスルフィニル基（該 Ci— eアルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 15) C卜 6アルキルスルホニル基（該 Cぃ6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 16) ( ぃ 6アルキル一カルボニル基（該 アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 17 ) C — 6アルコキシ—カルボニル基 (該 C i _ 6アルコキシ—力ルポニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) — N (R72) (R73)
(式中、 R72および R73は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) (^— 6アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3)
Figure imgf001115_0001
アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C^— e;アルキル—カルボニル基 （該 — 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 5 ) Cぃ6アルコキシ—カルボニル基（該 C卜6アルコキシ一カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
( 7 ) C 6アルキルアミノ—カルボニル基（該 Cい 6アルキルァミノ—カル ポニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 . (8) ジ （Ci_6アルキル） ァミノ—カルボニル基 （該ジ アルキル） ァミノ一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、
( 9 ) 水酸基、
(10) アルコキシ基（該 C^-eアルコキシ基は、 グループ Gがら選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 11 ) アミノ基、
(12) 一 6アルキルアミノ基（該 アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13)ジ（（^ アルキル）アミノ基（該ジ（Ci— eアルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) — 6アルキル—カルボ二ルーアミノ基（該（^ アルキル一カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。） であるか、 あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4 〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
( 19) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、
(20) — C (R74) 二 N (R75)
(式中、
R74は、
(1) 水素原子、
(2) Cい 6アルキル基、 または 、
(3) アミノ基であり、
R75は、
(1) 水酸基、
(2) アルコキシ基 (該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) アルキル—カルボニル—ォキシ基（該 C^— 6アルキル—カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。）、 または
(4) — N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それそれ同一もし くは異なって、 水素原子、 （^_6アルキル基（該 C^-eアルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または アルキル一 カルボニル基 （該 アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(2 1) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。)、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 }
である b
ここで、
グループ Eは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
( 3 ) ニトロ基、
( 4 ) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力ルバモイル基、
(9) スルファモイル基、
(10) アミノ基、
(1 1) ( ぃ 6アルキル基（該〇ぃ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) C2_6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) アルコキシ基（該 ( ぃ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 1 5) C ,_6アルキルチオ基、
( 1 6) Cい 6アルキルスルフィニル基、
( 1 7) C アルキルスルホニル基、
( 1 8) Cぃ6アルキル一カルボニル基、
( 1 9) C j _6アルコキシ一カルボニル基、
(2 0) C，_6アルキルアミノ基、
(2 1) c6— 14ァリール基、
(2 2) ヘテロァリール基、 および
(2 3) ォキソ基
であり ；
グループ Fは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) Cト 6アルコキシ基、
(9) Cト 6アルキルチオ基、
(10) — 6アルキルスルフィエル基、
(1 1) C 6アルキルスルホニル基、
(12) 〇ぃ βアルキル—カルボニル基、
( 13) C^— eアルコキシ—カルボニル基、
(14) 一 N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C i_6アルキル基、 （^-6アルキル—カルボニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 C 6アルコキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、 C卜 6アルキルアミノ—カル ボニル基、 またはジ アルキル） ァミノ—カルボニル基であるか、 あるい は R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4 7員へテロ環基を形成してもよい。]、
' (15) -CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(16) -S02-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(17) -0-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 、
(18) C6 14ァリール基、
(19) C6 14ァリール—ォキシ基、
(20) C6 14ァリール—カルボニル基、 および
(21) ヘテロァリール基
であり ；
グループ Gは：
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4)水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホノレミノレ 、
(7) 力ルポキシル基、
(8) 力ルバモイル基、
(9) スルファモイル基、
(10) アミノ基、 ( 1 1) C!-eアルコキシ基、
( 1 2) Ci-eアルキルチオ基、
( 1 3) C^— eアルキルスルフィニル基、
( 1 4) C 6アルキルスルホニル基、
( 1 5) C アルキル一カルボニル基、
( 1 6) C アルコキシ—カルボニル基、
( 1 7) (^-6アルキルアミノ基、
( 1 .8) Ci-eアルキル—カルボ二ルーアミノ基、
( 1 9) c6_14ァリール基、 および
(2 0) ヘテロァリール基
である。]。
2. 抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、 請求項 1記載の一般式 [1] で表さ れるヘテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
3. HCVエントリ一阻害剤の製造のための、 請求項 1記載の一般式 [1] で表 されるヘテロ璟ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
4. 下記一般式 [1] で表されるヘテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得 る塩を用いる、 請求項 1に記載の使用：
Figure imgf001120_0001
Figure imgf001121_0001
Figure imgf001121_0002
{それそれ式中、
149ぉょび15(3は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
( 2 ) 水酸基、
(3) Cト 6アルキル基、 または
(4) ( ト 6アルコキシ基である。 }
であり ；
R1は：
( 1 ) 水素原子、
(2)ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) アルキル基（該 C!-eアルキノレ基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2— 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。)、
(5) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 一 J「 R101
' [式中、
J！は .
(1) — N (R102) - (式中、 R1Q2は水素原子または — 6アルキル基で ある。)、
(2) — 0—、
(3) — S―、 、
(4) 一 CO -、
(5) — CO -〇—、
. (6) — 0— CO—、
(7) -CO-N (R102) ― (式中、 R102は前記と同義である。）、 または
(8) -S02-N (R10'2) ― (式中、 R102は前記と同義である。） であ り、
R101は
( 1 ) 水素原子、
(2) -L2- J2-R103
(式中、
L2は
(1) 結合、 または
(2) C!— 6アルキレン基であり、
J 2は
(1) — N (R104) - (式中、 R1Q4は水素原子または アルキ ル基である。）、 (2) — 0—、
(3) — S -、
(4) -CO-,
(5) - S02 -、
(6) — CO— 0 -、
(7) -CO-N (R104) - (式中、 R104は前記と同義である。)、 または
. ' (8) -S02-N (R104) - (式中、 R1Q4は前記と同義である。） であり、
R1Q3は
( 1 ) 水素原子、 、
(2) — 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) 〇 6アルキル—カルボニル基（該 (^—6アルキル—カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4 )(^ 6アルキルスルホニル基 (該 Cい 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。）、
(3) (^ ァルキル基 ！：該 ァルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6— 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3 8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
' R1Q 1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、
(7) 。6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eか 選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(8) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる、 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
R2は：
(1.) 水素原子、 または
(2) 〇ト6アルキル基であるか；
あるいは、
R1及び R2は、 それらがそれそれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて：
Figure imgf001125_0001
( 1 ) 水素原子、
(2) -L3-J3-R113
[式中、 は
(1) 結合、 または
(2) アルキレン基であり、
J 3は
(1) N (R114) — （式中、 ！^ ま水素原子または ァルキ ル基である。）、
(2) 0—、
(3) S—、
(4) CO—、
(5) so2-、
(6) 〇〇ー0-、
(7) CO— N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。)、 または
(8) -S02-N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。）. であり、
R113は
( 1 ) 水素原子、
(2) -L4- J4-R115
{式中、
L4は
(1) 結合、 または
(2) アルキレン基であり、
J 4は
(1) -N (R116) - (式中、 R116は水素原子または アルキル基である。）、
(2) - 0 -、
(3) 一 S―、 (4) 一 CO -、
(5) — S02 -、
(6) — CO— 0 -、
(7) -CO-N (R116) 一 （式中、 R116は前記と同義であ る。）、 または
(8) — S02— N (R116) - (式中、 R116は前記と同義で ある。） であり、 .
R115は
( 1 ) 水素原子、
(2) ( 6アルキル基（該 C!— 6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) — 6アルキル—カルボニル基（該（^ アルキル—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(4) C !_6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）である か、
あるいは、
R115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。 }、
(3) ( ぃ 6アルキル基 [該 ( ぃ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 〇6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ ァリール基は、グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されてもよい。]、，
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6 14ァリール基 （該〇6_14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(7) C3 8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または
(3) アルキル基 [該 アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 C6_14ァリール基 （該 ( 6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリ一ル基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよい。].であり ；
Xは、 1または 2であり ；
R46は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
( 2 ) 水酸基、
(3) Ci 6アルキル基、 または
(4) (^— 6アルコキシ基である。 }
を形成してもよく ；
Figure imgf001129_0001
Figure imgf001129_0002
{式中、
Q12、 Qi3、 Qi4、 および Q16は、 それそれ同一もしくは異なって、
(1) — N=、 または
(2) — CH =であり ；
R55は、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(3) C^— 6アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C 2— 6ァルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Fから遒ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) C2_6アルキニル基（該 C 2— 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) - J5-R121
[式中、
J 5は
(1) -N (R122) - (式中、 R 122は水素原子または アルキル基で める。)、
(2) 一 O—、 (3) — S -、
(4) 一 CO -、
(5) — CO - 0 -、
(6) — O— CO -、
(7) -CO-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、
' (8) -S02-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、
(9) 一 N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または アルキ ル基である。）、 または
(10) — N (R123) — S02— (式中、 R123は前記と同義である。） で あり、
R121は
( 1 ) 水素原子、
(2) -L6-J6-R124
(式中、
は
(1)結合、 または
(2) 〇ぃ 6アルキレン基であり、
は
(1) — N (R125) 一 （式中、 R125は水素原子または〇ぃ 6アルキ ル基である。）、
(2) 一〇一、
(3) - S -、
(4) -CO -、
(5) 一 CO - 0—、
(6) —〇一 C〇一、
(7) -CO-N (R125) - (式中、 R 125は前記と同義である。)、
(8)一 S02— N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。)、 (9) — N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または アルキル基である。）、
(10)— N(R126).— S02—ぱ中、 R126は前記と同義である。)、
( 1 1) — N (R126) -CO-0- (式中、 R126は前記と同義であ る。）、 または
(12) — N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R126は前記と同義である。） であり、
. ' R124は
( 1)水素原子、 または
(2) アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、
(3) Ci-6アルキル基 [該〇ぃ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、
(4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、
(5) C6_14ァリール基 （該〇6ー14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。)、 または (7) C3 8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、
R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、
' ( 1 ) グループ F、
(2) 6アルキル基（該 Ci— eアルキル基は、 グループ Fから選ば れる：！〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) C^ 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1~3個の置換基で置換されてもよい。）、 および
(4) ォキソ基
から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 (7) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個 の置換基で置換されてもよい。）、
(8) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、
(9) C3_8シクロアルキル基（該 C 3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(10)ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ；
aは、 1または 2であり ；
R51は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
( 5 ) 水酸基、 (6) メルカプト基、
(7) ホルミル基、
(8) カルボキシル基、
(9) 6アルキル基（該 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C 2 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(11) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) 6アルコキシ基（該 (^― 6アルコキシ基は、 グループ Gかち選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 、 (13) — 6アルキルチオ基（該 (^ アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14 ) C i— 6アルキルスルフィニル基（該 C !_6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(15) C i— 6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16) — 6アルキル—カルボニル基（該 Cぃ6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(17)(^_6アルコキシ—カルボニル基 (該。 6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) - N (R57) (R58)
(式中、
R57および R58は、 それそれ同一もしくは異なって、
(1)水素原子、
(2) アルキル基（該 ( 卜 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C !—eアルキルスルホニル基（該 C〖—6アルキルスルホニル基は、 グル
—プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) 〇卜6アルキル—カルボニル基 （該 Ci— 6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(5) アルコキシ一カルボニル基（該 — 6アルコキシ—カルボニル基
'は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) 6アルキルァミノ—カルボニル基（該 Ci— 6アルキルァミノ一カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) ジ （（^ アルキル） ァミノ—カルボ二ノレ基 （該ジ （（^—6アルキル） アミノーカルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換され てもよい。）、
( 9 ) 水酸基、
(10) — 6アルコキシ基（該 Ci— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) アミノ基、
(12) アルキルアミノ基（該 い 6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13)ジ — 6アルキル）アミノ基（該ジ アルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) — 6アルキル—カルボ二ルーアミノ基（該。 アルキル一力ルポ 二ルーアミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。） であるか、
あるいは、
R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4
〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。)、 ( 19) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、
(20) — C (R59) 二 N (R.60)
(式中、
R59は、
( 1 ) 水素原子、
(2) — 6アルキル基、 または
(3) アミノ基であり、
R60は、
(1)水酸基、
(2) アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) アルキル—カルボニル—ォキシ基（該 ( 卜 6アルキル—カルボ二 ル—ォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。）、 または
(4) — N (R61) (R62) (式中、 R61および R62は、 それそれ同一もし くは異なって、水素原子、 アルキル基（該 アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または（ ぃ 6アルキル— カルボニル基 （該 d_6アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、
(2 1) 単環ァリール基 （該単環ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、
(22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または
(23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、
あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 }
であり ；
Figure imgf001136_0001
Figure imgf001136_0002
{それそれ式中、
環 B' は、
(1) 単環ァリール基、 または
(2) 単環へテロァリール基であり ；
bは、 1〜3の整数であり ；
R71は、 それそれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) シァノ基、
(4) ニトロ基、
( 5 ) 水酸基、
(6) メルカプト基、
(7) ホルミル基、
(8) カルボキシル基、
(9) (^— 6アルキル基（該 C^ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、
(10) C2— 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(1 1) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) Ci-eアルコキシ基（該 Ci-eアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) 6アルキルチオ基（該 — 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 14) C 6アルキルスルフィニル基（該 C i— 6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(15) C — 6アルキルスルホニル基（該 Cぃ6アルキルスルホニル基は、 グル一 プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(16 ) アルキル—カルボニル基（該 アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(17) 0^— 6アルコキシ—カルボニル基 (該 アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(18) -N (R72) (R73)
(式中、
R 72および R 73は、 それぞれ同一もしくは異なって、
( 1 ) 水素原子、
(2) アルキル基（該〇ぃ6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(3) Cト6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グル —プ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(4) C 6アルキル—カルボニル基（該 C^-eアルキル一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) ( ぃ 6アルコキシ—カルボニル基（該 アルコキシ—カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(6) 力ルバモイル基、
(7) C!— 6アルキルアミノーカルボニル基（該 一 6アルキルアミノーカル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(8) ジ アルキル） アミノーカルボニル基 （該ジ （d—eアルキル） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換され てもよレヽ。：)、
( 9 ) 水酸基、
( 10) (^ アルコキシ基（該 ( ぃ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、
(11) アミノ基、
(12) アルキルアミノ基（該 Ci— 6アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 13)ジ — 6アルキル）アミノ基（該ジ（（^— 6アルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 @1の置換基で置換されてもよい。）、 または
(14) — 6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基（該 — 6アルキル—カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されてもよ レ、。） であるか、
あるいは、
R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。）、
(19) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、
(20) - C (R74) =N (R75)
(式中、

Claims

請求の範囲 l. c型肝炎治療剤の製造のための、 下記一般式 [1]で表されるヘテロ環化合 物またはその薬学的に許容され得る塩の使用： [式中、 は： (1) 一 、 (2) 一 C (R50) = (式中、 R5Gは水素原子、 水酸基、 （^_6アルキル基、 ま たは Cい 6アルコキシ基である。）、 または (3) 一 CO—であり ； Q2は： (1) 一 N—、 または (2) — C=であり ； Q3は： (1) 一 N=、 (2) — C (R49) = (式中、 R49は水素原子、 水酸基、 アルキル基、 ま たは（ ト 6アルコキシ基である。）、 または (3) 一 CO -であり ； Q4は： -' (1) 一 N -、 (2) 一 C=、 または 1096 (3) 一 CH—であり ； Q5は： … (1) 一 N―、 または (2) — C=であり ； R1は： (1) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (3) CL_6アルキル基（該 Ci-eアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、'グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。)、 、(5) C。_6アルキニル基（該 C2— 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) -J.-R101 [式中、 ■ は ' . ' . (1) — N (R102) 一. (式中、 R1Q2は水素原子ま は 0ぃ6アルキル基で ある。)、 ' (2) - 0-、 (3) — S -、 (4) —CO—、 (5) 一 CO— 0—、 (6) 一 0_C0—、 (7) -CO-N (R102) ― (式中、 R1Q2は前記と同義である。)、 または (8) -S02-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。） であ 、 R101は 1097 R74は、 — ( 1 ) 水素原子、 (2) 。い 6アルキ 基、 または (3) アミノ基であり、 R"75は、 ( 1 ) 水酸基、 (2) ( ぃ 6アルコキシ基（該 ( 卜 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) — 6アルキル—力ルポ二ルーォキシ基（該 アルキル一カルボ二 ルーォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよ レヽ。）、 または (4) -N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それそれ同一もし くは異なって、 水素原子、 アルキル基（該 (^_6アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または Ci-6アルキル一 カルボニル基 （該 アルキル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、 (21) 単環ァリール基 （該単環ァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよい。）、 (22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } でめる。 ^ 7：、 グループ Eは： (1) ハロゲン原子、 . (2) シァノ基、 ( 3 ) ニトロ基、 ( 4 ) 水酸基、 (5) メルカプト基、 ( 6 ).ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 (9) スルファモイル基、 ' (10) アミノ基、 (1 1) 〇1_6ァルキル基（該〇1_6ァルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (12) C2_6アルケニル基（該 C 2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (13) C2 6アルキニル基（該 C2— 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (14) アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) 。 6アルキルチオ基、 (16) Cい 6アルキルスルフィニル基、 (17) — 6アルキルスルホニル基、 (18) アルキル—カルボニル基、 ( 19) Ci— 6アルコキシ—カルボニル基、 (20) Ci-sアルキルアミノ基、 ( 1) C6 14ァリール基、 (22) ヘテロァリール基、 および (23) ォキソ基 であり ； · グループ Fは： (1) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 ( ニトロ基、 (4) 水酸基、 (5) メルカプト基、 [式中 R よび R 92は、 それぞれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C !_6アルキル^:::: C,f_6アルキル一力ルポニル基、 C! -6アルキルスルホニル基、 アルコキ 力、>レポニル基、 力ルバモイル基、 アルキルアミノーカルボ ニル基、 アルキル） アミノーカルボニル基であるか、 あるいはR 91および R 92は -それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有 4〜 7 員へテロ環基を形成 'してもよい。]、 (15) -C!0-iNi(E91) (R92) 一 [式中、 .R 9 および R 92は前記と同義である。]、 (16) -SO^-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、( 17) -0-CO-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、(18) C6_14ァリール基、 (19) C6_14ァリール—ォキシ基、 (20) C6— 14ァリール一カルボニル基、 および (21)ヘテロァリール基 であり ； グループ Gは： (1)ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 (3) ニトロ基、 ( 4 ) 水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 (9) スルファモイル基、 ( 1 0) アミノ盎、 ( 1 1) _6アルコキシ基、 ( 1 2) c. _ 6アルキルチオ基、 ( 1 3) _6アルキルスルフィニル基、 ( 1 4) _6アルキルスルホニル基、 ( 1 5) _6アルキル一カルボニル基、 ( 1 6) _ 6アルコキシ—カルボニル基、 ( 1 7) c, _6アルキルアミノ基、 ( 1 8) c1 _6アルキル一カルボ二ル―ァミノ基、 (19) C6 14ァリール基、 および (20) ヘテロァリ一ル基 である。]。 5. 下記一般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され得 'る塩を用いる、 請求項 4記載の^用： " [式中、 fll {それそれ式中、 R41は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) (^ アルキル基（該 C^-eアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C2_6アルケニル基、 (4) -J!-R101 [式中、 は (1) -N (R102) - (式中、 R1Q2は水素原子または〇ぃ6アルキル基で める。ノ、 (2) ー0-、 (3) -S -、 (4) — CO—、 (,5) — CO— 0—、 または (6) -CO-N (R102) - (式中、 R1Q2は前記と同義である。）であり、 R101は . ( 1) 水素原子、 (2) -L2-J2-R103 (式中、 は (1)結合、 または (2) 〇ぃ 6アルギレン基であり、 J2は (1) -N (R104) — (式中、 R104は水素原子または C 6ァルキ ル基である。）、 (2) — 0—、 (3) 一 CO -、 (4) _S02—、 (5) 一 CO - 0 -、 (6) -CO-N (R104) ― (式中、 R1G4は前記と同義である。)、 または (7) -S02-N (R104) - (式中、 R1( は前記と同義である。） であり、 R103は ( 1 ) 水素原子、 (2) Ci— 6アルキル基、 または (3) ( 6アルキル—カルボニル基である。）、 または (3) — 6アルキル基であるか、 ' ' . . あるいは、 R1Q 1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜5個の置換基で置換されてもよい。) を形成してもよい。]、 または (5) C6_】4ァリール基であり ； R42は、 (1) *素原子、 または (2) Ci— 6アルキル基であり ； R43は、 (1) 水素原子、 (2) -L3-J3-R113 、 [式中、 は (1).結合、 または (2) (：卜 6アルキレン基であり、 J3は (1) -N (R1'4) 一 （式中、 11114は水素原子または(：1—6ァルキ ル基である。）、 (2) ー0 -、 (3) — CO—、 (4) 一 S02 -、 (5) — CO—◦—、 または (6) — CO— N (R114) 一 （式中、 R114は前記と同義である。） であり、 R113は ( 1 ) 水素原子、 (2) -L4- J4-R115 {式中、 は , ( 1) 結合、 または (2) ( ぃ 6アルキレン基であり、 ■ J 4は (1) -N (R116) 一 （式中、 R116は水素原子または C!-e アルキル基である。）、 (2) — 0—、 または (3) —CO—であり、 11115は ( 1 ) 水素原子、 (2) ( 丄 ァルキル基 該 丄 ァルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (3) — 6アルキル—カルボニル基であるか、 あるいは、 R 115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。 }、 または (3) Cい 6アルキル基であるか、 あるいは、 R113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または (3) C!— 6アルキル基 [該 Ci-eアルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 C6_14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 ~ 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ ' 8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよい.。] であり ； Xは、 1または 2であり ； . R46は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2)フ 酸基、 (3) — 6アルキル基、 または (4) 。, 6アルコキシ基であり ； R49および R5。は、 それぞれ 一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 ' + (2) 水酸基、 または (3) C!— 6アルコキシ基である。} であり ；. {それそれ式中、 R55は、 (1)水素原子、 ' (2) ハロゲン原子、 シァノ基および二十口基から選ばれる置換基、 (3) (^ アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2 6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) - J5 - R121 [式中、 J 5は (1) -N (R122) ― (式中、 R 122は水素原子または — 6アルキル基で ある。)、 (2) — 0—、 (3) —CO -、 (4) — CO - 0—、 (5) -CO-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、 または(6) — N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または ( ぃ 6アルキ ル基である。） であり、 '； R121は (1)水素原子、 κ^) — L6— J6— Κ (式中、 は (1) 結合、 または , ： (2) Ci— eアルキレン基であり、 J 6は (1) -N (R125) - (式中、 R125は水素原子または 6アルキ ル基である。）、 (2) - 0 -、 ' (3) —CO -、 (4) — CO— O—、 (5) .-CO-N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。)、 (6) -N (R126) -CO- (式中、 R 126は水素原子または〇 6 アルキル基である。）、 (7) -N (R126)— S02—（式中、 R126は前記と同義である。)、(8)— N(R126)— CO— 0— (式中、 R126は前記と同義である。)、 または (9) -N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R126は前記と同義である。） であり、 R124は (1)水素原子、 または (2) 6アルキル基（該 6アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含' ' 有 4〜7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、 (,3) ( ぃ 6アルキル基 [該 (^— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 （ 6_14ァリール基 （該〇6_.14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ . る 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリー 基 （該ヘテロァリー ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1~3個の置換基で置換さ- れても.よい。]、 . (4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) C6_14ァリール基' (該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eかち選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R121は、 R 122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 ( 1 ) グループ F、 (2) 〇1_6ァルキル基（該( 1_6ァルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる l.~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および (4) ォキソ基 から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 (6) 単環ァリール基、 ' ' (7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (8),ヘテロシクロアルキル基であり ； aは、 1または 2であり ； . R51は、 それそれ同一もしくは異なって、 (1)水素原子、 (2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 (4) ニトロ基、 (5) 水酸基、 (6) ホルミル基、 、 (7) カルボキシル基、 (8) (^_6アルキル基（該 アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) C2_6アルケニル基、 (10) — 6アルコキシ基（該 (^ アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) Cい 6アルキルチオ基、 (12) Cい 6アルキルスルフィニル基、 ( 13) — 6アルキルスルホニル基、 (14) ( ぃ 6アルキル—カルボニル基（該。ぃ6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) アルコキシ一カルボニル基、 (16) -N (R57) (R58) (式中、 . R57および R58は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 ' ' ' , (2) C! 6アルキル基、 (3) Cト 6アルキルスルホニル基、 (,4) アルキル一カルボニル基、 または · (5) C _6アルコキシ—カルボニル基であるか、 あるいば、 R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、 (17) -CO-N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ' る。）、 または (18) - C (R59) =N (R60) (式中、 R59は、 . ( 1) 水素原子であり、 R60は、 (1) 水酸基、 または (2) 6アルキル一カルボ二ルーォキシ基である。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } であり ； {それそれ式中、 bは、 1または 2であり ； R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) フ 素原子、 (2) ハロゲン原子、. (3) シァノ基、 (4)水酸基、 ( 5 ) ホルミル基、 (6) カルボキシル基、 (7) ( 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) — 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (10) C!— 6アルキル一カルボニル基、 (1 1) Cト6アルコキシ—カルボニル基、 (12) -N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 それそれ同一もしくは異なって、 . ( 1 ) 水素原子、 (2) C!— eアルキル基（該 一 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) Cぃ6アルキルスルホニル基、 ' ' . (4) 。ト6アルキル—カルボニル基、 (5) — 6アルコキシ—カルボニル基、 (,6) 力ルバモイル基、 (7) 水酸基、 (8) アミノ基、 または (9) C 6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基であるか、 あるいは、 . R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4- 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、 (13) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。）、 ' (14) - C (R74) =N (R75) (式中、 R74は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) アルキル基、 または (3) アミノ基であり、 R75は、 ( 1 ) 水酸基、 (2) (^— 6アルコキシ基（該 Ci-eアルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (3) — N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それそれ同一もし くは異なって、水素原子、または アルキル—カルボニル基である。）である。）、(15)単環ァリール基、 (16)単環へテロァリール棊 （該単環へテロァリ" ^ル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (17)ヘテロシクロアルキル基であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 ,グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } . ^める。 ここで、 グル- - Έは： (1)ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 (3)ニトロ基、 (4)水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 (9) スルファモイル基、 ( 10) アミノ基ヽ (11) C! 6アルキル基（該 ( 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (12) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 ~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (13) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (14) (^ アルコキシ基（該 ( 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 -( 15 ) C^— 6アルキルチオ基、. ( 16 ) Cい 6アルキルスルフィニル基、 ( 17 ) C卜6アルキルスルホニル基、 ( 18 ) C アルキル一カルボニル基、 ( 19 ) C卜 6アルコキシ—カルボニル基、 (20 ) アルキルアミノ基、 (21 ) 4ァリール基、 (22 ) ヘテロァリール基、 および (23 ) ォキソ基 であり グループ Fは： (1) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 ' (3) ニトロ基、 (4) 水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) アルコキシ基、 (9) Ci-eアルキルチオ基、 (10) — 6アルキルスルフィニル基、 (1 1) Ci— 6アルキルスルホニル基、 (12) — 6アルキル—カルボニル基、 (13) C,_6アルコキシ一カルボニル基、 (14) 一 N (R91) (R92) .· [式中、 R91および R92は、 それそれ同一もしくは異なって、 水素原子、 （^_6 アルキル基、 Cぃ6アルキル—カルボニル基、 C i _6アルキルスルホニル基、 _6アルコキシ一カルボニル基、 力ルバモイル基、 （ ぃ 6アルキルアミノーカルボ ニル基、 またはジ （C,— 6アルキル） アミノーカルボニル基であるか、 あるいは ■ ' R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4~7 員へテロ環基を形成してもよい。]、 (15,) -CO-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 (16) - S02-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 ( 17) -0-CO-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 (18) C6_147リール基、 ( 19) ( 6_14ァリール一ォキシ基、 (20) C6_14ァリール—カルボニル基、 および (21) ヘテロァリール基 であり ；' グループ Gは： (1) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 (3) ニトロ基、 ( 4 ) 水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 9) スルファモイル基、 10) アミノ基、 1 1) ( 卜 6アルコキシ基、 12) — 6アルキルチオ基、 . 13) (^— 6アルキルスルフィニル基、 14) C卜 6アルキルスルホヹル基、 15) C i— 6アルキル—カルボ二ル基、 16,) C 6アルコキシ一カルボニル基、 17) — 6アルキルアミノ基、 (18) アルキル一カルボ二ルーアミノ基、 19) C6— 14ァリール基、 および 20) ヘテロァリール基 である。]。 6. 下記一般式 [1] で表されるヘテロ環化合物またはその薬学的に許容され得 る塩： [式中、 {それそれ式中、 R49および R5t)は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 ( 2 ) 水酸基、 (3) d 6アルキル碁、 または (4) ( ト 6アルコキシ基である。 } であり ； R1は： ( 1 ) 水素原子、 (2)ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (3) (^ アルキル基（該 Ci 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2 6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で S換されてもよい。）、 (5) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) — J「 R101 [式中、 J "ま (1) — N (R102) - (式中、 R1Q2は水素原子または — 6アルキル基で ¾>る。ノ,、 (2) _0-、 (3) — S -、 (4) — CO—、 (5) — CO— 0_、 (6) _0— CO—、 (7) —CO— N (R102) - (式中、 R1(52は前記と同義である。)、 または(8) 一 S02— N (R102) — (式中、 R102は前記と同義である。） であ りヽ ' R101は ( 1 ) 水素原子、 (2) -L2-J2-R103 (式中、 は (1) 結合、 または (2) — 6アルキレン基であり、 J 2は (1) — N (R104) - (式中、 R1()4は水素原子または — 6アルキ ル基である。）、 (2) — 0—、 (3) — S―、 (4) —CO -、 (5) 一 S02—、 (6) — CO— O—、 (7) — CO— N (R104) - (式中、 R1()4は前記と同義である。)、' または (8) -S02-N (R104) - (式中、 R 11)4は前記と同義である。） であり,、 R103は ( 1 ) 水素原子、 (2) 〇1_6ァルキル基（該（ 1—6ァルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 3 ) C 6アルキル—カルボニル基（該 C 6アルキル—カルボニル 基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または. (4)C ,_6アルキルスルホニル基 (該 Ci— 6アルキルスルホニル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。）、 (3) アルキル基 [該 C^-eアルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 トロ基、 C6-147リール基 （該 06_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜 5個の置換棊で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ル基は、 グノレープ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよレ、。 )、 及び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、 (4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) C6— 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R1Q 1は、 R1Q2とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜' 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 (7),〇6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (8) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ； R2は：： ' ( 1) 水素原子、 または (2) アルキル基であるか； あるいは、 R1及び R2は、 それらがそれ れ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて： {それそれ式中、 Q4は前記と同義であり、 R43は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) -L3-J3-R113 [式中、 L3は . (1) 結合、 または (2) アルキレン基であり、 は (1) — N (R114) - (式中、 R114は水素原子または ( ぃ 6アルキ' ' ル基である。）、 (2) -0-、 , (3) - S―、 (4) — CO—、 (5) _S02_、 (6) -CO-O ： (7) 一 CO— N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。)、 または (8) -S02-N (R114) - (式中、 R114は前記と同義である。) であり、 R113は ' (1) 水素原子、. 、厶) 一 一 J ― K {式中、 . L4は (1) 結合、 または (2) C!— 6アルキレン基であり、 J 4は (1) -N (R116)一 (式中、 R116は水素原子または ( 6 アルキル基である。）、 (2) ー0 -、 (3) 一 S—、 (4) -CO-., (5) - S02 -、 (6) 一 CO - Q—、 (7) 一 CO— N (R116) - (式中、 R116は前記と同義であ る。）、 または ' ■ (8) 一 S02— N (R116) 一 （式中、 R116は前記と同義で ある。） であり、 , R115は ( 1 ) 水素原子、 . (2) C!— 6アルキル基（該 C!— 6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 -. (3) 0ぃ6アルキル—カルボニル基（該 — 6アルキル—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (4) (^—6アルキルスルホニル基（該 アルキルスルホ二 ル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）である か、. ： ■ あるいは、 R115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4 ~ 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよレ、。 }、 (3) — 6アルキル基 [該 Ci— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロ ァリール基は、グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ¾び C 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1~3個の置換基で置 換されてもょレ、。]、 (4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、(5) C6_14ァリール基 （該 C6一 14ァリール基は、 グループ Eから 選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一ル基は、 グループ Eから選' ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グルー プ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 . . R 113は、 R 114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから.選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または(3) ( ぃ 6アルキル基 [該 (^— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 〇6_14ァリール基 （該〇6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1. 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基（該〇3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよい。] であり ； Xは、 1または 2であり ； R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 ( 2 ) 水酸基、 (3) — 6アルキル基、 または (4) アルコキシ基である。 } を形成してもよく ； {式中、 Q12、 Qi3、 Q14、 および Q16は、 それそれ同一もしくは異なって、 (1) TN=、 または (2) — CH =であり ； R55は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (3) 6アルキル基（該 Cュ _6アルキリレ基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2 6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グルー: から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) C2_6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) -J5-R121 [式中、 J 5は (1) -N (R122) ― (式中、 R122は水素原子または Ci eアルキル基で ある。）、 (2) ー0 -、 (3) — S -、 (4) 一 CO—、 (5) — CO— 0—ヽ (6) — 0— CO—、 (7) -CO-N (R122) - (式中、 R 122は前記と同義である。)、(8) -S02-N (R122) 一 （式中、 R122は前記と同義である。)、 (,9) — N (R123) -CO- (式中、 R123は水素原子または〇卜 6アルキ ル基である。）、 または. ( 10) -N (R123) — S02— (式中、 R123は前記と同義である。） で あり、 R1:21は ( 1 ) 水素原子、 (2) -L6-J6-R124 (式中、 は ( 1) 結合、 または (2) アルキレン基であり、 . J 6は (1) N (R125) - (式中、 R 125は水素原子または アルキ ル基である。）、 (2) —〇一、 (3) — S -、 (4) 一 CO—、 (5) — CO - 0—、 (6) 一〇一 C〇一、 (7) -CO-N (R125) - (式中、 R125は前記と同義である。)、 (8) -S02-N (R.125) - ぱ中、 R125は前記と同義である。)、(9) -N (R126) -CO- (式中、 R126は水素原子または アルキル基である。）、 ( 10)— N(R126)— S02— (式中、 R126は前記と同義である。)、 ( 11) -N (R126) — CO— 0— (式中、 R126は前記と同義であ' る。）、 または ( 12) — N (R126) -CO-N (R125) 一 （式中、 R 125および R126は前記と同義である。） であり、 R124は . (1) 水素原子、 または (2) Ci-eアルキル基（該 アルキル基は、 グループ Gから.選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素食 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、 (3) アルキル基 [該 — 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_14ァリ一ル基 （該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリ一ル¾ (該ヘテロァリ一 ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及びC 3 _ 8シクロアルキル基（該 C 3 _ 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、 (4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) 〇6_14ァリール基 （該 C6— 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の盧換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3_8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4~' .7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 (1) グループ F、 , (2) ( 1ー6ァルキル基（該〇1_6ァルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) 0, -6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 および (4) ォキソ基 から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、(7) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個 の置換基で置換されてもよい。)、 (8) 単環へテロアリ一ル基 （該単環へテロアリ一ル基は、 グループ Eから選ば れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) C _8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 10) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であり ； aは、 1または 2であり ； R51は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 (4) ニトロ基、 ( 5 ) 水酸基、 (6) メルカプト基、 (7) ホルミル基、 (8) カルボキシル基、 (9) ( ぃ 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3' 個の置換基で置換されてもよい。）、 (10) C2_6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) C2 6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる . 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (12) 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3 の置換基で置換されてもよい。）、 (13) Ci-6アルキルチオ基（該 Cい 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (14) C! 6アルキルスルフィニル基（該 アルキルスルフィニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) C ,_6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (16) .(^-6アルキル—カルボニル基（該 Cぃ6アル^ル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 17 ) C i _ 6アルコキシ—カルボニル基 (該 C 6アルコキシ—力ルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (18) - N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は、 それぞれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) C^ eアルキル基（該 (^_6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グル—プ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C!-eアルキル—カルボニル基 （該 — 6アルキル—カルボニル基 ί'ま、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 ' ' (5) — 6アルコキシ一カルボニル基（該 C^— 6アルコキシ—カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) 力ルバモイル基、 (7) アルキルアミノーカルボニル基（該 Ci— sアルキルァミノ—カル ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、(8) ジ — 6アルキル） ァミノ一カルボ二ノレ基 （該ジ （Ci-6アルキル） ァミノ 7カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換され てもよい。）、 (9) 水酸基、 (10) (：卜 6アルコキシ基（該 ( ト 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば+ れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (11) アミノ基、 (12) アルキルアミノ基（該 C^-eアルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 13)ジ（（^— 6ァレキル）アミノ基（該ジ（ アルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 14) — 6アルキル—カルボ二ル―ァミノ基（該 ( ト 6アルキル—カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよ い。） であるか、 あるいは、 R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、( 19) 一 CO— N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、 (20) — C (R59) =N (R60) (式中、 ' R59は、 ( 1 ) 水素^子、 (2) C卜 6アルキル基、 または (3) アミノ基であり、 . R6()は、 ( 1 ) 水酸基、 (2) アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) — 6アルキル—カルボニル—ォキシ基（該（^— 6アルキル—カルボ二 ル—ォキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよ い。）、 または ' (4) -N (R61) (R62) (式中、 R61および R62は、 それぞれ同一もし くは異なって、 水素原子、 アルキル基（該 アルキル基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、'または. C 6アルキル— カルボニル基 （該 アルキル一カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、 (21) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されてもよレ、。：)、 (22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } であり ； {それぞれ式中、 環 B， は、 (1)単環ァリール基、 または (2)単環へテロアリ一ル基であり ； bは、 1〜3の整数であり ； R 71は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 ' (2)ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 (4) ニトロ基、 ( 5 ) 水酸基、 (6) メルカプト基、 (7) ホルミル基、 (8) カルボキシル基、 (9) — 6アルキル基（該 ( ぃ 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (10) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) C2_6アルキニル基（該 C2_6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる ' 1 3個の置換基で置換されてもよい。)、 (12) C 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (13) — 6アルキルチオ基（該 (^— 6アルキルチオ基は、 グループ Gから選ば れる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (14) — 6アルキルスルフィニル基（該（^—6アルキルスルフィニル基は、 グ ループ から選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) C i— 6アルキルスルホニル基（該 Cぃ6アルキルスルホニル基は、 グルー プ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (16) Ci— 6アルキル—カルボニル基（該 Cい 6アルキル一カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 1？)。 ^アルコキシ—カルボニル基 (該 — 6アルコキシ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (18) — N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) 6アルキル基（該 C^-eアルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C 6アルキルスルホニル基（該 — 6アルキルスルホニル基は、 グル—プ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) — 6アルキル—カルボニル基 （該 C,_6アルキル—カルボ二ノレ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、(5) (^— 6アルコキシ—カルボニル基（該 — 6アルコキシ一カルボニル基 は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) 力ルバモイル基、 (7) アルキルァミノ一カルボニル基（該 Ci— 6アルキルァミノ一カル' ' ボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) ジ — 6アルキル） ァミノ—カルボニル基 （該ジ — 6アルキル） ァミノ—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3個の置換基で置換され てもよい。）、 (9)水酸基、 (10) アルコキシ基（該 ( ぃ 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) アミノ基、 (12) ( ぃ 6アルキルアミノ基（該 アルキルアミノ基は、 グループ G から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 13)ジ アルキル）アミノ基（該ジ — 6アルキル）アミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 14) — 6アルキル一カルボ二ル―ァミノ基（該 Ci-e ルキル—カルボ 二ル―ァミノ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換 で置換されてもよ い。） であるか、 あるいは、 R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、 (19) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。)、 (20) -C (R74) =N (R75) (式中、 R74は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) Ci— eアルキル基、 または (3) アミノ基であり、 R75は、 ( 1 ) 水酸基、 (.2) アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1~3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) 6アルキル一カルボニル—ォキシ基（該 C^—eアルキル—カルボ二 ル―ォキシ棊は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて.もよ い。）、 または (4) 一 N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それそれ同一もし くは異なって、水素原子、 〇1_6ァルキル基（該( 1_6ァルキル基は、 グループ G. から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または 0^_6アルキル— カルボニル基 （該 アルギル—カルボニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である。）、 (2 1) 単環ァリール基 （該単環ァリール基は、 グループ Eかち選ばれる 1~5 個の置換基で置換されてもよい。）、 (22) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (23) ヘテロシクロアルキル基 （該ヘテロシクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 璟は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } である。 ここで、 グループ Eは： (I) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 (3) ニトロ基、 ( 4 ) 水酸基、 (5) メルカブ卜基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 (9) ルファモイル基、 (10) アミノ基、 (I I) C! eアルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (12) C2_6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 13) C2_6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (14) 6アルコキシ基（該 C,_6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) — 6アルキルチオ基、 (16) — 6アルキルスルフィニル基、 (17) ( ぃ 6アルキルスルホニル基、 ( 18) C ,_6アルキル—カルボニル基、 (19) d 6アルコキシ—カルボニル基、 (20) アルキルアミノ基、 (2 1) C6 14ァリール基、 (22) ヘテロァリール基、 および (23) ォキソ基 であり ； グループ Fは： ( 1) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 (3) ,ニトロ基、 (4) 水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 、(7) ルボキシル基、 (8) Cト 6アルコキシ基、 (9) 。卜 6アルキルチオ基、 ( 10) Cぃ6アルキルスルスィニル基、 (1 1) 6アルキルスルポ二ル基、 (12) Cい 6アルキル—ガルボニル基、 ( 13) 〇ぃ6アルコキシ—カルボニル基、 ( 14) - N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は、 それそれ同一もしくは異なって、 水素原子、 C^6アルキル基、 アルキル—カルボニル基、 アルキルスルホニル基、 アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 （^ アルキルァミノ—カルボ ニル基、 またはジ アルキル） ァミノ一カルボニル基であるか、 あるいは R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜7 員へテロ環基を形成してもよい。]、 ( 15) -CO-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 (16) -S02-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、( 17) -0-CO-N (R91) (R92) [式中、 R91および R92は前記と同義である。]、 (18) C6 14ァリール基、 (19) C6 14ァリール—ォキシ基、 . (20) C 4ァリール—カルボニル基、 および (21) ヘテロァリール基 であり ； グループ Gは： (1) ハロゲン原子、 (2) 、ンァノ基、 (3) ニトロ基、 ( 4 ) 水酸基、 (5) メルカプト基、 (6) ホルミル基、 ' (7) カルボキシル基、 (8) 力ルバモイル基、 (9) スルクァモイル基、 (10) アミノ基、 (1 1) 6アルコキシ基、 (12) 6アルキルチオ基、 (13) C卜 6アルキルスルフィニル基、 (14) C 6アルキルスルホニル基、 ( 15) C!— 6アルキル—カルボニル基、 (16) — 6アルコキシ—カルボニル基、 (17) ( ぃ 6アルキルアミノ基、 (18) Ci-eアルキル—カルボ二ル―ァミノ基、 ( 19) 6_14ァリール基、 および (20)ヘテロァリール基 である。]。 但し、 一般式 [1] 中、 以下の条件 1から 12を満たす化合物 c 条件 1 ： (式中、 R R2、 Q,、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 (式中、 R43、 R46および Xほ前記と同義である。) である場合、 が、 (式中、 Q12、 Q13、 Q14、 016ぉょび1^55は、 前記と同義であり ； R91は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、 R92は、 前述の R51と同義である。） であり、 かつ、 以下の条件 1— 1から 1一 3を満たす化合物は除く。 条件 1— 1 ： 環 Aが、 [式中,、 Ricnoは、 塩素原子、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 ァゼパニル基 またはモルホリニル基であり、 R 1020は、ニトロ基またはアミノ基である。] で あり、 かつ、 環 Bが、 (式中、 R131。は、 水素原子、. フッ素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基 である。） である化合物。 ' 条件 1 - 2： 環 Aが、 (式中、 R5bが、無置換あるいはグループ E、 グループ F、 アルキル基（該 Ci-eアルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1~ 3個の置換基で置換されても よい。）、および (^ アルコキシ基（該 (^_6アルコキシ基は、 グループ Fから選 ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 5個の置換基で 置換されてもよいピペラジニル基である。） である化合物。 条件 1— 3 環 Aが · (式中、 R1030は、 塩素原子、 ピロリジニル基、 モルホリニル墓または N—メチ ルビペラジニル基である。） であり、 かつ、 環 Bが (式中、 nは 1または 2であり、 R132。は、 水素原子、 塩素原子またはメチル基 である。） である化合物。 条件 2 R2 ) (式中、 R R2、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 . . [式中、 R1および R2は前記と同義であるが、 ただし、 R1および R2が、 それら がそれそれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になって (式中、 Gい G2 G3および Q4は前記と同義である。） を形成する場合は除く] である場合、 は、 、 又は、 （R {式中、 Q21、 Q23、 Q24及び Q25は、 それそれ同一若しくは異なって、 炭素原 子または窒素原子であり、 R71は、 前述と同義であり、 R82は、 R71と同義（但 し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1又は 2であり、 2つの隣り合った R 71が結合する環と一緒になつて、 縮合環（該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成しても良い。 }であり、 かつ、 6-(2,5-ジメチルフエ二ル）- 2-フエニル- 3(2H)-ピリダジノン、 6-(3，4-ジメチルフエ二ル）- 2-フエニル- 3(2H)-ピリダジノン、 6 -（4-クロ口- 3-メチルフエニル） -2-フエニル -3(2H)-ピリダジノン、 2-(2-ァミノフエ二ル） -6-(3-クロロフェニル）-3(2H)-ピリダジノン、 2-(2-アミノフヱニル） -6-[3-(トリフルォロメチル）フヱニル] -3(2H)-ピリダジノ ン、 6-(3-クロロフヱニル） -2-(2-二トロフ 1ニル) -3(2H)-ピリダジノン、 2- (2-ニトロフエ二ル）- 6- [3-(トリフルォロメチル）フエ二ル]- 3(2H)-ピリダジノ ン、 6- (3，4-ジクロロフエ二ル）- 2-フエニル -4- (2，4，6-トリメチルフエニル） -3(2H)- ピリダジノン、 2-(2,4-ジニト口フエニル) -6- (3-二トロフェニル） - 3(2H)-ピリダジノン、 2-(4-クロロフェニル）- 6-(3-二トロフェニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2- (3-クロ口フエ二ル）- 6-(3-ニトロフヱニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2-(4-メチルフェニル）-6- (3-二卜ロフェニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2- (3-メチルフヱニル） -6- (3-ニトロフエニル） -3(2H)-ピリダジノン、 2- (2-メチルフヱニル） -6- (3-二トロフェニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 ' ' 6- (3-ニトロフヱニル） -2- (4 -ニトロフエ二ル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2，6-ビス（3-ニトロフエ二ル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2- (2-ニトロフヱニル） -6-(3-ニトロフヱニル) -3(2H)-ピリダジノン、 6-(3-ニトロフエニル） -2-フヱニル -3(2H)-ピリダジノン、 6- (2-ナフチル) -2-フエニル -3(2H)-ピリダジノン、 6-( 1-ナフ夕レニル） -2-フェニル -3(2H)-ピリダジノン、 2- (2-シ.ァノフェニル）-4-(2-メトキシフエ二ル）- 6-(3-ピリダジニル) -2H-ピリダ ジン- 3-オン、 2- (2-シァノフエ二ル）- 4-フエニル -6- ( 2 -ビラジル） - 2H-ピリダジン- 3-オン、 2- (2-ァミノフエ二ル）- 6- (3-ピリダジニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 2- (2-二トロフェニル）-6- (3-ピリダジニル）- 3(2H)-ピリダジノン、 6, 6，，-ジクロロ- [3， 1，（6，H) :3，， 3，，-夕一ピリダジン]- 6，-オン、 3- [1，6-ジヒドロ- 1- (4-メチルフエ二ル)- 6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2( 1H)-キノ キサリノン、 3-[1，6-ジヒドロ- 1-(2-メチルフエニル） -6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2( 1Η)-キ ノキサリノン、 3- ( 1,6-ジヒドロ- 6-ォキソ -1-フエニル -3-ピリダジニル） "1-メチル -2( 1Η)-キノ キサリノン、 3- [1- (4-クロ口フエニル） -1,6-ジヒドロ- 6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2( 1Η)-キ ノキサリノン、 及び、 3-( 1，6-ジヒド口- 6-ォキソ -卜フエニル -3-ピリダジニル） -2(1Η)-キノキサリノン を除く。 条件 3 (式中、 R R2、 Q1 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 [式中、 R1および R2は前記と同義であるが、 但し、 R1および R2が、 それらが それぞれ結合する Q 4および炭素原子と一緒になつて 、 (式中、 G1 G2、 G3および Q4は前記と同義である。）を形成する場合は除く。 R5°は前記と同義である。] である場合、 は、 (式中、 Q12、 Q13、 Q14、 Q16、 R51および R55は、 前記と同義であり、 R9 1は、 前記 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） である。） であり、 は、 、 又は、 {式中、 Q23および Q24は、 それそれ同一若しくは異なって、炭素原子または窒 素原子であり、 R82は、 前述の R71と同義（但し、 水素原子を除く）.であり、 R 83及び R84は、 それそれ同一若しくは異なって、 前述の R71と同義であり . R8 3及び!^4は、 それそれが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グ ル一プ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成しても良 い。 }である。 条件 4 : (式中、 . R R2, Q,, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 または (ここで、 R43および R46は同一又は異なって、水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基または C i _ 6アルキル基であり、 Xは前記と同義である。） である場合、 以下の条件 4一 1および 4— 2を満たす化合物は除く。 条件 4— 1 ： (ここで、 a10が 1である場合、 R 1040は、 アミノ基、 水素原子、 トリフルォロ メチルォキシ基、 臭素原子、 スルファモイル基、 メタンスルホニル基、 水酸基、 . (^-6アルキル基、 （：ぃ6アルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリ.フルォロメ チル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはシァノ基であり、 a 10が 2または 3 の整数である場合それそれ同一または異なって、 R1040は、 水酸基、 〇 6アル • キル基、 Ci-eアルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはシァノ基である。） であり、 環 Bが [式中、 b 10は 0または 1から 5の整数であり、 R138Qは、 同一または異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 C!— 6アルキル基、 — COOH、 — 6アルコキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 d_6アルキルカルボ二ル基、 ハロカルボニル 基、 メチルチオ基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 2, 2—ジフ ルォロジォキソラニル基、 メタンスルホニル基または卜リフルォロメチルォキシ 基である。] またはべンゾ小リアゾ一ル基である化^。 条件 4— 2 ： が、 または (ここで、 R1041は、 フッ素原子またはトリフルォロメチル基であり、 R1042 はフッ素原子または塩素原子であり、 R1043はフッ素原子、 塩素原子、 シァノ基 またはトリフルォロメチル基であり、 R 1042と R1043が環を形成する場合、― 0 ,F — o F である。） である化合物。 条件 5 ： ' 2人 が、 (ここで、 R5°は水素原子または水酸基であり、 nnlは、 1から 3の整数であ る。） である場合、 '以下の条件 5— 1および 5— 2を満たす化合物は除く。 条件 5— 1 ： 環 Aがフエニル基または 3, 4—ジメ トキシフエ二ル基であり、 かつ、 環 Bがフ ェニル基または 4—クロ口フエニル基であり、 nn 1が 1である化^。 条件 5— 2 ： 環 Aが、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 Ci 6アルキル基、 C i _ 6アルコキシ基で置換されても良いフエニル基またはピリジル基であり、 n nlが 2または 3である化合物。 条件 6： (式中、 R R2、 0!、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) である場合、 以下の化合物は除く。 環 Αがフエニル基であり、 かつ、 環 Bが 3， 4—ジメ卜キシフエニル基である化 合物。 条件 7： (式中、 R R2、 Q,, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 (ここで、 nn2は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Aがフエニル基または 4—クロ口フエニル基であり、 nn2が 1から 3の整数 である化合物。 条件 8： (式中、 I 1、 R2、 Qjs Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、. ' ' (ここで、 R43は、 水素原子、 水酸基、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ベンジル 基、 4—メチルベンジル基， 一 CH2— NMe2または一 CH2— S— nBuであ り、 R 46は、 水素原子またはメチル基であり、 nn3は 1から 3の整数である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、 H HI D93 1 、 ス 0 0'3 ス Q,2 、 または Q|2 (式中、 Q12、 013ぉょび016は前記記載の通り。 ここで、 R93は、 アミノ基、 ニトロ基、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 メチル基、 塩素原子 またはァセチルァミノ基である。） であり、 Bが (式中、 R 1350は、 水素原子、 — COOMe、 シァノ基、 — COOEt、 t-B u、 ジメチルァミノ基、 メチル基、 塩素原子、 ジォキソラニル基、 2—ピリジル 基または 2—ピリミジニル基であり、 nは 1から 3の整数である。）である化合物。 条件 9： R R2 Q、fQ， (式中、 R R2、 ぃ Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 ' (ここで、 R43および R46は、 前記と同義であり、 nn4は、 1から 3の整数で ある。） である場合、. 以下の化合物は除く。 環 Aが、 フエニル基、 3 , 4—ジメトキシフエ二ル基、 4—メチルフエニル基、 4—クロ口フエニル基または 4一フルオロフェニル基であり、 環 Bが、 フエニル 基、 3, 4—ジメトキシフエ二ル基、 4—メチルフエニル基、 4—クロロフ ニ ル基、 4—フルオロフェニル基または 3—クロ口フエニル基であり、 R43または R46は、水素原子またはメチル基であり、 nn4は 1から 3の整数である化合物。 条件 10 ： (式中、 丑1、 R2、 Qi、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 . . (ここで、 R43または R46は、 それそれ同一又は異なって、 水素原子または _6アルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 Ci-eアルキル基、 （^ ハロ アルキル基、 アルコキシ基または、 ハロアルキルォキシ基で置換され たフエニル基であり、 環 Bが、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 C^ eハロアルキル基、 C i 6アルコキシ基または C！ _ 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。 条件 11(式中、 R\ R2、 Q,, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、 ま (ここで、 R43または R46は、 それぞれ同一又は異なって、 水素または C,_67 ルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 C^eアルキル基、 ハロ アルキル基、 — 6アルコキシ基または ハロアルキルォキシ基で置換された フエニル基であり、 環 Bが、 水素原子、 ハロゲン原子、 C^-eアルキル基、 パロアルキル基、 C ぃ6アルコキシ基または d 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。 条件 12： (式中、 R1, R2、 Q Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 ( <^5^]| I (ここで、 nn5は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。' 環 Aおよび環 Bが、 同一又は異なって 3—ニトロフェニル基または 4一二トロフ 'ェニル基であり、 nn 5が 2である化合物。 7. 一般式 [1] において (式中、 R49、 R5Gは前記と同義である。） である請求項 6記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。 8. 一般式 [1] において、 R1及び R2がそれそれ結合する Q4および炭素原子 と一緒になつて形成する環が、 または (式中、 Q4、 R43、 R46および xは、 前記と同義である。） である請求項 6記載のへテ口環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 9. R1が、 ( 1 ) 水素原子、 (2) アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C2_6アルケニル基（該 C2_ 6アルケニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) — J「 R101 (式中、 および R101は、 請求項 6記載の通り。）、 また は (5) C6_147リール基 （該 ( 6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）である請求項 6記載のへテロ環ィ匕合物また はその薬学的に許容され得る塩。 10. R2が、 水素原子である請求項 6記載のへテロ環化合物またはその薬学的 ' ' に許容され得る塩。 11. R49および R5Qが、 それそれ同一もしくは異なって、 水素原子、 水酸基ま たは アルコキシ基である請求項 6記載のへテロ環化合物またはその薬学的 .に許容され得る塩。 12. 43が、 — L3— J3— R113 (L2、 J 3および R 113は請求項 6で定義し た通りである。）または アルキル基 [該 C^ -eアルキル基は、ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6_147リール基 （該 C6_14ァリ一ル基は、 グループ E から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該へ テロアリール基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよ い。）、及び 3-8シクロアルキル基（該 C3-8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜3個の置換 基で置換されてもよい。]である請求項 6記載のへテロ環化合物またはその薬学的 に許容され得る塩。 13. {それぞれ式中、 R55は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (3) アルキル基（該 (：ぃ 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2_6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) -J5-R121 (式中、 J5および R121は、 請求項 6記載の通り。）、(6) 単環ァリール基、 (7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (8) ヘテロシクロアルキル基であり、 aは、 1または 2であり、 R51は、 それぞれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 (4) ニトロ基、 . ( 5 ) 水酸基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 (8) アルキル基（該 _6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1~3 '個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) C2_6アルケニル基、 (10) C^— 6アルコキシ基（該 — 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) アルキルチオ基、 ( 12) — 6アルキルスルフィニル基、 (13) , アルキルスルホニル基、 (14) — 6アルキル—カルボニル基（該 ( 卜 6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 ( 15) 6アルコキシ—カルボニル基、 (16) -N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は、 請求項 6記載の通り。）(17) -CO-N (R57) (R58》 （式中、 R57および R58は、 請求項 6記載 の通り。）、 または (18) -C (R59) =N (R60) (式中、 R59は、 (1) 水素原子であり、 R60は、 (1) 水酸基、 または (2) アルキル一カルボ二ルーォキシ基である。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。} である請求項 6記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。 14. または [式中、 R95は、 R51と同義、 (但し、 水素原子を除く） であり、 R98は、 R51 と同義であり、 Q13、 Q14および R55は、 請求項 6記載の通りである。.] である 請求項 6記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 15. R.95が、 (1) ハロゲン原子、 (2) シァノ基、 ( 3 ) ニトロ基、 (4) ホルミル基、 (5) 6アルキル基（該 (^ アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。） (6) C ,_6アルキルスルフィニル基（該 — 6アルキルスルフィニル基は、 グル ープ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) アルキルスルホニル基（該 Ci— 6アルキルスルホニル基は、 グループGから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。） である。） である請求項 14記載のへテロ環化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 16. [式中、 Q21、 Q22、 Q23、 Q24、 および、 Q25は、.それそれ同一もしくは異 なって、 — N =または— CH=であり、 その他の記号は請求項 6記載の通りであ り、 ここで、 2つの隣り合った R71が結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮 合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形 成してもよい。]である請求項 6記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容さ れ得る塩。 17. [式中、 R82は、 R71と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1ま たは 2であり、 R82とその隣り合った R71は、 それそれが結合する環と一緒にな つて、 縮合環 （該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換 されてもよい。） を形成してもよく、 その他記号は請求項 16の通りである。] で ある請求項 16記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。 18. 71が、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 ( 4 ) 水酸基、 、 (5) ホノレミノレ £、 (6) カルボキシル基、 (7) C^— eアルキル基（該 C卜 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) C2_6アルケニル基（該 C2_6アルケニノレ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) (^ アルコキシ基（該（ ト 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (10) 6アルキル—カルボニル基、 (1 1) — 6アルコキシ一カルボニル基、 (12) -N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 請求項 6記載の通り。） (13) — CO— N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 請求項 6記載 の通り。）、 (14) 一 C (R74) =N (R75) (式中、 R74および R75は、 請求項 6記載の 通り。）、 (15)単環ァリール基、 (16)単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 17)ヘテロシクロアルキル基であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環と一緒になつて形成する縮合環 (該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されて よ い。）である請求項 16記載のへテロ環ィ匕合物またはその薬学的に許容され得る塩。 19. 下記一般式 [1]で表される請求項 6記載のへテロ環化合物またはその薬 学的に許容され得る塩： [式中、 R2ハ Q: {それそれ式中、 R41は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) — 6アルキル基（該 ( 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1~3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) C2_6アルケニル基、 (4) — J R101 [式中、 は (1) — N (R102) ― (式中、 R1Q2は水素原子または d— 6アルキル基で あ ノ、 (2) -0-、 〇 (3) -S - 〇 、 (4) — CO—、 (5) — CO— 0—、 または (6) -CO-N (R102) - (式中、 R102は前記と同義である。）であり、 R101は ( 1 ) 水素原子、 (2) -L2-J2-R103 ぱ中、 L2は (1) 結合、 または (2) C!—eアルキレン基であり、 J 2は (1) — N (R104) - (式中、 R104は水素原子または Cい 6アルキ ル基である 。)、 (2) _0 -、 (3) 一 CO -、 (4) — S02 -、 (6) -CO-N (R104) - (式中、 R1Q4は前記と同義である。)、 または (7) -S02-N (R104) 一 （式中、 R104は前記と同義である。) であり、 R103は ( 1 ) 水素原子、 (2) アルキル基、 または (3) — 6アルキル—カルボニル基である。）、 または (3) (：ぃ 6アルキル基であるか、 あるいは、 R,101は、 とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または . (5) C6— 14ァリール基であり ； ' R42は、： (1) 水素原子、 または (2) — 6アルキル基であり ； R43は、 ( 1 ) 水素原子、 (2) -L3-J3-R113 [式中、 . は (1) 結合、 または (2) Cぃ6アルキレン基であり、 J 3は (1) — N (R114) - (式中、 R114は水素原子または — 6アルキ ル基である。）、 (2) —〇一、 (3) 一 CO -、 (4) 一 S02—、 (5) — CO—〇一、 または (6) — CO— N (R114) ― (式中、 R114は前記と同義である。） であり、 R113は ( 1 ) 水素原子、 (2) -L4-J4-R115 {式中、 , ： L4は (1) 結合、 または (2) ( ぃ 6アルキレン基であり、 J 4は ； (1) -N (R116) - (式中、 R116は水素原子または アルキル基である。）、 (2) — 0—、 または (3) — CQ -、 であり、 R115は ' (1) 水素原子、 (2) アルキル基（該 ( 6アルキル基は、 グループ Gか ら選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (3) アルキル—カルボニル基であるか、 あるいは、 R 115は、 R 116とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）を形成してもよい。 }、 または (3) (^— 6アルキル基であるか、 あるいは、 R113は、 R114とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 または (3) アルキル基 [該〇 6アルキル基は、 ハログン原子、 シァノ基、 ニト 口基、 （ 6_14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれる 1 〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリール基 ' は、 グループ Eから選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_ 8シクロアルキル基（該 C3 8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて もよい。] であり ； Xは、 1または 2であり ； R46は、 それぞれ同一もしくは異なって、 ( 1 )水素原子、 (2) 水酸基、 (3) アルキル基、 または (4) アルコキシ基で り ；. R49および R5Qは、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) 水酸基、 または (3) Ci-eアルコキシ基である。 } であり ； {それそれ式中、 R55は、 ( 1 ) 水素原子、 . (2) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 . (3) Ci-eアルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1~3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (4) C2_6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Fから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (5) - J5-R121 [式中、 J 5は (1) -N (R122) - (式中、 R 122は水素原子または (^— 6アルキル基で あ (2) — 0—、 (3) — CO—、 (4) 一 CO— 0—、 . (5) -CO-N (R122) - (式中、 R122は前記と同義である。)、 または (6) -N (R123) 一 CO— （式中、 R123は水素原子または (^ アルキ ル基である。） であり、 R121は (1) 水素原子、 (2) -L6-J6-R124 , (式中、 は (1) 結合、 または (2) 〇 6アルキレン基であり、 .. J 6は (1) -N (R125) - (式中、 R125は水素原子または — 6アルキ ル基である。）、. (2) — 0 -、 (3) — CO—、 、 (4) — CO—◦—、 (5) -CO-N (R125) 一 (式中、 R125は前記と同義である。)、. (6) — N (R126) —CO— （式中、 R126は水素原子または C!— 6 アルキル基である。）、 (7)— N (R126)— S02— (式中、 R126は前記と同義である。)、(8)— N(R126)— CO— 0—（式中、 R126は前記と同義である。)、 または (9) — N (R126) -CO-N (R125) - (式中、 R125および R 126は前記と同義である。） であり、 R124は (1)水素原子、 または (2) アルキル基（該 ( 卜 6アルキル基は、 グループ Gから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R124は、 R125とそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含 有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4 ~ 7員へテロ環基は、 グループ Eから選ば 'れる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。）、 (3) (^ 6アルキル基 [該 Ci 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C6— 14ァリール基 （該 C6 14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一 ソレ基は、 グループ Eから選ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）、 及び C3_8シクロアルキル基（該 C3_8シクロアルキル基は、 グループ Eから選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換さ れてもよい。]、 (4) ハロゲン原子、 シァノ基およびニトロ基から選ばれる置換基、 (5) ( 6_14ァリール基.（該 C6_14ァリール基は、 グループ Eから選ばれ る 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。）、 (6) ヘテロァリール基 （該ヘテロァリ一ル基は、 グループ Eから選ばれる 1~5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (7) C3_8シクロアルキル基（該〇3_8シクロアルキル基は、 グループ Eか ら選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されてもよい。） であるか、 あるいは、 R121は、 R122とそれらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素含有 4〜 7員へテロ環基 （該窒素含有 4〜 7員へテロ環基は、 (1) グループ F、 (2) ( 卜 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Fから選ば れる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) 6アルコキシ基（該 (^-6アルコキシ基は、 グループ Fから 選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 および (4) ォキソ基 から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。） を形成してもよい。]、 (6) 単環ァリール基、 (7) 単環へテロァリール基 （該単環へテロァリール基は、 グループ Eから選ば れる 1〜5個の置換基で置換されてもよい。）、 または (8) ヘテロシクロアルキル基であり ； aは、 ；1または 2であり ； R51は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) ハロゲン原子、 、(3) シァノ基、 (4) ニトロ基、 ( 5 ) 水酸基、 (6) ホルミル基、 (7) カルボキシル基、 、 (8) アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) C2_6アルケニル基、 (10) アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (1 1) ( 6アルキルチオ基、 (12) Ci— 6アルキルスルフィニル基、 ( 13) C 6アルキルスルホ二ル基ヽ ( 14) アルキル—カルボニル基（該 Ci— 6アルキル—カルボニル基は、 グ ループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (15) — 6アルコキシ一カルボニル基、 (16) -N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) Cい 6アルキル基、 . (3) 。ト6アルキルスルホニル基、 (4) C卜 6アルキル一カルボニル基、 または (5) — 6アルコキシ—カルボニル基であるか、 あるいは、 R57および R58は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 ~ 7員へテロ環基を形成してもよい。）、 ( 17) —CO— N (R57) (R58) (式中、 R57および R58は前記と同義であ る。）、 または (18) -C (R59) =N (R60) (式中、 R59は、 ' (1) 水素原子であり、 R60は、 (1) 水酸基、 または (2) Ci— 6アルキル一カルボニル—ォキシ基である。） であるか、 あるいは、 2つの隣り合った R51は、 それらが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成 してもよレ、。 } であり ； {それぞれ式中、 bは、 1または 2であり ； R71は、 それぞれ同一もしくは異なって、 (1) 素原子、 (2) ハロゲン原子、 (3) シァノ基、 (4)水酸基、 ( 5 ) ホルミル基、 ' (6) カルボキシル基、 (7) — 6アルキル基（該 — 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい。）、 (8) C2_6アルケニル基（該 C 2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (9) 6アルコキシ基（'該 ( 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (10) C i— 6アルキル—カルボニル基、 (1 1) ぃ6アルコキシ—カルボニル基、 (12) -N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は、 それそれ同一もしくは異なって、 ( 1 ) 水素原子、 (2) アルキル基（該 ( 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、 (3) (^ アルキルスルホニル基、 - (4) — 6アルキル一カルボニル基、 (5) — 6アルコキシ一カルボニル基、 (6) 力ルバモイル基、 (7)水酸基、 (8) アミノ基、 または (9) C^ -eアルキル一カルボ二ル―ァミノ基であるか、 あ いは、 . R72および R73は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4 · 〜 7員へテロ環基を形成してもよい。）、 ( 13) -CO-N (R72) (R73) (式中、 R72および R73は前記と同義であ る。)、 ' (14) -C (R74) =N (R75) (式中、 R74は、 (1) 水素原子、 (2) C^— eアルキル基、 または (3) アミノ基であり、 R75は、 ( 1 ) 水酸基、 (2) ( ぃ 6アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれ る 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）、 または (3) — N (R76) (R77) (式中、 R76および R77は、 それそれ同一もし くは異なって、水素原子、または アルキル—カルボニル基である。）である。）、( 15)単環ァリール基、 (16)単環へテロアリール基 （該単環へテロアリール基は、 グループ Eから選 ばれる 1~ 5個の置換基で置換されてもよい。）、 または ( 17)ヘテロシクロアルキル基であるか、 'あるいは、 2つの隣り合った R71は、 それらが結合する環とー緖になって、 縮合環 （該縮合 環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でざらに置換されてもよい。）を形成 してもよい。 } である。 グルー Eは： .
(1)ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
( 3 ) 二卜口基、 、
(4)水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力ルバモイル基、
(9) スルファモイル基、
(10) アミノ基、
(11) d— 6アルキル基（該（ 卜 6アルキル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(12) C2_6アルケニル基（該 C2 6アルケニル基は、 グループ Gから選ばれる 1 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(13) C2 6アルキニル基（該 C2 6アルキニル基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
(14) ( ぃ 6アルコキシ基（該 (^— 6アルコキシ基は、 グループ Gから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい。）、
( 1 5) アルキルチオ基、 .
( 1 6) C 6アルキルスルフィニル基、
( 1 7) Ci-eアルキルスルホニル基、
( 1 8) C j _6アルキル—カルボニル基、
( 1 9) Cぃ6アルコキシ—カルポニル基、
(2 0) C 6アルキルアミノ基、
(2 1) c6_14ァリール基、
(2 2) ヘテロァリール基、 および
(2 3) ォキソ基
であり ；
グループ Fは：
( 1 ) ハロゲン原子、 、
(2) シァノ基、 '
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) Ci— 6アルコキシ基、
(9) — 6アルキルチオ基、
(10) アルキルスルフィニル基、
( 1 1) ( ぃ 6アルキルスルホニル基、
(12) アルキル—カルボニル基、
(13) ( 6アルコキシ一カルボニル基、 (14) -N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は、 それそれ同一もしくは異なって、 水素原子、 （^ アルキル基、 （^_6アルキル一カルボニル基、 アルキルスルホニル基、
_6アルコキシ一カルボニル基、 力ルバモイル基、 Ci— 6アルキルァミノ—カルボ ニル基、 またはジ アルキル） ァミノ一カルボニル基であるか、 あるいは ' R91および R92は、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、窒素含有 4〜 7 員へテロ環基を形成してもよい。]、
(15) -CO-N (R91) (R92)
[式中、 R 91および R 92は前記と同義である。]、
(16) -S02-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(17) -0-CO-N (R91) (R92)
[式中、 R91および R92は前記と同義である。]、
(18) ( 6ー14ァリ一ル基、
( 19) C6— 14ァリール—ォチシ基、
(20) C6— 14ァリール—カルボニル基、 および
(21) ヘテロァリール基
であり
グルー -ズ Gは： .
(1) ハロゲン原子、
(2) シァノ基、
(3) ニトロ基、
(4) 水酸基、
(5) メルカプト基、
(6) ホルミル基、
(7) カルボキシル基、
(8) 力ルバモイル基、 9) スルファモイル基、
1 0) アミノ基、
1 1) アルコキシ基、
1 2) C卜 6アルキルチオ基、 .
1 3) Cぃ6アルキルスルフィニル基、
1 4) C アルキルスルホニル基、
1 5) C アルキル一カルボニル基、
1 6) C i— 6アルコキシ—カルボニル基、
1 7) アルキルアミノ基、
1 8) C アルキル一カルボ二ル―ァミノ基、
1 9) Cs-, 4ァリール基、 および
2 0)へテロアリ一ル基
である。]。
但し、 一般式 [1]中、 以下の条件 1から 12を満たす化合物。
条件 1 ：
Figure imgf001223_0001
(式中、 . I 1、 R2、 Q1 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf001223_0002
(式中、 R43、 R46および Xは前記と同義である。)
である場合、
Figure imgf001224_0001
Figure imgf001224_0002
または
(式中、 Q12、 Q13、 Q14、 Q16および R55は、 前記と同義であり ； R91は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） であり、
R92は、 前述の R51と同義である。） であり、
かつ、 下の条件 1— 1から 1— 3を満たす化合物は除く。
条件 1— 1 ：
環 Aが、
Figure imgf001224_0003
[式中、 Rlf)1。は、 塩素原子、 ピペリジニル基、 ピロリジニル基、 ァゼパニル基 またはモルホリニル基であり、 R 1020は、ニトロ基またはアミノ基である。] で あり、 かつ、 環 Bが、
Figure imgf001224_0004
(式中、 R131。は、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基またはェチル基 である。） である化合物。
条件 1— 2 ： 環 Aが、
Figure imgf001225_0001
' ' (式中、 R55が、無置換あるいはグループ E、 グループ F、 アルキル基（該 (^_6アルキル基は、 グループ Fから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されても よい。）、および アルコキシ基（該 アルコキシ基は、 グループ Fから選 ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい。）から選ばれる 1〜5個の置換基で 置換されてもよいビペラジニル基である。） である化合物。
条件 1—3 ：
Figure imgf001225_0002
(式中、 R 1030は、 塩素原子、'ピロリジニノレ基、 モルホリニル基または N-メチ ルビペラジニル基である。） であり、 かつ、 環 Bが
Figure imgf001225_0003
(式中、 nは 1または 2であり、 R1320は、 水素原子、 塩素原子またはメチル基 である。） である化合物。 条件 2：
Figure imgf001225_0004
ぱ中、 R R2、 Qい Q2、 Q.3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf001226_0001
[式中、 R1および R2は前記と同義であるが、但し、 R1および R2が、 それらが それそれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて
Figure imgf001226_0002
(式中、 G1 G2、 G3および Q4は前記と同義である。）
を形成する場合を除ぐ] である場合、
Figure imgf001226_0003
は、
Figure imgf001226_0004
{式中、 Q21、 Q23、 Q24及び Q25は、 それそれ同一若しぐは異なって、 炭素原 子または窒素原子であり、 R71は、 前述と同義であり、 ； 82は、 R71と同義（但 し、 水素原子を除く） であり、 cは、 0、 1又は 2であり、 2つの隣り合った R 71が結合する環と一緒になつて、 縮合環（該縮合環は、 グループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。） を形成しても良い。 }であり、 かつ、 6-(2,5-ジメチルフエ二ル）- 2-フエニル -3(2H)-ピリダジノン、
6- (3，4-ジメチルフエニル） -2-フエニル- 3(2H)-ピリダジノン、 6- 4 -クロ口- 3-メチルフエ二ル）- 2-フェニル -3 (2H)-ピリダジノン、
2- 2-ァミノフエ二ル）- 6- (3-クロ口フエ二ル）- 3(2H)-ピリダジノン、
2- 2-アミノフヱニル） -6-[3- (トリフルォロメチル）フ ϋニル] -3(2H)-ピリダジノ ン
6- 3 -クロロフヱニル） -2-(2-ニトロフヱニル） -3(2H)-ピリダジノン、
2- 2 -二卜口フエ二ル）- 6- [3- (トリフルォロメチル）フヱニル] - 3(2H)-ピリダジノ ン
6- 3,4 ジクロ口フェニル）-2-フエニル -4-(2，4，6-トリメチルフヱ二ル）- 3(2Η)- ピ Jダジノン、
2- 2，4-ジニトロフエ二ル）- 6- (3-ニトロフエニル) -3(2H)-ピリダジノン、
2- 4-クロ口フエ二ル）- 6- (3-ニトロフエニル） -3(2H)_ピリダジノン、
2- 3 -クロ口フエニル） -6-(3-ニトロフエニル） -3(2H)-ピリダジノン、
2- 4-メチルフヱニノレ） -6-(3-ニトロフエ二ル）- 3(2H)-ピリダジノン、
2- 3-メチルフエニル） -6- (3-ニトロフヱニル） -3(2H)-ピリダジノン、
2- 2-メチルフヱニル）- 6-(3-ニトロフエニル） -3(2H)-ビリダジノン、
6- 3-ニトロフエ二ル）- 2- (4 -ニトロフヱニル）- 3(2H) -ピリダジノン、
2， -bis(3-二卜口フエニル） -3(2H)-ピリダジノン、
2- 2-ニトロフエニル） -6- (3-ニトロフエニル） -3(2H)-ピリダジノン、
6 - 3 -ニトロフエ二ル）- 2-フエニル -3(2H)-ピリダジノン、
6- 2-ナフチル） -2-フェニル -3(2H)-ピリダジノン、
6- ナフタレニル）- 2-フェニル -3(2H)-ピリダジノン、
2- 2-シァノフェニル）-4- (2-メ トキシフエニル） -6-(3-ピリダジニル） -2H-ピリダ ジン- 3-オン、
2- 2-シァノフエニル） -4-フエニル -6- ( 2 -ビラジル） -2H-ピリダジン -3-ォン
2- 2-アミノフェニル）-6- (3-ピリダジニル) -3(2H)-ピリダジノン、
2- 2 -二トロフェニル）-6- (3-ピリダジニル)- 3 (2H)-ピリダジノン、
6， 6,， -ジクロロ- [3， 1，（6， H)： 3，， 3，，-夕ービリダジン]- 6， -ォン、 3-[l，6-ジヒドロ-卜 (4-メチルフエニル) -6-ォキソ -3-ピリダジニル] -2(1H)-キノ キサリノン、
3-[1,6-ジヒドロ- 1- (2-メチルフエニル） -6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2(1H)-キ ノキサリノン、
3 -（1，6-ジヒドロ- 6-ォキソ -1-フエニル -3-ピリダジニル）- 1-メチル -2(1H)-キノ 'キサリノン、
3-[1-(4-クロ口フエニル） -1，6-ジヒドロ- 6-ォキソ -3-ピリダジニル]- 2(1H)-キ ノキサリノン、 及び、 .
3-( 1 , 6-ジヒドロ -6-ォキソ -1 -フェニル -3-ピリダジニル） -2( 1H)-キノキサリスン を除く。
条件 3 ：
Figure imgf001228_0001
(式中、 I 1、 R2、 QLS QP Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。）
Figure imgf001228_0002
[式中、 R1および R2は前記と同義であるが、 但し、 R1および R2が、 それらが それぞれ結合する Q4および炭素原子と一緒になつて
Figure imgf001228_0003
を形成する場合は除く。 R5Qは前記と同義である。] である場合、
Figure imgf001229_0001
Figure imgf001229_0002
(式中、 Q12、 Q13、 QM、 Q16、 R51および R55は、 前記と同義であり、 R9 1は、 R51と同義 （但し、 水素原子を除く） である。） であり、 .
Figure imgf001229_0003
は、
Figure imgf001229_0004
、 又は、
{式中、 Q23および Q24は、 それそれ同一若しくは異なって、 炭素原子または窒 素原子であり、 R82は、 前述の R71と同義（但し、 水素原子を除く）であり、 R 83及び R84は、 それそれ同一若しくは異なって、 前述の R71と同義であり、 R8 3及び R84は、 それぞれが結合する環と一緒になつて、 縮合環 （該縮合環は、 グ ループ Eから選ばれる 1個の置換基でさらに置換されてもよい。）を形成しても良 い。} である。
条件 4 ：
Figure imgf001230_0001
(式中、 R R2、 Qい Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf001230_0002
(ここで、 R43および R46は同一又は異なって、 水素、 ハロゲン原子、 水酸基ま たは C i _ 6アルキル基であり、 Xは前記と同義である。）
である場合、 以下の条件 4— 1および 4一 2を満たす化合物は除く。
条件 4— 1 ：
Figure imgf001230_0003
(ここで、 &10が1でぁる場合、 R 1040は、 アミノ基、 水素原子、 トリフルォロ メチルォキシ基、臭素原子、スルファモイル基、メタンスルフォニル基、水酸基、 C -eアルキル基、 アルコキシ基、 塩素原子、 フヅ素原子、 トリフルォロメ チル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基またはシァノ基であり、 a10が 2または 3の 整数である場合、 R1040は、 水酸基、 アルキル基、 （^ アルコキシ基、 塩素原子、 フッ素原子、 トリフルォロメチル基、 力ルバモイル基、 ニトロ基また はシァノ基である。） であり、 環 Bが
Figure imgf001231_0001
[式中、 b 10は 0または 1から 5の整数であり、 R 1380は、 同一または異なつ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 C^— 6アルキル基、 — COOH、 アルコキシ
'カルボ二ル基、 力ルバモイル基、 アルキルカルポニル基、 ハロカルボニル 基、 チオメチル基、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 ニトロ基、 2, 2—ジフ ルォロ ォキソラニル基、 メタンスルホニル基またはトリフルォロメチルォキシ 基である。] またはべンゾトリアゾ一ル基である化合物。
条件 4— 2 ：
Figure imgf001231_0002
が
Figure imgf001231_0003
(ここで、 R1041は、 フッ素原子またはトリフルォロメチル基であり、 R1042 はフッ素原子または塩素原子であり、 R 1043はフッ素原子、 塩素原子、 シァノ基 またはトリフルォロメチル基であり、 111042と1 1043が環を形成する場合、
Figure imgf001231_0004
である。） である化合物。
条件 5 ：
Figure imgf001231_0005
(式中、 I 1、 R2、 <3ぃ Q2、 Q.3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf001232_0001
(ここで、 R5Qは水素原子または水酸基であり、 nnlは、 1から 3の整数であ ' ' る。.） である場合、 以下の条件 5— 1および 5— 2を満たす化合物は除く。
条件 5— 1 ：
環 Aが,フエニル基または 3， 4—ジメトキシフエ二ル基であり、 かつ、 環 Bがフ ェニル基または 4一クロ口フエニル基であり、 nn 1が 1である化合物。
条件 5-2 ：
環 Aが、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基、 Ct_6アルキル華、 アルコキシ基で置換されても良いフエニル基またはピリジル基であり、 n n 1が 2または 3である化合物。
条件 6 ：
Figure imgf001232_0002
(式中、 R1 R2、 Qt, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf001232_0003
である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aがフエニル基であり、 かつ、 環 Bが 3， 4ージメトキシフエ二ル基であるィ匕 合物。
条件 7 ： R Ά
R
(式中、 R1, R2、 Qy, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf001233_0001
(ここで、 n n 2は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Aがフエニル基、 4一クロ口フエニル基であり、 nn 2が 1から 3の整数であ る化合物。
条件 8：
Figure imgf001233_0002
(式中、 R R2、 Qls Q2、. Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、 '
Figure imgf001233_0003
(ここで、 R43は、 水素原子、 水酸基、 ァセチルォキシ基、 メチル基、 ベンジル 基、 4—メチルベンジル基， _CH2— NMe2または一 CH2— S— nBuであ り、 R46は、 水素原子またはメチル基であり、 nn3は 1から 3の整数である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、
Figure imgf001234_0001
(式中、 Q12、 Q！ 3および Qi 6は前記記載の通り。 ここで、 R93は、 アミノ基、 ニトロ基、 水素原子、 トリフルォロメチル基、 メトキシ基、 メチル基、 塩素原子 ' またはァセトアミド基である。） であり、
Bが
Figure imgf001234_0002
(式中、 R 1350は、 水素原子、 一 COOMe、 シァノ基、 — COOEt、 t,-B u、 ジメチルァミノ基、、 メチル基、 塩素原子、 ジォキソラニル基、 2—ピリジル 基、 または 2—ピリミジニル基であり、 nは 1から 3の整数である。）である化合 物。
条件 9 ：
Figure imgf001234_0003
(式中、 R R2.、 Q Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。) が、
Figure imgf001234_0004
(ここで、 R43および R46は、 前記と同義であり、 nn4は、 1から 3の整数で ある。）
である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 フエニル基、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 4一メチルフエニル基、 4一クロ口フエニル基または 4—フルオロフェニル基であり、 環 Bが、 フエニル 基、 3， 4ージメトキシフエ二ル基、 4—メチルフエニル基、 4一クロ口フエ二 ル基、 4—フルオロフェニル基または 3—クロ口フエニル基であり、 R43または R46は、水素原子またはメチル基であり、 n n 4は 1から 3の整数である化合物。 条件 10： if2
(式中、 R R2、 0^、 Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。） が、
Figure imgf001235_0001
(ここで、 R43または R46は、 それそれ同一又は異なって、 水素原子または _6アルキル基である。） である場合、 以下の化合物は除く。
環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 アルキル基、 ハロ アルキル基、 アルコキシ基または、 Ci-eハロアルキルォキシ基で置換され たフエニル基であり、
環 Bが、 .水素原子、 ハロゲン原子、 Ci-eアルキル基、 ハロアルキル基、 C i— 6アルコキシ基または、 C i— 6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。 条件 11 =
Figure imgf001235_0002
(式中、 R R2、 Q,, Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。)
Figure imgf001236_0001
、 または
(ここで、 R43または R46は、 それそれ同一又は異なって、 水素または (^ ァ 'ルキル基であり、 Xは前記と同義である。） である場合、 以下の化合物は除く。 環 Aが、 オルト位もしくはメタ位のハロゲン原子、 〇ぃ 6アルキル基、 （^ ハロ アルキル基、 C！ _ 6アルコキシ基または C _ 6ハロアルキルォキシ基で置換された フエニル基であり、
環 Bが、 水素原子、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 — 6ハロアルキル基、 C 卜6アルコキシ基または Cト6ハロアルキルォキシ基で置換されたフエニル基で ある化合物。
条件 12 :
Figure imgf001236_0002
(式中、 R R2、 <3ぃ Q2、 Q3、 Q4および Q5は前記と同義である。)
Figure imgf001236_0003
(ここで、 n n 5は、 1から 3の整数である。）である場合、以下の化合物は除く。 環 Aおよび環 Bが、 3—二トロフエニル基または 4一二トロフエニル基であり、 nn 5が 2である化合物。
20. 一般式 [1] において、 以下一般式で表されるヘテロ環化合物またはその 薬学的に許容され得る塩。
Figure imgf001237_0001
(式中、 Qi、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 R\ R R55および R71は、 請求項 1記 載の通りであり、 Q13および Q14は、請求項 6記載の通りであり、 R95および R 98は、 請求項 12記載の通りであり、 Q21、 Q23、 Q24および Q25は、 請求項 14記載の通りであり、 R82は、 請求項 17記載の通りである。）
2 1. 請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得 る塩と薬学的に許容され得る担体とを含有する医薬糸 fifig物。
22. 請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得 る塩を有効成分として含有する H C Vエントリ一阻害剤。
23. 請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物まだはその薬学的に許容され得 る塩を有効成分として含有する抗 C型肝炎ウィルス剤。
24. 請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得 る塩を有効成分として含有する C型肝炎治療剤。
25. (a) 請求項 24に記載の C型肝炎治療剤と、 （b)他の抗ウィルス剤、 抗 炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤とを組み 合わせてなる C型肝炎治療剤。
26. (a) 請求項 24に記載の C型肝炎治療剤と、 (b) インターフェロンとを 組み合 せてなる C型肝炎治療剤。
27. (a) 請求項 23に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b)他の抗ウィルス 剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤と を組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
28. (a) 請求項 23に記載の抗 C型肝炎ウィルス剤と、 （b) イン夕一フエ口 ンとを組み合わせてなる抗 C型肝炎ウィルス剤。
29. (a)請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容さ れ得る塩、 および （b) 他の抗ウィルス剤、 抗炎症剤および免疫増強剤からなる 群より選ばれる少なくとも 1つの薬剤を含有する医薬組成物。
30. (a)請求項 6〜20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容さ れ得る塩、 および （b) インターフェロンを含有する医薬組成物。
31. HCV'エントリ一阻害剤の製造のための、 請求項 6〜 20のいずれかに記 載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
32. 抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、 請求項 6〜20のいずれかに記載 の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
33. C型肝炎治療剤の製造のための、 請求項 6〜20のいずれかに記載の化合 物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
34. C型肝炎治療剤の製造のための、 （a)請求項 24に記載の C型肝炎治療剤 と、 （b)他の抗ウィルス剤、抗炎症剤および免疫増強剤からなる群より選ばれる 少なく も 1つの薬剤との組み合わせの使用。
35. (a) C型肝炎治療剤の製造のための、請求項 24に記載の C型肝炎治療剤 と、 （b) イン夕一フエロンと p組み合わせの使用。
36. (a)抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、請求項 23に記載の抗 C型肝 炎ウィルス剤と、 （b)他の抗ウィルス剤、抗炎症剤および免疫増強剤からなる群 より選ばれる少なくとも 1つの薬剤との組み合わせの使用。 '
37. (a)抗 C型肝炎ウィルス剤の製造のための、請求項 23に記載の抗 C型肝 炎ウィルス剤と、 （b) イン夕一フエロンとの組み合わせの使用。
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