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WO2006126681A1 - 医薬品組成物 - Google Patents

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WO2006126681A1
WO2006126681A1 PCT/JP2006/310571 JP2006310571W WO2006126681A1 WO 2006126681 A1 WO2006126681 A1 WO 2006126681A1 JP 2006310571 W JP2006310571 W JP 2006310571W WO 2006126681 A1 WO2006126681 A1 WO 2006126681A1
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WO
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lurasidone
water
content
tablet
oral preparation
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/310571
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuyuki Fujihara
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Publication date
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to N_ [4_ [4_ (l, 2_benzisothiazole_3-yl) _1-piperajnole] _ (213 ⁇ 4, 31) _2,3_tetramethylene_butynole] _ (1'1, 2'3, 3, 4'3) _ 2, 3_ Bisikoku [2, 2, 1] Heptanedicarboximide 'Good disintegration with hydrochloride (norrelacidone) as active ingredient It relates to oral preparations. More specifically, the present invention relates to an oral preparation containing lurasidone as an active ingredient, and particularly to a tablet for oral administration that exhibits the same dissolution behavior even if the content of the active ingredient varies.
  • Patent Document 1 discloses that a compound such as lurasidone can be administered orally, and that a normal carrier 'excipient, binder, stabilizer, and the like are combined with an active ingredient. There is a description that it can be manufactured. If the content of the active ingredient is wide, even if it is different in the range, it exhibits fast solubility and shows equivalent dissolution behavior, especially when the content of the active ingredient is increased. There is no description of oral preparations that exhibit the same dissolution behavior as multiple tablets of low-content preparations.
  • Patent Document 2 discloses an oral preparation that exhibits the same dissolution behavior as that of multiple tablets of this preparation and can release a sparingly water-soluble active ingredient to a desired concentration.
  • Patent Document 2 even if the content of the active ingredient varies in the range of several mg to several tens of mg, for example, in the range of 5 mg to 20 mg or 5 mg to 40 mg, it exhibits fast solubility and has the same composition ratio.
  • Oral preparations particularly tablets, which exhibit equivalent dissolution behavior are disclosed.
  • the oral formulation it is effective to achieve higher clinical effects and behaves like multiple tablets in a higher content range or in a wider content range to adjust the clinical effect according to the patient's symptoms. Often a formulation is needed that can release the ingredients to the desired concentration.
  • Patent Document 2 as shown in Fig. 1, it is possible to provide an oral preparation in which lurasidone exhibits equivalent dissolution behavior from 5 mg to 40 mg per tablet.
  • Patent Document 2 does not describe a strongly-fullified starch in which starch is mentioned as a water-soluble polymer binder.
  • Pregelatinized starch is a force known to significantly improve the disintegration and dissolution properties of pharmaceutical compositions, as described in, for example, Patent Document 3, as described in Non-Patent Document 1.
  • it is often used at a content of 10% or less.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2800953
  • Patent Document 2 WO2002 / 024166
  • Patent Document 3 JP 2000-26292
  • Non-patent literature 1 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 491, 1994, The Pharmaceutical Press
  • An object of the present invention is to provide lurasidone as an active ingredient, an oral preparation that exhibits fast dissolution even when the content of the active ingredient varies within a wide range, and exhibits an equivalent dissolution behavior, particularly an active ingredient. It is an object of the present invention to provide an oral preparation that exhibits dissolution behavior similar to that of a plurality of tablets having a low content when the content of the drug is increased and can release active ingredients to a desired concentration.
  • the purpose of the present invention is to provide a preparation for oral administration that exhibits the same dissolution behavior even if the content of the active ingredient varies in the oral preparation containing the active ingredient).
  • the present invention is as follows.
  • An oral preparation obtained by granulating a mixed powder containing lurasidone, pregelatinized starches and a water-soluble excipient using a solution in which a water-soluble polymer binder is dissolved.
  • An oral preparation obtained by granulating a mixed powder containing pregelatinized starches and a water-soluble excipient with a solution in which lurasidone and a water-soluble polymer binder are dissolved or dispersed.
  • the water-soluble excipient is mannitol or lactose, and the amount of pregelatinized starch is 10 to 50% (wt / wt) based on the weight of the formulation (1) to (4) Oral formulation.
  • the blended amount of pregelatinized starch is 10-50% (wt / wt) with respect to the formulation weight, and the lurasidone content in the formulation is 25-40% (wt / wt) (1)
  • the oral preparation according to any one of the above.
  • the water-soluble excipient is mannitol or lactose
  • the pregelatinized starch content is 10-50% (wt / wt) based on the formulation weight
  • the lurasidone content in the formulation is 25-40
  • the water-soluble excipient is mannitol or lactose
  • the blended amount of pregelatinized starch is 20-30% (wt / wt) based on the formulation weight
  • the lurasidone content in the formulation is 25-40 % (wt / wt) (1) to (4) oral preparation according to any of the above.
  • the water-soluble excipient is mannitol or lactose
  • the blended amount of pregelatinized starch is 20-30% (wt / wt) based on the weight of the formulation
  • the content of lurasidone in one tablet is 0-
  • the water-soluble excipient is mannitol or lactose
  • the amount of pregelatinized starch is 20-30% (wt / wt) based on the formulation weight
  • the lurasidone content in the formulation is 25-40 % (wt / wt)
  • the content of lurasidone in one tablet is 20 to 120 mg, (1) to (4).
  • an oral preparation containing a high content of lurasidone it has become possible to provide an oral preparation containing a high content of lurasidone, and to provide a preparation for oral administration that exhibits the same dissolution behavior even if the content of lurasidone varies. It also has excellent long-term storage.
  • N- [4- [4- (1,2-Benzisothiazole _ 3 _yl) _ 1 _piperadur] _ (2R, 3R) _ 2,3-tetramethylene monobutyl] _ ( 1'1,2'3,3'1,4'3) _ 2,3 _bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide hydrochloride (norrelacidone) has the following formula: (Refer to Japanese Patent No. 2800953). Lurasidone is known to have a psychotropic effect and is effective as a treatment for schizophrenia and the like.
  • the compounding amount of the present compound is selected from the range of, for example, 10 to 50% by weight, preferably 20 to 45% by weight, particularly preferably 20 to 45% by weight, based on the total weight of the tablet. Further, it is preferable that finely pulverized particles, for example, particles having a volume ratio of 90% or more are 27 ⁇ m or less, and the average particle diameter (50% particle diameter) by volume ratio is, for example, 0.:! A range is listed. Preferably, the range is:! ⁇ 4 xm.
  • the content of lurasidone contained in one tablet is 10 to 160 mg, preferably 20 to 120 mg, more preferably 40 to 120 mg.
  • Pregelatinized starch refers to those obtained by pregelatinizing various starches such as corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, and tapio force starch. Some pregelatinized starches (English name: Pregelatinized Starch) or partially pregelatinized starches (English name: Partly Pregelatinized Starch).
  • the pregelatinization rate of pregelatinized starch is, for example, 50 to: 100%, preferably 50 to 95%, and more preferably 80 to 95%.
  • the water-soluble content in the pregelatinized starch is, for example, 40% or less, more preferably 30% or less.
  • These pregelatinized starches are usually used in the form of powder having an average particle size of 1 to 1000 ⁇ , preferably:!
  • pregelatinized starches suitable for the present invention include partially pregelatinized starch such as PCS (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) or Starch 1500 (trade name, colored contact lens).
  • partially pregelatinized starch such as PCS (trade name, manufactured by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd.) is preferably used.
  • the pregelatinization rate of the partially pregelatinized starch is preferably 50 to 95%, more preferably 80 to 95%.
  • the pregelatinized starches used in the present invention are 10% or more and 50% or less based on the formulation weight. It is preferably 10% or more and 40% or less, and particularly preferably 20% or more and 30% or less.
  • water-soluble excipient examples include mannitol, lactose, sucrose, sorbitol, D-sorbitol, erythritol, xylitol and the like. More preferred are mannitol and lactose. More preferred is mannitol.
  • the water-soluble excipient can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the water-soluble excipient is selected from the range of 30 to 80% by weight, preferably 40 to 60% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the average particle diameter of mannitol is, for example, in the range of 10 to 200 ⁇ m.
  • water-soluble polymer binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol and the like. More preferable examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl alcohol. One or more of these water-soluble high molecular binders can be used at the same time.
  • the blending amount of the water-soluble polymer binder is, for example, selected from the range of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the oral preparation comprising the pharmaceutical composition of the present invention refers to those formulated into tablets, capsules, granules, and fine granules.
  • it is formulated into tablets, capsules, granules, and fine granules using water-insoluble excipients, water-insoluble excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc. It may be something. The following can also be added.
  • water-insoluble excipient examples include corn starch and crystalline cellulose. Also, one or more can be used at the same time.
  • Examples of the "disintegrant” include corn starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canolemellose, canolemellose canolecium, canolemellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium And crospovidone.
  • the disintegrant can be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount of the disintegrant is, for example, in the range of 0 to 10% by weight, preferably in the range of 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • Examples of the "lubricant” include magnesium stearate, tanolec, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like.
  • the preparation of the oral preparation of the present invention varies depending on the desired dosage form, but can be made into a desired dosage form according to a conventional method.
  • the amount of the water-soluble polymer binder is selected, for example, from 1 to 20% by weight, preferably from 2 to 8% by weight, based on the amount of purified water.
  • the granulator is classified into, for example, fluidized bed granulation, high speed agitation granulation (High share granulation), rolling fluidized bed granulation (Roto Fluid Bed Granulation), etc.
  • An example is a granulator. However, it is not limited to these.
  • the granulated product is dried under reduced pressure or normal pressure. This drying is performed so that the loss on drying value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% by weight, and preferably within 1-2% by weight.
  • lubricant to the granulated product dried in (3) above and mix.
  • a mixer classified as “Diffusion mixers [Tumble]” is used for the mixing.
  • Specific examples include Tumble Blender, V Blenders, Double Cone, and Bin Tumble. However, it is not limited to these.
  • Tablets are prepared by tableting the above mixture.
  • Examples of the tableting device include a tableting machine classified as a tablet press.
  • the tableting hardness is selected from the range of 30 to 200 N, for example.
  • the above tablets may be film-coated if necessary.
  • the coating apparatus include apparatuses classified into coating pans.
  • a device classified by a perforated coating system is used.
  • Examples of the coating agent include bases such as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl pill cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl alcohol, and polyethylene glycol, propylene glycol, triacetin, triethyl taenoate, glycerin, glycerin, and the like.
  • examples include combinations of plasticizers such as fatty acid esters and polyethylene glycol.
  • additives such as a titanium oxide, as needed.
  • after film coating it is possible to cover carnaparow as a brightening agent.
  • the tablets obtained as described above are dried. Drying is performed at a reduced pressure or normal pressure, and the dry weight loss value measured with an infrared moisture meter is, for example, within 3% by weight, preferably: within 2% by weight.
  • a film-coated tablet containing 80 mg of A. lurasidone (Example 1)
  • Granules, bare tablets and FC tablets having the following composition are prepared in sequence.
  • the amount shown in parentheses in the description indicates an example for preparing the preparation having the formulation shown in Example 1.
  • binding solution 5% hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution
  • Hydroxypropyl methylcellulose (32 g) as a water-soluble polymer binder was dissolved in purified water (608 g), and this was used as a binding solution.
  • Norelacidone (320 g), mannitol (576 g), partially pregelatinized starch (320 g), and croscarmellose sodium (16 g) were charged into a fluid bed granulator (Multiplex MP-01 / Paurec) and prepared in (1) above. Using the resulting binding liquid, spray granulation was performed under the following conditions to obtain a granulated powder. After the granulated powder was mixed with magnesium stearate (40 rpm, 5 minutes), granules for tableting having the formulation (b) were obtained. The amount of magnesium stearate charged was mixed with the amount calculated from the formulation based on the yield of the granulated powder.
  • Tablets were formed from the granules for tableting prepared in (2) above using HT-AP12SS-II (Hatabe Works).
  • Thickness 4. 20 ⁇ 4.30mm
  • the uncoated tablet prepared in (3) above was coated with Hicoater HCT30N (Freund Sangyo) under the following conditions so that the coating amount was 5 mg. After coating, carnavalou was added to obtain film-coated tablets.
  • Hicoater HCT30N Full Sangyo
  • the quality of the preparation obtained by the above-mentioned method was evaluated by the following method, and the present invention was found based on the knowledge obtained there.
  • the similarity factor f2 shown in Scale-Up and Past-Approval Changes for Intermediate Release Products was used as an index for evaluating the similarity of elution profiles.
  • f2 is calculated by the following equation. When the f2 value calculated from the dissolution rate of each drug product by SUPAC-IR was in the range of 50 ⁇ f2 ⁇ 100, each trial product was judged to have a similar dissolution profile. In calculating the f2 value, the dissolution rate at 3 points at 15 minutes, 30 minutes and 45 minutes after the start of the test was used.
  • n is the number of points to be compared.
  • Air pressure 0.4 MPa or more
  • Trigger mode OFF
  • a tablet comprising a specific pharmaceutical composition consisting of a water-soluble excipient containing 20 mg, 40 mg and 80 mg of lurasidone in one tablet, a partially pregelatinized starch and a water-soluble polymer binder in Examples 1, 2, and 3. Prototyped.
  • a tablet containing 40 mg and 80 mg of lurasidone in one tablet was made on the basis of the formulation disclosed in Patent Document 2.
  • Dissolution tests were performed on the trial preparations under the conditions shown in (d) and (e) to evaluate the similarity of dissolution profiles.
  • the prototypes of Comparative Examples 1 and 2 are shown in Test 8.
  • Example 3 As is clear from Table 5, the f2 values of Example 3 and Comparative Example 1 showed similarity to Example 2. That is, even in a system with lurasidone force Omg per vessel, the f2 value is 50 ⁇ f2 ⁇
  • Example 1 a formulation comprising a pharmaceutical composition comprising a water soluble excipient, a water soluble polymer binder and a partial alpha starch starch was prepared.
  • Comparative Examples 3, 4 and 5 preparations containing a pharmaceutical composition comprising a water-soluble excipient, a water-soluble polymer binder, and pregelatinized les starch, corn starch, were prepared. Dissolution tests were performed on each formulation, and the similarity of dissolution profiles was evaluated using the f2 value. The results are shown in Table 9. (a) Formulation of granulated powder
  • Example 4 showed similarity to Example 1, but the f2 values of Comparative Examples 3, 4, and 5 did not show similarity to Example 1. That is, the preparations containing the corn starches of Comparative Examples 3, 4 and 5 were different from the preparations containing the partially pregelatinized starches of Examples 1 and 4 and the dissolution was slow.
  • Example 13 As is apparent from Table 13, the f 2 values of Examples 4, 5, 6, and 7 showed similarity to Example 1. That is, a drug containing 10% wt / wt or more of partially pregelatinized starch in the pharmaceutical composition The formulation consisting of the product composition showed fast solubility and a similar dissolution profile [0059] [Table 13]
  • Example 17 As is clear from Table 17, the f2 values of Examples 8, 9, 10, and 11 showed similarity to Example 1. That is, a pharmaceutical composition comprising a water-soluble polymer binder in the range of 1.8% wt / wt to 3.8% wt / wt exhibits fast solubility and similar dissolution. Prof Ainole showed.
  • Example 12 using lactose as a water soluble excipient, a formulation was prepared comprising a pharmaceutical composition consisting of a water soluble polymeric binder and partially pregelatinized starch. The results are shown in Table 21.
  • Example 6 As is clear from Table 21, the f2 values of Examples 6 and 12 showed similarity to Example 1. In other words, mannitol and lactose as water-soluble excipients showed fast solubility and similar dissolution profiles.
  • Example 4 using lurasidone bulk powder having a different particle size distribution, a formulation containing a specific pharmaceutical composition consisting of a water-soluble excipient, a water-soluble polymer binder, and partially pregelatinized starch is prepared. Prepared. The results are shown in Table 25.
  • D50% indicates the particle diameter at the point where the integrated distribution calculated on the volume basis is 50%
  • D90% indicates the integrated distribution calculated on the volume basis. It represents the particle size at the point where the force is 0% (below the sieve).
  • Example 13 As is apparent from Table 25, the f 2 values of Examples 13, 14, and 15 showed similarity to Example 4. That is, a similar elution profile can be obtained with a formulation prepared using lurasidone bulk powder with a particle size distribution of 50% particle size:! ⁇ 8 ⁇ and 90% particle size of 27 ⁇ or less. And found.
  • the dissolution profile of the formulations having different contents of lurasidone obtained by the disclosed technology of Patent Document 2 shows that lurasidone is contained in one tablet as is apparent from the value of f2.
  • the tablet containing lOmg and the preparation containing 40 mg were able to provide an oral preparation showing the same dissolution behavior as Patent Document 2.
  • FC tablets [0097]
  • the dissolution test was performed by changing the pH of the diluted pine tile vein buffer, which is the test solution, from ⁇ 4.0 to ⁇ 3 ⁇ 8.
  • Lurasidone 8000g, D-mannitol 14200g, partially pregelatinized starch 8000g, croscarmellose sodium 400g were charged into a fluidized bed granulator (Flow coater FLF-30 / Freund industry) and prepared in 5% hydroxypropyl methylcellulose solution While spraying, granulation was performed under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C, an intake air volume of 7 mVmin, a spray liquid speed of 200 mL / min, and an atomizing air flow rate of 200 L / min.
  • the obtained granulated product was dried in a granulator at a drying temperature of 80 ° C and a drying time of 10 minutes, and the weight loss on drying was within 2%. Confirmed with.
  • Lurasidone 160g, D-mannitol 296g, and croscarmellose sodium 32g are charged into a fluid bed granulator (Multiplex MP-01 / Pauleck) and sprayed with 5% hydroxypropyl methylcellulose solution prepared in advance. Granulation was performed under the conditions of an air temperature of 60 ° C and a granulation time of 45 minutes. The obtained granulated product is dried in a granulator at a drying temperature of 80 ° C and a drying time of 5 minutes, and the weight loss on drying is within 1%. confirmed.
  • composition of the trial preparation and the results of the dissolution test are shown below.
  • Partial pregelatinized starch 1 2 0 ⁇
  • the application range of the drug substance content of the present invention was evaluated based on the dissolution behavior of the preparation.
  • Lurasidone, D-mannitol, partially pregelatinized starch, and croscarmellose sodium were charged into a fluidized bed granulator (Multiplex MP-01 / Paurek) and prepared 5% hydroxypropyl methylcellulose solution. While spraying, granulation was performed under the conditions of an air supply temperature of 60 ° C and a granulation time of 45 minutes or 60 minutes. The obtained granulated product was dried in a granulator under the conditions of a drying temperature of 80 ° C and a drying time of 5 minutes, and it was confirmed with a halogen moisture meter that the loss on drying was within 2%.
  • composition of the trial preparation and the results of the dissolution test are shown below.
  • composition of lurasidone in the formulation shows a similar dissolution profile file in the range of 25-40%. I was able to confirm.
  • the dissolution behavior of the preparation was evaluated.
  • Lurasidone 160 g, D-mannitol 284 g, partially pregelatinized starch 160 g, croscarmellose sodium 8 g were charged into a fluid bed granulator (Multiplex MP-01 / Paulec) and prepared in advance 5 While spraying a% water-soluble polymer binder solution, granulation was performed under the conditions of an air supply temperature of 60 ° C. and a granulation time of 45 minutes. The resulting granulated product was dried in a granulator under the conditions of a drying temperature of 80 ° C and a drying time of 5 minutes, and it was confirmed with a halogen moisture meter that the loss on drying was within 2%.
  • composition of the trial preparation and the results of the dissolution test are shown below.
  • Lurasidone 8000g, D-mannitol 14200g, partially arsenic starch 8000g, croscarmellose sodium 400g were charged into a fluid bed granulator (Flow coater FLF-30 / Freund industry) and 5% hydroxypropylmethylcellulose aqueous solution prepared in advance. While spraying, granulation was performed under the conditions of an intake air temperature of 80 ° C, an intake air volume of 1 mVmin, a spray liquid speed of 200 mL / min, and a customized air flow rate of 200 L / min. After spraying, it was dried under the conditions of a drying temperature of 80 ° C and a drying time of 10 minutes.
  • the obtained granulated powder was sized using a sizing machine (Fiore F-0 type / Tokuju workshop). Next, 18,000 g of the obtained sized powder and 228 g of magnesium stearate were mixed using a mixer (container size 110 L / Furukawa Altech) under the conditions of a rotation speed of 20 rpm and a mixing time of 5 minutes.
  • a tableting machine (CLEANPRESS Correct 12HUK / Kikusui Seisakusho for lurasidone 20, 40, 80 uncoated tablets, HT-AP12SS-II / Hata Iron Works for lurasidone 120 mg uncoated tablets) Lurasidone 20, 40, 80, 120 mg tablets were prepared by tableting at a tableting pressure of about 10 kN.
  • Test solution Diluted Mcllvaine buffer (pH 3.8 and 4.0)
  • composition of the trial preparation and the results of the dissolution test are shown below.
  • FC tablets 1 tablet / 20 mg tablets FC tablets 2 tablets 80 mg tablets FC tablets 1 tablet / 40 mg tablets FC tablets 2 tablets / 20 mg tablets FC tablets 4 tablets, 120 mg tablets FC tablets 1 tablet / 40 mg Tablet FC tablet 3 tablets / 20 mg tablet Similarity of dissolution behavior of FC tablet 6 tablets was evaluated.
  • N- [4- [4- (1,2-benzisothiazole 3-yl) 1-piperazyl di] 1 (2R, 3R) -2,3 tetramethylene monobutyl] — L 'R, 2'S, 3'R, 4'S) — 2,3 Bicyclo [2,2,1] heptanedicarboximide' hydrochloride (norrelacidone)
  • FIG. 1 shows a comparison of dissolution profiles of preparations having different contents of lurasidone.
  • the dissolution profile was measured for formulations containing 10 mg (4 tablets) and 40 mg (1 tablet) of lurasidone in one tablet prepared using the disclosed technology of Patent Document 2.
  • FIG. 2 shows a comparison of dissolution profiles of preparations having different contents of lurasidone.
  • the dissolution profile was measured for formulations containing 40 mg (2 tablets) and 80 mg (1 tablet) of lurasidone in one tablet prepared using the disclosed technology of Patent Document 2.
  • FIG. 3 shows a comparison of dissolution profiles of preparations having different contents of lurasidone. Elution profiles were measured for preparations having a lurasidone content of 20 mg (4 tablets), 40 mg (2 tablets), and 80 mg (1 tablet) in one tablet prepared using the technology of the present invention.

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Description

明 細 書
医薬品組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 N_ [4_〔4_(l，2_ベンズイソチアゾール _ 3—ィル )_ 1—ピぺラジュ ノレ〕 _(21¾，31 )_ 2,3_テトラメチレン_ブチノレ] _(1'1 ,2'3，3 ，4'3)_ 2，3_ビシク 口〔2, 2， 1〕ヘプタンジカルボキシイミド '塩酸塩 (ノレラシドン）を有効成分とする崩壊性 が良好な経口製剤に関する。詳しくはルラシドンを有効成分とする経口製剤におい て、有効成分の含量が変動しても、同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤、特に 錠剤に関する。
背景技術
[0002] 特許文献 1には、ルラシドン等の化合物について、経口的に投与することができるこ と、また通常の担体'賦形剤 ·結合剤 ·安定剤等と有効成分とを配合することにより製 造できることの記載はある力 該有効成分の含量が広レ、範囲で異なっても速溶解性 を示し、かつ、同等の溶出挙動を示す経口用の製剤、とくに有効成分の含量を増大 した場合に低含量の製剤の複数錠と同様の溶出挙動を示す経口製剤に関する記載 はない。
[0003] 含量が異なる製剤を同一用量服用したときの生物学的同等性を保証することを目 的として医薬審第 64号 (平成 12年 2月 14日公布)にて『含量が異なる経口固形製剤 の生物学的同等性試験ガイドライン』が示され、含量が異なる製剤において、胃、腸 および口腔内の各 pH値に対応する pHl.2、 3·0〜5.0および 6.8の緩衝液、水、生 理食塩水などの各試験液で同等の溶出挙動を示すことが求められるようになった。
[0004] ルラシドンを有効成分とする薬剤について、該有効成分の含量が異なっても速溶 解性を示し、かつ、同等の溶出挙動を示す経口製剤、とくに有効成分の含量を増大 した場合に低含量の製剤の複数錠と同様の溶出挙動を示し、水難溶性の有効成分 を所望の濃度に放出し得る経口製剤については特許文献 2に開示されている。
[0005] 特許文献 2には有効成分の含量が数 mg〜数十 mgの範囲、例えば 5mg〜20mg または 5mg〜40mgの範囲、で変動しても、速溶解性を示し、かつ、同一組成比にお レ、て同等の溶出挙動を示す経口製剤、特に錠剤が開示されている。経口製剤にお いては、より高い臨床効果を得るためにさらに高い含量の製剤、又は患者の症状に 応じて臨床効果を調節するためにより広い含量範囲で、複数錠と同様の挙動を示し 、有効成分を所望の濃度に放出し得る製剤が必要とされる場合が多い。特許文献 2 の開示技術では図 1に示すようにルラシドンが 1錠あたり 5mgから 40mgまでは同等 の溶出挙動を示す経口製剤を提供することができる。し力 ながら、図 2に示すように 、製剤中の有効成分の含有率を 2倍にすることにより一錠中の有効成分の含有量を 増やした場合、 80mg錠では同等の溶出挙動を示すことができなかった。従って、複 数錠を一度に服用するか、服用に困難な大きさの錠剤にせざるを得ない状況であつ た。よって、水難溶性の有効成分であるルラシドンについては、高含量の経口製剤あ るいはさらに広い範囲で溶出挙動が同等な経口製剤の提供は困難であった。
[0006] また、特許文献 2には水溶性高分子結合剤としてデンプンが挙げられている力 ァ ルファ化デンプンについての記載はない。アルファ化デンプンは、例えば、特許文献 3に記載されているように、医薬品組成物の崩壊性及び溶出性が顕著に改善するこ とが知られている力 非特許文献 1の中でも記述されるように通常、 10%以下の含有 量で用いられることが多い。
[0007] 特許文献 1 :特許第 2800953
特許文献 2 : WO2002/024166
特許文献 3：特開 2000— 26292
非特霄午文献 1： Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 491, 1994, The Pharmaceutical Press
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、ルラシドンを有効成分とし、該有効成分の含量が広い範囲で異 なっても速溶解性を示し、かつ、同等の溶出挙動を示す経口用の製剤、とくに有効 成分の含量を増大した場合に低含量の製剤の複数錠と同様の溶出挙動を示し、有 効成分を所望の濃度に放出し得る経口製剤を提供することにある。
[0009] N - [4- [4- (1 ,2 -ベンズイソチアゾール _ 3 _ィル) _ 1 _ピぺラジュル〕一（2R, 3R)_ 2，3—テトラメチレン一ブチル ] _(1'R,2'S,3'R，4'S)_ 2，3—ビシクロ〔2,2,1〕 ヘプタンジカルボキシイミド ·塩酸塩 (以下、ルラシドン）を有効成分とする経口製剤に おいて、有効成分の含量が変動しても、同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤の 提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討したところ、以下の手段により 当該課題を解決することを見いだすに至った。
[0011] すなわち、本発明は、以下の通りである。
(1)式 (1)
Figure imgf000005_0001
で表される N— [4一〔4一（1 , 2—べンズイソチアゾール 3—ィル) 1 ピペラジニル 〕一 (2R，3R)— 2,3 テトラメチレン一ブチノレ]— (l'R,2'S，3'R，4'S)— 2,3 ビシクロ〔 2,2, 1〕ヘプタンジカルボキシイミド '塩酸塩 (ルラシドン）、アルファ化デンプン類、水 溶性賦形剤、水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤。
(2)ルラシドン、アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、水溶性 高分子結合剤を溶解した溶液を用レ、て造粒した経口製剤。
(3)アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、ルラシドン及び水溶 性高分子結合剤を溶解又は分散した液により、造粒した経口製剤。
(4)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖である（1)〜（3)レ、ずれか記載の経口 製剤。
(5)ルラシドン、アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、水溶性 高分子結合剤を溶解した溶液を用いることにより造粒する方法。
(6)アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、ルラシドン及び水溶 性高分子結合剤を溶解又は分散した液を用レ、ることにより造粒する方法。
(7)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖である（5)記載の造粒方法。 (8)アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)である (1)から (4) V、ずれか記載の経口製剤。
(9)アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)である (1)から (4) V、ずれか記載の経口製剤。
(10)製剤中のルラシドン含有量が、 20〜45% (wt/wt)である（1)から（4)いずれ か記載の経口製剤。
(11)製剤中のルラシドン含有量力 25〜40% (wt/wt)である（1)から（4)いずれ か記載の経口製剤。
(12)ルラシドンの 1錠中の含量が、 10〜： 160mgである（1)から（4)いずれか記載の 経口製剤。
(13)ルラシドンの 1錠中の含量が、 20〜： 120mgである（1)から（4)いずれか記載の 経口製剤。
(14)ルラシドンの 1錠中の含量が、 40〜： 120mgである（1)から（4)いずれか記載の 経口製剤。
(15)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合 量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)である（1)から（4)いずれか記載の経口 製剤。
(16)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、製剤中のルラシドン含有量が 25〜40% (wt/wt)である（1)から（4)レ、ずれか記載の経口製剤。
(17)アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)であ り、製剤中のルラシドン含有量が 25〜40% (wt/wt)である（1)から（4)いずれか記 載の経口製剤。
(18)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合 量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25 〜40% (wt/wt)である（1)から（4)いずれか記載の経口製剤。
(19)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合 量が製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25 〜40% (wt/wt)である（1)から（4)レ、ずれか記載の経口製剤。 (20)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合 量が製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、ルラシドンの 1錠中の含量力 0 〜120mgである（1)から（4)いずれか記載の経口製剤。
(21)アルファ化デンプン類のアルファ化率が 50〜95%である（1)から（4)いずれか 記載の経口製剤。
(22)ルラシドンの平均粒子径が 0.：!〜 8 x mである（1)から（4)いずれか記載の経 口製剤。
(23)アルファ化デンプン類中の水可溶分力 30%以下である（1)から（4) V、ずれか 記載の経口製剤
(24)水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合 量が製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25 〜40% (wt/wt)であり、ルラシドンの 1錠中の含量が 20〜120 mgである（1)から（ 4)いずれか記載の経口製剤。
発明の効果
[0013] 特許文献 2の開示技術では、 1錠中にルラシドンを 40mgまでしか含有しない低含 有量製剤では溶出挙動をそろえた経口製剤を提供できることが確認できてレ、る。しか し、より高含有量のルラシドンを含む製剤においては、溶出挙動をそろえることができ なかった。そのためルラシドンの高投与量が必要な患者にぉレ、ては倍量以上の低含 量製剤を服用することになり、患者への負担が大きくなるため改善が求められていた 。アルファ化デンプン類を含むことを特徴とする本発明製剤により、ルラシドンをより 高含有量含む、患者への負担が少ない経口製剤の提供が可能となった。さらに、本 発明により、ルラシドンを高含有量含む経口製剤の提供が、またルラシドンの含量が 変動しても同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤を提供することが可能となった。 また、長期保存性にも優れている。
発明を実施するための最良の形態
[0014] N- [4- [4-(1 ,2-ベンズイソチアゾール _ 3 _ィル) _ 1 _ピぺラジュル〕 _ (2R, 3R)_ 2，3—テトラメチレン一ブチル ] _(1'1 ,2'3,3'1，4'3)_ 2，3 _ビシクロ〔2,2，1〕 ヘプタンジカルボキシイミド ·塩酸塩 (ノレラシドン）は下記式：
Figure imgf000008_0001
で示される化合物である (特許第 2800953号参照)。ルラシドンは向精神病作用を持 つことが知られており、統合失調症等の治療薬として有効である。本化合物の配合量 としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、 10〜50重量％の範囲、好ましくは 20〜 45重量％の範囲、特に好ましくは 20〜45重量％の範囲から選択される。更に、微 粉砕されていることが好ましぐ例えば体積比 90%以上の粒子が 27 μ m以下であり 、体積比による平均粒子径（50%粒子径）としては例えば、 0.：!〜 の範囲が挙 げられる。好ましくは、：!〜 4 x mの範囲が挙げられる。 1錠中に含まれるルラシドンの 含量としては、 10_ 160mg、好ましくは 20_ 120mg、さらに好ましくは 40— 120mg が挙げられる。
「アルファ化デンプン類」とは例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コム ギデンプン、コメデンプン、タピオ力デンプン等各種デンプン類をアルファ化したもの であり、このようなものとしては例えば医薬品添カ卩物規格にあるアルファ化デンプン（ 英語名： Pregelatinized Starch)又は部分アルファ化デンプン（英語名： Partly Pregela tinized Starch)等を挙げることができる。アルファ化デンプン類のアルファ化率は、例 えば 50〜： 100%、好ましくは 50〜95%、さらに好ましくは 80〜95%である。更に、 アルファ化デンプン類中の水可溶分は、例えば 40%以下、より好ましくは 30%以下 である。これらアルファ化デンプン類は、通常、平均粒径が 1〜： 1000 μ ΐη、好ましく は：!〜 500 /i m、さらに好ましくは 10〜： 100 /i mの粉末が用いられる。本発明に適す る市販のアルファ化デンプン類としては、例えば PCS (商品名、旭化成工業株式会 社製)若しくはスターチ 1500 (商品名、カラコン)等の部分アルファ化デンプンが挙げ られる。上記アルファ化デンプン類の中でも部分アルファ化デンプン、例えば PCS ( 商品名、旭化成工業株式会社製)が好ましく用いられる。部分アルファ化デンプンの アルファ化率は、好ましくは 50〜95%、さらに好ましくは 80〜95%である。本発明に おいて用いられるアルファ化デンプン類は、製剤重量に対して 10%以上 50%以下 であり、好ましくは 10%以上 40%以下であり、特に好ましくは、 20%以上 30%以下 である。
[0017] 「水溶性賦形剤」としては、例えばマンニトール、乳糖、白糖、ソルビトール、 D—ソ ルビトール、エリスリトール、キシリトール等が挙げられる。より好ましいものとしてはマ ンニトール及び乳糖が挙げられる。さらに好ましくはマンニトールを挙げることができ る。また、該水溶性賦形剤は、 1種または同時に 2種以上を使用することができる。水 溶性賦形剤の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、 30〜80重量％の 範囲、好ましくは 40〜60重量％の範囲から選択される。また、マンニトールの平均粒 子径としては、例えば 10〜200 μ mの範囲が挙げられる。
[0018] 「水溶性高分子結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ る。より好ましいものとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース、ポリビエルピロリドン、ポリビエルアルコールが挙げられる。該水溶性高 分子結合剤は、これらの 1種または同時に 2種類以上を用いることができる。水溶性 高分子結合剤の配合量としては錠剤全重量に基づいて、例えば、 0. 5〜： 10重量％ の範囲、好ましくは 1〜5重量％の範囲から選択される。
本発明の医薬品組成物から成る経口製剤は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤に 製剤化されるものをいう。慣用手段によって、水溶性賦形剤に加えて非水溶性賦形 剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等を使用して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤に 製剤化されるものであってもよレ、。また、以下のものを加えることもできる。
[0019] 「非水溶性賦形剤」としては、例えばコーンスターチ、結晶セルロース等が挙げられ る。また、 1種または同時に 2種以上を使用することができる。
[0020] 「崩壊剤」としては、例えば、コーンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、カノレメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン等が 挙げられる。該崩壊剤は、 1種または同時に 2種以上を使用することができる。崩壊剤 の配合量としては、錠剤全重量に基づいて、例えば、 0〜： 10重量％の範囲、好ましく は 0. 5〜5重量％の範囲が挙げられる。 [0021] 「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タノレク、ポリエチレングリコー ル、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
[0022] 本発明の経口製剤の調製は、所望の剤形により異なるが、常法にしたがって所望 の剤形にすることができる。
(1)水溶性高分子結合剤の水溶液の調製：
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。水溶性高分子結合剤の量としては、精 製水の量に対し、例えば 1〜20重量％の範囲、好ましくは 2〜8重量％の範囲から選 択される。
(2)ルラシドン含有造粒物の調製：
ルラシドン、マンニトール、部分アルファ化デンプンを含む賦形剤および崩壊剤を 仕込んだ流動層造粒機に、上記 (1)の工程で調製された水溶性高分子結合剤を散 布しながら造粒する。
[0023] 造粒装置としては、例えば、流動層造粒 (Fluid Bed Granulation),高速攪拌造粒 (Hi gh share granulation)、転動型流動層造粒 (Roto Fluid Bed Granulation)等に分類さ れる造粒装置が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
(3)造粒物の乾燥：
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測 定される乾燥減量値が、例えば、 3重量％以内、好ましくは 1〜2重量％以内になるよ うに行う。
(4)滑沢剤の配合：
上記 (3)で乾燥した造粒物に滑沢剤をカ卩えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキ サー [タンブル] (Diffusion mixers [Tumble])に分類される混合機が用いられる。具体的 には、タンブラーブレンダー (Tumble Blender), Vブレンダー (V Blenders),ダブノレコ ーン (Double Cone),ビンタンブラ一 (Bin Tumble)等が挙げられる。但し、これらに限定 されるものではない。
(5)打錠：
上記混合物を打錠して錠剤を調製する。 [0024] 打錠装置としては、例えば、錠剤プレス (Tablet Press)に分類される打錠機等が挙 げられる。打錠硬度としては、例えば 30〜200N範囲から選択される。
(6)所望によりフィルムコーティングを施す：
上記錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングしてもよレ、。コーティング装置とし ては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましくは、通気式コ 一ティングシステム (Perforated Coating System)で分類される装置が挙げられる。
[0025] コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロース、ポリビエルピロリドン、ポリビニルアルコール等の基剤と、例えば、 ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリァセチン、タエン酸トリエチル、グリ セリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせ たものが挙げられる。また、必要に応じて、酸化チタン等の添加剤を加え調製するこ ともできる。また、フィルムコーティング後に、光沢化剤としてカルナパロウ等をカ卩える ことちでさる。
(7)乾燥：
上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行レ、、赤外線 水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、 3重量％以内、好ましくは:!〜 2重量 %以内になるように行う。
[0026] 以下に本発明の実施例を挙げる力 本実施例は本発明を説明するためのものであ つて、本発明をなんら限定するものではない。
実施例 1
[0027] A.ルラシドンを 80mg含有するフィルムコート錠（実施例 1)
下記組成からなる顆粒、裸錠および FC錠を順次調製する。尚、説明文中の括弧内 に示す仕込み量は実施例 1に示す処方の製剤を調製するための一例を示すもので ある。
原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても調製できる。 但し、仕込み量は処方に基づき変更する必要がある。
[0028] B.製造方法
(1)結合液の調製（5% ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液）： 水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルメチルセルロース (32g)を精製水 (608g) に溶解し、これを結合液とした。
(2)造粒：
ノレラシドン（320g)、マンニトール (576g)、部分アルファ化デンプン（320g)、クロス カルメロースナトリウム (16g)を流動層造粒機 (マルチプレックス MP— 01/パゥレック 製)に仕込み、上記 (1)で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒 末を得た。得られた造粒末にステアリン酸マグネシウムをカ卩えて混合後 (40rpm、 5分 )に、処方 (b)を有する打錠用顆粒を得た。尚、ステアリン酸マグネシウムの仕込み量 は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度： 60°C
風量： 50— 65m3/hr
スプレー速度： 13g/分
スプレーノズル径： 1.2mm
スプレー圧力： 0· 12MPa
ガン位置：中段
(3)打錠：
上記 (2)で調製した打錠用顆粒を HT-AP12SS-II (畑鉄工所)を用いて錠剤を成形し た。
杵サイズ： φ 10mml4R
厚み： 4. 20〜4. 30mm
打錠圧縮圧力： 10KN
(4)コーティング：
上記 (3)で調製した裸錠をハイコーター HCT30N (フロイント産業)で皮膜量が 5mg になるように下記条件でコーティングを行レ、、コーティング後にカルナバロゥを添カロし フィルムコート錠を得た。
FC条件
給気温度 ：80°C パン回転数： 25rpm
スプレー圧： 0.15MPa
液速 ： 5g/分
上述の方法により得られた製剤は以下の方法により品質を評価し、そこで得られた知 見をもとに本発明を見出すに至った。
C.品質評価
(1)溶出試験
日本薬局方溶出試験法第 2法に従い、試作した製剤の溶出試験を実施した。以下 に測定条件を示す。
試験溶液：希釈マツタイルベイン緩衝液 (diluted Mcllvaine buffer, pH4.0)
ノ ドノレ回転数： 50rpm
試験液： 900ml
(2)溶出プロファイルの類似性
溶出プロファイルの類似性を評価するための指標として Scale-Up and Past-Approv al Changes for Intermediate Release Products(SUPAC-IR)に示される類似因子 f2を 用いた。 f2は以下の式により算出される。 SUPAC-IRにより各製剤の溶出率から算出 される f2値が 50≤f2≤100の範囲にある場合、試作した各製剤は類似の溶出プロフ アイルであると判定した。また、 f2値の算出に当っては試験開始後 15分、 30分および 45分の 3ポイントの時点での溶出率を用いた。
Figure imgf000013_0001
Ti and Ri are the percent dissolved at each point,
n is the number of points to be compared.
(3)粒度分布 レーザー回折粒度分布測定装置 (SLAD-3000/島津製作所）の乾式噴射法にてル ラシドンの粒度分布を測定した。以下に測定条件を示す。
試料量： 2 g
エアー圧： 0. 4MPa以上
ターンテーブル回転スピード
パラメータ設定 モニター平均回数 16 測定最適範囲 （最大） 1500
喑測定平均回数 2 (最小） ： 700
光強度表示最大値 2000 ( CH-1) ボ レー卜（bp s) ： 9600 前回のプランク値 UEみ込み '測定許容最大値 ： 300
プリンター ：モノクロ 測定許容変動範囲 ： 20
屈折率パラメーター
標準屈折率： 1. 70-0. 201
測定条件設定
測定回数： 1 乾式許容最小値： 300
測定間隔 （秒） ： 1 最大値： 2500
平均回数： 64 評価対象粒子範囲 （最小値)
測定吸光度範囲 （最大値） 0. 1 評価対象粒子範囲 （最大値)
(最小値） 0. 05 センサ使用開始位置： 1
トリガーモード： OFF
乾式しきい： 300
[0031] <試験 1 >
実施例 1、 2, 3で、 1錠中にルラシドンを 20mg、 40mgおよび 80mg含有する水溶 性賦形剤、部分アルファ化デンプンおよび水溶性高分子結合剤から成る特定の医 薬品組成物を含む錠剤を試作した。また、比較例 1、 2で、特許文献 2の開示処方に 基づき 1錠中にルラシドンを 40mgおよび 80mg含有する錠剤を試作した。
試作した製剤を（d)および（e)に示す条件で溶出試験を実施し、溶出プロフアイノレ の類似性を評価した。なお、比較例 1、 2の試作については試験 8にて示した。
結果は、表 4, 5に示した。なお、（d)については経時的な溶出率についても図 2, 3 で示した。
[0032] (a)造粒末の処方
[0033] [表 1] 単位： m g
Figure imgf000015_0001
[0034] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0035] [表 2]
早位： m g
Figure imgf000015_0002
[0036] (c)FC錠の処方
[0037] [表 3]
単位： m g 成分 実施例番号 比較例番号
1 2 3 1 2 上記（ b )の裸錠 3 2 0 1 6 0 8 0 3 2 0 3 2 0 ヒ ドロキシプロ ピル 3 . 2 5 1 . 9 5 1 . 3 2 . 6 2 . 6 メチ /レセ /レ口一ス
酸化チタン 1 0 . 6 0 . 4 0 . 8 0 . 8 ポリエチレング y 〇 . 7 5 0 . 4 5 0 . 3 0 . 6 0 . 6 コール 6 0 0 0
力ノレナノく口 ゥ 0 . 0 1 0 . 0 0 6 0 . 0 0 4 0 . 0 1 0 . 0 1
[0038] (d) 1ベッセル当りルラシドンが 80mgとなる系での溶出試験
1ベッセル当りルラシドンが 80mgとなる系でルラシドンを 80mg、 40mgおよび 20mg を含有する各フィルムコート錠の溶出試験を実施し、それぞれの溶出プロファイルの 類似性を f2値により評価した。
[0039] 表 4から明らかなように、実施例 2,3の f2値は実施例 1に対する類似性を示した力 比較例 2の f 2値は比較例 1に対する類似性を示さなかった。即ち、表 4,図 3から明ら かなように、実施例 1乃至 3は溶出プロファイルの類似性を示す f2値が 50≤f2≤10 0の範囲となり、含量の異なる製剤においても、錠剤の含量 (力価）に依存することな く溶出プロファイルの類似性を示す製剤が得られた。一方、表 4，図 2から明らかによ うに、詳細を試験 8に記載したが、特許文献 2開示処方の比較例 2は比較例 1からな る製剤 2錠の溶出よりも明らかに遅ぐ溶出プロファイルの類似性は示さなかった。
[0040] [表 4]
Figure imgf000016_0001
[0041] (e) 1ベッセル当りルラシドンが 40mgとなる系での溶出試験
1ベッセル当りルラシドン力 S40mgとなる系でルラシドンを 40mgおよび 20mgを含有 する各フィルムコート錠の溶出試験を実施し、それぞれの溶出プロファイルの類似性 を同様に f 2値を用いて評価した。
[0042] 表 5から明らかなように、実施例 3,比較例 1の f2値は実施例 2に対する類似性を示 した。即ち、 1ベッセル当りルラシドン力 Omgである系においても、 f2値は 50≤f2≤
100の範囲となり、錠剤の含量 (力価）に依存することなく溶出プロファイルの類似性 が示された。
[0043] [表 5]
Figure imgf000016_0002
[0044] <試験 2 >
実施例 1および 4で、水溶性賦形剤と水溶性高分子結合剤および部分アルファィ匕 デンプンカ 成る医薬品組成物を含む製剤を調製した。また、比較例 3， 4および 5で 、水溶性賦形剤と水溶性高分子結合剤およびアルファ化してレ、なレ、デンプンである コーンスターチから成る医薬品組成物を含む製剤を調製した。各製剤の溶出試験を 実施し、溶出プロファイルの類似性を f 2値により評価した。結果は、表 9に示した。 (a)造粒末の処方
[0045] [表 6] 単位： m g 成分 実施例番号 比較例番号
1 4 3 4 5 ノレラシ ドン 8 0 8 〇 8 0 8 〇 8 0 マンニ トール 1 4 4 1 7 6 1 〇 8 1 〇 8 乳糖 1 0 8 部分アルファ化デンプン 8 0 4 〇
コーンスターチ 4 0 4 〇 4 0 ク ロス力ノレメ ロースナ トリ ウム 4 8 1 6 1 6 1 6 ヒ ドロキシプロ ピノレメチノレセノレロース 8 1 2 1 0 1 〇 1 0
[0046] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0047] [表 7]
早位 ： m g
Figure imgf000017_0002
[0048] (c)FC錠の処方
[0049] [表 8]
単位： m g
Figure imgf000017_0003
[0050] (d)溶出試験
表 9から明らかなように、実施例 4は実施例 1に対する類似性を示したが、比較例 3 、 4、 5の f2値は実施例 1に対して類似性を示さなかった。即ち、比較例 3, 4および 5 のコーンスターチを含む製剤は、実施例 1および 4の部分アルファ化デンプンを含む 製剤と比較して、溶出プロファイルが異なり、溶出の遅い製剤であった。
[0051] [表 9]
Figure imgf000017_0001
[0052] <試験 3 >
実施例 4， 5, 6, 7で、部分アルファ化デンプンの配合量の溶出性に及ぼす影響を 評価した。結果は表 13に示した。
(a)造粒末の処方
[0053] [表 10]
単位： m g 成分 実施例番号
1 4 5 6 7 ノレラシ ドン 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 マンニ ト—ノレ 1 4 4 1 7 6 1 1 6 1 3 6 1 5 6 部分アルファ■([ ' fソプソ 8 0 4 0 1 0 0 8 0 6 0 クロスカノレメ I； ！—スナ トリ ウム 4 8 8 8 8 ヒ ドロキシプ c ' ピノレメチノレセノレ口 8 1 2 1 2 1 2 1 2
—ス
[0054] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0055] [表 11]
早位 ： m g
Figure imgf000018_0001
[0056] (c)FC錠の処方
[0057] [表 12]
単位： m g
Figure imgf000018_0002
(d)溶出試験
表 13から明らかなように、実施例 4、 5、 6、 7の f 2値は実施例 1に対する類似性を示 した。即ち、部分アルファ化デンプンを製剤組成中の 10%wt/wt以上含有する医薬 品組成物から成る製剤は、速溶解性を示し、かつ、類似の溶出プロファイルを示した [0059] [表 13]
Figure imgf000019_0001
[0060] <試験 4 >
比較例 6で、水溶性賦形剤と部分アルファ化デンプンを含むが、水溶性高分子結 合剤を含まない錠剤の製剤化を試みた力 打錠工程において、キヤッビングとスティ ッキングが発生し打錠できず、類似の溶出プロファイルを得るどころか錠剤すら得ら れなかった。実施例 8,9, 10および 11で、水溶性賦形剤および部分アルファ化デン プンと水溶性高分子結合剤の配合量の異なる医薬品組成物を含む製剤を調製した 。結果は、表 17に示した。
(a)造粒末の処方
[0061] [表 14]
単位 ： in g 成分 実施例番号 比較例番号
1 8 9 1 0 1 1 6 ノレラシ ドン 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 マンニ トール 1 4 4 1 3 6 1 3 8 1 4 0 1 4 2 1 4 8 部分アルファ化デンプン 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 8 0 クロス力/レメロース 4 8 8 8 8 8 ナ トリ ウム
ヒ ドロキシプロ ピノレ 8 1 2 1 0 8 6 ― メチ /レセ /レロース
[0062] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0063] [表 15]
卓 ： m g
Figure imgf000019_0002
[0064] (c)FC錠の処方 [0065] [表 16]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[0066] (d)溶出試験
表 17から明らかなように、実施例 8, 9、 10、 11の f2値は実施例 1に対する類似性 を示した。即ち、水溶性高分子結合剤を 1. 8 %wt/wtから 3. 8%wt/wtの範囲にお いて含有する医薬品組成物から成る製剤は、速溶解性を示し、かつ、類似の溶出プ ロフアイノレを示した。
[0067] [表 17]
Figure imgf000020_0003
[0068] <試験 5 >
実施例 12で、水溶性賦形剤として乳糖を用い、水溶性高分子結合剤および部分 アルファ化デンプンカら成る医薬品組成物を含む製剤を調製した。結果は、表 21に 示した。
(a)造粒末の処方
[0069] [表 18]
単位： m g
成分 実施例番号
1 6 1 2
/レラシ ドン 8 〇 8 0 8 0
マンニ トール 1 4 4 1 3 6 ―
乳糖 ― ― 1 3 6
部分アルファ ザンプソ 8 〇 8 0 8 0
クロス力/レメ C ースナ トリ ウム 4 8 8
ヒ ドロキシプ C ピノレメチノレセノレ口ース 8 1 2 1 2 [0070] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0071] [表 19]
早位： m g
Figure imgf000021_0001
[0072] (c)FC錠の処方
[0073] [表 20]
早位 ： m g
Figure imgf000021_0002
[0074] (d)溶出試験
表 21から明らかなように、実施例 6および 12の f2値は実施例 1に対する類似性を 示した。即ち、水溶性賦形剤としてマンニトールおよび乳糖にて速溶解性を示し、か つ、類似の溶出プロファイルを示した。
[0075] [表 21]
Figure imgf000021_0003
[0076] <試験 6 >
実施例 4 13, 14および 15で、粒度分布の異なるルラシドン原末を用いて、水溶 性賦形剤と水溶性高分子結合剤および部分アルファ化デンプン力 成る特定の医 薬品組成物を含む製剤を調製した。結果は、表 25に示した。
(a)ルラシドン原末の粒度分布
D50 % (50%粒子径）とは体積基準により算出される積算分布が 50%となるポイント での粒子径を示し、 D90 % (90%粒子径）とは、体積基準により算出される積算分布 力 0% (ふるい下）となるポイントでの粒子径を表す。
[0077] [表 22]
早位： m g
Figure imgf000022_0001
[0078] (b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0079] [表 23]
単位： m g 成分 実施例番号
4 1 3 1 4 1 5
/レラシ ドン 8 0 8 0 8 〇 8 0 マンニ トール 1 7 6 1 4 4 1 4 4 1 4 4 部分アルファ化デンプン 4 0 8 0 8 0 8 0 クロス力ノレメロースナトリ ゥム 8 4 4 4 ヒ ドロキシプロ ピル 1 2 8 8 8 メチ /レセノレ口一ス
ステアリン酸マグネシゥム 4 4 4 4
[0080] (c)FC錠の処方
[0081] [表 24]
単位： in g 成分 実施例番号
4 1 3 1 4 1 5
上記（b )の裸錠 3 2 0 3 2 0 3 2 0 3 2 0 ヒ ドロキシプロ ピノレ ― 3 . 2 5 3 . 2 5 3 . 2 5 メチゾレセ /レロース
酸化チタン ― 1 1 1
ボリエチレングリコ ーノレ ― 0 . 7 5 0 . 7 5 0 . 7 5
6 0 0 0
カルナノ 口ゥ ― 0 . 0 1 〇 . 〇 1 0 . 0 1
[0082] (d)溶出試験
表 25から明らかなように、実施例 13， 14、 15の f 2値は実施例 4に対する類似性を 示した。即ち、 50%粒子径が:!〜 8 μ ΐηの範囲、 90%粒子径が 27 μ ΐη以下の粒度 分布のルラシドン原末を用いて調製した製剤で類似の溶出プロファイルが得られるこ とを見出した。
[0083] [表 25]
Figure imgf000023_0001
[0084] <試験 7 >
特許文献 2の開示技術を用いて 1錠中のルラシドンの含有量が 1 Omgと 40mgとな る製剤を試作し、開示文献 2の通り、 1錠中のルラシドン含量が lOmgから 40mgまで は同等の溶出挙動を示す経口製剤を提供できるかどうか検証した。結果は、図 1に 示した。
[0085] 図 1から明らかなように、特許文献 2の開示技術により得られるルラシドンを異なる含 有量を有する製剤の溶出プロファイルは、 f2の値から明らかなように、 1錠中にルラシ ドンを lOmg含有する錠剤と 40mg含有する製剤は、特許文献 2のとおり同等の溶出 挙動を示す経口製剤を提供できた。
(a)顆粒の処方
[0086] [表 26]
単位： in g
成分 1 0 m g 4 0 m g
ノレラシ ドン 1 0 4 0
マン- トール 4 7 1 8 8
クロス力/レメ C ースナ トリ ウム 4 1 6
ヒ ドロキシプ C ピノレメチ /レセノレ 口ース 2 . 5 1 0
(b)裸錠の処方
[0087] [表 27]
早 ： m g
Figure imgf000023_0002
(c)FC錠の処方
[0088] [表 28] 単位： m g
Figure imgf000024_0001
[0089] <試験 8 >
特許文献 2の開示技術では 1錠中にルラシドンを 40mgまで含有する製剤では同等 の溶出挙動を示す経口製剤を提供できることを確認できた。ここでは、特許文献 2の 開示技術を用いて、部分アルファ一化デンプンを含まなレ、 1錠中のルラシドン含有量 が 80mgとなる製剤を試作した。錠剤の大型化は患者への負担を大きくするため、 40 mg錠と同じ錠剤重量となるように、有効成分の含有率を 2倍にすることにより製した。 比較例 1および 2の結果は表 4および図 2に示した。
[0090] 表 4および図 2から明らかなように、特許文献 2の開示技術では、 f2の値から明らか なように、ルラシドンの含有率を 2倍にしたアルファ化デンプンを含まない 80mg錠で は 40mg錠 2錠と同等の溶出性を示すことはできなかった。
(a)顆粒の処方
[0091] [表 29]
単位： m g
成分 4 0 m. g SE 8 0 m. g SE
/レラシ ドン 4 0 8 0
マンニ ト—ノレ 1 8 8 1 4 8
ク ロス力ノレメ ロースナ トリ ウム 1 6 1 6
ヒ ドロキシプロピノレメ チノレセ /レロース 1 0 1 0
(b)裸錠の処方
[0092] [表 30]
単位： m g
成分 4 0 m g fe 8 0 m g ®
( a ) の顆粒 2 5 4 2 5 4
乳糖 6 2 6 2
ステアリン酸マグネシゥム 4 4 (c)FC錠の処方
[0093] [表 31]
単位 ： m g
成分 4 0 m. g SE 8 0 m. g fe
上記（ b )の裸錠 3 2 0 3 2 0
ヒ ドロキシプロピノレメ チノレセ /レロース 2 . 6 2 . 6
酸化チタン 0 . 8 0 . 8
ポリエチレングリ コール 6 0 0 0 0 . 6 0 . 6
カルナノく口 ゥ 0 . 0 1 0 . 0 1
[0094] <試験 9 >
試験 1の実施例 1〜3にて試作した含量の異なる 3種類の製剤の溶出性を評価した 。結果は、図 3に示した。
図 3から明らかなように、本発明により 1錠中にルラシドンを 20mgから 80mgを含有 する製剤においても、錠剤の含量 (力価）に依存しない同等の溶出性が確認された。 (a)造粒末の処方
[0095] [表 32]
単位： m g
Figure imgf000025_0001
(b)打錠用顆粒/裸錠の処方
[0096] [表 33]
単位： m g
Figure imgf000025_0002
(c)FC錠の処方 [0097] [表 34] 成分 8 0 m g捉 4 0 m g捉 2 0 m g 6E 上記（b )の裸錠 3 2 0 1 6 0 8〇 ヒ ドロキシプ口ピ /レメチノレセ /レロース 3 . 2 5 1 . 9 5 1 . 3 酸化チタン 1 0 . 6 0 . 4 ポリエチレングリコール 6 0 0 0 0 . 7 5 0 . 4 5 0 . 3 力ノレナノく口ゥ 0 . 0 1 0 . 0 0 6 0 . 0 0 4
[0098] <試験 10 >
本願発明の開示技術並びに特許文献 2の開示技術を用いて、錠剤重量がそれぞ れ等しいルラシドン 120mg錠を作製し、両製剤の溶出挙動を評価した。
(a)実験方法
本願発明の製造方法ならびに特許文献 2の製造方法 2 (以下に記載）に基づいてル ラシドン 120mg錠製剤を試作した (表 35)。これら試作した製剤について本願明細書 実施例の C.品質評価 (1)溶出試験に記載の条件を一部変更して溶出試験を実施し た。
溶出試験は、試験溶液である希釈マツタイルベイン緩衝液の pHを ρΗ4·0から ρΗ3·8 に変更して実施した。
[0099] (b)本願発明の製造方法
ルラシドン 8000g、 D-マンニトール 14200g、部分 α化デンプン 8000g、クロスカルメロ ースナトリウム 400gを、流動層造粒機（フローコーター FLF— 30/フロイント産業）に 仕込み、あらかじめ調製しておいた 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を散 布しながら、吸気温度 80°C、吸気風量 7 mVmin,スプレー液速度 200mL/min、アトマ ィズエアー流量 200L/minという条件で造粒した。得られた造粒物を造粒機内で、乾 燥温度 80°C、乾燥時間 10分とレ、う条件で乾燥し、乾燥減量値が 2%以内となってレ、る ことをハロゲン水分計で確認した。得られた造粒物は整粒機 (フィオーレ F-0型）を用 いて整粒した。次に得られた整粒物 18000gとステアリン酸マグネシウム 228gを、混合 機 (コンテナーサイズ 110 L)を用いて回転数 20rpm、混合時間 5分という条件で混合 した。最後に得られたこの混合物を、打錠機 (HT-AP12SS-II/畑鉄工所）を用いて 打錠圧 12.5kNで打錠してルラシドン 120mg錠裸錠を作製した。 [0100] (c)特許文献 2の製造方法 2
ルラシドン 160g、 D-マンニトール 296g、クロスカルメロースナトリウム 32gを、流動層 造粒機（マルチプレックス MP-01/パゥレック）に仕込み、あらかじめ調製しておいた 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を散布しながら、給気温度 60°C、造粒時 間 45分という条件で造粒した。得られた造粒物を造粒機内で、乾燥温度 80°C、乾燥 時間 5分とレ、う条件で乾燥し、乾燥減量値が 1%以内となってレ、ることをハロゲン水分 計で確認した。次に得られた造粒物 254gと乳糖 62gを、混合機 (筒井理化学器械）を 用いて回転数 40rpm、混合時間 30分という条件で混合した。その後、得られた混合物 o
316gとステアリン酸マグネシウム 4gを、混合機 (筒井理化学器械）を用いて回転数 40r pm、混合時間 5分という条件で混合した。最後に得られたこの混合物を、打錠機 (HT -AP12SS-II/畑鉄工所）を用いて打錠圧 12.5kNで打錠してルラシドン 120mg錠裸錠 o
を作製した。
[0101] (d)実験結果
試作した製剤の組成と溶出試験の結果を以下に示す。
[0102] [表 35]
錠剤の組成 o 処方 R P
o
(本出願の開 (特許文献 2の開示技 示技術） 術）
ノレラシ ドン 1 2 0 1 2 0
マンニ トール 2 1 3 2 2 2
部分 α化デンプン 1 2 0 ―
クロス力/レメ口ースナトリ ウム 6 2 4
タブレ トース 70 ― 9 3
ヒ ドロキシプロ ピル
1 5 1 5
メチ /レセ /レロース
ステアリン酸マグネシゥム 6 6
Α斗 4 8 0 4 8 0
溶出举動
時間 （分） 溶出率（％)
10 8 3 5 4
15 9 1 6 6
30 9 5 8 〇
45 9 6 8 4
f2値 ― 3 7 この結果、特許文献 2の開示技術を基に試作したルラシドン 120mg錠と比較して、 本出願の開示技術を基に試作したルラシドン 120mg錠が速溶解性を示すことが確認 された。
[0103] <試験 11 >
本願発明の原薬含量の適用範囲について、製剤の溶出挙動を基に評価した。
(a)実験方法
本願発明の製造方法に基づいてルラシドン 80mg錠を試作した (表 36)。これら試 作した製剤について本願明細書実施例の C.品質評価 (1)溶出試験に記載の条件で 溶出試験を実施した。
[0104] (b)製造方法
ルラシドン、 D-マンニトール、部分 α化デンプン、クロスカルメロースナトリウムを、流 動層造粒機（マルチプレックス MP-01/パゥレック）に仕込み、あら力じめ調製してお いた 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液を散布しながら、給気温度 60°C、造 粒時間 45分あるいは 60分という条件で造粒した。得られた造粒物を造粒機内で、乾 燥温度 80°C、乾燥時間 5分という条件で乾燥し、乾燥減量値が 2%以内となっているこ とをハロゲン水分計で確認した。次に得られた造粒物とステアリン酸マグネシウムを、 混合機 (筒井理化学器械）を用いて回転数 40rpm、混合時間 5分とレ、う条件で混合し た。最後に得られたこの混合物を、打錠機 (HT-AP12SS-II/畑鉄工所)を用いて打 錠圧 10kNで打錠してルラシドン 80mg錠裸錠を作製した。
[0105] (c)実験結果
試作した製剤の組成と溶出試験の結果を以下に示した。
[0106] [表 36] - 80 - 処方 RP-03320 RP -03321 RP -03322 ノレラシ ドン 8 0 8 0 8 0 8 0 マソ二 トール 1 4 2 1 0 4 6 7 3 0 部分 α化デンプン 8 0 8 0 8 0 8 0 ク ロス力/レメ ロ一スナ トリ ゥム 4 4 4 4 ヒ ドロ キシプロ ピノレ
1 0 8 6 4 メチノレセノレロース
ステアリン酸マグネシウム 4 4 3 2
3 2 0 2 8 0 2 4 0 2 0 0 溶出挙動
時間 （分） 溶出率 ( % )
1 0 8 5 7 3 7 1 6 8
1 5 8 9 8 0 8 0 8 1
o
寸 o
3 0 9 3 8 8 8 8 8 9
4 5 9 4 9 0 9 1 9 1 f 2値 6 0 6 0 6 3 この結果、ルラシドンの製剤中の含有量としては 25〜40%の範囲で類似の溶出プ 口ファイルを示す製剤組成であることが確認できた。
[0107] <試験 12 >
本願発明の水溶性高分子結合剤について、製剤の溶出挙動を評価した。
(a)実験方法
本願発明の製造方法に基づいてルラシドン 80mg錠を試作した (表 37)。これら試 作した製剤について本願明細書実施例の C.品質評価 (1)溶出試験に記載の条件で 溶出試験を実施した。
[0108] (b)製造方法
ルラシドン 160 g、 D-マンニトール 284 g、部分 α化デンプン 160 g、クロスカルメロ一 スナトリウム 8 gを、流動層造粒機（マルチプレックス MP-01/パゥレック）に仕込み、 あらかじめ調製しておいた 5%水溶性高分子結合剤溶液を散布しながら、給気温度 6 0°C、造粒時間 45分という条件で造粒した。得られた造粒物を造粒機内で、乾燥温度 80°C、乾燥時間 5分という条件で乾燥し、乾燥減量値が 2%以内となっていることをハロ ゲン水分計で確認した。次に得られた造粒物とステアリン酸マグネシウムを、混合機（ 筒井理化学器械)を用いて回転数 40rpm、混合時間 5分という条件で混合した。最後 に得られたこの混合物を、打錠機 (HT-AP12SS-IIZ畑鉄工所）を用いて打錠圧 10kN で打錠してルラシドン 80mg錠裸錠を作製した。 [0109] (c)実験結果
試作した製剤の組成と溶出試験の結果を以下に示す。
[0110] [表 37]
錠剤の組成
034-1 5 - 80
処方 RP-03326 RP- 03327 RP-033 28
1000
ルラシ ドン 8 0 8 0 8 0 8 0 マンニ 卜一ノレ 1 4 2 1 4 2 1 4 2 1 4 2 部分 α化デンつ ノ 8 0 8 0 8 0 8 〇 クロスカノレメ t; I 、 ~
4 4 4 4 スナト リ ウム
ヒ ドロキシプ i ピル
1 0
メチルセル口一 -ス
ボリ ビニルァ /1 コーノレ 1 0 ―
ポリ ビニノレピ t: ' リ ド ン ― 1 0
ヒ ドロキシプ C i ピル
1 〇 セノレ口 一ス
ステアリ ン酸
4 4 4 4 マグネシゥム
Aき + 3 2 0 3 2 0 3 2 0 3 2 0 溶出挙動
時間 （分） 溶出率（％)
1 0 8 3 5 9 7 8 8 〇
1 5 9 1 7 6 8 2 8 7
3 0 9 5 9 4 8 8 9 1
9 2
4 5 9 6 9 6 9 0
f 2値 5 3 5 6 6 9 この結果、水溶性高分子結合剤にポリビュルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒド ロキシプロピルセルロースを用いた製剤においても、本明細書 P.6「C.品質評価（2) 溶出プロファイルの類似性」の基準を満たす製剤 (類似の溶出プロファイル）となるこ とを確認した。
[0111] <試験 13 >
本願発明の開示技術を用いて作製したルラシドン 20、 40、 80、 120 mg錠 FC錠の溶 出挙動を評価した。
(a)実験方法
本願発明の製造方法に基づいてルラシドン 20、 40、 80、 120 mg錠 FC錠を試作した (表 38)。 [0112] (b)製造方法
ルラシドン 8000g、 D-マンニトール 14200g、部分ひ化デンプン 8000g、クロスカルメロ ースナトリウム 400gを、流動層造粒機（フローコーター FLF—30/フロイント産業）に 仕込み、あらかじめ調製しておいた 5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液を 散布しながら、吸気温度 80°C、吸気風量 1 mVmin,スプレー液速度 200 mL/min,ァ トマイズエアー流量 200 L/minという条件で造粒した。スプレー終了後、乾燥温度 80 °C、乾燥時間 10分という条件で乾燥し、乾燥減量値が 2%以内となっていることをハロ ゲン水分計で確認した。得られた造粒末は整粒機 (フィオーレ F-0型/徳寿工作所） を用いて整粒した。次に得られた整粒末 18000gとステアリン酸マグネシウム 228gを、 混合機 (コンテナーサイズ 110 L/古河アルテック）を用いて回転数 20rpm、混合時間 5分という条件で混合した。得られたこの混合末を、打錠機 (ルラシドン 20、 40、 80錠 裸錠については CLEANPRESS Correct 12HUK/菊水製作所、ルラシドン 120mg錠 裸錠については HT-AP12SS-II/畑鉄工所）を用いて打錠圧約 10kNで打錠してルラ シドン 20、 40、 80、 120mg錠裸錠を作製した。次に、給気温度 80°C、風量 0.6m3/min 、パン回転数 25φπι、スプレー圧 0.15MPa、液速 5g/minとレ、う条件で裸錠をコーティン グしてルラシドン 20、 40、 80、 120mg錠 FC錠を得た。
[0113] (c)溶出試験
日本薬局方溶出試験法第 2法に従い、試作した製剤の溶出試験を実施した。以下 に測定条件を示す。
試験溶液：希釈マツタイルベイン緩衝液 (diluted Mcllvaine buffer, pH3. 8および 4 . 0)
パドル回転数： 50rpm
試験液： 900ml
[0114] (d)実験結果
試作した製剤の組成と溶出試験の結果を以下に示した。
[0115] [表 38] 錠剤の組成
ラ シ ド ラ シ ラ シ ラ シ ド 品名 錠 錠 錠 錠 錠 錠 錠 錠 ラ シ
マ ン ニ
部 分 化デ ン プン
ク ロ ス カ ル メ
ス ナ ト リ ゥ ム
ヒ ド キ シプ ピ /
メ チノレセ 口 一ス
処方 ス テ ア リ ン 酸
マ グ ネ シ ウ ム
小計
ヒ ド ロ キ シプ ロ ピル
メ チノ 一ス
酸化チタ ン
マ ク 口
カ ルナ ゥバ ロ ウ
屮
溶出举動
時間 （分） 溶出率 （％ )
試験液 の
この結果、本出願の開示技術を基に試作したルラシドン 20,40，80，120mg錠 FC錠が 速溶解性を示すことが確認された。
[0116] <試験 13 >
40 mg錠 FC錠 1錠 /20 mg錠 FC錠 2錠、 80 mg錠 FC錠 1錠 /40 mg錠 FC錠 2錠 /20 mg錠 FC錠 4錠、 120 mg錠 FC錠 1錠 /40 mg錠 FC錠 3錠 /20 mg錠 FC錠 6錠の溶出挙 動の類似性を評価した。
(a)実験方法
製造方法、試験方法は、試験 12の溶出挙動」と同様なので省略した。
[0117] (b)実験結果
試作した製剤の溶出挙動とその類似性を以下に示した。 [0118] [表 39]
錠剤 40m g IE 20mg錠 80mg錠 40m g fe 20mg錠 120mg錠 40mg IE 20mg錠
錠剤数 1錠 2錠 1錠 2錠 4錠 1錠 3錠 6錠
溶出率 (％) 溶出率（％) 溶出率（％)
10 77 79 77 78 75 77 90 83
時間 15 90 90 88 86 84 92 94 90
(分） 30 98 98 93 91 90 96 97 94
45 100 100 94 93 92 97 98 95
値 100 85 74 88 83 この結果、すべての製剤において本明細書 P.6「C.品質評価（2)溶出プロファイルの 類似性」の基準を満たすことが確認された。
産業上の利用可能性
[0119] 本発明により N— [4—〔4— (1,2—ベンズイソチアゾール 3—ィル) 1—ピぺラジ 二ル〕一（2R,3R)— 2,3 テトラメチレン一ブチル ]— (l 'R，2'S,3'R,4'S)— 2,3 ビシ クロ〔2，2，1〕ヘプタンジカルボキシイミド '塩酸塩 (ノレラシドン）を有効成分とする崩壊 性が良好な経口製剤において、有効成分の含量が変動しても、同等の溶出挙動を 示す経口投与用製剤を提供することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0120] [図 1]図 1はルラシドンを異なる含有量を有する製剤の溶出プロファイルの比較を示し たものである。特許文献 2の開示技術を用レ、て試作した 1錠中のルラシドンの含有量 が 10mg (4錠）と 40mg (l錠）の製剤について溶出プロファイルを測定した。
[図 2]図 2は、ルラシドンを異なる含有量を有する製剤の溶出プロファイルの比較を示 したものである。特許文献 2の開示技術を用レ、て試作した 1錠中のルラシドンの含有 量が 40mg (2錠）と 80mg (l錠）の製剤について溶出プロファイルを測定した。
[図 3]図 3は、ルラシドンを異なる含有量を有する製剤の溶出プロファイルの比較を示 したものである。本発明の技術を用いて試作した 1錠中のルラシドンの含有量が 20m g (4錠）、 40mg (2錠）と 80mg (l錠）の製剤について溶出プロファイルを測定した。

Claims

Figure imgf000034_0001
で表される N _ [4 _〔4 _ (1 , 2—ベンズイソチアゾール _ 3 _ィル) _ 1 _ピペラジニル
〕 _(21¾，31 ) _ 2, 3 _テトラメチレン_ブチノレ] _(1 '1 ,2'3，3 ，4'3) _ 2，3 _ビシクロ〔
2,2, 1〕ヘプタンジカルボキシイミド '塩酸塩（ノレラシドン）、アルファ化デンプン類、水 溶性賦形剤、水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤。
[2] ルラシドン、アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、水溶性高分 子結合剤を溶解した溶液を用レ、て造粒した経口製剤。
[3] アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、ルラシドン及び水溶性高 分子結合剤を溶解又は分散した液により、造粒した経口製剤。
[4] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖である請求項 1〜3いずれか記載の経口 製剤。
[5] ルラシドン、アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、水溶性高分 子結合剤を溶解した溶液を用いることにより造粒する方法。
[6] アルファ化デンプン類及び水溶性賦形剤を含む混合末を、ルラシドン及び水溶性高 分子結合剤を溶解又は分散した液を用いることにより造粒する方法。
[7] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖である請求項 5記載の造粒方法。
[8] アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)である請 求項:!〜 4レ、ずれか記載の経口製剤。
[9] アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)である請 求項:!〜 4レ、ずれか記載の経口製剤。
[10] 製剤中のルラシドン含有量力 20〜45% (wtZwt)である請求項 1〜4いずれか記 載の経口製剤。
[11] 製剤中のルラシドン含有量力 25〜40% (wtZwt)である（1)から（4)いずれか記 載の経口製剤。
[12] ルラシドンの 1錠中の含量が、 10〜： 160mgである請求項 1〜4いずれか記載の経口 製剤。
[13] ルラシドンの 1錠中の含量力 20〜120mgである請求項 1〜4いずれか記載の経口 製剤。
[14] ルラシドンの 1錠中の含量力 40〜120mgである請求項 1〜4いずれか記載の経口 製剤。
[15] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合量が 製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)である請求項 1〜4いずれか記載の経口製 剤。
[ 16] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、製剤中のルラシドン含有量が 25〜 40% (wt/wt)である請求項 1〜4いずれか記載の経口製剤。
[17] アルファ化デンプン類の配合量が製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)であり、製 剤中のルラシドン含有量が 25〜40% (wt/wt)である請求項 1〜4いずれか記載の 経口製剤。
[18] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合量が 製剤重量に対して 10〜50% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25〜4
0% (wt/wt)である請求項 1〜4いずれか記載の経口製剤。
[19] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合量が 製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25〜4
0% (wt/wt)である請求項 1〜4いずれか記載の経口製剤。
[20] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合量が 製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、ルラシドンの 1錠中の含量力 0〜： 12
Omgである請求項 1〜4レ、ずれか記載の経口製剤。
[21] アルファ化デンプン類のアルファ化率が 50〜95%である請求項 1〜4いずれか記載 の経口製剤。
[22] ルラシドンの平均粒子径が 0. ：!〜 8 x mである請求項 1〜4いずれか記載の経口製 剤。
[23] アルファ化デンプン類中の水可溶分力 30%以下である請求項 1〜4いずれか記載 の経口製剤
[24] 水溶性賦形剤がマンニトールもしくは乳糖であり、アルファ化デンプン類の配合量が 製剤重量に対して 20〜30% (wt/wt)であり、製剤中のルラシドン含有量が 25〜4 0% (wtZwt)であり、ルラシドンの 1錠中の含量が 20〜120 mgである請求項 1〜4 いずれか記載の経口製剤。
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