JP5563985B2 - フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品として有用なフェニルイソニコチン酸誘導体に関するものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１（尿酸トランスポーター１）阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、フェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩等に関するものである。

尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型及びその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。

尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来及び内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。

一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５及び６参照）。

このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。

尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献７及び８参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収及び分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献９参照）。

近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（urate transporter 1、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシド及びベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献１０参照）。

また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献１０参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。

従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬及び予防薬として有用である。

高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１１及び１２参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。

なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１３参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。

キサンチンオキシダーゼ阻害薬として、ある種の２−フェニルイソニコチン酸誘導体（例えば、特許文献２〜４参照）や２−フェニルニコチン酸誘導体（例えば、特許文献５参照）が知られている。しかしながら、本発明の２−フェニル−５−ヒドロキシイソニコチン酸化合物は全く開示されていない。また、ある種の２−フェニル−５−ヒドロキシイソニコチン酸誘導体が、抗炎症作用等（特許文献６及び非特許文献１４参照）を有することが報告されているが、本発明の化合物は開示されていない。上記いずれの文献にも、本発明の化合物がＵＲＡＴ１阻害作用を有することは、何ら記載も示唆もされていない。
特開２０００−００１４３１号公報 国際公開２００６／０２２３７４号パンフレット 国際公開２００７／０４３４５７号パンフレット 国際公開２００７／０９７４０３号パンフレット 国際公開２００８／０７２６５８号パンフレット 米国特許第３７０３５８２号明細書 谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻 第８号，ｐ.１３０９−１３１２ 荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１ Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０ 山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１ Robert A Terkeltaub、N. Engl. J. Med.、２００３年、３４９巻、ｐ．１６４７−１６５５ Ming-Han H. Leeほか3名、Drug Safety、２００８年、３１巻、ｐ.６４３−６６５ Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５ Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５ Gim Gee Teng他２名、Drugs、２００６年、６６巻、ｐ．１５４７−１５６３ Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２ S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５ M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５ Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５ G.L. Walfordほか２名、Journal of Medicinal Chemistry、１９７１年、１４巻、４号、ｐ．３３９−３４４

本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。

即ち、本発明は、
〔１〕 式（Ｉ）

〔式中、
Ｒ^１は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子；
Ｒ^２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ_３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）；
置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
Ｒ^３は、Ｗ又は−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基；
Ｗは、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、又はそれぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ又は５又は６員環ヘテロアリールオキシ；
Ｘは、単結合、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｏ−又は−Ｓ−（Ｒ^５は、水素原子又はＣ_１−６アルキル）；
Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン又はＣ_２−６アルケニレン；
Ｚは、水素原子；水酸基；Ｃ_１−６アルコキシ；フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ；チオール；Ｃ_１−６アルキルチオ；フッ素化Ｃ_１−６アルキルチオ；又はそれぞれハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールもしくは５又は６員環ヘテロアリール（但し、Ｃ_６−１０アリールが環内の隣り合った２つの原子上にそれぞれＣ_１−６アルコキシを有するときは、これらが一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＯＣＦ_２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＦ_２）_２Ｏ−を形成してもよい）；である〕で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕 Ｒ^３が、Ｗ^０又は−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基（Ｗ^０は、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ又は５又は６員環ヘテロアリールオキシであり、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味である）である、前記〔１〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕 Ｒ^１がシアノである前記〔１〕又は〔２〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔４〕 式（Ｉａ）

〔式中、Ｗ^１は、結合部位が窒素原子であり、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキルである〕で表される前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕 Ｗ^１が、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンもしくはモルホリンである、前記〔４〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕 Ｗ^１が、下記式（ＩＩａ）

〔式中、Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ又はフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
Ｒ^３ｂは、水素原子又はフッ素原子；である〕で表されるピペリジンである、前記〔４〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕 Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂがいずれもフッ素原子である、前記〔６〕記載のビアリールイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕 Ｗ^１が、それぞれ置換基を有していないモルホリン又は１，４−オキサゼパンである、前記〔４〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；

〔９〕 式（Ｉｂ）

〔式中、Ｗ^２は、結合部位が炭素原子であり、それぞれハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル又は３〜８員環ヘテロシクロアルキルである〕で表される前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕 Ｗ^２が、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルもしくはテトラヒドロピラニルである、前記〔９記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕 Ｗ^２が、置換基を有していないシクロプロピルである、前記〔９〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕 Ｘが単結合；ＹがＣ_１−６アルキレンである、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕 Ｘが−Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｏ−（Ｒ^５は水素原子又はメチル基）である、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕 ＹがＣ_１−６アルキレンである、前記〔１３〕記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕 Ｚが水素原子である、前記〔１２〕〜〔１４〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕 Ｒ^２が水素原子である前記〔１〕〜〔１５〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕 ＵＲＡＴ１阻害薬である、前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１８〕 前記〔１〕〜〔１６〕の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔１９〕 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔１８〕記載の医薬組成物。
〔２０〕 高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔１９〕記載の医薬組成物。
〔２１〕 血漿尿酸値低下薬である、前記〔１８〕記載の医薬組成物；等に関するものである。

本発明において、各用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「Ｃ_１−６アルキレン」とは、上記Ｃ_１−６アルキルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ_２−６アルケニル」とは、炭素数２〜６の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル等が挙げられる。
「Ｃ_２−６アルケニレン」とは、上記Ｃ_２−６アルケニルから派生する２価の基をいう。
「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基をいい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ_１−６アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「ヒドロキシＣ_１−６アルキル」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシをいう。
「Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基をいい、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
「フッ素化Ｃ_１−６アルキルチオ」とは、１〜３個のフッ素原子で置換された上記Ｃ_１−６アルキルチオをいう。
「モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいう。
「ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ）」とは、１又は２個の水酸基で置換された上記モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルで置換されたアミノをいう。
「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ」とは、上記Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルと上記Ｃ_１−６アルキルで置換されたアミノをいう。

「Ｃ_６−１０アリール」とは、フェニル又はナフチルをいう。
「Ｃ_６−１０アリールオキシ」とは、（Ｃ_６−１０アリール）−Ｏ−で表される基をいい、フェニルオキシ等が挙げられる。
「５又は６員環へテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５又は６員環の芳香族複素環基をいい、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル等が挙げられる。
「５又は６員環へテロアリールオキシ」とは、（５又は６員環へテロアリール）−Ｏ−で表される基をいう。
「Ｃ_３−８シクロアルキル」とは、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１個有していてもよく、上記Ｃ_６−１０アリールと縮合していてもよい３〜８員環のシクロアルキル基をいい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル等が挙げられる。
「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル」とは、上記Ｃ_３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ_３−８シクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ」とは、（Ｃ_３−８シクロアルキル）−ＮＨ−で表される基をいい、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられる。

「Ｃ_３−８シクロアルコキシ」とは、（Ｃ_３−８シクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいい、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキル」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１個有していてもよく、上記Ｃ_６−１０アリールと縮合していてもよい３〜８員環のヘテロシクロアルキル基をいい、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、１−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル等が挙げられる。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル」とは、上記３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルキルをいう。
「３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルコキシ」とは、上記３〜８員環ヘテロシクロアルキルで置換された上記Ｃ_１−６アルコキシをいう。
「３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ」とは、（３〜８員環ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−で表される基をいう。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体において、Ｒ^１として、シアノ又はトリフルオロメチルが好ましく、シアノがより好ましい。Ｒ^２として、水素原子、フッ素原子、Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシが好ましく、水素原子がより好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体は、例えば、以下の製法１〜７に記載の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis（第４版）に記載の方法）に従い、適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロ波の照射を利用してもよい。
〔製法１〕

式中、Ｌはハロゲン原子であり、Ｐ^１はカルボキシ基の保護基であり、Ｐ^２は水酸基の保護基であり、Ｒ^ａは水素原子又はＣ_１−６アルキル（但し、２つのＲ^ａは互いに異なっていてもよく、また、互いに結合して環を形成していてもよい）であり、Ｒ^１〜Ｒ^３は前記と同じ意味をもつ。

化合物（１）と化合物（２）とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量のパラジウム触媒存在下、カップリング反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。また、非プロトン性溶媒中、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、Ｒ^３がＷであり、かつＷが結合部位に窒素原子を有するヘテロシクロアルキルである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。
〔製法２〕

式中、環Ｗ^１は結合部位が窒素原子であるヘテロシクロアルキルであり、Ｌ^１はフッ素原子又は塩素原子であり、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ意味をもつ。

化合物（３）と、化合物（４）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、相間移動触媒の存在下又は非存在下、置換反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉａ）を製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、前記記載の芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基が挙げられる。相間移動触媒としては、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、１８−クラウン−６等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、Ｒ^３がＷであり、かつＷが結合部位が炭素原子であるヘテロシクロアルキル又はシクロアルキルである化合物（Ｉｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。
〔製法３〕

式中、環Ｗ^２はシクロアルキル又は結合部位が炭素原子であるヘテロシクロアルキルであり、Ｌ^２はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^ａは前記と同じ意味をもつ。

化合物（５）と化合物（６）とを、カップリング反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉｂ）を製造することができる。カップリング反応は前記製法１に記載の条件で行うこともできる。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、Ｒ^３が−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、かつＸが単結合である化合物（Ｉｃ）は、例えば、製法４の方法で製造することもできる。
〔製法４〕

式中、Ｌ^２、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^ａ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味をもつ。

化合物（５）と化合物（７）とを、カップリング反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉｃ）を製造することができる。カップリング反応は、前記製法１に記載の条件で行うこともできる。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、Ｒ^３が−Ｘ−Ｙ−Ｚであり、かつＸが−Ｏ−である化合物（Ｉｄ）は、例えば、製法５の方法で製造することもできる。
〔製法５〕

式中、Ｌ^３はハロゲン原子であり、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙ及びＺは前記と同じ意味をもつ。

化合物（８）を、化合物（９）を用いて、置換反応を行った後、保護基を除去することにより、本発明の化合物（Ｉｄ）を製造することができる。置換反応は、前記製法２に記載の条件で行うこともできる。

前記製法の原料として用いられる化合物（３）は、例えば、製法６の方法で製造することもできる。

〔製法６〕

式中、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^ａは前記と同じ意味をもつ。

化合物（１０）と化合物（１１）とを、カップリング反応に供することにより、化合物（３）を製造することができる。カップリング反応は、前記製法１に記載の条件で行うこともできる。

前記製法の原料として用いられる化合物（５）は、例えば、製法７の方法で製造することもできる。

〔製法７〕

式中、Ｌ^４は、ハロゲン原子であり、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｐ^１、Ｐ^２、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^ａは前記と同じ意味をもつ。

化合物（１２）をホウ素化反応に供することにより、化合物（１３）を製造することができる。ホウ素化反応は、例えば、J. Org. Chem. Vol.68, p.3729 (2003)、Synthesis, Vol.18, p.2805 (2003)、Bioorg. Med. Chem. Vol.13, p.2859 (2005)等に記載の方法に従って行うことができる。化合物（１３）と化合物（１１）とをカップリング反応に供することにより、化合物（１４）を製造することができる。カップリング反応は、前記製法１に記載の条件で行うこともできる。化合物（１４）を、常法に従いスルホニルエステル化反応に供することにより、化合物（５）を製造することができる。

本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、Ｃ_１−６アルキル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキサン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体のうち、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。

本発明において、プロドラッグとは、生体内において式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物をいう。本発明の式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、カルボキシ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。水酸基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のＣ_６−１０アリール−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ_１−６アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯ−；Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−Ｃ_１−６アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステル及びアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等のＣ_１−６アルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のＣ_３−８シクロアルキル−ＯＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキレン基等を挙げることができる。

本発明において、薬理学的に許容される塩には、水又はエタノール等の薬理学的に許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。

本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。

これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。

例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性もしくは徐放性製剤とすることもできる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることもできる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害活性を発現して尿酸生成を抑制し、尿酸排泄を促進する。従って、本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

参考例１
２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
ジイソプロピルアミン（９．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で２．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（３５．７ｍＬ）を滴下し、１５分間攪拌した。２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて２時間攪拌した。反応溶液に過剰量のドライアイスを加え、室温にて１時間攪拌後、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（１５．９ｇ）を得た。
この化合物（１５．９ｇ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１１．５ｇ）を加え、１３０ ℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（１４４ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、２−ブロモ−５−ヒドロキシイソニコチン酸（１５．４ｇ）を得た。
この化合物（１５．４ｇ）をエタノール（１４０ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（３３．５ｇ）を０℃で１５分間かけて滴下後、２４時間過熱還流した。放冷後、反応溶液を減圧下、濃縮し、２−ブロモ−５−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（１７．３ｇ）を得た。
この化合物（１７．３ｇ）をジクロロメタン（７０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．７ｇ）を加えた後、クロロメチルメチルエーテル（１１．３ｇ）を０℃で１０分間かけて滴下し、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（１４．９ｇ）を得た。

参考例２
２−(３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．３２ｇ）、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．６８ｇ）およびフッ化セシウム（０．７５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ）を加え、１１０℃で７時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．４５ｇ）を得た。

参考例３
２−[３−シアノ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル]−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０８ｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．０９ｇ）を加え、５５℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．０６ｇ）を得た。

参考例４
５−ベンジルオキシ−２−（３−シアノ−４−モルホリノフェニル）イソニコチン酸エチル
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で２．６M ｎ−ブチルリチウム ヘキサン溶液（１２．０ｍＬ）を滴下し、３時間攪拌した後、反応溶液に過剰量のドライアイスを加えた。室温にて１２時間攪拌後、水（１００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した後、水相に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加え、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、ヨードエタン（０．７１ｇ）および炭酸カリウム（０．６３ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸エチル（２．９４ｇ）を得た。
水素化ナトリウム（ミネラルオイル４０%添加、０．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（１．５４ｇ）を加え、室温で５分間攪拌した後、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸エチル（２．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、５−ベンジルオキシ−２−ブロモイソニコチン酸エチル（２．４０ｇ）を得た。
この化合物（０．３０ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）に溶解し、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（０．１３ｇ）およびフッ化セシウム（０．１５ｇ）を加えた後、アルゴン雰囲気下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、５−ベンジルオキシ−２−ブロモイソニコチン酸エチル（０．１２ｇ）を得た。
この化合物（０．０８ｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解した後、モルホリン（０．１１ｇ）を加え、５５℃で１５時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。

参考例５
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンゾニトリル（４．７０ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（４．３５ｇ）および酢酸カリウム（４．８０ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で、パラジウム（ＩＩ）アセタート（０．１１ｇ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（４．９７ｇ）、炭酸セシウム（７．９７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９４ｇ）および水（１２ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水およびジクロロメタンを加え、不溶物をセライトに通し除去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（４．３３ｇ）を得た。

参考例６
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（４．３３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）混合溶液に、パラジウム炭素（０．７７ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（１．７５ｇ）を得た。

参考例７
２−（３−シアノ−４−プロポキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０７ｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−ヨードプロパン（０．０７ｇ）および炭酸カリウム（０．０７ｇ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。

参考例８
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．１６ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１２ｇ）を加えた後、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６ｇ）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加え、ジクロロメタンを加えて有機層を分離した後、減圧下、濃縮し、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。

参考例９
２−（４−ブチル−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０５ｇ）のトルエン（０．７５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ブチルボロン酸（０．０１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１ｇ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．０２ｇ）を得た。

参考例１０
２−（３−シアノ−４−フェネチルフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−（３−シアノ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．２１ｇ）のトルエン（１．２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、トランス−２−フェニルビニルボロン酸（０．０７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０８ｇ）および炭酸カリウム（０．０９ｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、２−［３−シアノ−４−（（Ｅ）スチリル）フェニル］−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．１２ｇ）を得た。
この化合物（０．０８ｇ）をメタノール（１．８ｍＬ）および酢酸エチル（１．８ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．０１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液）により精製し、標記化合物（０．０８ｇ）を得た。

参考例１１
２−（４−ベンジルオキシ−３−シアノ−５−メチルフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル
２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（１．６６ｇ）、ビス(ピナコラート)ジボロン（１．５４ｇ）および酢酸カリウム（１．６２ｇ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン（０．１３ｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水およびジエチルエーテルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、ジエチルエーテルで抽出した。つづいて、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で２−ブロモ−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（１．６０ｇ）、炭酸セシウム（２．６９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）および水（２．２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水および酢酸エチルを加え、不溶物をセライトに通し除去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（１．６７ｇ）を得た。

参考例１２〜１６
参考例４と同様の方法により参考例１２の化合物を、参考例５と同様の方法により参考例１３〜１４の化合物を、参考例７と同様の方法により参考例１５の化合物を、参考例９と同様の方法により参考例１６の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。

実施例１
２−（３−シアノ−４−モルホリノフェニル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸
５−ベンジルオキシ−２−（３−シアノ−４−モルホリノフェニル）イソニコチン酸エチル（０．０４７ｇ）のメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合溶液に、ぎ酸アンモニウム（０．００３ｇ）、パラジウム炭素（０．０１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。アルゴン雰囲気下とした後、不溶物をセライトに通し除去し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン溶液＝０．０５〜０．５０）により精製し、２−（３−シアノ−４−モルホリノフェニル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（０．０２５ｇ）を得た。
この化合物（０．０２５ｇ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４ｇ）を加え、３５℃で２４時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸および水を加えた後、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０１６ｇ）を得た。

実施例２
２−（４−ブチル−３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸
２−（４−ブチル−３−シアノフェニル）−５−メトキシメトキシイソニコチン酸エチル（０．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０１ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した後、２ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（０．４８ｍＬ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。これを減圧下、５０℃で１２時間乾燥し、標記化合物（０．０１ｇ）を得た。

実施例３〜１４
実施例１と同様の方法により、実施例３、６及び８の化合物を、実施例２と同様の方法により実施例４、５、７及び９〜１４の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。

実施例１５〜８６
実施例２と同様の方法により、実施例１５〜８６の化合物を、それぞれ対応する原料を用いて合成した。

実施例８７
実施例１と同様の方法により、実施例８７の化合物を対応する原料を用いて合成した。

上記参考例化合物１〜１６及び実施例化合物１〜８７の化学構造式及び^１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜１１に示す。

表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ．は参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は実施例番号、Ｓｔｒｃは化学構造式、Ｓｏｌｖは^１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒、Ｂｎはベンジル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、ＭＯＭはメトキシメチル基、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、それぞれ示す。

試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。

（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ_５０)を算出した（表１２）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。

試験例２
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（日本ベクトン・ディッキンソン社製）に９０〜９５％ｃｏｎｆｌｕｅｎｔになるよう播種し、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ_２条件下にて培養を行った。１穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、１穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に^１４Ｃで標識された尿酸（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。

（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液及びアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷冷した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の１０μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表１３）。

阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性

本発明の式（Ｉ）で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ及びＵＲＡＴ１阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用及び尿酸排泄促進作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   〔式中、
   Ｒ^１は、シアノ、トリフルオロメチル又は塩素原子；
   Ｒ^２は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、水酸基、アミノ、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、フッ素化Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_２−６アルケニル、モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ヒドロキシ（モノ（ジ）Ｃ_１−６アルキルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ又は３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ（ここで、当該Ｃ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、並びにＣ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ及び３〜８員環ヘテロシクロアルキルＣ_１−６アルコキシにおける３〜８員環ヘテロシクロアルキル及びＣ_３−８シクロアルコキシ部分は、それぞれ置換基群αから選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい）；
   置換基群αは、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
   Ｒ^３は、Ｗ又は−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基；
   Ｗは、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、又はそれぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ又は５又は６員環ヘテロアリールオキシ；
   Ｘは、単結合、−Ｎ（Ｒ^５）−、−Ｏ−又は−Ｓ−（Ｒ^５は、水素原子又はＣ_１−６アルキル）；
   Ｙは、Ｃ_１−６アルキレン又はＣ_２−６アルケニレン；
   Ｚは、水素原子；水酸基；Ｃ_１−６アルコキシ；フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ；チオール；Ｃ_１−６アルキルチオ；フッ素化Ｃ_１−６アルキルチオ；又はそれぞれハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６−１０アリールもしくは５又は６員環ヘテロアリール（但し、Ｃ_６−１０アリールが環内の隣り合った２つの原子上にそれぞれＣ_１−６アルコキシを有するときは、これらが一緒になって−ＯＣＨ_２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、−ＯＣＦ_２Ｏ−又は−Ｏ（ＣＦ_２）_２Ｏ−を形成してもよい）；である〕で表されるフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
2. Ｒ^３が、Ｗ^０又は−Ｘ−Ｙ−Ｚで表される基（Ｗ^０は、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル、３〜８員環ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、３〜８員環ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ又は５又は６員環ヘテロアリールオキシであり、Ｘ、Ｙ及びＺは前記と同じ意味である）である、請求項１記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
3. Ｒ^１がシアノである請求項１又は２記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
4. 式（Ｉａ）
   

   

   
   〔式中、Ｗ^１は、結合部位が窒素原子であり、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキルである〕で表される請求項１〜３の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
5. Ｗ^１が、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンもしくはモルホリンである、請求項４記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
6. Ｗ^１が、下記式（ＩＩａ）
   

   

   
   〔式中、Ｒ^３ａは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ又はフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ；
   Ｒ^３ｂは、水素原子又はフッ素原子；である〕で表されるピペリジンである、請求項４記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
7. Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂがいずれもフッ素原子である、請求項６記載のビアリールイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
8. Ｗ^１が、それぞれ置換基を有していないモルホリン又は１，４−オキサゼパンである、請求項４記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
9. 式（Ｉｂ）
   

   

   
   〔式中、Ｗ^２は、結合部位が炭素原子であり、それぞれハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよいＣ_３−８シクロアルキル又は３〜８員環ヘテロシクロアルキルである〕で表される請求項１〜３の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
10. Ｗ^２が、それぞれ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フッ素化Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ及びフッ素化Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる基を１〜３個有していてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシルもしくはテトラヒドロピラニルである、請求項９記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
11. Ｗ^２が、置換基を有していないシクロプロピルである、請求項９記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
12. Ｘが単結合；ＹがＣ_１−６アルキレンである、請求項１〜３の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
13. Ｘが−Ｎ（Ｒ^５）−又は−Ｏ−（Ｒ^５は水素原子又はメチル基）である、請求項１〜３の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
14. ＹがＣ_１−６アルキレンである、請求項１３記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
15. Ｚが水素原子である、請求項１２〜１４の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
16. Ｒ^２が水素原子である請求項１〜１５の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
17. 下記の群から選択されるフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩：
    

    
18. ＵＲＡＴ１阻害薬である、請求項１〜１７の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
19. 請求項１〜１７の何れかに記載のフェニルイソニコチン酸誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
20. 高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項１９記載の医薬組成物。
21. 高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項２０記載の医薬組成物。