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WO2006010557A1 - D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO2006010557A1
WO2006010557A1 PCT/EP2005/007956 EP2005007956W WO2006010557A1 WO 2006010557 A1 WO2006010557 A1 WO 2006010557A1 EP 2005007956 W EP2005007956 W EP 2005007956W WO 2006010557 A1 WO2006010557 A1 WO 2006010557A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
group
chlorine
substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2005/007956
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English (en)
French (fr)
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WO2006010557A8 (de
Inventor
Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Peter Eickelmann
Leo Thomas
Edward Leon Barsoumian
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Priority claimed from DE102004046012A external-priority patent/DE102004046012A1/de
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Priority to EP05775126A priority patent/EP1773800A1/de
Priority to JP2007522988A priority patent/JP2008508213A/ja
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Definitions

  • the present invention relates to D-glucopyranosyl-phenyl-substituted cyclen of the general formula I.
  • a further subject of this invention relates to medicaments containing a compound of the formula I according to the invention and to the use of a compound according to the invention for the preparation of a medicament for the treatment of metabolic diseases.
  • processes for the preparation of a medicament and of a compound according to the invention are the subject of this invention.
  • the object of the present invention is to disclose novel pyranosyl-substituted phenyls, in particular those which have an activity with respect to sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2.
  • a further object of the present invention is to show pyranosyl-substituted phenylene which, in vitro and / or in vivo, has an increased inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT2 and / or has improved pharmacological or pharmacokinetic properties in comparison with known structurally similar compounds ,
  • a first subject of the present invention are D-glucopyranosyl-phenyl-substituted cyclen of the general formula I.
  • Cy is a 5- or 6-membered saturated or monounsaturated carbocycle which in the ring may have one, two or three heteroatoms independently selected from N, O and S, and which is substituted with R 4 , R 5 and R 6 via a single bond and with R 3 via a single or a double bond, and
  • SO or SO 2 can be replaced, and
  • Methylene or methanylylidene bridges may be independently substituted by CH 3 or F;
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-10 -cycloalkyl, C 5-10 cycloalkenyl, C 5-1 o-cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, C 1-4 - alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, aminocarbonyl, carbonyl, di- (Ci -3 alkyl) aminocarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyI, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- (Ci. 4 alkyl) piperazine 1-ylcarbonyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, amino, C 1-4 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) -amino,
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 -alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals wherein in N-heterocycloalkyl radicals a methylene group is replaced by CO or SO 2 - A - can be, and
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, cyano or nitro, where alkyl radicals may be mono- or polysubstituted by fluorine, or
  • R 1 and R 2 may be linked together such that R 1 and R 2 together form a C 3-5 alkylene , C 3 .
  • 5- alkenylene or butadienylene bridge form which may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxyl, Ci -3 - alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted, and in the one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , and in which in the case of a butadienylene bridge one or two methine groups can be replaced by an N atom,
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-10 -cycloalkyl, C 5-10 cycloalkenyl, C 5-10 cycloalkenylC 1-3 alkyl, aryl, heteroaryl, arylC 1-3 alkyl, heteroarylC 1-3 alkyl, C 1-10 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Aminocarbonyl, C 1-4 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- ( Ci -4 alkyl) piperazin-1-ylcarbonyl, hydroxy carbonyl, Ci- 4 al
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl groups may be partly or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and Ci -3 alkyl substituted can, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups independently of one another may be replaced by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 , or
  • R 3 represents a group Y connected via a double bond with Cy
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, nitro, amino, C 1-4 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) amino,
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together form a C 2-6 alkylene or C Form 4-6 alkenylene bridge which is partially or fully fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C- ⁇ -3 -alkoxy and C- ,.
  • 3 alkyl may be substituted and in which one or two methylene groups may be independently replaced by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , or
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together with the two adjacent atoms of the Cy cycle form a fused saturated or unsaturated group form mono- or polyunsaturated 5- or 6-membered carbocycle in which one or two methylene groups independently of one another by O, S,
  • CO, SO, SO 2 or NR N and / or one or two methine groups may be replaced by N, and the one or more fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, and C- ⁇ -3 alkyl or mono- or in the case of an aromatic fused cyclic group may be mono- or disubstituted by identical or different substituents L,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, C ⁇ -alkyl, C 1-3 -alkoxy or methyl or methoxy substituted by 1 to 3 fluorine atoms, or
  • R 4 and R 5 are linked together in such a way that R 4 and R 5 together form a C 1-4 .
  • Alkylene or C 2-4 alkenylene bridge which forms a fused or bridged cycle with 2, 3 or 4 atoms of the Cy cycle and the partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chloro, hydroxy, C-, 3- alkoxy and C 1-3 -alkyl, and in which one or two methylene groups independently of one another by O, S, CO , SO, SO 2 or NR N may be replaced, and
  • R 6 is hydrogen, C 1-3 -alkyl or fluorine, or
  • R 4, R 5 and R 6 are joined together such that R 4, R 5 and R 6 together form a C 3- 6--alkanetriyl bridge zuammen with the Cy ring. forms a bridged bicyclic " or a tricyclic system, wherein the alkanetriyl bridge mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted and in which one or two methylene groups may independently be replaced by O, CO, SO 2 or NR N , and
  • Cycloalkenylidene residues 1-3 -alkylsulfanyl and C 1-3 alkyl may be substituted partly or totally fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, Ci -3 alkoxy, C, and
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, chlorine, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-4 alkoxy, cyano or nitro, and
  • cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkylidene and cycloalkenylidene radicals one or two methylene groups may independently be replaced by O, S, CO, SO, SO 2 or NR N , or Y represents a group according to the sub-formula
  • D is carbonyl or sulfonyl
  • R ⁇ is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, trifluoromethyl, or Ci -3 alkyl means,
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl, C 3-10 -CyClOaIkYl-, C5-I0 - cycloalkenyl, C 3 i 0 - cycloalkyl-Ci -3 alkyl, C 5 i 0 cycloalkenyl-C 1-3 alkyl, aryl,
  • Heteroaryl, aryl-Ci -3 alkyl, or heteroaryl-Ci -3 alkyl means,
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, cyano, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, or
  • R B and B are joined together to form a heterocyclic ring selected from pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and 4- (C 1-4 alkyl) piperazine, wherein the heterocyclic ring is bonded to the group D via the imino group,
  • R N independently of one another are H or C 1-4 -alkyl
  • L are independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-3 -alkyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, difluoromethoxy,
  • R 7a , R 7b , R 7c, R 7d independently of one another have a meaning selected from the group hydrogen, (Ci -18 alkyl) carbonyl, (Ci -18 alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl and aryl- (Ci -3 -alkyI) - possess carbonyl,
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are to be understood as meaning phenyl or naphthyl groups which may be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyi, imidazolyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • heteroaryl groups independently of one another may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L;
  • N-heterocycloalkyl radical mentioned in the definition of the abovementioned radicals is to be understood as meaning a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring, which represents a further optionally substituted imino group or an O or S atom may have in the ring, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • the compounds of the general formula 1 according to the invention and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, in particular SGLT2.
  • compounds of the invention may have an inhibitory effect on the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT1. Compared to a possible inhibitory effect on SGLT1, the compounds of the invention preferably selectively inhibit SGLT2.
  • the present invention also relates to the physiologically tolerable salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • the use of the compounds according to the invention, including the physiologically tolerable salts, including the compound (D1) explicitly excluded or one of its physiologically acceptable salts, as a medicament is also an object of this invention.
  • compositions containing at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt according to the invention including the above explicitly excluded compound (D1) or one of its physiologically acceptable salts, besides optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound, including the above-explicitly excluded compound (D 1) or one of its physiologically acceptable salts, for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions which can be influenced by inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or one of its physiologically acceptable salts, including the above explicitly excluded compound (D1) or one of its physiologically acceptable salts, for the manufacture of a medicament which is suitable for the treatment of metabolic diseases.
  • Another object of this invention is the use of at least one compound of the invention or - one of its physiologically acceptable salts, including the above explicitly excluded compound (D1) or one of its physiologically acceptable salts, for the preparation of a medicament for inhibiting the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT, in particular SGLT2.
  • a method for producing a medicament according to the invention is the subject of this invention, characterized in that non-chemical way a compound of the invention or one of its physiologically acceptable salts, including the above explicitly excluded compound (D1) or one of its physiologically acceptable salts, in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated.
  • the present invention also provides a process for the preparation of the compounds of general formula I according to the invention, characterized in that
  • R 1 is H, C 1-4 -alkyl, (C 1-8 -alkyl) carbonyl, (C 1-18 -alkyl) oxycarbonyl, arylcarbonyl. or
  • Aryl- (C 1-3 alkyl) carbonyl in which the alkyl or aryl groups may be monosubstituted or polysubstituted by halogen;
  • R 8c , R 8d independently of one another have meanings given previously and below for the radicals R 7a , R 7b , R 70 , R 7d , a benzyl group or an R a R b R c Si group or a ketal or acetal group in particular an alkylidene or arylalkylidene ketal or acetal group, in each case two adjacent radicals R 8a , R 8b , R 8c , R 8d a cyclic ketal or acetal group or a 1, 2-di (C 1-3 alkoxy ) -1 may form 2-di (C 1.
  • alkyl) -ethylene bridge wherein the above-mentioned ethylene bridge together with two oxygen atoms and the associated two carbon atoms of the pyranose ring form a substituted dioxane ring, particularly a 2 , 3-dimethyl-2,3-di (Ci -3 ⁇ alkoxy) - 1, 4-dioxane ring, and wherein alkyl, aryl and / or benzyl mono- or polysubstituted with halogen or C 1-3 Alkoxy and benzyl groups may also be substituted with a di (C 1-3 alkyl) amino group; and
  • R a , R b , R c independently of one another are C 1-4 -alkyl, aryl or arylC 1-3 -alkyl, in which the aryl or alkyl groups may be mono- or polysubstituted by halogen;
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups, preferably phenyl groups;
  • a protective moiety used in the reactions described above according to process a) or b) is split off again and / or
  • a compound of general formula I thus obtained is selectively derivatized or substituted on a hydroxy group and / or
  • a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for the pharmaceutical application into its physiologically tolerated salts.
  • R 1 to R 6 , Y, Z, Cy, L, R N , R 7a , R 7b , R 7c , R 7d , R have ⁇ , D, B, R B , the meanings given above and below.
  • radicals, substituents or groups in a compound may have the same or different meanings.
  • aryl used above and below for example in the groups Y, R 1 and R 3 , preferably denotes phenyl.
  • the aryl group, in particular the phenyl group may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • heteroaryl used above and below, for example in the groups Y, R 1 and R 3 , preferably denotes pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl or thiadiazolyl.
  • the heteroaryl group may be monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals L.
  • Cy cycle Preferred meanings of the Cy cycle are cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1, 3-dioxane, 1, 4-dioxane, tetrahydrothiophene, dithiolane and 1, 3-dithiane,
  • a methylene group may be replaced by CO, and which are substituted as previously indicated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon-bonded H atoms may be replaced by fluorine.
  • preferred meanings of the group Cy are selected from tetrahydrofuranone, tetrahydropyranone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • Preferred meanings of such monounsaturated Cy are cyclopentene and cyclohexene.
  • this double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy cycle particularly preferred meanings of the Cy cycle are cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, tetrahydrofuran and 1,3-dioxane, which are substituted as indicated above with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon atoms bound to carbon may be replaced by fluorine.
  • the compounds of the formula I according to the invention can be divided into two embodiments. According to a first embodiment, preference is given to those compounds of the formula I according to the invention in which the group Cy is a 6-membered saturated or monounsaturated carbocycle having in the ring one, two or three, preferably one or two heteroatoms independently selected from N, O and S, and
  • a methyl group may be replaced by CO or a suifanyl group by SO or SO 2 , and
  • preferred Cy cycles are cyclohexane, piperidine, piperazine, morpholine, tetrahydropyran, 1,3-dioxane, 1,4-dioxane and 1,3-dithiane in which one
  • Methylene group may be replaced by CO, and as previously stated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are substituted, and in which one or more carbon-bonded H atoms may be replaced by fluorine.
  • a methyl group is replaced by CO in the above cyclic groups
  • preferred meanings of the group Cy are selected from tetrahydropyranone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • a preferred meaning of such monounsaturated Cy cycles is cyclohexene.
  • this double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy are cyclohexane, cyclohexene, piperidine, piperazine and 1,3-dioxane, which are substituted as indicated above with R 3 , -R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon-bonded H- Atoms may be replaced by fluorine.
  • those compounds of the formula I according to the invention are preferred in which the group Cy is a 5-membered saturated or monounsaturated carbocycle having in the ring one, two or three, preferably one or two heteroatoms independently selected from N, O and S, and
  • a methylene group may be replaced by CO or a sulfanyl group by SO or SO 2 , and
  • preferred Cy's are cyclopentane, pyrrolidine, tetrahydrofuran, dithiolane and tetrahydrothiophene, in which a methylene group may be replaced by CO and which are substituted with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 as indicated above, and in which one or more carbon atoms bound to carbon may be replaced by fluorine.
  • a methylene group is replaced by CO in the cyclic groups indicated above, a preferred meaning of the group Cy is tetrahydrofuranone.
  • one double bond may be present in the groups previously indicated as being preferred for Cy.
  • a preferred meaning of such monounsaturated Cy cycles is cyclopentene.
  • this double bond may also be part of a fused cyclic system.
  • Cy are cyclopentane, pyrrolidine and tetrahydrofuran, which are substituted as previously indicated with R 3 , R 4 , R 5 and R 6 , and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms may be replaced by fluorine.
  • R 3 is preferably in the 3- or 4-position to the bridge Z, more preferably in the 4-position to the bridge Z.
  • the radical R 3 is preferably in the 3-position to the bridge Z.
  • V1, V2 independently of one another denote C or N,
  • U2 U3, U4 independently of one another denote C, N, O, CO or SO 2 ,
  • V1, V2 independently of one another denote C or N,
  • U1 U2, U3 ⁇ independently C, N, O, CO or SO 2 mean
  • R 1 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-10 -cycloalkyl, C 5-10 -cycloalkenyl, C ⁇ -Alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C- M -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl, C 1-4 alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkyloxy .
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 .
  • group R 1 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl, dioxanyl and trioxanyl.
  • group R 1 is an N-heterocycloalkyl radical in which a methylene group is replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 1 are selected from the group consisting of pyrrolidines, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 1 particularly preferably denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 3-10 -cycloalkyl, C 5 i 0 cycloalkenyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy or cyano, wherein, in the cycloalkyl and cycloalkenyl groups or two methylene units are independently replaced by O or CO replaced and alkyl, alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated.
  • radicals R 1 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy, cyclopentyloxy and cyano, in particular chlorine and methyl.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro and methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms.
  • radical R 2 are hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy and methyl, in particular hydrogen and methyl.
  • R 1 and R 2 may be linked together such that R 1 and R 2 together preferably a C 3-4 alkylene or Butadienylene bridge in which one or two methylene units may be replaced independently of one another by O, NR N or CO, and in which in the case of a butadienylene bridge a methine group may be replaced by an N atom.
  • the interconnected radicals R 1 and R 2 together with the phenyl ring to which they are attached preferably form a bicyclic ring system selected from indane, dihydroindole, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, dihydroquinolinone, tetrahydroisoquinoline, dihydroisoquinolinone, tetrahydronaphthalene, naphthalene, quinoline or isoquinoline.
  • R 3 has the meanings listed above. In the event that R 3 is bonded to an N atom, R 3 is preferably not halogen or alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or arylsulfanyl.
  • R 3 is preferably hydrogen, fluorine, chlorine, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 2- e alkenyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyl-methyl, C 5-10 cycloalkenyl, C 3 i 0 -Cycloa -alkenyl-methyl, aryl, heteroaryl, C 1-4!
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals are partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted can be, and
  • cycloalkyl and cycloalkenyl radicals one or two methylene groups can be replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , and
  • N-heterocycloalkyl radicals a methylene group may be replaced by CO or SO 2 ,
  • aryl and heteroaryl are as defined above and aryl and heteroaryl groups may be independently of one another mono- or disubstituted by identical or different radicals L substituted.
  • group R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical in which one or two methylene groups are replaced independently of one another by O, S, CO, SO or SO 2 , preferred meanings of the group R 3 are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl , Tetrahydrofuranonyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranonyl and dioxanyl.
  • group R 3 is an N-heterocycloalkyl radical in which one methylene group has been replaced by CO or SO 2
  • preferred meanings of the radical R 3 are selected from the group consisting of pyrrolidinone, piperidinone, piperazinone and morpholinone.
  • R 3 in particular for the case that R 3 is attached to a carbon atom, are hydrogen, cyano, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, Ci -4 alkyloxy, C 3- io-cycloalkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, phenyl, C ⁇ alkylcarbonyl, C 1-4 alkyloxycarbonyl, N-pyrrolidinone-yl, pyrazolyl, tetrazolyl, and hydroxy, and
  • R 3 is particularly preferably hydrogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, Ci -4 alkylcarbonyl or C 1-4 -alkylsulfonyl, wherein in the cycloalkyl groups one or two methylene units are independently replaced by O or CO and alkyl radicals may be mono- or polyfluorinated, and wherein a phenyl, pyrazolyl or tetrazolyl radical may be mono- or disubstituted by identical or different substituents L. ,
  • radicals R 3 are hydrogen, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl, phenyl, methoxy, ethoxy, isopropyloxy, cyclopentyloxy, methoxycarbonyl, N-pyrrolidinonyl, 1H-pyrazol-1-yl, 2H-Jetrazol-5-yl and 2-methyl-2H-tetrazol-5-yl, and
  • R 3 is very particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl or methylcarbonyl.
  • the group Y is preferably oxygen, C 1-6 -alkyl-methylidene, C 2 . 6 alkynyl 'methylidene, C 2-6 alkenyl-methylidene, Cs-y-cycloalkyl-methylidene or Cs-y-cycloalkylidene,
  • alkyl, Alkenyi- and alkynyl groups may be partly or completely fluorinated and mono- or disubstituted independently of one another by substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and C 1-3 alkyl substituted, and
  • the above-mentioned unsubstituted methylidene group or the above-mentioned monosubstituted methylidene groups may be easily substituted with fluorine, C 1-3 alkyl, trifluoromethyl or cyano, and
  • a methylene group may be replaced by O, S or NR N or an ethylene group may be replaced by -NR N -CO-, -CO-NR N -, -O-CO- or -CO-O-.
  • a substituted cycloalkylidene group is preferably selected from the group consisting of dihydrofuranylidene, dihydropyranylidene, dihydrothiophenylidene, pyrrolidinylidene, piperidinylidene, dihydrofuranonylidene, dihydropyranonylidene, pyrrolidinone ylidene, N-methylpyrrolidinonylidene, piperidinonylidene and N-methylpiperidinonylidene.
  • Very particularly preferred meanings of the group Y are oxygen, C 1-6 -alkylmethylidene, C 3-8 -cycloalkyl-methylidene
  • Examples of the very particularly preferred meanings of the group Y are oxygen, ethylidene, isobutylidene, cyclopentylmethylidene and cyclopentylidene.
  • Y preferably denotes a group according to the partial formula T.
  • R ⁇ is hydrogen, fluorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-3 -alkyl
  • D is carbonyl or sulfonyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is C 1-6 -AlkVl-, Cs-r-Cycioalkyl-, C 5-7 -cycloalkenyl-, C 3-7 -cycloalkyl- C 1-3 -alkyl-, C 5-7 -
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from cyano, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, or
  • R B and B are joined together to form a heterocyclic ring selected from pyrrolidine, morpholine, piperidine, piperazine and 4- (C 1-4 alkyl) piperazine, wherein the heterocyclic ring is bonded to the group D via the imino group.
  • cycloalkyl or cycloalkenyl rings in the radicals or groups Y, R 1 or R 3 are present in which two methylene groups have been replaced by O or S or have been replaced by CO, SO or SO 2 , these methylene groups are preferably not directly adjacent to one another connected. However, if two methylene groups are replaced by O and CO, they may be directly linked together to form an -O-CO- or -CO-O- group.
  • Y, R 1 or R 3 is a cycloalkyl or cycloalkenyl group having one or two methylene groups replaced according to the invention
  • the relevant group Y, R 1 or R 3 is preferably a cycloalkyl or cycloalkenyl group, replaced a methylene group replaced by O, S, CO, SO or SO 2 or an Eth ylene group by -0-C0- or -CO-O- "is replaced.
  • R 4 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 4 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 3 and R 4 may be linked together such that R 3 and R 4 together preferably form a C 4-5 alkylene bridge in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 3 and R 4 together with the carbon atom of Cy to which they are attached form a ring selected from cyclopentane, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, pyrrolidine, pyrrolidinone, dioxolane, dithiolane, cyclohexane, piperidine, piperidinone, tetrahydropyran , Tetrahydropyranone, dithiane and dioxane, especially dioxolane.
  • R 3 and R 4 may be linked together in such a way that R 3 and R 4 together with the two mentioned adjacent atoms of the Cy cycle are preferably form a fused cyclohexane, benzene or cyclopentadiene ring in which one or two methylene groups independently of one another may be replaced by N , S or NR N and / or one or two methine groups by N, and the one or more fluorinated or a - or doubly with identical or different substituents selected from chlorine,
  • the interconnected radicals R 3 and R 4 form together with the two said adjacent atoms of the Cy cycle a fused cyclohexane, 5 benzene, furan, thiophene or pyrrole ring, in particular cyclohexane or benzene ring, the mono- or polyfluorinated or monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy and Ci -3 -alkyl or in the case of an aromatic fused-ring selected from benzene, furan, thiophene or pyrrole mono- :: • or may be substituted twice with identical or different substituents L. 10
  • R 5 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 5 is preferably hydrogen or methyl.
  • R 4 and R 5 are connected to one another and form a fused or bridged cycle with 2, 3 or 4 atoms of the cycle Cy
  • R 4 and R 5 together preferably represent a C 2-4 -alkylene bridge, in which one or two methylene units can be replaced independently of one another by O, NR N or CO.
  • the interconnected radicals R 4 and R 5 together with Cy form a bicyclic ring
  • one or two methylene units are independently replaced by O, NR N or CO, as are in this case preferred meanings decahydroquinoline, decahydroisoquinoline, Octahydrochinolinon, octahydro-isoquinolinone, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
  • R 6 are hydrogen, methyl and fluorine, in particular hydrogen.
  • R 6 is preferably hydrogen or methyl.
  • the radicals R 4 , R 5 and R 6 are bonded together, these together preferably form a C 4 .
  • 5- alkanetriyl bridge which together with the Cy cycle forms a tricyclic system, the alkanetriyl bridge being fluorinated one or more times or or may be substituted in duplicate with identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, C 1-3 -alkoxy and C 1-3 -alkyl, and in which one or two methylene groups are independently replaced by O, CO, SO 2 or NR N could be.
  • the C 4 forms here.
  • 5- alkanetriyl bridge together with the Cy cycle a tricyclic system selected from tricyclononane, tricyclodecane and tricycloundekane, particularly preferably adamantane, which is unsubstituted or mono- or polyfluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxyl, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted.
  • R 7a, R 7b, R 7c, R 7d are, independently of one another are preferably hydrogen, (C 1-8 alkyl) oxycarbonyl, (Ci -18 alkyl) carbonyl, benzoyl, particularly hydrogen or (Ci -6 alkyl ) oxycarbonyl, (Ci. 8-alkyl) carbonyl, particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl. Most preferably, R 7a , R 7b , R 7c and R 7d are hydrogen.
  • R 7a, R 7b, R 7c and R have 7d a meaning according to the invention other than hydrogen, for example C- ⁇ -8 alkylcarbonyl, are preferably suitable as intermediate products in the synthesis of compounds of formula I in which R 7a , R 7b , R 7c and R 7d are hydrogen.
  • the substituents L are independently of one another preferably selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, C 1-3 -Alk ⁇ , difluoromethyl, trifluoromethyl, Ci -3 alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and cyano, more preferably selected from the group consisting of Fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and difluoromethoxy. If the substituent L is connected to an N atom, preferred meanings L are selected from C 1-3 -alkyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group of formulas 1.1a to l.1d and 1.2a to 1.2d, in particular of formula 1.1c and 1.2c: R 4
  • V1, V2 independently of one another denote C or N
  • U2 U3, U4 independently of one another denote C, N, O, CO or SO 2 ,
  • R 1 to R 6 , Z, R 7a , R 7b , R 7c , R 7d are as defined above .
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, Ci -6 alkyl, C2 _6 alkynyl, C 2-6 alkenyl,
  • alkenyl and alkynyl radicals may be partially or completely fluorinated; particularly preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, ethynyl, methoxy,
  • R 3 (1) is hydrogen, cyano, hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkynyl, C 1-4 -alkyloxy, C 3-7 -
  • R 3 is bound to an N atom
  • R 3 is preferably hydrogen, cyano, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl, C ⁇ alkylcarbonyl or C M alkylsulfonyl, where, in the Cycloalkyl groups can be replaced by one or two methylene units independently of one another by O or CO and alkyl radicals can be partially or completely fluorinated, and where the phenyl radical can be mono- or disubstituted by identical or different substituents L; R 3 particularly preferably denotes hydrogen, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, 2-methylpropyl,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals -3 alkoxy and C 1-3 alkyl may be substituted partially or completely fluorinated and mono- or disubstituted independently of one another by substituents selected from chlorine, hydroxy, C- ⁇ ,
  • a methylene group is represented by O, S or NR N or an ethylene group by -NR N -CO-, -CO-NR N -, -O-CO- or -CO-
  • X is particularly preferably C 1-6 -alkyl-methylidene, C 3 . 6 -cycloalkylmethylidene or C 3-7 -cycloalkylidene; or (3) a group according to sub-formula T
  • R ⁇ is hydrogen, fluorine, cyano, trifluoromethyl or C 1-3 -A [RyI means
  • D is carbonyl or sulfonyl
  • B is a single bond, -O- or -NR N -,
  • R B is C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkenyl C 1 3- alkyl, aryl, heteroaryl, arylC 1-3 -alkyl or heteroarylC 1-3 -alkyl-,
  • alkyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals may be partially or completely fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from cyano, hydroxy, C 1-3 alkoxy and C 1-3 alkyl, or
  • R 2 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl, hydroxyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro or methyl substituted by 1 to 3 fluorine atoms, particularly preferably hydrogen, fluorine, hydroxyl, methoxy, ethoxy or methyl, in particular hydrogen or Methyl means, and
  • R 6 are each independently of one another hydrogen, methyl or fluorine, in particular
  • R 4 , R 5 and R 6 are joined together to form a C 4-5 alkanetriyl bridge and together with the Cy cycle form a tricyclic system selected from tricyclononane, tricyclodecane and tricycloundekane, more preferably adamantane which is unsubstituted or 1-3 alkyl may be substituted one or more times fluorinated or mono- or disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci -3 alkoxy, and C;
  • Z is oxygen, methylidene or methylene, more preferably methylene, and
  • R 7c, R 7d are independently hydrogen, (C 1-8 alkyl) oxycarbonyl, (C 1-18 alkyl) carbonyl or benzoyl, particularly hydrogen or (C 1-6 alkyl) oxycarbonyl, (C 1- 8 -alkyl) carbonyl, particularly preferably hydrogen, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl or ethylcarbonyl, very particularly preferably
  • those compounds are also preferred in which the cyclic group Cy carrying the substituent R 3 has at least one further substituent R 4 , R 5 and / or R 6 which is different from hydrogen. According to this variant, those compounds are also preferred which have a substituent R 4 meaning methyl or fluorine.
  • Particularly preferred compounds of general formula I are selected from the group:
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • C 1-n -AlkyI where n can have a value of 1 to 18, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n C atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • methylene means a -CH 2 group and the term methine means a CH group.
  • methylidene means a radical linked via a double bond
  • Ci -n- alkyl-methylidene means a methyl group in which a hydrogen atom is substituted by a C 1-n- alkyl group.
  • methanylyliden means one over a single bond and one
  • butadienylene means the group
  • C 2 . n- alkynyl where n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C ⁇ C-
  • Triple bond examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 4-methyl-2-pentynyl, etc.
  • alkynyl groups are attached to the remainder of the molecule via the C atom in position 1. Therefore, terms such as 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, etc. are synonymous with the names 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, etc. in an anologic application also applies to C 2-n -alkenyl groups.
  • Ci -n- alkoxy or C 1-n -alkyloxy refers to a C 1-n -alkyl-O-group, wherein C 1-n -alkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, decalin, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups Preferably the term C 3-7 cycloalkyl saturated monocyclic groups.
  • C 3-n -cycloalkyloxy denotes a wherein C 3-n -cycloalkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, etc.
  • the term includes silyl groups having the same or two or three different alkyl groups.
  • di (C 1-3 alkyl) amino includes amino groups having the same or different alkyl groups.
  • N-heterocycloalkyl denotes a saturated carbocyclic ring which has an imino group in the ring and which may additionally have a further optionally substituted imino group or an O or S atom in the ring.
  • An imino group is understood to mean the group -NH-. Examples of such N-heterocycloalkyl groups are pyrrolidine, piperidine, piperazine, N-alkylpiperazine and morpholine.
  • alkyl radicals substituted, for example fluorinated may be, this includes not only alkyl radicals in the groups which are directly alkyl, but also in other, alkyl radicals
  • X, R 1 and R 3 in the meaning alkoxy, wherein alkyl radicals may be partially or completely fluorinated, also difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • the glucose derivatives described below can be constructed from D-gluconolactone or a derivative thereof by addition of the desired aryl group in the form of an organometallic compound (Scheme 1).
  • the reaction according to Scheme 1 is best carried out starting from chloro, bromo or iodo substituted aromatics.
  • the corresponding organometallic compound can be prepared either via a so-called halogen-metal exchange or via an insertion of the metal into the carbon-halogen bond.
  • the halogen-metal exchange can be carried out, for example, with an organolithium compound such as n-, sec- or tert-butyllithium and thereby provides the corresponding lithiated aromatic compounds.
  • the analogous magnesium compound can also be generated via a halogen-metal exchange with a suitable Grginard compound such as isopropylmagnesium bromide or diisopropylmagnesium.
  • the reactions are preferably carried out between 0 and -100 0 C, more preferably between -30 and -80 0 C in solvents such as ether, tetrahydrofuran, toluene, hexane or methylene chloride.
  • solvents such as ether, tetrahydrofuran, toluene, hexane or methylene chloride.
  • the magnesium or lithium compounds thus obtained can be metalated with metal salts, such as cerium trichloride, to form further organometallic compounds suitable for addition.
  • the organometallic compounds may also be prepared by insertion of a metal into the carbon-halogen bond of an aryl chloride, bromide or iodide.
  • metals such as lithium or magnesium are suitable.
  • organometallic compounds gluconolactone or derivatives thereof preferably takes place at temperatures between 0 and -100 ° C, particularly preferably at -30 to -80 0 C.
  • Suitable solvents are for example, ether, toluene, methylene chloride, hexane, tetrahydrofuran or mixtures thereof (see M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester, New York, Brisbane, Toronto, Singapore, 1994).
  • R 8a , R 8b , R 8c and R 8d are as defined above and represent, for example, independently of one another acetyl, pivaloyl, benzoyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trialkylsilyl, benzyl or substituted benzyl,
  • Suitable reducing agents for the reaction are, for example, silanes, such as triethyl, tripropyl, triisopropyl or diphenylsilane, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, zinc borohydride, borane, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or samarium iodide.
  • the reductions preferably take place in the presence of a suitable acid, such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide instead.
  • a suitable acid such as hydrochloric acid, toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, boron trifluoride etherate, trimethylsilyl triflate, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, scandium triflate or zinc iodide instead.
  • reaction may be performed thereof at temperatures between -6O 0 C and 120 0 C in a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, water or mixtures become.
  • a solvent such as methylene chloride, chloroform, acetonitrile, toluene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, water or mixtures become.
  • a particularly suitable combination of reagents consists for example of triethylsilane and boron trifluoride etherate, which expediently in acetonitrile or dichloromethane at temperatures of -60 0 C and 60 0 C used.
  • hydrogen may be used in the presence of my transition metal catalyst, such as palladium on carbon or Raney nickel, in solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • my transition metal catalyst such as palladium on carbon or Raney nickel
  • solvents such as tetrahydrofuran, ethyl acetate, methanol, ethanol, water or acetic acid for the transformation shown.
  • R 8a to R 8d represent one of the protecting groups previously defined, such as an acyl, arylmethyl, acetal, ketal or silyl group, the protecting groups cleaved.
  • the cleavage of an acyl, acetal or ketal protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrochloric acid
  • Trifluoracetylrestes preferably by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 5O 0 C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • sodium hydroxide optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 5O 0 C.
  • Trimethylsilylrestes for example in water, an aqueous solvent mixture or a lower alcohol such as methanol or ethanol in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate or sodium.
  • acids e.g. Hydrochloric acid, trifluoroacetic acid or acetic acid.
  • fluoride reagents e.g. Tetrabutylammonium fluoride.
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes is advantageously hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • optionally present reactive groups such as ethynyl, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protective groups, which after the reaction again such u.a. be split off above.
  • protective group for a hydroxy group the trimethylsilyl, acetyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group into consideration.
  • protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the compounds of the general formula I thus obtained can be derivatized selectively on a hydroxy group or the hydroxy group itself can be substituted.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and iran isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Ester or amide-forming optically active substance in particular acids and their activated derivatives or
  • optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-tolyltartaric acid,
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds obtained in mixtures for example in 1: 1 or 1: 2 mixtures? with amino acids, in particular with alpha-amino acids such as proline or phenylalanine, converted " which can have particularly favorable properties such as high crystallinity.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on sodium-dependent glucose cotransporters SGLT, preferably SGLT2.
  • a CHO-K1 cell line ATCC No. CCL 61
  • a HEK293 cell line ATCC No. CRL-1573
  • stable with an expression vector pZeoSV Invitrogen, EMBL accession number L36849
  • pZeoSV Invitrogen, EMBL accession number L36849
  • Genbank Acc No.NM_003041 contains (CHO-hSGLT2 or HEK-hSGLT2). These cell lines transport sodium-dependent 14 C-labeled alpha-methyl-glucopyranoside ( 14 C-AMG, Amersham) into the cell interior.
  • the SGLT-2 assay is performed as follows: CHO-hSGLT2 cells are grown in Ham 's F12 medium (BioWhittaker) with 10% fetal
  • the cells are detached from the culture flasks by washing twice with PBS and subsequent treatment with trypsin / EDTA. After addition of cell culture medium, the cells are centrifuged off, resuspended in culture medium and counted in a Casy cell counter. Subsequently, 40,000 cells per well are seeded in a white, poly-D-lysine coated 96-well plate and incubated overnight at 37 0 C, 5% CO 2 .
  • the cells are washed again with 250 ul PBS (20 0 C) and then lysed by addition of 25 ul 0.1 N NaOH (5 min at 37 ° C). 200 ⁇ l MicroScint20 (Packard) are added per well and incubated for a further 20 min at 37 ° C. After this incubation, the radioactivity of the ingested 14 C-AMG is measured in a Topcount (Packard) using a 14 C scintillation program.
  • Topcount Packard
  • an analogous test is set up in which the cDNA for hSGLTI (Genbank Acc No. NM000343) is expressed instead of the hSGLT2 cDNA in CHO-K1 or HEK293 cells.
  • the measurement of the cellular membrane potential can also be used for the biological testing of substances.
  • the cell models described above can be used.
  • 10,000 cells per well of a poly-D-lysine coated 384-well black plate with clear bottom are seeded in culture medium and incubated at 37 ° C., 5% CO 2 for 16 hours.
  • the cells are then washed twice with glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • glucose-free HBSS buffer (12.67 mol / l CaCl 2 , 4.93 mmol / l MgCl 2 , 4.07 mmol / l MgSO 4 , 4.41 mmol / l KH 2 PO 4 , pH 7 , 4) and overlaid with 20 ⁇ l of HBSS.
  • 20 ⁇ l loading buffer Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning
  • the measurement takes place in the Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) at 485 nm excitation wavelength and is started by adding 20 ⁇ l stimulation buffer (140 mM NaCl and 120 mM glucose). The depolarization of the cell caused by the glucose-induced Na + influx can be measured and quantified as a change in fluorescence.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can have, for example, EC50 values below 1000 nM, in particular below 200 nM, particularly preferably below 50 nM.
  • the compounds of general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are in principle suitable for treating and / or preventing all those conditions or diseases caused by inhibition of SGLT activity ,
  • the SGLT-2 activity can be influenced.
  • compounds of the invention are in particular for the prophylaxis or treatment of diseases, in particular metabolic diseases, or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathy, diabetic foot, ulcer, macroangiopathy), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, hyperinsulinemia, glucose metabolism, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidaemias of various genesis, atherosclerosis and related diseases, obesity, hypertension, chronic heart failure, edema, hyperuricemia suitable.
  • these substances are suitable, the beta-cell degeneration such. To prevent apoptosis or necrosis of pancreatic beta cells.
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic beta cells.
  • the compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and suitable for the prophylaxis and treatment of acute renal failure.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the prophylaxis or treatment of diabetes, in particular diabetes mellitus type 1 and type 2, and / or diabetic complications.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect in treatment or prophylaxis usually depends on the compound to be administered, on the patient, on the nature and severity of the disease or condition and on the nature and frequency of administration, and is at the discretion of the physician to be treated , Appropriately, the dosage with intravenous administration in the range of 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and oral administration in the range of 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, each 1 to 4 x daily, are.
  • the compounds according to the invention of formula I optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / glycerine, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, solutions, Incorporate suspensions or suppositories.
  • customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, solutions, Incorporate suspensions or suppositories.
  • the compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the diseases and conditions indicated above.
  • Suitable further active substances for such combinations are in particular those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an SGLT inhibitor according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of a SGLT inhibitor according to the invention.
  • Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) and Antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), DPPIV inhibitors (eg LAF237, MK-431), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogs, GLP-1 and GLP- 1 analog (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg gliben
  • active ingredients suitable as combination partners are inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that influence deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors phosphoenolpyruvatecarboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, PPAR-aipha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, inhibitors of
  • Receptor antagonists MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or £ 3 agonists such as SB-418790 or AD-9677 as well as agonists of the 5HT2c receptor.
  • angiotensin II receptor antagonists examples include candesartan cilexetil, potassium losartan, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartan, medoxomil, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.
  • Angiotensin II receptor antagonists are preferably used for the treatment or prophylaxis of hypertension and diabetic complications, often in combination with a diuretic such as hydrochlorothiazide.
  • uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents for the treatment or prophylaxis of gout, a combination with uric acid synthesis inhibitors or uricosuric agents is suitable.
  • a combination with GABA receptor antagonists, Na-channel blockers, topiramate, protein kinase C inhibitors, advanced glycation endproduct inhibitors or aldose reductase inhibitors may be used.
  • the dose for the previously mentioned combination partners is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • another object of this invention relates to the use of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound in combination with at least one of the previously described as combination partners active ingredients for the preparation of a medicament, which is suitable for the treatment or prophylaxis of diseases or conditions by Inhibition of the sodium-dependent glucose cotransporter SGLT can be influenced.
  • This is it preferably a metabolic disorder, in particular one of the previously mentioned diseases or conditions, especially diabetes or diabetic complications.
  • both agents are administered to the patient together; in a staggered use both active ingredients are administered to the patient in a period of less than or equal to 12, in particular less than or equal to 6 hours in succession.
  • a further subject of this invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one of the active ingredients previously described as combination partners in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • a pharmaceutical composition according to the invention comprises a combination of a compound of the formula I according to the invention or a physiologically acceptable salt of such a compound and at least one angiotensin II receptor antagonist in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • the compound of the invention, or a physiologically acceptable salt, and the further active ingredient to be combined therewith can be present together in one dosage form, for example a tablet or capsule, or separately in two identical or different dosage forms, for example as so-called kit-of-parts.
  • reaction solution is stirred for 1 h in an ice bath and then with 100 ml of aqueous
  • a solution of 20 g of D-glucono-1,5-lactone and 98.5 ml of N-methylmorpholine in 200 ml of tetrahydrofuran is cooled to -5 ° C. Then, 85 ml of trimethylsilyl chloride are added dropwise so that the temperature does not rise above 5 ° C. The solution is then stirred for 1 h at room temperature, 5 h at 35 ° C and another 14 h at room temperature. After addition of 300 ml of toluene, the solution is cooled in an ice bath and 500 ml of water are added so that the temperature does not rise above 10 0 C. The organic phase is then separated off and in each case once with aqueous
  • a solution of 5.0 g of 1-bromo-4-chloro-3- (tri-isopropyl-silyloxy) benzene in 60 ml of dry diethyl ether is cooled under argon to -80 0 C. 17.7 ml of a 1.7 M solution of butyllithium in pentane are added dropwise to the cooled solution.
  • the solution is stirred for 30 min at -8O 0 C and then via a transfer needle to a -80 ° C-cold solution of 7.3 g of 2,3,4,6-tetrakis-O- (trimethylsilyl) -D-glucopyranon in 40 ml of diethyl ether added dropwise.
  • the resulting solution is stirred for 4 h at -78 ° C. Thereafter, a solution of 3 ml of methanesulfonic acid in 80 ml of methanol is added and the solution is stirred for 16 h at room temperature. The solution is then neutralized with ethyldiisopropylamine and concentrated. The residue is taken up in toluene and concentrated again. Then the residue is dissolved in 36 ml of toluene and 3.4 ml of ethyldiisopropylamine are added to the solution. The solution is in an ice bath cooled and then 6.3 ml of acetic anhydride and 0.17 g of 4-dimethylaminopyridine are added.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • This compound was deacetylated directly to the final product without further characterization.
  • Tablets containing 100 mg active substance Composition 1 tablet contains: Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a drying oven at 5O 0 C is sieved again (1.5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Tablet weight 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is mixed with a
  • the dried at 45 0 C granules are rubbed again through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • Active ingredient 50.0 mg 0.01 n hydrochloric acid s.q.
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.

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Abstract

D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel (I), wobei die Reste R1 bis R6, Z, Cy sowie R7a, R7b, R7c, R7d wie in Anspruch 1 definiert sind, besitzen eine inhibierende Wirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen.

Description

D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei die Reste R1 bis R6, Z, Cy sowie R7a, R7b, R7c und R7d nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung. .
In der Literatur werden Verbindungen, die eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT besitzen, zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen.
Aus den internationalen Offenlegungsschriften WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/13118, WO 04/80990, WO 04/52902, WO 04/52903 und WO 05/12326 sind Glucopyranosyl-substituierte Aromaten sowie deren Herstellung und deren mögliche Aktivität als SGLT2-Inhibitoren bekannt. Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyranosyl-substituierte Phenyle aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine Aktivität bezüglich natriumabhängiger Glucose- Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2 besitzen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht im Aufzeigen von Pyranosyl-substituierten Phenylen, die in vitro und/oder in vivo im Vergleich mit bekannten, strukturähnlichen Verbindungen eine erhöhte Hemmwirkung bezüglich des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT2 besitzen und/oder verbesserte pharmakologische oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind D-Glucopyranosyl-phenyl- substituierte Cyclen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000004_0001
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und
Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch
SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem zusätzlich ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,
Z -O-, -CH2-, -CH=, -NRN-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, wobei H-Atome der
Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH3 oder F substituiert sein können;
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cyclo- alkyl,
Figure imgf000005_0001
C5-10-Cycloalkenyl, C5-1o-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, C1-4- Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl,
Figure imgf000005_0002
carbonyl, Di-(Ci-3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyI, Piperidin-1-yl- carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(Ci.4-Alkyl)piperazin-1- ylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Amino, C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino,
Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1_4-Alkyl)piperazin-1- yl,
Figure imgf000005_0003
Ci-6-Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyloxy, Cs-io-Cycloalkenyloxy, ■ Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Ci-4-Alkylsulfonyl, C3-10-Cycloalkyl- sulfanyl, Cs^o-Cycloalkylsulfinyl, Ca^o-Cycloalkylsulfonyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfanyl, Cö^o-Cycloalkenylsulfinyl, Cs-io-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl,
Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt - A - sein kann, und
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alky!en-, C3.5-Alkenylen- oder Butadienylen- Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3- Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylen¬ gruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei Methingruppen durch ein N-Atom ersetzt sein können,
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl,
Figure imgf000006_0001
C5-10-Cycloalkenyl, C5-10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C-wAlkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)- aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4- ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(Ci-4-Alkyl)piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxy- carbonyl, Ci-4-Alkoxycarbonyl, C1-4-Alkylamino, Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(Ci-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alky!- carbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C1-4-Alkylsulfonyl- amino, Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyloxy, C5-10-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, Ci_4-Alkylsulfonyl, C3-10- Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfinyl, CMo-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-Cyclo- alkenylsulfanyl, Cs^o-Cycloalkenylsulfinyl, C5-10-Cycloalkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet, und
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, oder
R3 bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C^-Alkyl-amino, Di-( C1-3-Alkyl)amino,
C^-Alkylcarbonylamino, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Ci-3- Alkoxycarbonyl oder durch i bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, und
für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C2-6-Alkylen- oder C4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-ι-3-Alkoxy und C-,.3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten gesättigten oder ein- odermehrfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S,
CO, SO, SO2 oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C-ι-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C^-Alkyl, C1-3-AIkOXy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
R4 und R5 sind derart miteinander verbunden, dass R4 und R5 zusammen eine Ci-4-
Alkylen- oder C2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-,-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
R6 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Fluor bedeutet, oder
R4, R5 und R6 sind derart miteinander verbunden, dass R4, R5 und R6 zusammen eine C3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit dem Cyclus Cy. ein verbrücktes bicyclisches"oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
Y Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkenyl- methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C3-10-Cycloalkyl-methyliden, C5-i0-Cycloalkenyl- methyliden, C3-10-Cycloalkyliden, C5-10-Cycloalkenyliden, C3-i0-Cycloalkyl-C1-3-alkyl- methyliden, C5.10-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroaryl- methyliden, Aryl-C1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und
Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder Y bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
Figure imgf000009_0001
in der
D Carbonyl oder Sulfonyl,
Rγ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder Ci-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, C3-10-CyClOaIkYl-, C5-I0- Cycloalkenyl-, C3-i0-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-, C5-i0-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl,
Heteroaryl, Aryl-C-i -3-alkyl- oder Heteroaryl-C-i-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist,
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-AIkOXy, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b, R7c, R7d unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, (Ci-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-(Ci-3-alkyI)- carbonyl besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und
unter den beider Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyi-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothio- phenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyi-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen gerad- kettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze,
wobei folgende Verbindung (D1) nicht mit umfasst ist:
(D1 ) 3-[(3-/?-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4- dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose-Cotransporter SGLT, insbesondere SGLT2. Ferner können erfindungsgemäße Verbindungen eine Hemmwirkung auf den natriumabhängigen Glucose-Cotransporter SGLT1 aufweisen. Verglichen mit einer möglichen Hemmwirkung auf SGLT1 hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise selektiv SGLT2.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindung (D1) 3-[(3-ß-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4- dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon (Chemical Abstracts Registry No. 106678- 86-8) wird in Abe, Fumiko; Yamauchi, Tatsuo; Lignans from Trachelospermum asiaticum, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34 (19), 4340-5 genannt, jedoch ohne einen Zusammenhang mit einer inhibierenden Wirkung auf SGLT aufzuzeigen.
Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1 ) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D 1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2 beeinflussbar sind. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder - eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1 ) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT, insbesondere SGLT2.
Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, einschließlich der vorstehend explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass
a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, die wie vor- und nachstehend definiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
Figure imgf000012_0001
in der R1 H, C1-4-Alkyl, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl, (C1-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl . oder
Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl bedeutet, worin die Alkyl- oder Arylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
R8a, R8b,
R8c, R8d unabhängig voneinander eine zuvor und nachstehend für die Reste R7a, R7b, R70, R7d angegebenen Bedeutungen aufweisen, eine Benzyl-Gruppe oder eine RaRbRcSi-Gruppe oder eine Ketal- oder Acetalgruppe, insbesondere eine Alkyliden- oder Arylalkyliden- Ketal- oder Acetalgruppe bedeuten, wobei jeweils zwei benachbarte Reste R8a, R8b, R8c, R8d eine cyclische Ketal- oder Acetalgruppe oder eine 1 ,2-Di(C1-3-alkoxy)-1 ,2-di(C1.3-alkyl)-ethylen-Brücke bilden können, wobei die genannte Ethylen-Brücke zusammen mit zwei Sauerstoffatomen und den zugehörigen beiden Kohlenstoffatomen des Pyranose-Rings einen substituierten Dioxan-Ring, insbesondere einen 2,3-Dimethyl-2,3-di(Ci-3~alkoxy)- 1 ,4-dioxan-Ring, bildet, und wobei Alkyl-, Aryl- und/oder Benzylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen oder C1-3-Alkoxy substituiert sein können und Benzyl- Gruppen auch mit einer Di-(C1-3-alkyl)amino-Gruppe substituiert sein können; und
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander C^-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-3-alkyl bedeuten, worin die Aryl- oder Alkylgruppen ein- oder mehrfach mit Halogen substituiert sein können;
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen, vorzugsweise Phenylgruppen zu verstehen sind;
und in der die Reste R1 bis R6 und die Brücke Z sowie der Cyclus Cy wie vor- und nachstehend definiert sind;
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt wird, wobei die eventuell vorhandenen Schutzgruppen gleichzeitig oder nachträglich abgespalten werden; oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff bedeuten,
in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure imgf000014_0001
in der Z, Cy, R8a, R8b, R8c, R8d sowie R1 bis R6 wie zuvor und nachstehend definiert sind, wobei mindestens einer der Reste R8a, R8b, R8c und R8d nicht Wasserstoff bedeutet,-? ■
die nicht Wasserstoff bedeutenden Reste R8a, R8b, R8c bzw. R8d entfernt werden, insbesondere hydrolysiert werden; und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen gemäß Verfahren a) oder b) verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder diese substituiert wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführt wird.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R1 bis R6, Y, Z, Cy, L, RN, R7a, R7b, R7c, R7d, Rγ, D, B, RB, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Aryl-Gruppe, insbesondere die Phenylgruppe, ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete, beispielsweise in den Gruppen Y, R1 und R3 vorkommende Bezeichnung Heteroaryl bedeutet vorzugsweise Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl oder Thiadiazolyl. Gemäß der allgemeinen Definition und sofern nichts anderes angegeben ist, kann die Heteroaryl-Gruppe ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan und 1 ,3-Dithian,
in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Istin den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydrofuranon, Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Bevorzugte Bedeutungen solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy sind Cyclopenten und Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Cyclus Cy sind Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tertrahydrofuran und 1 ,3-Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Entsprechend der Anzahl der Ringatome des Cyclus Cy können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in zwei Ausführungsformen gegliedert werden. Gemäß einer ersten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 6-gIiedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methyiengruppe durch CO oder eine Suifanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclohexan, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydropyran, 1 ,3-Dioxan, 1 ,4-Dioxan und 1,3-Dithian, in denen eine
Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methyiengruppe durch CO ersetzt, so sind hiervon bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy ausgewählt aus Tetrahydropyranon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclohexen. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclohexan, Cyclohexen, Piperidin, Piperazin und 1 ,3- Dioxan, die wie zuvor angegeben mit R3, -R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Gemäß einer zweiten Ausführungsform sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen die Gruppe Cy einen 5-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der im Ring ein, zwei oder drei, vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine Methylengruppe durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können, und
in denen die übrigen Substituenten und Gruppen die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Cyclen Cy sind Cyclopentan, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Dithiolan und Tetrahydrothiophen, in denen eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Ist in den zuvor angegebenen cyclischen Gruppen eine Methylengruppe durch CO ersetzt, so ist eine bevorzugte Bedeutung der Gruppe Cy Tetrahydrofuranon.
Des weiteren kann in den zuvor für Cy als bevorzugt angegebenen Gruppen jeweils eine Doppelbindung vorliegen. Eine bevorzugte Bedeutung solcher einfach ungesättigter Cyclen Cy ist Cyclopenten. Für den Fall, dass Substituenten R3, R4, R5 und/oder R6 miteinander verbunden sind, kann diese Doppelbindung auch Bestandteil eines anellierten cyclischen Systems sein.
Besonders bevorzugte Cy sind hierbei Cyclopentan, Pyrrolidin und Tetrahydrofuran, die wie zuvor angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert sind, und in denen ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Für den Fall, dass Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3- oder 4-Position zur Brücke Z, besonders bevorzugt in 4-Position zur Brücke Z.
Für den Fall, dass Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, steht der Rest R3 vorzugsweise in 3-Position zur Brücke Z.
Daher lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der ersten Ausführungsform, in der Cy einen 6-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formeln 1.1 und 1.1' beschreiben:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Ferner lassen sich bevorzugte Verbindungen gemäß der zweiten Ausführungsform, in der Cy einen 5-gliedrigen Cyclus bedeutet, durch die Formel I.2 beschreiben:
Figure imgf000019_0001
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2, ■ U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen die übrigen Gruppen und Substituenten eine der zuvor oder nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Nachfolgend werden bevorzugte Bedeutungen der übrigen Gruppen und Substituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere der Formeln 1.1, I.11 und 1.2, angegeben:
Bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6- Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-10-Cycloalkenyl, C^-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C-M-Alkyl- aminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl,
Figure imgf000020_0001
C1-4-Alkylamino, Di-(C1-3- alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, C1-6- Alkyloxy,
Figure imgf000020_0002
C3- -,0-Cycloalkylsulfanyl, C^o-Cycloalkylsulfonyl, Q-io-Cycloalkenylsulfanyl, C5-10-Cycloalkenyl- sulfonyl, Hydroxy und Cyan,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann.
Bedeutet die Gruppe R1 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl, Dioxanyl und Trioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R1 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinen, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugt bedeutet R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6- Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C5-i0-Cycloalkenyl, C1-6-Alkyloxy, C3-10-Cycloalkyloxy oder Cyan, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können. Beispiele der ganz besonders bevorzugten Reste R1 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy, Cyclopentyloxy und Cyan, insbesondere Chlor und Methyl.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro und durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy und Methyl, insbesondere Wasserstoff und Methyl.
Für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen vorzugsweise eine C3-4-Alkylen- oder Butadienylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine Methingruppe durch ein N-Atom ersetzt sein kann. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R1 und R2 zusammen mit dem Phenylring, mit dem diese verbunden sind, ein bicyclisches Ringsystem ausgewählt aus Indan, Dihydroindol, Dihydrobenzofuran, Tetrahydrochinolin, Dihydro- chinolinon, Tetrahydroisochinolin, Dihydroisochinolinon, Tetrahydronaphthalin, Naphthalin, Chinolin oder Isochinolin.
Der Substituent R3 weist die eingangs aufgeführten Bedeutungen auf. Für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise nicht Halogen oder Alkyl-, Cycloalkyl- , Cycloalkenyl- oder Arylsulfanyl.
Ist der Rest R3 über eine Einfachbindung an Cy gebunden, insbesondere an ein C-Atom ge¬ bunden, so bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-e- Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkyl-methyl, C5-10-Cycloalkenyl, C3-i0-Cycloa!kenyl-me- thyl, Aryl, Heteroaryl, C1-4-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3- Alkyl)aminocarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-AIkylcarbonylamino, C1-6-Alkoxy, C^o-Cycloalkyloxy, C5-i0-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Cji-io-Cycloalkylsulfanyl, C3- -,0-Cycloalkylsulfonyl, C5-10-CycloalkenylsulfanyI, Cs-^-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy und Cyan, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C2.6-Alkinyl, C2.6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3.6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-6- Cycloalkenyl, C5.6-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3- alkyl, C1-4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, C1-4-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl wie zuvor definiert sind und Aryl- und Heteroaryl- Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können.
Bedeutet die Gruppe R3 einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest, in dem ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranonyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyranonyl und Dioxanyl.
Bedeutet die Gruppe R3 einen N-Heterocycloalkyl-Rest, in dem eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt ist, so sind bevorzugte Bedeutungen des Rests R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinon, Piperidinon, Piperazinon und Morpholinon.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von R3, inbesondere für den Fall, dass R3 an ein C- Atom gebunden ist, sind Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, Ci-4-Alkyloxy, C3-io-Cycloalkyl, C3-10-Cycloalkyloxy, Phenyl, C^-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl und Hydroxy, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Ci-4-Alkylcarbonyl oder C1-4-Alkylsulfonyl, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste ein- oder mehrfach fluoriert sein können, und wobei ein Phenyl-, Pyrazolyl- oder Tetrazolyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R3 sind Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, 2-Methylpropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N-Pyrrolidinonyl, 1 H-Pyrazol-1-yl, 2H-Jetrazol-5-yl und 2-Methyl-2H- tetrazol-5-yl, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 ganz besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbonyl.
Ist der Rest R3 über eine Doppelbindung, insbesondere über eine C=C Doppelbindung, an Cy gebunden, so besitzt R3 eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Y.
Die Gruppe Y bedeutet vorzugsweise Sauerstoff, C1-6-Alkyl-methyliden, C2.6-Alkinyl- ' methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, Cs-y-Cycloalkyl-methyliden oder Cs-y-Cycloalkyliden,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyi- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann.
Für den Fall, dass in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methyiengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt ist, ist die Bedeutung solch einer substituierten Cycloalkyliden-Gruppe vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dihydrofuranyliden, Dihydropyranyliden, Dihydrothiophenyliden, Pyrrolidinyliden, Piperidinyliden, Dihydrofuranonyliden, Dihydropyranonyliden, Pyrrolidinon- yliden, N-Methylpyrrolidinonyliden, Piperidinonyliden und N-Methylpiperidinonyliden. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, C1-6-Alkyl- methyliden, Cs-y-Cycloalkyl-methyliden und C^-Cycloalkyliden.
Beispiele der ganz besonders bevorzugten Bedeutungen der Gruppe Y sind Sauerstoff, Ethyliden, Isobutyliden, Cyclopentyl-methyliden und Cyclopentyliden.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Variante bedeutet Y vorzugsweise eine Gruppe gemäß der Teilformel T
Figure imgf000024_0001
in der
Rγ Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-AIkVl-, Cs-r-Cycioalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl~C1-3-alkyl-, C5-7-
Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, AryI-Ci-3-aIkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)-piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist. Sind in den Resten oder Gruppen Y, R1 oder R3 Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Ringe vorhanden, in denen zwei Methylengruppen durch O oder S ersetzt sind oder durch CO, SO oder SO2 ersetzt sind, so sind diese Methylengruppen vorzugsweise nicht unmittelbar miteinander verbunden. Sind jedoch zwei Methylengruppen durch O und CO ersetzt, so können diese unmittelbar miteinander verbunden sein, so dass eine -O-CO- oder -CO-O- Gruppe gebildet wird. Für den Fall, dass Y, R1 oder R3 eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe mit ein oder zwei erfindungsgemäß ersetzten Methylengruppen ist, so bedeutet die betreffende Gruppe Y, R1 bzw. R3 vorzugsweise eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Gruppe, in der eine Methylengruppe durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt oder eine Eth-ylengruppe durch -0-C0- oder -CO-O-" ersetzt ist.
Nachfolgend werden Bedeutungen weiterer Reste und Substituenten angegeben, die gemäß der allgemeinen Formel I, der Formeln 1.1 und I.2 als auch gemäß der zuvor beschriebenen Ausführungsformen als bevorzugt anzusehen sind:
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R4 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R4 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R4 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
Für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom von Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen vorzugsweise eine C4-5- Alkylen-Brücke bilden, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom von Cy, mit dem diese verbunden sind, einen Ring ausgewählt aus Cyclopentan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, Pyrrolidin, Pyrrolidinon, Dioxolan, Dithiolan, Cyclohexan, Piperidin, Piperidinon, Tetrahydropyran, Tetrahydropyranon, Dithian und Dioxan, insbesondere Dioxolan.
Für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte C-Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy vorzugsweise einen anellierten Cyclohexan-, Benzol- oder Cyclopentadien-Ring bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor,
Hydroxy, C1-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ein- oςier zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann.
Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R3 und R4 zusammen mit den beiden genannten benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten Cyclohexan-, 5 Benzol-, Furan-, Thiophen- oder Pyrrol-Ring, insbesondere Cyclohexan- oder Benzol-Ring, der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci-3-AIkVl oder im Falle eines aromatischen anellierten Rings ausgewählt aus Benzol, Furan, Thiophen oder Pyrrol ein- ::• oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann. 10
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R5 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R5 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R5- bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
15 Für den Fall, dass R4 und R5 miteinander verbunden sind und mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bilden, bedeuten R4 und R5 zusammen vorzugsweise eine C2-4-Alkylen-Brücke, in der ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy einen bicyclischen Ring
20 ausgewählt aus Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan, Octahydroinden und Decalin, in denen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt sein können. Besonders bevorzugt bilden hierbei die miteinander verbundenen Reste R4 und R5 zusammen mit Cy ein Bicyclo[3.2.1]octan- System. •
25
Sind in den zuvor angeführten bicyclischen Ringen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O, NRN oder CO ersetzt, so sind hierbei bevorzugte Bedeutungen Decahydrochinolin, Decahydroisochinolin, Octahydrochinolinon, Octahydro- isochinolinon, Decahydrochinoxalin, Octahydrochinoxalinon, Octahydrobenzoxazin.
30
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R6 sind Wasserstoff, Methyl und Fluor, insbesondere Wasserstoff. Für den Fall, dass R6 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R6 bevorzugt Wasserstoff oder Methyl.
35 Für den Fall, dass die Reste R4, R5 und R6 miteinander verbunden sind, bilden diese zusammen vorzugsweise eine C4.5-Alkantriyl-Brücke) die zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können. Vorzugsweise bildet hierbei die C4.5-Alkantriyl-Brücke zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-AIkOXy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests Z sind -O-, -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -CH=, -NRN-, und - CO-, insbesondere -O-, -CH2- und -CH=, ganz besonders bevorzugt -CH2- und -O-.
Die Substituenten R7a, R7b, R7c, R7d bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci-18-Alkyl)carbonyl, Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (Ci-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (Ci.8-Alkyl)carbonyl, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl. Ganz besonders bevorzugt bedeuten R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R7a, R7b, R7c und R7d eine erfindungsgemäße, von Wasserstoff verschiedene Bedeutung aufweisen, beispielsweise C-ι-8-Alkylcarbonyl, eignen sich bevorzugt als Zwischenprodukte bei der Synthese von Verbindungen der Formel I in denen R7a, R7b, R7c und R7d Wasserstoff bedeuten.
Die Substituenten L sind unabhängig voneinander vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-AIk^, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ci-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Difluormethoxy. Falls der Substituent L mit einem N-Atom verbunden ist, sind bevorzugte Bedeutungen L ausgewählt aus C1-3-Alkyl, Difluormethyl und Trifluormethyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe der Formeln 1.1a bis l.1d und 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c: R4
Figure imgf000028_0001
R4
Figure imgf000028_0002
R4
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000029_0004
in denen V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2, U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar- miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische~Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
in denen R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d wie zuvor definiert sind.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a, 1.1b, 1.1c und 1.1 d, insbesondere der Formel 1.1 c, in denen die Gruppen U1 , U2, U3, U4, V1 und V2 Kohlenstoff bedeuten, d.h. der durch die Gruppen U und V gebildete Cyclus Cyclohexan bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formeln 1.1a bis 1.1 d bzw. 1.2a bis 1.2d, insbesondere der Formel 1.1c und 1.2c, in denen die Reste R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d die zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen, insbesondere in denen
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-6-Alkyl, C2_6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl,
Figure imgf000030_0001
C5-7-Cycloalkenyl, Ci-6-Alkyloxy, C3-7-Cycloalkyloxy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können; besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Methoxy,
Cyclopentyloxy oder Cyan bedeutet; und
R3 (1) Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkyloxy, C3-7-
Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyloxy, Phenyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkyloxycarbonyl, Pyrrolidinon-N-yl, Pyrazolyl, Tetrazolyl oder Hydroxy bedeutet, und für den Fall, dass
R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 bevorzugt Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C^-Alkylcarbonyl oder C-M-Alkylsulfonyl, wobei in den Cycloalkylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, und wobei der Phenyl-Rest ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann; besonders bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tertButyl, 2-Methylpropyl,
Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropyloxy, Cyclopentyloxy, Methoxycarbonyl, N- Pyrrolidinonyl, 1 H-Pyrazol-1-yl, 2H-Tetrazol-5-yl oder 2-Methyl-2H-tetrazol-5-yl, und für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 besonders bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.Butyl, 2-Methylpropyl oder Methylcarbönyl; oder
(2)
Y — }- bedeutet, und
(1) Sauerstoff bedeutet; oder
(2) Ci-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-Alkenyl-methyliden, C3-7- Cycloalkyl-methyliden oder C3.7-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-ι-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können,
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Ci-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-
O- ersetzt sein kann;
besonders bevorzugt bedeutet X hierbei C1-6-Alkyl-methyliden, C3.6-Cycloalkyl- methyliden oder C3-7-CycloaIkyliden; oder (3) eine Gruppe gemäß der Teilformel T
Figure imgf000032_0001
bedeutet, in der
Rγ Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-A[RyI bedeutet,
D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3- alkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-Alkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die C=O-Gruppe gebunden ist;
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet, besonders bevorzugt Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Methyl, insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und
R4, R5,
R6 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Fluor, insbesondere
Wasserstoff bedeutet, und für den Fall, dass der Substituent an ein N-Atom gebunden ist, jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeutet; oder die Reste R4, R5 und R6 sind miteinander unter Bildung einer C4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden und bilden zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt Adamantan, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann;
Z Sauerstoff, Methyliden oder Methylen, besonders bevorzugt Methylen bedeutet, und
R7a, R7b,
R7c, R7d unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-8-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-18-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, insbesondere Wasserstoff oder (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8- Alkyl)carbonyl bedeuten, besonders bevorzugt Wasserstoff, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methylcarbonyl oder Ethylcarbonyl, ganz besonders bevorzugt
Wasserstoff bedeuten, und
L unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl,
C1-3-Alkoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyan bedeuten; und falls L an ein N-Atom gebunden ist, unabhängig voneinander C1-3-Alkyl, Difluormethyl oder
Trifluormethyl;
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer Variante der zuvor angeführten Ausführungsformen sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, in denen die cyclische Gruppe Cy, die den Substituenten R3 trägt, mindestens einen weiteren, von Wasserstoff verschiedenen Substituenten R4, R5 und/oder R6 aufweist. Nach dieser Variante sind diejenigen Verbindungen auch bevorzugt, die einen Substituenten R4 in der Bedeutung Methyl oder Fluor aufweisen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ausgewählt aus der Gruppe :
(a) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
(b) 1 -Chlor-2-(cyclohexylmethyl)-4-(jff-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
(c) 1 -Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, (d) 1 -Chlor-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(^-D-gIucopyranos-1 -yl)- benzol
(e) 1 -Chlor-2-(frans-4-methoxy-cyclohexyloxy)-4-(jff-D-glucopyranos-1 -yl)- benzol
(f) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexyloxy)-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-benzol,
(g) 1-Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-C5-D-glucopyranos-1-yl)-benzol, (h) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
(i) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-4~(ß-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol,
(j) i-Chlor^-^etrahydropyran^-ylinethyO^-Off-D-glucopyranos-i-yO-benzol,
(k) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1-yl)-benzol,
(I) 1 -8hlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol, -4, (m) i'-Chlor^-Cadamant^-ylmethyO^-Off-D-glucopyranos-i -yl)-benzol,
einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Gemische.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
Die austauschbar verwendeten Bezeichnungen "teilweise oder vollständig fluoriert sein kann" und "ein oder mehrfach fluoriert sein kann" bedeuten, dass die so bezeichnete Gruppe nicht fluoriert ist oder einen oder mehrere Fluor-Substituenten aufweist, wobei dies auch die vollständige Fluorierung der bezeichneten Gruppe mit einschließt.
Die Bezeichnung C1-n-AlkyI, wobei n einen Wert von 1 bis 18 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Methylen bedeutet eine -CH2-Gruppe und die Bezeichnung Methin bedeutet eine CH-Gruppe.
Die Bezeichnung Methyliden bedeutet einen über eine Doppelbindung verbundenen Rest der
Figure imgf000034_0001
Teilformel Die Bezeichnung Ci-n-Alkyl-methyliden bedeutet eine Methyiiden-Gruppe, in der ein Wasserstoff-Atom durch eine C1-n-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
Die Bezeichnung Methanylyliden bedeutet eine über eine Einfachbindung und eine
Doppelbindung verbundene CH-Brücke der Teilformel
Figure imgf000035_0001
K-C=C-C=C- i H H H H '
Die Bezeichnung "Butadienylen" bedeutet die Gruppe
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-
Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1- Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2- Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl, 4-Methyl-2-pentinyl etc.. Sofern nicht anders angegeben sind Alkinyl-Gruppen über das C-Atom in Position 1 mit dem Rest des Moleküls verbunden. Daher sind Bezeichnungen wie 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, etc. gleichbedeutend mit den Bezeichnungen 1-Propin-1-yl, 2-Propin-1-yl, 1-Butin-1-yl, etc.. Dies gilt in anologer Anwendung auch für C2-n-Alkenyl-Gruppen.
Der Begriff Ci-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo- Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.
Der Begriff Ci-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine Ci-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Decalin, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen. Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy bezeichnet eine
Figure imgf000036_0001
worin C3-n- Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine Cs-n-Cycloalkyl-Gruppe, die wie oben definiert ist und zusätzlich mindestens eine ungesättigte C=C-Doppelbindung aufweist.
Der Begriff C3-n-Cycte)alkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=0)-Gruppe, worin C3-n< Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff
Figure imgf000036_0002
umfasst Silyl-Gruppen, die gleiche oder zwei oder drei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff Di-(C1-3-alkyl)amino umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
Der Begriff N-Heterocycloalkyl bezeichnet einen gesättigten carbocyclischen Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, und der zusätzlich eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann. Unter einer Imino-Gruppe wird die Gruppe -NH- verstanden. Beispiele solcher N-Heterocycloalkyl-Gruppen sind Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin und Morpholin.
Falls in Gruppen, beispielsweise in X, R1 oder R3, vorkommende Alkyl-Reste substituiert, beispielsweise fluoriert, sein können, so umfasst dies nicht nur Alkyl-Reste in den Gruppen die unmittelbar Alkyl bedeuten, sondern auch in anderen, Alkyl-Reste aufweisenden Bedeutungen, wie beispielsweise Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkoxyalkyl, etc.. So umfasst beispielsweise X, R1 und R3 in der Bedeutung Alkoxy, wobei Alkylreste teilweise oder vollständig fluoriert sein können, auch Difluormethoxy und Trifluormethoxy.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe, beispielsweise einer Phenylgruppe oder in der Gruppe Cy, eine Bindung eines Substituenten zur Mitte der cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. So können an eine Methylengruppe der cyclischen Gruppe auch zwei Substituenten gebunden sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
Die nachfolgend beschriebenen Glucose-Derivate können aus D-Gluconolacton oder eines Derivats davon durch Addition der gewünschten Arylgruppe in Form einer Organometallverbindung (Schema 1) aufgebaut werden.
Schema 1: Addition einer Organometallverbindung an ein Glueönolacton
Figure imgf000037_0001
Die Reaktion gemäß Schema 1 wird am besten ausgehend von mit Chlor-, Brom- oder lod- substituierten Aromaten durchgeführt. Daraus kann die entsprechende Organometallverbindung entweder über einen so genannten Halogen-Metall-Austausch oder über eine Insertion des Metalls in die Kohlenstoff-Halogen-Bindung hergestellt werden. Der Halogen-Metallaustausch kann beispielweise mit einer Organolithiumverbindung wie z.B. n-, sec- oder tert-Butyllithium durchgeführt werden und liefert dabei den entsprechenden lithiierten Aromaten. Die analoge Magnesiumverbindung kann ebenfalls über einen Halogen- Metallaustausch mit einer geeigneten Grginard-Verbindung wie z.B. Isopropylmagnesiumbromid oder Diisopropylmagnesium generiert werden. Die Reaktionen werden vorzugsweise zwischen 0 und -1000C, besonders bevorzugt zwischen -30 und -800C in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Hexan oder Methylenchlorid durchgeführt. Die so erhaltenen Magnesium- bzw. Lithium-Verbindungen können mit Metallsalzen, wie z.B. Certrichlorid, zu weiteren zur Addition geeigneten Organometallverbindungen ummetalliert werden. Alternativ können die Organometallverbindungen auch durch Insertion eines Metalls in die Kohlenstoff-Halogen- Bindung eines Arylchlorids, -bromids oder -iodids dargestellt werden. Hierzu eignen sich Metalle wie z.B. Lithium oder Magnesium. Die Addition der Organometallverbindungen an das Gluconolacton bzw. Derivaten davon erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und -100°C, besonders bevorzugt bei -30 bis -800C. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Ether, Toluol, Methylenchlorid, Hexan, Tetrahydrofuran oder Gemische daraus (siehe M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/ Singapore, 1994).
Die Synthese der aromatischen Reste sind Standardtransformationen in der Organischen Chemie und gehören zum allgemeinen Fachwissen oder sind zumindest aus der Fachliteratur als Methoden in der organischen Synthese bekannt und für den Fachmann im Hinblick auf die erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Weiteres anwendbar (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur und Synthesebeispiele I-IX, XI-XIV und 2).
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
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in der Z, Cy und R', R bis Rb wie zuvor definiert sind und
R8a, R8b, R8c und R8d wie zuvor definiert sind und beispielsweise unabhängig voneinander Acetyl, Pivaloyl, Benzoyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl bedeuten,
mit einem Reduktionsmittel in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
Für die Umsetzung eignen sich als Reduktionsmittel beispielsweise Silane, wie Triethyl-, Tripropyl-, Triisopropyl- oder Diphenylsilan, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Boran, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaiuminiumhydrid oder Samariumiodid. Die Reduktionen finden vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie z.B. Salzsäure, Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Bortrifluoridetherat, Trimethylsilyltriflat, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Scandiumtriflat oder Zinkiodid statt. In Abhängigkeit vom Reduktionsmittel und der Säure kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Toluol, Hexan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen -6O0C und 1200C durchgeführt werden. Ein besonders geeignete Reagenzienkombination besteht beispielsweise aus Triethylsilan und Bortrifluorid-Etherat, die zweckmäßigerweise in Acetonitril oder Dichlormethan bei Temperaturen von -600C und 600C zum Einsatz^ kommt. Des Weiteren kann Wasserstoff in Gegenwart meines Übergangsmetallkatalysators, wie z.B. Palldium auf Kohle oder Raney-Nickel, in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Methanol, Ethanol, Wasser oder Essigsäure, für die dargestellte Transformation angewendet werden.
Alternativ werden zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel III
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in der Cy, Z und R1 bis R6 wie zuvor definiert sind und R8a bis R8d eine der zuvor definierten Schutzgruppen, wie z.B. eine Acyl-, Arylmethyl-, Acetal-, Ketal- oder Silylgruppe bedeuten, die Schutzgruppen abgespalten.
Die Abspaltung eines verwendeten Acyl-, Acetal- oder Ketal-Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C. Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 5O0C.
Die Abspaltung eines Trimethylsilylrestes erfolgt beispielsweise in Wasser, einem wässrigen Lösemittelgemisch oder einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat. In wässrigen oder alkoholischen Lösungsmitteln eignen sich ebenfalls Säuren, wie z.B. Salzsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. _ξur Abspaltung in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dichiormethan, eignen sich auch Fluoridreagenzien, wie z.B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Ethinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder wie u.a. oben beschrieben abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Ethinylgruppe die Trimethylsilyl-gruppe in Betracht.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht. AIs Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Des Weiteren können die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv an einer Hydroxygruppe derivatisiert oder die Hydroxygruppe selbst substituiert werden.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und irans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E.
L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen
Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen
Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder
Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder
Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter
Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-Tolylweinsäure,
Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder
Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht. Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Weiterhin können die erhaltenen Verbindungen in Gemische, beispielsweise in 1 :1 oder 1:2 Gemische? mit Aminosäuren, insbesondere mit alpha-Aminosäuren wie Prolin oder Phenylalanin, übergeführt "werden, die besonders günstige Eigenschaften wie hohe Kristallinität aufweisen können.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich literaturbekannten Verfahren sowie in Analogie zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter zusätzlicher Einführung von Schutzresten, erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren, insbesondere den in den WO
98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836, WO 04/063209 und WO 04/76470 beschriebenen Verfahren, kombiniert werden können.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf natriumabhängige Glucose- Cotransporter SGLT, vorzugsweise SGLT2.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen können wie folgt geprüft werden:
Die Fähigkeit der Substanzen die SGLT-2 Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem eine CHO-K1 Zelllinie (ATCC No. CCL 61) oder alternativ eine HEK293 Zelllinie (ATCC No. CRL-1573), die stabil mit einem Expressionsvektor pZeoSV (Invitrogen, EMBL accession number L36849) transfiziert ist, der die cDNA für die kodierende Sequenz des humanen Natrium Glucose Cotransporters 2
(Genbank Acc. No.NM_003041) enthält (CHO-hSGLT2 bzw. HEK-hSGLT2). Diese Zelllinien transportieren Natrium-abhängig 14C-markiertes alpha-Methyl-GIucopyranosid (14C-AMG, Amersham) in das Zellinnere.
Der SGLT-2 Assay wird wie folgt durchgeführt: CHO-hSGLT2 Zellen werden in Ham's F12 Medium (BioWhittaker) mit 10% fötalem
Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen), HEK293-hSGLT2 Zellen in DMEM Medium mit 10% fötalem Kälberserum und 250 μg/ml Zeocin (Invitrogen) kultiviert.
Die Zellen werden von den Kulturflaschen durch zweimaliges Waschen mit PBS und anschließende Behandlung mit Trypsin/EDTA abgelöst. Nachzugabe von Zellkulturmedium werden die Zellen abzentrifugiert, in Kulturmedium resuspendiert und in einem Casy-cell- counter gezählt. Anschließend werden 40.000 Zellen pro Loch in eine weiße, Poly-D-Lysin beschichtete 96-Loch Platte ausgesät und über Nacht bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Die Zellen werden zweimal mit 250μl Assaypuffer (Hanks Balanced Salt Solution, 137 mM NaCI, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCI2, 1 ,2 mM MgSO4 und 10 mM HEPES (pH7,4), 50μg/ml Gentamycin) gewaschen. In jedes Loch werden dann 250 μl Assaypuffer und 5 μl Testverbindung hinzugegeben und für weitere 15 Minuten im Brutschrank inkubiert. Als Negativkontrolle werden 5 μl 10% DMSO eingesetzt. Durch Zugabe von 5 μl 14C-AMG (0.05 μCi) in jedes Loch wird die Reaktion gestartet. Nach einer 2 stündigen Inkubation bei 37°C, 5% CO2 werden die Zellen wiederum mit 250 μl PBS (200C) gewaschen und anschließend durch Zugabe von 25 μl 0.1 N NaOH lysiert (5 min. bei 37°C). Pro Loch werden 200 μl MicroScint20 (Packard) hinzugefügt und für weitere 20 min bei 37°C inkubiert. Nach dieser Inkubation wird die Radioaktivität des aufgenommenen 14C-AMG in einem Topcount (Packard) mittels eines 14C-Szinti!lationsprogramms gemessen.
Zur Bestimmung der Selektivität gegenüber dem humanen SGLT1 wird ein analoger Test aufgebaut, in dem die cDNA für hSGLTI (Genbank Acc. No. NM000343) statt der hSGLT2 cDNA in CHO-K1 bzw. HEK293 Zellen exprimiert wird.
Alternativ kann für hSGLTI und hSGLT2 auch die Messung des zellulären Membranpotentials zur biologischen Testung von Substanzen herangezogen werden. Hierzu können die weiter oben beschriebenen Zellmodelle angewendet werden. Für den Test werden 10.000 Zellen pro Loch einer poly-D-Lysin beschichteten schwarzen 384-Loch-Platte mit durchsichtigem Boden in Kulturmedium ausgesät und 16 Stunden bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Anschließend werden die Zellen zweimal mit glucosefreiem HBSS Puffer (12,67 mol/l CaCI2, 4,93 mmol/l MgCI2, 4,07 mmol/l MgSO4, 4,41 mmol/l KH2PO4; pH 7,4) gewaschen und mit 20μl HBSS überschichtet. Nach Zugabe von 20 μl Ladepuffer (Membrane Potential Assay Kit Explorer R8126, Molecular Devices GmbH, Ismaning) und 20 μ! der zu testenden Substanz in geeigneter Konzentration wird für weitere 30 min. bei 370C, 5% CO2 inkubiert. Die Messung erfolgt im Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices GmbH, Ismaning) bei 485 nm Anregungswellenlänge und wird durch Zugabe von 20μl Stimulationspuffer (140 mM NaCI und 120 mM Glucose) gestartet. Die durch den Glucose-induzierten Na+-Einstrom verursachte Depolarisation der Zelle kann als Fluoreszenzänderung gemessen und quantifiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise EC50-Werte unter 1000 nM, insbesondere unter 200 nM, besonders bevorzugt unter 50 nM aufweisen.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die SGLT Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der SGLT Aktivität, insbesondere der SGLT-2 Aktivität beeinflusst werden können. Daher sind erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta- Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Poiyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen SGLT-Hemmer im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen SGLT- Hemmer erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie' etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z.B. LAF237, MK-431), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenol- pyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-aipha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterol- resorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoidi Rezeptors, MCH-1
Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder£3- Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z.B. A-Il Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, /?-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671 , GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin Il Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken: Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I
Figure imgf000048_0001
5-Brom-2-chlor-phenol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 20 g 5-Brom-2-chlor-anisol in 300 ml Dichlormethan werden 96 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan gegeben. Die Reaktionslösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann im Eisbad abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit wässriger gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt, die wässrige Phase mit 1 M Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 17,9 g (96% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 205/207/209 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel Il
Figure imgf000048_0002
1-Brom-4-chlor-3-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 9,2 g 5-Brom-2-chlor-phenol und 9,4 ml Triethylamin in 120 ml Dichlormethan werden 9,2 g Triisopropylsilylchlorid in 20 ml Dichlormethan und zuletzt 0,5 g 4-Dimethylaminopyridin gegeben. Die Reaktion wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml Dichlormethan verdünnt. Die verdünnte Lösung wird mit 1 M Salzsäure und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->1 :1). Ausbeute: 9,4 g (59% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 363/365/367 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel III
Figure imgf000049_0001
c/s-4-(tert-Butyl-diprienylsilyloxy)-cvclohexanol und fra/?s-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)- cvclohexanol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 10,0 g 1 ,4-Cyclohexandiol (c/s/frans-Gemisch ca. 1 :1) und 14,6 g Imidazol in 15 ml trockenem Dimethylformamid und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 29,4 g ferf-Butyldiphenylsilylchlorid in 20 ml Dimethylformamid getropft.
Die Reaktionslösung wird 1 h im Eisbad gerührt und dann mit 100 ml wässriger
Natriumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird vollständig entfernt. Der Rückstand wird chromatografisch gereinigt und in die beiden isomeren Produkte aufgetrennt
(Ethylacetat/Cyclohexan 1 :1). c/s^tert-Butyl-diphenylsilyloxyy-cyclohexanol:
Ausbeute: 4,9 g (16% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ ϊra/7S-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol:
Ausbeute: 4,8 g (16% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ Beispiel IV
Figure imgf000050_0001
1-Brom-3-rc/'s-4-(te/f-butyl-diphenylsilyloxy)-cvclohexyloxy1-4-chlor-benzol
Zu einer Lösung von 1 ,85 g frans-4-(tert-Butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexanol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 4,8 g 5-Brom-2-chlor- phenol, 4,5 g Triphenylphoshin und 3,3 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 48 h bei 55°C gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 ). Ausbeute: 3,5 g (72% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -Brom-3-[.rans-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)-cyclohexyloxy]-4-chlor-benzol
Figure imgf000050_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 543/545/547 (Brom und Chlor) [M+H]+
(2) 1 -Brom-3-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-chlor-benzol
Figure imgf000051_0001
(3) 1 -Brom-3-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-chlor-benzol
Figure imgf000051_0002
(4) 1 -Brom-3-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-chlor-benzol
Figure imgf000051_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 291/293/295 (Brom und Chlor) [M+H]+
Beispiel V
Figure imgf000051_0004
3-(4-Methyl-phenylsulfonyloxy)-cvclopentanol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,97 g Cyclopentan-1 ,3-diol (c/s/frans-Gemisch) in 15 ml Pyridin und 10 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 9,00 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 30 ml Dichlormethan getropft. Die Lösung wird 45 min bei 15°C gerührt. Die Lösung wird mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, zwei Mal mit 2 N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird das Produkt als braunes Öl erhalten. Ausbeute: 6,83 g (58% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+NH4]+ Beispiel VI
Figure imgf000052_0001
1 -Brom-S-fc/s-S-hvdroxy-cvclopent-i -yloxy)-4-chlor-benzol
Zu einer Lösung von 5,50 g 5-Brom-2-chlor-phenol in, 100 ml Dimethylformamid werden 12,11 g Cesiumcarbonat gegeben. Die Suspension wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und danach werden 6,83 g 3-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)-cyclopentanoI (c/s/fraπs-Gemisch) zugegeben. Das Gemisch wird 16 h bei 650C gerührt und dann mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 9:1->2:1). Ausbeute: 3,90 g (50% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 290/292/294 (Brom und Chlor) [M]+
Beispiel VII
Figure imgf000052_0002
1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-hvdroxy-cvclohexyloxy)-benzol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,8 g 1-Brom-3-[c/s-4-(tert-butyl-diphenylsilyloxy)- cyclohexyloxy]-4-chlor-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 8,8 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->3:2). Ausbeute: 2,1 g (79% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+
Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten: (1 ) 1 -Brom-4-chlor-3-(f/-a/7S-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000053_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 327/329/331 (Brom und Chlor) [M+Na]+
Beispiel VIII
Figure imgf000053_0002
1-Brom-4-chlor-3-(c/s-4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer eisgekühlten Lösung von 2,1 g 1-Brom-4-chlor-3- (c/s-4-hydroxy-cyclohexyloxy)-benzol in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran 0,28 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gegeben. Die Lösung wird 30 min im Eisbad gerührt und dann werden 0,44 ml Methyliodid zugegeben. Die Reaktionslösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Danach wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->1 :1). Ausbeute: 1 ,8 g (80% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor) [M+H]+
Analog Beispiel VII! werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1 -Brom-4-chlor-3-(frans-4-methoxy-cyclohex-1 -yloxy)-benzol
Figure imgf000053_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 319/321/323 (Brom und Chlor) [M+H]+ (2) 1 -Brom-4-chlor-3-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-benzo!
Figure imgf000054_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 305/307/309 (Brom und Chlor) [M+H]+
Beispiel IX
Figure imgf000054_0002
5-Brom-2-chlor-benzaldehyd
Zu einer -600C kalten Lösung von 4,4 ml Oxalylchlorid in 125 ml Dichlormethan werden 7 ml Dimethylsulfoxid in 25 ml Dichlormethan getropft. Nach 5 min Rühren wird eine Lösung von 10,0 g 5-Brom-2-chlor-benzylalkohol in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und weitere 15 min bei -600C gerührt. Dann werden 31 ,5 ml Triethylamin zugesetzt und die Reaktionslösung im Kühlbad auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt und mit 1 M Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsuifat wird das Lösungsmittel vollständig entfernt. Ausbeute: 9,7 g (98% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 218/220/222 (Brom+Chlor) [M+H]+
Beispiel X
Figure imgf000054_0003
i-BrorrM-chlor-S-cvclohexylidenmethyl-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,9 g Cyclohexyl-triphenylphosphoήiumbromid in 5 ml Tetrahydrofuran werden 3,55 ml einer 1 ,9 M Lösung Phenyllithium in Diethylether/Cyclohexan (70/30) getropft. Die Lösung wird 1 h im Eisbad gerührt. Dann wird eine Lösung von 1 ,5 g 5- Brom-2-chlor-benzaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionslösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Ausbeute: 0,66 g (34% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/s = 284/286/288 (Brom+Chlor) [M]+
Beispiel Xl
Figure imgf000055_0001
1-Brom-3-brommethyl-4-chlor-benzol
Zu einer 5°C-kalten Lösung von 5,0 g 1-Brom-4-chlor-3-hydroxymethyl-benzol und 5,9 g Triphenyiphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran werden langsam 4,0 g /V-Bromsuccinimid gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Ausbeute: 4,9 g (76% der Theorie)
Massenspektrum (El): m/z = 282/284/286 (Br+Cl) [M]+
Beispiel XII
Figure imgf000055_0002
(5-Brom-2-chlor-benzyl)-phosphonsäurediethylester
Eine Mischung von 9,88 g 5-Brom~2-chlor-benzylbromid in 6,10 ml Triethylphosphit wird 3 h bei 1300C gerührt. Danach werden noch einmal 1,50 ml Triethylphosphit zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 h bei 1600C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das
Gemisch über Silicagel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 ;0->9:1).
Ausbeute: 10,66 g (90% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 341/343/345 (Brom+Chlor) [M+H]+
Baispiel XIII
Figure imgf000056_0001
4,4-Dimethylcvclohexanon
Zu einer Lösung von 5,00 g 4,4-Dimethyl-cyclohex-2-enon in 25 ml Ethylacetat werden 0,5 g 10% Palladium auf Kohle gegeben. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 25 psi 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 3,38 g (67% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 144 [M+NH4]+
Beispiel XIV
Figure imgf000056_0002
4-Methoxy-cvclohexanon
Zu einer Suspension von 52,6 g Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid in 90 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 4,2 g 4-Methoxycyclohexanol in 30 ml Dichlormethan gegeben. Die Suspension wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch über Kieselgel (Dichlormethan) filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 3,0 g (73% der Theorie) Beispiel XV
Figure imgf000057_0001
1-Brom-4-chlor-3-(tetrahvdropyran-4-ylidenmethyl)-benzol
Bei Raumtemperatur wird zu einer Suspension von 0,'36 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl), das durch Waschen mit Cyclohexan vom Öl befreit wird, in 30 ml Tetrahydrofuran eine Lösung von 3,00 g (5-Brom-2-chlor-benzyl)-phosphonsäurediethylester in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 0,88 g Tetrahydropyran-4-on versetzt. Das Gemisch wird 0,5 h bei Raumtemperatur und 16 h unter Rückflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Silicagel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 ->2: 1 ). Ausbeute: 1 ,60 g (63% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 286/288/290 (Brom+Chlor) [M]+
Analog Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -Brom-4-chlor-3-(4,4-dimethyl-cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000057_0002
(2) 1-Brom-4-chlor-3-(4-methoxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000057_0003
(3) 1-Brom-4-chlor-3-(adamantylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000058_0001
Massenspektrum (El): m/z = 336/338/340 (Brom und Chlor) [M+]
Beispiel XVI
Figure imgf000058_0002
8-(3-Brom-beπzyliden)-1,4-dioxo-spiror4.51dekan
Eine Lösung von 8,0 g 3-Brombenzylbromid und 8,4 g Triphenylphosphin in 100 ml Toluol wird 12 h unter Rückfluss gerührt. Danach wird' der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit Toluol gewaschen und bei 500C getrocknet. Das getrocknete 3-Brombenzyl- triphenylphosphoniumbromid wird zu einer eisgekühlten Suspension von 1,64 g Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben und die resultierende Reaktionsmischung 1 h bei 450C gerührt. Dann werden bei Raumtemperatur 5,4 g 1 ,4-Dioxo-spiro[4.5]dekan-8-on zugegeben und die Reaktionslösung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, die wässrige mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 1 :0->7:3). Ausbeute: 3,35 g (31 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 308/310 (Brom) [M]+
Beispiel XVII
Figure imgf000058_0003
2,3,4,6-Tetrakis-O-(trimethvlsilvn-D-αlucopvranon
Eine Lösung von 20 g D-Glucono-1,5-Iacton und 98,5 ml N-Methylmorpholin in 200 ml Tetrahydrofuran wird auf -5°C abgekühlt. Dann werden 85 ml Trimethylsilylchlorid so zugetropft, dass die Temperatur nicht über 5°C steigt. Die Lösung wird danach 1 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 35°C und noch einmal 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 300 ml Toluol wird die Lösung im Eisbad abgekühlt, und es werden 500 ml Wasser so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 100C steigt. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt und jeweils einmal mit wässriger
Natriumdihydrogenphosphatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 250 ml Toluol aufgenommen und das Lösungsmittel erneut vollständig entfernt. Ausbeute: 52,5 g (ca. 90% rein) Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
Beispiel XVIII
Figure imgf000059_0001
i-Chlor^^Σ.SΛ^-tetra-O-acetvI-i-methoxy-D-qlucopyranos-i-vD^-ftri-isopropyl-silvIoxy)- benzol
Eine Lösung von 5,0 g 1-Brom-4-chlor-3-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 60 ml trockenem Diethylether wird unter Argon auf -800C abgekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 17,7 ml einer 1 ,7 M Lösung von fert-Butyllithium in Pentan getropft. Die Lösung wird 30 min bei -8O0C gerührt und dann über eine Umdrücknadel zu einer -80°C-kalten Lösung von 7,3 g 2,3,4,6- Tetrakis-O-(trimethylsilyl)-D-glucopyranon in 40 ml Diethylether getropft. Die resultierende Lösung wird 4 h bei -78°C gerührt. Danach wird eine Lösung von 3 ml Methansulfonsäure in 80 ml Methanol zugegeben und die Lösung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anschließend mit Ethyldiisopropylamin neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt. Dann wird der Rückstand in 36 ml Toluol gelöst und 3,4 ml Ethyldiisopropylamin zur Lösung gegeben. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt und danach werden 6,3 ml Acetanhydrid und 0,17 g 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Lösung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der vereinten organischen Extrakte über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Cyclohexan/Ethylacetat 6:1->1 :1). Ausbeute: 5,8 g (65% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 662/664 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000060_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH4]+
(2) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(frans-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000060_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 618/620 (Chlor) [M+NH4]+ (3) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-gIucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl- benzol
Figure imgf000061_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 584/586 (Chlor) [M+NH4]+
(4) 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4,4-dimethoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol ausgehend von 8-(3-Brom-benzyliden)-1 ,4-dioxo- spiro[4.5]dekan
Figure imgf000061_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+NH4]+
(5) 1 -Chlor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D- glucopyranos-1-yl)- benzol
Figure imgf000061_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 616/618 (Chlor) [M+NH4]+ (6) 1-Chlor-2-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-1-nnethoxy-D- glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000062_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 636/638 (Chlor) [M+NH4]+
(7) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos- 1-yl)-benzol
Massenspektrum (ESI+): m/z = 590/592 (Chlor) [M+NH4]+
(8) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopent-1 -yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D- glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000062_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 604/606 (Chlor) [M+NH4]+ (9) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(tetrahydropyran-4- ylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000063_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 586/588 (Chlor) [M+NH4]+
(10) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4,4-dimethyl- cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000063_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 612/614 (Chlor) [M+NH4]+
(11 ) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1 -methoxy-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000063_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 614/616 (Chlor) [M+NH4]+ (12) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2- (adamantylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000064_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 636/638 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel XIX
Figure imgf000064_0002
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ig-D-αlucopyranos-1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol
Eine Lösung von 5,83 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-2- (tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 100 ml Acetonitril und 0,22 ml Wasser wird im Eisbad abgekühlt. Dann werden 7 ml Triethylsilan und 1 ,5 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Die Lösung wird 1 h im Eisbad und danach bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 h werden noch einmal 6 ml Triethylsilan und 1 ,2 ml Bortrifluoridetherat zugegeben. Nach weiteren 5 h Rühren bei Raumtemperatur wird wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, 0,5 h gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 4,80 g (86% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 637/639 (Chlor) [M+Na]+ Analog Beispiel XIX werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy-cyclohexyloxy)- benzol
Figure imgf000065_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH4]+
(2) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-yff-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(/ra/7S-4-methoxy- cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000065_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 589/591 (Chlor) [M+NH4]+
(3) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-benzol
Figure imgf000066_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 559/561 (Chlor) [M+Na}+
(4) 1 -(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-/?~D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylidenmethyl)- benzol ausgehend von 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4,4- dimethoxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000066_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+NH4]+
(5) 1-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-iff-D-glucopyranos-1-yI)-2-(4-hydroxy-cyclohexylidenmethyl)- benzol als Nebenprodukt bei der Synthese von Beispiel XIX (4) ausgehend von 1 -(2,3,4,6- tetra-0-acetyl-1-methoxy-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4,4-dimethoxy-cyclohexylidenmethyl)- benzol
Figure imgf000066_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 (Chlor) [M+NH4]+ (6) 1 -Chlor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-gIucopyranos-1 -yl)- benzol
Figure imgf000067_0001
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
(7) 1 -Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-iß-D-glucopyranos- i-yl)-benzol
Figure imgf000067_0002
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
(8) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-iff-D-glucopyranos-1 -yl)- benzol
Figure imgf000067_0003
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. (9) 1-Chlor-2-(c/s-3-methoxy-cyclopentyl-1-yloxy)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-jff-D-glucopyranos- 1-yl)-benzol
Figure imgf000068_0001
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
(10) 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tetrahydropyran-4- ylidenmethy!)-benzol
Figure imgf000068_0002
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
(11) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-/?-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(4,4-dimethyl- cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000068_0003
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert. (11 ) 1-Chlor-4-(2,3,4)6-tetra-O-acetyl-iff-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy- cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000069_0001
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
(12) 1 -Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(adamantylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000069_0002
Diese Verbindung wurde ohne weitere Charakterisierung direkt zum Endprodukt deacetyliert.
Beispiel XX
Figure imgf000069_0003
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetvl-/?-D-qlucopvranos-1-vl)-2-hvdroxv-benzol Zu einer eisgekühlten Lösung von 4,80 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos- 1-yl)-2-(tri-isopropyl-silyloxy)-benzol in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 5 ml einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser versetzt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Cyclohexan/Ethylacetat (5:1) verrührt und dann getrocknet. Ausbeute: 1,70 g (86% der Theorie ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 476/478 (Chlor) [M+NH4]+
Beispiel XXI
Figure imgf000070_0001
1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-jg-D-qlucopyranos-1-yl)-2-f4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,25 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-y(?-D-glucopyranos-1-yl)-2- hydroxy-benzol in 3 ml Tetrahydrofuran werden in der genannten Reihenfolge 0,08 g A- Methoxycyclohexanol, 0,16 g Triphenylphoshin und 0,12 ml Diisopropylazodicarboxylat gegeben. Die Lösung wird 14 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird mit Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über , Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 7:3->1 :1). Ausbeute: 0,05 g (16% der Theorie ) Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
Figure imgf000071_0001
1-Chlor-4-(^-D-qlucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cvclohexyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 0,05 g 1-Chlor-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-^-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4- methoxy-benzyl)-benzol in 3 ml Methanol werden 0,13 ml 4 M Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird vom Methanol befreit, mit wässriger Natriumchloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 1 :0->3:1). Ausbeute: 0,01 g (28% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4j+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1 -Chlor-4-0&-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(c/s-4-methoxy-cycIohexyloxy)-benzol
Figure imgf000071_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403/405 (Chlor) [M+H]+
(2) 1 -Chlor-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-2-(frans-4-methoxy-cyclohexyloxy)-benzol
Figure imgf000072_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 420/422 (Chlor) [M+NH4]+
(3) 1-Chlor-4-Cff-D-glucopyranos-1-yl)-2-cyclohexylidenmethyl-benzol
Figure imgf000072_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 386/388 (Chlor) [M+NH4]
(4) 1-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol ausgehend von 1- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-)ff-D-glucopyranos-1-yl)-3-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol [siehe Beispiel 2(1)]
Figure imgf000072_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 367 [M+H]+
(5) 1 -(/?-D-glucopyranos~1 -yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000072_0004
Massenspektrum (ESI+): m/z = 368 [M+NH4]+ (6) 1 -ChIor-2-(4,4-dimethylcyclohexyloxy)-4-Off-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000073_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418/420 (Chlor) [M+NH4]+
(7) 1 -Chlor-2-(1 ,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yloxy)-4-0ff-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000073_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438/440 (Chlor) [M+NH4]+
(8) 1 -Chlor-2-(tetrahydropyran-4-yloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000073_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 392/394 (Chlor) [M+NH4]+
(9) 1 -Chlor-2-(c/s-3-methoxycyclopent-1 -yloxy)-4-(/?-D-glucopyranos-1 -yl)-benzol
Figure imgf000073_0004
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389/391 (Chlor) [M+H]+
(10) 1-Chlor-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-2-(tetrahydropyran-4-ylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000074_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 388/390 (Chlor) [M+NH4]+
(11 ) 1-Chlor-4-(Jö-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4,4-dimethyl-Qyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000074_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 414/416 (Chlor) [M+NH4]+
(12) 1-Chlor-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-methoxy-cyclohexylidenmethyl)-benzol
Figure imgf000074_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 399/401 (Chlor) [M+H]+
(13) 1-Chlor-2-(adamantylidenmethyl)-(4-jff-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Figure imgf000074_0004
Massenspektrum (ESI+): m/z = 438/440 (Chlor) [M+NH4]+ Beispiel 2
Figure imgf000075_0001
1-Chlor-4-(/?-D-qlucopyranos-1-vO-2-cvclohexylmethyl-benzol
Zu einer Lösung von 0,10 g 1-Chlor-4-^-D-glucopyranos-1-yl-2-cyclohexylidenmethyl-benzoi in 5 ml Ethylacetat werden 40 mg 10% Palladium auf Kohle gegeben. Die Lösung wird 1 h unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert (Dichlormethan/Methanol 4:1 ). Ausbeute: 0,07 g (70% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 388/390 (Chlor) [M+NH4]+
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1 ) 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetyh?-D-glucopyranos-1 -yl)-3-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-benzol
Figure imgf000075_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
(2) 1 -(#-D-glucopyranos-1 -yl)-3-(4-hydroxy-cyclohexylmethyl)-benzol
Figure imgf000076_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 370 [M+NH4]+
(3) 1 -Chlor^-ttetrahydropyran^-ylmethylH-Gff-D-glucopyranos-i -yl)-benzol
Figure imgf000076_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 390/392 (Chlor) [M+NH4]+
(4) 1-Chlor-2-(4,4-dimethyl-cyclohexylmethyl)-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Figure imgf000076_0003
Massenspektrum (ESI+): m/z = 416/418 (Chlor) [M+NH4]+
(5) 1-Chlor-2-(4-methoxy-cyclohexylmethyl)-4-0ff-D-glucopyranos-1-yl)- benzol
Figure imgf000076_0004
Massenspektrum (ESI+): m/z = 418/420 (Chlor) [M+NH4]+
(6) 1-Chlor-2-(adamant-2-ylmethyl)-4-(/?-D-glucopyranos-1-yl)-benzol
Figure imgf000077_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 440/442 (Chlor) [M+NH4]+
Analog den vorstehend genannten Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren werden auch folgende Verbindungen hergestellt: -
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff' eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff' auch die weiteren Wirksubstanzen. Beispiel A
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg
Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg 220.0 mg
Herstellunqverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O0C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel B
Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzunq:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg
P Poollyyvviinnyyllppyyrrrroolliiddoonn 10.0 mg
M Maaggnneessiiuummsstteeaarraatt 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer
20%igen wäßrigen Polyvinylpyrroüdonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 450C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel C
Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellunq:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel D
Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel E
Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel F
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50.0 mg 0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Ansprüche
1. D-Glucopyranosyl-phenyl substituierte Cyclen der allgemeinen Formel
Figure imgf000086_0001
in der
eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und
Cy einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder einfach ungesättigten Carbocyclus bedeutet, der ein, zwei oder drei Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O und S aufweisen kann, und
der mit R4, R5 und R6 über eine Einfachbindung und mit R3 über eine Einfach- oder eine Doppelbindung substituiert ist, und
in dem eine oder zwei Methylengruppen durch CO oder eine Sulfanylgruppe durch SO oder SO2 ersetzt sein kann, und
in dem ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können,
-O-, -CH2-, -CH=, -NRN-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- bedeutet, wobei H- Atome der Methylen- oder Methanylyliden-Brücke unabhängig voneinander durch CH3 oder F substituiert sein können;
R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-, 7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C5-7-Cycloalkenyl- Ci-3-alkyl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1_3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1 -ylcarbonyl, C1-4-AIkoxy- carbonyl, Amino, CM-Alkylamino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yI, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1- 4-AIkylcarbonylamino, C1-6-Alkyloxy, C3-7-CyClOaIkVlOXy, C5-7-Cycloalkenyl- oxy, Aryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C3-7- Cycloalkylsulfanyl, C^-Cycloalkylsulfinyl, Cs-rCycloalkylsulfonyl, C5-7CyCIo- alkenylsulfanyl, Cs-rCycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Aryl- sulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylen¬ gruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder
SO2 ersetzt sein kann, und
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder
Nitro bedeutet, wobei Alkyl-Reste ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, oder
für den Fall, dass R1 und R2 an zwei miteinander benachbarte C-Atome des Phenylrings gebunden sind, können R1 und R2 derart miteinander verbunden sein, dass R1 und R2 zusammen eine C3-5-Alkylen-, C3-5- Alkenylen- oder Butadienylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann und in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und in der im Falle einer Butadienylen-Brücke eine oder zwei
Methingruppen durch ein N-Atom ersetzt sein können, R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3- 7-Cycloalkyl, C^-Cycloalkyl-C-i-s-alkyl, C5-7-CycloalkenyI, C5-7-CycloalkenyI- C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C1-4-Alkyl- carbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl, Aminocarbonyl,
Figure imgf000088_0001
carbonyl, Di-(Ci.3-Alkyl)aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Piperidin-1- ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl, 4-(Ci-4-AlkyI)- piperazin-1-ylcarbonyl, Hydroxycarbonyl,
Figure imgf000088_0002
amino, Di-(C1-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-4-Alkyl)piperazin-1-yl, C1-4-Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Heteroarylcarbonylamino, C^-Aikylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino, C1-6-Alkoxy, C^-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C1-4-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkyl- sulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, Cs-r-Cycloalkylsulfinyl, C3-7-CycIoalkyl- sulfonyl, Cs-rCycloalkenylsuIfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfinyl, C5-7-Cyclo- alkenylsulfonyl, Arylsulfanyl, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Amino, Hydroxy, Cyan oder Nitro bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann, oder
R3 bedeutet eine über eine Doppelbindung mit Cy verbundene Gruppe Y,
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Nitro, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-( Ci-3- Alkyl)amino,
Figure imgf000088_0003
C1-3-Alkyl, C-i-3-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, C-i-3-Alkoxycarbonyl oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an dem selben C-Atom des Cyclus Cy gebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass R3 und R4 zusammen eine C2-6-Alkylen- oder C4-6-Alkenylen-Brücke bilden, die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3- Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein kann und in der eine oder zwei
Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
für den Fall, dass R3 und R4 an zwei benachbarte Atome des Cyclus Cy bebunden sind, können R3 und R4 derart miteinander verbunden sein, dass
R3 und R4 zusammen mit den beiden benachbarten Atomen des Cyclus Cy einen anellierten gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Carbocyclus bilden, in dem eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN und/oder eine oder zwei Methingruppen durch N ersetzt sein können, und der ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C-|.3-Alkoxy und C1-3-Alkyl oder im Falle eines aromatischen anellierten Cyclus ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten L substituiert sein kann,
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl- oder Methoxy bedeutet, oder
R4 und R5 so miteinander verbunden sind, dass R4 und R5 zusammen eine Ci-4-Alkylen- oder C2-4-Alkenylen-Brücke bilden, die mit 2, 3 oder 4 Atomen des Cyclus Cy einen anellierten oder verbrückten Cyclus bildet und die teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci-3-Alky! substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder
NRN ersetzt sein können, und
R6 Wasserstoff, C1-3-Alkyl oder Fluor bedeutet, oder
R4, R5 und R6 sind derart miteinander verbunden, dass R4, R5 und R6 zusammen eine C3-6-Alkantriyl-Brücke bilden, die zuammen mit dem Cyclus Cy ein verbrücktes bicyclisches oder ein tricyclisches System bildet, wobei die Alkantriyl-Brücke ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann, und in der eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, CO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, und
Sauerstoff, oder
Methyliden, Fluormethyliden, Chlormethyliden, C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6- Alkenyl-methyliden,.-ß2-6-Alkinyl-methyliden, C3-7-Cycloalkyl-methyliden, C5-7-
Cycloalkenyl-methyliden, C^-Cycloalkyliden, C5-7-CycloalkenyIiden, C3-7- Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-methyliden, Cs^-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-methyliden, Arylmethyliden, Heteroarylmethyliden, Aryl-C1-3-alkyl-methyliden oder Heteroaryl-C1-3-alkyl-methyliden bedeutet,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C-ι-3-Alkoxy, C1-3-Alkylsulfanyl und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, Chlor, C1-3-AIkVl, Trifluormethyl, C1-4-Alkoxy, Cyan oder Nitro substituiert sein können, und
wobei in Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliden- und Cycloalkenyliden- Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO, SO2 oder NRN ersetzt sein können, oder
Y bedeutet eine Gruppe gemäß der Teilformel
Figure imgf000090_0001
in der D Carbonyl oder Sulfonyl,
Rγ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, C3-6-Alkinyl-, C3-7-CyClOaIkYl-, C5-7-
Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-Ci-3-alkyl-> C5-7-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, HeteϊΘaryl, Aryl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl-Ci-3-alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3- Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(Ci-4-AIkYl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist,
RN unabhängig voneinander H oder C1-4-Alkyl bedeuten,
L unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, ,. Chlor, Brom, lod, C1-3-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C1-3-Alkoxy,
Difluormethoxy, Trifluormethoxy und Cyan,
R7a, R7b,
R7c, R7d unabhängig voneinander eine Bedeutung ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, (Ci.i8-Alkyl)carbonyl, (Ci-18-Alkyl)oxycarbonyl, Arylcarbonyl und
Aryl-(C1-3-alkyl)-carbonyl besitzen,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig von- einander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können; und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyl- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Chinolinyl- oder Isochinoiinyl- gruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können;
wobei unter dem bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten N- Heterocycloalkyl-Rest ein gesättigter carbocyclischer Ring, der eine Imino-Gruppe im Ring aufweist, zu verstehen ist, der eine weitere gegebenenfalls substituierte Imino-Gruppe oder ein O- oder S-Atom im Ring aufweisen kann, und
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze,
wobei folgende Verbindung (D 1) nicht mit umfasst ist:
(D 1 ) 3-[(3-^-D-glucopyranosyl-4,5-dimethoxyphenyl)methyl]-4-[(3,4- dimethoxyphenyl)methyl]-dihydro-2(3H)-furanon.
2. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
der Cyclus Cy Cyclopentan, Cyclohexan, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin,
Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dioxan, Tetrahydrothiophen, Dithiolan oder 1,
3-Dithian bedeutet,
worin eine Methylengruppe durch CO ersetzt sein kann, und der wie in Anspruch 1 angegeben mit R3, R4, R5 und R6 substituiert ist, und in dem zusätzlich ein oder ■ mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 1.1 oder 1.1'
R4 =
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2,
U3, U4 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
worin R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
4. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Forme! 1.2
Figure imgf000094_0001
in denen
V1 , V2 unabhängig voneinander C oder N bedeuten,
U1. U2,
U3 unabhängig voneinander C, N, O, CO oder SO2 bedeuten,
mit der Maßgabe, dass in dem durch U und V gebildeten Ring maximal 2 Heteroatome ausgewählt aus N und O vorhanden sind, wobei diese Heteroatome nicht unmittelbar miteinander verbunden sind, und maximal eine Gruppe ausgewählt aus CO und SO2 vorhanden ist, und verbleibende freie chemische Bindungen an C- und N-Atomen mit Wasserstoff abgesättigt sind; und
worin R1 bis R6, Z, R7a, R7b, R7c, R7d die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 aufweisen.
5. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1-6-AlkyI, C2-6-A!kiny], C2-6-A]kenyl, C3-7- Cycloalkyl, C5-7-Cyc!oalkenyl, C^-Alkyloxy, C3-7-CyClOaIKyIoXy oder Cyan bedeutet, wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen ein oder zwei Methyleneinheiten unabhängig voneinander durch O oder CO ersetzt und Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl- Reste teilweise oder vollständig fluoriert sein können.
6. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R2 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyan, Nitro oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiertes Methyl bedeutet.
7. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-6- Alkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, Cs-rCycloalkyl-methyl, C5-7-Cyclo- alkenyl, C3-7-Cycloalkenyl-methyl, Aryl, Heteroaryi, C1-4-Alkylcarbonyi, Amino- carbonyl, C1-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-Alkyl)aminocarbonyl, d-4-Alkoxycarbonyl,
Di-(Ci-3-alkyl)amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, C1-4-Alkyl- carbonylamino, C1-6-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyloxy, C5-7-Cycloalkenyloxy, Aryloxy, Heteroaryloxy, C^-Alkylsulfanyl, C1-4-Alkylsulfonyl, C^-Cycloalkylsulfanyl, C3-7- Cycloalkylsulfonyl, C5-7-Cycloalkenylsulfanyl, C5-7-Cycloalkenylsulfonyl, Hydroxy oder Cyan bedeutet, und
für den Fall, dass R3 an ein N-Atom gebunden ist, bedeutet R3 vorzugsweise Wasserstoff, Cyan, C1-4-Alkyl; C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C3.6-Cyclo- alkyl-Ci-3-alkyl, C5-6-Cycloalkenyl, C5-6-Cycloalkenyl-C1-3-alkyl, Aryl, Heteroaryi, Aryl- C1-3-alkyl, Heteroaryl-C1-3-alkyl, C^-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Heteroarylcarbonyl,
C1-4-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder Heteroarylsulfonyl,
wobei Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten eine oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch O, S, CO, SO oder SO2 ersetzt sein können, und
wobei in N-Heterocycloalkyl-Resten eine Methylengruppe durch CO oder SO2 ersetzt sein kann,
wobei die Begriffe Aryl und Heteroaryl gemäß Anspruch 1 definiert sind und Aryl- und Heteroaryl-Gruppen unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten L substituiert sein können und L gemäß Anspruch 1 definiert ist.
8. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 über eine Doppelbindung an Cy gebunden ist und Sauerstoff, C1-6-Alkyl-methyliden, C2-6-Alkinyl-methyliden, C2-6-
Alkenyl-methyliden, Cs-y-Cycloalkyl-methyliden oder Cs^-Cycloalkyliden bedeutet,
wobei die vorstehend genannten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert und unabhängig voneinander ein- oder zweifach mit Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und d-3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei die zuvor angeführte unsubstituierte Methylidengruppe oder die zuvor angeführten einfach substituierten Methylidengruppen zusätzlich einfach mit Fluor, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyan substituiert sein können, und
wobei in einer Cycloalkyliden-Gruppe eine Methylengruppe durch O, S oder NRN oder eine Ethylengruppe durch -NRN-CO-, -CO-NRN -, -O-CO- oder -CO-O- ersetzt sein kann oder
Y eine Gruppe gemäß der Teilformel T
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bedeutet, in der Rγ Wasserstoff, Fluor, Cyan, Trifluormethyl oder C1-3-Alkyl bedeutet,
D Carbonyl oder Sulfonyl bedeutet,
B eine Einfachbindung, -O- oder -NRN- bedeutet,
RB C1-6-AIkyl-, C^-Cycloalkyl-, C5-7-Cycloalkenyl-, C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, C5-7- Cycloalkenyl-C1-3-alkyl-, Aryl, Heteroaryl, Aryl-Ci-3-alkyl- oder Heteroaryl-C1-3- alkyl- bedeutet,
wobei Alkyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Cyan, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein können, oder
RB und B miteinander unter Ausbildung eines heterocyclischen Rings ausgewählt aus Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Piperazin und 4-(C1-4-AIkyl)- piperazin verbunden sind, wobei der heterocyclische Ring über die Iminogruppe an die Gruppe D gebunden ist und
RN wie in Anspruch 1 definiert ist.
9. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fiuor oder Methyl bedeuten.
10. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R4, R5 und R6 miteinander unter Bildung einer C4-5-Alkantriyl-Brücke verbunden sind und zuammen mit dem Cyclus Cy ein tricyclisches System ausgewählt aus Tricyclononan, Tricyclodekan und Tricycloundekan, besonders bevorzugt
Adamantan, bilden, das unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach fluoriert oder ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, C1-3-Alkoxy und C1-3-Alkyl substituiert sein kann.
11. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
Z -O-, -CH2-, -CF2-, -C(CHa)2-, -CH=, -NRN- oder -CO- bedeutet.
12. D-Glucopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass
R7a, R7b, R7°, R7d unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6-Alkyl)oxycarbonyl-, (C1-8-Alkyl)carbonyl oder Benzoyl, vorzugsweise Wasserstoff bedeuten.
13. . Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 12 mit anorganischen oder organischen Säuren.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1 ) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
16. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch Inhibierung des natriumabhängigen Glucose-Cotransporters SGLT beeinflussbar sind.
17. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch
13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner, physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels^ das zur Behandlung oder Prophylaxe von Stoffwechselerkrankungen geeignet ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Stoffwechserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diabetes mellitus Typ 1 und/oder Typ 2, diabetische Komplikationen, metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie,
Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom,
Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme,
Hyperurikämie.
19. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibition des natriumabhängigen Glucose-Gotransporters SGLT.
20. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Verhindern der Degeneration von pankreatischen beta-Zellen und/oder zum
Verbessern und/oder Wiederherstellen der Funktionalität von pankreatischen beta- Zellen.
21. Verwendung mindestens einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung von Diuretika und/oder Antihypertensiva.
22. ^, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 13, einschließlich der in Anspruch 1 explizit ausgeschlossenen Verbindung (D1) oder eines seiner physiologisch verträglichen Salze, in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
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Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
WO2008013280A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal substitué et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008013277A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé spirocétal à cycles accolés et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
WO2008070609A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
US7838499B2 (en) 2007-08-23 2010-11-23 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
US8129434B2 (en) 2007-12-13 2012-03-06 Theracos, Inc. Benzylphenyl cyclohexane derivatives and methods of use
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US8283454B2 (en) 2008-08-22 2012-10-09 Theracos, Inc. Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US8551957B2 (en) 2007-08-16 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivate
US8557782B2 (en) 2006-05-03 2013-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8802842B2 (en) 2009-09-30 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form
US8987323B2 (en) 2010-06-12 2015-03-24 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene SGLT2 inhibitor
US9024010B2 (en) 2009-09-30 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US9127034B2 (en) 2005-05-10 2015-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivates and intermediates therein
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9464043B2 (en) 2013-10-12 2016-10-11 Theracos Sub, Llc Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20180185291A1 (en) 2011-03-07 2018-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US10406172B2 (en) 2009-02-13 2019-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2387881T3 (es) * 2004-03-16 2012-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
EP1828216B1 (de) 2004-12-16 2008-09-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
WO2006089872A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero)arylethynyl-benzyd-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
CA2605245A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
AR054871A1 (es) * 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) * 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EA200801773A1 (ru) * 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
US7490095B2 (en) * 2006-05-19 2009-02-10 International Business Machines Corporation Scope and distribution of knowledge in an autonomic computing system
WO2008034859A1 (en) * 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
TW200829258A (en) 2006-11-06 2008-07-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7879807B2 (en) 2007-02-21 2011-02-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7846945B2 (en) * 2007-03-08 2010-12-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
US8200681B2 (en) * 2007-08-22 2012-06-12 Microsoft Corp. Collaborative media recommendation and sharing technique
CA2706018C (en) * 2007-11-30 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) * 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
EP2291189B1 (de) 2008-05-22 2014-10-01 AstraZeneca AB Verfahren zur behandlung von hyperurikämie mit einem sglt2-inhibitor und diesen enthaltende zusammensetzung
KR101446454B1 (ko) * 2008-08-28 2014-10-06 화이자 인코포레이티드 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체
BRPI0918527A2 (pt) 2008-09-08 2015-12-01 Boehring Ingelheim Internat Gmbh compostos para o tratamento de disturbios do cns
EP4327867A3 (de) * 2009-02-13 2024-05-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmazeutische zusammensetzung mit glucopyranosyldiphenylmethanderivaten, pharmazeutische dosierungsform davon, verfahren zu ihrer herstellung und verwendungen davon zur verbesserten glykämischen kontrolle bei einem patienten
NZ594567A (en) 2009-03-31 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
SI2451797T1 (sl) 2009-07-10 2013-07-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Postopek kristalizacije 1-(beta-d-glukopiranosil)-4-metil-3-(5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil) benzena
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
EP2488515B1 (de) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Verfahren zur herstellung von verbindungen die als sglt2 inhibitoren verwendbar sind
US8163704B2 (en) 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
WO2011048148A2 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Glycoside derivative and uses thereof
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
CN102146066A (zh) * 2010-02-05 2011-08-10 天津药物研究院 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
ES2626006T3 (es) 2010-08-12 2017-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de 6-cicloalquil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona y su uso como inhibidores de PDE9A
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
CA2832951A1 (en) 2011-04-14 2012-10-18 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
US8614195B2 (en) 2011-04-14 2013-12-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
CN102516215B (zh) * 2011-12-12 2014-04-09 天津药物研究院 含饱和环己烷结构的c-葡萄糖苷的制备方法
CN103524469A (zh) * 2011-12-12 2014-01-22 天津药物研究院 一种(1s)-1,6-二脱氧-1-[4-羟基-3-(反式-4-取代环己基)甲基苯基]-d-吡喃葡萄糖化合物及其制备方法
CN103508989A (zh) * 2011-12-12 2014-01-15 天津药物研究院 一种(1s)-1,6-二脱氧-1-[4-羟基-3-(反式-4-取代环己基)甲基苯基]-d-吡喃葡萄糖化合物的制备方法
CN103058972B (zh) * 2013-01-17 2014-12-10 天津药物研究院 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
ES2969245T3 (es) 2013-03-14 2024-05-17 Msd Int Gmbh Formas cristalinas y métodos para preparar inhibidores de SGLT2
HUE064190T2 (hu) 2013-04-04 2024-03-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Lófélék anyagcserezavarainak kezelése
CA2930034C (en) 2013-12-17 2022-08-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in feline animals
ES2712860T3 (es) * 2014-01-23 2019-05-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabólicos en animales caninos
KR102662473B1 (ko) * 2014-04-01 2024-05-03 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물에서 대사 장애의 치료
BR112017003570A2 (pt) 2014-09-25 2017-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh tratamento de combinação de inibidores de sglt2 e agonistas de dopamina para prevenir distúrbios metabólicos em animais equinos
CN107995862B8 (zh) 2015-08-27 2021-12-03 勃林格殷格翰维特梅迪卡有限公司 包含sglt-2抑制剂之液态药物组合物
SG11202100417RA (en) 2018-07-19 2021-02-25 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
TW202024046A (zh) * 2018-09-06 2020-07-01 日商德山股份有限公司 β－Ｃ－芳基糖苷衍生物的製造方法
US20220023252A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2004013118A1 (ja) * 2002-08-05 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. アズレン誘導体及びその塩
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6024998A (en) * 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2444481A1 (en) * 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
DE10258007B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN100391963C (zh) * 2003-01-03 2008-06-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
EP1597266A4 (de) * 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co Nichtkryogenes verfahren zur bildung von glycosiden
AR048377A1 (es) * 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-, benzotriazol- y benzoimidazolona - o- glucosidos sustituidos
PL1651658T5 (pl) * 2003-08-01 2020-11-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nowe związki o działaniu inhibitującym transporter zależny od sodu
WO2005012318A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted fused heterocyclic c-glycosides
RS20060320A (en) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Substituted indazole-o-glucosides
ES2387881T3 (es) * 2004-03-16 2012-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos por glucopiranosilo, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001027128A1 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside sglt2 inhibitors
WO2004013118A1 (ja) * 2002-08-05 2004-02-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. アズレン誘導体及びその塩
EP1553094A1 (de) * 2002-08-05 2005-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azulenderivate und deren salze
WO2004080990A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩

Cited By (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9127034B2 (en) 2005-05-10 2015-09-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivates and intermediates therein
US10442795B2 (en) 2005-05-10 2019-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US8507450B2 (en) 2005-09-08 2013-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US8557782B2 (en) 2006-05-03 2013-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007128761A2 (de) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendungen von dpp iv inhibitoren
EP2351568A2 (de) 2006-05-04 2011-08-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendungen von dpp iv Inhibitoren
WO2008013280A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal substitué et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
WO2008013277A1 (fr) 2006-07-27 2008-01-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé spirocétal à cycles accolés et utilisation de celui-ci comme médicament dans le traitement du diabète
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
US8283326B2 (en) 2006-10-27 2012-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of 4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-1-methyl-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AU2007329490B2 (en) * 2006-12-04 2012-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
CN101611032B (zh) * 2006-12-04 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为抗糖尿病药的含噻吩基的吡喃葡糖基衍生物
JP2010511724A (ja) * 2006-12-04 2010-04-15 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗糖尿病薬としてのチエニル含有グリコピラノシル誘導体
US7666845B2 (en) 2006-12-04 2010-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds having inhibitory activity against sodium-dependent glucose transporter
WO2008070609A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
US8551957B2 (en) 2007-08-16 2013-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivate
US8106021B2 (en) 2007-08-23 2012-01-31 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US7838499B2 (en) 2007-08-23 2010-11-23 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US8575321B2 (en) 2007-08-23 2013-11-05 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US8802637B2 (en) 2007-08-23 2014-08-12 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
US9024009B2 (en) 2007-09-10 2015-05-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US8129434B2 (en) 2007-12-13 2012-03-06 Theracos, Inc. Benzylphenyl cyclohexane derivatives and methods of use
US9006403B2 (en) 2008-08-22 2015-04-14 Theracos, Inc. Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
US8283454B2 (en) 2008-08-22 2012-10-09 Theracos, Inc. Processes for the preparation of SGLT2 inhibitors
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
US10406172B2 (en) 2009-02-13 2019-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US12115179B2 (en) 2009-02-13 2024-10-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11576894B2 (en) 2009-07-08 2023-02-14 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapy for the treatment of diabetes
US8802842B2 (en) 2009-09-30 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form
US9024010B2 (en) 2009-09-30 2015-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US9873714B2 (en) 2009-09-30 2018-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
US10617668B2 (en) 2010-05-11 2020-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical formulations
US8987323B2 (en) 2010-06-12 2015-03-24 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene SGLT2 inhibitor
US10533032B2 (en) 2010-06-12 2020-01-14 Theracos Sub, Llc Crystalline form of benzylbenzene SGLT2 inhibitor
US9834573B2 (en) 2010-06-12 2017-12-05 Theracos Sub, Llc Crystalline form of benzylbenzene SGLT2 inhibitor
US10981942B2 (en) 2010-06-12 2021-04-20 Theracos Sub, Llc Crystalline form of benzylbenzene SGLT2 inhibitor
US10596120B2 (en) 2011-03-07 2020-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US20180185291A1 (en) 2011-03-07 2018-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US11564886B2 (en) 2011-03-07 2023-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions
US10544135B2 (en) 2011-04-13 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT2
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9725478B2 (en) 2012-04-10 2017-08-08 Theracos Sub, Llc Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
US9949998B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US10258637B2 (en) 2013-04-05 2019-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11090323B2 (en) 2013-04-05 2021-08-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9949997B2 (en) 2013-04-05 2018-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11833166B2 (en) 2013-04-05 2023-12-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11918596B2 (en) 2013-04-05 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11666590B2 (en) 2013-04-18 2023-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9464043B2 (en) 2013-10-12 2016-10-11 Theracos Sub, Llc Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
US10093616B2 (en) 2013-10-12 2018-10-09 Theracos Sub, Llc Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
US11207337B2 (en) 2015-09-15 2021-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20060025349A1 (en) 2006-02-02
WO2006010557A8 (de) 2006-09-21
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DE102004040168A1 (de) Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
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