Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

WO2006077319A1 - Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2006077319A1
WO2006077319A1 PCT/FR2006/000114 FR2006000114W WO2006077319A1 WO 2006077319 A1 WO2006077319 A1 WO 2006077319A1 FR 2006000114 W FR2006000114 W FR 2006000114W WO 2006077319 A1 WO2006077319 A1 WO 2006077319A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
pyridin
pyrazolo
amino
urea
Prior art date
Application number
PCT/FR2006/000114
Other languages
English (en)
Inventor
Baptiste Ronan
Michel Tabart
Frank Halley
Eric Bacque
Catherine Souaille
Antonio Ugolini
Fabrice Viviani
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36593766&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2006077319(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0500555A external-priority patent/FR2880891B1/fr
Priority claimed from FR0507505A external-priority patent/FR2888579A1/fr
Priority to AT06709121T priority Critical patent/ATE477799T1/de
Priority to MX2007008790A priority patent/MX2007008790A/es
Priority to BRPI0606504-0A priority patent/BRPI0606504A2/pt
Priority to SI200630831T priority patent/SI1845978T1/sl
Priority to EP06709121A priority patent/EP1845978B1/fr
Priority to PL06709121T priority patent/PL1845978T3/pl
Priority to DE602006016233T priority patent/DE602006016233D1/de
Application filed by Aventis Pharma S.A. filed Critical Aventis Pharma S.A.
Priority to DK06709121.5T priority patent/DK1845978T3/da
Priority to AU2006207442A priority patent/AU2006207442A1/en
Priority to JP2007551703A priority patent/JP2008527025A/ja
Priority to CA002595041A priority patent/CA2595041A1/fr
Publication of WO2006077319A1 publication Critical patent/WO2006077319A1/fr
Priority to IL184524A priority patent/IL184524A0/en
Priority to US11/778,870 priority patent/US8008322B2/en
Priority to HR20100624T priority patent/HRP20100624T8/xx
Priority to US13/084,077 priority patent/US20110190337A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates in particular to new chemical compounds, particularly new substituted pyrazolo pyridines, the compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates to new specific pyrazolo pyridines exhibiting anticancer activity, via the modulation of the activity of proteins, in particular kinases.
  • Protein kinases are an enzyme family that catalyze the phosphorylation of hydroxyl groups of protein-specific residues such as tyrosine, serine or threonine residues. Such phosphorylations can greatly alter the function of proteins; thus, protein kinases play an important role in the regulation of a wide variety of cellular processes, including metabolism, cell proliferation, cell differentiation, cell migration, and cell survival. Among the various cellular functions in which the activity of a protein kinase is involved, some processes represent attractive targets for treating cancerous diseases as well as other diseases.
  • one of the objects of the present invention is to provide compositions having anticancer activity, acting in particular vis-à-vis kinases.
  • kinases for which modulation of activity is desired FAK, KDR and Tie2 are preferred. These products correspond to the following formula (I)
  • a and Ar are independently selected from the group consisting of: aryl, heteroaryl, substituted aryl, substituted heteroaryl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted heterocyclyl;
  • L is selected from the group consisting of: bond, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO 2 , SO 2 NH, NH-CH 2 , CH 2 -NH, CH 2 -CO-NH, NH-CO-CH 2 , NH-CH 2 -CO, CO-CH 2 -NH, NH-CO-NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH;
  • One of X, Y and Z is selected from N and NO, and two others of Z, Y and X are C (R5) and C (R6);
  • Ar-LA is advantageously: wherein each X1, X2, X3 and X4 is independently selected from N and C-R11, with R11 having the same definition as R5 defined above.
  • Ar-LA is advantageously:
  • X2 is selected from N, C-CH3, CF and CH.
  • R11 substituents selected from the group consisting of H, F, Cl, methyl, NH 2 , OCF 3 , and CONH 2 are preferred.
  • R5 and R6 substituents are independently selected from
  • R5 and R6 are advantageously chosen from H and F.
  • R5 and R6 are preferably H.
  • Preferred LA substituents are preferably selected from NH-CO-NH-A and NH-SO 2 -A.
  • L-A is NHCONH-A.
  • Products according to the invention preferably have a substituent A which is selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl. benzoxazolyl and benzothiazolyl; optionally substituted.
  • A is selected from phenyl, pyrazolyl and isoxazolyl; optionally substituted.
  • Substituent A is very advantageously substituted by a substituent selected from a first group consisting of (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl halogen, (C 2 -C 6) alkylene, (C 2 -C 6) alkynyl, aryl, halogen, heteroaryl, O- (C1-C6) alkyl, O-aryl, O-heteroaryl, S- (C1-C6) alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, each optionally substituted with one or several substituents selected from (C1-C3) alkyl, halogen, O- (C1-C3) alkyl.
  • Substituent A is preferably substituted by a substituent selected from a second group consisting of F, Cl, Br, I, OH, SH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2 , CON (R 8) (R 9), N (R 8) ) CO (R 9), (C 1 -C 3) alkyl-OH, (C 1 -C 3) alkyl-N (R 8) (R 9), (C 1 -C 3) alkyl- (R 10), (C 1 -C 3) alkyl-COOH, N (R8) (R9); wherein R8 and R9 are independently selected from H, (C1-C3) alkyl, (C1-C3) alkyleOH, (C1-C3) alkyleNH 2, (C1-C3) alkyleCOOM, (C1-C3) alkyleS ⁇ 3 M; wherein when R8 and R9 are simultaneously different from H, they may be linked to form a 5- to 7-membered ring containing from 0
  • substituents A are selected from phenyl and isoxazolyl; said substituents A may be substituted with halogen, (C 1 -C 4) alkyl, (C 1 -C 3) alkyl halogen, O- (C 1 -C 4) alkyl, S- (C 1 -C 4) alkyl, O- (C 1 -C 4) alkyl halogen, and S- (Cl-C4) halogenated alkyl.
  • halogen C 1 -C 4 alkyl
  • C 1 -C 3 alkyl
  • S- (C 1 -C 4) alkyl O- (C 1 -C 4) alkyl halogen
  • S- (Cl-C4) halogenated alkyl S- (Cl-C4) halogenated alkyl.
  • A is preferably substituted by one or more substituents the same or different, independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH 1 SH, SO 3 M, COOM, CN, NO 2, CON (R8) (R9 ), N (R8) CO (R9), (C1-C3) alkyl-OH, (C1-C3) alkyl-N (R8) (R9), (C1-C3) alkyl- (R10), (C1-C3) ) alkyl-COOH, N (R8) (R9), (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkylene, (C2-C6) alkynyl, aryl, heteroaryl, O- (C1-C6) alkyl, O-Aryl , O-heteroaryl, S- (C 1 -C 6) alkyl, S-aryl, S-heteroaryl, each optionally substituted with one or more substituents selected from (C 1 -C 3) alkyl,
  • A is advantageously 2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl or 2-methoxy-5-trifluoromethyl-phenyl.
  • Products according to the invention may be chosen from:
  • a product according to the invention may be in the form: non-chiral, or racemic, or enriched in a stereoisomer, or enriched in an enantiomer; may be optionally salified, optionally hydrated, and possibly solvated.
  • a product according to the invention may be used for the manufacture of a medicament useful for treating a pathological state, in particular a cancer.
  • the invention relates to a medicament, comprising a product of formula (I) according to its first aspect, or a salt of addition of this compound to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of the product of formula (I).
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a product according to its first or second aspect, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to the use of a product according to one of the other aspects of the invention as an inhibitor of a kinase catalyzed reaction.
  • kinases FAK, KDR and Tie2 are preferred.
  • the present invention also relates to therapeutic compositions comprising a product according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient according to the chosen mode of administration.
  • the pharmaceutical composition may be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions include powders, capsules, tablets.
  • Oral forms may also include solid forms protected from the acidic environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • the liquid forms consist of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive carrier either water, or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the liquid forms will preferably be injectable and therefore will have an acceptable formulation for such use.
  • Acceptable injection routes of administration include intravenous, intraperitoneal, intramuscular, and subcutaneous routes, with the intravenous route usually being preferred.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration to the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • the products of the invention are useful as inhibitory agents of a kinase catalyzed reaction.
  • FAK, KDR and Tie2 are kinases for which the products of the invention will be particularly useful as inhibitors. The reasons for which these kinases are chosen are given below:
  • FAK is a cytoplasmic tyrosine kinase that plays an important role in the transduction of the signal transmitted by integrins, a family of heterodimeric receptors for cell adhesion.
  • FAK and integrins are colocalized in perimembrane structures called adhesion plates. It has been shown in many cell types that the activation of FAK and its phosphorylation on tyrosine residues and in particular its autophosphorylation on tyrosine 397 were dependent on the binding of integrins to their extracellular ligands and therefore induced during the cell adhesion [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267 (33): 23439-442. (1992)].
  • Activation of FAK can also induce the Jun NH2-terminal kinase (JNK) signaling pathway and result in cell progression to the G1 phase of the cell cycle [Oktay et al., J. CeII. Biol. 145: 1461-1469. 1999].
  • JNK Jun NH2-terminal kinase
  • Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) also binds to FAK on tyrosine 397 and this interaction may be required for PI3-kinase activation [Chen and Guan, Proc. Nat.
  • the FAK / Src complex phosphorylates various substrates such as paxillin and p130CAS in fibroblasts [Vuori et al. Mol. IECI. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
  • FAK has also been shown to promote cell migration in vitro.
  • fibroblasts deficient for the expression of FAK knockout mice for FAK
  • FRNK C-terminal domain of FAK
  • KDR Keratinase insert Domain Receptor
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2
  • VEGF-R2 mutants Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol 56, p.1615-1620.
  • the VEGF-R2 receptor seems to have no other function in adult than that related to the angiogenic activity of VEGF. Therefore, a selective inhibitor of VEGF-R2 kinase activity should demonstrate only low toxicity.
  • Tie-2 is a member of a family of tyrosine kinase receptors, specific for endothelial cells.
  • Tie2 is the first tyrosine kinase receptor known to have both the agonist (angiopoietin 1 or Ang1) that stimulates receptor autophosphorylation and cell signaling [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] and the antagonist (angiopoietin 2 or Ang2) [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60].
  • Angiopoietin 1 can synergize with VEGF in the late stages of neoangiogenesis [AsaharaT. Wax.
  • Tie2 inhibitors may be used in situations where neovascularization is inappropriate (ie diabetic retinopathy, chronic inflammation, psoriasis, Kaposi's sarcoma, chronic neovascularization due to macular degeneration, rheumatoid arthritis, infantile hemangioma and cancers). Definitions
  • halogen refers to an element selected from F, Cl, Br, and I.
  • alkyl refers to a linear or branched, saturated hydrocarbon substituent having from 1 to 12 carbon atoms. Substituents methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, heptyl, 1-ethylpentyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, and dodecyl are examples of alkyl substituents.
  • alkylene refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having one or more unsaturations, having 2 to 12 carbon atoms.
  • the substituents ethylenyl, 1-methylethylenyl, prop-1-enyl, prop-2-enyl, Z-1-methylprop-1-enyl, E-1-methylprop-1-enyl, Z-1,2-dimethylpropyl 1-enyl, E-1, 2-dimethylprop-1-enyl, but-1,3-dienyl, 1-methylidenylprop-2-enyl, 2-methylbut-1,3-dienyl, E-2 methylbut-1,3-dienyl, 2-methyl-1-methylidenylprop-2-enyl, undec-1-enyl and undec-10-enyl are examples of alkylene substituents.
  • alkynyl refers to a linear or branched hydrocarbon substituent having at least two unsaturations carried by a pair of vicinal carbon atoms having 2 to 12 carbon atoms.
  • Ethynyl substituents; prop-1-ynyl; prop-2-ynyl; and but-1 -ynyl are examples of alkynyl substituents.
  • aryl refers to a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 6 to 14 carbon atoms. Phenyl, naphth-1-yl substituents; naphth-2-yl; anthracen-9-yl; 1,2,3,4-tetrahydronaphth-5-yl; and 1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl are examples of aryl substituents.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic heteroaromatic substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • Pyrrol-1-yl substituents; pyrrol-2-yl; pyrrol-3-yl; furyl; thienyl; imidazolyl; oxazolyl; thiazolyl; isoxazolyl; isothiazolyl; 1,2,4-triazolyl; oxadiazolyl; thiadiazolyl; tetrazolyl; pyridyl; pyrimidyl; pyrazinyl; 1,3,5-triazinyl; indolyl; benzo [b] furyl; benzo [b] thienyl; indazolyl; benzimidazolyl; azaindolyl; quinolyl; isoquinolyl; carbazolyl; and acridyl are examples of heteroaryl substituents.
  • heteroatom refers here to at least one divalent atom, different from carbon. NOT; O; S; and are examples of heteroatoms.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having from 3 to 12 carbon atoms. Cyclopropyl substituents; cyclobutyl; cyclopentyl; cyclopentenyl; cyclopentadienyl; cyclohexyl; cyclohexenyl; cycloheptyl; bicyclo [2.2.1] heptyl; cyclooctyl; bicyclo [2.2.2] octyl; adamantyl; and perhydronaphthyl are examples of cycloalkyl substituents.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent having 1 to 13 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms.
  • the saturated or partially unsaturated cyclic hydrocarbon substituent will be monocyclic and will have 4 or 5 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms.
  • substituted refers to one or more substituents other than H, for example halogen; alkyl; aryl; heteroaryl, cycloalkyl; heterocyclyl; alkylene; alkynyl; OH ; O-alkyl; O-alkylene; O-aryl; O-heteroaryl; NH 2 ; NH-alkyl; NH-aryl; NH-heteroaryl; N-alkyl-alkyl ';SH;S-alkyl;S-aryl; S (O 2 ) H; S (O 2 ) -alkyl; S (O 2 ) -aryl; SO 3 H; SO 3 -alkyl; SO 3 - aryl; CHO; C (O) -alkyl; C (O) -aryl; C (O) OH; C (O) O-alkyl; C (O) O-aryl; OC (O) -alkyl; OC
  • the present invention also relates to the process for preparing the products of formula (I).
  • protective groups of the amino, carboxyl and alcohol functions are those that allow to be eliminated without touching the rest of the molecule.
  • protecting groups of the amino function include tert-butyl carbamate which can be regenerated with trifluoroacetic acid or iodotrimethylsilane, acetyl which can be regenerated in acidic medium (hydrochloric acid by example).
  • protecting groups of the carboxyl function mention may be made of esters (methoxymethyl ester, benzyl ester for example).
  • esters (benzoylester for example) which can be regenerated in an acid medium or by catalytic hydrogenation.
  • Other useful protecting groups are described by T. W. GREENE et al. in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, Wiley-Interscience.
  • Another subject of the present invention relates to the compounds of general formula (II):
  • Another subject of the present invention relates to the compounds of general formula (III): in which :
  • X, Y, Z are as defined above,
  • X 3 is Ar-LA where Ar, L and A are as defined above, or Ar-L where Ar is as previously defined and L is NH 2 or NO 2 , X 1 and X 2 are different and independently selected from CN, Cl , -NH-NH 2 , -N (Boc) -NH (Boc), -N (Boc) -N (Boc) 2 , as intermediate products for the preparation of the products of general formula (I) as defined in claim 1.
  • the compounds of formula (I) are isolated and can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the compounds of formula (I) comprising a basic residue may optionally be converted to addition salts with a mineral or organic acid, by the action of such an acid in a solvent, for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • a solvent for example an organic solvent such as an alcohol or a ketone. , an ether or a chlorinated solvent.
  • the compounds of formula (I) comprising an acidic residue may optionally be converted into metal salts or addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se.
  • These salts can be obtained by the action of a metal base (alkaline or alkaline earth for example), ammonia, an amine or an amine salt on a compound of formula (I), in a solvent.
  • the salt formed is separated by the usual methods.
  • salts can be prepared by reaction between said product and a mineral or organic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include chlorides, nitrates, sulphates, hydrogen sulphates, pyrosulphates, bisulphates, sulphites, bisulphites, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberates, benzoates, phthalates, methanesulfonates, p-toluene sulfonates, propanesulfonates,
  • compositions may be prepared by reaction between said product and a mineral or organic base.
  • Pharmaceutically acceptable bases include hydroxides of alkali or alkaline earth metal cations such as Li, Na, K, Mg, Ca, basic amine compounds such as ammonia, arginine, histidine, piperidine, morpholine, piperazine, triethylamine.
  • the LC / MS analyzes were performed on a Micromass LCT model connected to an HP 1100.
  • the abundance of the products was measured using an HP G1315A diode array detector over a range of 200-600 nm and a Sedex 65 light scattering detector.
  • Mass spectra mass spectra were acquired over a range of 180 to 800. The data were analyzed using the Micromass MassLynx software.
  • the separation was carried out on a Hypersil BDS C18 column, 3 ⁇ m (50 ⁇ 4.6 mm), eluting with a linear gradient of 5 to 90% of acetonitrile containing 0.05% (v / v) of trifluoroacetic acid ( TFA) in water containing 0.05% (v / v) TFA in 3.5 min at a flow rate of 1 mL / min.
  • the total analysis time, including the rebalancing period of the column, is 7 minutes.
  • the MS spectra were made in electrospray (ES + ) on a Platform II (Micromass). The main ions observed are described.
  • the melting points were measured in capillary, on a Mettler FP62 apparatus, range 30 ° C. at 300 ° C., mounted at 2 ° C. per minute.
  • the products can be purified by LC / MS using a Waters FractionsLynx system consisting of a Waters Model 600 gradient pump, a Waters Model 515 regeneration pump, a Waters Reagent Manager dilution pump, a car -injector Waters model 2700, two Rheodyne model LabPro valves, a Waters model 996 diode array detector, a Waters model ZMD mass spectrometer and a Gilson model 204 fraction collector.
  • the system was controlled by the Waters FractionLynx software.
  • the separation was carried out alternately on two Waters Symmetry columns (Ci 8 , 5 ⁇ M, 19 ⁇ 50 mm, catalog number 186000210), a column being regenerated with a water / acetonitrile mixture 95/5 (v / v) containing 0.07. % (v / v) of trifluoroacetic acid, while the other column was being separated. Elution of the columns was performed using a linear gradient of 5-95% acetonitrile containing 0.07% (v / v) trifluoroacetic acid in water containing 0.07% (v / v) d. trifluoroacetic acid at a flow rate of 10 ml / min.
  • one thousandth of Peffluent is separated by an LC Packing Accurate, diluted with methyl alcohol at a flow rate of 0.5 ml / min and sent to the detectors, at a rate of 75% to diode array detector, and the remaining 25% to the mass spectrometer.
  • the remainder of the effluent (999/1000) is sent to the fraction collector where the flow is eliminated until the mass of the expected product is detected by the FractionLynx software.
  • the molecular formulas of the expected products are provided to the FractionLynx software which triggers the product collection when the detected mass signal corresponds to the [M + H] + and / or [M + Na] + ion.
  • the reaction is refluxed at 100 ° C. for 2.5 h.
  • the light yellow solution is cooled and then ethyl acetate is added.
  • the mixture is washed with water and brine.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate and then concentrated under reduced pressure.
  • a beige yellow powder is obtained which is taken up in ethyl acetate. The solution is washed with water.
  • the residual yellow-orange resin is purified on a pre-filled 60 ⁇ SiO 2 32-63 ⁇ m biosage kp-sil column (eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 7: 3, then dichloromethane / solution A, 95: 5; dichloromethane / methanol / ammonia, 38: 17: 2). 265 mg of a mixture of di-boc and tri-boc derivatives of 1- (3'-cyano-2'-hydrazino- [3,4 '] bipyridinyl-6-yl) -3- (2-methoxy) -5 are obtained. trifluoromethyl-phenyl) -urea in the form of a yellow powder.
  • N, N ', N' tri-boc of N- (2- ⁇ -14- (3-cyano-2-hydroxyrazin-pyridin-4-yl) -phenyl-ureido) -4-trifluoromethyl-phenyl-acetamide Prepared according to diagram 1
  • the crude product is purified on a Biotage KP-SiI column of 60 ⁇ Si ⁇ 2 32-63 ⁇ M pre-packaged (gradient of ethyl acetate in cyclohexane from 5/95 to 10/90) to give 2.08 g of a white powder of 2,4-dichloronicotinonitrile.
  • This beige solid is chromatographed on an AIT cartridge of 2 g of silica 15-40 ⁇ m after solid deposition (eluent with a gradient of 100% CH 2 Cl 2 at 60% CH 2 Cl 2 /40% (CH 2 Cl 2 38 / MeOH 17 / NH 4 OH 3). 26 mg of a beige solid of 1- [4- (3-amino-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-4-yl) phenyl] -3- (2-fluoro-5-methyl) is obtained -phenyl) ⁇ urea whose characteristics are as follows:
  • Creut 1 contains trifluoroacetic acid
  • the brown residue is purified by chromatography on a Merck cartridge of 25 g of pre-packaged silica 15-40 ⁇ M (gradient elution: cyclohexane / ethyl acetate 9/1 to 7/3). 2.38 g of yellow solid of the N, N'-di-boc derivative of 3-hydrazino-5- (4-nitrophenyl) -isonicotinonitrile are obtained, isolated impure and used as such.
  • the inhibitory activity of the compounds on FAK is determined by measuring the inhibition of autophosphorylation of the enzyme using a time resolved fluorescence assay (HTRF).
  • HTRF time resolved fluorescence assay
  • the complete human FAK cDNA whose N-terminus was tagged with histidine, was cloned into a pFastBac HTc baculovirus expression vector.
  • the protein has been expressed and purified to about 70% homogeneity.
  • the specific long-term signal of XL-665 is measured in a Packard Discovery Plate Counter. All tests are performed in duplicate and the average of the two tests is calculated. Inhibition of autophosphorylation activity of FAK with compounds of the invention is expressed as percent inhibition over a control whose activity is measured in the absence of test compound. For the calculation of% inhibition, the ratio [signal at 665 nm / signal at 620 nm] is considered.
  • the inhibitory effect of the compounds is determined in a substrate phosphorylation assay by the KDR enzyme in vitro by a scintillation technique (96-well plate, NEN).
  • the cytoplasmic domain of the human KDR enzyme was cloned as a GST fusion into the baculovirus expression vector pFastBac.
  • the protein was expressed in SF21 cells and purified to about 60% homogeneity.
  • the reaction is started by adding 20 ⁇ l of solution containing 2 ⁇ g of substrate (SH2-SH3 fragment of PLC ⁇ expressed in the form of of GST fusion protein), 2 ⁇ Ci ⁇ 33 P [ATP] and 2 ⁇ M cold ATP. After 1 hour of incubation at 37 ° C., the reaction is stopped by adding 1 volume (100 ⁇ l) of 200 mM EDTA. The incubation buffer is removed, and the wells are washed three times with 300 ⁇ l of PBS. Radioactivity is measured in each well using a Top Count NXT radioactivity counter (Packard). Background noise is determined by measuring radioactivity in four different wells containing radioactive ATP and the substrate alone.
  • a total activity control is measured in four different wells containing all the reagents ( ⁇ 33 P- [ATP], KDR and PLC ⁇ substrate) but in the absence of a compound.
  • the inhibition of KDR activity with the compound of the invention is expressed as a percentage inhibition of the control activity determined in the absence of compound.
  • the compound SU5614 (Calbiochem) (1 ⁇ M) is included in each plate as inhibition control.
  • the human Tie2 coding sequence corresponding to the amino acids of the 776-1124 intracellular domain was generated by PCR using cDNA isolated from human placenta as a template. This sequence was introduced into a pFastBacGT haculovirus expression vector in the form of a GST fusion protein.
  • the inhibitory effect of the molecules is determined in a Tie2 PLC phosphorylation assay in the presence of GST-Tie2 purified to about 80% homogeneity.
  • the substrate is composed of SH2-SH3 fragments of PLC expressed as GST fusion protein.
  • Tie2 kinase activity was measured in 2mM MOPS buffer pH 7.2, containing 10mM MgCl 2 , 10mM MnCl 2 , 1mM DTT, 10mM glycerophosphate.
  • a reaction mixture composed of 70 .mu.l of kinase buffer containing 100 ng of GST-Tie2 enzyme per well is deposited.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Pyrazolo pyridines substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne notamment la préparation de pyrazolo pyridines substituées, des compositions les contenant, leur procédé de préparation, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux.

Description

PYRAZOLO PYRIDINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS LES CONTENANT, PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION
La présente invention concerne notamment de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouvelles pyrazolo pyridines substituées, les compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne de nouvelles pyrazolo pyridines spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via la modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules saines.
Les protéines kinases sont une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, serine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire- ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis- à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, FAK, KDR et Tie2 sont préférées. Ces produits répondent à la formule (I) suivante
Figure imgf000003_0001
Formule (I) dans laquelle :
1 ) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué ;
2) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO- NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH;
3) L'un de X, Y et Z est choisi parmi N et NO, et deux autres de Z, Y et X sont C(R5) et C(R6);
4) R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel R2 et R3 peuvent être liés entre eux pour former un cycle de 4 à 8 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S
Dans les produits de formule (I), Ar- L-A est avantageusement :
Figure imgf000004_0001
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , avec R11 ayant la même définition que R5 défini précédemment. Ar-L-A est avantageusement :
Figure imgf000004_0002
dans lequel X2 est choisi parmi N , C-CH3, CF et CH.
Des substituants R11 sélectionnés dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2 sont préférés.
Des substituants R5 et R6 préférés sont indépendamment sélectionnés parmi
H, halogène , OMe et méthyle.
R5 et R6 sont avantageusement choisis parmi H et F.
R5 et R6 sont préférentiellement H.
Des substituants L-A préférés sont avantageusement choisis parmi NH-CO- NH-A et NH-SO2-A.
Une combinaison L-A particulièrement efficace est obtenue lorsque L-A est NHCONH-A.
Des produits conformes à l'invention ont de préférence un substituant A qui est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
De manière plus préférée, A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué.
Le substituant A est très avantageusement substitué par un substituant sélectionné dans un premier groupe constitué par (C1-C6)alkyle, (C1- C6)alkyle halogène, (C2-C6)alkylène, (C2-C6)alkynyle, aryle, halogène, hétéroaryle, O-(C1-C6)alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-(CI -C6)alkyle, S- Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1- C3)alkyle.
Le substituant A est préférentiellement substitué par un substituant sélectionné dans un deuxième groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1 -C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1 -C3)alkyle-(R10), (C1 -C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2, (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSθ3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons contenant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S ; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Des substituants A particulièrement préférés sont choisis parmi phényle et isoxazolyle ; lesdits substituants A pouvant être substitués par halogène, (C1- C4)alkyle, (C1-C3)alkyle halogène, O-(C1 -C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O-(C1- C4)alkyle halogène, et S-(CI -C4)alkyle halogène. Lorsque A est disubstitué, les deux substituants de A peuvent former un cycle de 5 à 7 chaînons contenant de O à 3 hétéroatomes.
A est avantageusement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, indépendemment sélectionnés dans le groupe constitué par F, Cl, Br, I, OH1 SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1- C3)alkyle-OH, (C1 -C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle- COOH, N(R8)(R9), (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alkylène, (C2-C6)alkynyle, aryle, hétéroaryle, O-(C1-C6)alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-(CI -C6)alkyle, S- Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1- C3)alkyle; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1- C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2> (C1-C3)alkyleCOOM, (C1- C3)alkyleS03M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons comportant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O1 N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
Selon un mode de réalisation préféré, A est avantageusement 2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényle ou 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényle.
Des produits conforme à l'invention peuvent être choisis parmi :
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée,
Acide 3-{3-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4- méthoxy-benzoique,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-hydroxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényi]-3-(3,4-diméthyl-phényl)- urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- terbutyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-trifluorométhyl-4- méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-éthyl-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-1 ,3-benzodioxol-5~yl- urée, 1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthoxy- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-chloro- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-phényl)- urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide.
D'autres produits conforme à l'invention peuvent être choisis parmi :
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy- phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-terbutyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3,4-diméthyl-phényl)- urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-trifluorométhyl-4- méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,5-difluoro-phényl)- urée, 1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthyl-5-fluoro- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy-5- chloro-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]~3-(3- trifluorométhylsulfanyl-phényl)-urée.
D'autres produits conforme à l'invention peuvent être choisis parmi :
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yi)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide.
Un produit conforme à l'invention pourra se présenter sous forme : non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréoisomère, ou enrichie en un énantiomère ; pourra être éventuellement salifié, être éventuellement hydraté, et être éventuellement solvaté.
Un produit conforme à l'invention pourra être utilisé pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, en particulier un cancer.
Selon un second aspect, l'invention concerne un médicament, comprenant un produit de formule (I) selon son premier aspect, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du produit de formule (I).
Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un produit selon son premier ou son second aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'un des autres aspects de l'invention, comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase. Parmi les kinases, FAK, KDR et Tie2 sont préférées.
La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques comprenant un produit selon l'invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
Les formes liquides seront, de préférence, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation.
Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant habituellement préférée.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration au patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer: les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoïdes (paclitaxel et docétaxel) les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex les fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine les analogues d'adénosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine le méthotrexate et l'acide folinique les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptine ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues.
Il est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter.
Les produits de l'invention sont utiles comme agents inhibiteurs d'une réaction catalysée par une kinase. FAK , KDR et Tie2 sont des kinases pour lesquelles les produits de l'invention seront particulièrement utiles en tant qu'inhibiteurs. Les raisons pour lesquelles ces kinases sont choisies sont données ci-après :
FAK
FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un rôle important dans la transduction du signal transmis par les intégrines, famille de récepteurs hétérodimériques de l'adhésion cellulaire. FAK et les intégrines sont colocalisés dans des structures périmembranaires appelées plaques d'adhérence. Il a été montré dans de nombreux types cellulaires que l'activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des résidus tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 étaient dépendantes de la liaison des intégrines à leurs ligands extracellulaires et donc induites lors de l'adhésion cellulaire [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK représente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. CeII. Biol. 14 : 1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. CeII. Biol. 5 :413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la protéine adaptatrice Grb2 et induisant dans certaines cellules l'activation de la voie ras et MAP Kinase impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791. 1994; Schlaepfer et al. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71 :435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la voie de signalisation jun NH2-terminal kinase (JNK) et résulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. CeII. Biol.145 :1461-1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3-kinase) se lie aussi à FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait être nécessaire à l'activation de PI3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91 : 10148-10152. 1994; Ling ét al. J. CeII. Biochem. 73 :533-544. 1999]. Le complexe FAK/Src phosphoryle différents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. CeII. Biol. 16: 2606-2613. 1996].
Les résultats de nombreuses études soutiennent l'hypothèse que les inhibiteurs de FAK pourraient être utiles dans le traitement du cancer. Des études ont suggéré que FAK pourrait jouer un rôle important dans la prolifération et/ou la survie cellulaires in vitro. Par exemple, dans les cellules CHO, certains auteurs ont démontré que la surexpression de p125FAK conduit à une accélération de la transition G1 à S, suggérant que p125FAK favorise la prolifération cellulaire [Zhao J.-H et al. J. CeII Biol. 143:1997-2008. 1998]. D'autres auteurs ont montré que des cellules tumorales traitées avec des oligonucleotides anti-sens de FAK perdent leur adhésion et entrent en apoptose (Xu et al, CeII Growth Differ. 4:413-418. 1996). Il a également été démontré que FAK promeut la migration des cellules in vitro. Ainsi, des fibroblastes déficients pour l'expression de FAK (souris « knockout » pour FAK) présentent une morphologie arrondie, des déficiences de migration cellulaire en réponse à des signaux chimiotactiques et ces défauts sont supprimés par une réexpression de FAK [DJ. Sieg et al., J. CeII Science. 112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'étirement des cellules adhérentes et réduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons JT. Nature. 380:538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocytome humain favorise la migration des cellules. L'implication de FAK dans la promotion de la prolifération et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggère le rôle potentiel de FAK dans les processus néoplasiques. Une étude récente a effectivement démontré l'augmentation de la prolifération des cellules tumorales in vivo après induction de l'expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. et al. J. CeII Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. CeII Sci. 113:4221-4230. 2000]. De plus, des études immunohistochimiques de biopsies humaines ont démontré que FAK était surexprimé dans les cancers de la prostate, du sein, de la thyroïde, du colon, du mélanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK étant directement corrélé aux tumeurs présentant le phénotype le plus agressif [Weiner TM, et al. Lancet. 342(8878):1024-1025. 1993 ; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al. Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et al. J. CeII Sci. 113:4221-4230. 2000].
KDR
KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelée VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprimé uniquement dans les cellules endothéliales. Ce récepteur se fixe au facteur de croissance angiogénique VEGF, et sert ainsi de médiateur à un signal transductionnel via l'activation de son domaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activité kinase de VEGF-R2 permet de réduire le phénomène d'angiogénèse en présence de VEGF exogène (Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance vasculaire endothelial) (Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a été démontré notamment à l'aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615- 1620). Le récepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez l'adulte que celle liée à l'activité angiogénique du VEGF. Par conséquent, un inhibiteur sélectif de l'activité kinase du VEGF-R2 ne devrait démontrer que peu de toxicité.
En plus de ce rôle central dans le processus dynamique angiogénique, des résultats récents suggèrent que l'expression de VEGF contribue à la survie des cellules tumorales après des chimio- et radio-thérapies, soulignant la synergie potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).
Tie2
Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de récepteurs à tyrosine kinase, spécifique des cellules endothéliales. Tie2 est le premier récepteur à activité tyrosine kinase dont on connaît à la fois l'agoniste (angiopoïetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du récepteur et la signalisation cellulaire [S. Davis et al (1996) CeII 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoïetine 2 ou Ang2) [P.C. Maisonpierre ét al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoïetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la néo- angiogénèse [AsaharaT. Cire. Res.(1998) 233-240]. Les expériences de knock-out et les manipulations transgéniques de l'expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent à des animaux qui présentent des défauts de vascularisation [DJ. Dumont et al (1994) Gènes Dev. 8, 1897-1909 et C. Suri (1996) CeII 87, 1171-1180]. La liaison d'Angi à son récepteur conduit à l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielle pour la néovascularisation ainsi que pour le recrutement et l'interaction des vaisseaux avec les péricytes et les cellules musculaires lisses ; ces phénomènes contribuent à la maturation et la stabilité des vaisseaux nouvellement formés [P.C. Maisonpierre et al (1997) Science 277, 55-60]. Lin et al (1997) J. Clin. Invest 100, 8: 2072-2078 et Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montré une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des métastases de poumon, lors d'infections adénovirales ou d'injections du domaine extracellulaire de Tie-2 (Tek) dans des modèles de xénographes de tumeur du sein et de mélanome.
Les inhibiteurs de Tie2 peuvent être utilisés dans les situations où une néovascularisation se fait de façon inappropriée (c'est-à-dire dans la rétinopathie diabétique, l'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la néovascularisation chronique due à la dégénérescence maculaire, l'arthrite rhumatoïde, l'hémoangiome infantile et les cancers). Définitions
Le terme « halogène » fait référence à un élément choisi parmi F, Cl, Br, et I.
Le terme « alkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 12 atomes de carbone. Les substituants méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyl, butyle, 1-méthylpropyl, 2-méthylpropyle, 1 ,1-diméthyléthyle, pentyle, 1 -méthylbutyle, 2-méthylbutyle, 3-méthylbutyle, 1 ,1-diméthylpropyle, 1 ,2-diméthylpropyle, 2,2-diméthyl- propyle, 1-éthylpropyle, hexyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, 1-éthyl- butyle, 2-éthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, heptyle, 1-éthylpentyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, et dodécyle sont des exemples de substituant alkyle.
Le terme « alkylène » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthylènyle, 1-méthyléthylènyle, prop-1-ènyle, prop- 2-ènyle, Z-1-méthylprop-1-ènyle, E-1-méthylprop-1-ènyle, Z-1 ,2-diméthyl- prop-1-ènyle, E-1 ,2-diméthylprop-1-ènyle, but-1 ,3-diényle, 1-méthylidènyl- prop-2-ènyle, Z-2-méthylbut-1 ,3-diényle, E-2-méthylbut-1 ,3-diényle, 2-méthyl- 1-méthylidènylprop~2-ènyle, undéc-1-ènyle et undéc-10-ènyle sont des exemples de substituant alkylène.
Le terme « alkynyle » fait référence à un substituant hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant au moins deux insaturations portées par une paire d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 à 12 atomes de carbone. Les substituants éthynyle; prop-1-ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle sont des exemples de substituant alkynyle.
Le terme « aryle » fait référence à un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone. Les substituants phényle, napht-1-yle ; napht-2-yle ; anthracen-9-yl ; 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-5-yle ; et 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6-yle sont des exemples de substituant aryle.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un substituant hétéroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle ; pyrrol2-yle ; pyrrol3-yle ; furyle ; thienyle ; imidazolyle ; oxazolyle ; thiazolyle ; isoxazolyle ; isothiazolyle ; 1 ,2,4-triazolyle ; oxadiazolyle ; thiadiazolyle ; tétrazolyle ; pyridyle ; pyrimidyle ; pyrazinyle ; 1 ,3,5-triazinyle ; indolyle ; benzo[b]furyle ; benzo[b]thiényle ; indazolyle ; benzimidazolyle ; azaindolyle ; quinoléyle ; isoquinoléyle ; carbazolyle ; et acridyle sont des exemples de substituant hétéroaryle.
Le terme « hétéroatome » fait référence ici à un atome au moins divalent, différent du carbone. N; O; S; et Se sont des exemples d'hétéroatome.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 3 à 12 atomes de carbone. Les substituants cyclopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentènyle; cyclopentadiényle; cyclohexyle; cyclohexènyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2.1]heptyle ; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle ; adamantyle ; et perhydronapthyle sont des exemples de substituant cycloalkyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à un substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé ayant de 1 à 13 atomes de carbone et de 1 à 4 hétéroatomes. De préférence, le substituant hydrocarboné cyclique saturé ou partiellement insaturé sera monocyclique et comportera 4 ou 5 atomes de carbone et 1 à 3 hétéroatomes.
Le terme « substitué » fait référence à un ou plusieurs substituant différent de H, par exemple halogène; alkyle; aryle; hétéroaryle, cycloalkyle ; hétérocyclyle ; alkylène; alkynyle; OH ; O-alkyle; O-alkylène ; O-aryle; O- hétéroaryle; NH2 ; NH-alkyle; NH-aryle; NH-hétéroaryle; N-alkyle-alkyle' ; SH ; S-alkyle; S-aryle; S(O2)H ; S(O2)-alkyle; S(O2)-aryle; SO3H ; SO3-alkyle; SO3- aryle; CHO ; C(O)-alkyle; C(O)-aryle ; C(O)OH ; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle ; OC(O)-alkyle; OC(O)-aryle ; C(O)NH2 ; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle ; NHCHO ; NHC(O)-alkyle; NHC(O)-aryle ; NH-cycloalkyle ; NH-hétérocyclyle, CONH-Hétérocyclyle, CO-Hétéroaryle, CO-Hétérocyclyle NHCO-Héteroaryle, NHCO-Hétérocyclyle. NHCONH-alkyle.
La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I).
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes conventionnelles de chimie organique. Le schéma 1 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation de l'exemple 1 concernant les pyrazolo[3,4-b]pyridines. A ce titre, elle ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués. Schéma 1 :
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
= CH = N
Figure imgf000016_0003
= CH = N
Figure imgf000016_0004
Le schéma 2 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation des exemples concernant les pyrazolo[4,3-c]pyridines. A ce titre, elle ne saurait constituer une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de préparation des composés revendiqués.
Schéma 2 :
Figure imgf000017_0001
N
Figure imgf000017_0002
Suzuki
Figure imgf000017_0003
Procédé de préparation de pyrazolo[3,4-c]pyridines (non limitatif) :
Figure imgf000017_0004
Le schéma 4 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation des exemples concernant les chaînes de dérivés boronates.
Schéma 4 :
Figure imgf000017_0005
Le schéma 5 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation du 4-iodo-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine.
Schéma 5 :
Figure imgf000018_0001
Le schéma 6 ci-dessous est illustratif de la méthode utilisée pour la préparation de dérivés urées du 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3- ylamine.
Schéma 6:
Figure imgf000018_0002
Le schéma 7 ci-dessous est illustratif de la méthode alternative utilisée pour la préparation des exemples concernant les pyrazolo[4,3-c]pyridines
Figure imgf000018_0003
Le schéma 8 ci-dessous est illustratif de la méthode altrenative utilisée pour la préparation de pyrazolo[3,4-c]pyridines.
Schéma 8 :
Figure imgf000019_0001
II est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en œuvre des procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'éviter des réactions secondaires. Ces groupes sont ceux qui permettent d'être éliminés sans toucher au reste de la molécule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de te/t-butyle qui peut être régénéré au moyen d'acide trifluoroacétique ou d'iodotriméthylsilane, l'acétyle qui peut être régénéré en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (méthoxyméthylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent être régénérés en milieu acide ou par hydrogénation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables sont décrits par T. W. GREENE et coll. dans Protective Groups in Organic Synthesis, third édition, 1999, Wiley-lnterscience. Un autre objet de la présente invention se rapporte aux composés de formule générale (II) :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle X, Y, Z sont tels que définis précédemment et G est un atome d'halogène approprié dans la réaction de couplage de Suzuki, à tire de produits intermédiaires pour la préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1.
Un autre objet de la présente invention se rapporte aux composés de formule générale (III) :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
X, Y, Z sont tels que définis précédemment,
X3 est Ar-L-A où Ar, L et A sont tels que définis précédemment, ou Ar-L où Ar est tel que défini précédemment et L est NH2 ou NO2, Xi et X2 sont différents et indépendemment choisis parmi CN, Cl, -NH-NH2, - N(Boc)-NH(Boc), -N(Boc)-N(Boc)2, à titre de produits intermédiaires pour la préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1.
Les composés de formule (I) sont isolés et peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères, diastéréoisomères des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant, par exemple organique tel un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec des bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une aminé ou d'un sel d'aminé sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font également partie de l'invention.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et un acide minéral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogénosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogénophosphates, dihydrogénophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, acétates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, décanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimélates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phénylacétates, mandélates, sébacates, subérates, benzoates, phtalates, méthanesulfonates, p-toluène sulfonate, propanesulfonates, xylènesulfonates, salicylates, cinnamates, glutamates, aspartates, glucuronates, galacturonates.
Lorsqu'un produit selon l'invention présente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par réaction entre ledit produit et une base minérale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables incluent des hydroxydes de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composés aminés basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine, pipéridine, morpholine, pipérazine, triéthylamine.
L'invention est également décrite par les exemples suivants, donnés à titre d'illustration de l'invention.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 μm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05% (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray (ES+) sur un appareil Platform II (Micromass). Les principaux ions observés sont décrits. Les points de fusion ont été mesurés en capillaire, sur un appareil Mettler FP62, gamme 3O0C à 3000C, montée de 2°C par minute.
Purification par LC/MS:
Les produits peuvent être purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était contrôlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (Ci8, 5μM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation. L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à 95% d'acétonitrile contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07% (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mL/mn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de Peffluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mL/mn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75% vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25% restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Exemple 1
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)~urée
Figure imgf000022_0001
2-fluoro-3-iodo-pyridine A une solution de 0,103mol de LDA dans 20OmL de THF à -75°C sont ajoutés 10g de 2-fluoropyridine dans 5OmL de THF. La solution jaune est agitée pendant 3 heures à -750C, puis sont ajoutés 26,2g d'iode dans 8OmL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 ,5 heures à -750C, puis sont ajoutés 5OmL d'eau à cette température. On laisse remonter la température, puis à O0C sont ajoutés 10OmL d'eau supplémentaire. La suspension est décolorée par ajout de thiosulfate de sodium. Le mélange est extrait avec du diéthyléther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié sur silice Si60 (40-63μm) (cyclohexane / diéthyléther, 95:5). Le produit obtenu est repris dans le diéthyléther et un insoluble beige est éliminé par essorage. Après séchage sous vide, 10,21g de poudre blanche de 2-fluoro-3-iodopyridine sont obtenus. Spectre MS (ES+) : m/z= 224 [MH+]
2-Fluoro-4-iodo-nicotinonitrile
A une solution de 21 ,5mmol de LDA dans 2OmL de THF à -750C sont ajoutés 4,8g de 2-fluoro-3-iodopyridine dans 2OmL de THF. La solution jaune est agitée pendant 1h10 à -750C, puis, à cette température sont ajoutés 3,9g de cyanure de para-toluène sulfonyle dans 2OmL de THF. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à -75°C, puis sont ajoutés 2OmL d'eau à cette température. On laisse remonter la température, puis à 00C sont ajoutés 4OmL d'eau supplémentaire. Le mélange est extrait par le diéthyléther. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. La résine marron obtenu est purifié sur silice Si60 (40-63μm) (cyclohexane / diéthyléther, 8:2). On obtient une fraction de 667mg d'une poudre jaune de 2-Fluoro-4-iodo-nicotinonitrile et une deuxième fraction de 2,1g d'une poudre jaune pâle de 2-Fluoro-3-iodo- isonicotinonitrile. Spectre MS (ES+) : m/z= 249 [MH+]
2-Hvdrazino-4-iodo-nicotinonitrile
A une solution de 1 ,2g de 2-fluoro-4-iodo-nicotinonitrile dans 2OmL de MeOH à 2O0C sont ajoutés 2,4mL d'hydrate d'hydrazine. La suspension jaune est agitée 20min à 200C puis est filtrée. Le précipité est lavé au méthanol pour donner après séchage sous vide 947mg de poudre blanche de 2-Hydrazino-
4-iodo-nicotinonitrile.
Spectre MS (ES+) : m/z= 261 [MH+] (3-Cvano-4-iodo-pyridin-2-vh-hvdrazine dicarboxylate de di-tert-butyle et N,N'.N'-(3-Cvano-4-iodo-pyridin-2-vO-hvdrazine tricarboxylate de tri-tert-butyle A un mélange de 234mg de 2-Hydrazino-4-iodo-nicotinonitrile, 27,5mg de N,N-diméthyaminopyridine et 0,316mL de triéthylamine dans 11ml_ de dichlorométhane à 4°C sont ajoutés 492mg de dicarbonate de di-terbutyle dans 5ml_ de dichlorométhane. La réaction est agitée 30min à 4°C puis on laisse remonter la température à 2O0C et on agite pendant 5h. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux jaune est purifié sur colonne Biotage KP- SiI de 60Â Siθ2 32-63μm pré-remplie (éluant : dichlorométhane / méthanol, 99,5:0,5 puis 99:1) donnant 2 fractions majoritaires, une première fraction de 110mg d'une poudre jaune de N,N',N'-(3-Cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)- hydrazine-tricarboxylate de tri-tert-butyle (Spectre MS (ES+) : m/z= 561 [MH+] ) et une deuxième fraction de 202mg d'une huile jaune pâle contenant du (3-Cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine~dicarboxylate de di-tert-butyle. Cette huile jaune est re-purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA SiO2 32- 63μm pré-remplie (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 95:5 puis 9:1) donnant 114mg d'une poudre beige de (3-Cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)- hydrazine-dicarboxylate de di-tert-butyle, Spectre MS (ES+) : m/z= 461 [MH+]
N,N',N'-(3-cvano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hvdrazine-tricarboxylate de tri-tert-butyle
A un mélange de 925mg de 2-Hydrazino-4-iodo-nicotinonitrile, 109mg de N,N-diméthyaminopyridine et 2,6mL de triéthylamine dans 45mL de dichlorométhane à 4°C sont ajoutés 3,9g de di-terbutyldicarbonate (BoC2O) dans 2OmL de dichlorométhane. La réaction est agitée 30min à 4°C puis on laisse remonter la température à 200C. De l'eau est ajoutée et le mélange extrait avec de l'acétate d'éthyle puis séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu huileux brun est purifié sur silice Si60 (40-63μm) (dichlorométhane / méthanol, 98 :2) pour obtenir 1 ,2g d'une poudre jaune de N,N',N'-(3-Cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine- tricarboxylate de tri-tert-butyle. PF = 138°C (Kôfler). Spectre MS (ES+) : m/z= 561 [MH+]
Couplage de Suzuki (X = C) avec un dérivé di-boc
A une solution de 110mg de (3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine dicarboxylate de di-tert-butyle et de 122mg de 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 l3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée dans 5,5mL de dioxane sont ajoutés 57mg de NaHCO3 dans 1 ,7mL d'eau. Puis, 26mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont ajoutés et la réaction est chauffée au reflux à 1000C. Après 2,5h la solution jaune-clair est refroidie à 200C et 1OmL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée 2 fois avec 8mL d'eau puis 8mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, l'huile jaune résiduelle est purifiée sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA SiO2 32-63μm pré-remplie (cyclohexane / acétate d'éthyle, 9:1). On obtient 114mg de (3-Cyano-4-{4-[3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-pyridin-2-yl)-hydrazine dicarboxylate de di-tert-butyle.
Spectre MS (ES+) : m/z= 631 [MH+]
Couplage de Suzuki (X = C) avec un dérivé tri-boc
A une solution de 108mg de N,N',N'-(3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine- tricarboxylate de tri-tert-butyle et de 98mg de 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée dans 4,5mL de dioxane sont ajoutés 45,4mg de NaHCO3 dans 1 ,4mL d'eau. Puis, 20,3mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont ajoutés et la réaction est chauffée au reflux à 1000C. Après 2,5h la solution jaune-clair est refroidie à 2O0C et 1OmL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée 2 fois avec 8mL d'eau puis 8mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, l'huile jaune résiduelle est purifiée sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA SiO2 32~63μm pré-remplie (cyclohexane / acétate d'éthyle, 9:1 puis 7:3). On obtient une fraction de 86mg de N,N',N'-(3-Cyano-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-pyridin-2-yl)-hydrazinetricarboxylate de tri-tert-butyle et une fraction de 31 mg de (3-Cyano-4-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- phényl}-pyridin-2-yl)-hydrazinedicarboxylate de di-tert-butyle. Spectre MS (ES+) : m/z= 731 [MH+]
1-r4-(3-Amino-1 H-Pyrazolor3,4-b1pyridin-4-yl)-phénvπ-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phénvh-urée (à partir du dérivé diboqué)
A une solution de 111mg de (3-Cyano-4~{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-uréido]-phényl}-pyridin-2-yl)-hydrazinedicarboxylate de di-tert-butyle dans 4mL de dichlorométhane à 200C sont ajoutés 0,3mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole et la réaction est agitée 4h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite donnant un solide rouge-orangé. Ce résidu est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63μm pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 95:5 à 90:10; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 56mg d'une poudre beige de 1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)- phényl]-3-(2~fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (KBr) : 3370; 3300; 1717; 1604; 1541 ; 1443; 1317; 1310; 1205; 1184; 1122; 1114; 1069 et 818 cm"1
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3^SO d6, δ en ppm) : 4,58 (s large, 2H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,41 (dm, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,52 (t large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,56 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,68 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,62 (dd large, J = 2,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 9,13 (m étalé, 1 H) ; 9,57 (m étalé, 1H) ; 12,25 (s large, 1 H) PF = 175°C déc. (Kôfler).
De façon analogue, le 1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]- 3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée peut être obtenu à partir d'un dérivé triboqué comme suit :
A une solution de 81 mg de dérivé N,N',N'-(3-cyano-4-{4-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-uréido]-phényl}-pyridin-2-yl)-hydrazinetricarboxylate de tri-tert-butyle dans 3ml_ de dichlorométhane à 2O0C sont ajoutés 0,2mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole et la réaction est agitée une nuit. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite donnant un solide rouge-orangé. Ce résidu est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63μm pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 95:5 puis 90:10; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 27mg d'une poudre beige de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
Exemple 2
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000026_0001
Couplage de Suzuki (X = N) A une solution de 150mg de N,N',N'-(3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine- tricarboxylate de tri-tert-butyle et de 136mg de 1-(2-Fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[5-(4ï4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée dans 6,2mL de dioxane sont ajoutés 63mg de NaHCθ3 dans 1 ,9ml_ d'eau. Puis, 29mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium sont ajoutés et la réaction est chauffée au reflux à 1000C. Après 2,5h la solution jaune est refroidie à 200C et 1OmL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est lavée 2 fois avec 8mL d'eau puis 8mL de saumure. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite l'huile jaune résiduelle est purifiée sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63μm préremplie (gradient dichlorométhane / solution A, 98:2 à 95:5 ; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38 :17 :2). On obtient 67mg de N,N',N'-{31-cyano-6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-uréido]- [3,4']bipyridinyl-2'-yl}-hydrazine tricarboxylate de tri-tert-butyle (Spectre MS (ES+) : m/z= 732 [MH+] ) et 55mg de {3'-cyano-6-[3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényO-uréidol-p^'Jbipyridinyl^'-ylJ-hydrazine dicarboxylate de di-tert-butyle (Spectre MS (ES+) : m/z= 632 [MH+] ).
1-r5-(3-Amino-1 H-pyrazolor3,4-b1pyridin-4-vh-pyridin-2-vn-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 55mg de {3'-cyano-6-[3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)- uréidol-p^'jbipyridinyl^'-ylj-hydrazine dicarboxylate de di-tert-butyle dans 2mL de dichlorométhane à 200C sont ajoutés 0,15mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole et la réaction est agitée 2h.
Séparément, à une solution de 67mg de dérivé N,N',N'-{3I-cyano-6-[3-(2- fluoro-δ-trifluorométhyl-phényO-uréidoj-P^'lbipyridinyl^'-ylJ-hydrazine tricarboxylate de tri-tert-butyle dans 3mL de dichlorométhane à 200C sont ajoutés 0,16mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole et la réaction est agitée 2h.
Les milieux réactionnels rouge-brun sont réunis et concentrés sous pression réduite donnant un solide rouge-orangé. Ce résidu est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63μm pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 95:5 à 90:10 puis 70:30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38 :17 :2). On obtient un produit que l'on reprend dans de l'acétate d'éthyle et qu'on lave à l'eau pour éliminer du trifluoroacétate d'ammonium. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous pression réduite, on obtient 58mg d'une poudre jaune beige de 1-[5-(3-amino- 1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre IR (KBr) : 3209; 1708; 1610; 1571 ; 1441 ; 1376; 1302; 1250; 1168;
1119; 1071 ; 822 et 616 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,70 (s large,
2H) ; 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,45 (dm, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,55 (t large, J =
9,0 Hz1 1H) ; 7,65 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,06 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ;
8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,67 (dd, J ≈ 2,5 et 7,5 Hz,
1H) ; 10,15 (s large, 1 H) ; 11 ,15 (m très étalé, 1 H) ; 12,35 (m étalé, 1 H)
PF = >260°C (Kôfler).
Exemple 3
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000028_0001
3-Amino-1 H-Pyrazolol4,3-c|pyridin-4-ol
Un mélange de 1 ,2g de 2-hydroxy-4-méthoxy-nicotinonitrile et de 3OmL d'hydrate d'hydrazine est porté à 1400C pendant 18h dans une bombe. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'éther éthylique, et la suspension résultante est filtrée. On obtient 1 ,1g de 3-amino- 1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-ol sous l'aspect d'un solide gris.
SM : 15O+ = M+O ; PF = 2400C déc. (Kôfler).
4-Bromo-1 H-pyrazolof4.3-clpyridin-3-ylamine
A 3,5g de POBr3 fondu à 450C, on ajoute 0,4g de 3-amino-1 H-pyrazolo[4,3- c]pyridin-4~ol, puis la suspension est portée à 7O0C pendant 4h. On laisse refroidir et on hydrolyse, avec précaution, avec une solution de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est isolée et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. On obtient 0,33g de 4-bromo-1 H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine sous l'aspect d'un solide crème. SM : 212+ = M+o ; PF = 23O0C déc. (Kôfler).
1-f4-(3-Amino-1 H-Dyrazolor4,3-c1pyridin-4-yl)-phénvn-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényleVurée
A une solution de 53mg de 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine dans 6mL de dioxane, on ajoute 127mg de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3- [4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée, 60mg de bicarbonate de sodium dans 1,8mL d'eau et 30mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée dans un bain à 1000C pendant 2h. On laisse refroidir puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA Siθ2 32-63μm préremplie (gradient dichlorométhane / solution A, 90:10 à 70:30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 34mg de 1- [4-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényle]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée solide de couleur crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 43I+ = MH+
Spectre IR (KBr) : 3354; 1717; 1605; 1542; 1442; 1339; 1313; 1181 ; 1119; 816 et 615 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,72 (s large, 2H) ; 7,20 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,41 (m large, 1H) ; 7,51 (t large, J = 9,5 Hz, 1 H) ; de 7,59 à 7,72 (m, 4H) ; 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,65 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,96 (s large, 1 H) ; 9,37 (s, 1 H) ; 12,1 (s large, 1 H).
Exemple 4
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000029_0001
1 -[5-(3-AmJnQ-I h-pyrazolo[4,3-c1pyridin-4-yl)-pyridin-2-yll-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 106mg de 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine dans 1OmL de dioxane, on ajoute 252mg de 1-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée, 120mg de bicarbonate de sodium dans 3mL d'eau, et 60mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée dans un bain à 1000C pendant 2h. On laisse refroidir puis on ajoute de l'acétate d'éthyle et le mélange est lavé avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on concentre sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63μ pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 90:10 à 70:30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 35mg d'un solide jaune de 1-[5-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin~4-yl)-pyridin-2~yl]-3- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 432+ = MH+
Spectre IR (KBr) : 3404; 3224; 1693; 1609; 1572; 1441 ; 1340; 1300; 1246; 1119; 819 et 615 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,88 (s large, 2H) ; 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,44 (m large, 1 H) ; de 7,50 à 7,53 (m, 2H) ; 8,15 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 8,26 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 8,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,70 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 10,15 (s large, 1 H) ; 11 ,3 (m très étalé, 1 H) ; 12,2 (s large, 1 H).
Exemple 5
1-[4-(3-Amino-1 h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000030_0001
1-(2-Méthoxy-4-trifluorométhyl-phénylV3-r4-(4,4.5,5-tétraméthyl-1 ,3.2- dioxaborolan-2-yl)-phénvn-urée
A une solution de 1g de 2-méthoxy-4-(trifluorométhyl)aniline et de 128mg de 4-diméthylaminopyridine dans 15OmL de tétrahydrofurane et 1 ,5ml_ de triéthylamine est ajouté, a 2O0C, 1 ,28g de 2-(4-isocyanato-phényl)-4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane. Apres 4h, la réaction est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite, l'huile jaune résiduelle est purifiée sur colonne biotage kp-sil de 60â siθ2 32-63μm pré-remplie (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 8 : 2). On obtient une poudre jaune pale qui est reprise dans du méthanol. Il se forme un insoluble blanc qui est séparé par filtration, puis le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite pour donner 0,47g de poudre jaune pale de 1-(2-méthoxy-4-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée.
SM : 437+ = MH+
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm): 1 ,30 (s : 12H) ; 3,99 (s : 3H) ; 7,22 (d, J ≈ 9 Hz : 1 H) ; 7,34 (dd, J = 9 et 1 Hz : 1H) ; 7,50 (d , J = 9 : 2H) ; 7,63 (d , J = 9 Hz : 2H) ; 8,56 (mt : 2H) ; 9,58 (s : 1 H).
Dérivés di-boc et tri-boc du 1-f4-(3-cvano-2-hvdrazino-pyridin-4-yl)-phényl1-3- (2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 0,27g de N, N', N'-(3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine- tricarboxylate de tri-tert-butyle dans 14mL de dioxane, à 200C, sont ajoutés 273mg de 1 -(2-méthoxy-4-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée. A cette solution, on ajoute une solution de 114mg de bicarbonate de sodium dans 4mL d'eau, puis 51 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée au reflux à 1000C pendant 2,5h. La solution jaune-clair est refroidie, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé avec de l'eau puis de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. La résine jaune orange obtenue est purifiée sur colonne biotage kp-sil de 60â SiO2 32-63μm pré-remplie (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 7 : 3, puis dichlorométhane / solution a, 9:1 ; solution a = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 0,33g de poudre jaune d'un mélange de dérivés di-boc et tri-boc du 1-[4-(3-cyano-2- hydrazino-pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée.
1-[4-(3-Amino-1h-pyrazolor3,4-b1pyridin-4-yl)-phényll-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
A une solution de 272mg d'un mélange de dérivés di-boc et tri-boc du 1-[4-(3- cyano-2-hydrazino-pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée dans 7,7mL de dichlorométhane à 2O0C, on ajoute 0,62mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole. Après 3h d'agitation, le milieu rouge-orange est concentré à sec sous pression réduite. L'huile rouge- orange résiduelle est purifiée sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32- 63μm pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 90:10 à 70:30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient une poudre jaune beige qui est reprise dans l'acétate d'éthyle. La solution est lavée à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite pour donner 61 mg d'une poudre jaune de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 443+ = MH+
Spectre IR (KBr) : 3380; 1706; 1675; 1600; 1539; 1314; 1269; 1134; 1117; 822 et 622 crrf1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,99 (s, 3H) ; 4,59 (s large, 2H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (dd large, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,55 (d large, J = 8,5 Hz1 2H) ; 7,66 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; de 8,56 à 8,61 (m, 2H) ; 9,66 (s, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) .
PF = >260°C. (Kôfler).
Exemple 6
1-[5-(3-Amino-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000033_0001
1-(5-Bromo-Dyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-Dhényl)-urée
3,32g de 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phenylamine dans 3OmL de tétrahydrofurane sont ajoutés goutte-à-goutte à une solution de 1 ,8g de triphosgène dans 18OmL de tétrahydrofurane a 00C. 4,95mL de triéthylamine sont ensuite introduits et ia réaction est agitée à cette température pendant 10min. On laisse remonter la température à 200C et on agite pendant 1 h15. On introduit ensuite goutte-à-goutte une solution de 3g de 2-amino-5- bromopyridine dans 3OmL de THF. Apres 16h, on filtre la suspension, puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. On obtient un précipité insoluble blanc qui est filtré, lavé à l'acétate d'éthyle puis séché sous vide. On obtient 3,3g de poudre blanche de 1-(5-bromo-pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée.
SM : 39O+ = MH+
1-(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-r5-(4.4.5,5-tétraméthyl-1.3,2- dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-vπ-urée
A une solution de 51 mg de tricyclohexylphosphine dans 12mL de dioxane à 2O0C sont ajoutés 30mg de bis(dibenzylidèneacétone)palladium. La solution brun-violette est agitée pendant 30min, puis, on ajoute 500mg de 1-(5-bromo- pyridin-2-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée et 190mg d'acétate de potassium. La suspension est chauffée au reflux pendant 3h15 puis la solution rouge-violette est refroidie à 200C et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient un résidu gris-vert qui est lavé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau. La phase organique est filtrée, et le filtrat jaune est concentré sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est repris dans du méthanol. Il se forme un précipité qui est filtré et lavé par du méthanol et de l'acétate d'éthyle. On obtient 244mg de poudre jaune pale de 1-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 l3)2-dioxaborolan-2-yl)- pyridin-2-yl]-urée. SM : 437+ = M+o
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm): 1 ,32 (s : 12H) ; 4,03 (s : 3H) ; 7,25 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; 7,34 (d large, J = 9 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd, J = 9,5 et 1 Hz : 1 H) ; 7,96 (dd, J = 9 et 2 Hz : 1H) ; 8,52 (d, J = 1 Hz : 1 H) ; 8,63 (d, J = 2 Hz : 1 H) ; 10,20 (s : 1H) ; 11 ,50 (s large : 1 H).
Dérivés di-boc et tri-boc de la 1-(3'-cvano-2'-hvdrazino-r3,4'1bipyridinyl-6-yl)-3- (2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-uréee
234mg de 1 -(2-Méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée sont ajoutés à 2O0C à une solution de 0,3g de N, N', N'-(3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine-tricarboxylate de tri-tert-butyle dans 16,5ml_ de dioxane. On ajoute ensuite une solution de 126mg de bicarbonate de sodium dans 4,5mL d'eau, suivi de 57mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La suspension jaune obtenue est chauffée au reflux a 1000C pendant 2,5h. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. La résine jaune-orange résiduelle est purifiée sur colonne biotage kp-sil de 60â SiO2 32-63μm pré-remplie (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 7 : 3, puis dichlorométhane / solution A, 95:5; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 265mg d'un mélange de_dérivés di-boc et tri-boc du 1-(3'-cyano-2'-hydrazino- [3,4']bipyridinyl-6-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée sous forme d'une poudre jaune.
1-r5-(3-Amino-1h-pyrazolor3.4-b1pyridin-4-yl)-pyridin-2-vn-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phénvπ-urée
0,8mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole sont ajoutés à 200C à une solution de 242mg d'un mélange de dérivés di-boc et tri-boc du 1-(3'- cyano-2'-hydrazino-[3,41]bipyridinyl-6-yl)-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée dans 7mL de dichlorométhane. Après 2,5h d'agitation, le milieu réactionnel rouge-orange est concentré à sec sous pression réduite. L'huile rouge-orange résiduelle est purifiée sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA SiO2 32-63μm pré-remplie (gradient dichlorométhane / solution A, 90:10 à 70:30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 130mg d'une poudre jaune beige de 1-[5-(3-amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 444+ = MH+
Spectre IR (KBr) : 3420; 3219; 1684; 1613; 1586; 1438; 1303; 1271 ; 1247; 1136; 834 et 622 crrT1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,02 (s, 3H) ; 4,72 (m très étalé, 2H) ; 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,37 (dd large, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 8,03 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 10,2 (s, 1 H) ; 11 ,5 (m très étalé, 1 H) ; 12,35 (s large, 1 H) .
PF = >260°C. (Kôfler).
Exemple 7
1-[4-(3-AmJnQ-I H-pyrazolor3.4-bipyridin-4-vD-phényle1-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000035_0001
1-r4-(5-chloro-4-cvano-pyridin-3-yl)-phénylel-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl- phényl)-urée :
A une solution de 346mg de 3,5-dichloro-isonicotinonitrile et de 959mg de 1- (2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)~phényl]-urée dans 24mL de dioxane sont ajoutés 462mg de NaHCO3 dans 14,4mL d'eau. Puis, 462mg de tértakis(triphénylphosphine)palladium sont ajoutés et la réaction est chauffée au reflux 5h puis laissée une nuit à 2O0C. Ensuite, 2OmL d'eau sont ajoutés et le mélange extrait avec 2X60mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. L'huile marron est purifiée sur une cartouche Merck de 30g de SiO2 15-40μm pré-remplie (dichlorométhane puis dichlorométhane / méthanol, 99:1). On obtient 290mg de cristaux jaunes de 1-[4-(5-chloro-4-cyano-pyridin~3-yl)- phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée.
Spectre MS (ES+) : m/z = 435 [MH+]
Spectre RMN 1 H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 déplacements chimiques (D en ppm) - solvant : (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K :
7,41 (m, 1H) ; 7,51 (dd, J = 8,5 et 10,5 Hz, 1H) ; 7,68 (s large, 4H) ; 8,62 (dd, J = 2,0 et 7,0 Hz, 1H) ; 8,85 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 9,04 (m étalé, 1H) ; 9,49 (m étalé, 1H) .
1-r4-(3-Amino-1H-pyrazolor3,4-c1Pyridin-4-yl)-phénvn-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phénvD-urée
A une solution de 145mg de 1-[4-(5-chloro-4-cyano-pyridin-3-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée dans 2ml_ de EtOH à 2O0C sont ajoutés 0,05mL d'hydrate d'hydrazine. La réaction est portée au reflux pendant 5h30. La réaction est incomplète et on rajoute 1mL d'EtOH et 0,05mL d'hydrate d'hydrazine et le reflux maintenu 18h30 supplémentaires. On laisse revenir à 200C et on concentre sous courant d'azote. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice : cartouche Merck de 30g de SiO2 15-40μm pré-remplie (dichlorométhane ; puis dichlorométhane / méthanol, 95:5 ; puis dichlorométhane / méthanol, 1 :1 ; puis dichlorométhane / méthanol / NH4OH, 82:15:3). On récupère une huile beige impure que l'on chromatographie à nouveau dans les mêmes conditions. Le produit est toujours impur et il est purifié par HPLC preparative basic : conditions : colonne: Nucleodur Gravity C18 5μm (N° cat Macherey Nagel: 762101 ; série 4055902; batch 3044) ; débit : 20mL/min ; détection 254nm (UV118, Gilson) ; gradient de 10 à 95% d'acétonitrile dans de l'eau contenant du formiate d'ammonium à 1OmM selon le protocole suivant : (t (min.) : acétonitrile (%)) : 0 : 10 ; 2 : 10 ; 25 : 95 ; 33 : 95 ; 34 : 10 . On obtient 19mg d'une poudre jaune de 1 -[4-(3-Amino~1 H- pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-trifluorométhyl-phényl)-urée.
PF = 196°C (Koffler)
Spectre MS (ES+) : m/z = 431 [MH+]
Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400, déplacements chimiques (D en ppm) - solvant (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à 303K : 4,61 (s, 2H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,50 (m, 3H) ; 7,66 (d large, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,63 (dd, J = 2,0 et 7,0 Hz1 1 H) ; 8,74 (s, 1H) ; 9,10 (m étalé, 1H) ; 9,51 (s, 1H) ; 12,3 (m étalé, 1H) .
IR : (KBr): 1610; 1531; 1443; 1340; 1314; 1265; 1195; 1166; 1118; 1069; 820 & 615 cm"1
Exemple 8
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl]-phényl]-3-phényl-urée Préparé selon le schéma 2
Figure imgf000037_0001
1-Phényl-3-r4-(4.4.5,5-tetraméthyl-1.3.2-dioxaborolan-2-yl)-phényll-urée A une solution de 490 mg de 2-(4-isocyanato-phenyl)-4, 4, 5, 5-tetraméthyl- 1 ,3,2,-dioxaborolane et de 203 mg de triéthylamine dans 5 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 198 mg d'aniline. La solution est agitée 12 heures à 200C sous argon. 10 ml de méthanol sont additionnés au mélange réactionnel. Puis, on agite à 200C pendant 15 minutes. Après concentration sous pression réduite du mélange, on obtient 630 mg de 1-Phenyle-3-[4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 339 (+) = (M+H) (+) 337 (-) = (M-H) (-)
Spectre IR (KBr): 3332; 2976; 1656; 1593; 1543; 1400; 1361 ; 1143; 1092; 963; 860 & 655 cm"1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,29 (s,12H) ; 6,98 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,28 (t large, J = 8,0 Hz, 2H) ; de 7,41 à 7,49 (m, 4H) ; 7,59 (d large, j = 8,0 Hz, 2H) ; 8,70 (s, 1 H) ; 8,82 (s,1 H).
1-r4-(3-Amino-1 H-pyrazolor4.3-clpyridin-4-vn-Dhénvn-3-phényl-urée A une solution de 65 mg de 4-bromo-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine, préparé comme décrit dans l'exemple 3, dans 3 ml de dioxane sont ajoutés 155 mg de 1-phényle-3-[4-(4,4,5,5,-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)- phényl]-urée, 72 mg d'hydrogenocarbonate de sodium dans 1 ml d'eau et 53 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La suspension est chauffée à 1000C sous argon pendant 2H. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé sur 50 ml d'eau et extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite pour donner 302 mg de produit brut qui sont purifés sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA Siθ2 32-63 μM pré-packée ( gradient d'une solution A dans le dichloromethane de 5/95 à 30/70 ; solution A = dichloromethane/methanol/ammoniaque 38:17:2). On obtient 23 mg d'une poudre jaune de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl]-phényl]-3- phényl-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes : SM : 344 (+) = M (+) (SM-EI)
Spectre IR (KBr) : 3388; 1672; 1601 ; 1528; 1498; 1442; 1313 ; 1233 ; 1180 ; 1045 ; 752 & 693 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : 4,71 (s large, 2H) ; 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,62 (m, 4H) ; 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,73 (s, 1 H) ; 8,89 (s, 1 H) ; 12,1 (s large, 1 H).
PF = 1880C (Koffler)
Exemple 9
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000038_0001
A une solution de 70 mg de 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine dans 3 ml de dioxane sont ajoutés 215 mg de 1-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-3-[5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-urée, (préparée comme décrit dans l'exemple 6) 77 mg d'hydrogénocarbonate de sodium dans 1 ml d'eau et 38 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La suspension est chauffée à 8O0C sous argon pendant 2h. Après refroidissement, la réaction est coulée sur 50 ml d'eau et le mélange extrait 3 fois avec un mélange acétate d'éthyle/méthanol 90/10. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. 393 mg de produit brut sont purifiés sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63 μM pré-packée (gradient d'une solution A dans le dichlorométhane de 5/95 à 30/70 ; solution A = dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 38/17/2). On obtient 16 mg d'une poudre jaune de 1-[5-(3-amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3- (2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC-SM : 444 (+) = (M+H)(+)
Spectre IR (KBr): 3657; 3387; 3308; 3223; 2925; 1685; 1610; 1580; 1439; 1351 ; 1302; 1246; 1166; 1135; 1116; 1037; 807 & 542 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 4,02 (s, 3H) ; 4,89 (s large, 2H) ; de 7,21 à 7,28 (m, 2H) ; 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,46 (d large, J = 8,5 Hz, 1H); 8,12 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 10,15 (s, 1 H); 11 ,65 (m étalé, 1 H); 12,2 (s large, 1 H).
PF = 2280C (Koffler)
Exemple 10
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000039_0001
A une solution de 50 mg de 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine dans 3 ml de dioxane sont ajoutés 122,8 mg de 1-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5,-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)- phényl]-urée, 99,5 mg de carbonate de sodium dans 1 ml d'eau et 54,24 mg de térakis(triphénylphosphine)palladium. La suspension est chauffée à 800C sous atmosphère d'argon pendant 22 heures. Après refroidissement le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. 438 mg de produit brut sont purifiés sur colonne Biotage KP- SiI de 60Â SiO2 32-63 μM pré-packée (gradient d'une solution A dans le dichlorométhane de 5/95 à 30/70 ; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque 38/17/2). On obtient 32 mg d'une poudre jaune de 1-[4-(3- amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl- phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes : LC-SM : 443 (+) = (M+H) (+)
Spectre IR (KBr): 3326; 1691 ; 1605; 1542; 1447; 1314; 1270; 1217; 1120; 1024; 812 & 623 cm"1
Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm): 3,99 (s, 3H); 4,73 (s large, 2H); 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,64 (m, 4H); 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 8,59 (m, 2H); 9,63 (s, 1 H); 12,1 (s, large, 1H)
PF = 2000C (Koffler)
Exemple 11
N-(2-{3-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4- trifluorométhyl-phényl)-acétamide
Figure imgf000040_0001
N-(2-(3-r4-(4,4,5,5-Tétraméthyl-1 ,3.2-dioxaborolan-2-yl)-phénvn-ureido)-4- trifluorométhyl-phénvD-acétamide Préparé selon le schéma 4
A une solution de 343mg de N1-[2-amino-4-(trifluorométhyl)phényl]acétamide et de 39mg de 4-diméthylaminopyridine dans 5OmL de tétrahydrofurane et 0,45mL de triéthylamine sont ajouté, à 200C, 385mg de 2-(4-isocyanato- phényl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane. Après une nuit à 4O0C la réaction est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange de dichlorométhane et d'eau. La phase organique est lavée par du HCI 1 N le précipité blanc est essoré et lavé avec du dichlorométhane, puis séché sous vide pour donner 356mg de poudre blanche de N-(2-{3-[4- (4,4,5, 5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-ureido}-4-trifluorométhyl- phenyl)-acétamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 464(+)=(M+H)(+) SM-ES": 462(-)=(M-H)(-) Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,28 (s, 12H) ;
2.15 (s large, 3H) ; 7,37 (d large, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,54 (d partiellement masqué, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8.16 (s large, 1H) ; 8,28 (s large, 1H) ; 9,43 (s large, 1H) ; 9,79 (s large, 1 H) .
N-(2-(3-r4-(3-Amino-1H-pyrazolor4,3-clpyridin-4-vπ-phénvn-uréido)-4- trifluorométhyl-phénvD-acetamide
Le 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine et le N-(2-{3-[4-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-uréido}-4-trifluorométhyl-phényl)- acetamide, sont couplés par réaction de Suzuki selon un protocole similaire à la préparation de l'exemple 10. On obtient une poudre jaune de N-(2-{3-[4-(3- amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4-trifluorométhyl- phényl)-acetamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM : 470 (+) = (M+H) (+) 468 (-) = (M-H) (-) 514 (-) = (M + acide formique - H) (-)
Spectre IR (KBr): 3390; 1667; 1605; 1528; 1436; 1336; 1315; 1247; 1167; 1126; 1042; 813 & 684 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 4,72 (s, 2H) ; 7,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,37 (d large, J = 8,5 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,64 (m, 4H); 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 8,28 (m, 2H); 9,54 (s large, 1H); 9,82 (s large, 1 H); 12,1 (s large, 1H).
PF = 182°C (Koffler)
Exemple 12
N-(2-{3-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4- trifluorométhyl-phényl)-acétamide
Figure imgf000041_0001
Dérivé N, N', N' tri-boc du N-(2-f3-14-(3-Cvano-2-hvdrazino-pyridin-4-yl)- phénvn-uréido)-4-trifluorométhyl-phénvh-acétamide Préparé selon le schéma 1 A une solution de 278mg de N,N',N'-(3-cyano-4-iodo-pyridin-2-yl)-hydrazine- tricarboxylate de tri-tert-butyle (préparé selon l'exemple 1) dans 15mL de dioxane, à 2O0C, sont ajoutés 282mg de N-(2-{3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)-phényl]-ureido}-4-trifluorométhyl-phényl)-acetamide. A cette solution on ajoute une solution de 117mg de bicarbonate de sodium dans 4,2mL d'eau suivi de 53mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée au reflux à 1000C pendant 2,5h. La solution jaune-clair est refroidie, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé avec de l'eau puis avec de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. La résine jaune orange obtenu est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63μ pré-packée (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle, 7 : 3, puis dichlorométhane / solution A, 9:1 ; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 239mg de poudre jaune d'un mélange de dérivés di-boc et tri-boc du N-(2-{3-[4-(3-cyano-2-hydrazino-pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4- trifluorométhyl-phényl)-acétamide.
N-(2-(3-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolor3.4-blpyridin-4-vπ-phényll-uréido)-4- trifluorométhyl-phénvD-acétamide Préparé selon le schéma 1
Les dérivés di-boc et tri-boc du N-(2-{3-[4-(3-cyano-2-hydrazino-pyridin-4-yl)- phényl]-ureido}-4-trifluorométhyl-phényl)-acetamide sont transformés selon la procédure pour la préparation de l'exemple 6. Le produit obtenu est une poudre jaune-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 470(+)=(M+H)(+)
Spectre IR (KBr) : 3363; 1672; 1596; 1525; 1435; 1336; 1316; 1126; 1078 & 825 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,16 (s large, 3H) ; 4,58 (s, 2H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,39 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; de 7,52 à 7,58 (m, 3H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,21 (s large, 1H) ; 8,29 (s large, 1H) ; 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 9,52 (s large, 1H) ; 9,84 (s large, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) .
Exemple 13
N-(2-{3-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-uréido}-4- trifluorométhyl-phényl)-acétamide
Figure imgf000043_0001
N-(2-(3-r5-(4,4,5.5-Tetraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl1-uréido>-
4-trifluorométhyl-phényl)-acétamidθ Préparé selon le schéma 4
A une solution de 10mg de tricyclohexylphosphine dans 2.5mL de dioxane à 200C sont ajoutés 6mg de bis(dibenzylidèneacétone)palladium. La solution brun-violet est agitée pendant 30min. On ajoute ensuite 100mg de N-{2-[3-(5- bromo-pyridin-2-yl)-uréido]-4-trifluorométhyl-phényl}-acétamide et 36mg d'acétate de potassium et 84mg de bis-(pinacolato)-dibore. La suspension est chauffée au reflux pendant 3h15 puis la suspension est refroidie à 2O0C et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu gris-vert est repris dans l'acétate d'éthyle et l'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat jaune est lavé à l'eau puis séché sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient 88mg de poudre jaune-blanc de N-(2-{3-[5-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3>2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-uréido}-4-trifluorométhyl- phényl)-acétamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 465(+)≈(M+H)(+)
4-lodo-1H-pyrazolor3,4-b1pyridin-3-ylamine Préparé selon le schéma 5
A une solution de 1,145 g de 2-fluoro-4-iodo-nicotinonitrile dans 27 ml d'éthanol est ajouté 2,5 ml d'hydrate d'hydrazine. Dès l'introduction de l'hydrate d'hydrazine, il se forme un précipité blanc. La suspension est agitée à 20°C pendant 20 minutes. Le précipité est filtré et lavé à l'éthanol. On obtient 882 mg de poudre beige de 2-hydrazino-4-iodo-nicotinonitrile. Cet intermédiaire est repris dans 35 ml de dichlorométhane. A cette suspension blanche est ajouté 5,8 ml d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole. La solution jaune orangée obtenue est agitée à 200C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. La poudre rouge obtenue est reprise dans de l'eau avec de l'ammoniaque à 28% (en quantité suffisante pour avoir le pH basique) : la suspension devient jaune pâle. L'insoluble est filtré et séché pour donner 862 mg de 4-iodo-1 H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine.
N-(2-(3-r5-(3-Amino-1H-pyrazolor3.4-bipyridin-4-yl)-Pyridin-2-vn-uréidoV4- trifluorométhyl-phénvD-acétamide Préparé selon le schéma 1
A une solution de 70mg de 4-iodo-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine dans 5.5mL de dioxane, à 200C, sont ajoutés 246mg de N-(2-{3-[5-(4,4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyridin-2-yl]-uréido}-4-trifluorométhyl- phényl)-acétamide. A cette suspension on ajoute une solution de 64mg de bicarbonate de sodium dans 1mL d'eau, suivi de 32mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée au reflux à 85°C pendant 3,5h. La solution jaune-clair est refroidie, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle. Le mélange est lavé avec de l'eau. Un insoluble est isolé par filtration puis le filtrat est lavé avec de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu jaune ainsi obtenu et l'insoluble précédent sont purifiés sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63μ pré-packée (éluant : dichlorométhane / solution A, 9:1 puis 8:2 puis 7:3; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 52mg de poudre jaune de N-(2-{3-[5-(3-amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2- yl]-uréido}-4-trifluorométhyl-phényl)-acétamide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 471(+)=(M+H)(+) SM-ES": 469(-)=(M-H)(-)
Spectre de R.M.N. ^ H (300 MHz, (CDs)2SO d6, δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 4,70 (s, 2H) ; 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; de 7,47 à 7,54 (m, 2H) ; 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,48 à 8,54 (m, 2H) ; 9,86 (s, 1H) ; 10,15 (m étalé, 1H) ; 10,85 (m étalé, 1H) ; 12,35 (s, 1H) .
Spectre IR (KBr) : 3440; 3213; 3043; 2925; 1706; 1609; 1515; 1432; 1332; 1249; 1164; 1108; 1080 & 822 cm"1
Exemple 14
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000044_0001
Le 2-éthoxy-5-trifluorométhyl-phénylamine a été préparé selon: European Journal of Pharmaceutical Sciences 22 (2004) p153-164
1-(2-Ethoxy-5-trifluorométhyl-phénvn-3-r4-(4,4,5.5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-phénvn-urée
La 2-éthoxy-5-trifluorométhyl-phénylamine est mise en réaction avec le 2-(4- isocyanato-phényl)-4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolane selon la préparation du 1 -(2-méthoxy-4-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4, 4,5,5- tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée décrite dans l'exemple 5. On obtient, après purification, une poudre beige de 1-(2-éthoxy-5- trifluoraméthyl-phényl)-3-[4-(4>4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)- phényl]-urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 451(+)=(M+H)(+) SM-ES" 449(-)=(M-H)(-)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,28 (s, 12H) ; 1 ,45 (t, J = 7,0 Hz1 3H) ; 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,30 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (s, 1 H) ; 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,66 (s, 1H) .
1-f4-(3-Amino-1 H-pyrazolor3,4-b1pyridin-4-yl)-Dhénvn-3-(2-éthoxy-5- trifluorométhyl-phénvD-urée
Le 1 -(2-éthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée est couplé, par réaction de Suzuki, au 4-iodo- 1H-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-3-ylamine selon la préparation de l'exemple 6. On obtient une poudre jaune de 1-[4-(3~amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)- phényl]-3-(2-éthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes : SM-ES+: 457(+)=(M+H)(+)
Spectre IR (KBr) : 3369; 1672; 1601 ; 1542; 1445; 1315; 1271 ; 1210; 1134; 1043 & 822 cm-1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,47 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,27 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 4,59 (s large, 2H) ; 6,91 (d, J = 5,0 Hz1 1H) ; 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,31 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,44 (s, 1 H) ; 8,58 (s large, 1 H) ; 9,78 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H) . Exemple 15
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000046_0001
1-(2-Fluoro-5-méthyl-phénvn-3-r4-(4.4.5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2- yl)-phén vil-urée
A une solution de 1 ,45g de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phénylamine, 1 ,86ml_ de triéthylamine et 162mg de 4-diméthlamino pyridine dans 15OmL de tétrahydrofurane à 200C on ajoute 1g de 1-fluoro-2- isocyanato-4-méthyl-benzène. La réaction est agitée pendant 3,5h à 600C, puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCI 1 N puis sechée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient 2,13g de poudre blanche de 1-(2- Fluoro-5-méthyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1 l3,2-dioxaborolan-2-yl)- phényl]-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-EI: 370(+)=(M)(+); 125(+)=(C7H8NF)(+) pic de base
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,28 (s, 12H) ; 2,27 (s, 3H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 7,10 (dd, J = 8,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,98 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,21 (s, 1H) .
1-r4-(3-Amino-1H-Pyrazolor3.4-b1pyridin-4-vh-phénvπ-3-(2-fluoro-5-méthyl- phénvD-urée
Le 1 -(2-fluoro-5-méthyl-phényl)-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-phényl]-urée est couplé, par réaction de Suzuki, au 4-bromo-1 H- pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine selon un protocole similaire à la préparation de l'exemple 3. On obtient une poudre jaune de 1-[4-(3-amino-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 377(+)=(M+H)(+) SM-ES" 375(-)=(M-H)(-) Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CDs)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (s,
3H) ; 4,57 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1H) ; 6,91 (d, J == 5,0 Hz, 1H) ; 7,11 (dd, J
= 8,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,65 (d, J = 8,5 Hz,
2H) ; 7,99 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,37 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 8,56 (s large, 1 H) ; 9,29 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H) .
Spectre IR (KBr) : 3368; 1709; 1602; 1537; 1314; 1217; 1184; 1116 & 817 cm
Exemple 16
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-ib]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3,4-diméthyl-phényl)- urée
Figure imgf000047_0001
4-(4-Amino-phenvh-1 H-pyrazolor3,4-bipyridin-3-ylamine Préparé selon le schéma 6
A une solution de 190mg de 4-bromo-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-ylamine et de 236mg de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine dans 2OmL de dioxane est ajouté une solution de 215mg de bicarbonate de sodium dans 5mL d'eau, puis 103mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. La réaction est chauffée à 85°C pendant 3,5h. La solution jaune foncée est refroidi à température ambiante et on rajoute 3OmL d'acétate d'éthyle, puis on lave le mélange avec de l'eau et de la saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu solide jaune est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63μ pré-packée (éluant : dichlorométhane / solution A, de 95:5 puis 90:10 puis 80:20; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 93mg de poudre jaune de 4-(4-amino-phényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-ylamine, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-EI: 225(+)=(M)(+)pic de base
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,57 (s large, 2H) ; 5,47 (s large, 2H) ; 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,80 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 12,1 (s large, 1 H)
1-r4-(3-Amino-1H-pyrazolor3.4-feipyridin-4-vn-Dhényll-3-f3.4-diméthyl-phénvπ- urée
Préparé selon le schéma 6 A une solution de 100mg de 4-(4-amino-phényl)-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- ylamine, de 125μl_ de triéthylamine et de 10mg de 4-diméthlamino pyridine dans 17mL de tétrahydrofurane à 200C on ajoute 66mg de 3,4- diméthylphényl isocyanate. La réaction est agitée pendant 6h à 8O0C, puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. La phase organique est sechée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu jaune est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO232-63μ pré-packée (éluant : dichlorométhane / solution A, de 95:5 puis 90:10 puis 80:20; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 29mg de poudre jaune de 1-[4~(3-amino-1 W-pyrazolo[3,4-6]pyridin-4-yl)-pbényl]-3-(3,4- diméthyl-phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC-MS : tr= 3.44mn : m/z 373 : [M+H]+ , m/z 371 : [M-H]- , m/z 417 : [M-H]-
+HCO2H , m/z 224 : [M-H]" -C9H1 ONO
SM-IE : m/z 372 : [M+] , m/z 121 : C8H10N+(pic de base).
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,20 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,68 (s, 1H) ; 8,97 (s, 1H) ; 12,25 (s, 1H)
Les produits ci-dessous on été préparés selon l'exemple 16 (schéma 6):
Exemple 17
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-fe]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(5-te/t-butyl-2- méthoxy-phényl)-urée
Figure imgf000048_0001
LC-MS sur ZQ : tr≈ 3.74mn : m/z 431 : [M+H]+ , m/z 429 : [M-H]"
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,28 (s, 9H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, J ≈ 5,5 Hz, 1H) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 6,97 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,28 (m, 2H) ; 8,37 (d, J ≈ 5,5 Hz, 1H) ; 9,58 (s, 1H) ; 12,25 (s large, 1H) PF ≈ 22O0C (Koffler) Exemple 18
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(4-méthyl-3- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000049_0001
LC-MS : tr= 8.84mn : m/z 427 : [M+H]+ , m/z 425 : [M-H]" Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,38 (s, 3H) ; 4,58 (s large, 2H) ; 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,53 (m, 3H) ; 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,06 (s, 1H) ; 9,09 (s, 1 H) ;
12,25 (s large, 1H) . PF = 166°C (Koffler)
Exemple 19
1-[4-(3-Amino-1/-/-pyrazolo[3,4-ib3pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000049_0002
LCMS: tr= 3.30mn : m/z 393 : [M+H]+(pic de base) , m/z 391 : [M-H]- m/z 437 : [M-H]'+HCO2H , m/z 224 : [M-H]--C8H7CINO
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (s, 3H) ; 4,58 (s large, 2H) ; 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; de 7,18 à 7,29 (m, 2H) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,72 (s large, 1 H) ; 8,38 (d, J ≈ 5,5 Hz, 1H) ; 8,92 (s, 1H) ; 9,02 (s, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) PF = 2060C (Koffler)
Exemple 20
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-éthyl-phényl)-urée
Figure imgf000050_0001
LC-MS-DAD-ELSD : 373 (+) = (M + H) (+)
371 (-) = (M - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 3372 ; 3266 ; 1688 ; 1591 ; 1539 ; 1524 ; 1435 ; 1317 ; 1215 ; 1020 ; 822 ; 695 & 598 crτï1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 2,58 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,59 (s, large, 2H) ; 6,84 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, J = 5,0 Hz , 1H) ; 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (s large, 1 H) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz , 2H) ; 7,65 (d, J =8,5 Hz , 2H) ; 8,36 (d, J ≈ 5,0 Hz, 1H) ; (8,74 (s, 1H) ; 8,94 (s, 1H) ; 12.25 (s, 1H). PF = 162°C (Koffler)
Exemple 21
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-1 ,3-benzodioxol-5-yl- urée
Figure imgf000050_0002
LC-MS-DAD-ELSD: 389 (+) = (M + H) (+)
387 (-) = (M - H) (-)
433 (-) = (M + Ac Form - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 3301 ; 1639 ; 1585 ; 1503 ; 1490 ; 1246 ; 1209 ; 1035 ; 929 ; 838 & 816 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 4,58 (s large, 2H) ; 5,98 (s, 2H) ; 6,79 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 7,23 (d,
J = 2,0 Hz , 1H) ; 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,69 (s, 1 H) ; 8,99 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H) PF = 242 0C (Koffler)
Exemple 22
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthoxy- phényl)-urée
Figure imgf000051_0001
LC-MS-DAD-ELSD : 409 (+) = (M + H) (+)
407 (-) = (M - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 3370 ; 3301 ; 1711 ; 1680 ; 1594 ; 1539 ; 1524 ; 1502 ; 1396 ; 1319 ; 1280 ; 1218 ; 1060 & 822 cm'1
Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm): 3,82 (s, 3H); 4,58 (s large, 2H); 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H); 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,80 (s, 1 H) ; 8,98 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1H). PF = 261°C (Koffler)
Exemple 23
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(5-chloro-2-méthoxy- phényl)-urée
Figure imgf000051_0002
LC-MS-DAD-ELSD: 409 (+) = (M + H) (+)
407 (-) = (M - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 3365 ; 1707 ; 1596 ; 1522 ; 1417 ; 1316 ; 1213 ; 1175 ; 1131 ; 1025 & 820 crrf1
Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 3,91 (s, 3H); 4,59 (s large, 2H); 6,91 (d, J = 5,0 Hz, 1 H); 7,00 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1 H); 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,37 (d , J = 5,0 Hz, 1 H) ; 8,49 (s, 1 H) ; 9,64 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H) PF = 171 °C (Koffler)
Exemple 24
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-phényl)- urée
Figure imgf000052_0001
LC-MS-DAD-ELSD: 389 (+) = (M+H) (+)
387 (-) = (M - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 2924 ; 2854 ; 1618 ; 1437 ; 1384 ; 1121 ; 1005 ; 826 ; 722 ; 695 & 544 cm"1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDs)2SO, δ en ppm) : 1 ,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H) ; 4,59 (s large, 2H) ; de 6,85 à 6,97 (m, 3H) ; 7,02 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,14 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,18 (s, 1 H) ; 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) ; 9,65 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H) PF = 152°C (Koffler)
Exemple 25
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000052_0002
LC-MS-DAD-ELSD : 389 (+) = (M + H) (+)
387 (-) = (M - H) (-)
Spectre IR (KBr) : 3346 ; 1673 ; 1594 ; 1538 ; 1316 ; 1279 ; 1211 ; 1181 ; 1135 ; 1028 & 823 crrf1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 2,24 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,59 (s large, 2H); 6,76 (dd, J = 2,0 et 8,0 Hz, 1H); de 6,89 à 6,93 (m, 2H) ; 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,01 (d, J = 2,5Hz, 1H) ; 8,26 (s, 1H) ; 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 9,56 (s, 1 H) ; 12,25 (s, 1 H)
PF = 170 °C (Koffler).
Exemple 26
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide
Figure imgf000052_0003
SM-ES+ : 434 (MH+)
Temps de rétention DAD-TIC : 3.31min Exemple 27
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000053_0001
2,4-Pichloro-nicotinonitrile
Une solution de 5.0 g de 4-méthoxy-2-oxo-1 ,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile commercial dans 50 ml d'oxychlorure de phosphore est chauffée au reflux pendant 19H. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé sur un mélange d'eau et de glace. Le précipité formé est filtré et le filtrat est extrait 2 fois avec une solution d'acétate d'éthyle / méthanol 90/10. Les phases organiques rassemblées et le précipité sont séchés sur sulfate de magnésium puis concentrés sous pression réduite pour donner 6,76 g de poudre jaunâtre. Le produit brut est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â Siθ2 32-63μM pré-packée (gradient d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane de 5/95 à 10/90) pour donner 2,08 g d'une poudre blanche de 2,4-dichloro- nicotinonitrile.
SM-IE : 172 = [M+] (pic de base) , 137 = [M+] - Cl
Spectre IR (KBr) : 3072; 2236; 1559; 1539; 1445; 1368; 1220; 1197; 1069;
859; 818; 791 & 416 cm"1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm): 7,92 (d, J = 5,5 Hz1
1 H) ; 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H)
[4-(4-Chloro-3-cvano-Pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid tert-butyl ester
A une solution de 519 mg de 2,4-dichloro-nicotinonitrile dans 25,5 ml de dioxane sont ajoutés 782 mg de (4-boc-aminophényl)boronic acid, 693 mg de bicarbonate de sodium dans 8,5 ml d'eau et 347 mg de tétrakis(triphenylphosphine)palladium. La suspension est agitée à 1000C pendant 2 heures sous argon. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé sur de l'eau et extrait 3 fois avec une solution d'acétate d'éthyle /méthanol 90/10. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. 1,58 g de produit brut sont chromatographiés sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63 μM pré- packée (gradient d'une solution A dans le dichloromethane de 0.5/99.5 à 1/99 ; solution A = dichloromethane/methanol/ammoniaque 38/17/2). On obtient 797 mg de [4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)-phényl]-carbamic acid tert-butyl ester, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-EI: 329 (+)
Spectre IR (CCI4) : 3343; 2981; 2230; 1741; 1524; 1501; 1411; 1392; 1368;
1316; 1220; 1155; 1050 & 844 crrT1
Spectre de R.M.N.1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm): 1,50 (s, 9H) ; 7,62 (d,
J = 9,0 Hz, 2H) ; de 7,78 à 7,84 (m, 3H) ; 8,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 9,67 (s,
1H).
2-(4-Amino-phényl)-4-chloro-nicotinonitrile
A une solution de 3,40 g de [4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)-phényl]~ carbamic acid tert-butyl ester dans 20 ml de dichloromethane est ajouté 5,5 ml d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée à 2O0C pendant 26 heures. La solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait 3 fois au dichloromethane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est lavé à l'éther diéthylique. On obtient 1 ,678 g d'une poudre jaune de 2-(4-amino-phényl)-4- chloro-nicotinonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+ : 230 (+) = (M + H) (+)
Spectre IR (KBr): 3402; 3339; 3230; 2223; 1608; 1555; 1538; 1520; 1432;
1388; 1180; 1066; 825 & 607 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 5,76 (s large, 2H);
6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H);
8,73 (d, J = 5,5 Hz, 1 H).
1-r4-(4-Chloro-3-cvano-pyridin-2-vπ-phénvn-3-(2-fluoro-5-méthyl-phényl)-urée Préparé selon le schéma 7
A une solution de 115mg de 2-(4-amino-phényl)-4-chloro-nicotinonitrile et de 70μL de triéthylamine dans 5mL de tétrahydrofuranne à 2O0C on ajoute 65μL de 2-fluoro-5-méthylphényl isocyanate. Après 3h à 20°C on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis à la saumure et séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther éthylique et l'insoluble est isolé par filtration pour donner 118mg d'une poudre blanche de 1 -[4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes : SM-EI: 380(+)=(M)(+); 125(+)=(C7H8NF)(+) pic de base
Spectre IR (KBr) : 3379; 2231 ; 1687; 1598; 1550; 1413; 1315; 1219; 1185;
1116 & 810 crτT1
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (s, 3H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 7,12 (dd, J = 8,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,81 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,99 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,60 (s large, 1 H) ; 8,84 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 9,38 (s, 1H) .
1-r4-(3-Cvano-4-hvdrazino-pyridin-2-yl)-priénvπ-3-(2-fluoro-5-méthyl-phényl)- urée
Préparé selon le schéma 7
A un mélange de 50mg de 1-[4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)-phényl]-3-(2- fluoro-5-méthyl-phényl)-urée dans 0,5mL d'éthanol à 200C on ajoute 45μL d'hydrate d'hydrazine. La suspension blanche est agitée 2h à 200C puis chauffée à 800C pendant 4h. On laisse revenir à 200C. L'insoluble est isolé par filtration et lavé avec de l'éther éthylique pour donner 33mg d'un solide beige de 1 -[4-(3-cyano-4-hydrazino-pyridin-2-yl)-phényl]-3-(2-f luoro-5-méthyl- phényl)-urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 377(+)=(M+H)(+)
SM-ES": 375(-)=(M-H)(-)
Spectre IR (KBr) : 3379; 2212; 1700; 1599; 1551; 1440; 1314; 1257; 1221;
1187 & 816 crrT
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (s, 3H) ; 4,52 (s, 2H) ; 6,81 (m, 1 H) ; 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,11 (dd, J = 8,5 et 11 ,5 Hz, 1H) ; 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,00 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,24 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 8,57 (s large, 1 H) ; 9,32 (s, 1 H) .
1-r4-(3-Amino-1 H-pyrazolor4,3-c1pyridin-4-ylVphénvn-3-(2-fluoro-5-méthyl- phénvD-urée
Préparé selon le schéma 7
A une solution de 55mg de 1-[4-(3-cyano-4-hydrazino-pyridin-2-yl)-phényl]-3- (2-fluoro-5-méthyl-phényl)-urée dans 2,2mL de dichlorométhane à 20°C est ajouté 0,25mL d'acide trifluoroacétique contenant 10% d'anisole. Après 40min la solution est évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et le milieu est rendu alcalin. Le précipité formé est isolé par filtration. Ce solide beige est chromatographié sur une cartouche AIT de 2 g de silice 15-40 μm après dépôt solide (éluant avec un gradient de 100% CH2CI2 à 60% CH2CI2 / 40% (CH2CI2 38 / MeOH 17 / NH4OH 3). On obtient 26mg d'un solide beige de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)- phényl]-3~(2-fluoro-5-méthyl-phényl)~urée dont les caractéristiques sont les suivantes :
PF : 1950C
SM-ES+: 377(+)=(M+H)(+)
Spectre IR (KBr) : 3351; 1696; 1605; 1544; 1313; 1257; 1221; 1181; 1045 &
808 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 6,82 (m, 1 H) ; 7,12 (dd, J = 8,5 et 11 ,5 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; de 7,59 à 7,67 (m, 4H) ; 8,01 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 9,26 (s, 1H) ; 12,1 (s large, 1H) .
Les produits ci-dessous ont été préparés selon un protocole similaire à celui de l'exemple 27, (schéma 7)
Exemple 28
1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3~(2,4-diméthoxy- phényl)-urée
Figure imgf000056_0001
1-r4-(4-Chloro-3-cvano-pyridin-2-yl)-Dhénvn-3-('2.4-diméthoxy-phényl)-urée Préparé selon le schéma 7
Le 2-(4-amino-phényl)-4-chloro-nicotinonitrile est mise en réaction avec le 2- ,4 diméthoxyphényl isocyanate dans des conditions similaires à celles décrites dans l'exemple 27. On obtient le 1-[4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)- phényJ]-3~(2,4-diméthoxy-phényl)-urée sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 409(+)≈(M+H)(+)
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,74 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 6,50 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,80 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,12 (s, 1 H) ; 8,84 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 9,49 (s, 1 H) . 1-r4-(3-Amino-1 H-pyrazolor4.3-c1pyridin-4-vh-phénvn-3-(2,4-diméthoxy- phényl)-urée
Préparé selon le schéma 7
Le 1-[4-(4-chloro-3-cyano-pyridin-2-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy-phényl)-urée est traitée avec l'hydrate d'hydrazine puis avec l'acide trifluoroacétique dans des conditions similaires à celles décrites dans l'exemple 27. On obtient le 1- [4-(3-amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy-phényl)- urée sous forme d'un solide beige, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-ES+: 405(+)=(M+H)(+)
PF = 196°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) : 1603; 1526; 1452; 1210; 1180; 1157; 1035 & 824 cnrï1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,74 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,74 (s large, 2H) ; 6,50 (dd, J = 2,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 6,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (s large, 4H) ; 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 8,09 (s, 1H) ; 8,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 9,39 (s large, 1 H) ; 12,1 (m étalé, 1 H) .
Exemple 29
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(5-tert-butyl-2- méthoxy-phenyl)~urée
JK33913-110-1
Figure imgf000057_0001
Le produit est un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
LC-MS : 431(+)=(M+H)(+)
PF = 181°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) : 3333; 2958; 1678; 1604; 1525; 1487; 1421 ; 1315; 1249;
1216; 1177; 1143; 1042; 842 & 807 cm"1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) :1 ,27 (s, 9H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,73 (s large, 2H) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 6,97 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,63 (s, 4H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,25 (s, 1 H) ; 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 9,51 (s, 1 H) ; 12,1 (s large, 1H) .
Exemple 30 1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3,4-diméthyl-phényl)- urée
Figure imgf000058_0001
Le produit est un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
SM-ES+ : 373 : [M+H]+
PF = 182°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) : 3413; 1679; 1621 ; 1549; 1210; 1136; 842; 803 & 724 cm"1 contient de l'acide trifluoroacétique
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,16 (s, 3H) ; 2,20 (s, 3H) ; 4,74 (s large, 2H) ; 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,18 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,20 (dd partiellement masqué, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,62 (s, 4H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8,87 (s, 1 H) ; 12,15 (s, 1H)
Exemple 31
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(4-méthyl-3- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000058_0002
Le produit est un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
SM-ES+ : 427 : [M+H]+
PF = 191°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) : 3393; 3319; 3226; 3112; 1678; 1621 ; 1552; 1529; 1505;
1319; 1206; 1186; 1134; 1054; 839; 802 & 723 crτï1 contient de l'acide trifluoroacétique
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,38 (q, J = 2,0 Hz1 3H) ; 4,74 (s large, 2H) ; 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,53 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (s, 4H) ; 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 8,96 (s, 1 H) ; 9,00 (s, 1 H) ; 12,15 (s, 1 H)
Exemple 32
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,5-difluoro-phényl)- urée
Figure imgf000058_0003
Le produit est un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes: LC-MS : 381 (+)=(M+H)(+)
PF = 187°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) : 3372; 1718; 1606; 1534; 1442; 1313; 1208; 1179; 862; 796
& 727 crrT1
Spectre de R.M.N. ^ H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,74 (s large, 2H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 7,20 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,31 (ddd, J = 5,5 - 9,0 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; de 7,61 à 7,68 (m, 4H) ; 8,07 (ddd, J = 3,0 - 6,5 et 11 ,0 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 8,87 (s large, 1H) ; 9,36 (s, 1H) ; 12,15 (s large, 1H) .
Exemple 33
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000059_0001
Le produit est un solide jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
SM-ES+ : 393 [M+H]+
PF = 196°C (Koffler)
Spectre IR (KBr) :3406; 3323; 3110; 1675; 1621 ; 1592; 1528; 1498; 1210;
1185; 1139; 839; 803 & 724 cm'1 contient de l'acide trifluoroacétique
Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,27 (s, 3H) ; 4,74 (s large, 2H) ; 7,19 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,63 (s, 4H) ; 7,72 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,88 (s, 1 H) ; 8,96 (s, 1 H) ; 12,15 (s, 1 H) .
Exemple 34
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(5-fluoro-2-méthyl- phényl)-urée
Figure imgf000059_0002
Le produit est un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
LC-MS : 377(+)=(M+H)(+) PF = >265°C (Koffler) Spectre IR (KBr) : 3287; 1639; 1604; 1539; 1452; 1312; 1217; 1156; 1109; 1046; 846 & 809 cm-1
Spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CDs)2SO d6, δ en ppm) : 2,24 (s, 3H) ; 4,74 (s large, 2H) ; 6,76 dt, J = 3,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 7,20 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,64 (s, 4H) ; 7,86 (dd, J = 3,0 et 12,0 Hz, 1 H) ; 8,15 (s large, 1 H) ; 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 9,40 (s large, 1H) ; 12, 15 (s large, 1 H) .
Exemple 35
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide
Figure imgf000060_0001
SM-ES+ : 434 (MH+)
Exemple 36
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(5-chloro-2,4- diméthoxy-phényl)-urée
Figure imgf000060_0002
SM-ES+ : 439 (MH+)
Exemple 37
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3- trifluorométhylsulfanyl-phényl)-urée
Figure imgf000060_0003
SM-ES+ : 445 (MH+) Exemple 38
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c] pyridin-4-yl)-phényl]~3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl]-urée
Figure imgf000061_0001
3-Chloro-5-(4-nitrophénvh-isonicotinonitrile Préparé selon le schéma 8
A une solution de 1.73 g de 3,5-dichloro-isonicotinonitrile commercial dans 120 ml de dioxane sont ajoutés 2,74 g de 4,4,5,5-tétraméthyl-2-(4- nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborolane, 2,31 g de bicarbonate de sodium dans 70 ml d'eau et 1 ,16 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0). La suspension est chauffée à 1000C pendant 1h30. Après refroidissement le mélange réactionnel est coulé sur 40 ml d'eau et extrait avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 50 ml d'eau, 50 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. La gomme marron résiduelle est purifiée par chromatographie sur cartouche Merck pré-packée de 70 g de silice 15-40 μM en éluant au dichlorométhane. On obtient 1 ,58 g de solide jaune de 3-chloro- 5-(4-nitro-phenyl)-isonicotinonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
SM-EI : 259 (+)
Spectre de R.M.N. 1H (400MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,91 (s, 1 H) ; 9,09 (s, 1 H)
Dérivé N, N' di-BOC de 3-Hvdrazino-5-(4-nitro-phenyl)-isonicotinonitrile Préparé selon le schéma 8
A une solution de 4,43 g de di-tert-butyl hydrazinodiformate dans 19 ml de diméthylformamide sont ajoutés 2,62 g de carbonate de potassium et 990 mg de 3-chloro-5-(4-nitrophenyl)-isonicotinonitrile. La suspension est chauffée à 750C pendant 6 heures puis agitée 18 heures à 200C. Le mélange réactionnel est extrait avec 3 fois 80 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavé avec 2 fois 50 ml d'eau puis avec 50 ml de saumure. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu marron est purifié par chromatographie sur une cartouche Merck de 25 g de silice pré-packée 15-40 μM (gradient d'élution : cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 à 7/3). On obtient 2,38 g de solide jaune du dérivé N,N'-di-boc de 3-hydrazino-5-(4-nitrophényl)-isonicotinonitrile, isolés impurs et utilisés tels quels.
LC-MS: 456 (+) = (M + H) (+) 454 (-) = (M - H) (-)
Dérivé N.N'-di-Boc de 3-(4-amino-phenyl)-5-hvdrazino-isonicotinonitrile Préparé selon le schéma 8
A une solution de 1 ,74 g de dérivé N,N'-di-boc du 3-hydrazino-5-(4-nitro- phényl)-isonicotinonitrile dans 8 ml d'éthanol sont ajoutés 3 ml de cyclohexène et 200 mg d'hydroxyde de palladium. La suspension est agitée au reflux pendant 2h15, filtrée à chaud sur célite et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu beige est purifié par chromatographie sur cartouche Merck de 70 g de silice 15-40 μM en éluant avec une solution acétate d'éthyle / dichlorométhane 8/2. On obtient 309 mg de solide jaune de dérivé N,N'-di-boc de 3-(4-Amino-phenyl)-5-hydrazino-isonicotinonitrile, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC-MS : 426 (+) = (M + H) (+)
Spectre de R.M.N. 1H (400 Mhz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 1 ,45 (s large, 18H) ; 5,61 (s,2H) ; 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,55 (s large, 1 H); 8,64 (s, 1 H); 10,05 (m étalé, 1 H)
Dérivé N, N' di-BOC de 1-r4-(4-Cvano-5-hvdrazino-pyridin-3-vn-phenyll-3-(2- méthoxy-5-trifluorométhyl-phenvπ-urée
Préparé selon le schéma 8
A une solution de 41 mg de triphosgène dans 4 ml de tétrahydrofurane sont ajoutés à 00C sous argon 78 mg de 2-méthoxy~5-trifluorométhyl aniline dans 2 ml de tétrahydrofurane et 110 μl de triéthylamine. La suspension est agitée à 00C pendant 10 minutes puis à 200C pendant 1h15. Une solution de 174 mg de dérivé N,N'-di-boc de 3-(4-amino-phényl)-5-hydrazino-isonicotinonitrile dans 2ml de tétrahydrofurane est alors additionnée. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 8 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une cartouche Analogix de 12 g de silice 50 μM (gradient d'élution de l'acétate d'éthyle dans le cyclohexane de 1/9 à 5/5). On obtient 195 mg de solide jaune de dérivé N,N'- di-boc de 1 -[4-(4-cyano-5-hydrazino-pyridin-3-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy~5- trifluorométhyl-phényl]-urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC-MS: 643 (+) = (M + H) (+)
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CDa)2SO, δ en ppm) : De 1,4 à 1 ,55 (s large, 18H) ; 3,99 (s, 3H) ; 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 8,57 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 8,65 (s, 1 H); 8,69 (s large, 1 H); 8,72 (s, 1 H); 9,78 (s, 1H); 10,08 (m étalé, 1 H)
1 -r4-(3-Amino-1 H-pyrazolor3,4-cl pyridin-4-yl Y-phenvπ-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phenvπ-urée
Préparé selon le schéma 8
Une solution de 282 mg de dérivé N,N'-di-boc de 1-[4-(4-cyano-5-hydrazino- pyridin-3-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl]-urée et de 600 μl d'acide trifluoroacétique à 10% d'anisole dans 8 ml de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 2h30. Après refroidissement le mélange réactionnel est coulé sur une solution saturée en bicarbonate de sodium et extrait avec 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu jaune est empâté dans l'éther éthylique. Après filtration et séchage sous vide de l'insoluble on obtient 103 mg de solide jaune de 1-[4-(3-amino-1 H- pyrazolo[3,4-c] pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl]- urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LC-MS: tr= 2.83mn : 443 = [M + H]+ ; 441 = [M - H]" ; 487 = [M - H]" + HCO2H
SM-EI: 176 (pic de base) = C8H6F3O+ ; 442 = [M+]
Spectre IR (KBr) : 3342 ; 1696 ; 1609 ; 1538 ; 1491 ; 1447 ; 1314 ; 1270 ;
1215 ; 1177 ; 1135 ; 1024 ; 837 & 622 crrf1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) : 3,99 (s, 3H) ; 4,61 (s,
2H) ; 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,50 (d, J = 8,5
Hz, 2H) ; 7,64 (d, J = 8,5 Hz1 2H) ; 7,93 (s, 1 H) ; 8,58 (s large, 2H) ; 8,74 (s,
1 H) ; 9,61 (s, 1 H) ; 12 ,25 (s, 1 H)
PF = 210°C (Koffler)
Exemple 39
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide
Préparé selon les schémas 6 et 8
Figure imgf000064_0001
SM-ES+ = 434 (MH+)
Exemple 40
Acide 3-{3-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-phényl]-uréido}-4- méthoxy-benzoic
Figure imgf000064_0002
A une solution de 100mg de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)- phényl]-3-(2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, décrit dans l'exemple 5, dans 5mL de dichlorométhane à -400C on ajoute goutte à goutte 1 ,6mL d'une solution 1 M de tribromure de bore et on laisse remonter à 2O0C. on concentre à sec sous courrant d'argon une nuit. Le résidu est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 60Â SiO2 32-63μ pré-packée (éluant : dichlorométhane / solution A, de 95:5 puis 90:10 puis 80:20 puis 73 :30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 41 mg de poudre jaune d'acide 3-{3-[4-(3-amino-1/-/-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-phényl]- uréido}-4-méthoxy-benzoique, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LCMS sur Quattro Premier : tr= 5.04mn m/z 419 : [M+H]+
Spectre IR (KBr) :3354; 1697; 1597; 1542; 1431 ; 1319; 1279; 1205; 1122;
821 & 767 cm-1
Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, δ en ppm) :3,80 (s, 3H) ; 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,51 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 9,60 (s, 1 H) ; 10,6 (m très étalé, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) .
Exemple 41
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phénylj-3-(2-hydroxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée
Figure imgf000065_0001
A une solution de 1-[4-(3-amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2- méthoxy-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, décrit dans l'exemple 5, dans 6ml_ de dichlorométhane à -400C on ajoute goutte à goutte 1,6mL d'une solution 1M de tribromure de bore et on laisse remonter à 200C. Après 30min, la réaction est refroidi dans un bain d'eau glacée puis on ajoute de l'eau. Après 15min d'agitation le mélange est filtré et l'insoluble orange lavé à l'eau et au dichlorométhane. Le solide est purifié sur colonne Biotage KP-SiI de 6θA Siθ2 32-63μ pré-packée (éluant : dichlorométhane / solution A, de 95:5 puis 90:10 puis 80:20 puis 73 :30; solution A = dichlorométhane / méthanol / ammoniaque, 38:17:2). On obtient 29mg de poudre jaune de 1 -[4-(3-Amino- 1H-pyrazolo[3,4-jb]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-hydroxy-5-trifluorométhyl-phényl)- urée, dont les caractéristiques sont les suivantes :
LCMS sur ZQ : tr= 3.22mn m/z 429 [M+H]+(pic de base)
Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 4,59 (s, 2H) ; 6,90 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,18 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 8,5 Hz1 2H) ; 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 8,51 (m, 2H) ; 9,64 (s, 1 H) ; 10,7 (m très étalé, 1 H) ; 12,25 (s large, 1 H) .
Détermination de l'activité des composés - Protocoles expérimentaux
1. FAK
L'activité inhibitrice des composés sur FAK est déterminée par une mesure de l'inhibition de l'autophosphorylation de l'enzyme en utilisant un test de fluorescence résolue dans le temps (HTRF).
L'ADNc complet de FAK humain, dont l'extrémité N-terminale a été marquée à l'histidine, a été clone dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBac HTc. La protéine a été exprimée et purifiée à environ 70% d'homogénéité.
L'activité kinase est déterminée en incubant l'enzyme (6.6 μg/mL) avec différentes concentrations de composé à tester dans un tampon 50 mM Hepes pH = 7,2, 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4 ,15 μM d'ATP pendant
1 heure à 370C. La réaction enzymatique est stoppée par l'addition de tampon Hepes pH = 7,0 contenant 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1 % BSA et le marquage est effectuée, pendant 1 à 2 heures à température ambiante, par l'addition dans ce tampon d'un anticorps anti-Histidine marqué avec XL665 et d'un anticorps monoclonal phosphospécifique de la tyrosine conjugué à du cryptate d'europium (Eu-K). Les caractéristiques des deux fluorophores sont disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'énergie entre le cryptate d'europium excité vers Ie XL665 accepteur est proportionnel au degré d'autophosphorylation de FAK. Le signal de longue durée spécifique de XL-665 est mesuré dans un compteur de plaques Packard Discovery. Tous les essais sont effectués en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculée. L'inhibition de l'activité d'autophosphorylation de FAK avec des composés de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à un contrôle dont l'activité est mesurée en l'absence de composé test. Pour le calcul du % d'inhibition, le ratio [signal à 665 nm/signal à 620 nm] est considéré.
2. KDR
L'effet inhibiteur des composés est déterminé dans un test de phosphorylation de substrat par l'enzyme KDR in vitro par une technique de scintillation (plaque 96 puits, NEN).
Le domaine cytoplasmique de l'enzyme KDR humaine a été clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La protéine a été exprimée dans les cellules SF21 et purifiée à environ 60 % d'homogénéité.
L'activité kinase de KDR est mesurée dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT1 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycérophosphate, pH = 7.2, en présence de 10 mM MgCl2, 100 μM Na3VO4, 1 mM NaF. 10 μl du composé sont ajoutés à 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR à 40C. La réaction est lancée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLCγ exprimée sous forme de protéine de fusion GST), 2 μCi γ 33P[ATP] et 2 μM ATP froid. Après 1 heure d'incubation à 370C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100 μl) de 200 mM EDTA. Le tampon d'incubation est retiré, et les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée dans chaque puits en utilisant un compteur de radioactivité Top Count NXT (Packard). Le bruit de fond est déterminé par la mesure de la radioactivité dans quatre puits différents contenant l'ATP radioactif et le substrat seul. Un contrôle d'activité totale est mesuré dans quatre puits différents contenant tous les réactifs (γ33P-[ATP], KDR et substrat PLCγ) mais en l'absence de composé. L'inhibition de l'activité KDR avec le composé de l'invention est exprimée en pourcentage d'inhibition de l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé.
Le composé SU5614 (Calbiochem) (1 μM) est inclus dans chaque plaque comme contrôle d'inhibition.
3. Tie2
La séquence codante de Tie2 humain correspondant aux acides aminés du domaine intracellulaire 776-1124 a été générée par PCR en utilisant le cDNA isolé de placenta humain comme modèle. Cette séquence a été introduite dans un vecteur d'expression haculovirus pFastBacGT sous forme de protéine de fusion GST.
L'effet inhibiteur des molécules est déterminé dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en présence de GST-Tie2 purifiée à environ 80% d'homogénéité. Le substrat est composé des fragments SH2-SH3 de la PLC exprimée sous forme de protéine de fusion GST. L'activité kinase de Tie2 est mesurée dans un tampon MOPS 2OmM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycérophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPIate maintenue sur glace, on dépose un mélange réactionnel composé de 70 μl de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par puits. Ensuite 10 μl de la molécule à tester diluée dans du DMSO à une concentration de 10 % maximum sont ajoutés. Pour une concentration donnée, chaque mesure est effectuée en quatre exemplaires. La réaction est initiée en ajoutant 20 μl de solution contenant 2 μg de GST-PLC, 2 μM d'ATP froid et 1 μCi d'33P[ATP]. Après 1 heure d'incubation à 37°C, la réaction est stoppée en ajoutant 1 volume (100μl) d'EDTA à 200 mM. Après élimination du tampon d'incubation, les puits sont lavés trois fois avec 300 μl de PBS. La radioactivité est mesurée sur un MicroBetai 450 Wallac.
L'inhibition de l'activité Tie2 est calculée et exprimée en pourcentage d'inhibition par rapport à l'activité contrôle déterminée en l'absence de composé. ésultats : Tableau 1 :
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Produit répondant à la formule (I) suivante :
Figure imgf000070_0001
Formule (I) dans laquelle :
1) A et Ar sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué ;
2) L est sélectionné dans le groupe constitué par : liaison, CO, NH, CO-NH, NH-CO, NH-SO, NH-SO2, SO2NH, NH-CH2, CH2-NH, CH2-CO-NH, NH-CO-CH2, NH-CH2-CO, CO-CH2-NH, NH-CO- NH, NH-CS-NH, NH-CO-O, O-CO-NH;
3) L'un de X, Y et Z est choisi parmi N et NO, et deux autres de Z, Y et X sont C(R5) et C(R6);
4) R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, halogène, R2, CN, O(R2), OC(O)(R2), OC(O)N(R2)(R3), OS(O2)(R2), N(R2)(R3), N=C(R2)(R3), N(R2)C(O)(R3), N(R2)C(O)O(R3), N(R4)C(O)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(O2)(R3), C(O)(R2), C(O)O(R2), C(O)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2), C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(O)(R2), S(O2)(R2), S(O2)O(R2), S(O2)N(R2)(R3) ; dans lequel chaque R2, R3, R4 est indépendamment sélectionné dans le groupe constitué par H, alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocyclyle, alkyle substitué, alkylène substitué, alkynyle substitué, aryle substitué, hétéroaryle substitué, cycloalkyle substitué, hétérocyclyle substitué, alkylène, alkylène substitué, alkynyle substitué ; dans lequel R2 et R3 peuvent être liés entre eux pour former un cycle de 4 à 8 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S. 2. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce que Ar-L-A est :
Figure imgf000071_0001
dans lequel chaque X1 , X2, X3 et X4 est indépendamment choisi parmi N et C-R11 , dans lequel R11 a la même définition que R5.
3. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que Ar-L-A est :
Figure imgf000071_0002
, dans lequel X2 est choisi parmi N, C-CH3, CF et CH.
4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar-L-A est :
Figure imgf000071_0003
, dans lequel X2 est N.
5. Produit selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé en ce que R11 est sélectionné dans le groupe constitué par H, F, Cl, méthyle, NH2, OCF3, et CONH2.
6. Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 , X2, X3 et X4 sont C-R11 , et R11 est H.
7. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que R5 et R6 sont indépendamment sélectionnés parmi H, halogène, OMe et méthyle.
8. Produit selon la revendication 5, caractérisé en ce que R5 et R6 sont sélectionnés parmi H et F.
9. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que L-A est choisi parmi NH-CO-NH-A et NH-SO2-A.
10. Produit selon la revendication 7 caractérisé en ce que L-A est NH-CO- NH-A.
11. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que A est sélectionné dans le groupe constitué par phényle, pyridyle, pyrimidyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, pyrazolyle, imidazolyle, indolyle, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, et benzothiazolyle ; éventuellement substitué.
12. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que A est choisi parmi phényle, pyrazolyle et isoxazolyle ; éventuellement substitué.
13. Produit selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que A est substitué par un substituant sélectionné dans un premier groupe constitué par (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle halogène, (C2- C6)alkylène, (C2-C6)alkynyle, aryle, halogène, hétéroaryle, O-(C1- C6)alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-(CI -C6)alkyle, S-Aryle, S- hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1 -C3)alkyle.
14. Produit selon l'une quelconque des revendications 7 à 11 , caractérisé en ce que A est substitué par un substituant sélectionné dans un deuxième groupe constitué par F, Cl, Br, I1 OH, SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle- N(R8)(R9), (C1-C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9) ; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1-C3)alkyleNH2) (C1-C3)alkyleCOOM, (C1- C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons comportant de O à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
15. Produit selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce que A est phényle ou isoxazolyle substitué par halogène, (C1- C4)alkyle, (C1 -C3)alkyle halogène, O-(C1-C4)alkyle, S-(CI -C4)alkyle, O- (C1-C4)alkyle halogène, S-(CI -C4)alkyle halogène et lorsque A est disubsitué, les deux substituants de A peuvent former un cycle de 5 à 7 chaînons contenant de O à 3 hétéroatomes.
16. Produit selon l'une quelconque des revendications 7 à 15, caractérisé en ce que A est substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, indépendemment sélectionnés dans le groupe constitué par F, CI, Br, I, OH1 SH, SO3M, COOM, CN, NO2, CON(R8)(R9), N(R8)CO(R9), (C1-C3)alkyle-OH, (C1-C3)alkyle-N(R8)(R9), (C1- C3)alkyle-(R10), (C1-C3)alkyle-COOH, N(R8)(R9), (C1-C6)alkyle, (C2- C6)alkylène, (C2-C6)alkynyle, aryle, hétéroaryle, O-(C1 -C6)alkyle, O-Aryle, O-hétéroaryle, S-(CI -C6)alkyle, S-Aryle, S-hétéroaryle, chacun étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi (C1-C3)alkyle, halogène, O-(C1-C3)alkyle; dans lequel R8 et R9 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyleOH, (C1- C3)alkyleNH2l (C1-C3)alkyleCOOM, (C1-C3)alkyleSO3M ; dans lequel lorsque R8 et R9 sont simultanément différents de H, ils peuvent être liés pour former un cycle de 5 à 7 chaînons comportant de 0 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N et S; dans lequel M est H ou un cation de métal alcalin choisi parmi Li, Na et K ; et dans lequel R10 est H ou un hétérocycle non aromatique éventuellement substitué, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S
17. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce que A est 2-fluoro- 5-trifluorométhyl-phényle ou 2-méthoxy-5-trifluorométhyl-phényle.
18. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényO-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée,
Acide 3-{3-[4-(3-amino-1H-pyrazolo[3,4-ib]pyridin-4-yl)-phényl3-uréido}-4- méthoxy-benzoique, 1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-hydroxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3,4-ciiméthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- terbutyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-trifluorométhyl-
4-méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4- méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-éthyl-phényl)- urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-1 ,3-benzodioxol-5- yl-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4- méthoxy-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- chloro-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-éthoxy-phényl)- urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- méthyl-phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)-phenyl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide.
19. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(phényl)-urée, 1-[5-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2- méthylcarbonylamino-5-trifluorométhyl-phényl)-urée, 1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5-méthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy- phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- terbutyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3,4-diméthyl- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-trifluorométhyl-
4-méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,5-difluoro- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3-chloro-4- méthyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthyl-5-fluoro- phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2,4-diméthoxy-5- chloro-phényl)-urée,
1 -[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(3- trifluorométhylsulfanyl-phényl)-urée.
20. Produit selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-fluoro-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
1-[4-(3-Amino-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-3-(2-méthoxy-5- trifluorométhyl-phényl)-urée,
N-[4-(3-Amino-1 H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)-phényl]-2,3-dichloro- benzenesulfonamide.
21. Produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous forme :
1) non chirale, ou
2) racémique, ou
3) enrichie en un stéréo-isomère, ou
4) enrichie en un énantiomère ; et en ce qu'il est éventuellement salifié.
22. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 à 21 , ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du produit de formule (I).
23. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
24. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 , comme agent inhibiteur d'une réaction catalysée par une kinase.
25. Utilisation d'un produit selon la revendication 24, caractérisée en ce que la kinase est choisie parmi FAK, KDR et Tie2.
26. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 21 , pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.
27. Utilisation selon la revendication 26, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer.
28.A titre de produits intermédiaires, les composés de formule générale (II) :
Figure imgf000076_0001
dans laquelle X, Y, Z sont tels que définis précédemment et G est un atome d'halogène approprié dans la réaction de couplage de Suzuki, pour la préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1.
29.A titre de produits intermédiaires, les composés de formule générale (III) :
Figure imgf000076_0002
dans laquelle :
- X, Y, Z sont tels que définis précédemment, - X3 est Ar-L-A où Ar, L et A sont tels que définis précédemment, ou Ar-L où Ar est tel que défini précédemment et L est NH2 ou NO2,
- Xi et X2 sont différents et indépendemment choisis parmi CN, Cl, - NH-NH2, -N(Boc)-NH(Boc), -N(Boc)-N(Boc)2, pour la préparation des produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 1.
PCT/FR2006/000114 2005-01-19 2006-01-18 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation WO2006077319A1 (fr)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2006207442A AU2006207442A1 (en) 2005-01-19 2006-01-18 Substituted pyrazolo-pyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use
JP2007551703A JP2008527025A (ja) 2005-01-19 2006-01-18 置換されたピラゾロピリジン類、これらを含有する組成物、これらの製造方法及びこれらの使用
CA002595041A CA2595041A1 (fr) 2005-01-19 2006-01-18 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
MX2007008790A MX2007008790A (es) 2005-01-19 2006-01-18 Pirazolo piridinas sustituidas, composiciones que las contienen, metodo de produccion de las mismas, y su uso.
BRPI0606504-0A BRPI0606504A2 (pt) 2005-01-19 2006-01-18 pirazolo piridinas substituìdas, composições que as contêm, processo de fabricação e utilização
SI200630831T SI1845978T1 (sl) 2005-01-19 2006-01-18 Substituirani pirazolo piridini, sestavki ki jih vsebujejo, postopki za pripravo in uporabo
EP06709121A EP1845978B1 (fr) 2005-01-19 2006-01-18 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
PL06709121T PL1845978T3 (pl) 2005-01-19 2006-01-18 Podstawione pirazolopirydyny, kompozycje je zawierające, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie
DE602006016233T DE602006016233D1 (de) 2005-01-19 2006-01-18 Substituierte pyrazolopyridine, diese enthaltende sowie deren verwendung
AT06709121T ATE477799T1 (de) 2005-01-19 2006-01-18 Substituierte pyrazolopyridine, diese enthaltende zusammensetzungen, verfahren zur herstellung davon sowie deren verwendung
DK06709121.5T DK1845978T3 (da) 2005-01-19 2006-01-18 Substituerede pyrazolopyridiner, sammensætninger, som indeholder disse, fremgangsmåde til fremstilling heraf, og anvendelse heraf
IL184524A IL184524A0 (en) 2005-01-19 2007-07-10 Substituted pyrazolo-pyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use
US11/778,870 US8008322B2 (en) 2005-01-19 2007-07-17 Substituted pyrazolopyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use
HR20100624T HRP20100624T8 (en) 2005-01-19 2010-11-18 Substituted pyrazolo-pyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use
US13/084,077 US20110190337A1 (en) 2005-01-19 2011-04-11 Substituted pyrazolopyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0500555A FR2880891B1 (fr) 2005-01-19 2005-01-19 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
FR0500555 2005-01-19
FR0507505 2005-07-13
FR0507505A FR2888579A1 (fr) 2005-07-13 2005-07-13 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US11/778,870 Continuation US8008322B2 (en) 2005-01-19 2007-07-17 Substituted pyrazolopyridines, compositions containing them, method for the production thereof, and their use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006077319A1 true WO2006077319A1 (fr) 2006-07-27

Family

ID=36593766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2006/000114 WO2006077319A1 (fr) 2005-01-19 2006-01-18 Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Country Status (24)

Country Link
US (2) US8008322B2 (fr)
EP (1) EP1845978B1 (fr)
JP (1) JP2008527025A (fr)
KR (1) KR20070098923A (fr)
AR (1) AR052357A1 (fr)
AT (1) ATE477799T1 (fr)
AU (1) AU2006207442A1 (fr)
BR (1) BRPI0606504A2 (fr)
CA (1) CA2595041A1 (fr)
CY (1) CY1110926T1 (fr)
DE (1) DE602006016233D1 (fr)
DK (1) DK1845978T3 (fr)
HR (1) HRP20100624T8 (fr)
IL (1) IL184524A0 (fr)
MX (1) MX2007008790A (fr)
PA (1) PA8660301A1 (fr)
PE (1) PE20061119A1 (fr)
PL (1) PL1845978T3 (fr)
PT (1) PT1845978E (fr)
RU (1) RU2375360C2 (fr)
SI (1) SI1845978T1 (fr)
TW (1) TW200639173A (fr)
UY (1) UY29341A1 (fr)
WO (1) WO2006077319A1 (fr)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007144203A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylpyrazolopyridines substituées et leurs sels, les compositions pharmaceutiques les incluant, leurs méthodes de synthèse et leurs applications
EP1932845A1 (fr) * 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines leur sels, compositions pharmaceutiques les contenant, procédé pour leur préparation et leur utilisation
WO2008071456A2 (fr) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines et leurs sels, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes de preparation et utilisations associes
EP2042500A1 (fr) * 2007-09-21 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composés de N-[4-(1-H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[(hetero)aryl]-urée, compositions pharmaceutiques les contenant, procédés de préparation et leur utilisation comme inbibiteurs de la kinase Tie2
US7517902B2 (en) 2004-06-04 2009-04-14 Aventis Pharma S.A. Substituted indazoles, compositions containing the same, and the preparation and use thereof
WO2009073300A1 (fr) * 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dérivés de [1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-phényle ou -pyridin-2-yle en tant qu'inhibiteurs de la protéine kinase c-thêta
EP2070929A1 (fr) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composés d'alkynylaryle et sels correspondants, compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci, procédés de préparation de ceux-ci et usage de ceux-ci
WO2010106333A1 (fr) * 2009-03-19 2010-09-23 Medical Research Council Technology Composés
WO2011019780A1 (fr) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles comme modulateurs de la kinase btk et leur utilisation
US8058290B2 (en) 2005-08-04 2011-11-15 Aventis Pharma S.A. 7-substituted aza-indazoles, compositions containing same, production method and use thereof
WO2012038743A1 (fr) * 2010-09-22 2012-03-29 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines comme inhibiteurs de la kinase lrrk2
US8372842B2 (en) 2008-01-09 2013-02-12 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
CN102971306A (zh) * 2010-05-14 2013-03-13 医疗技术研究局 作为激酶lrrk2的抑制剂的吡唑并吡啶
US8841304B2 (en) 2008-01-08 2014-09-23 Array Biopharma, Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
US11780835B2 (en) 2018-08-30 2023-10-10 Array Biopharma Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as inhibitors of TAM and MET kinases

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200815438A (en) * 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009046448A1 (fr) 2007-10-04 2009-04-09 Intellikine, Inc. Entités chimiques et leurs utilisations thérapeutiques
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
EP2252293B1 (fr) * 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Inhibiteurs de kinases, et procédés d utilisation associés
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
US8476282B2 (en) * 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8222416B2 (en) * 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
JP2013532688A (ja) 2010-07-26 2013-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃｙｐ１７阻害剤として有用なスルホンアミド化合物
CN103328473A (zh) 2010-11-12 2013-09-25 百时美施贵宝公司 取代的氮杂吲唑化合物
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
WO2012162627A1 (fr) * 2011-05-26 2012-11-29 The General Hospital Corporation Traitement de maladies angiogéniques ou vasculaires associées
CA2838784A1 (fr) * 2011-08-12 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Composes de pyrazolo[3,4-c]pyridine et procedes d'utilisation
US9085578B2 (en) 2012-02-20 2015-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9233979B2 (en) * 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
WO2014104757A1 (fr) * 2012-12-28 2014-07-03 크리스탈지노믹스(주) Dérivé 2,3-dihydro-isoindole-1-one utilisé comme suppresseur de kinase btk, et composition pharmaceutique associée
TWI629275B (zh) * 2013-03-13 2018-07-11 賽諾菲公司 Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途
CN103524421B (zh) * 2013-09-29 2015-04-01 镇江蓝德特药业科技有限公司 新型萘脲类衍生物及其医疗应用
CA3092625A1 (fr) 2018-04-05 2019-10-10 Merck Patent Gmbh Composes heteroaryle en tant qu'inhibiteurs d'irak de type ii et leurs utilisations
AU2022421952A1 (en) * 2021-12-22 2024-07-04 Anaxis Pharma Pty Ltd Arylsulphonamide compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012242A2 (fr) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles actifs en tant qu'inhibiteurs de kinase, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6562811B1 (en) * 2000-09-22 2003-05-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine derivatives
WO2003045949A1 (fr) * 2001-11-26 2003-06-05 Smithkline Beecham P.L.C. Derives de pyrazolopyridine
WO2004009596A2 (fr) * 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de kinases
US20040092546A1 (en) * 2002-08-12 2004-05-13 Sugen, Inc. 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
WO2004076450A1 (fr) * 2003-02-27 2004-09-10 J. Uriach Y Compañia S.A. Derives de pyrazolopyridine
WO2005110410A2 (fr) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Inhibiteurs de kinases en tant qu'agents therapeutiques

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1182896B (de) * 1963-04-02 1964-12-03 Merck Ag E Fungizide Mittel
BR0014075A (pt) 1999-09-17 2002-07-16 Abbott Gmbh & Co Kg Inibidores de quinase como agentes terapêuticos
US20030232860A1 (en) * 2000-07-18 2003-12-18 Hironori Harada Medicine comprising dicyanopyridine derivative
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
AU2004233827B2 (en) 2003-04-24 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
ATE469888T1 (de) * 2003-05-22 2010-06-15 Abbott Lab Indazol-, benzisoxazol- und benzisothiazol- kinaseinhibitoren
JP4836788B2 (ja) 2003-07-23 2011-12-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼ変調因子及びその使用法
JP2005325099A (ja) * 2004-04-12 2005-11-24 Sankyo Co Ltd チエノピリジン誘導体
FR2871158A1 (fr) 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2006050109A2 (fr) * 2004-10-29 2006-05-11 Abbott Laboratories Nouveaux inhibiteurs de kinase
WO2006076442A2 (fr) 2005-01-14 2006-07-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Derives de triazolopyrimidine
EP1683796A1 (fr) * 2005-01-24 2006-07-26 Schering Aktiengesellschaft Pyrazolopyridines, leur préparation et leur utilisation médicale
TW200716551A (en) 2005-03-10 2007-05-01 Cgi Pharmaceuticals Inc Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
WO2007056582A1 (fr) 2005-11-09 2007-05-18 Memory Pharmaceuticals Corporation 1-h-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles et chromones, et leur preparation et utilisations
TW200815437A (en) * 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
EP1870410A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylpyrazolopyridines substituées et leurs sels, compositions pharmaceutiques les comprenant, procédé pour leur préparation et leur utilisation
TW200815438A (en) * 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002012242A2 (fr) * 2000-08-10 2002-02-14 Pharmacia Italia S.P.A. Bicyclo-pyrazoles actifs en tant qu'inhibiteurs de kinase, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6562811B1 (en) * 2000-09-22 2003-05-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine derivatives
WO2003045949A1 (fr) * 2001-11-26 2003-06-05 Smithkline Beecham P.L.C. Derives de pyrazolopyridine
WO2004009596A2 (fr) * 2002-07-23 2004-01-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de kinases
US20040092546A1 (en) * 2002-08-12 2004-05-13 Sugen, Inc. 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
WO2004076450A1 (fr) * 2003-02-27 2004-09-10 J. Uriach Y Compañia S.A. Derives de pyrazolopyridine
WO2005110410A2 (fr) * 2004-05-14 2005-11-24 Abbott Laboratories Inhibiteurs de kinases en tant qu'agents therapeutiques

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517902B2 (en) 2004-06-04 2009-04-14 Aventis Pharma S.A. Substituted indazoles, compositions containing the same, and the preparation and use thereof
US8058290B2 (en) 2005-08-04 2011-11-15 Aventis Pharma S.A. 7-substituted aza-indazoles, compositions containing same, production method and use thereof
US7795264B2 (en) 2006-06-13 2010-09-14 Bayer Schering Pharma Ag Substituted arylpyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2007144203A1 (fr) * 2006-06-13 2007-12-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Arylpyrazolopyridines substituées et leurs sels, les compositions pharmaceutiques les incluant, leurs méthodes de synthèse et leurs applications
EP1932845A1 (fr) * 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines leur sels, compositions pharmaceutiques les contenant, procédé pour leur préparation et leur utilisation
WO2008071456A2 (fr) * 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines et leurs sels, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes de preparation et utilisations associes
WO2008071456A3 (fr) * 2006-12-15 2008-10-02 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pyrazolopyridines et leurs sels, compositions pharmaceutiques les contenant, procedes de preparation et utilisations associes
EP2042500A1 (fr) * 2007-09-21 2009-04-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composés de N-[4-(1-H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-4-yl)phenyl]-N'-[(hetero)aryl]-urée, compositions pharmaceutiques les contenant, procédés de préparation et leur utilisation comme inbibiteurs de la kinase Tie2
WO2009073300A1 (fr) * 2007-11-02 2009-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dérivés de [1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-phényle ou -pyridin-2-yle en tant qu'inhibiteurs de la protéine kinase c-thêta
JP2011502994A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド タンパク質キナーゼＣ−θとしての［１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン−４−イル］−フェニレンまたは−ピリジン−２−イル誘導体
EP2070929A1 (fr) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Composés d'alkynylaryle et sels correspondants, compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci, procédés de préparation de ceux-ci et usage de ceux-ci
US8841304B2 (en) 2008-01-08 2014-09-23 Array Biopharma, Inc. Pyrrolopyridines as kinase inhibitors
US8372842B2 (en) 2008-01-09 2013-02-12 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
KR101700229B1 (ko) 2009-03-19 2017-01-26 메디칼 리서치 카운실 테크놀로지 화합물들
KR20110128925A (ko) * 2009-03-19 2011-11-30 메디칼 리서치 카운실 테크놀로지 화합물들
CN102428084B (zh) * 2009-03-19 2016-05-18 医疗技术研究局 化合物
CN102428084A (zh) * 2009-03-19 2012-04-25 医疗技术研究局 化合物
WO2010106333A1 (fr) * 2009-03-19 2010-09-23 Medical Research Council Technology Composés
EP2789615A1 (fr) 2009-08-11 2014-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles comme modulateurs de la kinase Btk et son utilisation
US8846673B2 (en) 2009-08-11 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as kinase inhibitors and use thereof
WO2011019780A1 (fr) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles comme modulateurs de la kinase btk et leur utilisation
CN102971306A (zh) * 2010-05-14 2013-03-13 医疗技术研究局 作为激酶lrrk2的抑制剂的吡唑并吡啶
US8569281B2 (en) 2010-09-22 2013-10-29 Medical Research Council Technology Compounds and their administration for treating a neurodegenerative disease as well as a method for identifying a compound capable of inhibiting a kinase, such as LRRK
WO2012038743A1 (fr) * 2010-09-22 2012-03-29 Medical Research Council Technology Pyrazolopyridines comme inhibiteurs de la kinase lrrk2
US11780835B2 (en) 2018-08-30 2023-10-10 Array Biopharma Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as inhibitors of TAM and MET kinases

Also Published As

Publication number Publication date
DK1845978T3 (da) 2010-12-13
RU2007131274A (ru) 2009-02-27
KR20070098923A (ko) 2007-10-05
HRP20100624T8 (en) 2011-01-31
AU2006207442A1 (en) 2006-07-27
PA8660301A1 (es) 2006-09-08
US20110190337A1 (en) 2011-08-04
UY29341A1 (es) 2006-08-31
PL1845978T3 (pl) 2011-02-28
US8008322B2 (en) 2011-08-30
CY1110926T1 (el) 2015-06-10
PE20061119A1 (es) 2006-11-27
AR052357A1 (es) 2007-03-14
BRPI0606504A2 (pt) 2009-06-30
US20080039491A1 (en) 2008-02-14
EP1845978A1 (fr) 2007-10-24
CA2595041A1 (fr) 2006-07-27
IL184524A0 (en) 2007-10-31
ATE477799T1 (de) 2010-09-15
SI1845978T1 (sl) 2010-12-31
DE602006016233D1 (de) 2010-09-30
RU2375360C2 (ru) 2009-12-10
EP1845978B1 (fr) 2010-08-18
MX2007008790A (es) 2007-09-11
HRP20100624T1 (hr) 2010-12-31
JP2008527025A (ja) 2008-07-24
PT1845978E (pt) 2010-11-29
TW200639173A (en) 2006-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1845978B1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1912988B1 (fr) 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1877409B1 (fr) Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1841762A1 (fr) Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1856043B1 (fr) 1-h-pyrole-2-carboxamides et imidazole-5-carboxamides et leur utilisation en tant modulateurs des kinases fak, kdr et tie2 pour traiter le cancer
FR2871158A1 (fr) Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1858898B1 (fr) Hydrazinocarbonyl-thieno[2,3-c]pyrazoles, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation
FR2880891A1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
EP1851198B1 (fr) Pyrroles substitues compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
FR2888579A1 (fr) Pyrazolo pyridines substituees, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 184524

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11778870

Country of ref document: US

Ref document number: 2595041

Country of ref document: CA

Ref document number: 2660/KOLNP/2007

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007551703

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/a/2007/008790

Country of ref document: MX

Ref document number: 2006207442

Country of ref document: AU

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006207442

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20060118

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006207442

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006709121

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077018866

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007131274

Country of ref document: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680008929.2

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006709121

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 11778870

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0606504

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2