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TWI629275B - Ｎ－（４－（氮雜吲唑－６－基）－苯基）－磺醯胺及其作為醫藥之用途 - Google Patents

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TWI629275B
TWI629275B TW103108302A TW103108302A TWI629275B TW I629275 B TWI629275 B TW I629275B TW 103108302 A TW103108302 A TW 103108302A TW 103108302 A TW103108302 A TW 103108302A TW I629275 B TWI629275 B TW I629275B
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尼斯 海倫
佛里德曼 施密特
海因茲維爾納 克里曼
迪羅 魏斯
約阿希姆 薩斯
卡斯騰 楚賓
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賽諾菲公司
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Abstract

本發明係有關一種式I之N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺醯胺 其中Ar、n、X、Z、R1、R2與R3具有如申請專利範圍中指示之定義。式I化合物為有價值之藥理活性化合物，其可調控蛋白質激酶活性，明確言之血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)(特定言之血清與糖皮質激素調節激酶同型1(SGK-1，SGK1))之活性，且適合治療其中SGK活性不適當之疾病，例如：退化性關節病變或發炎過程，如：骨關節炎或風濕症。本發明進一步有關製備式I化合物之方法、其作為醫藥之用途、及含其之醫藥組成物。

Description

N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺醯胺及其作為醫藥之用途
本發明係有關一種式I之N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺醯胺以及有關製備式I化合物之方法、其作為醫藥之用途及含其之醫藥組成物， 其中Ar、n、X、Z、R1、R2與R3具有如申請專利範圍中指示之定義。
本發明係有關一種式I之N-(4-(氮雜吲唑-6-基)-苯基)-磺醯胺 其中Ar、n、X、Z、R1、R2與R3具有如申請專利範圍中指示之定義。式I化合物為有價值之藥理活性化合物，其可調控蛋白質激酶活性，明確言之血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)(特定言之血清與糖皮質激素調節激酶同 型1(SGK-1，SGK1))之活性，且適合治療其中SGK活性不適當之疾病，例如：退化性關節病變或發炎過程，如：骨關節炎或風濕症。本發明進一步有關製備式I化合物之方法、其作為醫藥之用途、及含其之醫藥組成物。
蛋白質激酶基於其生理重要性、變異性與普遍存在性，已成為生化與醫學研究中最重要且被廣泛研究之酵素家族之一。研究顯示，目前已知約500種不同蛋白質激酶為許多細胞功能之關鍵調節劑，包括訊號轉導、轉錄調節、細胞運動、生長、分化、分裂與破壞。其係透過蛋白質中獨特胺基酸之羥基之可逆性磷酸化反應產生作用。已知數種致癌基因可編碼蛋白質激酶，此表示該等激酶亦在致癌作用中扮演某種角色。此等過程通常受到複雜交錯之途徑高度調節，其中每種激酶本身將受到一或多種激酶調節。因此，蛋白質激酶活性異常或不當可能造成與此等異常激酶活性相關之疾病。
蛋白質激酶家族主要分成兩大副族群：蛋白質酪胺酸激酶(其會磷酸化酪胺酸殘基)與蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶(PSTK)(其會磷酸化絲胺酸與蘇胺酸殘基)。PSTK副族群通常存在於細胞質中或與細胞之粒狀部份結合，可能利用錨定蛋白質結合。異常PSTK活性已涉及或疑似涉及許多病理學，如：類風濕性關節炎、乾癬、敗血性休克、骨流失、許多種癌症與其他增生性疾病。因此，PSTK與其相關之訊號轉導途徑即成為藥物設計之重要目標。
血清與糖皮質激素調節激酶(亦稱為血清/糖皮質激素調節激酶、血清與糖皮質激素誘導激酶、血清與糖皮質激素誘導性激酶或血清與糖皮質激素依賴性激酶)形成PSTK家族。目前已知三種成員，稱為SGK-1、SGK-2與SGK-3。其亦稱為SGKL(類SGK)與CISK(不依賴細胞激素之存活激酶)。蛋白質層級之三種同型在其催化功能域上顯示至少80%同源性。1993年首次說明SGK-1為大鼠乳癌細胞株之"立即早期基因"(Webster,M.K.等人之” 推斷之絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶之立即早期轉錄調節與快速mRNA轉換代謝(Immediate-early Transcriptional Regulation and Rapid mRNA Turnover of a Putative Serine/Threonine Protein Kinas)”,J.Biol.Chem.1993,268,11482-11485)。SGK-1 mRNA普遍表現在幾乎所有成人組織與幾種胚胎組織。SGK-2大量表現在上皮組織，如：腎臟、肝臟、胰臟與特定之腦區域，而SGK-3則出現在所有試驗組織中，尤指成人心臟與脾臟(Kobayashi,T.等人之”血清與糖皮質激素誘導蛋白質激酶之兩種新穎同型之結構判別與調節(Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum and glucocorticoidinduced protein kinase)”,Biochem.J.1999,344,189-197)。
SGK有別於其他激酶之特徵在於該分子之轉錄、細胞位置與酵素活化作用之嚴格依賴刺激之調節性(Firestone,G.L.等人之”血清與糖皮質激素誘導性蛋白質激酶(SGK)之轉錄、次細胞位置與酵素活性之刺激依賴性調節性(Stimulus-Dependent Regulation of Serum and Glucocorticoid Inducible Protein Kinase(SGK)Transcription,Subcellular Localization and Enzymatic Activity)”,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,1-12)。已知誘導及活化SGK-1之各種不同刺激。其等包括礦物皮質類固醇、性腺激素、1,25(OH)2D3、p53、滲透性、低滲性與細胞體積變化、及細胞素(如：GM-CSF、TNF-α與TGF-β)(Lang,F.等人概述之”血清-與糖皮質激素誘導性激酶同型之(病理)生理重要性((Patho)physiological Significance of the Serum- and Glucocorticoid-Inducible Kinase Isoforms)”,Physiol.Rev.2006,86,1151-1178)。其他生長依賴性訊號轉導途徑SGK係由血清、胰島素與IGF-1、FSH、纖維母細胞與血小板衍生之生長因子、Erk訊號轉導級聯之活化劑與TPA誘導(概述於Lang,F.等人之Physiol.Rev.2006,86,1151-1178)。亦已知SGK-1在病理變化中活化，如：缺血性腦損傷(Imaizumi,K.等人之”CNS傷害後之大鼠腦部sgk mRNA(屬於Ser/Thr蛋白質激酶基因家族成員)之不同 表現(Differential expression of sgk mRNA,a member of the Ser/Thr protein kinase gene family,in rat brain after CNS injury)”,Mol.Brain Res.1994,26,189-196)、肺纖維化(Warntges,S.等人之”肺纖維化之人類血清與糖皮質激素依賴性激酶hSGK1之過度轉錄(Excessive Transcription of the Human Serum and Glucocorticoid Dependent Kinase hSGK1 in Lung Fibrosis)”,Cell.Physiol.Biochem.2002,12,135-142)或心臟纖維化(Funder,J.之”礦物皮質類固醇與心臟纖維化：十年報告(Mineralocorticoids and Cardiac Fibrosis：The Decade in Review)”,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2001,28,1002-1006)。
為轉化成其功能型，SGK-1需要藉由磷酸化反應而活化。其係由涉及磷脂醯肌醇3(PI-3)激酶與磷酸肌醇3-依賴性激酶PDK1與PDK2之訊號轉導級聯介導。已知SGK-1會因映胰島素、IGF與生長因子而透過PI-3激酶訊號轉導途徑活化。活化磷酸化反應時，需要兩種胺基酸殘基：T-環上之蘇胺酸256(由PDK1介導)與蛋白質親水性基序之絲胺酸422(由推斷之PDK2催化)(概述於Lang,F.等人之Physiol.Rev.2006,86,1151-1178)。
有關SGK功能之一系列研究顯示SGK-1、SGK-2與SGK-3對細胞膜通道之調節性影響。已顯示上皮Na+通道(ENaC)(腎小管之礦物皮質激素調節Na+再吸收之主要轉運體)係SGK-1、SGK-2與SGK-3之標靶(Faletti,C.J.等人之”sgk：ENaC介導之Na+轉運之肽與類固醇基素調節作用之必要集中點(sgk：an essential convergence point for peptide and steroid hormone regulation of ENaCmediated Na+transport)”,Am.J.Physiol.Cell Physiol.2002,282,C494-C500；Friedrich,B.等人之”絲胺酸/蘇胺酸激酶SGK2與SGK3為上皮Na+通道α、β、γ-ENaC之強力刺激劑(The serine/threonine kinases SGK2 and SGK3 are potent stimulators of the epithelial Na+ Channel alpha,beta,gamma-ENaC)”,Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2003,445,693-696)。ENaC與SGK之交互作用並非直接磷酸化反應，而係SGK磷酸化反應造成泛素連接 酶Nedd4-2之不活化(Debonneville,C.等人之”由Sgk1對Nedd4-2之磷酸化反應調節上皮Na+通道細胞表面表現(Phosphorylation of Nedd4-2 by Sgk1 regulates epithelial Na+ channel cell surface expression)”,EMBO J.2001,20,7052-7059)。結果提高了細胞膜中ENaC之含量與滯留時間(Staub,O.等人之”由泛素化作用調節上皮Na+通道(ENaC)之安定性與功能(Regulation of stability and function of the epithelial Na+ channel(ENaC)by ubiquitination)”,EMBO J.1997,16,6325-6336)。亦已顯示腎臟外髓質鉀通道(ROMK1)與鈉-氫交換劑3(NHE3)係受到SGK經由Na+/H+交換調節因子2(NHERF2)做為中間分子間接調節(Yun,C.C.等人之”Na+/H+交換劑之同型3重現之糖皮質激素活化。SGK1與NHERF2之角色(Glucocorticoid Activation of Na+/H+ Exchanger Isoform 3 Revisited.The Roles of SGK1 and NHERF2)”,J.Biol.Chem.2002,277,7676-7683；Yun,C.C.之”SGK1與Na+/H+交換劑調節因子2(NHERF2)在NHE3之調節作用中之具體角色(Concerted Roles of SGK1 and the Na+/H+ Exchanger Regulatory Factor 2(NHERF2)in Regulation of NHE3)“,Cell.Physiol,Biochem.2003,13,29-40)。此外，其亦顯示SGK會影響Kv1.3通道依賴性K+電流(Gamper,N.等人之”IGF-1經由PI3-激酶、PDK1與SGK1上調K+通道(IGF-1 up-regulates K+ Channels via PI3-kinase,PDK1 and SGK1)”,Pflugers Arch.2002,443,625-634)，及調節胺基酸轉運子SN1與4F2/LAT(Wagner,C.A.等人之”非洲爪蟾卵母細胞中雜二聚體胺基酸轉運子4F2hc/LAT1係與受絲胺酸/蘇胺酸激酶sgk-1調節之非選擇性陽離子通道相關(The heterodimeric amino acid transporter 4F2hc/LAT1 is associated in Xenopus oocytes with a non-selective cation channel that is regulated by the serine/threonine kinase sgk-1)”,J.Physiol.2000,526.1,35-46；Boehmer,C.等人之”蛋白質激酶SGK與PKB之性質及對麩醯胺轉運子SN1之調節(Properties and regulation of glut胺transporter SN1 by protein kinases SGK and PKB)”,Biochem.Biophys.Res.Commun.2003,306,156-162)。SGK-1亦已顯示在細胞增生與電解質穩衡中扮演某種角色(Vallon,V.等人之”血清-與糖皮質激素誘導激酶SGK1於調節腎臟功能與血壓上之角色新觀點(New insights into the role of serum- and glucocorticoid-inducible kinase SGK1 in the regulation of renal function and blood pressure)”,Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人之”血清與糖皮質激素誘導性激酶對通道之調節作用-涉及轉運、激發性與細胞增生(Regulation of Channels by the Serum and Glucocorticoid-Iinducible Kinase-Implications for Transport,Excitability and Cell Proliferation)”,Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。SGK-1被認為會調節數種造成疾病狀態之細胞機轉。例如：SGK-1已在糖尿病性腎病變中顯示介導纖連蛋白形成(Feng,Y.等人之”SGK1介導糖尿病性腎病變中之纖連蛋白形成(SGK1-mediated Fibronectin Formation in Diabetic Nephropathy)”,Cell.Physiol.Biochem.2005,16,237-244)。SGK1亦在腎與心血管疾病中顯示介導胰島素、IGF-1、與醛固酮誘導Na+滯留(Vallon,V.等人之Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.2005,14,59-66；Lang,F.等人之Cell.Physiol.Biochem.2003,13,41-50)。SGK1已在拉弗拉病(Lafora disease)中進一步顯示可因脫失癇蛋白(laforin)(其係陣攣癲癇之基因型)而活化，抑制SGK1可以降低肝醣異常累積，並提供一種治療拉弗拉病之途徑(Singh,P.K.等人之”造成拉弗拉病中肝醣量提高、mTOR活化與自噬作用缺陷之血清/糖皮質激素誘導激酶1(SGK1)之活化(Activation of serum/glucocorticoid-induced kinase 1(SGK1)underlies increased glycogen levels,mTOR activation,and autophagy defects in Lafora disease)”,Mol.Biol.Cell 2013,24,3776-3786)。
骨關節炎(OA)係一種最常見之退化性關節疾病，後期會造成關節功能喪失。在疾病之慢性過程期間，會破壞關節軟骨直到下面之骨組織， 以致患者需要進行置換關節手術。除了破壞軟骨外，亦會觀察到滑膜與韌帶之病理變化。該疾病會短暫伴隨出現類似類風濕性關節炎，但不同之發炎過程。該疾病之確實成因仍然未知，然而已懷疑有幾種因素，如：代謝變化、機械壓力、遺傳病變或關節傷害。不論何種原始啟動機制，OA之共同病理特徵為關節軟骨降解。OA之病理病癥之關鍵特徵為膠原蛋白與蛋白多醣之蛋白質水解性裂解。同時發生許多其他過程，如：合成代謝性修復機轉、細胞再分化或細胞死亡。造成此等過程之確實分子機轉仍未明瞭。
成人軟骨之健康功能係由其獨特之生物機械性質造成，其提供對抗壓力之阻抗性及必要之組織彈性。其決定因素在於軟骨組織之特殊組織結構。不同於大多數其他組織，軟骨細胞並未直接接觸，反而係彼此分開包埋在細胞外基質(ECM)中。此ECM之大分子確保關節軟骨與關節之活力。ECM之基本結構係由II、IX與XI型膠原蛋白細纖維所形成網狀結構所組成。蛋白多醣(主要指軟骨蛋白聚糖(aggrecan))係包埋在ECM中，產生極高滲透性之水結合能力。與膠原蛋白主幹性質相關所產生之水壓力確保軟骨之專一性質。OA發病之主要特徵為軟骨與關節軟骨組織流失ECM。患部關節之功能將因此機轉而受到限制或喪失。此外，在該疾病之症狀惡化期間會出現各種不同病癥參數，如：疼痛。目前骨關節炎之治療法主要侷限於減輕症狀投訴。目前的知識仍沒有辦法可以利用基於藥物之病因療法來減輕軟骨退化。因此極需要一種可用於預防與/或治療骨關節炎之新穎藥物。
透過健康與已退化/退化中軟骨之總細胞RNA樣本之基因表現分析之比較，已顯示SGK-1表現在已退化/退化中骨關節炎軟骨中，但不會在健康關節軟骨中檢測到(Bartnik,E.等人之”血清/糖皮質激素調節激酶之用途(Use ofa Serum/Glucocorticoid-regulated Kinase)”,WO 2006/061130)。此外，進一步實驗提供SGK涉及退化性軟骨變化之發病機理之病因之證據 (Bartnik,E.等人之WO 2006/061130)。此等研究之結論為SGK-1特定涉及軟骨之病理病症，例如：在類風濕性關節炎或骨關節炎中，特定言之骨關節炎中，因此代表一種誘導軟骨退化過程之關鍵分子。基於SGK家族成員之高度同源性，推斷此點亦適用於SGK-2與SGK-3。
判別此等關係後，即可利用已知試驗方法決定有潛能之藥物對SGK活性與/或SGK含量之效應，來發現供預防或治療退化性軟骨變化之藥物。SGK涉及退化性關節疾病之發病機理之病因即可讓醫療劑之研究聚焦於以恢復軟骨正常細胞生理學之調節機轉為目標。在小鼠胚胎關節中，SGK-1 mRNA專一性出現在肥大軟骨細胞中，但未出現在增生細胞中。SGK-1在此骨骼發展與軟骨內骨化模式中之角色顯示軟骨中天然存在之SGK-1無關於軟骨之合成與維持，其功能反而在轉化(肥大)與退化。因此SGK-1在骨關節炎軟骨中之表現即成為造成或促進OA病理學之過程。基於其調節性質，SGK-1可能為誘導軟骨中早期病理變化及晚期退化活性之關鍵性分子。因此，SGK-1係藥理學上介入骨關節炎之之極重要目標。
在探討SGK-1於軟骨分化期間之功能之特定研究中，人類SGK-1過度表現在鼠類ATDC5細胞中。此等實驗中清楚證實，SGK-1之過度表現會抑制軟骨合成。阿爾新藍(Alcian blue stained)染色蛋白多醣及軟骨蛋白多醣mRNA之含量均顯著降低。然而，激酶缺陷SGK-1型卻對此等參數沒有負面影響。基於SGK-1於罹患OA之關節軟骨中之效應，可由此等實驗得到幾項結論。一方面，表現SGK-1之軟骨細胞不再有能力合成組織功能所必要之足量細胞外基質，如：蛋白多醣。另一方面，軟骨細胞受到抑制，無法藉由提高如：軟骨蛋白聚糖之基因表現來補償或修復退化過程。因此，證實SGK-1為OA病理學之可能病因與中心因素。因此SGK-1代表發展用於治療退化性軟骨變化(尤指骨關節炎)之新穎藥物之高度相關性分子目標。
基於SGK-1在上述各種不同生理過程之相關性，醫師可使用SGK-1之抑制劑(如：本發明化合物)來治療(包括醫療與預防)與SGK-1活性角色相關或與SGK-1活性不當相關，或其中需要抑制、調節或調控SGK-1之訊號轉導之各種不同疾病，例如：退化性關節病變與退化性軟骨變化，包括骨關節炎、非炎性骨關節病(osteoarthrosis)、類風濕性關節炎、椎關節病、關節創傷後之軟骨溶解病、及半月板或臏骨受傷或韌帶撕裂後之長期關節無法活動、結締組織病變(如：膠原蛋白病、牙周病、傷口癒合異常)、糖尿病(包括糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性血管病與微血管病)、肥胖症、代謝症候群(血脂異常)、全身性與肺部高血壓、腦梗塞、心血管疾病(包括心肌梗塞後之心纖維化、心臟肥大與心臟衰竭)、動脈硬化、腎疾病(包括腎絲球硬化症、腎硬化症、腎炎、腎病變與電解質排泄病變)、與任何型式之纖維化與發炎過程(包括肝硬化、肺纖維化、纖維化胰炎、風濕症、關節炎、痛風、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮炎、囊性纖維化、結疤形成與阿茲海默症。SGK-1之抑制劑(如：本發明化合物)亦可用於治療疼痛，包括急性疼痛，如：受傷後疼痛、手術後疼痛、與痛風急性發作相關之疼痛、及顎骨干預手術後之急性疼痛，與慢性疼痛，如：與慢性肌肉骨骼疾病相關之疼痛、背痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛、與發炎相關之疼痛、截肢疼痛、與多發性硬化相關之疼痛、與神經炎相關之疼痛、與癌瘤及肉瘤相關之疼痛、與AIDS相關之疼痛、與化療相關之疼痛、三叉神經痛、頭痛、偏頭痛、頭部疼痛(cephalalgia)、神經病變性疼痛與帶狀疱疹後神經痛。SGK-1之抑制劑(如：本發明化合物)可用於腫瘤療法，供抑制腫瘤細胞生長與腫瘤轉移，及用於治療運動系統之慢性病變，如：發炎、免疫性或代謝性之相關急性與慢性關節炎、關節病變、肌痛與骨代謝作用紊亂。此外，SGK-1之抑制劑(如：本發明化合物)可用於治療胃潰瘍(尤指由壓力引起者)，治療耳鳴， 治療細菌感染與用於抗感染療法，提高學習能力與注意力，對抗細胞老化與壓力，因此可延長壽命與老年適應性，用於治療神經元激發狀態(包括癲癇與拉弗拉型(Lafora type)進展性陣攣癲癇(拉弗拉病(Lafora disease))，治療青光眼或白內障，及用於治療血液凝固疾病(包括血纖維蛋白原異常、血中前轉換素低下症、B型血友病、斯圖亞特因子缺陷症(Stuart-Prower defect)、凝血酶原複合物缺陷症、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫性凝血病變或複雜凝血病變。有關SGK之生理學角色之進一步詳細說明可參見文獻，例如：上述文獻，等等。
因此需要判別可專一性抑制、調節或調控SGK之訊號轉導之小型化合物且成為本發明之目的。但除了作為有效SGK抑制劑以外，亦希望此等抑制劑具有其他有利性質，例如：高度生體可用率、於血漿與肝中之安定性、及相對於其他不希望抑制或活化之激酶或受體之選擇性。因此，本發明之目的在於提供可以在病理學上有效抑制SGK之異常活性且具有其他有利性質(例如：高度生體可用率、於血漿與肝中之安定性、及相對於其他不希望受到促效性或拮抗性方式影響之激酶或受體之選擇性)之SGK抑制劑。此目的可藉由提供具有優異SGK-1抑制活性且成為具有高度生體可用率及於血漿與肝中安定性之有利製劑之新穎式I化合物來達成。
因此本發明之主題為式I化合物、與其醫藥上可接受之鹽類，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物， 其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5-員或6-員單環狀芳香系雜環基團，其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，其均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-O-R17；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5-員至8-員單環狀不飽和環，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R6與R7分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN； R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代，或R11與R12與其等所附接之氮原子共同形成4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其中除了附接R11與R12之氮原子外，尚另包含0或1個選自氮、氧、與硫所組成群中之雜原子，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；R13係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基與(C3-C7)-環烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、苯基與Het3，其中苯基與Het3均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R17係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R30係3-員至12-員單環狀或雙環狀之飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34、-CN與 -C(O)-N(R35)-R36；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4-員至7-員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；Het3係5-員或6-員單環狀芳香系雜環基團，其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
若結構元素(如，例如：基團、取代基或數字)在式I化合物中出現很多次時，其均彼此分別獨立且分別具有指定之定義，且其可能分別與 任何其他此等元素相同或相異。例如：二烷基胺基中，烷基可能相同或相異。
烷基(亦即飽和烴殘基)可呈線性(直鏈)或分支。此點亦適用於經取代之基團或作為另一個基團之一部份之基團，例如：-O-烷基(烷基氧基、烷氧基)或經HO取代之烷基(-烷基-OH、羥基烷基)。依個別定義而異，烷基中碳原子數可為1、2、3、4、5、6、7或8個，1、2、3、4、5或6個，或1、2、3或4個，或1、2或3個，或1或2個，或1個。烷基實例為甲基、乙基、丙基(包括正丙基與異丙基)、丁基(包括正丁基、第二丁基、異丁基與第三丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基與第三戊基)、己基(包括正己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基與異己基)、庚基(包括正庚基)、與辛基(包括正辛基)。-O-烷基實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。
經取代烷基可於任何位置上經取代，但其限制條件為各該化合物應具有足夠安定性且適合作為醫藥活性化合物。該要求其特定基團與式I化合物具有足夠安定性且適合作為醫藥活性化合物之前提條件一般亦適用於式I化合物中所有基團之定義。與烷基上任何其他取代基分別獨立，且除非另有說明，否則烷基可經一或多個氟取代基取代，例如：經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或經1、2、3、4或5個氟取代基取代，或經1、2或3個氟取代基取代，其均可位於任何位置。亦即，與烷基上任何其他取代基分別獨立，烷基可未經氟取代基，亦即不帶有氟取代基，或經氟取代基取代，其中式I化合物中所有烷基均彼此分別獨立可視需要經氟取代基取代。例如：經氟取代之烷基中，一個或多個甲基可分別帶有3個氟取代基且可呈三氟甲基，及/或一個或多個亞甲基(CH2)可分別帶有2個氟取代基且可呈二氟亞甲基。與基團經氟取代相關之說明亦適用於 另外帶有其他取代基之基團及/或該另一個基團之一部份，例如：-O-烷基。經氟取代之烷基實例為-CF3(三氟甲基)、-CHF2、-CH2F、-CHF-CF3、-CHF-CHF2、-CHF-CH2F、-CH2-CF3、-CH2-CHF2、-CH2-CH2F、-CF2-CF3、-CF2-CHF2、-CF2-CH2F、-CH2-CHF-CF3、-CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-CHF2、-CH2-CH2-CH2F、-CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHF-CHF-CH2F、-CHF-CH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2-CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2-CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2-CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2，或-CF2-CF2-CH2F。經氟取代之-O-烷基實例為三氟甲氧基(-OCF3)、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基與3,3,3-三氟丙氧基。式I化合物中有關可為一般包含一個或多個氟取代基之烷基之所有基團或取代基，可述及基團CF3(三氟甲基)或如：-O-CF3之個別基團作為包含經氟取代之烷基之基團或取代基之實例，其可包括在基團或取代基之定義中。
上述有關烷基之說明亦適用於在式I化合物之基團定義中與兩個相鄰基團鍵結或連接兩個基團之烷基，且其可視為二價烷基(烷二基)，如同經取代之烷基中之烷基部份。因此，此等基團亦可為線性或分支，連接相鄰基團之鍵結可位於任何位置，且可始於相同碳原子或始於不同碳原子，且其可未經取代或與任何其他取代基分別獨立地經氟取代基取代。此等二價烷基實例為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。包含1、2、3、4、5或6個氟取代基，或1、2、3或4個氟取代基，或1或2個氟取代基之經氟取代之烷二基實例為例如：-CF2-、-CHF-、-CHF-CHF2-、 -CHF-CHF-、-CH2-CF2-、-CH2-CHF-、-CF2-CF2-、-CF2-CHF-、-CH2-CHF-CF2-、-CH2-CHF-CHF-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CHF、-CH2-CF2-CF2-、-CH2-CF2-CHF-、-CHF-CHF-CF2-、-CHF-CHF-CHF-、-CHF-CH2-CF2-、-CHF-CH2-CHF-、-CHF-CF2-CF2-、-CHF-CF2-CHF-、-CF2-CHF-CF2-、-CF2-CHF-CHF-、-CF2-CH2-CF2-、-CF2-CH2-CHF-、-CF2-CF2-CF2-、或-CF2-CF2-CHF。
(C3-C7)-環烷基中環碳原子數可為3、4、5、6或7個。環烷基實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基。與環烷基上任何其他取代基分別獨立且除非另有說明，否則環烷基可經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，例如：經1、2、3或4個相同或相異(C1-C4)-烷基取代基取代，例如：經甲基取代，其可位於任何位置。亦即與環烷基上任何其他取代基分別獨立，環烷基可未經(C1-C4)-烷基取代基取代，亦即不帶有(C1-C4)-烷基取代基，或經(C1-C4)-烷基取代基取代，其中式I化合物中所有環烷基係彼分別獨立可視需要經(C1-C4)-烷基取代基取代。此等經烷基取代之環烷基實例為1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-第三丁基環己基、3,3,5,5-四甲基環己基。與任何其他取代基(包括可能出現在環烷基上之(C1-C4)-烷基取代基)分別獨立且除非另有說明，否則環烷基可進一步經一或多個氟取代基取代，例如：經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或經1、2、3、4或5個氟取代基取代，或經1、2或3氟取代基，其可位於任何位置且亦可出現在(C1-C4)-烷基取代基上。亦即與環烷基上任何其他取代基分別獨立，環烷基可未經氟取代基取代，亦即不帶有氟取代基，或經氟取代基取代，其中式I化合物中所有環烷基彼此分別獨立可視需要經氟取代基取代。經氟取代之環烷基實例為1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基。環烷 基亦可同時經氟與烷基取代。基團-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基實例為環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。本發明一項具體實施例中，出現一或多次之-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與任何其他出現之此等基團分別獨立，係-(C1-C2)-烷基-(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中為-CH2-(C3-C7)-環烷基。基團-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基及同樣所有其他基團中，末端短折線代表可與基團鍵結之游離鍵，因此代表經由該子基團鍵結由該子基團組成之群。
經取代之苯基(包括代表Ar之苯基)中，例如：該等取代基可位於任何位置。經單取代之苯基中，該取代基可位於位置2、位置3或位置4。經二取代之苯基中，該等取代基可位於位置2與3、位置2與4、位置2與5、位置2與6、位置3與4，或位置3與5。經取代之苯基中，該等取代基可位於位置2、3與4，位置2、3與5，位置2、3與6，位置2、4與5，位置2、4與6，或位置3、4與5。若苯基附接4個取代基取代時，其中有些取代基可能為氟原子，例如：該等取代基可位於位置2、3、4與5，位置2、3、4與6，或位置2、3、5與6。若為多取代之苯基或任何其他經多取代之基團附接不同取代基時，各取代基可位於任何合適位置，且本發明包括所有位置異構物。經取代之苯基中之取代基數目可為1、2、3、4或5。本發明一項具體實施例中，經取代之苯基中之取代基數目可為1、2、3或4個；另一項具體實施例中為1、2或3個；另一項具體實施例中為1或2個；另一項具體實施例中為1個，其中任何出現之此等經取代基團中之取代基數目係與其他出現之取代基數目分別獨立。
雜環基(包括基團Het1、Het2、Het3、代表Ar之雜環基、雜環基R30、及可存在於式I化合物中之其他雜環系環，如：由兩個基團與其所 附接之原子或原子群一起形成之環)中，雜環組員可呈任何組合出現，且可位於任何合適環位置，但其限制條例為所得基團與式I化合物應具有適合作為醫藥活性化合物之充份安定性。本發明一項具體實施例中，式I化合物之任何雜環系環中兩個氧原子不可存在於相鄰環位置上。本發明另一項具體實施例中，式I化合物之任何雜環系環中選自氧原子與硫原子所組成群中之兩個雜環組員不可存在於相鄰環位置上。本發明另一項具體實施例中，式I化合物之任何雜環系環中選自氮原子(其帶有環外基團，如：氫原子或取代基)、硫原子與氧原子所組成群中之兩個雜環組員不可存在於相鄰環位置上。芳香系雜環系環之雜環組員之限制條件為該環應為芳香系，亦即以單環為例，應為包含6個非定域化π電子之環系，或以雙環為例，則為包含10個非定域化π電子之環系。單環狀芳香系雜環為5員或6員環，且以5員環為例，應包含一個選自氧、硫與氮所組成群中之環雜原子，其中此環氮原子帶有環外基團(如：氫原子或取代基)，且可視需要再帶有一個或多個環氮原子，以6員環為例，應包含一個或多個氮原子作為環雜原子，但沒有氧原子與硫原子作為環雜原子。式I化合物中之雜環基可經由環碳原子或環氮原子鍵結，除非各基團之定義中另有說明，其中雜環基可分別經由環中任何合適碳原子或氮原子鍵結。經取代之雜環基中，該等取代基可位於任何位置。
可存在於式I化合物之雜環基中之環雜原子數、可存在之環組員數、及飽和程度或氫化程度(亦即該雜環基是否係飽和且環內不含雙鍵，或是否係部份不飽和且環內包含一個或多個，例如：一或兩個雙鍵，但不為芳香系，或其是否係芳香系且因此以5員單環狀芳香系雜環為例，環內包含兩個雙鍵，及以6員單環狀芳香系雜環為例，環內包含三個雙鍵)例如：係指明於式I化合物之個別基團之定義中。可衍生成式I化合物中之雜環基(包括例如：Het1、Het2、Het3、代表Ar之雜環基、雜環基R30及由兩個基 團與其所附接之原子或原子群一起形成之環)且在本發明一項具體實施例中，在該環系包括在該基團之定義中之限制條件下，式I化合物之任何雜環基可選自其中任何一個或多個之雜環狀環系實例為氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、氮雜環丁烷、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、[1,3]二氧雜環戊烯、[1,3]二氧雜環戊烷、異唑([1,2]唑)、異唑啉、異唑啶、唑([1,3]唑)、唑啉、唑啶、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑啶、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、[1,2,5]二唑、[1,2,4]噻二唑、哌喃、四氫哌喃、硫哌喃、四氫硫哌喃、2,3-二氫[1,4]二氧雜環己烯、1,4-二氧雜環己烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、哌、嗒、嘧啶、吡、[1,2,4]三、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷、氮雜環庚烷、[1,3]二氮雜環庚烷、[1,4]二氮雜環庚烷、[1,4]氧氮雜環庚烷、[1,4]硫氮雜環庚烷、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、2H-異吲哚、2-氮雜-螺[4.4]壬烷、2-氮雜-螺[4.5]癸烷、2-氮雜-螺[4.6]十一碳烷、2-氮雜-螺[5.5]十一碳烷、3-氮雜-螺[5.5]十一碳烷、6-氮雜-螺[2.5]辛烷、7-氮雜-螺[3.5]壬烷、8-氮雜-螺[4.5]癸烷、苯并[1,3]二氧雜環戊烯、苯并唑、苯并噻唑、1H-苯并咪唑、色滿、異色滿、硫色滿、苯并[1,4]二氧雜環己烷、3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯(3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚烯)、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]、1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3,3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.5]壬烷、2-氧雜-7-氮雜-螺[3,5]壬烷、8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸烷、3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻、喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹啉、酞與[1,8]萘啶，其均可未經取代或依式I化合物中各基團之定義於任何適當位置經取代，其中出示之不飽和程度僅供舉例說明，且各基團中亦可依各基團之定義所 指示，包含具有較高或較低飽和度或不飽和度之環系。特定言之飽和與部份不飽和雜環中之環硫原子通常可帶有一個或兩個基團，亦即雙鍵氧原子(=O)，此等雜環中，除了環硫原子外，亦可包含S(O)基團(S(=O))與S(O)2基團(S(=O)2)作為雜環組員。
如上述，除非另有說明，否則式I化合物中各基團之定義中，雜環基可經由任何合適環碳原子與環氮原子鍵結，例如：以代表R30之雜環基為例。因此，例如：尤其指經由位置2與3鍵結之氧雜環丁烷與硫雜環丁烷環；經由位置1、2與3鍵結之氮雜環丁烷環；經由位置2與3鍵結之呋喃環、四氫呋喃環、噻吩環、與四氫噻吩環；經由位置1、2與3鍵結之吡咯環、與吡咯啶環；經由位置3、4與5鍵結之異唑環、與異噻唑環；經由位置1、3、4與5鍵結之吡唑環；經由位置2、4與5鍵結之唑環、與噻唑環；經由位置1、2、4與5鍵結之咪唑環、與咪唑啶環；經由位置2、3與4鍵結之四氫哌喃環、與四氫硫哌喃環；經由位置2鍵結之1,4-二氧雜環己烷環；經由位置2、3與4鍵結之吡啶環；經由位置1、2、3與4鍵結之哌啶環；經由位置2、3與4鍵結之嗎啉環、與硫嗎啉環；經由位置1與2鍵結之哌環；經由位置2、4與5鍵結之嘧啶環；經由位置2鍵結之吡環；經由位置1、2、3與4鍵結之氮雜環庚烷環；經由位置2、3、4、5、6與7鍵結之苯并呋喃環、與苯并噻吩環；經由位置1、2、3、4、5、6與7鍵結之1H-吲哚環、與2,3-二氫-1H-吲哚環；經由位置4、5、6與7鍵結之苯并[1,3]二氧雜環戊烯環；經由位置2、4、5、6與7鍵結之苯并唑環、與苯并噻唑環；經由位置1、2、4、5、6與7鍵結之1H-苯并咪唑環；經由位置5、6、7與8鍵結之苯并[1,4]二氧雜環己烷環；經由位置2、3、4、5、6、7與8鍵結之喹啉環；經由位置2、3與4鍵結之5,6,7,8-四氫喹啉；經由位置1、3、4、5、6、7與8鍵結之異喹啉環；經由位置1、3與4鍵結之5,6,7,8-四氫異喹啉環，其中所得雜環基殘基均可未經取代或依式I化合 物中各基團之定義於任何適當位置經取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘。本發明一項具體實施例中，任何出現之鹵素為氟、氯或溴；另一項具體實施例中為氟或氯；另一項具體實施例中為氟；另一項具體實施例中為氯，其中所有出現之鹵素係彼此分別獨立。
本發明包含式I化合物之所有立體異構型，例如：所有對映異構物與非對映異構物包括順式/反式異構物。本發明同樣包含兩種或更多種立體異構型之混合物，例如：對映異構物與/或非對映異構物(包括順式/反式異構物)依所有比例形成之混合物。式I化合物所包含之不對稱中心可彼此分別獨立具有S組態或R組態。本發明係有關其對映異構物，包括左旋與右旋對映體、純對映異構型與基本上純對映異構型、及其消旋物型(亦即兩種對映異構物依莫耳比例1：1形成之混合物)，及兩種對映異構物依所有比例形成之混合物。本發明同樣係有關呈純型之非對映異構物與基本上純的非對映異構物，及兩種或更多種非對映異構物依所有比例形成之混合物。本發明亦包含式I化合物之所有純型與基本上純型之順式/反式異構物，及順式異構物與反式異構物依所有比例形成之混合物。順式/反式異構物可能發生在經取代之環中。若需要時，個別立體異構物之製法可依據習知方法解析混合物，例如：採用層析法或結晶法，或使用立體化學性均一之起始化合物合成，或採用立體選擇性反應。可視需要先進行衍化後再分離立體異構物。立體異構物混合物之分離法可在式I化合物階段或在合成過程之中間物階段進行。例如：以包含不對稱中心之式I化合物為例，該個別對映異構物之製法可為製備式I化合物之消旋物，然後依據標準製程，於對掌相上進行高壓液相層析法，解析成對映異構物，或在合成過程中採用此等層析法解析任何中間物之消旋物，或由其與光學活性胺或酸形成之鹽進行結晶，並轉化該中間物之對映異構物成為最終式I化合物之對映異構型，或於合成過程中進行對映異構性選擇性反應。本發明亦包含式I化合物之所有互變異 構型。
除了游離之式I化合物(亦即其中酸性與鹼性基團均不呈鹽型之化合物)外，本發明亦包含式I化合物之鹽，特定言之其生理上可接受之鹽，或毒物學上可接受之鹽，或醫藥上可接受之鹽，其可於式I化合物之一個或多個酸性或鹼性基團上形成，例如：在鹼性雜環部份基團上形成。因此式I化合物之酸性基團可使用無機或有機鹼脫質子化，並呈例如：鹼金屬鹽型使用。亦可能製備包含至少一個鹼性基團之式I化合物，並呈其酸加成鹽型使用，例如：與無機酸及有機酸形成醫藥上可接受之鹽，如，例如：與鹽酸形成鹽，因此可呈鹽酸鹽型。此等鹽類之製法通常係由酸性或鹼性之式I化合物與酸或鹼於溶劑或稀釋劑中，依據習知製程反應。若式I化合物於分子中同時包含酸性與鹼性基團時，本發明除了上述鹽類外，亦包括內鹽(內鎓鹽，兩性離子型)。本發明亦包含式I化合物之所有因為低度之生理耐受性而不適合直接作為醫藥使用，但卻適合作為化學反應之中間物或用於製備生理上可接受之鹽類(例如：利用陰離子交換法或陽離子交換法)之鹽類。
本發明一項具體實施例中，代表基團Ar之芳香系雜環包含1或2個相同或相異環雜原子；另一項具體實施例中為1或2個選自氮與硫所組成群中之相同或相異環雜原子。另一項具體實施例中，代表Ar之芳香系雜環係5員雜環，其包含1或2個選自氮與硫所組成群中之相同或相異環雜原子，或其係6員雜環，其包含1或2個環雜原子，其係氮原子；另一項具體實施例中，其係5員雜環，其包含1或2個選自氮與硫所組成群中之相同或相異環雜原子，該雜環均未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代。另一項具體實施例中，代表Ar之芳香系雜環係選自下列各物所組成之群中：噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嗒、嘧啶與吡啶；另一項具體實施例中其係選自下列各物所組成群中：噻吩、噻唑、吡唑、咪唑與吡啶；另一項具體實施例中其係選自下列各物所組成群中：噻吩、噻 唑、吡唑與咪唑；另一項具體實施例中其係選自下列各物所組成群中：噻吩與吡唑；另一項具體實施例中其為噻吩；及另一項具體實施例中，其係吡唑，該雜環均未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代。本發明一項具體實施例中，Ar係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代之苯基；另一項具體實施例中為Ar為經一或多個相同或相異取代基R5取代之苯基；另一項具體實施例中為Ar係5員或6員芳香系雜環，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；及另一項具體實施例中，Ar係5員或6員芳香系雜環，其係經一或多個相同或相異取代基R5取代。一項具體實施例中，Ar係經一或多個相同或相異取代基R5取代。本發明一項具體實施例中，可存在於基團Ar上之相同或相異取代基R5數目為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1；另一項具體實施例中為2、3或4；另一項具體實施例中為2或3；另一項具體實施例中為3；另一項具體實施例中為2。
本發明一項具體實施例中，數字n係選自0與1所組成之群中；另一項具體實施例中，係選自1與2所組成群中；另一項具體實施例中為1；另一項具體實施例中為0。
本發明一項具體實施例中，X為N，因此式I化合物為N-[4-(1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-磺醯胺。本發明另一項具體實施例中，X為CH，因此式I化合物為N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-磺醯胺。
當二價基團Z為直接鍵結時，基團R3係經由單鍵直接鍵結式I中帶有Z之雙環狀環系化合物之位置4環碳，因此式I化合物係式Ia化合物，其中Ar、n、X、R1、R2與R3係如式I化合物之定義。
本發明一項具體實施例中，Z係選自下列各物所組成群中：一個直接鍵結、O與N(R10)；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：一個直接鍵結與O；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：一個直接鍵結與N(R10)；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：O、S與N(R10)；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：O與N(R10)；另一項具體實施例中，Z為一個直接鍵結；另一項具體實施例中，Z為O，亦即氧原子；另一項具體實施例中為Z為S，亦即硫原子；及另一項具體實施例中，Z為N(R10)，亦即帶有原子或基團R10之氮。
本發明一項具體實施例中，R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15與-N(R13)-C(O)-NH-R16；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-N(R11)-R12與N(R13)-C(O)-R14；及另一項具體實施例中，R1為-N(R11)-R12。另一項具體實施例中，R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H、-N(R11)-R12與(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-N(R11)-R12與(C1-C4)-烷基。另一項具體實施例中，R1係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-O-R17；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，R1為H；另一項具體實施例中， R1為(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，R1為-(C1-C4)-烷基-O-R17。一項具體實施例中，代表R1或出現在-(C1-C4)-烷基-O-R17上之(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，其為甲基。如同一般適用於烷基之說明，所有此等具體實施例中，代表R1或出現在R1上之烷基，例如：代表R1之基團(C1-C4)-烷基可經一或多個氟取代基取代，亦即與烷基上任何其他取代基分別獨立，其係未經氟取代基取代或經氟取代基取代。一項具體實施例中，代表R1或出現在R1上之烷基，例如：代表R1之基團(C1-C4)-烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，係未經氟取代基取代。另一項具體實施例中，代表R1或出現在R1上之烷基，例如：代表R1之基團(C1-C4)-烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，係經一或多個氟取代基，例如：經1、2、3、4或5個氟取代基或經1、2或3個氟取代基取代。
本發明一項具體實施例中，R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-CN；另一項具體實施例中，係選自鹵素所組成群中，其中所有此等具體實施例中，烷基可經一或多個，例如：經1、2、3、4或5個，或經1、2或3個氟取代基取代，如同一般適用於烷基之說明。一項具體實施例中，代表R2或出現在R2上之(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，其為甲基。一項具體實施例中，代表R2之鹵素係選自下列各物所組成之群中：氟與氯；另一項具體實施例中為氟。如式I中所示二價苯基中不與式I中所示相鄰基團鍵結且不帶有基團R2之環碳原子帶有氫原子。因此， 若數字n為0且因此沒有基團R2存在時，式I中所示二價苯基之環位置中所有四個碳原子(其在式I'中以位置2'、3'、5'與6'表示)帶有氫原子。若數字n為1且因此存在一個基團R2時，式I中所示二價苯基之環位置中四個碳原子(其在式I'中以位置2'、3'、5'與6'表示)中有一個碳原子帶有基團R2，其他三個碳原子帶有氫原子。若數字n為2且因此存在兩個基團R2時，式I中所示二價苯基之環位置中四個碳原子(其在式I'中以位置2'、3'、5'與6'表示)中有兩個碳原子帶有基團R2，其他兩個碳原子帶有氫原子。
基團R2可存在於式I中所示二價苯基中任何位置，其在式I'中以位置2'、3'、5'與6'表示)。若出現一個基團R2時，本發明一項具體實施例中，基團R2係出現在式I'中以位置2'表示之位置，其等同位置6'；及另一項具體實施例中，其出現在式I'中以位置3'表示之位置，其等同位置5'。若出現兩個基團R2時，本發明一項具體實施例中，基團R2係出現在式I'中以位置2'與3'表示之位置；另一項具體實施例中，其係在式I'中以位置2'與5'表示之位置；另一項具體實施例中，其係在式I'中以位置2'與6'表示之位置；另一項具體實施例中，其係在式I'中以位置3'與5'表示之位置。
本發明一項具體實施例中，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基與R30；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H、(C1-C8)-烷基與-(C1-C4)-烷基-R30；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H與(C1-C8)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：H與R30；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成 群中：(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C8)-烷基與R30；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：R30與-(C1-C4)-烷基-R30；另一項具體實施例中，R3為H；另一項具體實施例中，R3為(C1-C8)-烷基；另一項具體實施例中，R3為R30；及另一項具體實施例中，R3為-(C1-C4)-烷基-R30，其中所有此等具體實施例中，(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代，且其中本發明一項具體實施例中，所有此等具體實施例均分別獨立一方面適用於式I中Z係直接鍵結之化合物，另一方面適用於式I中Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中之化合物，且因此此等化合物中R3之定義不同。例如：一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基與R30，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；另一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自：H、(C1-C8)-烷基與R30所組成之群中，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基與R30；另一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基與R30，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；另一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基與R30，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基與R30；另一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自下列各物所組成之群中：H與R30，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；及另一項具體實施例中，當Z為直接鍵結時，R3係選自下列各物所組成之 群中：H與R30，及當Z係選自：O、S與N(R10)所組成之群中時，R3係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基與R30，其中所有此等具體實施例中，(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代。一項具體實施例中，可視需要出現在代表R3之烷基上之取代基R31之數目為1、2、3、4或5；另一項具體實施例中為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1，其中與取代基R31分別獨立，代表R3之烷基可經一或多個氟取代基取代，如同一般適用於烷基之說明。一項具體實施例中，代表R3之(C1-C8)-烷基為(C1-C6)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C2)-烷基，該等基團均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31與/或氟取代基取代。一項具體實施例中，代表R3之基團-(C1-C4)-烷基-R30中之(C1-C4)-烷基部份基團為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，其為甲基。
若Ar中兩個鍵結相鄰環碳原子之基團R5與其所附接之環碳原子共同形成5員至8員環時，此環為至少單不飽和，亦即所得環在環內包含至少一個雙鍵，該雙鍵出現在芳香環Ar中兩個相鄰環碳之間，由該Ar環及兩個基團R5所形成之環共用，因為依據稠合環之命名原則，該雙鍵存在於兩個環中。該由兩個基團R5與其所附接之碳原子形成之環可在環內包含1、2或3個雙鍵。一項具體實施例中，該所形成之環包含1或2個雙鍵；另一項具體實施例為在環內包含1個雙鍵。以6員碳環系或雜環系環或5員雜環系環為例，該所形成之環可為芳香系，並與芳香環Ar共同形成雙環狀芳香環系，例如：萘環系、喹啉環系、異喹啉環系或苯并噻吩環系。本發明一項具體實施例中，Ar上不超過兩個取代基R5將與Ar上其所附接之環碳原子共同形成一個環，亦即在本具體實施例中，由兩個基團R5與Ar 上其所附接之環碳原子共同形成不超過一個環來與Ar稠合。若存在一對形成環之基團R5時，則Ar上可能再出現個別之基團R5，例如，如：鹵素、(C1-C4)-烷基或-O-(C1-C4)-烷基等基團。
當兩個附接相鄰碳原子之基團R5與Ar上其所附接之碳原子共同形成5員至8員不飽和環時，亦可視為兩個基團R5共同形成包含3至6個原子之鏈之二價殘基，其中0、1或2個原子為選自：氮、氧與硫所組成群中之相同或相異雜原子，其末端原子則與Ar中兩個相鄰環碳原子鍵結。本發明一項具體實施例中，由兩個基團R5鍵結Ar上相鄰環碳原子形成之殘基之任一個或多個此等二價殘基實例為：-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-N=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=N-、-CH=N-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-,-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-S-CH=CH-、-CH=CH-S-、=CH-S-CH=、-N=CH-S-、-S-CH=N-、-N=CH-O-、-O-CH=N-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-CH2-NH-與-NH-CH2-CH2-S-，其均可經一或多個相同或相異取代基R8取代，且亦可呈例如：二價殘基：-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-S-C(Cl)=CH-、-CH=C(Cl)-S-、-N(CH3)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-N(CH3)-、-S-CH2-CH2-N(CH3)-與-N(CH3)-CH2-CH2-S-。本發明一項具體實施例中，可視需要出現在該由兩個鍵結在Ar上相鄰環碳原子之基團R5與其所附接之碳原子所共同形成環上之環雜原子係選自下列各物所組成群中：氮與氧；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氧與硫；及另一項具體實施例中，其為氧原子。本發明一項具體實施例中，該由Ar中兩個鍵結相鄰環碳原子之基團R5與其所附接之環碳原子所共同形成之環係5員至7員；另一項具體實施例中為5員至6員；另一項具體實施例中為6員至7員；另一項具體實施例中為5員；另一項具體實施例 中為6員環；另一項具體實施例中為7員環。本發明一項具體實施例中，該由鍵結在Ar上相鄰碳原子之兩個基團R5與其所附接之碳原子所共同形成之環包含0個環雜原子，亦即其係碳環系環；及另一項具體實施例中，其包含1或2個相同或相異環雜原子。本發明一項具體實施例中，可存在於該由兩個鍵結在Ar上相鄰環碳原子之基團R5與其所附接之碳原子所共同形成之環取代基R8數目為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1；另一項具體實施例中為0。
本發明一項具體實施例中，R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-CN；另一項具體實施例中，係選自鹵素所組成群中，且所有此等具體實施例中，Ar中兩個鍵結相鄰環碳原子之基團R5會與其所附接之碳原子共同形成5員至8員不飽和環，其包含0、1或2個選自：氮、氧、與硫所組成之群中之相同或相異環雜原子，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基 R8取代。
本發明一項具體實施例中，R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自鹵素所組成群中、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-CN；另一項具體實施例中，係選自鹵素所組成群中。
一項具體實施例中，與Ar(如：由代表Ar之吡咯、吡唑或咪唑環)中環氮原子鍵結之取代基R5係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-C(O)-N(R6)-R7；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，係選自(C1-C4)-烷基所組成群中。
本發明一項具體實施例中，代表R5或出現在代表R5之-O-(C1-C4)-烷基中之(C1-C4)-烷基係(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中為(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中為甲基，其中所有此等烷基可視需要經氟取代基取代，如同一般適用於烷基之說明，且亦可呈例如：三氟甲基。 一項具體實施例中，代表R5或出現在代表R5之烷基係與出現在R5中其他烷基分別獨立，未經氟取代基取代。一項具體實施例中，代表R5或出現在代表R5之基團中之(C3-C7)-環烷基係(C3-C6)-環烷基；另一項具體實施例中為(C3-C4)-環烷基；另一項具體實施例中為環丙基。一項具體實施例中，代表R5之鹵素係選自下列各物所組成之群中：氟與氯。
本發明一項具體實施例中，基團Ar(包括Ar上視需要選用之取代基R5)實例中，一個或多個Ar係選自下列各物所組成群中：2-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,5-二氟-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3,5-三氟-苯基、2,4,5-三氟-苯基、2-氯-3,5-二氟-苯基、2-氯-4,5-二氟-苯基、3-氯-2,5-二氟-苯基、3-氯-2,6-二氟-苯基、5-氯-2,4-二氟-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2-溴-4,5-二甲氧基-苯基、2-氟-4,5-二甲氧基-苯基、4,5-二甲氧基-2-甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、2-氰基-3-氟-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、3-氯-2-氰基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、5-氰基-2-甲基-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-胺甲醯基-苯基、4-溴-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-3-基、5-溴-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2,5-二氯-噻吩-3-基、4,5-二氯-噻吩-2-基、5-氯-1,3-二甲基-吡唑-4-基、7-氯-2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基、8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-7-基、8-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環庚烯-7-基。
本發明一項具體實施例中，R6與R7分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與甲基；及另一項具體實施例中，R6與R7為氫。
本發明一項具體實施例中，可存在於該由兩個鍵結在Ar上相鄰 環碳原子之基團R5與其所附接之碳原子所共同形成之環上之取代基R8係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自(C1-C4)-烷基所組成群中。一項具體實施例中，鍵結在由兩個鍵結在Ar上相鄰環碳原子之基團R5與其所附接之碳原子所共同形成之環中環氮原子之取代基R8係選自(C1-C4)-烷基所組成群中。
本發明一項具體實施例中，R10係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與甲基；及另一項具體實施例中，R10為氫。
可由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之單環狀雜環可為4員、5員、6員或7員且因此該雜環係經由環氮原子鍵結。本發明一項具體實施例中，該由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之雜環為4員至6員；另一項具體實施例中為5員或6員；另一項具體實施例中為6員。一項具體實施例中，可視需要存在於該由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之雜環中之另一個環雜原子係選自下列各物所組成之群中：氮與氧；另一項具體實施例中，其係氮原子；及另一項具體實施例中，其係氧原子；及另一項具體實施例中，不再含有其他環雜原子。本發明一項具體實施例中，可存在於由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之環中之選自氟與(C1-C4)-烷基所組成群中之取代基之數目為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1。本發明一項具體實施例中，可存在於由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之環上之取代基為氟取代基；及另一項具體實施例中，其係(C1-C4)-烷基取代基，例如：甲基取代基。一項具體實施例中，由基團R11與R12與 其所附接之氮原子共同形成之環之取代基係選自(C1-C4)-烷基所組成群中，其係鍵結在環氮原子上。本發明一項具體實施例中，由基團R11與R12與其所附接之氮原子共同形成之雜環基之任何一個或多個雜環基實例係選自：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、硫嗎啉-4-基、與4-甲基哌-1-基。
本發明一項具體實施例中，基團R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基；另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，基團R11與R12均為氫，亦即此後項具體實施例中，代表R1之基團-N(R11)-R12為基團-NH2(胺基)，或所有此等具體實施例中，R11與R12與其所附接之氮原子共同形成單環狀4員至7員之飽和雜環，其中除了附接R11與R12之氮原子外，尚另包含0或1個選自氮、氧、與硫所組成群中之雜原子，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基。
本發明一項具體實施例中，R11與R12分別獨立選自下列各物 所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代。另一項具體實施例中，基團R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基；另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；及另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1。一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，基團R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，基團R11與R12均為氫，亦即此後項具體實施例中，代表R1之基團-N(R11)-R12為基團-NH2。
一項具體實施例中，基團R11與R12中一個基團為氫，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基；另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1，及另一項具體實施例中，R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群 中：氫與(C1-C4)-烷基。
本發明一項具體實施例中，R13係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與甲基，及另一項具體實施例中，R13為氫。
本發明一項具體實施例中，R14係選自下列各物所組成之群中：(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基與Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基與Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基、苯基與Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基與Het2；另一項具體實施例中，R14為(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，R14為Het2；及另一項具體實施例中，R14為苯基，其中所有此等具體實施例中，(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基且與其分別獨立，如同環烷基之一般說明，經一個或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基，及苯基與Het2基團均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代。一項具體實施例中，可存在於代表R14之(C1-C8)-烷基或出現在R14中之(C3-C7)-環烷基中之選自-OH與-O-(C1-C4)-烷基所組成群中之取代基數目為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1。一項具體實施例 中，可存在於代表R14或出現在R14中之苯基或Het2基團之取代基R50數目為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1。
本發明一項具體實施例中，R15係選自下列各物所組成之群中：苯基與Het3；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C8)-烷基與苯基；及另一項具體實施例中，R15為苯基，其中所有此等具體實施例中，苯基與Het3均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代。一項具體實施例中，可存在於代表R15之苯基或Het3基團之取代基R50數目為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1。
本發明一項具體實施例中，R16係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-(C1-C4)-烷基-苯基與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基且與其分別獨立，經氟取代基及(當為環烷基時)經(C1-C4)-烷基取代基取代，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代。一項具體實施例中，可存在於代表R16之(C1-C8)-烷基或出現在R16中之(C3-C7)-環烷基之選自-OH與-O-(C1-C4)-烷基所組成群中之取代基數目為1或2；另一項具體實施例中為1；及另一項具體實施例中，其為0。一項具體實施例中，可存在於代表R16或出現在R16中之苯基或Het2基團之取代基R50數目為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施 例中為1；及另一項具體實施例中，其為0。
本發明一項具體實施例中，R17為(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，R17為氫。一項具體實施例中，代表R17之(C1-C4)-烷基為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，其為(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，其為甲基。
可為單環狀與雙環狀之環狀基團R30可包含3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環組員。本發明一項具體實施例中，R30包含3、4、5、6、7、8、9、10或11個環組員；另一項具體實施例中為3、4、5、6、7、8、9或10個環組員；另一項具體實施例中為3、4、5、6、7、8或9個環組員。一項具體實施例中，單環狀基團R30之環組員數目為3、4、5、6或7；另一項具體實施例中為3、4、5或6；另一項具體實施例中為3或4；另一項具體實施例中為5、6或7；另一項具體實施例中為5或6；另一項具體實施例中為3；另一項具體實施例中為4；另一項具體實施例中為5；另一項具體實施例中為6，及雙環狀基團R30之環組員數目為6、7、8、9、10、11或12；另一項具體實施例中為6、7、8、9、10、11或12；另一項具體實施例中為6、7、8、9或10；另一項具體實施例中為7、8、9、10或11；另一項具體實施例中為7、8、9或10；另一項具體實施例中為7、8或9；另一項具體實施例中為8、9或10。一項具體實施例中，環狀基團R30之環組員數目為3至12(以碳環系環為例)與4至12(以雜環系環為例)。一項具體實施例中，該環狀基團R30為單環狀；另一項具體實施例中為雙環狀。雙環狀基團R30可為稠合環系或橋連環系或螺環狀環系。一項具體實施例中，雙環狀基團R30係稠合或橋連環系；另一項具體實施例中，其係稠合或螺環狀環系；另一項具體實施例中，其係橋連或螺環狀環系；另一項具體實施例中，其係稠合環系；另一項具體實施例中，其係橋連環系，及另一項具體實施例中，其係螺環狀環系。一項具體實施例中，該環狀基團R30 係飽和基團，亦即其環內不包含雙鍵，或其為芳香系基團，亦即若為5員單環狀芳香系雜環時，其環內包含兩個雙鍵，其雙鍵與環雜原子上之電子對一起形成6個π電子之非定域化環系，及若為苯基或6員單環狀芳香系雜環時，其環內包含三個雙鍵，或若為包含一或兩個芳香環之雙環狀基團時，其在兩個稠合環內包含2、3、4或5個雙鍵。另一項具體實施例中，R30係部份不飽和基團，亦即其在環內包含一個或多個(例如：一或兩個)雙鍵，其係用於鍵結，但在此環內不為芳香系。另一項具體實施例中，R30係飽和基團或其係部份不飽和基團；另一項具體實施例中，R30為芳香系基團或其係部份不飽和基團；另一項具體實施例中，R30係飽和基團，及另一項具體實施例中，R30為芳香系基團。
環狀基團R30可為碳環基，亦即包含0(零)個環雜原子，或雜環基，亦即包含1、2或3個相同或相異環雜原子。一項具體實施例中，R30包含0、1或2個相同或相異環雜原子；另一項具體實施例中為0或1環雜原子。另一項具體實施例中，R30包含0個環雜原子，亦即R30係碳環基。另一項具體實施例中，R30係雜環基，其包含1、2或3個相同或相異環雜原子；另一項具體實施例中為1或2個相同或相異環雜原子；另一項具體實施例中為1個環雜原子。一項具體實施例中，R30中之環雜原子係選自下列各物所組成群中：氮與氧；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氧與硫；另一項具體實施例中，其為氮原子，及另一項具體實施例中，其為氧原子。代表R30之雜環基可經由環碳原子或環氮原子鍵結基團Z。一項具體實施例中，代表R30之雜環基係經由環碳原子鍵結；另一項具體實施例中係經由環氮原子鍵結。
本發明一項具體實施例中，可代表R30且可包括在R30定義中之任一個或多個碳環基實例，及在另一項具體實施例中，自其中選出之任一個或多個R30係環烷基，如：(C3-C7)-環烷基，包括環丙基、環丁基、環 戊基、環己基與環庚基、環烯基，如：(C5-C7)-環烯基，包括環戊烯基、環己烯基與環庚烯基、聯環烷基，如：(C6-C12)-聯環烷基、苯基、茚滿基，包括茚-1-基與茚-2-基，與萘基，包括萘-1-基與萘-2-基，例如：其均可未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代。其係如上述定義，例如：有關環烷基與苯基之定義，亦適用於此等代表R30之基團。
本發明一項具體實施例中，可代表R30且可包括在R30定義中之任一個或多個雜環基實例，及另一項具體實施例中，自其中選出之任一個或多個R30係選自4員至7員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基(其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧與硫，且係經由氮原子鍵結)、6員至12員雙環狀飽和或部份不飽和雜環基(其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧與硫，且係經由氮原子鍵結)、與基團Het1、Het2與Het3，更明確言之氧雜環丁烷基(包括氧雜環丁烷-2-基與氧雜環丁烷-3-基)、四氫呋喃基(包括四氫呋喃-2-基與四氫呋喃-3-基)、四氫哌喃基(包括四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基與四氫哌喃-4-基)、氧雜環庚烷基(包括氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基與氧雜環庚烷-4-基)、氮雜環丁烷基(包括氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基與氮雜環丁烷-3-基)、吡咯啶基(包括吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基與吡咯啶-3-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基與哌啶-4-基)、氮雜環庚烷基(包括氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基與氮雜環庚烷-4-基)、嗎啉基(包括嗎啉-2-基、嗎啉-3-基與嗎啉-4-基)、硫嗎啉基(包括硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基與硫嗎啉-4-基)、哌基(包括哌-1-基與哌-2-基)、呋喃基(包括呋喃-2-基與呋喃-3-基)、噻吩(thiophenyl、thienyl)(包括噻吩-2-基與噻吩-3-基)、吡咯基(包括吡咯-1-基、吡咯-2-基與吡咯-3-基)、異唑基(包括異唑-3-基、異唑-4-基與異唑-5-基)、唑基(包括唑-2-基、唑-4-基與唑-5-基)、噻唑基(包括噻唑-2-基、噻唑-4- 基與噻唑-5-基)、吡唑基(包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基與吡唑-5-基)、咪唑基(包括咪唑基-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基與咪唑-5-基)、[1,2,4]三唑基(包括[1,2,4]三唑-1-基、[1,2,4]三唑-3-基與[1,2,4]三唑-5-基)、吡啶基(pyridinyl、pyridyl)(包括吡啶-2-基、吡啶-3-基與吡啶-4-基)、吡基(包括吡-2-基)，例如：其均未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代。上文及下文中之說明，例如：有關雜環基之一般說明與基團Het1、Het2與Het3之說明亦適用於此等代表R30之基團。
本發明一項具體實施例中，可存在於R30中之取代基R32之數目為1、2、3、4、5或6；另一項具體實施例中為1、2、3、4或5；另一項具體實施例中為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1。另一項具體實施例中，R30係未經取代。
本發明一項具體實施例中，R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34、-CN與-C(O)-N(R35)-R36；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-C(O)-N(R35)-R36；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、 -O-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-C(O)-N(R35)-R36；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R33)-R34；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34與-C(O)-N(R35)-R36；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34、-CN與-C(O)-N(R35)-R36；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基與-O-(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-N(R33)-R34；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-OH、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R33)-R34；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R33)-R34與-C(O)-N(R35)-R36：另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-OH、-O-(C1-C4)-烷基與-O-(C3-C7)-環烷基。一項具體實施例中，代表R31之鹵素係選自下列各物所組成之群中：氟與氯；另一項具體實施例中，代表R31之為鹵素為氟。
本發明一項具體實施例中，R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、 (C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH、=O與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH與=O；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37與-OH；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與-OH；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C3-C7)-環烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-OH；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物 所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：-OH與-O-(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，R32為-OH。另一項具體實施例中，R32係選自下列：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH、=O與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-OH、=O與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH與=O；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)- 環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基與-OH；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基與-OH；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與(C3-C7)-環烷基與-C(O)-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH與-O-(C1-C4)-烷基；及另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-OH與-O-(C1-C4)-烷基。
一項具體實施例中，與R30中環氮原子鍵結之取代基R32係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39與-(C1-C4)-烷基-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-O-R37；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-O-R37。一項具體實施例中，出現在環狀基團R30中之側氧基取代基(=O)數目不超過2個；另一項具體實施例中為不超過1個。一項具體實施例中，代表R32之鹵素係選自下列各物所組成之群中：氟與氯；另一項具體實施例中，代表R32之鹵素為氟。另一項具體實施例中，與R30中環氮原子鍵結之取代基R32係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39與-C(O)-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)- 環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37與-C(O)-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37與-C(O)-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基與-C(O)-(C1-C4)-烷基。一項具體實施例中，出現在環狀基團R30中之側氧基取代基(=O)R32數目不超過2個；另一項具體實施例中為不超過1個。一項具體實施例中，代表R32之鹵素係選自下列各物所組成之群中：氟與氯；另一項具體實施例中，代表R32之鹵素為氟。
本發明一項具體實施例中，R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與(C1-C2)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氫與甲基。另一項具體實施例中，任一個基團R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43係與任何其他基團氫分別獨立；另一項具體實施例中，其為(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中為(C1-C3)-烷基；另一項具體實施例中為(C1-C2)-烷基；及另一項具體實施例中為甲基。
本發明一項具體實施例中，任何出現之R50係與其他出現之R50分別獨立，其係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-CN；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-O-(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：鹵素與-CN；另一項具體實施例中，係選自鹵素所組成群中。一項具體實施例中，與基團Het2或Het3中環氮原子鍵結之基團R50係選自(C1-C4)-烷基所組成之群中。一項具體實施例中，每次出現之R50中代表R50或出現在R50中之(C1-C4)-烷基，與其他出現時分別獨立，係選自：(C1-C3)-烷基；另一項具 體實施例中，選自(C1-C2)-烷基；及另一項具體實施例中，其為甲基。
基團Het1可包含4、5、6或7個環組員。本發明一項具體實施例中，Het1為4員至6員；另一項具體實施例中為5員或6員；另一項具體實施例中為6員。一項具體實施例中，Het1包含1個環雜原子。一項具體實施例中，Het1中之環雜原子係選自下列各物所組成群中：氮與氧；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氧與硫；另一項具體實施例中為氮原子；及另一項具體實施例中為氧原子。一項具體實施例中，自其中選出之任一個或多個Het1之雜環實例為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、四氫硫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基與哌基。一項具體實施例中，基團Het1中視需要選用之取代基數目為1、2、3或4；另一項具體實施例中為1、2或3；另一項具體實施例中為1或2；另一項具體實施例中為1；及另一項具體實施例中，Het1係未經取代。一項具體實施例中，與Het1中環氮原子鍵結之取代基係選自(C1-C4)-烷基所組成群中。
基團Het2可包含4、5、6或7個環組員。本發明一項具體實施例中，Het2為4員至6員；另一項具體實施例中為5員或6員；另一項具體實施例中為5員；另一項具體實施例中為6員。一項具體實施例中，Het2係飽和或芳香系之基團；另一項具體實施例中為飽和基團；另一項具體實施例中為芳香系基團。一項具體實施例中，Het2包含1個環雜原子。一項具體實施例中，Het2中環雜原子係選自下列各物所組成群中：氮與氧；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氮與硫；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氧與硫；另一項具體實施例中，其為氮原子；另一項具體實施例中，其為氧原子；及另一項具體實施例中，其為硫原子。一項具體實施例中，自其中選出任一個或多個Het2之雜環實 例為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫哌喃基、氧雜環庚烷基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫硫哌喃基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、吡咯基、哌啶基、吡啶基、氮雜環庚烷基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、嗎啉基、硫嗎啉基與哌基。
本發明一項具體實施例中，基團Het3為5員；另一項具體實施例中為6員。一項具體實施例中，Het3包含1或2個相同或相異環雜原子；另一項具體實施例中為1個環雜原子。一項具體實施例中，Het3之環雜原子係選自下列各物所組成群中：氮與氧；另一項具體實施例中，係選自下列各物所組成群中：氮與硫；另一項具體實施例中為氮原子；及另一項具體實施例中，其為硫原子。一項具體實施例中，自其中選出任一個或多個Het3之雜環實例係呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、[1,2,4]三唑基、唑基、異唑基與噻唑基。
本發明之主題係所有式I化合物，其中任何一或多種結構元素(如：基團、殘基、取代基與數量)係如該等元素之任何明確具體實施例或定義所界定，或具有本文所述及元素實例之一或多種明確定義，其中化合物或元素之一或多種定義與/或元素之明確具體實施例與/或明確定義之所有組合均為本發明之主題。有關所有此等式I化合物、所有其立體異構型與立體異構型依任何比例形成之混合物、與其醫藥上可接受之鹽類均為本發明之主題。
有關本發明明確具體實施例所定義任何結構元素或此等元素之定義之本發明化合物實例可述及式I化合物，其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物，與其醫藥上可接受之鹽類，其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5員或6員單環狀芳香系之雜環基團，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，其均係未經取代或經一或多個相同 或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5員至8員單環狀之不飽和環，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R6與R7分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)- 環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15係選自下列各物所組成之群中：苯基與Het3，其中苯基與Het3均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3員至12員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-CN；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4員至7員單環狀飽和之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4員至7員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1 或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；Het3係5員或6員單環狀芳香系雜環基團，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
另一項此等實例，可述及式I化合物，其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物，與其醫藥上可接受之鹽類，其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5員單環狀芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與硫，並經由環碳原子鍵結，其均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-O-(C1-C4)-烷基；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、 -O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5員至7員單環狀之不飽和環，其包含0、1或2個氧原子作為環雜原子，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；基團R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15係苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3員至12員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基 -N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40與R41分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4員至7員單環狀飽和之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4員至7員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
另一項此等實例，可述及式I化合物，其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物、與其醫藥上可接受之鹽類，其中Ar係苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0與1；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14與(C1-C4)-烷基； R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素與-O-(C1-C4)-烷基；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5員至7員單環狀不飽和環，其包含0、1或2個氧原子作為環雜原子，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；基團R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14係選自下列各物所組成之群中：(C3-C7)-環烷基、苯基與Het2，其中(C3-C7)-環烷基係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3員至10員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷 基與-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40與R41分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4員至7員單環狀飽和之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4員至7員單環狀飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
另一項此等實例，可述及式I化合物，其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物、與其醫藥上可接受之鹽類，其中Ar係苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0與1；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結與O；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素； R3係選自下列各物所組成之群中：H、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基；R30係3員至7員單環狀飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH與=O；R37、R38與R39分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；其中所有環烷基可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
本發明之主體亦係式I化合物，其係選自本文所揭示明確式I化合物，或係本文所揭示任一種明確式I化合物，不論其是否呈游離化合物與/或明確鹽，或其醫藥上可接受之鹽，其中式I化合物若可行時，係呈其立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物成為本發明之主題。例如：本發明主題係選自下列各物所組成之群中之式I化合物：N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，2-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺醯胺， 5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，4-{6-[4-(2,5-二氟-苯磺醯基胺基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸乙酯，N-[4-(3-胺基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-甲基-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2- 氟-苯磺醯胺，5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-環丁基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2-氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺， 2,5-二氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2-氟-5-甲基-N-{4-[3-甲基-4-(嗎啉-2-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-{4-[4-(3-胺基甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，2-氟-N-{4-[4-(哌啶-4-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(3-胺基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺醯胺，N-{4-[3-胺基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[3-胺基-4-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺， 2-氰基-5-甲基-N-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺醯胺，2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺，與5-氯-2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，及/或選自下列：N-{4-[4-(1-環丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，5-氯-N-{4-[4-(1-環丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯 基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，與2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺醯胺，或其係任一種此等化合物、與其醫藥上可接受之鹽類。
本發明另一項主題為下文說明之式I化合物製法且可經由該製法製得式I化合物與出現在其合成過程中之中間物、與其鹽類。式I化合物可採用熟悉此相關技術者本身已知之製程與技術製備。通常，式I吡唑并[3,4-d]嘧啶與吡唑并[4,3-c]吡啶化合物可於例如：會聚合成法中，連接兩個或多個由式I經過逆合成法衍生之片段而製成。更明確言之，可使用合適之經取代之起始物1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與1H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作為製備式I化合物之建構嵌段，其可由合適之前體化合物合成，可以引進各種不同取代基進入1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環系之各種不同位置，其可經進一步化學修飾，最後達成具有所需取代型態之式I化合物。合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶與1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環系時，可採用文獻上有關吲唑之製程與轉化法製備。許多有關吲唑化學之詳細內容與參考文獻及其製法之合成製程之說明可參見J.Eiguero述於”高級雜環化學II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)”，A.Katritzky、Ch.Rees、E.Scriven編輯，Elsevier 1996,Vol.3；W.Stadlbauer述於Houben-Weyl之”有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie)”，德國Stuttgart市Georg Thieme Verlag出版社，1994,Vol.E8b,Hetarene；W.Stadlbauer述於Houben-Weyl之”合成科學(Science of Synthesis)，德國Stuttgart市Georg Thieme Verlag出版社，2002,vol.12.2,227-324。合成式I化合物所使用之起始物可自商品取得或可依據文獻或本文中說明之製程或依類似製程製備。
一種製備式I化合物之合成法為由式II化合物與式III化合物反應，產生式IV化合物，其已成為最終式I化合物或其再轉化成所需之最終式I化合物。
更明確言之，尤其當式I化合物中之基團R1為氫或可視需要經取代之烷基時，根據此製法製備式II化合物之方法係由式V化合物與式VI肼反應，由所得之式II化合物與式III化合物反應，得到式IV化合物，其可成為最終式I化合物，並可視需要轉化式IV化合物形成式I化合物。
另一種製備式IV化合物之方法係先由式V化合物與式III化合物反應，得到式VII化合物，再由式VII化合物與式VI肼反應。
另一種製備式I化合物(特定言之其中基團R1經由氮原子鍵結1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環系之化合物)之合成法，明確言之製備其中R1為胺基之化合物之方法中，式X化合物之製法係由式VIII化合物與式VI肼反應，所得之式IX化合物再與式III化合物，得到式X化合物，其可為最終式I化合物，並可視需要轉化式X化合物成為式I化合物。
另一種製得式X化合物之方法為由式VIII化合物先與式III化合物反應，得到式XI化合物，再由式XI化合物與式VI肼反應。
亦可製得式XI中X為N之化合物(亦即式XV化合物)，特定言之其中基團-Z-R3為氫或經由碳原子鍵結1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之基團之化合物，其係由式XII脒與式XIII之2-氰基-丙烯酸酯反應，其中R70為烷基，如：(C1-C2)-烷基，如：甲基或乙基，產生式XIV化合物，再轉化式XIV化合物形成式XV化合物。
另一種製備式I化合物之方法係始於式XVI化合物，其係與式XVII化合物反應，得到式II化合物，其再與式III化合物反應，得到式IV化合物，其可成為最終式I化合物或可視需要轉化式I化合物。
式II至XVII化合物中之基團X、Z、R1、R2與R3與數字n係如式I化合物中之定義，其中某些例子中，其定義可能如上述更明確說明，此外官能基亦可呈保護型或呈前體基團型，隨後再轉化成最終基團。
式II、V、VIII、IX與XVI中之基團G1係脫離基，其可於鈴木 型反應(Suzuki-type reaction)或史迪耳型反應(Stille-type reaction)中被置換，如：鹵原子(特定言之溴或氯)，或磺醯基氧基(特定言之三氟甲磺醯基氧、甲磺醯基氧、苯磺醯基氧或甲苯磺醯基氧(4-甲基苯磺醯基氧))。
式V、VII、VIII、XI與XV化合物中之基團G2可與基團G1相同或相異且為脫離基，如：鹵原子(特定言之溴或氯)，或磺醯基氧基(特定言之三氟甲磺醯基氧、甲磺醯基氧、苯磺醯基氧或甲苯磺醯基氧)、或烷基硫基(特定言之甲基硫基或乙基硫基)。
式II、IV、VI、IX、X與XVI化合物中之基團G3可為氫，以式VI化合物為例，則為肼，或其可為保護基，其適合保護1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶環系或類似環系(如：吡唑環系)中之環氮原子，例如，如：四氫哌喃-2-基、第三丁氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲基或經取代之苯甲基(如：4-甲氧基苯甲基或2,5-二甲氧基苯甲基)。
式III、IV、VII、X、XI、XII、XIV與XV化合物中之基團G4可成為如式Ar-S(O)2-NH-之所需最終磺醯胺基，其中Ar係如式I化合物之定義，此外亦可為呈保護型或呈前體基團型之官能基，隨後再轉化成最終基團。G4亦可為可在合成法之適當階段轉化成如式Ar-S(O)2-NH-之所需最終磺醯胺基團之基團，例如：在式IV與X中，如：硝基之前體基團可以還原成胺基，或如第三丁氧基羰基胺基或苯甲基氧羰基胺基之受保護胺基可以脫除保護基，形成胺基或游離胺基，該胺基再於標準條件下與式Ar-S(O)2-Cl磺醯氯反應，轉化成基團Ar-S(O)2-NH-。
式III化合物之基團G5係三烷基錫烷基，例如：三((C1-C4)-烷基)錫烷基，或二羥硼酸基(-B(OH)2)或二羥硼酸酯基或環狀二羥硼酸基酯基(例如：-B(O-(C1-C4)-烷基)2基團或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)，特定言之二羥硼酸基或二羥硼酸酯基或環狀二羥硼酸酯基，其可以進行鈴木型反應或史迪爾型反應，使式II、V、VIII與IX化合物與式III化合物偶 合。
式XIII化合物之基團G6係脫離基，如：鹵原子)(特定言之氯)或烷基氧基(特定言之(C1-C2)-烷基氧基，如：乙氧基或甲氧基)。式XIII化合物之製法可由改包含羥基替代基團G6之各化合物經過鹵化反應，例如：使用氯化劑(如：草醯氯或磷醯氯)處理，或進行烷化反應，例如：使用三氟甲磺酸烷基酯處理，或由氰基-乙酸烷基酯與例如：原羧酸酯縮合。
式XVI化合物中之基團G7可與式XVI化合物之基團G1相同或相異，且同樣係脫離基，如：鹵原子，特定言之氯。基團G1與G7之不同反應性可在即使其為相同基團之情況下(例如：均為氯時)進行選擇性反應。
當式XVII化合物中之基團Z為O、S或N(R10)時，式XVII化合物中之基團G8可為氫，且此時，在親核性取代反應中由基團Z置換式XVI化合物中之基團G7，或其可為含金屬基團，如：三烷基錫烷基，例如：三((C1-C4)-烷基)錫烷基，或為鹵化鎂基團ClMg或BrMg且因此式XVII化合物即可為格林納化合物(Grignard compound)，或為鋰且式XVII化合物即可為有機鋰化合物，例如：當式XVII化合物之基團Z係直接鍵且R3不同於氫時。
合成式I化合物之起始物、及所使用與/或所製得之中間物亦可呈鹽型，例如：若為鹼性化合物時，可呈酸加成鹽。中間物亦可呈另一種互變異構型，例如：以其中G3為氫之式II或IX化合物為例，其可呈各2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或2H-吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物型，其中在式II化合物中與吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶環系位置1之環氮原子鍵結之可移動氫原子係與吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶環系之位置2環氮原子鍵結。
式V、VII、VIII與XI化合物與式VI肼之反應通常在質子性或 非質子性溶劑中，如：水、醇(如：甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇、2-甲基丁烷-2-醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇)、烴類(如：苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯)、腈類(如：乙腈)、醚類(如：四氫呋喃或二乙二醇二甲醚(二(2-甲氧基乙基)醚))、醯胺類(如：二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基乙醯胺)、亞碸類(如：二甲亞碸)、或胺類(如：吡啶)、或溶劑之混合物中，於20℃至約200℃之溫度下，例如：約80℃至約120℃之溫度下進行。反應時間通常為約30分鐘至約48小時，例如：約5小時至約16小時，端賴特定例子與所選擇溫度範圍而定。該反應亦可改用微波爐替代傳統加熱法，利用微波輻射，在約60℃至約200℃之溫度下，例如：約80℃至約120℃之溫度下進行。此時，反應時間通常為約5分鐘至約12小時，例如：約10分鐘至約3小時，端賴特定例子與所選擇溫度範圍而定。式VI化合物可呈游離型使用，亦即非鹽型，例如：呈含於溶劑(如：乙醇或異丙醇)中之溶液型，或呈酸加成鹽型，例如：與鹽酸形成之鹽型。若使用鹽型時，其可先轉化成游離型後再反應或於原位，與例如：有機或無機鹼(如：胺類，如：三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎啉或1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)、烷醇鹽(如：甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、第三丁醇鉀)、胺化物類(如：二異丙基胺化鋰或胺化鈉)、或鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)反應。
式II、V、VIII與IX化合物與式III中G5係二羥硼酸基或二羥硼酸酯基或環狀二羥硼酸酯基之化合物之反應係鈴木型反應，且通常在催化性鈀化合物之存在下進行，例如：鈀(II)鹽，如：乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)，其可在膦(如：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵、三環己基膦或三苯基膦)、或鈀錯合物(如：肆(三苯基膦)鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵-氯化鈀(II)、鈀(0)雙(三-第三丁基膦)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II))之存在下，且宜在鹼(例如：鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬磷酸鹽，如：碳酸銫、碳酸鈉或磷酸三鉀)之存在下， 於惰性溶劑(如：烴類(如：苯、甲苯或二甲苯)、或醚類(如：四氫呋喃(THF)、二烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME))或水、或溶劑之混合物中，於約20℃至約200℃之溫度下，例如：約80℃至約120℃之溫度下進行。反應時間通常為約30分鐘至約48小時，例如：30分鐘至約16小時，端賴特定例子與所選擇溫度範圍而定。除非採用水作為溶劑，否則此等有關鈴木型反應之說明實質上亦適用於與式III中G5係三烷基錫烷基之化合物之反應，亦即史迪爾型反應。
式XII化合物與式XIII化合物反應得到式XIV化合物之過程係合成嘧啶衍生物之標準反應，通常在鹼之存在下(例如：鹼金屬醇鹽(如：乙醇鈉)或鹼金屬氫氧化物(如：氫氧化鈉))，於惰性溶劑(如：醇類(如：甲醇或乙醇))或水中，於約20℃至約100℃之溫度下進行，端賴特定例子而定，如：所使用式XIII化合物之性質。式XIV化合物中之羥基(其亦可在互變異構型中呈側氧基存在)轉化成式XV化合物之脫離基G2之反應同樣係標準反應，且其進行方式為例如：當式XV化合物中之G2為氯時，則使用氯化劑(如：磷醯)處理式XIV化合物，通常使用過量氯化劑，且在回流溫度下，宜在三級胺(如：N,N-二甲基苯胺)之存在下進行。
式XVI化合物與式XVII化合物反應得到式IV化合物之反應條件係依特定例子而定。若使用式XVII中Z為O、S或N(R10)及G8為氫之化合物時，其與式XVI化合物之反應宜在鹼(例如：三級胺(如：乙基二異丙基胺或三乙胺)或鹼金屬氫化物(如：氫化鈉)或鹼金屬碳酸鹽(如：碳酸銫))之存在下，於惰性溶劑中(如：氯化烴(如：二氯甲烷)、醚類(如：THF)或腈類(如：乙腈))或於過量之式XVII化合物中，於約0℃至約60℃之溫度下，例如：約20℃至約40℃之溫度下進行。若使用式XVII中Z為直接鍵結，R3不為氫及G8係含金屬基團(如：三烷基錫烷基或鹵化鎂基團)時，其與式XVI化合物之反應則分別為史迪爾型反應或格林納型反應，該反應可在此 等型態反應之一般條件下進行，例如：若進行史迪爾型反應時，其係如上述式II與III化合物之反應之明確說明，於惰性溶劑中(如：烴或醚類)，於催化性鈀化合物之存在下進行，或若為格林納型反應時，則於醚類(如：THF)中，於約-80℃至約40℃之溫度下進行。
此外，為了得到所需之式I化合物，在1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶或1H-吡唑并[4,3-c]吡啶合成法期間引至環系中之官能基可經過許多各種不同反應進行化學修飾，因此得到所需之基團。例如：位置4帶有氫原子之式I化合物亦可由此位置帶有酯基之各化合物進行皂化反應後進行脫羧基化反應製得。鹵原子可例如：依據文獻中說明之習知製程引進。式I化合物之芳香系結構之氟化反應可使用各種不同試劑進行，包括例如：N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸鹽。可與元素態鹵素反應或例如：使用N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺及熟悉此相關技術者習知之許多其他試劑，進行氯化、溴化或碘化反應。可採用本身已知之方法，藉由選擇性鹵素/金屬交換反應，或藉由選擇性氫/金屬交換之金屬化反應，及隨後與許多種親電子物反應，可引進各種不同取代基。其中鹵素原子、轉化成例如：三氟甲磺酸根或九氟甲磺酸根之羥基、或轉化成重氮鎓鹽之一級胺基可直接或在轉化成相應錫烷酸根或二羥硼酸或二羥硼酸酯後，再轉化成各種不同其他基團，如，例如：-CN、-CF3、-C2F5與醚、酸、醯胺、胺、烷基或芳基。此等轉化反應宜亦採用由過渡金屬媒介之反應進行，如：鈀或鎳觸媒或銅鹽，其係說明於例如：Diederich,F.等人之”金屬催化之交叉偶合反應(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions)”，Wiley-VCH,1998；Beller,M.等人之”有機合成法之過渡金屬(Transition Metals for Organic Synthesis)”,Wiley-VCH,1998；Tsuji,J.,“鈀試劑與觸媒(Palladium Reagents and Catalysts)”,Wiley,1996；Hartwig,J.,Angew.Chem.1998,110,2154；Farina,V.等人之”史迪爾反應(The Stille Reaction)”,Wiley,1994；Buchwald,S.等人 之J.Am.Chem.Soc.2001,123,7727；Buchwald,S.等人之Organic Lett.2002,4,581；Netherton,M.R.等人之”有機金屬化學專論(Topics in Organometallic Chemistry)”2005,14,85-108；Littke,A.F.等人之Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,4176-4211；Muci,A.R.等人之”現代化學專論(Topics in Current Chemistry)”2002,219,131-209。硝基可使用各種不同還原劑(如：硫化物、連二亞硫酸鈉、複合氫化物)或採用催化性氫化法還原成胺基。硝基之還原法亦可與另一個官能基之反應同時進行，例如：當由如：氰基之基團與硫化氫反應時或當氫化某一基團時。胺基(包括代表R1之胺基)可依據標準製程修飾，例如：與可視需要經取代之烷基鹵化物(如：氯化物、溴化物或碘化物)或磺醯基氧化合物(如：甲苯磺醯基氧、甲磺醯基氧或三氟甲基磺醯基氧化合物)，較佳在鹼(如：碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉或第三丁醇鉀)之存在下進行烷化反應，或由羰基化合物進行還原性胺化反應，或與活化羧酸衍生物(如：醯基氯、氫化物、活化酯，等等)進行醯化反應，或與羧酸於活化劑之存在下反應，或與磺醯氯進行磺醯基化反應。酯基可水解成相應羧酸，其經過活化後可再於標準條件下與胺反應。酯或酸基團可進一步採用許多標準製程還原成相應醇類，然後烷化所得羥基化合物。可以裂解例如：苯甲基氧基之醚基或其他容易裂解之醚基，得到羥基，其再與各種不同製劑(例如：醚化劑或活化劑)反應，以其他基團置換羥基。羥基亦可在光延反應(Mitsunobu reaction)之習知反應條件下與各種不同反應對象反應(Mitsunobu,O.,Synthesis 1981,1)，或採用熟悉此相關技術者已知之其他製程轉化成脫離基。
上述轉化官能基之反應一般詳細說明於例如：有機化學教科書中，如：M.Smith,J.March之”馬奇之高級有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)”,Wiley-VCH,2001，及Houben-Weyl之”有機化學方法(Methoden der Organischen Chemie)”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart，德國；” 有機反應(Organic Reactions)”,John Wiley & Sons,New York；R.C.Larock之”有機轉化法精解(Comprehensive Organic Transformations)”,Wiley-VCH,第2版(1999)；B.Trost,I.Fleming(編輯)”，有機合成法精解(Comprehensive Organic Synthesis)”,Pergamon,1991；A.Katritzky,C.Rees,E.Scriven之”雜環化學精解II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)”,Elsevier Science,1996；例如：可參見其中反應之詳細內容與原始文獻。基於本例中官能基係出現在吡唑并[3,4-d]嘧啶或吡唑并[4,3-c]吡啶化合物中，有些例子可能必需採用特定反應條件或從各種不同試劑中選擇原則上可用於轉化反應之特定試劑，或採用特定方法來達成所需轉化反應，例如：使用保護基技術，其係一般所採用且係熟悉此相關技術者習知者。
製備式I化合物期間，通常為了減少或預防各合成步驟中不需要之反應或副反應，適宜或必需使用適合特定合成問題之保護基暫時阻斷官能基，或使其呈前體基團型或以前體基團型引進官能基，稍後再轉化成所需之官能基。此等策略係熟悉此相關技術者習知且說明於例如：Greene與Wuts之”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)”,Wiley,1991或P.Kocienski之”保護基(Protecting Groups)”,Thieme 1994。前體基團實例為氰基與硝基。氰基可在後來步驟中經過水解，轉化成羧酸衍生物，或還原成胺基甲基。硝基可經還原法(如：催化性氫化法)轉化成胺基。可述及之保護基實例為苯甲基保護基，例如：羥基化合物之苯甲基醚及羧酸之苯甲基酯，其中之苯甲基可於鈀觸媒之存在下，採用催化性氫化法脫除；第三丁基保護基，例如：羧酸之第三丁酯，其中之第三丁基可經過三氟乙酸之處理而脫除；醯基保護基，例如：羥基化合物與胺基化合物之酯與醯胺，其亦可利用酸性或鹼性水解法裂解；或烷氧基羰基保護基，例如：胺基化合物之第三丁氧基羰基衍生物，其亦可使用三氟乙酸處理而裂解。式I化合物亦可採用固相技術製備。此等合成方法，固相亦可視為具 有保護基之方式，且從固相上裂解即如同脫除保護基。此等技術之用法係熟悉此相關技術者已知者(參見Burgess,K.(編輯),”固相有機合成法(Solid Phase Organic Synthesis)”,New York,Wiley,2000)。例如：酚系羥基可附接三苯甲基-聚苯乙烯樹脂，其作為保護基，在後來之合成步驟中使用三氟乙酸或另一種酸處理，從樹脂上裂解該分子。
如同一般及適用於式I化合物合成過程所進行之所有反應，適用於明確製程之條件之適當詳細說明，包括溶劑、鹼或酸、溫度、添加順序、莫耳比例與其他參數，均係熟悉此相關技術者依據起始化合物與目標化合物之特性及特定例子之其他特性即可進行例行選擇。熟悉此相關技術者亦已知，並非本文說明之所有製法均可依相同方式適合製備所有式I化合物與其中間物，且必需進行修改。所有製備式I化合物之製程中，反應混合物之操作法與產物之純化法均依據熟悉此相關技術者習知之方法進行，其包括例如：使用水中止反應混合物、調整某些pH、沉澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾與層析。可用於合成式I化合物之其他方法實例可述及例如：利用微波協助加速反應、促進或進行反應，如說明於Lidstrom,P.等人之Tetrahedron 57(2001),9225，與最新之分離技術，如：製備性高效液相層析法(HPLC)，其可用於分離可能出現在任何反應中之位置異構物之混合物。亦可採用習知方法判別產物特徵，如：NMR、IR與質譜儀。
本發明另一個主題為式I化合物合成法之新穎起始化合物及中間物，包括式II至XVII化合物，其中基團X、Z、R1至R3、G1至G8與數字n均如上述定義，其係呈其任何立體異構型或立體異構型依任何比例形成之混合物、與其鹽類，及其作為合成中間物或起始化合物之用途。上文中有關式I化合物之所有一般說明、具體實施例之明確說明及數字與基團之定義均對應地適用於該中間物與起始化合物。特定言之，本發明主題之一係本文說明之新穎明確起始化合物與中間物。不論其是否說明其為游離 化合物與/或特定鹽，呈游離化合物型與其鹽型均為本發明之主題，且若說明特定鹽時，亦包括此特定鹽型。
本發明化合物為SGK抑制劑，其可以抑制病症之SGK活性過度或不當，因此適合預防與醫療上文及下文說明之疾病。特定言之，其為SGK-1酵素之高度活性抑制劑。其係選擇性SGK-1抑制劑，因為其不會實質抑制或促進其他不希望受到活化或抑制之酵素或受體之活性。式I化合物之活性可以在例如：下文說明之分析法或熟悉此相關技術者已知之其他活體外、離體或活體內分析法中決定。例如：可測定化合物抑制SGK酵素之能力之方法可以類似彼等說明於Perrin,D.等人之”毛細管微流體電泳位移分析：應用於藥物開發之酵素分析法(Capillary microfluidic electrophoretic mobility shift assays：application to enzymatic assays in drug discovery)”,Expert Opin.Drug Discov.2010,5,51-63與下文說明之分析法。有關SGK-1抑制活性之本發明一項具體實施例包括依下文所說明分析法測定SGK-1抑制性之IC50值<1μM之化合物，另一項具體實施例中為<0.1μM，另一項具體實施例中為<0.01μM，且在進一步具體實施例中，其實質上不影響其他不希望受到活化或抑制之酵素或受體之活性。化合物於細胞條件下對SGK-1所介導肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)磷酸化之抑制能力之測定方法係類似彼等以下說明之方法：Sakoda,H.等人之”Akt及血清-與糖皮質激素-調節激酶於葡萄糖代謝、DNA合成與致癌活性上之不同角色(Differing Roles of Akt and Serum- and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism,DNA Synthesis,and Oncogenic Activity)”,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807，及下文說明之方法。化合物對細胞單層中依賴SGK1活化上皮Na+通道(ENaC)電流之抑制能力之測定方法係類似以下說明之方法：Alvarez de la Rosa,D.等人之”SGK於A6細胞中對上皮鈉通道之激素調節作用之影響(Role of SGK in hormonal regulation of epithelial sodium channel in A6 cells)”,Am.J.Physiol.Cell Physiol.2003,284,C404-C414)”；Alvarez de la Rosa,D.等人之”SGK1於A6細胞中對上皮鈉通道之調節機轉(Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6 Cells)”,J.Gen.Physiol.2004,124,395-407，及下文說明之分析法。本文中不當之SGK-1活性係指偏離所期望正常SGK-1活性之任何SGK-1活性。不當之SGK-1活性可能呈現例如：活性異常提高，或SGK-1活性之時間與/或控制異常。此等不當活性可能源於例如：蛋白質激酶之過度表現或突變而造成不當或失控之活化。作為SGK-1抑制劑之式I化合物與其醫藥上可接受之鹽通常適合預防與/或治療受到SGK-1酵素之不當活性影響或達到不期望之程度之病症，或可藉由抑制SGK-1酵素或降低其活性而受到有利影響之病症，或用於預防、減輕或治癒醫師希望抑制SGK-1或降低其活性之病症。
本發明化合物基於其藥理性質而適合治療涉及SGK酵素活性加強之所有病變發展，包括例如：引言中說明之適應症。本發明特定言之係有關一種以式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於治療退化性關節病變與退化性軟骨變化，包括骨關節炎、非炎性骨關節病(osteoarthrosis)、類風濕性關節炎、椎關節病、關節創傷後之軟骨溶解病、及半月板或髕骨受傷或韌帶撕裂後之長期關節無法活動；結締組織病變，如：膠原蛋白病、牙周病、傷口癒合異常；糖尿病，包括糖尿病、糖尿病性腎病變、糖尿病性神經病變、糖尿病性血管病與微血管病；肥胖症、代謝症候群(血脂異常)、全身性與肺部高血壓、腦梗塞、心血管疾病(包括心肌梗塞後之心纖維化、心臟肥大與心臟衰竭)、動脈硬化、腎疾病(包括腎絲球硬化症、腎硬化症、腎炎、腎病變與電解質排泄病變)、與任何型式之纖維化與發炎過程(包括肝硬化、肺纖維化、纖維化胰炎、風濕症、關節炎、痛風、克隆氏症(Crohn's disease)、慢性支氣管炎、放射性纖維化、硬化性皮炎、囊性纖維化、結疤形成與阿茲海默症；疼痛，包括急性疼痛，如：受傷後疼痛、手術後疼痛、 與痛風急性發作相關之疼痛、及顎骨干預手術後之急性疼痛，與慢性疼痛，如：與慢性肌肉骨骼疾病相關之疼痛、背痛、與骨關節炎或類風濕性關節炎相關之疼痛、與發炎相關之疼痛、截胺疼痛、與多發性硬化相關之疼痛、與神經炎相關之疼痛、與癌瘤及肉瘤相關之疼痛、與AIDS相關之疼痛、與化療相關之疼痛、三叉神經痛、頭痛、偏頭痛、頭部疼痛(cephalalgia)、神經病變性疼痛與帶狀疱疹後神經痛；運動系統之慢性病變，如：發炎、免疫性或代謝性之相關急性與慢性關節炎、關節病變、肌痛與骨代謝作用紊亂；胃潰瘍，尤指由壓力引起之型式；耳鳴、細菌感染、青光眼、白內障；血液凝固病變，包括血纖維蛋白原異常、血中前轉換素低下症、B型血友病、斯圖亞特因子缺陷症(Stuart-Prower defect)、凝血酶原複合物缺陷症、消耗性凝血病、纖維蛋白溶解、免疫性凝血病變或複雜凝血病變；及用於腫瘤療法，包括抑制腫瘤細胞生長與腫瘤轉移；用於抗感染療法；用於提高學習能力與注意力；用於對抗細胞老化與壓力，因此可延長壽命與老年適應性；及用於神經元激發狀態，包括癲癇與拉弗拉型(Lafora type)進展性陣攣癲癇(拉弗拉病(Lafora disease))。咸了解，本文中治療疾病一般係指治療已有之病理變化或器質性功能失常或目標在於緩解、減輕或治癒已有之症狀，及亦指預防或防止已有之病理變化或器質性功能失常或症狀，其對象為容易感受及需要接受此等預防或抑制其發生或減輕其發生之人類或動物。例如：具有容易罹患心肌梗塞病史之患者可藉由預防性或防止性醫學治療來防止心肌梗塞之發生或復發或降低其程度與後遺症。本發明一項具體實施例中，疾病之處理法係治療已有之病理變化或功能失常，另一項具體實施例中為預防或防止病理變化或功能失常。急性病例及慢性病例均可能需要該疾病處理法。
式I化合物與其醫藥上可接受之鹽因此可用於動物，特定言之哺乳動物，明確言之人類，以其本身、彼此之混合物或呈醫藥組成物之型 式作為醫藥或藥品使用。本發明之主題亦為式I化合物與其醫藥上可接受之鹽作為醫藥之用途。本發明之主題亦為醫藥組成物與藥品，其包含針對所需用途之有效量之至少一種式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽作為活性成份，及醫藥上可接受之載劑，亦即一或多種醫藥上無害或無危險之媒劑與/或賦形劑，與可視需要選用之一或多種其他醫藥活性化合物。
本發明之主題亦為式I化合物與其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療上文或下文說明之疾病，包括治療所述及之任一種疾病，例如：治療退化性關節病變、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞，其中疾病之處理法包括如上述之治療與預防法，或作為血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)之抑制劑使用。本發明之主題亦為以式I化合物與其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上之用途，供治療上文或下文所述之疾病，包括治療所述及之任一種疾病，例如：治療退化性關節病變、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞，其中疾病之處理法包括如上述之治療與預防法；或抑制血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)之醫藥。本發明之主題亦為治療上文或下文所述疾病之方法，包括治療所述及之任一種疾病，例如：治療退化性關節病變、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞，其中疾病之處理法包括如上述之治療與預防法；及抑制血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)之方法，其包括對有此需要之人類或動物投與有效量之至少一種式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽。
式I化合物與其醫藥上可接受之鹽、與含其之醫藥組成物與醫藥可經腸式投藥，例如：呈丸劑、錠劑、包覆錠劑、包衣錠劑、粒劑、硬式與軟式明膠囊、溶液、糖漿、乳液、懸浮液、氣霧劑混合物或栓劑經口或直腸投藥，或非經腸式。非經腸式投藥法可呈注射液或輸注液、微膠囊、 植入物或桿狀物，採用例如：經靜脈內、經關節內、腹膜內、肌內或皮下投藥，或呈例如：油膏、溶液或酊劑經皮下、穿皮式或局部投藥，或呈例如：氣霧劑或鼻噴液依其他方式投藥。較佳投藥型式將依特定病例而定。
適合穿皮式投藥之合適醫藥調配物可呈藥膏，與接受者之表皮緊密接觸，供長期投藥。供局部投藥之調配物，可使用如：油膏、乳霜、懸浮液、洗液、粉劑、溶液、糊劑、凝膠、噴液、氣霧劑或油類。治療眼睛或其他外部組織，例如：口與皮膚時，合適調配物為例如：局部用油膏或乳霜。若為油膏，活性成份可使用石蠟性或水混溶性乳霜基質。或者，活性成份可使用水包油性乳霜基質或油包水性基質調配成乳霜。適合局部施用至眼睛之醫藥調配物包括眼滴劑，其中由活性成份溶解或懸浮於合適載劑中，特定言之水性溶劑中。
根據本發明醫藥組成物係依本身已知且熟悉此相關技術者習知之方式製備，其係混合一或多種醫藥上可接受之惰性無機與/或有機媒劑與賦形劑與一或多種式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽，並製成可用於人類醫學或獸醫學之適合投藥之劑型。製造丸劑、錠劑、包衣錠劑與硬明膠囊時，可能使用例如：乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽。製造明膠囊與栓劑時，可使用例如：脂肪、蠟類、半固態與液態多元醇、天然或硬化油類。製造溶液(例如：注射液)或乳液或糖漿時，可使用例如：水、醇類、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油，及製造微膠囊、植入物或桿形物時，則可使用例如：乙醇酸與乳酸之共聚物。該醫藥組成物通常包含約0.5%至90%重量比之式I化合物與/或其醫藥上可接受之鹽。醫藥組成物中之式I活性成份與/或其醫藥上可接受之鹽之量通常為每單位劑量約0.5mg至約1000mg，較佳約1mg至約500mg。依醫藥組成物種類與特定例子之其他特性而定，其用量可能偏離所指示之用量。
除了式I活性成份與/或其醫藥上可接受之鹽及除了媒劑或載體 物質外，醫藥組成物尚可包含賦形劑、或輔劑或添加劑，如，例如：填料、崩解劑、結合劑、潤滑劑、濕化劑、安定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑、風味劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、溶解劑、達到儲積效果之製劑、改變滲透壓之鹽類、包衣劑、或抗氧化劑。其亦可包含兩種或更多種式I化合物，與/或其醫藥上可接受之鹽。若醫藥組成物包含兩種或更多種式I化合物時，可針對該醫藥組成物之特定整體藥理型態來選擇個別化合物。例如：高效力但作用期較短之化合物可與效力較低但作用期長之化合物組合。與選擇式I化合物之取代基相關之彈性可以更大幅控制化合物之生物與物化性質，因此可以選擇此等所需之化合物。
當使用式I化合物時，劑量可能在寬廣範圍內變化，且按慣例及如醫師已知者，應配合每一個別病例之個別條件。其端賴例如：所採用特定化合物、所治療疾病之性質與嚴重性、投藥模式與計畫、或是否治療急性或慢性病症、或是否進行預防療法。可採用熟悉此相關技術者已知之臨床方法建立適當劑量。通常，要讓體重約75公斤之成人達到所需結果時之每日劑量為約0.01mg/kg至約100mg/kg，較佳約0.1mg/kg至約50mg/kg，特定言之約0.1mg/kg至約10mg/kg，其分別以每公斤體重之毫克數表示。特定言之當投與相當大量時，該每日劑量可以分割成數個(例如：2、3或4)份小劑量投藥。通常，依個別表現而定，其可能需要偏離所指示劑量之上限或下限。
本發明化合物亦適用為標準或參考化合物，例如：作為品質標準或對照、用於試驗或分析涉及SGK酵素之抑制作用。用於例如：涉及SGK酵素之醫藥研究之用法時，該等化合物可呈商用套組提供。例如：本發明化合物可在分析法中作為參考物使用，由其已知活性與未知活性之化合物比較。式I化合物可進一步作為製備其他化合物(特定言之其他醫藥活性化合物)之合成中間物使用，其可由式I化合物例如：引進取代基或修飾官能 基製得。
下列實例說明本發明。
實例
當實例化合物之合成法之最終步驟使用酸(如：三氟乙酸或乙酸)時，例如：當使用三氟乙酸脫除對酸不安定之包含第三丁基之保護基時，或採用包含此等酸作為溶離劑進行層析法來純化化合物(如在逆相管柱上進行之HPLC(高效液相層析法)純化法)時，有時候依操作過程而定，例如：冷凍乾燥過程之詳細條件，所得之化合物可能與所使用之酸部份或完全形成鹽型，例如：呈乙酸鹽或三氟乙酸鹽。在實例化合物之名稱及結構式中，不會明確指明其中所包含之三氟乙酸或乙酸。同樣地，其他酸加成鹽(如：鹽酸鹽)，例如：部份單離之實例化合物，亦不會在其名稱及結構式中明確指明其酸組份。
所製備之化合物一般係以光譜數據與層析數據，特定言之質譜(MS)與/或核磁共振(NMR)光譜，進行特徵分析。1H-NMR光譜一般係於400MHz下記錄。NMR特徵分析中，出示波峰之化學位移δ(以ppm表示)、氫原子(H)數目、偶合常數J(以Hz表示)與多峰性(s：單峰，d：雙峰，dd：雙重雙峰，t：參峰，dt：雙重參峰，m：多裂峰；br：寬峰)。MS特徵分析中出示分子態離子(M)或相關離子，如：依所採用電離化方法而定所形成之離子(M+1)(亦即質子化分子態離子(M+H))或離子(M-1)之波峰之質量數(m/e)。通常，電離化方法為電噴灑電離化(ES+或ES-)。
縮寫
實例1：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺
添加2,5-二氯-苯磺醯氯(11.7g)與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺(10.0g)至含有磁鐵攪拌棒之反應容器中後，添加200ml無水DCM與4.1ml吡啶。反應混合物於室溫下攪拌20小時後，於冰浴上冷卻， 使用1M氫氧化鈉水溶液中止反應。分離有機相，水相使用2M鹽酸水溶液酸化，使用EtOAc萃取3次。合併之有機相經鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水，與蒸發，產生粗產物。經矽膠快速層析法，使用EtOAc與Hep之混合物作為溶離劑純化，減壓蒸發溶劑後，產生2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺之無色固體。產量：13.67g(70%)。
MS(ES-)：m/e=426.2(M-H)，氯型態。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
添加2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(514mg)至含磁鐵攪拌棒與6-氯-3-甲基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(303mg)(由6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO 2005/121107)類似實例3(i)製備)、BDFP(70mg)與碳酸銫(1.17g)之反應容器中，然後添加12ml Diox與2ml水，混合物於攪拌下加熱至100℃。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中止反應，使用EtOAc(3 x 200ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物褐色油狀物。粗產物溶於含4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2h後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用含0.1% TFA之水/MeCN梯度溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺。產量：83mg(16%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.55(s,3H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.74(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),8.07(d,J=2.5Hz,1H),8.34(d,J=8.8Hz,2H),9.31(s,1H),11.12(s,1H),13.56(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=434.1(M+H)，氯型態。
實例2：2,5-二氯-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)- 苯基]-苯磺醯胺
(i)6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
於室溫下添加嗎啉(1.19ml)至加裝磁鐵攪拌棒且包含含有自商品取得之4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.46g)之DCM(100ml)與三乙胺(3.61ml)溶液之反應容器中。反應混合物於室溫下攪拌2小時，此期間有白色沉澱形成，然後蒸發至乾。殘質於水(100ml)中攪拌1小時，過濾，使用水洗滌固體與真空乾燥，產生2.84g 6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之無色固體(91%)。
MS(ES+)：m/e=240.1(M+H)，氯型態。
(ii)6-氯-4-嗎啉-4-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
於室溫下，取6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.2g)溶於THF(30ml)中後，添加3,4-二氫-2H-哌喃(2.29ml)與4-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(63mg)。反應混合物加熱至60℃ 3小時，冷卻後，蒸發揮發物。殘質溶於DCM(80ml)，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x 50ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生6-氯-4-嗎啉-4-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，全產率。
MS(ES+)：m/e=324.1(M+H)，氯型態。
(iii)2,5-二氯-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
添加2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(343mg)至含磁鐵攪拌棒與6-氯-4-嗎啉-4-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(259mg)、BDFP(47mg)與碳酸銫(782mg)之反應容器中，然後 添加8ml Diox與2ml水，於攪拌下加熱混合物至100℃。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)中止反應，以EtOAc(3 x 200ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。粗產物溶於含4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2小時後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純2,5-二氯-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺。產量：163mg(40%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=3.76-3.79(m,2H),4.00(br,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.74(dd,J=2.5,8.6Hz,1H),8.06(d,J=2.5Hz,1H),8.26(d,J=8.8Hz,2H),8.39(br,1H),11.12(br s,1H)。
MS(ES+)：m/e=505.3(M+H)，氯型態。
實例3：5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺
(i)4,6-二氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
於含有磁鐵攪拌棒之反應容器中，取來自商品之4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30g)溶於THF(400ml)中，然後於室溫下添加3,4-二氫-2H-哌喃(72.5ml)與4-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(1.99g)。反應混合物加熱至60℃ 2小時，冷卻後，蒸發揮發物。殘質溶於EtOAc(200ml)，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3 x 100ml) 洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生4,6-二氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，全產率。
(ii)4-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇
於含磁鐵攪拌棒且在氬蒙氣下之反應容器中，取1,4-環己二醇(1.91g，順式-反式混合物)溶於25ml無水THF，混合物於冰浴中冷卻。然後添加氫化鈉(132mg,60%礦物油懸浮液)，於冰浴上攪拌混合物約30分鐘後，添加溶於10ml THF中之4,6-二氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(948mg)。離開冰浴，於室溫下攪拌混合物，直到HPLC/MS監測到起始物完全轉化為止。然後使用水(50ml)中止反應混合物之反應，使用EtOAc(3 x 100ml)萃取，合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發。粗產物經矽膠快速層析法，使用EtOAc與Hep之混合物作為溶離劑純化，蒸發後，產生4-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇之無色油狀物。產量：755mg(65%)。
MS(ES+)：m/e=353.0(M+H)，氯型態。
(iii)5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺
添加5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(205mg)至包含磁鐵攪拌棒與4-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇(177mg)、BDFP(29mg)與碳酸銫(489mg)之反應容器中，然後添加5ml Diox與1ml水，於攪拌下加熱混合物至100℃。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中止反應，使用EtOAc(3x75ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。粗產物溶於4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2小時後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾 燥，產生純5-氯-2-氟-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺。產量：49mg(19%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.39-2.20(m,8H),3.55-3.63(m,0.67H),3.66-3.72(m,0.33H),4.55(br,0.33H),4.63(br,0.67H),5.40-5.48(m,0.67H),5.50-5.55(m,0.33H),7.26-7.31(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.86-7.89(m,1H),8.11(br s,0.67H),8.14(br s,0.33H),8.29-8.34(m,2H),11.10(br s,0.33H),11.11(br s,0.67H),13.86(br s,1H)。
MS(ES+)：m/e=518.1(M+H)，氯型態。
實例4：2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺醯胺
(i)4-[6-(4-胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇
添加4-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇(2.0g)(實例3，步驟(i))至含磁鐵攪拌棒與4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺(1.24g)、BDFP(331mg)與碳酸銫(5.5g)之反應容器中，然後添加50ml Diox與5ml水，於攪拌下加熱混合物至100℃。1小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中止反應，使用EtOAc(3x75ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。粗產物經矽膠快速層析法，使用EtOAc與Hep之混合物作為溶離劑純化，產生4-[6-(4-胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己 醇之褐色泡沫狀物。產量：1.1g(47%)。
MS(ES+)：m/e=410.2(M+H)。
(ii)2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺醯胺
取4-[6-(4-胺基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧]-環己醇(280mg)溶於吡啶(3ml)，添加2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯(147mg)。混合物加熱至100℃ 1小時，冷卻後，蒸發揮發物。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺醯胺。產量：166.7mg(48%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.39-1.50(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.87-1.95(m,2H),2.11-2.20(m,2H),3.56-3.62(m,1H),5.41-5.47(m,1H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.97(s,1H),8.12(s,1H),8.30(d,J=8.7Hz,2H),11.13(s,1H),13.87(br s,1H)。
MS(ES+)：m/e=505.2(M+H)。
實例5：2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
(i)6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在包含磁鐵攪拌棒之反應容器中，取4,6-二氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(實例3，步驟(i))溶於無水甲苯(50ml)後，添加氯化鋰(434mg)、肆(三苯基膦)鈀(338mg)與3-(三丁基錫烷基)吡啶(1.17ml)。反應混合物加熱至100℃ 20小時後，冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中止反應，使用EtOAc(3x100ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生之粗產物經矽膠快速層析法，使用EtOAc與Hep之混合物作為溶離劑純化，產生純6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。產量：45mg(4%)。
MS(ES+)：m/e=316.1(M+H)，氯型態。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
添加2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(67.1mg)至包含磁鐵攪拌棒與6-氯-4-吡啶-3-基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(45mg)、BDFP(8mg)與碳酸銫(140mg)之反應容器中，然後添加3ml Diox與0.5ml水，於攪拌下加熱混合物至100℃。20小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)中止反應，及使用EtOAc(3x25ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。粗產物溶於含4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2小時後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純2,5-二氯-N-[4-(4-吡啶-3-基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺。產量：15.7mg(21%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.33(d,J=8.9Hz,2H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.75(dd,J=2.5,8.5Hz,1H),7.83-7.88(m,1H),8.09(d,J=2.5Hz,1H),8.50(d,J=8.9Hz,2H),8.78(s,1H),8.92(d,J=5.0Hz,1H),8.98(d,J=7.8Hz,1H),9.63(d,J=2.0Hz,1H),11.19(s,1H)。
MS(ES-)：m/e=495.3(M-H)，氯型態。
實例6：5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
(i)6-氯-4-甲基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
於氬蒙氣下，在包含磁鐵攪拌棒之反應容器中，取4,6-二氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g)(實例3，步驟(i))溶於無水THF(20ml)。溶液於乾冰-丙酮浴上冷卻，利用針筒慢慢添加甲基鎂溴化物(1.22ml，3M乙醚溶液)，離開冷卻槽。於室溫下觀察到轉化不完全，再添加同量甲基鎂溴化物(1.22ml，3M乙醚溶液)。2小時後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)中止反應混合物之反應，使用EtOAc(3x100ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生6-氯-4-甲基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。產量：920mg(99%)。
MS(ES+)：m/e=253.1(M+H)，氯型態。
(ii)5-氯-2-氟-N-[4-(4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
添加5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(325mg)至含磁鐵攪拌棒與6-氯-4-甲基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(200mg)、BDFP(46mg)與碳酸銫(773mg)之反應容器中，然後添加6ml Diox與1.0ml水，於攪拌下加熱混合物至100℃。4小時後，反應混合物冷卻至室溫，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)中止反應，使用 EtOAc(3x75ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物之褐色油狀物。粗產物溶於含4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2小時後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純2,5-二氯-N-(4-{4-[(吡啶-3-基甲基)-胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺。產量：48.3mg(15%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.98(s,3H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.76-7.81(m,1H),7.88(dd,J=2.5,6.0Hz,1H),8.35(d,J=8.8Hz,2H),8.40(s,1H),11.11(s,1H),13.56(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=417.9(M+H)，氯型態。
實例7：N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
(i)6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在溶於無水THF(100ml)中之來自商品之4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.0g)中添加碳酸銫(17.2g)與甲醇(60ml)，加熱混合物至60℃。30分鐘後，反應混合物加水中止反應，使用EtOAc萃取3次。合併之有機相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之褐色固體。
產量：3.34g(68%)。
MS(ES+)：m/e=185.0(M+H)，氯型態。
(ii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在溶於無水DMF(60ml)中之6-氯-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(2.45g)中添加N-碘琥珀醯亞胺(3.45g)，攪拌加熱反應混合物至80℃。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，採用旋轉蒸發法排除DMF。加水至殘質中，然後使用第三丁基甲基醚萃取3次。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之褐色固體。產量：4.13g(100%)。
MS(ES+)：m/e=310.9(M+H)，氯型態。
(iii)6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在含有磁鐵攪拌棒之反應容器中添加溶於THF(60ml)中之6-氯-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(4.1g)，然後於室溫下添加3,4-二氫-2H-哌喃(11.4ml)與4-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(170mg)。反應混合物加熱至60℃ 3小時，冷卻後，蒸發揮發物。殘質溶於EtOAc(200ml)，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3x100ml)洗滌，經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，全產率。
MS(ES+)：m/e=395.0(M+H)，氯型態。
(iv)二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺
於氬蒙氣下，在含乙酸鈀(305mg)與9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)呫噸(923mg)之混合物中添加Diox(40ml)與二苯甲酮亞胺(2.98g)，混合物加熱至100℃ 5分鐘後，冷卻至RT。然後添加含碳酸銫(13.1g)與6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5.25g)之90ml Diox，反應混合物加熱至100℃ 3小時。冷卻反應混合物，蒸發及加水(400ml)稀釋，及使用第三丁基甲基醚萃取3次。合併之有機相使用水與鹽水洗滌，及經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生粗產物，其經矽膠快速層析法，使用EtOAc與 Hep之混合物作為溶離劑純化，產生純二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。產量：3.23g(54%)。
MS(ES+)：m/e=448.3(M+H)，氯型態。
(v)N-{4-[3-(二苯亞甲基-胺基)-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
在含5-氯-2-氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺(288mg)、磁鐵攪拌棒與二苯亞甲基-[6-氯-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺(313mg)之反應容器中添加BDFP(41mg)與碳酸銫(688mg)，然後添加6ml Diox與1.0ml水，於攪拌下加熱混合物至80℃。3小時後，反應混合物冷卻至室溫，及使用飽和碳酸氫鈉水溶液(35ml)中止反應，使用EtOAc(3x75ml)萃取。合併之水相經硫酸鈉脫水，過濾與蒸發，產生之粗產物經矽膠快速層析法，使用EtOAc與Hep之混合物作為溶離劑純化，產生純N-{4-[3-(二苯亞甲基-胺基)-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺。產量：430mg(88%)。
MS(ES+)：m/e=697.2(M+H)，氯型態。
(vi)N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
取N-{4-[3-(二苯亞甲基-胺基)-4-甲氧基-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺(430mg)溶於含4M HCl之Diox(6ml)與iPrOH(6ml)混合物中，於室溫下攪拌2小時後，蒸發溶劑。粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺。產量：45mg(13%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=4.12(s,3H),5.39(br s,2H),7.26(d,J=8.7Hz, 2H),7.49-7.54(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.87(dd,J=2.6,6.0Hz,1H),8.30(d,J=8.8Hz,2H),11.10(s,1H),12.35(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=449.1(M+H)，氯型態。
類似上述實例說明之製程，合成表1所列之式Ib實例化合物。
表1中如式-Z-R3基團中，與符號交叉之直線代表游離鍵，基團-Z-R3經由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子鍵結。亦即，完整之分子式中，與該符號交叉之該直線末端終點位在吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子。若如式H-Z-R3之各起始化合物包含兩個一級或二級胺基時，將使用第三丁氧基羰基保護所使用起始物之其中一個胺基。若如式H-Z-R3之各起始化合物包含羥基與一個一級或二級胺基且計畫在羥基進行反應時，使用第三丁氧基羰基保護所使用起始物中之胺基。通常使用含鹽酸之Diox與/或iPrOH或含TFA之DCM(例如：TFA與DCM之1：1混合物)脫除保護基。”合成法”一欄中，實例編號係類似其所進行之合成法指明，並在括號內加註其參考文獻。若指明該離子為M+H時，則該MS特徵分析中之電離化方法為ES+，若指明該離子為M-H時，則其為ES-。質譜中，CP意指氯型態，BP意指溴型態。
(a)改用碳酸銫替代氫化鈉。
(b)使用水作為起始物。
(c)使用二苯亞甲基-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺。
實例化合物之NMR數據實例
實例346
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.31(d,J=6.6Hz,6H),2.02-2.14(m,1H),2.24-2.34(m,2H),2.57(s,2H),3.12-3.41(m,3H),3.45-3.57(m,3H),5.56-5.86(m,1H),7.27(dd,J=3.8,8.8Hz,2H),7.52(t,J=8.8Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.84-7.89(m,1H),8.33(dd,J=8.7,11.3Hz,2H),9.73-10.01(m,1H),11.13(d,J=5.6Hz,1H),13.48(br,1H)。
實例429
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=0.87(br,s,2H),=0.98(br,s,2H),1.83-1.96(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,2H),2.83-3.15(m,1H),3.30-3.42,3.45-3.59(m,1H),3.61-3.68(m,1H),5.59-5.79(m,1H),7.27(d,J=8.5Hz,2H),7.52(t,J=9.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.87(dd,J=2,7,6.0Hz,1H),8.30(d,J=8.3Hz,2H),9.01(br,1H),11.13(s,1H),13.47(br,1H)
實例433
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=0.87(br,S,2H),0.97(br,S,2H),1.82-1.96(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.29-2.39(m,1H),2.50(s,3H),2.61(br,1H),2.83-3.15(m,1H),3.45-3.71(m,3H),5.58-5.78(m,1H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),7.49-7.56(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.69-7.75(m,1H),8.30(d,J=8.3Hz,2H),8.92(br,1H),11.12(s,1H),13.46(s,1H)。
類似上述實例說明之製程，
改用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺替代4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺作為起始物，合成表2所列之式Ic實例化合物。表2中如式-Z-R3基團中，與符號交叉之直線代表游離鍵，基團-Z-R3經由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子鍵結。亦即，完整之分子式中，與該符號交叉之該直線末端終點位在吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子。實例442中，使用3-羥基-氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯作為起始物。通常使用含鹽酸之Diox與/或iPrOH或含TFA之DCM(例如：TFA與DCM之1：1混合物)脫除保護基。"合成法"一欄中，實例編號係類似其所進行之合成法指明。該MS特徵分析中之電離化方法為ES+。質譜中，CP意指氯型態。
實例444：N-[4-(3-胺基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
類似實例7，於步驟(v)中使用二苯亞甲基-[6-氯-1-(四氫-哌喃-2-基)-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-胺與5-氯-2-氟-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺。在步驟(vi)使用異丙醇處理之過程中，由異丙氧基置換2,2,2-三氟-乙氧基，製得標題化合物，產率29%。
MS(ES+)：m/e=495.09(M+H)，氯型態。
實例445：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
(i)4-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
在含3.14g 2-氰基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(US 2824121)與3g 4-硝基苯甲脒之50ml乙醇溶液中慢慢添加14ml乙醇鈉溶液(20%乙醇溶液)。反應混合物加 熱至回流1小時。冷卻至室溫，加水稀釋，反應混合物經半濃縮鹽酸水溶液酸化至pH 1。減壓排除有機溶劑，過濾收集沉澱產物之褐色固體。產量：3.0g。
(ii)4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
在含3.0g 4-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈之18ml磷醯氯溶液中添加1.6ml二甲基-苯基-胺。反應混合物加熱至回流1小時，然後冷卻至室溫，及減壓濃縮。添加冰水後，使用DCM稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用DCM(3x200ml)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：3.2g。
(iii)6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
在含1.5g 4-氯-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈之10ml iPrOH溶液中添加12.7ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱反應混合物25分鐘至80℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱產物，且未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：867mg。
(iv)3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
在含867mg 6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺之10ml DCM懸浮液中添加2.3g二碳酸二-第三丁酯、1.4ml三乙胺與4mg二甲基-吡啶-4-基-胺。於室溫下攪拌混合物16小時，然後加水中止反應，使用DCM稀釋。分離有機層後，水層使用DCM(3x200ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：1.4g。
(v)6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
於氬蒙氣下，在含1.4g 3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯(得自上一個步驟)之50ml EtOAc溶液中添加347mg Pd/C(10%)，於氫蒙氣(2巴)下攪拌懸浮液16小時。懸浮液經Celite®0填料過濾，使用EtOAc洗滌。蒸發溶劑後得到粗產物之褐色固體，及減壓乾燥。產量：3.3g。
(vi)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
在含150mg 6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯之2.5ml DCM與25μl吡啶溶液中添加140mg 5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。殘質溶於2ml DCM與0.5ml TFA，於室溫下攪拌6小時。然後添加甲苯及減壓排除溶劑，產生褐色固體。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。此固體溶於1ml水/MeCN混合物，然後添加0.5ml 1M鹽酸水溶液，溶液再度冷凍乾燥，產生標題化合物，係呈N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺鹽酸鹽型。產量：87mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.83(t,J=10.3Hz,1H),8.10(t,J=8.5Hz,1H),8.27(d,J=8.7Hz,2H),9.17(s,1H),11.18(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=436.9(M+H)，氯型態。
實例446：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺
(i)3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺醯基胺基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
在含3g 6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯(實例445，步驟(v))之50ml DCM與1.4ml吡啶溶液中添加1.4g 5-氯-2-氰基-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：2.7g。
(ii)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺
取1.6g 3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-[4-[(5-氯-2-氰基-苯基)磺醯基胺基]苯基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯溶於20ml DCM與1.7ml TFA中。反應混合物於室溫下攪拌16小時，然後加水稀釋，使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。過濾收集沉澱粗產物，使用EtOAc洗滌，及自乙醇中再結晶。產量：625mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.25(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),8.07(s,1H),8.12(d,J=8.5Hz,1H),8.33(d,J=8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.19(s,1H)。
MS(ES-)：m/e=424.2(M-H)，氯型態。
實例447：N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
(i)6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-嘧啶-5-甲腈
在含5.5g 2-氰基-3-乙氧基-丁-2-烯酸乙酯(US 2824121)與5g 4-硝基苯甲脒之200ml乙醇溶液中慢慢添加23.5ml乙醇鈉溶液(20%乙醇溶液)。反應混合物加熱至回流1小時。冷卻至RT後，加水稀釋，反應混合物經半濃縮鹽酸水溶液酸化至pH 1。減壓排除有機溶劑，過濾收集沉澱產物之褐色固體。產量：7.2g。
(ii)4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈
在含5.3g 6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-4-側氧基-4,5-二氫-嘧啶-5-甲腈之71ml磷醯氯溶液中添加2.6ml二甲基-苯基-胺。反應混合物加熱至回流1小時，然後冷卻至室溫，及減壓濃縮。添加冰水後，使用DCM稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用DCM(3 x 200ml)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：3.8g。
(iii)4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺
在含3.9g 4-氯-6-甲基-2-(4-硝基-苯基)-嘧啶-5-甲腈之25ml iPrOH溶液中添加24.5ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱反應混合物10分鐘至80℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱產物，且未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：3.4g。
(iv)3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
在含3.4g 4-甲基-6-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺之105ml DCM懸浮液中添加8.3g二碳酸二-第三丁酯、5.3ml三乙胺與16mg二甲基-吡啶-4-基-胺。於室溫下攪拌混合物16小時，然後加水中止反應，使用DCM稀釋。分離有機層後，水層使用DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：6.5g。
(v)6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
於氬蒙氣下，在含5.6g 3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯(得自上一個步驟)之85ml EtOAc溶液中添加559mg Pd/C(10%)，於氫蒙氣(2巴)下攪拌懸浮液16小時。懸浮液經Celite®填料過濾，使用EtOAc洗滌。蒸發溶劑後得到粗產物之褐色固體，及減壓乾燥。產量：5.0g。
(vi)N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
在含250mg 6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯之2.5ml DCM與75μl吡啶溶液中添加114mg 5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。殘質溶於2ml DCM與0.5ml TFA，於室溫下攪拌6小時。然後添加甲苯及減壓排除溶劑，產生褐色固體。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：65mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.77(s,3H),7.27(d,J=8.7Hz,2H),7.83(t,J=10.3Hz,1H),8.09(t,J=8.5Hz,1H),8.26(d,J=8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=451.0(M+H)，氯型態。
實例448：N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
(i)2-氰基-3-環丙基-3-羥基-丙烯酸乙酯
於0℃下，在含11.0g氰基-乙酸乙酯之100ml MeCN溶液中添加9.0g無水氯化鎂。10分鐘後，在反應混合物中滴加26.1ml三乙胺，及1小時後，滴加含10.0g環丙烷羰基氯之30ml DCM溶液。再攪拌1小時後，反應混合物經半濃縮鹽酸水溶液酸化至pH 1，使用DCM(3 x 200ml)萃取混合物。合併之有機層經水洗滌，經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物自Hep/EtOAc中結晶純化，產生結晶固體。產量：10.1g。
(ii)2-氰基-3-環丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯
於0℃下，在含10.1g 2-氰基-3-環丙基-3-羥基-丙烯酸乙酯之200ml MeCN溶液中添加18.1g碳酸銫，然後滴加7.26ml三氟甲磺酸乙酯。1小時後，讓反應混合物回升至室溫，及攪拌16小時。然後使用飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)中止反應混合物之反應，及通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離。濾液減壓濃縮，所得粗產物即用於下一個反應步驟。產量：12g。
(iii)4-環丙基-6-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
在含9.3g 2-氰基-3-環丙基-3-乙氧基-丙烯酸乙酯與3.7g 4-硝基苯甲脒之200ml乙醇溶液中慢慢添加31ml乙醇鈉溶液(20%乙醇溶液)。反應混合物加 熱至回流1小時。冷卻至室溫後，加水稀釋，反應混合物經半濃縮鹽酸水溶液酸化至pH 1。減壓排除有機溶劑，過濾收集沉澱產物之褐色固體。產量：4.1g。
(iv)4-氯-6-環丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈
在含4.1g 4-環丙基-6-羥基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈之24.4ml磷醯氯溶液中添加1.9ml二甲基-苯基-胺。反應混合物加熱至回流1小時，然後冷卻至室溫，及減壓濃縮。添加冰水後，使用DCM稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用DCM(3 x 100ml)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：2.8g。
(v)4-環丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
在含2.0g 4-氯-6-環丙基-2-(4-硝基苯基)嘧啶-5-甲腈之18ml iPrOH溶液中添加18ml肼溶液(35%之iPrOH溶液)，反應混合物利用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱15分鐘至100℃。反應混合物冷卻至室溫，及使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱產物，且未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：1.9g。
(iv)3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
在含890mg 4-環丙基-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺之20ml DCM懸浮液中添加2g二碳酸二-第三丁基酯、1.2ml三乙胺與4mg二甲基-吡啶-4-基-胺。於室溫下攪拌混合物16小時後，添加水中止反應，使用DCM稀釋。分離有機層後，水層使用DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：1.3g。
(v)6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-羧酸第三丁基酯
於氬蒙氣下，在含1.4g 3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-6-(4-硝基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯(得自上一個步驟)之8ml EtOAc溶液中添加139mg Pd/C(10%)，懸浮液於氫蒙氣下(2巴)攪拌16小時。懸浮液經過Celite®填料過濾，及使用EtOAc洗滌。蒸發溶劑後得到粗產物之褐色固體，及減壓乾燥。產量：1.3g。
(vi)N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
在含250mg 6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-環丙基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯之2ml DCM與43μl吡啶溶液中添加67mg 5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。殘質溶於2ml DCM與1ml TFA中，於室溫下攪拌1小時。然後添加甲苯，及減壓排除溶劑，產生褐色固體。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：40mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.11(m,2H),1.28(m,2H),2.66(m,1H),7.20(d,J=8.5Hz,2H),7.79(t,J=8.5Hz,1H),8.03(t,J=8.5Hz,1H),8.21(d,J=8.5Hz,2H),11.02(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=477.2(M+H)，氯型態。
實例449：5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
(i)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺
在含500mg 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺之5ml DCM與0.2ml吡啶溶液中添加564mg 5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯，反應混合物於室溫下攪拌16小時。然後減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：1.0g。
(ii)5-氯-2,4-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
取含59mg6-氯-3-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶、102mg 5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺與232mg碳酸銫之1.5ml Diox與0.2ml水溶液使用氬氣吹掃。然後添加13mg BDFP，反應混合物加熱至100℃。2小時後，反應混合物冷卻至室溫，及加水稀釋。通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離後，減壓排除溶劑。殘質溶於室溫下含2ml iPrOH與2ml HCl之Diox(4M)中。15分鐘後，反應混合物使用20ml甲苯稀釋，及減壓排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：31mg
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.56(s,3H),7.28(d,J=8.7Hz,2H),7.85(t,J=10.3Hz,1H),8.09(t,J=8.5Hz,1H),8.36(d,J=8.5Hz,2H),9.34(s,1H),11.16(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=436.0(M+H)，氯型態。
實例450：2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]苯磺醯胺
在含10g 4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基胺之100ml DCM與4ml吡啶溶液中添加11.7g 2,5-二氯-苯磺醯氯，反應混合物於室溫下攪拌16小時。然後減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：17.9g。
(ii)7-(6-氯-3-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷
在含300mg 4,6-二氯-3-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO 2011/140338)與0.4ml三乙胺之5ml MeCN溶液中添加118mg 2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷。反應混合物於室溫下攪拌5小時，使用飽和碳酸氫鈉水溶液(3ml)中止反應，及通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離。濾液減壓濃縮，所得粗產物即用於下一個反應步驟。產量：309mg。
(iii)2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺
取含155mg 7-(6-氯-3-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷、182mg 2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺與415mg碳酸銫之5ml Diox與1.6ml水溶液，使用氬氣吹掃。然後添加28mg BDFP，反應混合物加熱至100℃。3小時後，反 應混合物冷卻至室溫，及加水稀釋。通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離，減壓排除溶劑。殘質溶於RT之3ml DCM與0.5ml TFA。2小時後，反應混合物使用20ml甲苯稀釋，及減壓排除溶劑。殘質經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：39mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.33(t,J=6.6Hz,2H),2.65(s,3H),3.85(s,2H),4.06(s,2H),4.55(d,J=5.9Hz,2H),4.67(d,J=5.9Hz,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.75-7.67(m,2H),8.05(s,1H),8.27(d,J=8.5Hz,2H),11.16(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=545.2(M+H)，氯型態。
類似上述實例說明之製程，合成表3所列之式Ib化合物。
表3中如式-Z-R3基團中，與符號交叉之直線代表游離鍵，基團-Z-R3經由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子鍵結。亦即，完整之分子式中，與該符號交叉之該直線末端終點位在吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子。“合成法”一欄中，實例編號係類似其所進行之合成法指明。若指明該離子為M+H時，則該MS特徵分析中之電離化方法為ES+，若指明該離子為M-H時，則其為ES-。質譜中，CP意指氯型態，BP意指溴型態。
實例化合物之NMR數據實例
實例519
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.52(m,1H),7.51(m,1H),7.70(m,1H),8.27(d,J=8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.13(s,1H)。
實例520
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.14(m,2H),1.31(m,2H),2.71(m,1H),3.88(s,3H),7.23(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),8.00(d,J=8.8Hz),8.23(d,J=8.8Hz,2H),11.02(s,1H)。
實例527
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=3.88(s,3H),7.21(m,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.33(m,1H),8.27(d,J=8.8Hz,2H),9.13(s,1H),11.10(s,1H)。
實例531
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.30(d,J=8.8Hz,2H),7.38(t,J=8.8Hz,1H),7.94(m,1H),8.31(d,J=8.8Hz,2H),9.14(s,1H),11.24(s,1H)。
實例532：2-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基胺磺醯基]-苯甲醯胺
進一步單離標題化合物作為實例490之另一份產物。
MS(ES+)：m/e=409.0(M+H)。
實例533：2-氯-N-[2-氟-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例449說明之製程，但改用2-氯-N-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-5-甲氧基-苯磺醯胺替代5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺。
MS(ES+)：m/e=448.0(M+H)，氯型態。
實例534：2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例449說明之製程，但改用2,5-二氯-N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺替代5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺。
MS(ES+)：m/e=464.2(M+H)，氯型態。
實例535：2,5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例449說明之製程，但改用2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-苯磺醯胺替代5-氯-2,4-二氟-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺。
MS(ES+)：m/e=518.0(M+H)，氯型態。
實例536：3-羥基-環丁烷羧酸{6-[4-(2,5-二氯-苯磺醯基胺基)-苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基}-醯胺
於室溫下，在含100mg N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺與23mg 3-羥基環丁烷羧酸之1.5ml DMF溶液中添加0.1ml三乙胺與45mg雙(2-側氧基-3-唑啶基)膦醯氯(BOP-Cl)。攪拌16小時後，排除溶劑，殘質經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：3mg。
MS(ES+)：m/e=547.2(M+H)，氯型態。
類似實例536說明之製程，合成表4所列之式Id化合物。
表4中如式-R1基團中，與符號交叉之直線代表游離鍵，基團-R1經由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之3-位置上碳原子鍵結。亦即，完整之分子式中，與該符號交叉之該直線末端終點位在吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之3-位置上碳原子。該MS特徵分析中之電離化方法為ES+。質譜中，CP意指氯型態。
實例545：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]四氫哌喃-4-羧醯胺
在含100mg N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺之2ml吡啶溶液中添加26mg四氫哌喃-4-羰基氯，於室溫下攪拌反應混合物16小時。然後減壓排除溶劑，粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：12mg。
MS(ES+)：m/e=561.2(M+H)，氯型態。
實例546：N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]哌啶-4-羧醯胺
標題化合物製法係類似實例545說明之製程，在雙(2-側氧基-3-唑啶基)膦醯氯(BOP-Cl)作為偶合劑之存在下，改用1-第三丁氧基羰基-哌啶-4-羧酸替代四氫哌喃-4-羰基氯，並使用TFA脫除保護基。
MS(ES+)：m/e=546.3(M+H)，氯型態。
實例547：2,5-二氯-N-(4-{4-甲基-3-[(四氫-哌喃-4-基甲基)-胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺
於室溫下，在含100mg N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺與20mg四氫哌喃-4-甲醛之1ml甲醇溶液中添加22mg氫硼化鈉與2μl乙酸。攪拌16小時後，加水，反應混合物通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離。減壓排除溶劑後，殘質經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：9mg。
MS(ES+)：m/e=547.2(M+H)，氯型態。
實例548：N-{4-[3-(苯甲基-胺基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]- 苯基}-2,5-二氯-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例547說明之製程，但改用苯甲醛替代四氫哌喃-4-甲醛。
MS(ES+)：m/e=525.2(M+H)，氯型態。
實例549：N-[4-(3-胺基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
(i)N-[4-[3,3-雙(甲基硫基)丙-2-烯醯基]苯基]胺甲酸第三丁基酯
於0℃下，在含2.45g第三丁酸鈉之40ml甲苯懸浮液中添加3g N-(4-乙醯基苯基)胺甲酸第三丁基酯與0.77ml二硫化碳。於0℃下4小時後，於室溫下攪拌混合物16小時。然後減壓排除溶劑。殘質溶於40ml無水甲醇。添加1.6ml甲基碘後，反應混合物於回流下加熱30分鐘，然後冷卻至室溫，添加50ml水中止反應。過濾收集沉澱產物，減壓乾燥，及經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：431mg。
(ii)N-[4-(3-氰基-4-甲基硫基-2-側氧基-3H-吡啶-6-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯
在3.5ml iPrOH中添加56mg氫化鈉(60%礦物油中)。於室溫下10分鐘後，添加431mg N-[4-[3,3-雙(甲基硫基)丙-2-烯醯基]苯基]胺甲酸第三丁基酯與107mg 2-氰基乙醯胺，於回流下加熱混合物4小時。然後冷卻至室溫，加水，添加稀鹽酸中和反應混合物。過濾收集沉澱產物，減壓乾燥。產量：386mg。
(iii)3-胺基-6-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇鹽酸鹽
在含386mg N-[4-(3-氰基-4-甲基硫基-2-側氧基-3H-吡啶-6-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯之2ml iPrOH溶液中添加2ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，反應混合物使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱40分鐘至110℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱之中間產物N-[4-(3-胺基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯，減壓乾燥，溶於10ml鹽酸之乙醇溶液(8M)中。於室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物使用甲苯(100ml)稀釋，及減壓排除溶劑。殘質再與甲苯共同蒸餾2次。產物減壓乾燥後之純度足以進行下一個反應步驟。產量：319mg。
(iv)N-[4-(3-胺基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺
在含166mg 3-胺基-6-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-醇鹽酸鹽之5ml DCM與145μl吡啶溶液中添加148mg 5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：17mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=6.35(s,1H),7.17(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.85(t,J=7.2,1H),8.09(t,J=7.2Hz,1H),11.16(s,1H)。
MS(ES-)：m/e=450.1(M-H)，氯型態。
實例550：N-[4-(3-胺基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例549說明之製程，但改用2,5-二氯-苯磺醯氯替代5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。
MS(ES+)：m/e=450.1(M+H)，氯型態。
實例551：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺醯胺
標題化合物係實例550中進一步單離之產物。
MS(ES-)：m/e=656.2,(M-H)，氯型態。
實例552：N-[4-(3-胺基-4-羥基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例549說明之製程，但改用5-氯-2-氰基-苯磺醯氯替代5-氯-2,4-二氟-苯磺醯氯。
MS(ES+)：m/e=441.1(M+H)，氯型態。
實例553：N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺
(i)N-[4-(4-氯-5-氰基-2-吡啶基)苯基]胺甲酸第三丁基酯
取含1.0g 4,6-二氯吡啶-3-甲腈、1.8g N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯與5.6g碳酸銫之35ml Diox與6ml水溶液使用氬氣吹掃。然後添加338mg BDFP，反應混合物加熱至100℃。5小時後，反應混合物冷卻至RT，及加水稀釋。通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離，減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：2.1g。
(ii)6-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺鹽酸鹽
在含2.1g N-[4-(4-氯-5-氰基-2-吡啶基)苯基]胺甲酸第三丁基酯之20ml iPrOH溶液添加19.4ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，反應混合物使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱25分鐘至80℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱中間產物N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯，減壓乾燥，溶於10ml鹽酸之乙醇溶液(8M)中。於室溫下攪拌30分鐘後，反應混合物使用甲苯(100ml)稀釋，及減壓排除溶劑。殘質使用甲苯再共同蒸餾2次。減壓乾燥後之產物純度足以進行下一個步驟。產量：1.7g。
(iii)N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺
在含150mg 6-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺鹽酸鹽之3ml DCM與138μl吡啶溶液中添加123mg 2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純標題化合物。產量：22mg。
MS(ES+)：m/e=405.2(M+H)。
類似實例553說明之製程，改用各磺醯氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯，合成表5所列之式Ie實例化合物。
MS特徵分析法為ES+。質譜中之CP意指氯型態。
實例560：2,5-二氯-N-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基]苯磺醯胺
標題化合物係實例556中進一步單離之產物。
MS(ES+)：m/e=642.0(M+H)，氯型態。
實例561：2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺醯胺
(i)N-[4-(5-乙醯基-4-氯-2-吡啶基)苯基]胺甲酸第三丁基酯
取含200mg 1-(4,6-二氯-3-吡啶基)乙酮、335mg N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯與1.0g碳酸銫之6ml Diox與1ml水溶液使用氬氣吹掃。然後添加62mg BDFP，反應混合物加熱至100℃。2小時後，反應混合物冷卻至RT，及加水稀釋。通過Chem Elut®濾筒過濾後，使用EtOAc溶離，減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用Hep/EtOAc梯度溶離純化。合併含產物溶離份，及減壓蒸發溶劑。產量：290mg。
(ii)4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯胺鹽酸鹽
在含290mg N-[4-(5-乙醯基-4-氯-2-吡啶基)苯基]胺甲酸第三丁基酯之3ml iPrOH溶液中添加2.8ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，反應混合物使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱15分鐘至80℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱中間產物N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]胺甲酸第三丁基酯，減壓乾燥，溶於5ml鹽酸之乙醇溶液(8M)中。於室溫下攪拌1小時後，使用甲苯(100ml)稀釋反應混合物及減壓排除溶劑。殘質使用甲苯再共同蒸餾2次。減壓乾燥後之產物純度足以進行下一個反應步驟。產量：170mg。
(iii)2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺醯胺
在含170mg 6-(4-胺基苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺鹽酸鹽之4ml DCM與180μl吡啶溶液中添加140mg 2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純標題化合物。 產量：44mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.48(s,3H),2.57(s,3H),7.23(d,J=8.9Hz,2H),7.65(d,J=8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.96(d,J=8.9Hz,2H),8.02(d,J=8.9Hz,2H),9.12(s,1H),10.98(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=404.2(M+H)。
實例562：5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例561說明之製程，但改用5-氯-2-氰基-苯磺醯氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺醯氯。
MS(ES+)：m/e=424.1(M+H)，氯型態。
實例563：2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺醯胺
(i)2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]苯磺醯胺
取含60mg 4,6-二氯吡啶-3-甲醛、146mg 2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺與333mg碳酸銫之2ml Diox與0.3ml水溶液使用氬氣吹掃。然後添加20mg BDFP，反應混合物加熱至100℃。2小時後，反應混合物冷卻至室溫，及加水稀釋。通過Chem Elut®濾筒過濾後，使用EtOAc溶離，減壓排除溶劑。粗產物未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：190mg。
(ii)2,5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)苯基]苯磺醯胺
在含190mg 2,5-二氯-N-[4-(4-氯-5-甲醯基-2-吡啶基)苯基]苯磺醯胺之3ml iPrOH溶液中添加1.45ml肼溶液(35% iPrOH溶液)，反應混合物使用微波輻射(Biotage® Initiator裝置)加熱40分鐘至120℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱，及經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：12mg。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=7.30(d,J=8.7Hz,2H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.74(m,2H),7.96(d,J=8.7Hz,2H),8.03(s,1H),8.12(s,1H),8.40(s,1H),9.33(s,1H),10.98(s,1H)。
MS(ES+)：m/e=419.1(M+H)，氯型態。
實例564：5-氰基-2-甲基-N-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺
標題化合物製法係類似實例563說明之製程，但改用5-氰基-2-甲基-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)-苯基]-苯磺醯胺替代2,5-二氯-N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜戊環-2-基)苯基]苯磺醯胺。
MS(ES+)：m/e=390.2(M+H)。
實例565：1-[(4-氯-苯基)甲基]-3-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]脲
在含80mg N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺之2ml Diox溶液中添加31mg 1-氯-4-異氰醯基甲基-苯與21mg 1,3-二甲基咪唑啶-2-酮，於室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物隨後減壓濃縮，粗產物經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：102mg。
MS(ES+)：m/e=602.1(M+H)，氯型態。
實例566：1-[6-[4-[(2,5-二氯苯基)磺醯基胺基]苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-3-(四氫哌喃-4-基甲基)脲
標題化合物製法係類似實例565。
MS(ES+)：m/e=576.2(M+H)，氯型態。
實例567：2,5-二氯-N-[4-[3-(二乙基胺基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]苯基]苯磺醯胺
於室溫下，在含80mg N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺與41mg乙醛之5ml 1,2-二氯乙烷溶液中添加22mg三乙醯氧基氫硼化鈉與2μl乙酸。攪拌16小時後，加水，反應混合物通過Chem Elut®濾筒過濾，使用EtOAc溶離。減壓排除溶劑後，殘質經製備性HPLC純化(C18逆向管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：15mg。
MS(ES+)：m/e=491.1(M+H)，氯型態。
實例568：N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
(i)2-氰基-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-烯酸乙酯
在含19.2ml三氟乙酸酐之300ml DCM溶液中添加12.3ml氰基-乙酸乙酯。然後於0℃下滴加40ml三乙胺，讓反應混合物回升至室溫，及攪拌1小時。反應混合物經半濃縮鹽酸水溶液酸化至pH 1，使用DCM(3 x 200ml)萃取混合物。合併之有機層經水洗滌，經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物即用於下一個反應步驟。產量：30g。
(ii)3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯
於0℃下，在含30g 2-氰基-4,4,4-三氟-3-羥基丁-2-烯酸乙酯之300ml DCM溶液中慢慢滴加64ml草醯氯。然讓反應混合物回升至室溫，攪拌1小時，添加0.3ml吡啶。反應混合物加熱至回流4小時後，冷卻至室溫，倒至500ml冰水中。分離有機相，水相使用DCM(2 x 100ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。所得粗產物即用於下一個反應步驟。產量：28g。
(iii)4-羥基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈
在含21g 3-氯-2-氰基-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯與7.6g 4-硝基苯甲脒之300ml水混合物中添加31ml氫氧化鈉水溶液(2M)。反應混合物於室溫下攪拌4小時，然後使用200ml水稀釋，使用半濃縮之鹽酸水溶液酸化至pH 3，使用EtOAc(3 x 500ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。粗產物經矽膠層析法，使用EtOAc/甲醇梯度溶離。產量：2.7g。
(iv)4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈
在含660mg 4-羥基-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈之2.92ml磷醯氯溶液中添加0.3ml二甲基-苯基-胺。反應混合物加熱至回流30分鐘，然 後冷卻至室溫，及減壓濃縮。添加冰水後，使用DCM稀釋，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使用DCM(3 x 100ml)萃取混合物。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。所得粗產物未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：700mg。
(v)6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺
在含700mg 4-氯-2-(4-硝基苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-5-甲腈之10ml iPrOH溶液中添加2.4ml肼水合物(64%水溶液)，反應混合物加熱4小時至100℃。反應混合物冷卻至室溫，使用乙酸(20%)稀釋。過濾收集沉澱產物，及經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1%TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：85mg。
(vi)3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
在含85mg 6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-胺之30ml DCM懸浮液中添加2g二碳酸二-第三丁酯、0.1ml三乙胺與3mg二甲基-吡啶-4-基-胺。於室溫下攪拌混合物16小時，然後加水中止反應，使用DCM稀釋。分離有機層後，水層使用DCM(3 x 200ml)萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水，及減壓排除溶劑。所得粗產物未進一步純化即用於下一個反應步驟。產量：170mg。
(vii)6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯
於氬蒙氣下，在含170mg 3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-6-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯(得自上一個步驟)之40ml EtOAc溶液中添加30mg Pd/C(10%)，該懸浮液於氫蒙氣(2巴)下攪拌1小時。懸浮液通過Celite®填料過濾，使用EtOAc洗滌。所得粗產物蒸發溶劑後， 得到褐色固體，及減壓乾燥。產量：160mg。
(viii)N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺
在含160mg 6-(4-胺基苯基)-3-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-4-三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-羧酸第三丁基酯之5ml DCM與43μl吡啶溶液中添加63mg 5-氯-2-氟-苯磺醯氯。於室溫下攪拌反應混合物16小時後，減壓排除溶劑。殘質溶於10ml DCM與1ml TFA中，於室溫下攪拌2小時。然後添加甲苯及減壓排除溶劑，產生褐色固體。此粗產物經製備性HPLC純化(C18逆相管柱，使用水/MeCN梯度(含0.1% TFA)溶離)。取含產物溶離份冷凍乾燥，產生純的標題化合物，其係與三氟乙酸形成鹽型。產量：23mg。
MS(ES+)：m/e=487.0(M+H)，氯型態。
類似實例568，改用各磺醯氯替代5-氯-2-氟-苯磺醯氯，合成表6所列之式If實例化合物。
MS特徵分析中之電離化法為ES+。質譜中，CP意指氯型態。
類似上述實例說明之製程，合成表7所列之式Ib實例化合物。
表7中如式-Z-R3基團中，與符號交叉之直線代表游離鍵，基團-Z-R3經由該游離鍵與吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子鍵結。亦即，完整之分子式中，與該符號交叉之該直線末端終點位在吡唑并[3,4-d]嘧啶環系之4-位置上碳原子“合成法”一欄中，實例編號係類似其所進行之合成法指明。該MS特徵分析中之電離化方法為ES+。質譜中，CP意指氯型態。
(a)實例3製程之步驟(ii)中，改用氫氧化鉀與二甲亞碸替代氫化鈉與四氫呋喃。
實例化合物之NMR數據實例
實例597
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.54(s,1H),2.60(s,3H),6.44-6.50(m,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.49(t,J=9.5Hz,1H),7.60-7.67(m,2H),7.74-7.79(m,1H),7.87(dd,J=2.7,6.0Hz,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),11.11(s,1H),13.63(s,1H)。
實例600
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=2.32(s,3H),2.54(s,1H),2.60(s,3H),),6.44-6.49(m,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.27(dd,J=8.4,10.3Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.60-7.65(m,2H),7.71(dd,J=2.1,6.9Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,2H),10.92(s,1H),13.61(s,1H)。
實例646
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.70-1.91(m,2H),1.94-2.14(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.48-3.72(m,4H),5.69-5.76(m,1H),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.51(t,J=9.2Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.87(dd,J=2.6,6.0Hz,1H),8.31(d,J=8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(br,1H)。
實例658
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.70-1.90(m,2H),1.95-2.12(m,2H),2.05(s,3H),2.52(s,3H),3.49-3.72(m,4H),3.78(s,3H),5.68-5.75(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.31-7.38(m,2H),8.29(d,J=8.8Hz,2H),10.96(s,1H),13.41(br,1H)。
實例661
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)=1.70-1.90(m,2H),1.95-2.13(m,2H),2.05(s,3H),2.51(s,3H),3.50-3.72(m,4H),5.69-5.75(m,1H),),7.27(d,J=8.8Hz,2H),7.52(dt,J=4.2,9.2Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.69-7.74(m,1H),8.29(d,J=8.8Hz,2H),11.10(s,1H),13.42(s,1H)。
藥理試驗
本發明化合物抑制SGK-1之能力之分析法係於酵素活性分析法中測定其對單離之SGK酵素在有標記之肽受質中催化腺苷三磷酸(ATP)之磷酸根轉移至絲胺酸/蘇胺酸殘基上之能力之影響，及在細胞分析法中測定其對細胞功能之影響。在一種細胞分析法中，測定U2OS細胞中肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)依賴SGK-1之磷酸化作用，另一種分析法為功能性電生理分析法，測定A6細胞單層中上皮Na+通道(ENaC)電流依賴SGK-1之活化作用，及另一種在小鼠軟骨形成性ATDC5細胞中測定軟骨細胞肥大分化作用。
A)酵素活性分析法
於受質磷酸化分析法中測試化合物對血清與糖皮質激素-調節激酶 1(SGK-1)之抑制活性，其設計係在標記螢光之肽受質中，使用於桿狀病毒系統(德國漢堡市Biomol公司，目錄編號4-331)中製造之重組人類SGK-1酵素測定單離之酵素催化ATP之磷酸根轉移至絲胺酸/蘇胺酸殘基之能力。所合成之標記螢光肽受質包含(5(6)-羧基螢光素)-RPRAATF-NH2。採用Caliper life science公司之Lab-chip晶片技術，依據微流體方法分離磷酸化之肽受質與非磷酸化之肽受質。對從各種不同來源運送流體通過交流通道之廢棄物孔施加數個psi之真空度，在晶片上建立所有流體流。由於磷醯基帶雙重負電價，因此在壓力所驅動之水動力物流下及電場內之電壓所驅動物流下，該標記螢光之肽受質與其磷酸化產物會出現在檢測點之檢測窗口中之不同時間點。因此可測定產物波峰面積與受質波峰面積加產物波峰面積總和之比值作為受質轉化率。
酵素反應係在包含25mM Tris-HCl(pH 7.4)、5mM MgCl2、2mM MnCl2、2mM DTT、與0.03%牛血清白蛋白之緩衝液中進行。酵素先與試驗化合物於24℃下預培養30分鐘。添加包含肽受質(終濃度1μM)與ATP(終濃度10μM)之受質混合物開始反應。於37℃下培養60分鐘後，添加包含100mM Hepes(pH7.4)與35mM EDTA之緩衝液終止該酵素反應。
測定化合物劑量反應時，稀釋10mM DMSO母液，從30μM終濃度開始，依10個點之三倍連續稀釋液進行二重覆試驗。由每一個分析板上之陽性與陰性對照組之實驗平均值定義固定最小值與最大值，採用四參數曲線擬合來分析數據。依此分析法測定SGK-1之抑制作用之IC50值(以μM(微莫耳/升)表示)示於表8。
表8. 實例化合物抑制SGK-1酵素活性之IC50
B)於U2OS細胞中測定對GSK3β之依賴SGK-1之磷酸化作用之影響
已顯示肝醣合成酶激酶3β(GSK3β)係SGK-1之磷酸化目標(Sakoda,H.等人之”Akt及血清-與糖皮質激素-調節激酶於葡萄糖代謝、DNA合成與致癌活性上之不同角色(Differing Roles of Akt and Serum-and Glucocorticoid-regulated Kinase in Glucose Metabolism,DNA Synthesis,and Oncogenic Activity)”,J.Biol.Chem.2003,278,25802-25807)。本發明化合物抑制血清與糖皮質激素-調節激酶1(SGK-1)之酵素活性之能力係於細胞分析法中測定，其係於經過重組BacMam病毒轉染而過度表現重組SGK-1與GSK3β之U2OS細胞(ATCC HTB-96)中測定GSK3β之依賴SGK-1之磷酸化作用。
由U2OS細胞於1：1杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco modified Eagle medium)/漢氏(Ham’s)F12中，與10%熱滅活胎牛血清(FCS Gold)，於37℃、7% CO2與95%相對濕度下培養。收集細胞，與包含人類SGK-1之表現構築體(胺基酸S61-L431，其中絲胺酸422被天冬胺酸置換)(MOI(感染倍數)為50)之BacMam病毒及包含人類GSK3β之表現構築體(MOI為125)之BacMam病毒混合。取與BacMam病毒混合之細胞懸浮液依每孔3x104個細胞接種在96孔μCLEAR分析板(Greiner)之250μl培養基中。為了降低背景中AKT對GSK3β之磷酸化，添加1μl選擇性Akt-抑制劑(終濃度2μM)。添加1μl試驗化合物溶液(250 x終濃度)。細胞於37℃、7% CO2與95%相對濕度下培養。6小時後，吸出培養基，以10分鐘時間滴加50μl固定溶液(3.7%多聚甲醛之磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS))。排除固定溶液後，在每孔中添加 200μl PBT(0.2% Triton X-100之PBS溶液)5分鐘，使細胞具有通透性。排除PBT後，每孔添加200μl阻斷溶液(1%牛血清白蛋白之PBS溶液)以阻斷細胞。排除阻斷溶液，添加50μl一級抗體(兔子抗-磷酸-GSK-3β(Ser9)，與小鼠抗-GSK-3β)歷經1小時。使用PBS洗滌細胞3次後，添加50μl二級抗體(Alexa Fluor 594山羊抗-兔子IgG，與Alexa Fluor 488山羊抗-小鼠IgG)，並於黑暗中培養1小時。使用PBS洗滌細胞3次後，添加200μl PBS。使用ImageXpress MICRO(Molecular Devices)測定螢光訊號。採用磷酸化之GSK3β相對於補償非專一性效應之總GSK3β之比值來計算IC50值(以μM(微莫耳/l)表示)，並示於表9。
C)測定A6細胞單層中ENaC-電流之SGK-1依賴性活化作用之功能性電生理分析法
SGK-1在A6細胞因映所誘導之低滲透性衝擊而向上調節(Alvarez de la Rosa,D.等人之”SGK1於A6細胞中對上皮鈉通道之調節機轉(Mechanisms of Regulation of Epithelial Sodium Channel by SGK1 in A6細胞)”，J.Gen.Physiol.2004,124,395-407)。誘導SGK-1之結果為向上調節漿膜中之ENaC功能，可以採用擴散池(Ussing chamber)技術探討SGK-1抑制劑對功能性ENaC表面表現之影響。
A6細胞之擴散池(Ussing chamber)測定法之材料與方法：本實驗採用腎非洲爪蟾蛙(Xenopus laevis)細胞株A6(Rafferty,K.A.；兩棲類細胞之大量培養：細胞型態之相關安定性之方法與觀察(Mass culture of amphibia cells：methods and observations concerning stability of cell type)，述於：兩棲類腫瘤生物學(Biology of Amphibian Tumors)，M.Mizell編輯，New York,Springer-Verlag,1969,52-81)。細胞於細胞培養燒瓶(Nunc)中，於28℃與潮 濕大氣(含4% CO2)中培養。培養基包含雷氏(Leibovitz)L-15(Sigma-Aldrich)/庫恩氏(Coon)(Sigma-Aldrich)培養基(補充10%胎牛血清(PAA)、20%無菌水、25mM NaHCO3(Sigma-Aldrich)、100U/ml青黴素(PAA)與100μg/ml鏈黴素(PAA))之7：3混合物。培養基之滲透壓為270mOsml/kg H2O)。使用細胞消化液(accutase)(PAA)剝離細胞，並依0.4x106個細胞/濾室之密度接種至Transwell濾室(聚酯孔徑0.4μm，Corning)中，進行電生理測定。培養細胞7至10天，使用EVOM2歐姆計(World Precision Instruments)重覆測定細胞培養基中之電阻，來判別A6細胞單層之匯合度。電阻>10kOhm之單層則視為已匯合。取已匯合之A6細胞之濾室移至連續輸注之擴散池中，於開式迴路條件下使用跨上皮電壓鉗放大器(EP Design)測定電生理學參數。依據歐姆定律計算短路電流(I'sc)。擴散池實驗之林格氏溶液(Ringer solutions)包含NaCl：122mmol/l(等滲性=260mOsml/kg H2O)或82mmol/l(低滲性=180mOsml/kg H2O)；KHCO3：2.5mmol/l；CaCl2：1mmol/l；MgCl2：1mmol/l；葡萄糖：5mmol/l。調整pH至8.2。所有測定均在室溫下進行。阿米洛利(Amiloride)係上皮Na+通道(ENaC)-依賴性離子轉運之抑制劑，其使用濃度為25μM。
為了評估SGK抑制劑對ENaC-介導之跨上皮電流之效應，先讓A6單層(包括細胞層之空腔面與基側面)與等滲性林格氏溶液平衡5分鐘。施加阿米洛利(Amiloride)至空腔位置，建立ENaC-依賴性基底電流(I'sc基底)。然後使用含化合物之等滲性緩衝液或對照等滲性緩衝液從細胞層之基側面灌注10分鐘。在A6細胞層之兩面施加低滲性林格氏溶液45分鐘時，會刺激SGK訊號轉導造成ENaC活性提高及隨後提高I'sc。在實驗結束時施加阿米洛利，測定低滲透性衝擊後之ENaC-依賴性I'sc(I'sc低)。計算阿米洛利-敏感性Isc之總變化：△I'sc=I'schypo-I'scbasal。該實驗過程可以檢測並排除對ENaC具有內在效應之化合物，然而，接受試驗之化合物對ENaC均沒有直接效應。 試驗化合物對△I'sc之抑制性係由相對於沒有經過試驗化合物處理之對照單層所測得之△I'sc來決定。將數據代入一般劑量-效應方程式中，決定IC5值(以μM(微莫耳/l)表示)，示於表10。
D)測定小鼠軟骨形成性ATDC5細胞中對軟骨細胞肥大分化作用之效應
於活體外模式中使用ATDC5細胞分析法，追蹤X型膠原蛋白(Col10a1)(其係軟骨細胞肥大之專一性標記)之表現程度，來決定本發明化合 物對軟骨細胞肥大分化作用之效應。
背景：ATDC5細胞係來自多種分化潛能AT805畸胎癌細胞之選殖小鼠胚胎細胞株(Atsumi,T.等人之”來自AT805畸胎癌細胞之分化培養物之軟骨形成性細胞株(A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells)”,Cell Differ.Dev.1990,30,109-116)。由細胞進行胰島素依賴性軟骨形成性細胞分化，在活體外培養45天期間，導致獨特之分化階段，從未分化開始，依序為次匯合階段、縮合階段、軟骨結節形成階段與鈣化階段。在胰島素啟動分化後2週內，測定軟骨主要膠原蛋白(Col2a1)與軟骨蛋白聚糖(aggrecan)(AGC1)之表現及經過阿爾新藍(Alcian Blue)染色之糖胺多醣，來顯示軟骨形成性分化作用，並在活體外培養21天內，由X型膠原蛋白(Col10a1)(其係軟骨細胞肥大之專一性標記物)之表現來追蹤肥大分化(Shukunami,C.等人之”選殖小鼠胚胎細胞株ATDC5於活體外之軟骨形成性分化：副甲狀腺激素(PTH)/PTH-相關性肽受體之分化依賴性基因表現(Chondrogenic Differentiation of Clonal Mouse Embryonic Cell Lne ATDC5 In Vitro：Differentiation-dependent Gene Expression of Parathyroid Hormone(PTH)/PTH-related Peptide Receptor)”,J.Cell Biol.1996,133,457-468)。已知生長因子BMP-2會刺激細胞分化，且會刺激早期與晚期ATDC5分化(Shukunami,C.等人之”骨型態發生蛋白質-2於軟骨形成性細胞株ATDC5中之分化計畫之後續發展(Sequential Progression of the Differentiation Program by Bone Morphogenetic Protein-2 in Chondrogenic Cell Line ATDC5)“,Exp.Cell Res.1998,241,1-11)。甲狀腺激素三碘甲狀腺胺酸(T3)會促進生長板軟骨細胞之肥大分化(Robson,H.等人之”甲狀腺激素直接作用在生長板軟骨細胞上促進肥大分化及抑制純系擴增與細胞增生(Thyroid Hormone Acts Directly on Growth Plate Chondrocytes to Promote Hypertrophic Differentiation and Inhibit Clonal Expansion and Cell Proliferation)”,Endocrinology 2000,141,3887-3897)。添加BMP2與T3會加速ATDC5肥大分化，在10至14天內強力誘導Col10a1表現。添加SGK-抑制劑至分化中之ATDC5細胞歷經14天，並定量Col10a1基因表現，來決定其對軟骨細胞肥大分化之效應。
細胞分析法說明：ATDC5細胞維持在300cm2組織培養燒瓶內之DMEM/漢氏(Ham's)F12+5% FCS(補充10μg/ml人類轉鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉、50μg/ml康黴素(kanamycin))中，於37℃下，含5% CO2之95%空氣中生長。啟動細胞分化時，取9.9 x 104個細胞塗佈在24孔板中，生長2天。培養基換成DMEM/漢氏(Ham's)F12+5% FCS(補充10μg/ml人類轉鐵蛋白、30nM亞硒酸鈉、50μg/ml抗壞血酸與1μg/ml BMP2)。該分析法進行三重覆，添加化合物至10% DMSO中，每2至3天更換培養基，包括補充化合物。開始細胞分化7天後，在細胞培養物中再補充1μM T3。
細胞培養2週後，單離RNA，轉換成cDNA，採用定量性實時PCR測定基因表現。細胞於600μl RLT-緩衝液(Qiagen)中溶解，使用RNA-便利式迷你型RNA單離套組(RNA-easy Mini RNA isolation Kit)(Qiagen)，依據供應商之指示，於Qiacube系統(Qiagen)上操作，單離總RNA。於30μl純水中單離RNA。採用UV-光度計(Nanodrop,Peqlab)測定RNA含量。cDNA合成法係使用高容量cDNA逆轉錄套組(High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit)(Applied Biosystems，產品編號4368813)，依據製造商之指示，由50ng總RNA進行逆轉錄。簡言之，進行20μl反應，其包含4mM dNTP、隨機引子、RNAse抑制劑與1μl MultiScribe逆轉錄酶，於25℃下培養10分鐘，37℃下120分鐘，85℃下5分鐘。
定量式實時PCR：Taqman Fast PCR反應係於20μl體積中，使用Taqman Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems，產品編號4444965)與針對作為管家基因之RPL37a(Applied Biosystems，產品編號Mm01253851_g1)與針 對X型膠原蛋白表現之Col10a1(Applied Biosystems，產品編號Mm00487041_m1)之Taqman基因表現分析組進行。簡言之，取2μl cDNA-反應與10μl 2x Taqman Fast Advanced Master Mix混合物、1μl Taqman基因表現分析組(含引子與標記5'-Fam之小溝結合性Taqman探針)，依據製造商之指示，於快速熱循環96孔板中組合。於Viaa7實時PCR系統(Applied Biosystems)中進行40次擴增循環，於95℃下1秒進行變性，及於60℃下20秒進行黏合/延長。收集螢光數據，並換算成Ct-值，依據比較式Ct方法(Schmittgen,T.D.等人之”採用比較式C(T)法分析實時PCR數據(Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T)method)”,Nature Protocols.2008,3,1101-1108)計算表現數值。將數據代入一般劑量-效應方程式中，決定IC50值(以μM(微莫耳/l)表示)，示於表11。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure TWI629275B_C0001
    其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5-員或6-員單環狀芳香系之雜環基團，其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，其均未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16、(C1-C4)-烷基與-(C1-C4)-烷基-O-R17；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5-員至8-員單環狀之不飽和環，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R6與R7分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代，或R11與R12與其所附接之氮原子共同形成4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其中除了附接R11與R12之氮原子外，尚另包含0或1個選自氮、氧、與硫所組成群中之雜原子，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；R13係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基與(C3-C7)-環烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15係選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、苯基與Het3，其中苯基與Het3均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R17係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R30係3-員至12-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34、-CN與-C(O)-N(R35)-R36；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4-員至7-員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；Het3係5-員或6-員單環狀芳香系之雜環基團，其包含1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5-員或6-員單環狀芳香系雜環基團，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，其均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-C(O)-N(R6)-R7與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5-員至8-員單環狀不飽和環，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R6與R7分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基，其中苯基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15係選自下列各物所組成之群中：苯基與Het3，其中苯基與Het3均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3-員至12-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-N(R33)-R34與-CN；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-(C1-C4)-烷基-CN、-C(O)-(C1-C4)-烷基、-CN、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基、-N(R40)-R41、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基與-C(O)-N(R42)-R43；R33、R34、R37、R38、R39、R40、R41、R42與R43分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4-員至7-員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；Het3係5-員或6-員單環狀芳香系之雜環基團，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar係選自下列各物所組成之群中：苯基與5-員單環狀芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與硫，並經由環碳原子鍵結，其均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0、1與2；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O、S與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R16與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基與-O-(C1-C4)-烷基；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5-員至7-員單環狀不飽和環，其包含0、1或2個氧原子作為環雜原子，且其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，及R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、Het1、-(C1-C4)-烷基-Het1與-(C1-C4)-烷基-苯基；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14與R16分別獨立選自下列各物所組成之群中：(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、苯基、-(C1-C4)-烷基-苯基、Het2與-(C1-C4)-烷基-Het2，其中(C1-C8)-烷基與(C3-C7)-環烷基均係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R15為苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3-員至12-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基、-O-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40與R41分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4-員至7-員單環狀飽和、部份不飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
  4. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0與1；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結、O與N(R10)；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素與-O-(C1-C4)-烷基；R3係選自下列各物所組成之群中：H、(C1-C8)-烷基、R30與-(C1-C4)-烷基-R30，其中(C1-C8)-烷基係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R31取代；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN，及兩個結合至Ar中相鄰環碳原子之R5基團與其等所附接之碳原子共同形成5-員至7-員單環狀不飽和環，其包含0、1或2個氧原子作為環雜原子，且係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R8取代；R8係選自下列各物所組成之群中：鹵素與(C1-C4)-烷基；R10係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；基團R11與R12中一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基，且基團R11與R12中另一個基團係選自下列各物所組成之群中：氫、(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基-(C3-C7)-環烷基與-(C1-C4)-烷基-Het1；R13係選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R14係選自下列各物所組成之群中：(C3-C7)-環烷基、苯基與Het2，其中(C3-C7)-環烷基係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：-OH與-O-(C1-C4)-烷基，且其中苯基與Het2均係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R50取代；R30係3-員至10-員單環狀或雙環狀飽和、部份不飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1、2或3個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R31係選自下列各物所組成之群中：鹵素、-OH、-O-(C1-C4)-烷基、-O-(C3-C7)-環烷基與-N(R33)-R34；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH、=O、-O-(C1-C4)-烷基與-N(R40)-R41；R33、R34、R37、R38、R39、R40與R41分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；R50係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；Het1係4-員至7-員單環狀飽和雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，並經由環碳原子鍵結，且其係未經取代或經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；Het2係4-員至7-員單環狀飽和或芳香系之雜環基，其包含1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮、氧、與硫，且係經由環碳原子鍵結；其中所有環烷基，與環烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
  5. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為苯基，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R5取代；n係選自下列各物所組成之群中：0與1；X係選自下列各物所組成之群中：N與CH；Z係選自下列各物所組成之群中：一個直接鍵結與O；R1係選自下列各物所組成之群中：H、-N(R11)-R12與(C1-C4)-烷基；R2係選自下列各物所組成之群中：鹵素；R3係選自下列各物所組成之群中：H、R30與-(C1-C4)-烷基-R30；R5係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基與-CN；R11與R12分別獨立選自下列各物所組成之群中：氫與(C1-C4)-烷基；R30係3-員至7-員單環狀飽和或芳香系之環狀基團，其包含0、1或2個選自下列各物所組成之群中之相同或相異環雜原子：氮與氧，其係未經取代或經一或多個相同或相異取代基R32取代；R32係選自下列各物所組成之群中：鹵素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、-(C1-C4)-烷基-O-R37、-(C1-C4)-烷基-N(R38)-R39、-OH與=O；R37、R38與R39分別獨立選自下列各物所組成之群中：H與(C1-C4)-烷基；其中所有環烷基可經一或多個選自下列各物所組成群中之相同或相異取代基取代：氟與(C1-C4)-烷基；其中所有烷基，與烷基上任何其他取代基分別獨立，可經一或多個氟取代基取代。
  6. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Z係一個直接鍵結。
  7. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Z為O。
  8. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X為N。
  9. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X為CH。
  10. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係選自下列各物所組成之群中：N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，2-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺醯胺，5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，4-{6-[4-(2,5-二氟-苯磺醯基胺基)-苯基]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氧}-哌啶-1-羧酸乙酯，N-[4-(3-胺基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-5-甲基-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-(4-{4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，5-氯-N-{4-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-環丁基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(3-甲氧基-丙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(3-羥基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2-氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-(4-{4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基氧]-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氯-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丁氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，2,5-二氯-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-{4-[3-甲基-4-(哌啶-3-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，2-氟-5-甲基-N-{4-[3-甲基-4-(嗎啉-2-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-{4-[4-(3-胺基甲基-氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-乙氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，2-氟-N-{4-[4-(哌啶-4-基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(3-胺基-丙氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-4,5-二氟-苯磺醯胺，N-{4-[3-胺基-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-三氟甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[3-胺基-4-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氰基-5-甲基-苯磺醯胺，2-氰基-5-甲基-N-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,4,5-三氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-環丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-2-氯-3,5-二氟-苯磺醯胺，2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-苯基]-5-氯-2,4-二氟-苯磺醯胺，5-氯-2-氰基-N-{4-[4-(4-羥基-環己基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-環丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，5-氯-N-{4-[4-(1-環丙基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2-氟-5-甲氧基-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2,5-二氟-苯磺醯胺，N-{4-[4-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，5-氯-2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-苯磺醯胺，與2-氟-N-{4-[4-(6-羥基-吡啶-3-基氧)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-5-甲基-苯磺醯胺，2,5-二氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-苯磺醯胺，N-[4-(3-胺基-4-異丙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺醯胺，式Ic化合物，
    Figure TWI629275B_C0002
    其中基團Ar is 2,5-二氯苯基、R1基為氫及基團-Z-R3為下式基團，
    Figure TWI629275B_C0003
    式If化合物，
    Figure TWI629275B_C0004
    其中基團Ar為2-氰基-5-甲氧基-苯基，及式Ib化合物，
    Figure TWI629275B_C0005
    其中基團Ar、R1及-Z-R3具有下述意義，
    Figure TWI629275B_C0006
    Figure TWI629275B_C0007
    或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種製備根據申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物之方法，
    Figure TWI629275B_C0008
    其包括由式II化合物與式III化合物反應，產生式IV化合物，可視需要轉化式IV化合物形成式I化合物，其中式II、III與IV化合物中之X、Z、R1、R2與n係如式I化合物之定義，或官能基係呈受保護型或呈前體型，式II化合物之基團G1為鹵素或磺醯基氧基，式II與IV化合物之基團G3為氫或保護基，式III與IV化合物之基團G4為式Ar-S(O)2-NH-，其中Ar係如式I化合物之定義，或官能基係呈受保護型或呈前體型，或G4為胺基、受保護之胺基或胺基之前體，及式III化合物之基團G5係三烷基錫烷基或二羥硼酸基、二羥硼酸酯基、或環狀二羥硼酸酯基。
  12. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係作為醫藥使用。
  13. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之載劑。
  14. 根據申請專利範圍第1至2項中任一項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係作為血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)之抑制劑使用。
  15. 根據申請專利範圍第14項之式I化合物，其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係用於治療退化性關節病變、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞。
  16. 一種以根據申請專利範圍第1至10項中任一項之式I化合物或其係呈其任何立體異構型或其立體異構型依任何比例形成之混合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造供抑制血清與糖皮質激素調節激酶(SGK)的藥物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其係用於製造治療退化性關節病變、退化性軟骨變化、糖尿病、心血管疾病、纖維化、發炎過程、癲癇、疼痛、腫瘤或腦梗塞的藥物。
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