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WO2006067985A1 - アセロラ由来の新規ポリフェノール配糖体 - Google Patents

アセロラ由来の新規ポリフェノール配糖体 Download PDF

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WO2006067985A1
WO2006067985A1 PCT/JP2005/022755 JP2005022755W WO2006067985A1 WO 2006067985 A1 WO2006067985 A1 WO 2006067985A1 JP 2005022755 W JP2005022755 W JP 2005022755W WO 2006067985 A1 WO2006067985 A1 WO 2006067985A1
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WO
WIPO (PCT)
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present
acerola
formula
salt
glycoside
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/022755
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masakazu Kawaguchi
Kenichi Nagamine
Original Assignee
Nichirei Biosciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nichirei Biosciences Inc. filed Critical Nichirei Biosciences Inc.
Priority to EP05814355.3A priority Critical patent/EP1840131B1/en
Priority to US11/722,211 priority patent/US7935673B2/en
Priority to CN2005800480370A priority patent/CN101115763B/zh
Priority to BRPI0519256-0A priority patent/BRPI0519256A2/pt
Publication of WO2006067985A1 publication Critical patent/WO2006067985A1/ja

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    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to a novel polyphenol glycoside, a method for producing the same, and use thereof.
  • Non-Patent Document 1 a sugar is bound to the 3rd carbon of quercetin by a glycosidic bond. Glycosides with sugars attached to the 4th carbon of quercetin by glycosidic bonds are known.
  • Diabetes is a group of metabolic diseases in which hyperglycemia persists for a long time due to the lack of action of a hormone called insulin. If the hyperglycemic state continues, various complications such as neuropathy, cataracts, nephropathy, retinopathy, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic gangrene, etc. may occur.
  • an a -darcosidase inhibitor that inhibits digestion and absorption of carbohydrates has been developed in order to suppress the blood glucose level from increasing.
  • voglibose is known as a typical a-darcosidase inhibitor.
  • Natural component-derived ⁇ -darcosidase inhibitors include perilla extract (patent document 1), yerba mate extract (patent document 2), rabu hemp leaf extract (patent document 3), and persimmon leaf extract (patent document 4). are known, but the number is still small.
  • active oxygen has an adverse effect on a living body.
  • adverse effects on the living body include aging, carcinogenesis, spots or freckles.
  • Active oxygen is also known to degrade cosmetics and foods!
  • ascorbic acid (vitamin C) is used in cosmetics and foods and drinks.
  • antioxidants derived from natural products have been demanded as safer antioxidants.
  • Patent Document 1 JP 2000-102383 A
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-146900
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-053486
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-128571
  • An object of the present invention is to provide an acerola-derived polyphenol glycoside having a binding mode that has not been conventionally known, and a use thereof.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a darcosidase inhibitor comprising the compound represented by the formula (I) according to (1) or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a food comprising the compound represented by the formula (I) according to (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a cosmetic comprising the compound represented by the formula (I) according to (1), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the “external preparation for skin” includes quasi-drugs, general skin cosmetics, medicinal cosmetics and the like that are not limited to pharmaceuticals.
  • the present invention also provides administration of a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound represented by formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof to a patient in need of treatment or prevention of diabetes.
  • a method for treating or preventing diabetes is provided.
  • the present invention is also therapeutically or prophylactically effective for patients in need of treatment or prevention of diseases involving active oxygen (skin disease, aging, ischemic disease, arteriosclerosis, nephritis, cancer, etc.).
  • diseases involving active oxygen skin disease, aging, ischemic disease, arteriosclerosis, nephritis, cancer, etc.
  • the present invention also eliminates skin disorders (spots, buckwheat etc.) involving active oxygen by applying the compound represented by the formula (I) or a salt thereof or a solvate thereof to human skin. Provide a way to prevent or improve.
  • the present invention also provides a dalcosidase inhibitor (that is, a therapeutic agent for diabetes) or an antioxidant (that is, a therapeutic agent for a disease involving active oxygen), or a food or cosmetic having darcosidase inhibitory activity or antioxidant activity.
  • a dalcosidase inhibitor that is, a therapeutic agent for diabetes
  • an antioxidant that is, a therapeutic agent for a disease involving active oxygen
  • a food or cosmetic having darcosidase inhibitory activity or antioxidant activity a food or cosmetic having darcosidase inhibitory activity or antioxidant activity.
  • the present invention provides a novel polyphenol glycoside. This compound has high anti-acidic activity and darcosidase inhibitory activity.
  • FIG. La is a diagram showing a total ion chromatogram of a compound of the present invention.
  • FIG. Lb is a diagram showing a high-resolution ESI mass spectrum of the compound of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram showing a 1 H NMR ⁇ vector of a compound of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing a 13 C NMR ⁇ vector of a compound of the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing a DEPT spectrum of a compound of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram showing a DQF-COZY spectrum of the compound of the present invention.
  • FIG. 6 is an HSQC spectrum of the compound of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram showing an HMBC spectrum of a compound of the present invention.
  • FIG. 8 shows a NOESY spectrum of the compound of the present invention.
  • the compound according to the present invention (a novel polyphenol glycoside) has a characteristic binding mode in which glucose is bound to both the 3-position and 4-position carbons of polyphenol (taxifolin) by glycosidic bonds. Have. This combination style is known in the past.
  • the novel polyphenol glycoside according to the present invention may exist as a salt, and preferably may exist as a pharmacologically acceptable salt.
  • salts include pharmacologically acceptable non-toxic salts such as alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, or hydrogen halide salts such as alkaline earth metal salt and hydrochloride.
  • Inorganic acid salts such as nitrates, sulfates or phosphates, sulfonic acid salts such as methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid, organic acid salts such as fumaric acid, succinic acid, succinic acid, oxalic acid or maleic acid, and glutamic acid And amino acid salts such as aspartic acid.
  • novel polyphenol glycoside according to the present invention may also exist as a solvate.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.
  • the novel polyphenol glycoside according to the present invention has radical scavenging activity almost equal to that of a-tocopherol (vitamin E). Acids in vivo are known to be caused by free radicals that generate forces such as oxygen and lipids, and the strong scavenging action of these radicals indicates strong anti-acidic properties. Vitamin E is oil-soluble and insoluble in water
  • the polyphenol glycoside of the present invention has both a hydrophobic phenol group and a hydrophilic sugar structure! Therefore, it is expected that it can be used for a wide range of purposes.
  • the polyphenol glycoside of the present invention is also useful as a darcosidase inhibitor. So far, it has been clarified that isoquercitrin has a high darcosidase inhibitory activity among polyphenol components derived from acerola. It has been found that the polyphenol glycoside of the present invention has a darcosidase inhibitory activity several times higher than that of isoquercitrin. It has also been found that it has a darcosidase inhibitory activity several times higher than taxiphorin that is structurally similar to the polyphenol glycoside of the present invention. In the glycoside of the present invention It is speculated that the presence of the above-mentioned characteristic binding mode enhances the darcosidase inhibitory activity.
  • the polyphenol glycoside of the present invention can be prepared from rice cake isolated and purified from acerola fruit or a processed product thereof.
  • the production area and variety of the acerola fruit used in the present invention are not particularly limited, and examples of the production area include offshore and Brazil.
  • fruit refers to the whole fruit including an edible part and a seed part.
  • the processed product of acerola fruit is acerola juice obtained by squeezing acerola fruit according to a conventional method, acerola concentrated fruit juice obtained by concentrating acerola juice, and fermenting acerola concentrated fruit juice with yeast to obtain glucose and fructose.
  • a force indicating a crushed acerola, etc. obtained by crushing or crushing the acerola fruit (edible part and seed part or edible part from which the seed part has been removed) with a mixer or the like.
  • These can also be prepared in a powder form by drying by conventional methods such as natural drying, vacuum drying, freeze drying, spray drying and the like. At that time, it may be mixed with an excipient (for example, dietary fiber, calcium oxide) or the like and dried to be powdered.
  • the isolation method is not particularly limited, but preferably, liquid-liquid fractionation is performed on the acerola fruit or processed product thereof using a solvent system of water Z ethyl acetate, and the aqueous layer fraction is recovered.
  • the aqueous phenol fraction is subjected to liquid-liquid fractionation with a solvent system of water Z-butanol, and the butanol fraction is recovered, and isolated and purified from this butanol fraction by a conventional method, whereby the polyphenol glycoside of the present invention is collected. Get.
  • the isolation and purification method recovering the ethyl acetate fraction at the stage of liquid-liquid fractionation with water Z ethyl acetate system).
  • Examples of the purification treatment include normal phase or reverse phase chromatography, synthetic adsorbent chromatography, ion exchange chromatography, gel filtration, and the like. A combination of these methods can also be used.
  • the polyphenol glycoside of the present invention is not necessarily isolated as a pure compound as an antioxidant or a darcosidase inhibitor. It may be provided as a mixture with the ingredients.
  • polyphenols derived from acerola for example, anthocyanin pigments such as cyadine-1-rhamnoside and pelargodin-1-rhamnoside, quercitrin (quercetin-1-rhamnoside), isoquercitrin (quercetin-3-darcoside) , Quercetin glycosides such as hyperoside (quercetin-3-galactoside), and aspiribine).
  • the polyphenol glycoside of the present invention can be formulated in combination with a known pharmaceutical carrier. Such formulations can be administered, for example, as antioxidants or darcosidase inhibitors.
  • the dosage form is appropriately selected according to need without particular limitation. Generally, tablets, capsules, granules, fine granules, powders, pills, solutions, syrups, suspensions, emulsions are used. Oral preparations such as elixirs, or injections, drops, suppositories, inhalants, transmucosal absorbents, nasal preparations
  • parenteral agent such as an enteral agent or a topical skin preparation (eg, transdermal absorption agent, patch, ointment) alone or in combination depending on the symptoms.
  • An oral form is preferred as a darcosidase inhibitor.
  • An oral form or an external preparation for skin is preferred as an antioxidant.
  • the dosage of the preparation varies depending on the age, body weight, degree of disease, and route of administration of the patient.
  • the polyphenol glycoside of the present invention is usually 0.1 mg / day to LOOOmg. is there
  • the above preparation may be prepared by a conventional method using an excipient, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a corrigent, a colorant, a fragrance and the like. it can.
  • excipient examples include starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, crystalline cellulose 'carmellose sodium, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinoremethinoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose.
  • Phthalate hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, strength noremellose sodium, ethinoresenorelose, canoleboxymethinoreethinorerose, hydroxyethylenocellulose, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, Dextrin, alpha-ized starch, partially alpha-ized starch, hydroxypropyl starch, pullulan, polyvinylpyrrolidone, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer, polybulassetal gel
  • Examples include tyraminoacetate, polybutyl alcohol, gum arabic gum, gum arabic powder, agar, gelatin, white shellac, tragacanth, refined white sugar, and macrogol.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, methylcellulose, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canolemellose, canolemellose canolecium, canolemellose sodium, croscarmellose sodium, wheat starch, rice starch Corn starch, potato starch, partially alpha starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch sodium, tragacanth.
  • surfactant examples include soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polyoxyl stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, mono Examples include sorbitan stearate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monolaurate, polysorbate, glyceryl monostearate, sodium lauryl sulfate, and lauromacrogol.
  • lubricants include wheat starch, rice starch, corn starch, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, synthetic aluminum silicate, and dry hydroxide.
  • fluidity promoter examples include hydrous silicon dioxide, light anhydrous caustic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, and magnesium silicate.
  • a flavoring agent or a coloring agent When administered as a liquid, syrup, suspension, emulsion, or elixir, a flavoring agent or a coloring agent may be contained.
  • the polyphenol glycoside of the present invention can also be added to foods in the form of solid, semi-solid, liquid or the like according to a conventional method.
  • Powerful foods are anti-acidic or darcosidase inhibitor It can be taken as an active food.
  • solid food include, but are not limited to, block confectionery such as biscuits and powdered food such as powdered soup.
  • the processed product of acerola fruit in which the concentration of the polyphenol glycoside of the present invention is increased can be used as food itself.
  • semi-solid foods include capsules and jellies.
  • the beverage include fruit juice beverages, soft drinks and alcoholic beverages. Alternatively, it may be in the form of a powdered beverage that is diluted with a liquid carrier such as water when ingested. In addition, these foods could be so-called special health foods.
  • a stabilizer in such foods, if necessary, a stabilizer, a pH adjuster, a saccharide, a sweetener, various vitamins, minerals, an antioxidant, an excipient, a solubilizer, according to a conventional method.
  • the polyphenol glycoside of the present invention can also be applied in accordance with conventional methods such as lotions, emulsions, creams, packs and other basic cosmetics, foundations, lipsticks and other makeup cosmetics, and medicinal cosmetics. It can also be added to various cosmetics such as ingredients. Powerful cosmetics may have, for example, effects based on the anti-acidic properties of polyphenol glycosides (whitening effect, etc.) and effects based on darcosidase inhibitory activity.
  • Acerola which is a raw material for producing the preparation of the present invention, has been used in preparations, foods, beverages, cosmetics, and the like, and its safety has been established.
  • fermented acerola juice with yeast removes glucose and fructose, dissolves dietary fiber and calcium oxide as excipients, and powder A dipped acerola powder (manufactured by Nichirei Co., Ltd., -Chirei 'acerola powder VC30) was used.
  • Partial purification was performed using C 18 cartridges (Waters). This was done by loading the sample, washing the column with purified water and 10% aqueous methanol, and then recovering the fraction eluted with 20% aqueous methanol. This was evaporated to dryness using a vacuum distillation apparatus, and 0.8 g of solid content was recovered.
  • This solid content was dissolved in 10 mL of a 20% aqueous methanol solution, and the sample was purified to a high purity by high performance liquid chromatography.
  • a preparative column Inertsil ODS—3 ⁇ 4.6 ⁇ 250 mm (GL—science) was used.
  • 0.5 mL of a sample is loaded onto the column at a time, and after washing the column with a 10% aqueous methanol solution, the column is eluted with a gradient that gives a concentration of 10% to 50% methanol. Peaks containing saccharides were collected. This sorting operation was repeated 20 times.
  • the aqueous methanol solution containing the polyphenol glycoside of the present invention purified by the above method is dried to dryness in a vacuum distillation apparatus, suspended in purified water, and the insoluble matter is separated from the supernatant by centrifugation. It was collected. This insoluble material was dissolved again with methanol, evaporated to dryness with a vacuum distillation apparatus, suspended again with purified water, and the insoluble material was recovered. This insoluble matter was recovered, and water was removed by a freeze dryer to obtain 10 mg of the polyphenol glycoside of the present invention.
  • the acerola concentrated fruit juice strength was also able to recover the product of the present invention.
  • the purity of the acerola powder recovered from the acerola powder was high.
  • Table 1 shows the measurement conditions.
  • the total ion chromatogram is shown in Fig. La and the high-resolution ESI mass spectrum is shown in Fig. Lb.
  • the sodium adduct ion (M + Na) + of mZz473 was strongly observed, and the composition was calculated using mZz 473.1064, which is its accurate mass (actual measurement value).
  • C, H, O, and Na elements were used for the composition calculation.
  • the composition formula was determined to be C 2i H 22 O n Na.
  • the theoretical exact mass was m / z 473.1060, with an error of 0.4 mDa. Since there is a sodium adduct ion in this measurement, the composition formula of the compound of the present invention is C 2i HO and the molecular weight is 450.
  • the analysis was advanced from the high magnetic field side (right side) by adding the symbols a to o to the 1 H NMR signal and the symbols A to U to the 13 C NMR signal.
  • the ' ⁇ NMR ⁇ vector is shown in Fig. 2, and a list of signals is shown in Table 2 .
  • Figure 4 shows the DEPT spectrum. Attributable ⁇ of each signal from the spectrum is determined e (see Table 4).
  • Figure 5 shows the DQF-COZY spectrum. The next partial structure is derived from the spectrum.
  • Figure 6 shows the HSQC spectrum. 1 H and 13 C bound by jH 13 C) were determined from the HSQC spectrum. The results are summarized in Table 4.
  • Figure 7 shows the HMBC spectrum.
  • Table 5 shows the main long-range correlation signals observed in the HMBC spectrum.
  • Figure 8 shows the NOESY spectrum. In the NOESY spectrum, the following correlation signal between protons was observed.
  • HMBC correlation signal between g proton and I carbon, i proton and H carbon, and a proton and B carbon The structure in which OH at the 1st and 2nd positions of Luka Glucose was combined as described above was considered.
  • Anti-acid activity was evaluated using ethanol solution of Diphenyl-p-picrylhydradil (DPPH) which is a stable radical.
  • DPPH Diphenyl-p-picrylhydradil
  • methanol was used instead of the sample solution, and the same operation was performed. From the measured absorbance, the radical scavenging rate was calculated by the following formula.
  • the sample concentration of the sample solution was changed stepwise to measure the above erasure rate, and the concentration of the sample solution at which the DPPH radical erasure rate was 50% was determined to be the DPPH radical 50% erasure concentration. . Therefore, it can be said that the lower this value, the higher the radical scavenging ability.
  • Table 7 shows 50% inhibitory concentrations of the product of the present invention and human coferol.
  • the product of the present invention exhibits an equivalent or higher radical scavenging activity, it can be expected to have an antioxidant effect equivalent to or higher than that of ⁇ -tocopherol.
  • a yeast-derived reagent manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used, and this was dissolved in 10 mM phosphate buffer (pH 7.0) in which 0.2% bovine serum albumin was dissolved.
  • taxifolin Sigma, Catalog No. T4512
  • Isoquercitrin Korean No. 20311-96
  • Taercitrin Wood No. 174-00031
  • Kakarposu Kakarposu
  • the inhibition rate (%) was calculated from the ratio of the glucose concentration of the sample, to which the sample was added, and the glucose concentration of the sample, to which the sample was added.
  • the sample concentration that inhibits 50% enzyme activity was calculated from the inhibition rate of the sample concentration and compared. Table 8 shows the measurement results.
  • the product of the present invention includes isoquercitrin (a compound having a structure in which glucose is bound to a quercetin structure) and taxifolin (a compound having a structure in which glucose is added to the polyphenol glycoside of the present invention, such as V). It was confirmed that the enzyme inhibitory activity was more than several times stronger. This suggests that the novel binding mode between polyphenol and sugar in the polyphenol glycoside of the present invention increases the a-darcosidase inhibitory activity.

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Description

明 細 書
ァセロラ由来の新規ポリフエノール配糖体
技術分野
[0001] 本発明は新規ポリフエノール配糖体、その製造方法及びその用途に関する。
背景技術
[0002] ポリフエノール配糖体としてケルセチン一 3—ダルコシド (イソクエルシトリン）： [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0003] が知られている（非特許文献 1)。この配糖体では、ケルセチンの 3位の炭素にグリコ シド結合により糖が結合している。ケルセチンの 4位の炭素にグリコシド結合により糖 が結合して 、る配糖体は知られて ヽな 、。
[0004] ケルセチンに類似するポリフエノール化合物としてデヒドロケルセチン（タキシフオリ ン）：
Figure imgf000004_0001
[0006] が知られている。植物体内では、デヒドロケルセチンの 4位の炭素に結合している酸 素に水素が結合することによりロイコシァ-ジンが生成され、ロイコシァ-ジン力 シ ァ-ジンが生成されることが知られて!/、る。すなわちデヒドロケルセチン及びロイコシ ァ-ジンはシァ-ジン合成の中間体である。デヒドロケルセチン及びロイコシァ-ジン につ 、ても、 4位の炭素にグリコシド結合により糖が結合して 、る配糖体は知られて!/ヽ ない。
[0007] 一方、近年の食生活やライフスタイルの変化に伴!、、糖尿病患者は増加傾向にあ る。現在のわが国の糖尿病患者は 700万人にのぼり、糖尿病の予備軍を含めると、 1 500万人に達するといわれている。糖尿病とは、インスリンというホルモンの作用不足 によって高血糖状態が長く続くという代謝疾患群である。高血糖状態が続くと、神経 障害、白内障、腎障害、網膜症、関節硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病性 壊疽等の種々の合併症を発症することがある。
[0008] このため、血糖値の上昇を抑制することが糖尿病を治療'予防する方法の一つと考 えられる。これに関して、従来より、糖尿病の治療 *予防のための多くの薬剤が開発さ れている。
[0009] 例えば、血糖値が上昇しな 、ように抑制するために炭水化物の消化吸収阻害をす る a -ダルコシダーゼ阻害薬が開発されて ヽる。代表的な a -ダルコシダーゼ阻害剤 として、ボグリボースゃァカルボースが知られて 、る。
[0010] しかし、これらの薬剤は、効果が強力である一方、服用したときの腹部膨満感、他の 血糖降下薬との併用による低血糖状態の誘引、吐き気や頭痛等、患者に対する様 々な副作用が問題となる。そこで、効果は穏やかであるが、副作用の問題はないとさ れる天然の成分由来の薬剤も開発されている。天然成分由来の α -ダルコシダーゼ 阻害剤としては、シソ抽出物 (特許文献 1)、マテ葉抽出物 (特許文献 2)、羅布麻葉 抽出物 (特許文献 3)、枇杷葉抽出物 (特許文献 4)などが知られているが、まだ数は 少ない。
[0011] 一方、活性酸素は生体に悪影響を与えることが知られている。生体への悪影響とし ては例えば、老化、発ガン、シミ又はソバカスの発生等が挙げられる。活性酸素はま た化粧品や飲食品を劣化させることも知られて!/、る。活性酸素を除去する抗酸化剤と してはァスコルビン酸 (ビタミン C)等が化粧品や飲食品に利用されている。近年、より 安全な抗酸化剤として天然物由来の抗酸化剤が求められている。
特許文献 1 :特開 2000— 102383号公報
特許文献 2 :特開 2003— 146900号公報
特許文献 3：特開 2002— 053486号公報
特許文献 4 :特開 2003— 128571号公報
非特許文献 l : Chem. Pharm. Bull. 49 (2) 151— 153 (2001)
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、従来知られていない結合様式を有するァセロラ由来のポリフエノール配 糖体及びその用途を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明は以下の発明を包含する。
[0014] (1)式(1)：
[化 4]
Figure imgf000006_0001
[0015] で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[0016] (2) (1)に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有 効成分として含有するダルコシダーゼ阻害剤。
[0017] (3) (1)に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有 効成分として含有する抗酸化剤。
[0018] (4) (1)に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含 有する食品。
[0019] (5) (1)に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含 有する化粧品。
[0020] (6) (1)に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含 有する皮膚外用剤。なお、本発明において「皮膚外用剤」は医薬品に限定されるも のではなぐ医薬部外品、一般的な皮膚化粧料、薬用化粧料等を包含するものであ る。
[0021] (7)ァセロラ果実又はその処理物から（1)に記載の式 (I)で表される化合物を単離す ることを特徴とする該化合物の製造方法。
[0022] 本発明はまた、糖尿病の治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防上有効 量の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを 含む、糖尿病の治療又は予防方法を提供する。
[0023] 本発明はまた、活性酸素の関与する疾患 (皮膚疾患、老化、虚血性疾患、動脈硬 ィ匕、腎炎、癌等)の治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防上有効量の式
(I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を投与することを含む、 前記疾患の治療又は予防方法を提供する。
[0024] 本発明はまた、式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物をヒト の皮膚に適用することにより、活性酸素の関与する皮膚障害 (シミ、ソバカス等)を予 防又は改善する方法を提供する。
[0025] 本発明はまた、ダルコシダーゼ阻害剤 (すなわち糖尿病の治療剤)又は抗酸化剤 ( すなわち活性酸素の関与する疾患の治療剤）、或いはダルコシダーゼ阻害活性又は 抗酸ィヒ活性を有する食品又は化粧品を製造するための、式 (I)で表される化合物若 しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。
発明の効果
[0026] 本発明により新規なポリフエノール配糖体が提供される。この化合物は高 、抗酸ィ匕 性及びダルコシダーゼ阻害活性を有する。
[0027] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2004-372266号の明細書 および Zまたは図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
[0028] [図 la]本発明の化合物のトータルイオンクロマトグラムを示す図である。
[図 lb]本発明の化合物の高分解能 ESIマススペクトルを示す図である。
[図 2]本発明の化合物の1 H NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 3]本発明の化合物の13 C NMR ^ベクトルを示す図である。
[図 4]本発明の化合物の DEPTスペクトルを示す図である。
[図 5]本発明の化合物の DQF— COSYスペクトルを示す図である。
[図 6]本発明の化合物の HSQCスペクトルを示す図である。 [図 7]本発明の化合物の HMBCスペクトルを示す図である。
[図 8]本発明の化合物の NOESYスペクトルを示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 本発明に係る化合物 (新規ポリフエノール配糖体）は、ポリフエノール (タキシフォリン )の 3位及び 4位の炭素の両方にグリコシド結合によりグルコースが結合しているという 特徴的な結合様式を有する。この結合様式は従来知られて ヽな ヽ。
[0030] 本発明に係る新規ポリフエノール配糖体は塩として存在することもでき、好ましくは 薬理学上許容される塩として存在することができる。そのような塩としては、薬理学上 許容される非毒性塩が挙げられ、例えばナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩等 のアルカリ金属塩、又はアルカリ土類金属塩、塩酸塩等のハロゲン化水素塩、硝酸 塩、硫酸塩又はリン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の スルホン酸塩、フマル酸、コハク酸、クェン酸、シユウ酸又はマレイン酸等の有機酸塩 及びグルタミン酸、ァスパラギン酸等のアミノ酸塩等を挙げることができる。
[0031] 本発明に係る新規ポリフエノール配糖体はまた、溶媒和物として存在することもある 。好ましい溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等を挙げることができる。
[0032] DPPH試薬を用いたラジカル消去活性試験の結果、本発明に係る新規ポリフエノ 一ル配糖体は a—トコフエロール (ビタミン E)とほぼ同等のラジカル消去活性がある ことが判明した。生体内における酸ィ匕は、酸素や脂質など力も生じたフリーラジカル により引き起こされることが知られており、このラジカルを消去する作用が強いことは 抗酸ィ匕性が強いことを示す。ビタミン Eは、油溶性で水には不溶性である力 本発明 のポリフエノール配糖体は、疎水性のフエノール基と親水性の糖の構造の両方を有し て！、ることから、幅広 、用途に使用できると期待される。
[0033] 本発明のポリフエノール配糖体はまたダルコシダーゼ阻害剤としても有用である。こ れまでに、ァセロラ由来ポリフエノール成分の中でイソクエルシトリンが高いダルコシ ダーゼ阻害活性を有することが明らかにされている。本発明のポリフエノール配糖体 は、イソクエルシトリンよりも数倍高 、ダルコシダーゼ阻害活性を有することが判明し た。また、本発明のポリフエノール配糖体と構造的に類似するタキシフォリンよりも数 倍高 、ダルコシダーゼ阻害活性を有することも判明した。本発明の配糖体における 上記の特徴的な結合様式の存在により、ダルコシダーゼ阻害活性が高められて 、る ものと推測される。
[0034] 本発明のポリフエノール配糖体は、ァセロラ果実又はその処理物から単離精製する こと〖こより調製することができる。
[0035] 本発明で用いるァセロラ果実の生産地や品種は特に限定されないが、生産地とし ては、例えば沖縛、ブラジルが挙げられる。本明細書において果実とは、可食部と種 部を含んだ果実全体を指す。
[0036] 本発明においてァセロラ果実の処理物とは、ァセロラ果実を常法に従って搾汁した ァセロラ搾汁、ァセロラ搾汁を濃縮したァセロラ濃縮果汁、ァセロラ濃縮果汁を酵母 により発酵させてぶどう糖と果糖を除去したもの、ァセロラ果実 (可食部と種部又は種 部を取り除いた可食部）をミキサー等で破砕、粉砕等したァセロラ破砕物、等を指す 力 これらに限定されるわけではない。これらのものは更に、自然乾燥、減圧乾燥、凍 結乾燥、噴霧乾燥等の常法で乾燥させることにより、粉末状に調製することもできる。 その際、賦形剤 (例えば食物繊維、酸化カルシウム)等と混合して乾燥させて粉末ィ匕 してちよい。
[0037] 単離方法は特に限定されないが、好ましくは、ァセロラ果実又はその処理物に対し て水 Z酢酸ェチルの溶媒系により液 液分画を行 、水層画分を回収し、次にこの水 層画分に対して水 Zブタノールの溶媒系により液 液分画を行いブタノール層画分 を回収し、このブタノール層画分から常法により単離精製することにより本発明のポリ フエノール配糖体を得る。この方法は、水 Z酢酸ェチル系により液—液分画を行った 段階に、水層画分を回収して水 zブタノール系による液液分画に供するという点で、 通常のポリフ ノール類の単離精製方法 (水 Z酢酸ェチル系により液 液分画を行 つた段階で酢酸ェチル画分を回収する）と大きく異なる。
[0038] 精製処理の方法としては、例えば順相又は逆相クロマトグラフィー、合成吸着剤クロ マトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらの方 法を組み合わせて用いることもできる。
[0039] 本発明のポリフエノール配糖体は、抗酸化剤やダルコシダーゼ阻害剤としては、純 粋な化合物として単離されていることは必ずしも必要ではなぐァセロラ由来の他の 成分との混合物として提供されてもよい。例えばァセロラ由来のポリフエノール (例え ば、シァ-ジン一 3—ラムノシドとペラルゴ-ジン一 3—ラムノシド等のアントシァニン 系色素、クエルシトリン（ケルセチン一 3—ラムノシド）、イソクエルシトリン（ケルセチン 3—ダルコシド）、ハイぺロサイド（ケルセチンー3—ガラクトシド）等のケルセチン配 糖体、ァスチルビン)との混合物として提供されてもよい。
[0040] 本発明のポリフエノール配糖体は公知の医薬用担体と組み合わせて製剤化するこ とができる。カゝかる製剤は例えば抗酸化剤又はダルコシダーゼ阻害剤として投与する ことができる。
[0041] 投与形態としては、特に制限はなぐ必要に応じ適宜選択されるが、一般には錠剤 、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、エリ キシル剤等の経口剤、又は注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経粘膜吸収剤、経鼻剤
、経腸剤、皮膚外用剤 (例えば経皮吸収剤、貼付剤、軟膏剤)等の非経口剤として、 症状に応じて単独で、又は組み合わせて使用される。ダルコシダーゼ阻害剤として は経口剤の形態が好ましぐ抗酸化剤としては経口剤又は皮膚外用剤の形態が好ま しい。
[0042] 製剤の投与量は、患者の年令、体重、疾患の程度、投与経路により異なるが、経口 投与では、本発明のポリフエノール配糖体として、通常 1日 0. lmg〜： LOOOmgである
[0043] 上記製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯 味剤、着色剤、香料等を使用して常法により調製することができる。
[0044] 賦形剤の具体例としては、デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセ ルロース、コーンスターチ、無機塩類等が挙げられる。
[0045] 結合剤の具体例としては、結晶セルロース、結晶セルロース 'カルメロースナトリウム 、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル ロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースフタ レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、力ノレメロースナト リウム、ェチノレセノレロース、カノレボキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセ ルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 デキストリン、アルファ一化デンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピル スターチ、プルラン、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E、ァ ミノアルキルメタクリレートコポリマー RS、メタクリル酸コポリマー L、メタクリル酸コポリ マー、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、ポリビュルアルコール、ァラビ ァゴム、アラビアゴム末、寒天、ゼラチン、白色セラック、トラガント、精製白糖、マクロ ゴールが挙げられる。
[0046] 崩壊剤の具体例としては、結晶セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシ プロピノレセノレロース、カノレメロース、カノレメロースカノレシゥム、カノレメロースナトリウム、 クロスカルメロースナトリウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バ レイショデンプン、部分アルファ一化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ シメチルスターチナトリウム、トラガントが挙げられる。
[0047] 界面活性剤の具体例としては、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸 ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ レングリコール、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン 酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、 モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴールが挙げられる。
[0048] 滑沢剤の具体例としては、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ス テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、 軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、タルク、メ タケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、 ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類、水素添加植物油、ポリエチレングリコールが挙げられ る。
[0049] 流動性促進剤の具体例としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケィ酸、乾燥水酸 化アルミニウムゲル、合成ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウムが挙げられる。
[0050] また、液剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤として投与する場合には、矯 味矯臭剤、着色剤を含有してもよい。
[0051] 本発明のポリフエノール配糖体はまた、常法に従って、固形、半固形、液体等の形 態の食品に添加することができる。力かる食品は抗酸ィ匕性又はダルコシダーゼ阻害 活性を有する食品として摂取することができる。限定されるわけではないが、固形食 品としては、ビスケット等のブロック菓子類、粉末スープ等の粉末状食品等を挙げるこ とができる。また、本発明のポリフエノール配糖体の濃度が高められたァセロラ果実の 処理物をそれ自体食品として使用することもできる。半固形食品としては、カプセル、 ゼリー等を挙げることができる。飲料としては、例えば果汁飲料、清涼飲料、アルコー ル飲料等を挙げることができる。また、摂取時に水等の液体担体を用いて希釈する 粉末飲料の形態としてもよい。さらに、これらの食品はいわゆる特定保健用食品とす ることもできるであろう。
[0052] また、このような食品に、必要に応じて常法に従って、安定化剤、 pH調整剤、糖類 、甘味料、各種ビタミン類、ミネラル類、抗酸化剤、賦形剤、可溶化剤、結合剤、滑沢 剤、懸濁剤、湿潤剤、皮膜形成物質、矯味剤、矯臭剤、着色剤、香料、保存料等を 添カロすることができる。
[0053] 本発明のポリフエノール配糖体はまた、常法に従って、化粧水、乳液、クリーム、パ ック等の基礎ィ匕粧料、ファンデーション、口紅等のメークアップィ匕粧料、薬用化粧料 等の各種ィ匕粧品に添加することもできる。力かる化粧品は、例えば、ポリフエノール配 糖体の抗酸ィ匕性に基づく効果 (美白効果など)やダルコシダーゼ阻害活性に基づく 効果を有することがある。
[0054] 本発明の製剤の製造原料であるァセロラは現在までに製剤、食品、飲料、化粧品 等に供されており、安全性は確立されている。
実施例 1
[0055] 本発明品のポリフエノール配糖体を調製する原料として、ァセロラ濃縮果汁を酵母 により発酵させ、ぶどう糖と果糖を除去し、賦形剤として食物繊維及び酸化カルシゥ ムを溶解させて粉末ィ匕したァセロラパウダー (株式会社ニチレイ製、 -チレイ'ァセロ ラパウダー VC30)を使用した。
[0056] このァセロラパウダー 400gを精製水で溶解させ、 20% (W/W)水溶液、 2000gを 調製した。この水溶液に半量 (容積基準)の酢酸ェチルを添加して攪拌し、分液ロー トを用いて液-液分画を行い、水層画分を回収した。この水層画分に半量 (容積基 準）のブタノールを添加して攪拌し、分液ロートを用いて液一液分画を行い、ブタノー ル層画分を回収した。このブタノール層画分に精製水を適量加え減圧蒸留処理を行 い、乾固させ、 24gの固形分を回収した。
[0057] 上記の固形分を 50mLの精製水に溶解させ、 C18カラム（Sep— Pak Vac 35cc
( 10g) C 18 cartridges, Waters社製）により部分精製を行った。これは、サンプル を負荷し、精製水及び 10%メタノール水溶液でカラム洗浄を行った後、 20%メタノー ル水溶液で溶出させた画分を回収した。これを減圧蒸留器により蒸発乾固させ、 0. 8gの固形分を回収した。
[0058] この固形分を 10mLの 20%メタノール水溶液で溶解させ、この検体を高速液体クロ マトグラフィ一により、高純度精製を行った。分取用カラムには、 Inertsil ODS— 3 δ μ ηι 4. 6x250mm (GL— science社製）を用いた。分取操作は 1回に 0. 5mLの 検体をカラムに負荷させ、 10%メタノール水溶液でカラムを洗浄した後、 10%〜50 %メタノール濃度になるグラジェントにより溶出させ、目的とするポリフエノール配糖体 を含むピークを回収した。この分取操作を 20回繰り返した。
[0059] 上記の方法により精製した本発明のポリフエノール配糖体を含有するメタノール水 溶液を減圧蒸留器により乾固させ、精製水に懸濁し、不溶物を遠心分離により上清 と分離して回収した。この不溶物を再度メタノールで溶解させ、減圧蒸留器により蒸 発乾固させ、再度精製水で懸濁し、不溶物を回収した。この不溶物を回収し、凍結 乾燥機により水分を除去し、本発明のポリフエノール配糖体 10mgを得た。
[0060] 同様な手順及び方法によりァセロラ濃縮果汁力 も本発明品を回収することができ た力 純度は、ァセロラパウダーから回収したものが高力つた。
実施例 2
[0061] 実施例 1にお!/、て単離された本発明のポリフエノール配糖体の構造を、各種スぺク トル測定を用いて決定した。
[0062] 各測定条件を表 1に示す。
[表 1] 測定条件
高分解能 ESI-MS
LCT質量分析計 （Micromass) 移動相 メタノール （O.l mL/min) 試料溶液注入量 5 μι^!
測定イオン 正イオン
試料導入 パルスインジェクション スプレー電圧 3,000 V
コーン電圧 30 V
Ext.コーン電圧 2 V
デソルべ一ション部温度 150で
イオン源温度 120
RF Lens 200 unit
デソルベーシヨンガス 窒素 （約 700 L/hr)
m/z 150~ 1,000 (1 sec) 走査間隔 0.1 sec
内標準物質 ロイシンエンケフアリン
NMR
Varian社 UNITY INOVA 500型 観測周波数 Ή： 499.8 MHz, ^C- 125.7 MHz
CD30D
6.3 mg/0.65 mL
TMS
温 度 25
Ή NMR測定
観測幅 ： 5 KHz
データ点 64 K
パルス角度 30。
パルス繰返し時間 10 sec
積算回数 . 16回
13C NMR測定
観測幅 ： 30 KHz
データ点 ： 64 K
パルス角度 45。
パルス繰返し時間 ό sec
積算回数 2働回
DEFT測定 (CH， CH3を正， CH2を負のシグナルで観測した) 観測幅 30 KHz
データ点 64 K
パルス繰返し時間 ά sec
積算回数 800回
DQF-COSY測定
観測幅 t2軸： 5 KHz
tl軸： 5 KHz
ァ一夕点 t2軸： 2048
U軸： 256X2(2048にゼロフィリング パルス待ち時間 3 sec
積算回数 16回
HSQC測定
観測幅 t2軸： 20 KHz
tl軸： 5 KHz
データ点 t2軸： 2048
tl軸： 256X2(2048にゼロフィリング） パルス待ち時間 2.5 sec
積算回数 16回
HMBC測定
観測幅 t2 I： 25 KHz
tl ¾： 5 KHz
データ点 t2軸： 2048
tl軸： 512(2048にゼロフィリング）
パルス待ち時間 2.5 sec
積算回数 32回
NOESY測定
観測幅 t2軸： 5 KHz
tl軸： 5 KHz
データ点 t2軸： 2048
tl軸： 256 X.2(2048にゼロフィリング） 混合時間 1 sec
パルス待ち時間 3.446 sec
積算回数 16回 [0064] 略記号
DEPT ： Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
(炭素の種類 (CH3, CH2, CH, Cの区別)を決定する一手法）
DQF-C0SY ： Double Quantum Filtered Correlation Spectroscopy
COSYの一手法）
NOESY ： Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
HSQC ： Heteronuclear Single Quantum Coherence
(iH-isc COSYの一手法）
HMBC ： Heteronuclear Multiple Bond Correlation
(口ングレンジ iH- C COSYの一手法）
[0065] ri 7瓶能 EST— MS
トータルイオンクロマトグラムを図 laに、高分解能 ESIマススペクトルを図 lbに示す 。この測定では、 mZz473のナトリウム付加イオン (M+Na) +が強く観測され、その 精密質量 (実測値)である mZz 473. 1064を用いて組成演算を行った。組成演算 には、 C, H, O, Naの各元素を使用した。この結果、組成式は C2iH22OnNaと決定 された。理論値の精密質量は、 m/z 473. 1060であり、誤差は 0. 4mDaであった 。この測定ではナトリウム付加イオンがあるため、本発明の化合物の組成式は、 C2iH O で分子量は 450である。
22 11
[0066] NMR沏 I定
高磁場側（右側）から1 H NMRシグナルに記号 a〜o、 13C NMRシグナルに記号 A〜Uを付けて解析を進めた。
[0067] XU NMR
'Η NMR ^ベクトルを図 2に、シグナルの一覧を表2に示す。
[表 2] FREQUENCY (PPM) Hz SUB HEIGHT
6.920 3458 .710 -3458.710 404 •1
6.916 3456 .879 1,831 434 .4
6.854 3425 .903 30.975 161 .4
6.850 3423 .920 1.984 147 .3
6.838 3417 .8X6 6.104 274 .7
6.834 3415 .833 1.984 259 .7
6.795 3396 .454 19.379 495 .8
6.779 3388 .367 8.087 295 .5
5.987 2992 .706 395.660 467 .1
5.983 2990 .417 2.289 491 -9
5.802 2899 .933 90.485 459 .7
5.797 2897 .644 2.289 442 ,6
5.325 2661 .896 235.748 301 .3
5.303 2650 .909 10.986 317 .5
4.872 2435 .150 215.759 393 .5
4.865 2431 .793 3.35フ 494 .3
4.850 2424 .164 7.629 8167 .5
4.640 2319 .336 104.828 301 .6
4.624 2311 .401 7.935 312 .7
4.577 228フ .750 23.651 23 .6
4.267 2133 .026 154.フ 24 180 .7
4.261 2129 .669 3.357 178 .2
4.245 2122 .040 7.629 177 .6
4.239 2118 .683 3.357 1フ 3 .1
3.819 1909 .027 209.656 1フ 5 .8
3 *フ 97 1897 .888 11-139 213 .7
3 -794 1896 .515 1.373 206 .9
3.638 1818 .390 7 & -125 125 .0
3.628 1813 .354 5.035 144 .5
3.614 1806 .335 7-019 121 .1
3.603 1800 .690 5.646 190 .3
3.585 1フ 31 .840' 8.850 162 .1
3.583 1フ 90 .924 0.916 161 .4
3.566 1フ 82 .532 8.392 137 .3
3*387 1692 .963 89.569 34 • 9
3.361 1679 .840 13.123 398 .1
3.348 1673 .431 6.409 273 .7
3.328 1663 .666 9-766 61 .3
3.309 1653 .748 9.918 385 -3
3-305 1652 .222 1.526 520 .1
3.302 1650 .696 1.526 398 .0
3.299 1649 .1フ0 1.526 228 .9
3-285 1642 .151 7.019 189 - 1
3.269 1634 .064 8.087 218 .5
3.266 1632 .538 1.526 206 .6
3.250 162 .603 7.935 158 .9
1.286 642 ■ 548 982.056 18 .9
0.000 0 .000 642.548 484 .1
¾ NMRスペクトルより 1， 2, 4—置換ベンゼン (o, n， mシグナル)及び 1, 2, 4, 5—置換ベンゼン (1又は kシグナル)の部分構造が存在することが示された。また a〜j シグ +ルは化学シフト値より CH— 0(η=1又は 2)に帰属された。 - NMR 13C NMRスペクトルを図 3に、シグナルの一覧を表 3に示す。
[¾3]
FREQUENCY (PPM) Hz SUB HEIGHT
161.130 20251 .680 -20251 .680 58 -1
159.397 20033 .812 217 .868 65 .1
157,918 19847 .983 185 .829 70 Λ
147.073 18484 .933 1363 ,050 60 ,6
146.527 18416 .277 68 .656 65 ,7
130.016 16341 .036 2075 .241 49 .2
121.217 15235 .217 1105 .819 106 .0
116.294 14616 .398 618 .819 84 .4
116.090 14590 .766 25 .632 77 .5
101.115 12708 .678 1882 .089 43 _フ
97.313 12230 .832 477 .846 54 .0
95.733 12032 .187 198 .645 70 .1
94.626 11893 .045 139 .143 93 .7
81.355 10225 -162 1667 .882 100 .6
79.899 10042 .080 183 .083 112 .6
76.257 9584 .373 45フ .706 74 .9
74.866 9409 .529 174 .844 88 .3
74.808 9402 .206 7 .323 91 .8-
72.055 9056 .180 346 .026 75 .9
68.639 8626 .851 429 .329 91 .2
62.608 7868 .889 フ 57 .962 63 .1
49.563 6229 .385 1639 .505 761 .5
49.396 6208 ,330 21 .054 2610 .4
49.228 6187 ，2フ 6 21 .054 4509 .3
49.054 6165 ,306 21 .970 5972 .0
48.886 6144 .251 21 .054 5092 .5
48.711 6122 .282 21 .970 2329 .7
48.544 6101 .227 21 .054 898 .4
0-000 0 .000 6101 .227 9 - 8 0070] 13C NMRスペクトルでは 21本のシグナルが観測され、 MS測定結果に一致した。
ケトンカルボ-ルのシグナルは観測されなかった。
[0071] DEPT
DEPTスペクトルを図 4に示す。スペクトルから各シグナルの帰属する屎素が決定 e れた (表 4参照)。
[0072] nOF-COSY
DQF— COSYスペクトルを図 5に示す。スペクトルから次の部分構造が導かれ 7こ。
[0073] (l)j (5. 31ppm)— g(4.25ppm)一 I (4.87ppm)
-CH(j)-CH(g)-CH(i)- (2)h(4.63ppm)— a(3. 27ppm)-d(3. 58ppm)— b(3. 35ppm)又は c f(3.81ppm) -e(3.62ppm) -c(3.36ppm)又は b
HSQC
HSQCスペクトルを図 6に示す。 j H 13C)で結合する1 Hと13 Cを HSQCスぺタト ルから決定した。結果を表 4にまとめた。
[表 4]
13
Cの種類、 13C化学シフト、 結合する1 Hと 1H化学シフト、 およびスピン結合定数
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0001
HMBC
HMBCスペクトルを図 7に示す。 HMBCスペクトルで観測されたロングレンジの主 要な相関シグナルを表 5に示す。
[表 5]
Figure imgf000021_0001
b-A, E, G
c一 C, E
d— C, H, I
e, f-C, G
g— B, D(
h-Ef G, H
i-D, F, L, S, T
j -B, F, M， 0, P' S
k-K, L, S, U
1一 J, L, T, U
m— P, Q, R
n— D, M, R
o-D, O, R
[0075] この結果力 本発明の化合物の平面構造が導かれた。
[0076] NOES Y測定
NOESYスペクトルを図 8に示す。 NOESYスペクトルでは、次のプロトン間の相関 シグナルが観測された。
[化 5]
Figure imgf000021_0002
[0077] J 二 7. 9Hz、 J = 9. 5Hz、 J = 8. 4Hzは糖類に特徴的な axial— axial型プ
h, a a, d d, b
口トンのスピン結合定数である。
[0078] hと cプロトン間に NOEが観察されたこと力も cプロトンも axial位にあり、したがって 糖成分は β グルコースと決定された。
[0079] gプロトンと I炭素、 iプロトンと H炭素及び aプロトンと B炭素間の HMBC相関シグナ ルカ グルコースの 1位と 2位の OHが上記のように結合した構造が考えられた。
[0080] Aと i、 hと j、 gと iプロトン間の NOEから j、 g、 iプロトンの相対配置は上記のように推 定された。
[0081] J = 11. 0Hz、J = 3. 4Hzは上記の相対配置であることを指示した。
，
[0082] 原子に番号を付けた帰属表を表 6にまとめた。
[表 6]
NMR帰属表
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0001
実施例 3
[0083] DPPHラジカル消去による抗酸ィ匕活性測定
安定なラジカルである Diphenyl—p—picrylhydradil (DPPH)のエタノール液を 用いて、抗酸ィ匕活性を評価した。 250mM酢酸緩衝液 (pH = 5. 5) 1600 1にェタノ ール 1200 μ 1、各種濃度のサンプル溶液 (溶媒としてメタノールを使用） 400 1を混 合し、 30。C、 5分間プレインキュペートする。この液に 500 μ M DPPH/エタノール 溶液を 800 μ 1添加混合し 30°C、 30分間放置後、 517nmの吸光度を測定する。 α 一トコフエロールについても同様の操作を行い、これをポジティブコントロールとした。 ブランクには、試料溶液の代わりにメタノールを用 、て同様の操作を行つたものを用 いた。測定された吸光度から、次式によりラジカル消去率を算出した。
[数 1] 消去率 （％) = ( 1 一 [試料の吸光度] / 〖ブランクの吸光度] ) X 1 0 0
[0084] 試料溶液の試料濃度を段階的に変更して上記消去率の測定を行 ヽ、 DPPHラジ カルの消去率が 50%になる試料溶液の濃度を求め、 DPPHラジカル 50%消去濃度 とした。よって、この数値が低いほど、ラジカル消去能が高いといえる。
[0085] 本発明品とひ—トコフエロールの 50%阻害濃度を表 7に示す。
[0086] 本発明品は同等以上のラジカル消去活性を示すことから、 α—トコフエロールと同 等以上の抗酸化作用が期待できる。
[表 7]
D P Ρ Ηラジカル 5 0 %消去濃度
Figure imgf000024_0001
実施例 4
[0087] a 一ダルコシダーゼ阻害活性
a一ダルコシダーゼとしては酵母由来の試薬 (和光純薬製）を用い、これを 0. 2% 牛血清アルブミンを溶解させた 10mMリン酸緩衝液 (pH7. 0)に溶解させた。
[0088] 本発明のポリフエノール配糖体との比較のために、タキシフォリン（シグマ、カタログ 番号 T4512)、イソクエルシトリン（関東ィ匕学 (株）、カタログ番号 20311— 96)、タエ ルシトリン (和光純薬工業 (株）、カタログ番号 174— 00031)、ァカルポース (LKT Laboratories, Inc.、カタログ番号 A0802)を用いた。
[0089] 実験は、 lOOmMリン酸緩衝液 0. 25mL、各種濃度のサンプル溶液 0. 25mL及 び基質として lOmgZmL濃度のマルトース水溶液 0. 125mLを混合し、 37°C、 5分 間加温した。これに α—ダルコシダーゼ溶液 0. 125mLをカ卩え、 37°C、 60分間の酵 素処理を実施した。反応停止液として 0. 2M炭酸ナトリウム溶液 0. 5mLを加え、混 合した。この反応溶液中のグルコース濃度をグルコース CIIテストヮコー（和光純薬製 )で測定した。この測定結果からサンプルを添加してレ、なレ、ブランクのグルコース濃 度とサンプルを添加したグルコース濃度の比率から阻害率（％)を算出した。このサン プル濃度の阻害率から 50%酵素活性を阻害するサンプル濃度を算出し、比較した。 測定結果を表 8に示す。
[0090] 本発明品は、イソクエルシトリン (ケルセチン構造にグルコースが結合した構造の化 合物）及びタキシフォリン (本発明のポリフエノール配糖体にグルコースが付加されて V、な 、構造の化合物）より数倍以上酵素阻害活性が強 、ことが確認された。このこと は、本発明のポリフ ノール配糖体におけるポリフエノールと糖との新規な結合様式 により a—ダルコシダーゼ阻害活性が強くなつていることを示唆する。
[¾8]
各サンプルの 5 0 %ひ一グルコシダーゼ阻害活性濃度
Figure imgf000025_0001
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲 [1] 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000026_0001
で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
[2] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を 有効成分として含有するダルコシダーゼ阻害剤。
[3] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を 有効成分として含有する抗酸化剤。
[4] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を 含有する食品。
[5] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を 含有する化粧品。
[6] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を 含有する皮膚外用剤。
[7] ァセロラ果実又はその処理物力 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物を単離 することを特徴とする該化合物の製造方法。
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