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WO2005108398A1 - Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. - Google Patents

Derives de pyridoindolone substitues en -6, leur preparation, leur application en therapeutique. Download PDF

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Publication number
WO2005108398A1
WO2005108398A1 PCT/FR2005/000971 FR2005000971W WO2005108398A1 WO 2005108398 A1 WO2005108398 A1 WO 2005108398A1 FR 2005000971 W FR2005000971 W FR 2005000971W WO 2005108398 A1 WO2005108398 A1 WO 2005108398A1
Authority
WO
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group
compound
formula
hydrogen atom
oxadiazol
Prior art date
Application number
PCT/FR2005/000971
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Bourrie
Pierre Casellas
Paola Ciapetti
Jean Marie Derocq
Samir Jegham
Yvette Muneaux
Camille-George Wermuth
Original Assignee
Sanofi-Aventis
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Filing date
Publication date
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Priority to JP2007508935A priority patent/JP4809830B2/ja
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Priority to DK05759933T priority patent/DK1742947T3/da
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
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    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to 6-substituted pyridoindolone derivatives, to their preparation and to their therapeutic application.
  • French Patent No. 91 08409 describes compounds of formula:
  • - x represents a hydrogen or chlorine atom or a methyl or methoxy group
  • - rj represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group
  • - T2 represents a methyl or ethyl group
  • - and r2 together form a group (CH2) 3
  • R a , R 1, R q , R & and R e have different values. These compounds exhibit anticancer activity.
  • the subject of the present invention is compounds corresponding to the formula: in which :
  • Rj represents a hydrogen atom; a (C 1 -C 4) alkyl group; a group - (CH2) m OH; a group - (CH2) m CN; a group - (CH 2 ) m NR 9 R 10 ;
  • R2 represents a hydrogen atom or a group (C ⁇ -C4) al yl
  • R3 represents a phenyl substituted by Rg, R7, Rg;
  • R4 represents:
  • R5 represents a hydrogen atom or a group (C ⁇ -C4) alk le
  • Rg, R7 and Rg each independently represent a hydrogen atom; a halogen atom; a (C 1 -C 6) alkyl group, a (C 4 -C 4) alkoxy group, a hydroxyl group, a cyano group, a - (CH 2) n NR 9 R 11 group, a -O- (CH 2) m NR 9 R 10 group ; each independently of one another a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group, or R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical selected from pyrrolidine; 1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or piperazin-1-yl unsubstituted or substituted in the 4-position with a (C 1 -C 4) alkyl, R 1 represents a hydrogen atom or a (C ⁇
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. In the context of the present invention, the following terms mean:
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C ⁇ -C4) alkyl group a linear or branched saturated aliphatic group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • a (C 1 -C 4) alkoxy group an O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined.
  • a (C 3 -C 6) cycloalkyl group a cyclic alkyl group of 3 to 6 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • - R3 represents a phenyl radical substituted by Rg, R7, Rg
  • - R4 represents a hydroxyimidoformyl, (C -C 4) alkoxyimidoformyl group, an oxadiazolyl radical unsubstituted or substituted by a (C ⁇ -C4) alkyl, phenyl or amino group
  • - R5 represents hydrogen or a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R2 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • - R3 represents a phenyl radical substituted by Rg, R7, Rg
  • - R4 represents a hydroxy
  • Rg, R7 and Rg are each independently of one another a hydrogen or halogen atom, a (C ⁇ -C4) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino.
  • a hydrogen or halogen atom a (C ⁇ -C4) alkyl, (C ⁇ -C4) alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl, a cyanomethyl, a 2-morpholin-4-ylethyl
  • R2 represents a methyl
  • R 3 represents a phenyl, a 3-bromophenyl, a 4-bromophenyl, a 2-chlorophenyl, a 3-chlorophenyl, a 4-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 4-fluorophenyl, a 3-methylphenyl, a 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,4-dichlorophenyl, dimethoxyphenyl, 2-methyl-5-fluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 3-methyl-4-fluorophenyl, 4- (aminomethyl) -phenyl, 4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl, 4- (2-morpholin-4-ylethoxy
  • R5 represents a hydrogen atom; in the form of a base or an addition salt with an acid, as well as with the hydrate or solvate state.
  • R5 represents a hydrogen atom; in the form of a base or an addition salt with an acid, as well as with the hydrate or solvate state.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl, an ethyl, a cyanomethyl, a 2-morpholin-4-ylethyl
  • R2 represents a methyl
  • R represents a phenyl, a 3-bromophenyl, a 4-bromophenyl, a 2-chlorophenyl, a 3-chlorophenyl, a 4-chlorophenyl, a 3-fluorophenyl, a 4-fluorophenyl, a 3-methylphenyl, a 2-methoxyphenyl; , 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,5-difluorophenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2-methyl-5-fluorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl-3-methyl-4-fluorophenyl, 4- (aminomethyl) phenyl, 4- (morpholin-4-ylmethyl) phenyl, 4- ( 2-morpholin-4-ylethoxy)
  • R4 represents: (hydroxyimino) methyl group, N-hydroxyethanimidoyl group, (ethoxyimino) methyl group, N-ethoxyethanimidoyl group, (isobutoxyimmo) methyl group, [(carboxymethoxy) imino] methyl group, [(2-ethoxy group) 2-oxoethoxy) imino] methyl, [(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy) imino] methyl; .
  • the protective group Gp or G'p is understood to mean a group which makes it possible on the one hand to protect a reactive function such as a hydroxyl or a during synthesis and on the other hand to regenerate the intact reactive function at the end of synthesis.
  • protecting groups and methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or an activated hydroxy group such as methanesulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advanced Organic Chemistry, "J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the following processes.
  • R 1, R 2, R 3, R 5 and R 1 are as defined for a compound of formula
  • a base such as an alkali metal hydride, such as sodium hydride for example
  • R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined for a compound of formula (I) and R represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group, with an oxime derivative of formula: / C ⁇ R ⁇ , H 2 wherein R 3 is as defined for a compound of formula (I).
  • R represents a hydrogen atom
  • the reaction is carried out in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate, in a solvent such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate or benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate
  • R represents a (C 1 -C 4) alkyl group
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as sodium hydride or sodium ethoxide, in the presence of a drying agent such as zeolites, in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or ethanol and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as sodium hydride or sodium ethoxide
  • a drying agent such as zeolites
  • R 4 which R 17 and / or R 18 represent a (C 4 -C 4 ) alkyl by reaction of a compound of formula (I) in which R with a (C ⁇ -C4) alkyl halide, in the presence of a base such as sodium hydride, in a solvent such as N, N-dimethylformamide and at a temperature between room temperature and reflux temperature solvent.
  • a base such as sodium hydride
  • step a) of SCHEME I an acid of formula (IN) is reacted with thionyl chloride in a solvent such as tetrahydrofuran at a temperature between 0 ° C. and room temperature to obtain the chloride of corresponding acid.
  • step b) the reaction of the acid chloride with cyanamide without solvent or in a solvent such as THF at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent or the melting temperature of cyanamide allows to obtain the corresponding ⁇ -cyanocarboxamide derivative which, by reaction, in step c) with hydroxylamine in a solvent such as pyridine, at a temperature of between room temperature and 120 ° C., makes it possible to obtain the compound of formula (I) expected.
  • the compounds of formula (I) in which R 4 which is characterized in that a compound of formula is cyclized wherein R 1, R 2, R 3, R 5 and R 4 are as defined for a compound of formula (I).
  • the cyclization reaction is generally carried out in the presence of a catalytic amount of an acid such as toluene-4-sulfonic acid, in a solvent such as toluene, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent and removing water formed by azeotropy.
  • the cyclization is carried out by reaction of the compound of formula (IX) with toluene-4-sulphonyl chloride, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as dichloromethane and at a temperature of temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the cyclization is carried out in the presence of phosphorus oxychloride according to the method described in J. Qrg. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940.
  • R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined for a compound of formula (I), with cyanogen bromide in a solvent such as methanol, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent followed by hydrolysis in a basic medium.
  • a compound of formula (I) can be prepared in which R 4 of formula (X) with triethyl orthoacetate, in the presence of a catalytic amount of an acid such as toluene-4-sulphonic acid, at a temperature between room temperature and 150 ° C.
  • a compound of formula (I) in which R 4 can be prepared can be prepared.
  • Ri 7 and / or Ri g represent a (Ci-C 4) alkyl, or Ri g may further represent -COR 21 or -SO 2 R 22 from a compound of formula (I) in which
  • R 4 is characterized in that: a compound of formula:
  • R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined for a compound of formula (I), with a) - or trichloroacetyl chloride, in the presence of a base, to obtain a compound of formula: and the compound of formula (XII) thus obtained is reacted with an amine of formula HNR19R20-.
  • the reaction is carried out in the presence of a base such as pyridine or N-methylpyrrolidin-2-one, in a solvent such as dioxane and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • reaction of the compound (XII) with the amine is then carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide and at a temperature of between -78 ° C. and room temperature.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide
  • step b) the reaction is carried out in the presence of an acid such as acetic acid at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture.
  • step c) the reaction is carried out in the presence of a base such as pyridine, in a solvent such as 1,2-dichloroethane and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of formula (I) in which R 1 and / or R 2 represents a (C 1 -C 4) alkyl group may also be prepared by reaction of a compound of formula (I) in which R and / or R 2 represent an atom of hydrogen with a (C 1 -C 4) alkyl halide, in the presence of a base such as sodium hydride, in a solvent such as N, N-dimethylformamide and at a temperature between room temperature and temperature reflux of the solvent.
  • a base such as sodium hydride
  • a base such as sodium hydride
  • a compound of formula (I) in which R 1 represents a - (CH 2) m CN group may also be prepared by reaction of a compound of formula (I) Hal- (CH 2) m CN in which Hal represents a halogen atom in the presence of a base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, in a solvent such as N, N-dimethylformamide and at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate
  • X represents a leaving group as defined above, in the presence of a base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, in a solvent such as N, N-dimethylformamide and at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (I) thus obtained may subsequently be separated from the reaction medium and purified by conventional methods, for example by crystallization or chromatography.
  • the compounds of formula (I) thus obtained are isolated in free base or salt form, according to conventional techniques.
  • the compounds of formula (II) and (IV) may be prepared according to the method described in French Patent No. 97 08409 or in the international application WO
  • R 1, R 2 and R 5 are as defined for a compound of formula (I) and R 1 V represents a group -CORn or (C ⁇ -C 4) alkoxycarbonyl, with an ester of formula: wherein R3 is as defined for a compound of formula (I), and Alk is C1-C4 alkyl.
  • the reaction is carried out in a polar solvent and preferably basic, for example in pyridine, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • a compound of formula (II) or (IV) may also be prepared by another process by reacting a 2-aminoindole of formula:
  • R 1, R 2, R ⁇ and R 5 are as defined above with an ester of formula:
  • R 3 is as defined for a compound of formula (I) and Alk is C 1 -C 4 alkyl.
  • the reaction is carried out in a protic and polar solvent, preferably in acidic medium, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the preparation of the compound of formula (NIII) is carried out using dimethoxy- ⁇ , ⁇ -dimethylmethanamine according to a method similar to that described in J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851 or Bredereck's reagent (tertbutoxybis (dimethylamino) methane) according to Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-357.
  • the compounds of formula (III) are known or are prepared according to known methods.
  • the compounds of formula (V) are known or are prepared according to known methods.
  • the compounds of formula (VIT) are known or are prepared according to the methods described in WO 2004/041817.
  • the compounds of formula (IX) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • R 1, R 2, R 3 and R 5 are as defined for a compound of formula (I), with an acid or a functional derivative of this acid of formula: HOOC-R 14 in which R 14 is as defined for a compound of formula (I), according to conventional methods of acylation.
  • the compounds of formula (X) are prepared from compounds of formula:
  • R, R2, R3 and R5 are as defined for a compound of formula (I) and R represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl.
  • the compounds of formula (XI) are prepared by reaction of a compound of formula:
  • R, R'2, R'3 and R5 are as defined above with hydroxylamine, in the presence of a base such as triethylamine, in a solvent such as ethanol and at a temperature between the temperature ambient and the reflux temperature of the solvent.
  • the invention according to another of its aspects, also relates to compounds of formula (IX), (X), (XI) and (XIII). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • the subject of the invention is compounds of formula: in which :
  • Ri represents a hydrogen atom; a (C ⁇ -C4) alkyl group; a group - ( CH 2) mOH; a group - (CH 2 ) m CN; a group - (CH2) m 9 R1;
  • R2 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • R3 represents a phenyl substituted by Rg, R7, Rg;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • Rg, R7 and Rg are each independently of one another a hydrogen atom; a halogen atom; a (C ⁇ -C4) alkyl group; a group (C ⁇ -C4) alkoxy; a hydroxy; a cyano; a group - (CH2) n NR9R ⁇ o - a group
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or piperazin-1 yl unsubstituted or substituted in the 4-position by a (C 1 -C 4) alkyl;
  • Ri 4 represents a hydrogen atom; a group (C ⁇ -C4) alkyl; a group
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group; Ri g may further represent a group -COR21 - n group -SO2R22;
  • R21 represents a (C ⁇ -C4) alkyl group; a (C 3 -C 8) cycloalkyl group; a group - (CH 2 ) m NR 9 R ⁇ o;
  • R22 represents a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • n 1, 2 or 3;
  • n O, 1, 2 or 3.
  • the subject of the invention is also compounds of formula: in which: - Ri represents a hydrogen atom; a group (C ⁇ -C4) alk le; a group - ( H 2) m OH ; a - (CH 2 ) mCN group; a group - (O 1 mNgRio) - R2 represents a hydrogen atom or a group (C ⁇ -C4) alkyl; - - R3 - TeEré .
  • Rg, R7, Rg; - R5 represents an atom of hydrogen or a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • R 6, R 7 and R 6 are each independently hydrogen, a halogen atom and a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • n NR 9 R 1, a group - R9 and R are each independently of one another a hydrogen atom or a group (C ⁇ -C4) alkyl;
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or piperazin-1 yl unsubstituted or substituted in the 4-position with a (C 1 -C 4) alkyl;
  • n 1, 2 or 3;
  • n 0, 1, 2 or 3.
  • the subject of the invention is also compounds of formula:
  • Ri represents a hydrogen atom; a (C ⁇ -C4) alkyl group; a group - (CH 2 ) m OH; a group - (CH2) m CN; a group - (CH2) m N 9 ⁇ o;
  • R2 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • R3 represents a phenyl substituted by Rg, R7, Rg;
  • R 5 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group;
  • - Rg, R7 and Rg are each independently of one another a hydrogen atom; a halogen atom; a (C ⁇ -C4) alkyl group; a group (C ⁇ -C4) alkoxy; a hydroxy; a cyano; a group - (CH2) n NR9R1o; a group -O- (CH 2 ) m NR 9 R ⁇ 0 ;
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group; or else R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or piperazin-1 yl unsubstituted
  • Ri represents a hydrogen atom; a (C ⁇ -C4) alkyl group; a group - (CH2) m OH; a group - (CH2) m CN; a group - (CH2) m NR9R1o;
  • R2 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • R3 represents a phenyl substituted by Rg, R7, Rg;
  • R5 represents a hydrogen atom or a (C ⁇ -C4) alkyl group
  • Rg, R7 and Rg are each independently of one another a hydrogen atom; a halogen atom; a group (C ⁇ -C4) alk le; a (C 1 -C 4) alkoxy group; a hydroxy; a cyano; a group - (CH2) n NR9R1o; a group
  • R 9 and R 10 each independently represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) alkyl group
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are bonded constitute a heterocyclic radical chosen from pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl or piperazin-1 yl unsubstituted or substituted in the 4-position with a (C 1 -C 4) alkyl; m is 1, 2 or 3;
  • step B (2,4-dimethylphenyl) ethyl acetate.
  • 5.3 g of compound 2.2, step B are dissolved in 120 ml of ethanol and 7 ml of H 2 SO 4. Refluxed for 10 days. The ethanol is evaporated and the residue is taken up with saturated K 2 CO 3 solution. Extracted with AcOEt, the organic phase is washed with a saturated solution of NaCl. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. 6.0 g of yellow oil are obtained.
  • the reaction mixture is added to MeOH and pyridine and chromatographed on silica gel, eluting with AcOEt / MeOH / triethylamine (90/10/2, v / v / v).
  • the product obtained is taken up in water, triturated, the precipitate formed is filtered off and washed with a propan-2-ol / EP mixture (50/50, v / v). 0.7 g of the expected compound is obtained.
  • Compound No. 14 can also be prepared by following the procedures described in steps A, B, C and D below.
  • Preparation 4.1 and leave stirring for 2 hours at RT and under argon atmosphere. 1.2 g of the compound obtained in Preparation 3.28 are then added and the mixture is refluxed overnight. After cooling to RT, DCM and AcOEt are added to the reaction mixture, the molecular sieve is filtered, washed with DCM, the filtrate is washed with a 1NCl solution, with a 2N NaOH solution and the organic phase is dried. sure
  • EXAMPLE 12 Compound No. 41 3- (2,4-Dichlorophenyl) -6- [3- (dimethylamino) -1,2,4-oxadiazol-5-yl] -1,9-dimethyl-1,9-dihydro -2H-pyrido [2,3-b] indol-2-one. To a solution of 0.09 g of compound No. 14 in 3 ml of DMF is added 0.025 g of 60% sodium hydride in oil and then 0.04 ml of methyl iodide and left stirring for 2 hours. at TA.
  • reaction mixture is poured into water and extracted with AcOEt, the organic phase is washed with saturated NaCl solution and dried over Na.sub.2SO.sub.4 and the solvent is evaporated under vacuum.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / MeO ⁇ mixture (95/5, v / v). 0.025 g of the expected compound is obtained, mp 263-266 ° C.
  • the reaction mixture is poured into a saturated solution of N ⁇ 4Cl, extracted with AcOEt, the organic phase washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO4 and the solvent evaporated in vacuo.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with AcOEt / cyclohexane (75/25, v / v).
  • the product obtained is triturated in cyclohexane and the precipitate formed is filtered off. 0.09 g of the compound obtained is obtained.
  • the precipitate is taken up in MeO ⁇ and the solvent is concentrated under vacuum. The residue is triturated in a propan-2-ol / EP mixture (50/50, v / v) and the precipitate formed is filtered off. 0.3 g of the expected compound is obtained.
  • EXAMPLE 20 Compound No. 59 3- (2,4-Dichlorophenyl) -1,9-dimethyl-6- (5-methyl-1,2,4-oxodiazol-3-yl) -1,9-dihydro-2H -pyrido [2,3-b] indol-2-one.
  • a mixture of 0.4 g of the compound of Preparation 3.35, 10 ml of acetic anhydride and 1 ml of acetic acid is refluxed for 2 hours. After cooling to RT, the precipitate formed is filtered off and washed with an AcOEt / MeO ⁇ mixture (50/50; v / v). 0.24 g of the expected compound is obtained, mp 306-307 ° C.
  • RJVIN1H DMSO-d6 (300 MHz): ⁇ (ppm): 2.67: s: 3H; 4.02: s: 3H; 4.20: s: 3H; 7.43-7.51: m: 2H; 7.69: d: 1H; 7.78: d: 1H; 7.90: dd: 1H; 8.41: s: 1H; 8.55: s: 1H.
  • EXAMPLE 21 Compound No. 60 6- (5-Amino-1,2,4-oxodiazol-3-yl) -3- (2,4-dichloro-phenyl) -1,9-dimethyl-1,9-dihydro-2H -pyrido [2,3-b] indol-2-one.
  • IC 50 Inhibitory concentration
  • MDR multi-resistant line
  • MDA-Ai multi-resistant line
  • multi-resistant which qualifies this line means that said line is generally insensitive to commonly used chemotherapy drugs and in particular to naturally occurring antimitotics such as paclitaxel, vincristine, vinblastine.
  • the compounds according to the invention have an IC 50 generally less than 10 ⁇ M on the MDA-A multi-resistant line.
  • the compounds of formula (I) inhibit the proliferation of tumor cells, including that of presenting cells a multi-resistance. It therefore appears that the compounds according to the invention have anticancer activity.
  • the subject of the invention is medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I).
  • These drugs find their therapeutic use, especially in the treatment or prevention of diseases caused or exacerbated by the proliferation of tumor cells.
  • these compounds are useful in the treatment of all types of neoplasms, of all origins, whether solid or non-solid, benign or malignant, primary or metastatic, carcinomas, sarcomas, adenomas, adenocarcinomas, in particular: breast cancer; lung cancer ; small bowel cancer, colon and rectal cancer; cancer of the respiratory tract, oropharynx and hypopharynx; esophageal cancer; liver cancer, stomach cancer, bile duct cancer, gall bladder cancer, pancreatic cancer; urinary tract cancers including kidney, urothelium and bladder; cancers of the female genital tract including cancer of the uterus, cervix, ovaries, chlorocarcinoma and trophoblastoma; cancers of the male genital tract including prostate cancer, seminal vesicles, testes, germ cell tumors; cancers of the endocrine glands including thyroid, pituitary, adrenal gland cancer; skin cancer
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, infra-venous, topical, local, infra-fracheal, infranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, infrafracheal, intraocular, sub-nasal forms of administration by inhalation, forms of topical, fransdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • the compounds of formula (I) above may be used at daily doses of 0.002 to 2000 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0.1 to 300 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.02 to 10,000 mg per day, more particularly from 1 to 3000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative. There may be special cases where higher or lower dosages are appropriate; such dosages are not outside the scope of the invention.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.
  • the compound (s) of formula (T) may be administered in combination with one or more anti-cancer active principle (s), in particular antitumor compounds such as alkylating agents such as alkylsulfonates ( busulfan), dacarbazine, procarbazine, nitrogen mustards (co-opnelhine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; nitrosoureas such as carmustine, lomustine, semustine, streptozocin; antineoplastic alkaloids such as vincristine, vinblastine; taxants such as paclitaxel or taxotere; the antineoplastic antibiotics such as actinomycin; intercalators, antineoplastic antimetabolites, folate antagonists, methofrexate; inhibitors of purine synthesis; purine analogues such as mercaptopurine, 6-1-hioguanine; inhibitors of pyrimidine
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : dans laquelle, - R1 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C1-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mNR9R10 - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4)alkyle ; - R3 représente un phényle substitué par R6, R7, R8 ; - R4 représente un groupe (Formule (a)); un radical hétérocyclique choisi parmi (Formules (b) (c), (d)) : - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DERIVES DE PYRIDOINDOLONE SUBSTITUES EN -6, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de pyridoindolone substitués en -6, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Le brevet f ançais n° 91 08409 décrit des composés de formule :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : - x représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy ; - rj représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ; - T2 représente un groupe méthyle ou éthyle ; ou bien - v et r2 forment ensemble un groupe (CH2)3 ; - représente, soit un groupe phényle éventuellement substitué., par un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit un groupe thiényle. Dans la description de ce brevet, il est mentionné que les composés de formule (A) ayant une affinité pour les sites modulateurs oméga associés aux récepteurs GABAA, peuvent être utilisés dans le traitement d'affections liés aux désordres de la transmission gabaergique associés aux sous-types de récepteurs GABA^» tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie etc... Les demandes de brevet internationales WO 2002/087574 et WO 2002/087575 décrivent l'utilisation des composés de formule (A) comme agents anticancéreux et leur association avec d'autres agents anticancéreux. La demande de brevet internationale WO 2004/041817 décrit des composés de formule :
Figure imgf000003_0002
dans laquelle Ra, R^, RQ, R& et Re ont différentes valeurs. Ces composés présentent une activité anticancéreuse. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- Rj représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C -C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mNR9R10 ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)al yle ;
- R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ;
- R4 représente :
. un groupe
Figure imgf000004_0002
; . un radical hétérocyclique choisi parmi
Figure imgf000004_0003
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alk le ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Ci-G alkyle ; un groupe (C - C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rlθ - un groupe -O-(CH2)mNR9R10 ; R9 et RJO représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ; Ri 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Rl2 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe
Figure imgf000004_0004
Ri 3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un phényle ; un groupe -NR17R18 ; un groupe -CH2-O- Γ - R 4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)al le ; un groupe
Figure imgf000005_0001
- Ri 5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe - NRi 9R20 ; un groupe -COO(C 1 -C4)alkyle ; - R g représente un hydroxy ; un (C 1 -C4)alcoxy ; un groupe -NR9R ; - i 7 et i g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Ri g peut de plus représenter un groupe -COR21 ; un groupe -SO2R22 ; - Ri 9 et R20 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alk le ; R20 peut de plus représenter un groupe (C3- C^cycloalkyle, un groupe (C3-C6)cycloalkylméthyle, un groupe
Figure imgf000005_0002
- R21 représente un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)mNR9Rιo ; - R22 représente un groupe (C \ -C4)al yle ; - m est'l, 2 ou 3 ;
- n est O, 1, 2 ou 3. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome, ou un iode ;
- un groupe (Cι-C4)alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle ; - un groupe (C -C4)alcoxy : un radical O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe (C3-C6)cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbone tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer les composés préférés qui se définissent comme suit : - Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C 1 -C4)alkyle ; - R3 représente un radical phényle substitué par Rg, R7, Rg ; - R4 représente un groupe hydroxyimidoformyle, (C -C4)alcoxyimidoformyle, un radical oxadiazolyle non substitué ou substitué par un groupe (Cι-C4)alkyle, phényle ou amino ; - R5 représente l'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (Cι-C4)al yle, (Cι-C4)alcoxy, amino, monométhylamino, diméthylamino. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut aussi citer les composés préférés qui se définissent comme suit :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un cyanométhyle, un 2-morpholin-4-yléthyle ;
- et/ou R2 représente un méthyle ;
- et/ou R3 représente un phényle, un 3-bromophényle, un 4-bromophényle, un 2- chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4-chlorophényle, un 3-fluorophényle, un 4- fluorophényle, un 3-méthylphényle, un 2-méthoxyphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3-cyanophényle, un 4-cyanophényle, un 2,4- dichlorophényle, un 3,5-difluorophényle, un 2,4-diméthylphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 2-méthyl-5-fluorophényle, un 3-fluoro-4-méthylphényle, un 3-méthyl-4-fluorophényle, un 4-(aminométhyl)ρhényle, un 4-(morpholin-4- ylméthyl)phényle, un 4-(2-morpholin-4-yléthoxy)phényle ; - et/ou R4 représente : . un groupe (hydroxyimino)méthyle, un groupe N-hydroxyéthanimidoyle, un groupe (éthoxyimino)méthyle, un groupe N-éthoxyéthanimidoyle, un groupe (isobutoxyimino)méthyle, un groupe [(carboxyméthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-éthoxy-2-oxoéthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-morpholin-4-yl- 2-oxoéthoxy)imino]méthyle ; . un 3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- amino-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-(diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-[(N,N-diméthyl glycyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-[(méthylsulfonyl)amino]-l,2,4- oxadiazol-5-yle, un 3 -(phénoxyméthyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yle ; . un 5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yle, un 5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yle ; . un 5-méthyl-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- (diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-(cyclopropylamino)- 1,2,4- oxadiazol-3-yle, un 5-[(cyclopropylméthyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- [(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-[[2-(diméthyl amino)éthyl] amino] - 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yle, un 5 -(éthoxycarbonyl)- 1 ,2,4- oxàdiazόl-3-yle ;
- et/ou R5 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de ce dernier groupe, on peut citer les composés de formule
(I) pour lesquels :
- Ri représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un cyanométhyle, un 2-morpholin-4-yléthyle
- R2 représente un méthyle ; - R représente un phényle, un 3-bromophényle, un 4-bromophényle, un 2- chlorophényle, un 3-chlorophényle, un 4-chlorophényle, un 3-fluorophényle, un 4- fluorophényle, un 3-méthylphényle, un 2-méthoxyphényle, un 3-méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3-cyanophényle, un 4-cyanophényle, un 2,4- dichlorophényle, un 3,5-difluorophényle, un 2,4-diméthylphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 2-méthyl-5-fluorophényle, un 3-fluoro-4-méthylphényle- un 3-méthyl-4-fluorophényle, un 4-(aminométhyl)phényle, un 4-(morpholin-4- ylméthyl)phényle, un 4-(2-morpholin-4-yléthoxy)phényle ;
- R4 représente : . un groupe (hydroxyimino)méthyle, un groupe N-hydroxyéthanimidoyle, un groupe (éthoxyimino)méthyle, un groupe N-éthoxyéthanimidoyle, un groupe (isobutoxyimmo)méthyle, un groupe [(carboxyméthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-éthoxy-2-oxoéthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-morpholin-4-yl- 2-oxoéthoxy)imino]méthyle ; . un 3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- amino- l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-(diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- [(cyclopropylcarbonyl)amino] - 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yle, un 3 - [(N,N-diméthyl glycyl)amino]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3 -[(méthylsulfonyl)amino] - 1 ,2,4- oxadiazol-5-yle, un 3-(phénoxyméthyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yle ; . un 5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yle, un 5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yle ; . un 5-méthyl-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- (diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-(cyclopropylamino)-l,2,4- oxadiazol-3-yle, un 5-[(cyclopropylméthyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- [(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-[[2-(diméthyl amino)éthyl]amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-(éthoxycarbonyl)-l,2,4- oxadiazol-3-yle ; - R5 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - 6-(3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. - 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3- b]indole-6-carbaldéhyde oxime ; - 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indole-6-carbaldéhyde O-éthyloxime ; - 5-[3-(4-Chlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3-amine ; - 5-[3-(3-Fluorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 5-[l,9-diméthyl-3-(3-méthylphényl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 3-[4-(Aminométhyl)phényl]-6-(3-amino- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 ,9-diméthyl- 1 ,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one ; - 5-[l,9-diméthyl-3-[4-(morpholin-4-ylméthyl)ρhényl]-2,9-dihydro-lH- pyrido[2,3 -b]indole-6-yl]- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 5-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- yl] - 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amine ; - N'-[3-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indole-6-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-N,N-diméthyléthane-l,2-diamine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Gp ou G'p un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al, 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316, 1985. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés qui suivent. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe -CRu = N-O-Rj2 selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5 et Ri 1 sont tels que définis pour un composé de formule
(I), avec un dérivé d'hydroxylamine de formule : H2N-O-Ri2 (III) dans laquelle R12 est tel que défini pour un composé de formule (I). Lorsque Ri 1 = H, la réaction s'effectue dans un solvant polaire tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque Ru = (Cι-C4)alkyle, la réaction s'effectue dans un solvant polaire tel que l'éthanol, en présence d'une base telle qu'un carbonate d'un métal alcalin, le carbonate de potassium par exemple, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une variante de ce procédé, à condition que Ri et/ou R2 ≠ H, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe -CR 1 = N-O-R12 dans lequel R12 représente un groupe (Cι-C4)alkyle ou un groupe -(CH2)mCOR 6 par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe -CRi 1 = N-OH avec un dérivé halogène de formule Hal-Ri2 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le brome, en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin, comme l'hydrure de sodium par exemple, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R4 = qui est caractérisé en ce que
Figure imgf000010_0001
on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle, avec un dérivé d'oxime de formule :
Figure imgf000010_0003
/C\ R ζ, H2 dans laquelle Ri 3 est tel que défini pour un composé de formule (I). Lorsque dans le composé de formule (IV) R représente un atome l'hydrogène la réaction s'effectue en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le carbonyldiimidazole, l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(diméthylamino)phosphonium ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque dans le composé de formule (IN) R représente un groupe (C -C4)alkyle, la réaction s'effectue en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou l'éthylate de sodium, en présence d'un agent desséchant tel que des zéolithes, dans un solvant tel que le dioxane, le tétrahydrofurane ou l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une variante de ce procédé, à condition que Ri et/ou R2 ≠ H, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle
R4 lequel R17 et/ou R18 représentent un (C.-C4)alkyle
Figure imgf000011_0001
par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R
Figure imgf000011_0002
avec un halogénure de (Cι-C4)alkyle, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. De même, par réaction avec un composé de formule R21COI ou R22 θ2Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le N,N- diméthylformamide, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, on prépare les composés de formule (I) dans laquelle
R4 lequel R18 = -COR-,- ou -SO2R22.
Figure imgf000011_0003
De façon particulière on peut également préparer un composé de formule (I) dans
laquelle R4 = suivant les différentes étapes du procédé décrit dans
Figure imgf000011_0004
le SCHEMA I ci-après. SCHEMA I
Figure imgf000012_0001
A l'étape a) du SCHEMA I, on fait réagir un acide de formule (IN) avec le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 0°C et la température ambiante pour obtenir le chlorure d'acide correspondant. A l'étape b) la réaction du chlorure d'acide avec le cyanamide sans solvant ou dans un solvant tel que le THF à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant ou la température de fusion du cyanamide permet d'obtenir le dérivé Ν-cyanocarboxamide correspondant qui par réaction, à l'étape c) avec l'hydroxylamine dans un solvant tel que la pyridine, à une température comprise entre la température ambiante et 120°C permet d'obtenir le composé de formule (I) attendu. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans laquelle R4 = qui est caractérisé en ce que
Figure imgf000012_0002
on cyclise un composé de formule
Figure imgf000013_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5 et Ri 4 sont tels que définis pour un composé de formule (I)- La réaction de cyclisation s'effectue de façon générale en présence d'une, quantité catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, dans un solvant tel que le toluène, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant et en éliminant l'eau formée par azéotropie. Selon une variante du procédé, on effectue la cyclisation par réaction du composé de formule (IX) avec le chlorure de toluène-4-sulfonyle, en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on effectue la cyclisation en présence d'oxychlorure de phosphore selon le procédé décrit dans J. Qrg. Chem. USSR, 1989, 25 (5), 935-940. De façon particulière on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle formule
Figure imgf000013_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec du bromure de cyanogène dans un solvant tel que le méthanol, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, suivi d'une hydrolyse en milieu basique. De façon particulière aussi, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R4 de formule (X) avec
Figure imgf000014_0001
l'orthoacétate de triéthyle, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide toluène-4-sulfonique, à une température comprise entre la température ambiante et 150°C. Selon une variante du procédé, à condition que Ri et/ou R2 ≠ H, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R4
Figure imgf000014_0002
dans lequel Ri 7 et/ou Ri g représentent un (Çι-C4)alkyle, ou Ri g peut de plus représenter -COR21 ou -SO2R22 à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle
RΛ = selon les méthodes précédemment décrites.
Figure imgf000014_0003
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) dans
laquelle R4 = est caractérisé en ce que :
Figure imgf000014_0004
on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000014_0005
dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec a) -soit le chlorure de trichloroacétyle, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000015_0001
et on fait réagir le composé de formule (XII) ainsi obtenu avec une aminé de formule HNR19R20-. lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = 19R20 ; b) - soit un anhydride de formule (Ri5CO)2θ, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = (Cι-C4)al yle ; O O Il II c) - soit un dérivé de l'acide oxalique de formule Hal-C-C-O (C.-C^alkyle dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = COO(C -C4)alkyle. A l'étape a), la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la pyridine ou la N-méthylpyrrolidin-2-one, dans un solvant tel que le dioxane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Puis la réaction du composé (XII) avec l'aminé s'effectue dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre - 78°C et la température ambiante. A l'étape b) la réaction s'effectue en présence d'un acide tel que l'acide acétique à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. A l'étape c) la réaction s'effectue en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle Ri et/ou R2 représentent un groupe (Cι-C4)alkyle peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle R et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène avec un halogénure de (C -C4)alk le, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupe -(CH2)mOH peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Ri = H avec un composé de formule X-(CH2)mO-Gp dans laquellle X est un groupe partant tel que défini précédemment et Gp est un groupe O-protecteur, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le N,N- diméthylformamide et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant puis traiter le composé ainsi obtenu pour enlever le groupe O- protecteur selon des méthodes connues. Un composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupe -(CH2)mCN peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) Hal-(CH2)mCN dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Un composé de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupe -(CH2)mNR9Rιo peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle Rj = H avec un composé de formule X-(CH2)mNR9Rιo dans laquelle X représente un groupe partant tel que défini précédemment, en présence d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium, dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) ainsi obtenus sont isolés sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques classiques. Les composés de formule (II) et (IV) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet français n° 97 08409 ou dans la demande internationale WO
2004/041817. Selon cette méthode, on fait réagir un 2-aminoindole de formule :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri, R2 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et RlV représente un groupe -CORn ou (Cι-C4)alcoxycarbonyle, avec un ester de formule :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I), et Alk représente un alkyle en C1-C4. La réaction est effectuée dans un solvant polaire et de préférence basique, par exemple dans la pyridine, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. On peut également préparer un composé de formule (II) ou (IV) par un autre procédé en faisant réagir un 2-aminoindole de formule :
Figure imgf000017_0002
dans laquelle Ri, R2, Rιγ et R5 sont tels que définis ci-dessus avec un ester de formule :
Figure imgf000017_0003
dans laquelle R3 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Alk représente un alkyle en C 1 -C4. La réaction est effectuée dans un solvant protique et polaire, de préférence en milieu acide, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. La préparation du composé de formule (NIII) est effectuée au moyen du diméthoxy-Ν,Ν-diméthylméthanamine d'après une méthode similaire à celle décrite dans J. Org. Chem., 1982, 47, 2846-2851 ou au moyen du réactif de Bredereck (tertbutoxybis(diméthylamino)méthane) selon Liebigs Ann. Chem., 1980, 3, 344-357. D'une manière générale, on peut également préparer un composé de formule :
Figure imgf000018_0001
dans laquelle les substituants R'i, R'2, R'3, R'4, R'5 sont des précurseurs des substituants R\, R2, R3, R4, R5 tels que définis pour un composé de formule (I), puis, en utilisant des méthodes comiues de l'homme de l'art, transformer ces substituants pour obtenir les substituants Ri, R2, R3, R4, R5 désirés pour le composé de formule (I)- Les composés de formule (XIN) dans laquelle R'4 est un groupe cyano peuvent être transformés en composés de formule (II) dans laquelle Rf '"==' H pϋTâctiôn "dû Nickel de Raney en présence d'hypophosphite de sodium. Un composé de formule (II) dans laquelle Ru représente un (Cι-C4)alkyle peut également être préparé par réaction d'un composé de formule (XIV) dans laquelle R'4 = H avec un composé de formule Ri COCl, en présence de ÀICI3, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0°C et la température ambiante. Les composés de formule (III) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (V) sont connus ou se préparent selon des méthodes connues. Les composés de formule (VIT) sont connus ou se préparent selon les méthodes décrites dans WO 2004/041817. Les composés de formule (IX) se préparent par réaction d'un composé de formule:
Figure imgf000018_0002
dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : HOOC-R14 dans laquelle R14 est tel que défini pour un composé de formule (I), selon les méthodes classiques d'acylation. Les composés de formule (X) se préparent à partir des composés de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle R , R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et R représenté un atome d'hydrogène ouun (Cι-C4)alkyle. Lorsque R = H, on fait réagir l'acide de formule (IN) lui-même ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule : H2Ν-ΝH-Pg (XIII) dans laquelle Pg représente un groupe N-protecteur tel que le tert-butyloxycarbonyle, selon les méthodes classiques du couplage peptidique et le composé intermédiaire obtenu est déprotégé selon les méthodes classiques. Lorsque R = (Cι-C4)alkyle, on fait réagir l'ester de formule (TV) avec Hiydrazme, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (XI) se préparent par réaction d'un composé de formule:
Figure imgf000019_0002
dans laquelle R , R'2, R'3 et R5 sont tels que définis précédemment avec l'hydroxylamine, en présence d'une base telle que le triéthylamine, dans un solvant tel que l'éthanol et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Les composés de formule (XIV : R'4 = CN) sont connus et se préparent selon les méthodes décrites dans WO 2004/041817. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formule (IX), (X), (XI) et (Xïï). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Ainsi, l'invention a pour objet des composés de formule :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)m 9Rιo ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle ;
- Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rιo - un groupe
Figure imgf000020_0002
- R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (C -C4)alkyle ;
- Ri 4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι~C4)alkyle ; un groupe
Figure imgf000020_0003
- Ri 7 et R g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Ri g peut de plus représenter un groupe -COR21 - n groupe -SO2R22 ;
- R21 représente un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (C3~Cg)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)mNR9Rιo ;
- R22 représente un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- m est 1, 2 ou 3 ;
- n est O, 1, 2 ou 3. L'invention a aussi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle : - Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alk le ; un groupe -( H2)m0H ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(O^mN gRio ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; - - R3--TeEré. sente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)âl yle ; - Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rιo , ' un groupe
Figure imgf000021_0002
- R9 et R représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι~C4)alkyle ;
- ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ;
- m est 1, 2 ou 3 ;
- n est 0, 1, 2 ou 3. L'invention a aussi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000021_0003
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mN 9 ιo ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci -C4)alkyle ; - Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rιo ; un groupe -O-(CH2)mNR9Rι0 ; - R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; - ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ; - m'est 1, 2 ou 3 ; - n est 0, 1, 2 ou 3. L'invention a aussi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mNR9Rιo ;
- R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alk le ; un groupe (Ci- C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rιo ; un groupe
Figure imgf000022_0002
- R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
- ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ; - m est 1, 2 ou 3 ;
- n est O, 1, 2 ou 3. Sauf indication contraire, les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN H) du proton sont enregistrés dans DMSO-dg, la référence est placée dans le DMSO-dg qui se situe à 2,50 ppm du tétraméthylsilane. Les signaux observés en RMN sont exprimés ainsi : s: singulet ; se : singulet élargi ; d : doublet ; d.d : doublet dédoublé ; t : triplet ; td : triplet dédoublé ; q : quadruplet ; m : massif ; mt : multiplet. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les préparations et exemples qui vont suivre, les abréviations suivantes sont utilisées : DIPEA : diisopropyléthyamine TEA : triéthylamine DMA : diméthylacétamide DMF : diméthylformamide EP : éther de pétrole DMFDMA : diméthylformamide diméthylacétal NMP : N-Me pyrrolidin-2-one LAH : hydrure de lithium et d'aluminium THF : tétrahydrofurane Ether : éther diéthylique DCM : dichlorométhane CDI : carbonyldiimidazole AcOEt : acétate d' éthyle AcOH : acide acétique dppp : l,3-tris(diphénylphosphino)propane iPrOH : alcool isopropylique réactif de Bredereck : tertbutoxybis(diméthylamino)méthane DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone PyBOP : (benzotriazol- 1 -yloxy)tripvrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate TA : température ambiante F : point de fusion Préparation des composés de formule (NI). Les composés de formule (NI) peuvent exister sous 2 formes tautomères
Figure imgf000024_0001
Préparation 1.1 N-Méthyl-5-bromo- lH-indole-2-amine, chlorhydrate A) N'-(4-Bromophényl)-N-formylhydrazine. On dissout 10 g de chlorohydrate de 4-bromophénylhydrazine dans 30 ml d'eau ; on ajoute 6,2 g de K2CO3 et 36 ml de forihate de méthyle puis oii chauffe à reflux pendant 1 heure puis à TA pendant 12 heures. Le précipité formé est filtré puis lavé par un mélange isopropanol/EP (50/50 ; v/v). On obtient 10,5 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : 6,73-6,77 ppm : m : 2H ; 7,34-7,41 ppm : m : 2H ; 8,33 ppm : m : 1H.
B) N-Méthyl-N'-(4-bromophényl)acétohydrazine. On chauffe à reflux une solution de 80 ml de LAH dans du THF, on ajoute 10,5 g du composé obtenu à l'étape A, en suspension dans 60 ml de THF puis on chauffe à reflux pendant 15 heures. On refroidit le milieu réactionnel puis on ajoute, goutte à δ goutte, 12 ml d'eau et 9 ml de NaOH IN. On filtre sur Célite pour éliminer l'insoluble puis on lave par AcOEt et évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend par 80 ml d'AcOH et on ajoute 17 g de K2CO3 dans 80 ml d'eau puis 4 ml d'anhydride acétique et on laisse 1 heure sous agitation à TA. On décante puis on sèche la phase organique sur MgSÛ4 et évapore à sec. On ajoute de l'éther de pétrole puis on filtre les cristaux formés et on obtient 9 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : 2,15 ppm : s: 3H ; 3,13 ppm : s : 3H ; 6,57-6,62 ppm : m : 2H ; 7,32-7,40 ppm : m : 2H.
C) N-Méthyl-5-bromo-lH-indole-2-amine, chlorhydrate. On dissout 9 g du composé de l'étape précédente dans 50 ml de POCI3 et on chauffe à 80°C pendant 2 heures. Après retour à TA, on ajoute de l'éther, le précipité formé est filtré puis lavé à l'éther. On obtient 8,2 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : 4,31 ppm : s : 3H ; 7,14-7,87 ppm : m : 4H ; 10,70 ppm : m : 1H ; 12,62 ppm : s : 1H. Préparation 1.2 l-Méthyl-2-(méthylamino)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle. A) 4-(2-Acéty-hydrazino)benzoate de méthyle. On dissout 5,5 g de 4-hydrazinobenzoate de méthyle dans 38,2 ml d'AcOH contenant 2,4 g d'acétate de sodium, on chauffe 18 heures à 80°C. On essore le minéral puis on évapore et on reprend par un minimum d'Et2θ. On essore pour obtenir 7,97 g du composé attendu. B) 4-(2-Acétyl-l,2-diméthylhydrazino)benzoate de méthyle. On met en suspension 2,95 g de NaH à 95 % dans 90 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte 8,135 g du composé de l'étape précédente en solution dans le minimum de DMF, puis après quelques minutes on ajoute goutte à goutte 9,75 ml d'iodure de méthyle. On agite 1 heure à TA. On verse le milieu sur une solution saturée de NH4CI et on extrait par AcOEt. La phase organique est lavée par NaCl, séchée, évaporée pour donner 5,4 g du composé attendu. C) 1 -Méthyl-2-(méthylamino)- lH-indole-5-carboxylate de méthyle. On mélange 5,4 g du composé de l'étape précédente et 62 ml d'oxychlorure de phosphore et on chauffe 2 heures et demie à 80°C. On évapore le milieu et on reprend par AcOEt. Le solide formé est essoré, lavé par AcOEt, séché pour donner 4 g du composé attendu. RMN MeOD (250 MHz) : 3,2 ppm : s : 3H ; 3,6 ppm : s : 3H ; 3,9 ppm : s : 3H ; 7,3-7,4 ppm : m : 2H ; 8,1-8,2 ppm : m : 2H. Préparation 1.3 2-(Méthylamino)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle.
A) 4-(2-Acétyl-2-méthylhydrazino)benzoate de méthyle. On dissout 10 g du composé de la Préparation 1.2, étape A dans 60 ml de DMF anhydre et on refroidit à 0°C. On ajoute par petites fractions 1,9 g de NaΗ à 60 % et on laisse sous agitation jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux. On ajoute 4,5 ml de
CΗ3I et on agite 20 minutes à 0°C. On verse le milieu réactionnel sur une solution saturée de NH4CI puis on extrait par AcOEt. On lave la phase organique sur une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v) puis (75/25 ; v/v). On obtient 6,2 g du composé attendu. RMN DMSO (300MHz) : 2,15 ppm : s : 3H ; 3,17 ppm : s : 3H ; 3,89 ppm : s : 3H ; 6,11 ppm : s : 1H ; 6,71 ppm : d : 2H ; 7,98 ppm : d : 2H.
B) 2-(Méthylamino)-lH-indole-5-carboxylate de méthyle. On dissout 5,3 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de POCI3 et on chauffe 2 heures à 80°C. Après refroidissement du milieu réactionnel, on ajoute de l'éther et on agite. On filtre le précipité formé puis on le lave à l'éther pour obtenir 3,2 g du composé attendu. RMN DMSO (300MHz) : 3,08 ppm : s : 3H ; 3,85 ppm : s : 3H ; 4,25 ppm : s : 2H ; 6,29 ppm : d : 1H ; 8 ppm : m : 2H ; 10,78 ppm : s : 1H ; 12,64 ppm : s : 1H. Préparation 1.4 1 -Méthyl-2-(méthylamino)- lH-indole-5-carbonitrile. A) N'-(4-Cyanophényl)acétohydrazide. A une solution de 5 g de chlorhydrate de 4-cyanophénylhydrazine dans 40 ml d'acide acétique on ajoute 2,7 g d'acétate de sodium puis chauffe à 80°C pendant 20 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On triture le résidu dans un mélange EP/AcOEt (90/10 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 4,8 g du composé attendu. RMN1H : CDC13 (300 MHz) : δ (ppm) : 1,92 : s : 3H ; 6,75 : d : 2H ; 7,53 : d : 2H ; 8,25 : s : 1H ; 9,76 : s : 1H.
B) N'-(4-Cyanophényl)-N,N'-diméthylacétohydrazide. A une suspension de 2,8 g de NaH à 60 % dans l'huile dans 50 ml de DMF on ajoute, en goutte à goutte et à TA, une solution de 4,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DMF et laisse sous agitation jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 6,8 ml d'iodure de méthyle puis laisse sous agitation pendant 2 heures à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur M Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'EP et essore le précipité formé. On obtient 4,5 g du composé attendu. RMN1H : CDCI3 (300 MHz) : δ (ppm) : 2,04 : s : 3H ; 3,03 : s : 3H ; 3,21 : s : 3H ; 6,70 : d : 3H ; 7,57 : d : 2H.
C) 1 -Méthyl-2-(méthylamino)- lH-indole-5-carbonitrile. On chauffe à 75°C pendant 1 heure 30 minutes une solution de 4,0 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de POCI3. Après refroidissement à TA on essore le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 3,4 g du composé attendu. Préparation 1.5 N, 1 -Diméthyl- lH-indol-2-amine. On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2004/041817, F = 249°C. Préparations des composés de formule (Nil) ou (NΗI). Préparation 2.1 2-(3-Bromophényl)-3-hydroxy~2-proρénoate d'éthyle (VÎT). A) 3-Bromophénylacétate d'éthyle. On dissout 5 g d'acide 3-bromoρhénylacétique dans 80 ml d'éthanol, on ajoute 3 ml d'H2S04 concentré puis on chauffe à reflux pendant 2 heures. On évapore l'éthanol, neutralise par une solution saturée de K2CO3 puis on extrait par AcOEt et sèche sur MgSθ4- On obtient 5,2 g du composé attendu sous forme liquide. RMN CDCI3 (30° MHz) : U8 PPm : : 3H ; 3,50 ppm : s : 2H ; 4,08 ppm : q : 2H; 7,09-7,37 ppm : m : 4H. B) 2-(3-Bromophényl)-3-hydroxy-2-propénoate d'éthyle. On dissout 5,2 g du composé de l'étape précédente dans 70 ml de formiate d'éthyle et on ajoute par petites fractions 1,7 g de NaH à 60 %. On laisse sous agitation à TA pendant 5 heures. On verse sur 100 ml d'HCl IN puis on extrait par AcOEt, sèche sur MgSÛ4 puis évapore à sec. On obtient 5,8 g du composé attendu sous forme d'huile. RMN CDCI3 (300 MHz) : 1,9 ppm : t : 3H ; 4,20 ppm : q : 2H ; 7,11-7,42 ppm : m : 5H ; 12,06 ppm : d : 1H. Préparation 2.2 2-(2,4-Diméthylphényl)-3-diméthylaminoacrylate d'éthyle (VIII). A) l-Bromométhyl-2,4-diméthylbenzène. On dissout 5 g de (2,4-diméthylphényl)méthanol dans 100 ml d'éther. On refroidit le milieu réactionnel à 0°C. On ajoute, goutte à goutte, 5,2 ml de tribromure de phosphore. On agite à température ambiante pendant une nuit. On verse le milieu réactionnel sur de la glace et on extrait à l'AcOEt. On lave la phase organique avec une solution de NaCl saturée. On sèche la phase organique sur MgSθ4, filtre et évapore à sec. On obtient 7,3 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : 2,28 ppm : s : 3H ; 2,35 ppm : s : 3H ; 4,48 ppm : s : 2H ; 6,90-7,22 ppm : m : 3H. B) (2,4-Diméthylphényl)acétonitrile. On dissout 7,3 g du composé de l'étape précédente dans 120 ml d'éthanol et 30 ml d'eau. On ajoute 4,7 g de cyanure de potassium. On chauffe à reflux pendant 5 heures. On évapore l'éthanol et reprend le résidu dans l'eau. On extrait à l'AcOEt puis on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl. On sèche la phase organique sur MgS04, on filtre et on évapore à sec. On obtient 5,3 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : 2,37 ppm : s : 6H ; 3,68 ppm : s : 2H ; 7,00-7,32 ppm : m : 3H. C) (2,4-Diméthylρhényl)acétate d'éthyle. On dissout 5,3 g du composé 2.2, étape B dans 120 ml d'éthanol et 7 ml d'H2S04. On chauffe à reflux pendant 10 jours. On évapore l'éthanol et on reprend le résidu avec une solution de K2CO3 saturée. On extrait à l'AcOEt, on lave la phase organique avec une solution saturée de NaCl. On sèche la phase organique sur MgSθ4, on filtre et on évapore à sec. On obtient 6,0 g d'huile jaune. RMN CDCI3 (300 MHz) : 1,25 ppm : t : 3H ; 2,27 ppm : 2s : 6H ; 3,56 ppm : s : 2H ; 4,14 ppm : q : 2H ; 6,91-7,27 ppm : m : 3H. D) 2-(2,4-Diméthylphényl)-3-diméthylaminoacrylate d'éthyle. On dissout 6,0 g du composé de l'étape précédente dans 9 ml de réactif de Bredereck. On chauffe à 100°C pendant 15 heures. On évapore à sec. On purifie sur colonne de silice élûée avec un mélange AcOEt/cyclôhexàùe (10/90 ; v/v). On obtient 6,7 g d'huile jaune. RMN CDCI3 (300 MHz) : 1,21 ppm : t : 3H ; 2,16 ppm : s : 3H ; 2,29 ppm : s : 3H ; 2,60 ppm : s : 6H ; 4,09 ppm : q : 2H ; 6,90-7,57 ppm : m : 4H. En procédant selon les Préparations décrites ci-dessus, on obtient les intermédiaires de formule (Nil) ou (NIII) rassemblés dans le tableau ci-après :
TABLEAU 1
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Préparation 2.20 3-(Diméthylamino)-2-[4-(2-morpholin-4-yléthoxy)phényl]acrylate d'éthyle. A) [4-(2-Morpholin-4-yléthoxy)phényl]acétate d'éthyle. A une solution de 1 g de (4-hydroxyphényl)acétate d'éthyle dans 20 ml d'EtOH on ajoute 2,5 g de K2CO3, 1,68 g de chlorhydrate de 4-(2-chloroéthyl)morpholine et 0,01 g d'iodure de tétrabutylammonium puis chauffe à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à TA, on filtre le K2CO3, le lave à l'EtOH et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 1,5 g du composé attendu sous forme d'huile incolore. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,17 : t : 3H ; 2,44 : m : 4H ; 2,67 : t : 2H ; 3,53-3,59 : m : 6H ; 4,02-4,09 : m : 4H ; 6,88 : d : 2H ; 7,15 : d : 2H. B) 3-(Diméthylamino)-2-[4-(2-mo holin-4-yléthoxy)phényl]acrylate d'éthyle. On chauffe à 100°C pendant une nuit un mélange de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 1 ml de réactif de Bredereck. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'EtOH et concentre sous vide. On obtient 1,9 g du composé attendu sous forme d'huile orange. Préparations des composés de formule (XTV), (X) et (XI). Préparation 3.1 3-(2,4-Diméthoxyρhényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b]indol-6- carbaldéhyde. A) 6-Bromo-3-(2,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-l,9-dihydropyrido[2,3-b]indol-2- one. On dissout 4,0 g de composé de la Préparation 1.1 dans 30 ml d'acide acétique. On chauffe à 100°C pendant 15 minutes puis on rajoute 3,6 g du composé de la Préparation 2.4. On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 minutes. On refroidit le milieu réactionnel puis on filtre le précipité formé. On obtient 3,3 g du composé attendu. RMN DMSO (300 MHz) : 3,58 ppm : s : 3H ; 3,65 ppm : s : 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 6,53 ppm : dd : 1H ; 6,60 ppm : s : 1H ; 7,10 ppm : d : 1H ; 7,29 ppm : d : 1H ; 7,43 ppm : d : 1H ; 8,04 ppm : s : 2H ; 12,21 ppm : s : 1H. B) 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indol-6- carbonitrile. On dissout 3,0 g du composé de l'étape précédente dans 70 ml de NMP. On rajoute 1,3 g de CuCN puis on chauffe à 200°C pendant 24 heures. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on extrait le produit à l'AcOEt. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'AcOEt pur puis par AcOEt/MeOH (98/2 ; v/v) On obtient 0,82 g de poudre beige. RMN DMSO (300 MHz) : 3,66 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 6,55 ppm : dd : 1H ; 6,62 ppm : d : 1H ; 7,13 ppm : d : 1H ; 7,55-7,62 ppm : m : 2H ; 8,10 ppm : s : 1H ; 8,37 ppm : s : 1H ; 12,53 ppm : s : 1H. C) 3-(2,4-Diméthoxyρhényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b]indol-6- carbaldéhyde. On dissout 0,4 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml de pyridine, 10 ml d'acide acétique et 6 ml d'eau. On ajoute 2,6 g de NaΗ2Pθ2 et 2,0 g de Nickel de
Raney. On chauffe à 65°C pendant 40 heures. On filtre le catalyseur à chaud sur Célite, on lave avec du méthanol et on évapore à sec, on reprend le résidu dans de l'AcOEt puis on lave avec une solution de NaCl saturée. On sèche sur MgSθ4 puis on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant par de l'AcOEt puis AcOEt/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 160 mg du composé attendu. RMN DMSO (300 MHz) : 3,67 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 6,55 ppm : d : 1H ; 6,62 ppm : s : 1H ; 7,16 ppm : d : 1H ; 7,61 ppm : d : 1H ; 7,75 ppm : d : 1H ; 8,13 ppm : s : 1H ; 8,43 ppm : s : 1H ; 10,00 ppm : s : 1H ; 12,47 ppm : s : 1H. Préparation 3.2 3-(2,4-Diméthoxyρhényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate d'éthyle.
A) Acide 3-(2,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylique. On dissout 5,0 g de KOΗ dans 15 ml d'Η2θ puis on ajoute 2,2 g du composé de la Préparation 3.1, étape B et 1,1 ml d'une solution H2O2 à 35 % dans l'eau. On chauffe à 130°C pendant 2 jours. On refroidit le milieu réactionnel puis on ajoute de l'eau. On extrait à l'AcOEt puis on acidifie la phase aqueuse avec une solution de HC1 IN. On filtre le précipité formé, on le lave avec de l'eau puis on le reprend avec un mélange AcOEt/MeOH 50/50. On sèche sur MgSÛ4 puis on évapore à sec. On obtient 1,1 g du composé attendu sous forme de poudre. RMN DMSO (300 MHz) : 3,67 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 6,54 ppm : d : 1H ; 6,61 ppm : s : 1H ; 7,19 ppm : d : 1H ; 7,41 ppm : d : 1H ; 7,90-7,96 ppm : m : 2H ; 8,42 ppm : s : 1H. B) 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole- 6-carboxylate d'éthyle. On dissout 0,4 g du composé de l'étape précédente dans 30 ml d'éthanol et 0,5 ml d'Η2S04 concentré. On chauffe à reflux pendant 5 heures. On évapore l'éthanol, on neutralise avec une solution de K2CO3 saturée puis on extrait à l'AcOEt. On purifie par chromatographie sur colonne de silice éluée avec de l'AcOEt. On obtient 0,21 g du composé attendu sous forme de poudre. RMN DMSO (300 MHz) : 1,36 ppm : t : 3H ; 3,67 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 4,32 ppm : q : 2H ; 6,52-6,56 ppm : dd : 1H ; 6,61 ppm : d 1H ; 7,16 ppm : d : 1H ; 7,54 ppm : d : 1H ; 8,15 ppm : s : 1H ; 8,49 ppm : s : 1H 8,83 ppm : d : 1H ; 12,33 ppm : s : 1H. C) 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate d'éthyle. On met en suspension 15 mg de NaH à 60% dans 5 ml de DMF. On rajoute 0,1 g du composé de la Préparation 3.2, étape B puis à la fin du dégagement gazeux, 0,03 ml de CH3I. On agite à TA pendant 1 heure. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, on filtre le précipité blanc formé, lave avec de l'eau puis on reprend le précipité dans de l'AcOEt et un peu de méthanol. On sèche sur MgSθ4 puis on évapore à sec. On reprend le précipité dans un mélange AcOEt/EP (10/90 ; v/v) et on filtre. On obtient 0,1 g du composé attendu. RMN DMSO (300 MHz) : 1,35 ppm : t : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,81 ppm : s 3H ; 3,94 ppm : s : 3H ; 3,99 ppm : s : 3H ; 4,32 ppm : q : 2H ; 6,54-6,57 ppm : dd
1H ; 6,62 ppm : d : 1H ; 7,16 ppm : d : 1H ; 7,68 ppm : d : 1H ; 7,85-7,89 ppm : dd 1H ; 8,18 ppm : s : 1H ; 8,49 ppm : s : 1H. Préparation 3.3 3-(2,4-Diméthylphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- carboxylate de méthyle. On dissout 1,3 g du composé de la Préparation 1.3 dans 10 ml d'AcOH glacial, on chauffe à 110°C puis on ajoute 1,18 g du composé de la Préparation 2.2 et on maintient le chauffage à 110°C pendant une nuit. On extrait par AcOEt, on sèche la phase organique sur MgS04, on filtre et évapore à sec. On chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v). On obtient 100 mg du composé attendu. RMN DMSO (300 MHz) : 2,14 ppm : s : 3H ; 2,31 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,86 ppm : s : 3H ; 7,04 ppm : m : 3H ; 7,55 ppm : d : 1H ; 7,85 ppm : dd : 1H ; 8,18 ppm : s : 1H ; 8,53 ppm : s : 1H ; 12,40 ppm : s : 1H. En opérant comme décrit dans les Préparations 3 ci-dessus, on prépare les intermédiaires de formule (II') ou (TV) rassemblés dans le tableau ci-après. TABLEAU 2
Figure imgf000033_0001
Préparations R'1 R'g,R'7,R'8 R'4 Caractérisation 3.4 H H -CHO F = 240°C 3.5 H 2,4-diCl -COOMe DMSO (300 MHz) : 3,69 ppm : s: 3H ; 3,86 ppm : s :3H; 7,41-7,48 ppm : m : 2H ; 7,54 ppm : d : 1H ; 7,66 ppm : s:lH; 7,85 ppm : d : 1H ; 8,33 ppm : s:lH; 8,54 ppm : s : 1H ; 12,48 ppm : s:lH. 3.6 Me 2,4-diMe -COOMe F = 257°C 3.7 Me H -COOMe F=128°C 3.8 Me 2-Me, 5-F -COOMe DMSO-dg (300MHz) : δ (ppm) :2,15:s:3H;3,87:s:3H; 4,03 : s : 3H ; 4,20 : s : 3H ;
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Préparation 3.26 3-(2,4-Dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b]indole- 6-carboxylate de méthyle. On chauffe pendant 2 heures à 100°C un mélange de 25,47 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 et 27,4 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 (VTII) dans 100 ml d'acide acétique. On verse le mélange réactionnel chaud dans 500 ml d'un mélange eau/glace, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis à l'éther et le sèche. On obtient 22 g du composé attendu. Préparation 3.27 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b]indole- 6-carbaldéhyde. A) 3-(2,4-Dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole- 6-carbonitrile. On chauffe à 100°C pendant 15 minutes un mélange de 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 1.4 dans 4 ml d'acide acétique puis ajoute 0,43 g du composé obtenu à la Préparation 2.3 (VTII) et chauffe à 100°C pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, essore le précipité beige formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans du MeOΗ et concentre sous vide le solvant. On obtient 0,5 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02 : s : 3H ; 4,21 : s : 3H ; 7,42-
7,51 : m : 2H ; 7,66-7,70 : m : 2H ; 7,83 : d : IH ; 8,31 : s : IH ; 8,42 : s : IH.
B) 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole- 6-carbaldéhyde. A une solution de 0,45 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 30 ml de pyridine, 10 ml d'acide acétique et 6 ml d'eau, on ajoute 3,4 g de aΗ2Pθ2 et 1,7 ml (S) de nickel de Raney et chauffe à 65 °C pendant 36 heures. On filtre le catalyseur, lave au MeOH et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSÛ4 et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans un mélange AcOEt/EP (50/50 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 0,2 g du composé attendu. Préparation 3.28 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indole-6-carboxylate de méthyle. On chauffe à 110°C pendant 10 minutes une solution de 1,83 g du composé obtenu à la Préparation 1.2 dans 9 ml d'acide acétique, puis ajoute 2 g du composé obtenu à la Préparation 2.4 (VIII) et chauffe à 110°C pendant 12 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis par un mélange EP/propan-2-ol (50/50 ; v/v) et le sèche sous vide. On obtient 2,76 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300MHz) : δ (ppm) : 3,71 : s : 3H ; 3,81 : s : 3H ; 3,86 : s : 3H ; 3,99 : s : 3H ; 4,19 : s : 3H ;6,56 : dd : IH ; 6,62 : d : IH ; 7,16 : d : IH ; 7,70 : d : IH ; 7,87 : dd : IH ; 8,19 : s : IH ; 8,51 : d : IH. Préparation 3.29 3-[4-[[bis(4-Méthoxybenzyl)amino]méthyl]phényl]-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle. A) 3-[4-(Ammométhyl)phényl]-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b] indole-6-carboxylate de méthyle. On hydrogène à 30°C et sόûs 50 bars de pression "un mélange dé 1 g du composé de la Préparation 3.22, 0,3 g de nickel de Raney , 5 ml de NaOΗ concentrée dans 50 ml de MeOΗ. On filtre le catalyseur, amène le filtrat à pΗ = 7 par ajout d'ΗCl concentré et concentre sous vide. On reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On reprend le produit obtenu dans 10 ml de MeOΗ, ajoute, goutte à goutte, 0,565 g de chlorure de thionyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, sèche et utilise le composé attendu tel quel. B) 3-[4-[[bis(4-Méthoxybenzyl)amino]méthyl]phényl]-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle. On chauffe pendant 18 heures à 80°C un mélange du composé obtenu à l'étape précédente, 1,48 g de K2CO3 et 0,841 g de chlorure de 4-méthoxybenzyle dans 10 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 0,5 g du composé attendu. Préparation 3.30 l,9-Diméthyl-3-[4-(morpholin-4-ylméthyl)phényl]-2-oxo-2,9-dihydro-lH- pyrido[2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle.
A) 3-(4-Formylphényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole-6- carboxylate de méthyle On chauffe à 65°C pendant 18 heures un mélange de 1,87 g du composé de la
Préparation 3.22, 7,53 g d'hypophosphite de sodium et 7 g de nickel de Raney dans 190 ml d'un mélange de pyridine/AcOΗ/eau (30/10/6 ; v/v/v). On essore le catalyseur et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé et le sèche. On obtient 1,6 g du composé attendu, F = 230°C. B) l,9-Diméthyl-3-[4-(morpholin-4-ylméthyl)ρhényl]-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido [2,3-b]indole-6-carboxylate de méthyle. A un mélange de 0,374 g du composé obtenu' à l'étape précédente, 0,174 ml de morpholine et 0,255 g de triacétoxyborohydrure de sodium dans 5 ml de DMF, on ajoute, 1 g de zéolithes 4Â et laisse 18 heures sous agitation à TA. On filtre le mélange réactionnel et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu à l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'EtOH et le sèche. On obtient 0,29 g du composé attendu, F = 175°C. Préparation 3.31 6-Acétyl-3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one. A) 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On prépare ce composé selon les modes opératoires décrits dans WO 2004/041817, Composé N° 28, F = 24 FC. B) 6-Acétyl-3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one. On refroidit à 0°C une solution de 0,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM anhydre, ajoute 0,75 g de chlorure d'aluminium et 0,2 ml de chlorure d'acétyle et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur de la glace, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,6 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,63 : s : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 4,20 : s : 3H ; 7,43-7,50 : m : 2H ; 7,69-7,73 : m : 2H ; 7,89 : dd : IH ; 8,38 : s : IH ; 8,62 : s : IH. Préparation 3.32 l,9-Diméthyl-2-oxo-3-phényl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- carbohydrazide.
A) Acide 1 ,9-diméthyl-2-oxo-3-phényl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- carboxylique. A une solution de 1,6 g du composé de la Préparation 3.7 dans 75 ml de MeOΗ et 18 ml d'eau, on ajoute 0,8 g de LiOΗ, Η2O puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre le MeOH sous vide, acidifie à pH = 1 par ajout d'HCl IN et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans du MeOH, évapore le solvant sous vide, triture le résidu dans un mélange EP/AcOEt (90/10 ; v/v) et essore. On obtient 1,5 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,01 : s : 3H 4,16 : s : 3H ; 7,28-
7,42 : m : 3H ; 7,62 : d : IH ; 7,77-7,80 : m : 2H ; 7,89 : dd : IH ; 8,50-8,57 : m : 2H. B) 2-[[l,9-Diméthyl-2-oxo-3-phényl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indol-6- yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle. A une solution de 1,5 g du compose obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de DCM et 10 ml de DMF on ajoute 0,66 g d'hydrazinecarboxylate de tert-butyle, 2,5 g de PyBOP et 0,9 ml de DIPEA puis laisse 4 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NΗ4CI, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'AcOEt puis par un mélange AcOEt MeOH (95/5 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans un mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 1,9 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,39 : s : 9H ; 4,06 : s : 3H ; 4,17 : s : 3H ; 7,29-7,42 : m : 3H ; 7,67 : d : IH ; 7,76-7,82 : m : 3H ; 8,40 : s : IH ; 8,51 : s : 1H ; 8,91 : s : IH ; 10,11 : s : IH. C) l,9-Diméthyl-2-oxo-3-phényl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- carbohydrazide. On chauffe à 80°C pendant 2 heures un mélange de 1,9 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de MeOΗ et 10 ml d'ΗCl 6N. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu dans du MeOΗ, amène à pΗ = 7 par ajout de triéthylamine et concentre sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant à l'AcOEt puis par le mélange AcOEt MeOΗ NΗ OΗ à 28 % (90/10/1 ; v/v/v).
On obtient le composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,00 : s : 3H ; 4,14 : s : 3H ; 7,26- 7,76 : m : 7H ; 8,39 : s : IH ; 8,47 : s : IH ; 9,68 : s : IH. Préparation 3.33 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-
6-carbohydrazide. A) 2-[[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indol-6-yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 3.32 à partir du composé obtenu à l'étape A de la variante de l'EXEMPLE
5. On obtient 0,33 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,44 : s : 9H ; 4,03 : s : 3H ; 4,26 : s : 3H ; 7,43-7,50 : m : 2H ; 7,68-7,72 : m : 2H 7,80-7,82 : m : IH ; 8,23 : s : IH ; 8,43 : s : IH ; 8,86 : s : IH ; 10,08 : s : IH. B) 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole- 6-carbohydrazide. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape C de la Préparation 3.32 à partir du composé de l'étape précédente. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02 : s : 3H ; 4,18 : s : 3H ; 7,42- 7,50 : m : 2H ; 7,65-7,79 : m : 3H ; 8,21 : s : IH ; 8,38 : d : IH ; 9,64 : s : IH. Préparation 3.34 3-(2,4-Dimémoxyρhényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dmydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- carbohydrazide. A) Acide 3-(2,4-diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b] indole-6-carboxylique. A une suspension de 0,9 g du composé obtenu à l'étape B de la Préparation 3.1 dans 6 ml d'eau, on ajoute 2 g de KOΗ puis 0,5 ml d'Η2θ2 à 35 % et chauffe à 130°C pendant 2 jours. Après refroidissement à TA, on alcanilise par ajout de NaOH concentrée, lave la phase aqueuse à l'AcOEt, acidifie la phase aqueuse par ajout d'HCl IN. Essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité au MeOH et évapore le solvant sous vide. On reprend le précipité dans un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v), triture et essore le précipité. On obtient 0,9 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 3,69-3,80 : m : 9H ; 6,53-6,61 : m : 2H ; 7,20 : d : IH ; 7,35 : d : IH ; 7,80 : d : IH ; 7,94 : s : IH ; 8,30 : s : IH.
B) 2-[[3-(2,4-Diméthoxyphényl)l-mémyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indol- 6-yl]carbonyl]hydrazinecarboxylate de tert-butyle. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de la Préparation 3.32 à partir du composé de l'étape précédente. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,43 : s : 9H ; 3,68 : s : 3H ; 3,71 : s : 3H ; 3,81 : s : 3H ; 6,54-6,63 : m : 2H ; 7,18 : d : IH ; 7,51 : d : IH ; 7,69-7,74 : m : IH ; 7,98 : s : IH ; 8,27 : s : IH ; 8,84 : se : IH ; 10,00 : se : IH ; 12,23 : se : IH.
C) 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3-b]indole-6- carbohydrazide. On laisse une nuit sous agitation à TA un mélange de 0,39 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 15 ml de MeOΗ et 1 ml d'ΗCl 6N. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans la triéthylamine et la pyridine jusqu'à dissolution et chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOΗ7NΗ4θΗ à 28 % (90/10/1 ; v/v/v). On obtient 0,2 g du composé attendu. Préparation 3.35 3-(2,4-Dichlorophényl)-N*-hydroxy-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH- pyrido[2,3-b] indole-6-carboximidamide. A une suspension de 1 g du composé de la Préparation 3.27 étape A dans 20 ml d'EtOH anhydre, on ajoute 0,91 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 1,82 ml de triéthylamine et chauffe à reflux pendant 3 jours. Après refroidissement à TA, on ajoute au mélange réactionnel du MeOH et de la pyridine et chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOH/triéthylamine (90/10/2 ; v/v/v). On reprend le produit obtenu dans l'eau, triture, essore le précipité formé et le lave avec un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v). On obtient 0,7 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,02 : s : 3H ; 4,20 : s : 3H ; 7,41- 7,50 : m : 2H ; 7,65-7,68 : m : 2H ; 7,82 : d : IH ; 8,30 : s : IH ; 8,41 : s : IH. Préparations des composés de formule (N). Préparation 4.1 Ν"-Hydroxy-Ν,Ν-bis(4-méthoxybenzyl)guanidine (V). A) bis-(4-Méthoxybenzyl)cyanamide. A une solution de 1 g de cyanamide dans 50 ml de DMF on ajoute 13,1 g de 2CO3 et 6,5 ml de chlorure de 4-méthoxybenzyle, puis chauffe à 80°C pendant 20 heures. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v). On obtient 6,5 g du composé attendu sous forme d'huile. RMN CDCI3 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,73 : s : 6H ; 3,95 : s: 4H ; 6,82 : d : 4H ; 7,16 : d : 4H.
B) N"-Hydroxy-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)guanidine (V). A une solution de 6,5 g du compose obtenu à l'étape précédente dans 40 ml d'EtOH on ajoute 3,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 6,4 ml de triéthylamine puis laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, sèche sur MgSÛ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 3,6 g du composé attendu. RMN CDCI3 (300 MHz) : δ (ppm) : 3,80 : s : 6H ; 4,24 : s: 4H ; 6,84 : d : 4H ; 7,16 : d : 4H. Préparation 4.2 N'-Hydroxy-2-phénoxyéthanimidamide. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 1 g de phénoxyacétonitrile,
2,4 g de K2CO3 et 1,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml d'EtOH et 10 ml d'eau. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau et extrait à l'AcOEt. On extrait la phase organique par une solution d'HCl IN, alcalinise la phase aqueuse par ajout d'une solution de NaOH IN, extrait à l'AcOEt, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On obtient 0,9 g du composé attendu sous forme d'huile incolore qui cristallise. RMN1H : CDC13 (300 MHz) : δ (ppm) : 4,56 : s: 2H ; 4,90 : s : 2H ; 6,95-7,02 : m : 3H ; 7,26-7,32 : m : 2H. EXEMPLE 1 : Composé N° 7 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l-méthyl-2-oxo-2,9- dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-carbaldéhyde-O-éthyloxime. On dissout 0,3 g du composé de la Préparation 3.1 dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 0,4 g de chlorhydrate de O-éthylhydroxylamine dissous dans 1 ml d'eau et on laisse 2 heures sous agitation à TA. On évapore l'éthanol, reprend par de l'eau puis extrait par AcOEt On chromatographie sur silice en éluant par AcOEt puis AcOEt/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 70 mg du composé attendu. RMN1!! : DMSO (300 MHz) : 1,26 ppm : t : 3H ; 3,66 ppm : s : 3H ; 3,70 ppm : s : 3H ; 3,80 ppm : s : 3H ; 4,13 ppm : q : 2H ; 6,52-6,56 ppm : dd : IH ; 6,60 ppm : d : IH ; 7,16 ppm : d : IH ; 7,48 ppm : s : 2H ; 8 ppm : s : 2H ; 8,26 ppm : s : IH ; 12,14 ppm : s : IH. EXEMPLE 2 : Composé N° 8 3-(2,4-Diméthoxyphényl)-l-méthyl-6-(3-phényl-l-[l,2,4]oxadiazol-5-yl)-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On dissout 0,5 g du composé de la Préparation 3.2, étape A dans 10 ml de DMF, on ajoute 0,29 g de CDI puis on agite pendant 30 minutes à TA. On ajoute 0,22 g de N'-hydroxybenzènecarboximidamide dissous dans 4 ml de DMF, on agite à TA pendant 6 heures puis on rajoute 0,26 g de CDI et on chauffe à 115°C pendant 18 heures. On ajoute de l'eau, extrait à l'éther puis sèche sur MgSθ4 et chromatographie sur silice en éluant par AcOEt puis AcOEt MeOH (98/2 ; v/v). Le résidu obtenu est trituré dans un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v) puis filtré. On obtient 0,15 g du composé attendu. -RMN1!! : DMSO (300 MHz) : 3,69 ppm : s : 3H ; 3,72 ppm : s : 3H ; 3,81 ppm : s : 3H ; 6,55-6,59 ppm : dd : IH ; 6,63 ppm : d : IH ; 7,18 ppm : d : IH ; 7,55-7,62 ppm : m : 3H ; 7,68 ppm : d : IH ; 8,01-8,05 ppm : dd : IH ; 8,10-8,16 ppm : m : 2H ; 8,25 ppm : s : IH ; 8,73 ppm : d : IH ; 12,48 ppm : s : IH. EXEMPLE 3 : Composé N° 3 3-(2,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-6-(3-méthyl-[l,2,4]oxadiazol-5-yl)-l,9-dihydro- 2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On met en suspension 0,12 g de NaH à 60 % dans 12 ml de THF anhydre, on ajoute 0,32 g de tamis moléculaire puis 0,22 g de N'-hydroxyéthanimidamide et on chauffe à 70°C pendant 1 heure et demie. On ajoute 0,4 g du composé de la Préparation 3.5 puis on chauffe à 80°C pendant 2 heures. On ajoute de l'eau, extrait par AcOEt puis on chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (60/40 ; v/v) puis AcOEt pur. On obtient 120 mg du composé attendu. RMN1H : DMSO (300 MHz) : 2,47 ppm : s : 3H ; 3,77 ppm : s : 3H ; 7,49-7,56 ppm : m : 2H ; 7,71-7,75 ppm : m : 2H ; 8,01 ppm : d : IH ; 8,45 ppm : s : IH ; 8,73 ppm : s : IH ; 12,64 ppm : s : IH. EXEMPLE 4 : Composé N° 2 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-6-(3-méthyl-[l,2,4]oxadiazol-5-yl)-l,9- dihydro-2H-pyrido [2,3 -b] indol-2-one. On met en suspension 7 mg de NaH à 60 % dans 2 ml de DMF et on ajoute 50 mg du composé de l'Exemple 3 puis 0,02 ml de CH3I puis on laisse sous agitation à TA pendant 2 heures. On verse le mélange réactionel sur de l'eau puis on filtre le précipité formé. On le lave à l'eau puis avec un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v) pour obtenir 30 mg du composé attendu. RMN1!! : DMSO (300 MHz) : 2,27 ppm : s : 3H ; 4,03 ppm : s : 3H ; 4,22 ppm : s : 3H ; 7,43-7,50 ppm : m : 2H ; 7,69 ppm : s : IH ; 7,84 ppm : d : IH ; 7,98 ppm : d : IH ; 8,44 ppm : s : IH ; 8,69 ppm : s : IH. EXEMPLE 5 : Composé N° 14 6-(3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-l,9-
(dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A un mélange de 3 g de tamis moléculaire dans 15 ml d'éthanol on ajoute 0,26 g de sodium et laisse 15 minutes sous agitation à TA. On ajoute ensuite 0,9 g de N"- hydroxyguanidine hémisulfate hémihydrate et laisse 1 heure sous agitation à TA. On ajoute enfin 0,4 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 et chauffe à reflux pendant
4 jours. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v). On obtient 0,02 g du produit attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,04 : s : 3H ; 4,22 : s : 3H ; 6,32 : s :
2H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,70 : d : IH ; 7,81 : d : IH ; 7,90 : dd : IH ; 8,42 : s : IH ; 8,5 : d : IH. On peut également préparer le composé N°14 en suivant les modes opératoires décrits dans les étapes A, B, C et D ci-après. A) Acide 3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indole-6-carboxylique. A un mélange de 9,5 g du composé obtenu à la Préparation 3.26 dans 100 ml de MeOH on ajoute une solution de 5,14 g de KOH en pastilles dans 90 ml d'eau et chauffe à reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à TA puis au bain de glace, on acidifie le mélange réactionnel à pH = 1 par ajout d'une solution d'HCl 5N, en diluant à l'eau pour permettre l'agitation. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 9,1 g du composé attendu. B) Chlorure de 3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido [2,3-b]indole-6-carbonyle. On refroidit au bain de glace une suspension de 9,1 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF anhydre, ajoute, goutte à goutte, une solution de 45 ml de chlorure de thionyle dans 45 ml de THF et laisse 15 minutes sous agitation puis concentre sous vide à TA On reprend le résidu par 40 ml de DCM et évapore le solvant sous vide. On obtient le composé attendu que l'on utilise tel quel. C) N-Cyano-3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido [2,3 -b]indole-6-carboxamide. A une solution du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF anhydre on ajoute une solution de 10 g de cyanamide dans 50 ml de THF et chauffe à 60°C sous atmosphère d'argon. Après 30 minutes, on ajoute 100 ml de THF et concentre sous vide la suspension obtenue. On reprend le résidu dans 200 ml d'EtOH, laisse une nuit sous agitation à TA, essore le précipité formé, le lave à l'EtOH et le sèche sous vide. On reprend le produit obtenu dans l'eau, essore le précipité et le sèche. On obtient 8,3 g du composé attendu.
D) 6-(3-Amino- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dichlorophényl 1 ,9-diméthyl- 1 ,9- dihydro-2H-pyrido [2,3 -b] indol-2-one. On chauffe à 120°C pendant 15 minutes un mélange de 3 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml de pyridine.
On ajoute ensuite 30 g d'alumine 60 basique et on concentre sous vide jusqu'à siccité.
On chromatographie le résidu sur alumine 60 basique en éluant à l'AcOEt puis par le gradient du mélange AcOEt/MeOΗ jusqu'à (97/3 ; v/v). On obtient 1,2 g du composé attendu.
EXEMPLE 6 : Composé N° 20 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]rndole-
6-carbaldéhyde oxime. A une solution de 0,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.27 dans 15 ml d'EtOH à 96 % on ajoute 0,18 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le solvant, reprend le résidu à l'eau et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans un mélange MeOH pyridine et chromatographie cette solution sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 0,14 g du composé attendu, F = 287-290°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,01 : s : 3H ; 4,17 : s : 3H ; 5,76 : s : IH ; 7,42-7,49 : m : 2H ; 7,53-7,57 : dd : IH ; 7,63-7,69 : m : 2H ; 8,06 : d : IH ; 8,19- 8,23 : m : 2H. EXEMPLE 7 : Composé N° 21 3-(2,4-Dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole- 6-carbaldéhyde O-éthyloxime. A une solution de 0,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.27 dans 15 ml d'EtOH on ajoute 0,25 g de chlorhydrate de O-éthylhydroxylamine et laisse 20 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans un mélange AcOEt MeOH (50/50 ; v/v) et chromatographie cette solution sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 0,1 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 1,27 : t : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 4,12-4,22 : m : 5H ; 7,42-8,48 : m : 8H. EXEMPLE 8 : Composé N° 22 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole- 6-carbaldéhyde O-isobutyloxime. A une solution de 0,14 g du composé N° 20 dans 4 ml de DMF on ajoute 0,017 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et laisse 10 minutes sous agitation à TA. On ajoute ensuite 0,076 ml de bromure d'isobutyle et laisse une nuit sous agitation à TA.
On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de NΗ4CI, extrait à l'AcOEt, sèche la phase organique sur MgSθ4 et évapore le solvant sous γid . On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt cyclohexane (75/25 ; v/v). On obtient 0,035 g du composé attendu, F = 100-
RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 0,92 : s : 3H ; 0,94 : s : 3H ; 2,02 : m : IH ; 3,88 : d : 2H ; 4,01 : s : 3H ; 4,17 : s : 3H ; 7,42-7,50 : m : 2H ; 7,54-7,57 : dd : IH ; 7,65-7,69 : m : 2H ; 8,10 : d : IH ; 8,26 : s : IH ; 8,30 : s : IH. EXEMPLE 9 : Composé N° 23 Acide [[[[3-(2,4-dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indol-6-yl]méthylène]amino]oxy]acétique. A une solution de 0,3 g du composé obtenu à la Préparation 3.27 dans 25 ml d'EtOH à 96 % on ajoute 0,426 g d'hémichlorhydrate de O- (carboxyméthyl)hydroxylamine et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans l'eau, triture et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans une solution de NaOH 2N, lave la phase aqueuse à l'AcOEt, acidifie la phase aqueuse à pH = 1 par ajout d'une solution d'HCl 6N, essore le précipité formé et extrait le filtrat à l'AcOEt. On réunit le précipité et la phase organique et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans du propan- 2-ol chaud, essore à chaud le précipité formé et le lave à l'éther. On obtient 0,135 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,01 : s : 3H ; 4,18 : s : 3H ; 4,64 : s : 2H ; 7,42-7,49 : m : 2H ; 7,55 : dd : IH ; 7,67-7,69 : m : 2H ; 8,12 : d : IH ; 8,27 : s : IH ; 8,37 : s : IH ; 12,8 : se : IH. EXEMPLE 10 : Composé N° 26 6-(3-Amino-l,2,4-oxodiazol-5-yl)-3-(2,4-diméthoxyphényl)-l,9-diméthyl-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one.
A) 6-[3-[bis(4-méthoxybenzyl)amino]-l,2,4-oxodiazol-5-yl]-3-(2,4- diméthoxyphényl)-l,9-diméthyl-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A un mélange de 6,3 g de tamis moléculaire dans 63 ml d'EtOH anhydre on ajoute 0,78 g de sodium puis, après dissolution, on ajoute 5,6 g du composé obtenu à la
Préparation 4.1 et laisse 2 heures sous agitation à TA et sous atmosphère d'argon. On ajoute, ensuite, 1,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.28 et chauffe à reflux pendant une nuit. Après refroidissement à TA, on ajoute du DCM et de l'AcOEt au mélange réactionnel, filtre le tamis moléculaire, le lave au DCM, lave le filtrat par une solution d'ΗCl IN, par une solution de NaOΗ 2N, sèche la phase organique sur
MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOΗ (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu au
MeOΗ, triture, essore le précipité formé, le lave au MeOΗ et le sèche sous vide. On obtient 0,596 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 3,71 : m : 9H ; 3,79 : s : 3H ; 3,99 : s
: 3H ; 4,20 : s : 3H ; 4,48 : s : 4H ; 6,56 : m : IH ; 6,61 : s : IH ; 6,90 : d : 4H ; 7,14 : d
: IH ; 7,23 : d : 4H ; 7,79 : d : IH ; 7,91 : d : IH ; 8,24 : s : IH ; 8,59 : s : IH.
B) 6-(3-Amino-l,2,4-oxodiazol-5-yl)-3-(2,4-diméthoxyphényl)-l,9-diméthyl-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A une solution de 0,593 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 10 ml de
DCM et 2 ml d'eau on ajoute 1 g de DDQ et chauffe à reflux pendant une nuit. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé, le lave au DCM puis à l'eau. On dissout le précipité dans du MeOH et chromatographie sur gel de silice en éluant à l'AcOEt puis par le mélange AcOEt/MeOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans du MeOH, essore le précipité formé et le lave au MeOH. On obtient 0,094 g du composé attendu, F = 320-322°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 3,76 : s : 3H ; 3,86 : s : 3H ; 4,05 : s : 3H ; 4,25 : s : 3H ; 6,39 : s : 2H ; 6,62 : dd : IH ; 6,68 : d : IH ; 7,22 : d : IH ; 7,84 : d : IH ; 7,93 : dd : IH ; 8,26 : s : IH ; 8,57 : s : IH. EXEMPLE 11 : Composé N° 39 3 -[4-(Aminométhyl)phényl]-6-(3 -amino- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 ,9-diméthyl- 1 ,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one. A) 3-[4-[[bis(4-méthoxybenzyl)amino]méthyl]phényl]-6-[3-[bis(4-méthoxybenzyl) amino]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]- 1 ,9-diméthyl- 1 ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2- one. On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'étape A de l'Exemple 10 à partir du composé de la Préparation 3.29 et du composé de la Préparation 4.1.
B) 3-[4-(Aminométhyl)phényl]-6-(3-amino- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1 ,9-diméthyl- 1 ,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one. On prépare ce' composé selon le mode opératoire décrit à l'étape B de l'Exemple 10. On obtient 0,2 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg/TFA (200 MHz) : δ (ppm) : 3,9 : s : 2H ; 4,0 : s : 3H ; 4,2 : s : 3H ; 7,5 : d : 2H ; 7,8-8,0 : m : 4H ; 8,65 : d : 2H. EXEMPLE 12 : Composé N° 41 3-(2,4-Dichlorophényl)-6-[3-(diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l,9- diméthyl- 1 ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A une solution de 0,09 g du composé N° 14 dans 3 ml de DMF on ajoute 0,025 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile puis 0,04 ml d'iodure de méthyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis par un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v). On obtient 0,07 g du composé attendu, F = 320-324°C. RMN1H : pyridine-d5 (300 MHz) : δ (ppm) : 2,94 : s : 6H ; 3,80 : s : 3H ; 3,82 : s : 3H ; 7,32 : dd : IH ; 7,47-7,52 : m : 2H ; 7,58 : d : IH ; 7,95 : s : IH ; 8,09 : dd : IH ; 8,66 : d : IH.
EXEMPLE 13 : Composé N° 42 N-[5-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indol-6-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]cyclopropane carboxamide. A une solution de 0,1 g du composé N° 14 dans 5 ml de pyridine on ajoute 0,4 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle et chauffe à 50°C pendant 2 heures. Après refroidissement à TA on extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans un mélange AcOEt/cyclohexane (50/50 ; v/v), triture et essore le précipité formé. On obtient 0,065 g du composé attendu, F = 292-295°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 0,86 : m : 4H ; 1,99 : m : IH ; 4,03 : s : 3H ; 4,23 : s : 3H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,70 : s : IH ; 7,86 : d : IH ; 7,96 : dd : IH ; 8,45 : s : IH ; 8,66 : s : IH ; 11,48 : s : IH. EXEMPLE 14 : Composé N° 44 N-[5-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b] indol-6-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-yl]méthane sulfonamide. A une solution de 0,1 g du composé N° 14 dans 10 ml de pyridine et 1 ml de DCM on ajoute 0,08 ml de chlorure de méthanesulfonyle et 0,025 g de DMAP puis laisse 96 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2Sθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOΗ (95/5 ; v/v). On obtient 0,025 g du composé attendu, F ≈ 263-266°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 3,22 : s : 3H ; 4,03 : s : 3H ; 4,23 : s : 3H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,84 : d : IH ; 7,95 : d : IH ; 8,47 : s : IH ; 8,64 : s : IH ; 11,82 : s : lH. EXEMPLE 15 : Composé N° 49 [3-(2,4-Dichlorophényl)-l-méthyl-6-(3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-oxo-l,2- dihydro-9H-pyrido[2,3-b] indol-9-yl]acétonitrile. On chauffe à 80°C pendant 4 jours un mélange de 0,3 g du composé N° 3, 0,195 g de K2CO3 et 0,1 ml de bromoacétonitrile dans 20 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de NΗ4CI, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSθ4 et évapore le solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/cyclohexane (75/25 ; v/v). On triture le produit obtenu dans du cyclohexane et essore le précipité formé. On obtient 0,09 g du composé obtenu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,43 : s : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 6,01 : s : 2H ; 7,45-7,53 : m : 2H ; 7,71 : d : IH ; 8,00 : d : IH ; 8,09 : dd : IH ; 8,52 : s : IH ; 8,76 : d : IH. EXEMPLE 16 : Composé N° 50 3-(2,4-Dichloroρhényl)-l-méthyl-6-(3-méthyl-l,2,4-oxodiazol-5-yl)-9-(2- morpholin-4-yléthyl)- 1 ,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On chauffe à 80°C pendant 4 jours un mélange de 0,3 g du composé N° 3, 0,39 g de K2CO3 et 0,263 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylmorpholine dans 15 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel- dans une solution saturée de NaCl, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans du MeOΗ et concentre sous vide le solvant. On triture le résidu dans un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v) et essore le précipité formé. On obtient 0,3 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,35-2,42 : m : 7H ; 2,73 : t : 2H ; 3,42-3,44 : m : 4H ; 4,01 : s : 3H ; 4,75-4,79 : m : 2H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,87 : d : IH ; 8,00 : dd : IH ; 8,46 : s : IH ; 8,70 : d : IH. EXEMPLE 17 : Composé N° 53 3-(2,4-Dichlorophényl)-6-(N-hydroxyéthanimidoyl)-l,9-diméthyl-l,9-dihydro- 2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A une solution de 0,28 g du composé de la Préparation 3.31 dans 30 ml d'EtOH, on ajoute 0,15 g de chlorhydrate d'hydroxylamine puis 0,3 g de K2CO3 et chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à TA, on ajoute de l'eau et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans un mélange DCM MeOΗ et chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange DCM/MeOΗ (98/02 ; v/v) On obtient 0,13 g du composé attendu. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,23 : s : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 4,17 : s : 3H ; 7,43-7,50 : m : 2H ; 7,59-7,70 : m : 3H ; 8,17 : s : IH ; 8,30 : s : IH ; 11,06: s : IH.
EXEMPLE 18 : Composé N° 55 6-(5-Amino- 1 ,3,4-oxadiazol-2-yl)- 1 ,9-diméthyl-3 -phényl- 1 ,9-dihydro-2H-pyrido
[2,3-b]indol-2-one. A une solution de 1,5 g du composé de la Préparation 3.32 dans 30 ml de MeOH anhydre on ajoute 0,46 g de bromure de cyanogène et chauffe à reflux pendant 2 heures 30 minutes. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NH4OH à 28 % et essore le précipité formé. On reprend le précipité dans un mélange MeOH/AcOEt/pyridine, filtre l'insoluble et chromatographie le filtrat sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOH (90/10 ; v/v). On obtient 0,5 g du composé attendu, F = 308-309°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,03 : s : 3H ; 4,18 : s : 3H ; 7,13 : s : 2H ; 7,29-7,43 : m : 3H ; 7,72-7,80 : m : 4H ; 7,40 : s : IH ; 8,54: m : IH. EXEMPLE 19 : Composé N° 58 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-6-(5-méthyl- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl)- 1 ,9-dihydro-2H-pyrido [2,3 -b]indol-2-one. A une suspension de 0,2 g du composé obtenu à la Préparation 3.33 et 2 ml d'orthoacétate de triéthyle, on ajoute une quantité catalytique d'acide para- toluènesulfonique et chauffe à 140°C pendant une nuit. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v), triture et essore. On obtient 0,13 g du composé attendu, F= 311-31"6°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,58 : s : 3H ; 4,03 : s : 3H ; 4,22 : s : 3H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,69 : se : IH ; 7,81-7,91 : m : 2H ; 8,44 : s : IH ; 8,55: se : IH.
EXEMPLE 20 : Composé N° 59 3-(2,4-Dichlorophényl)-l ,9-diméthyl-6-(5-méthyl- 1 ,2,4-oxodiazol-3-yl)- 1 ,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 0,4 g du composé de la Préparation 3.35, 10 ml d'anhydride acétique et 1 ml d'acide acétique. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé et le lave avec un mélange AcOEt/MeOΗ (50/50 ; v/v). On obtient 0,24 g du composé attendu, F = 306-307°C. RJVIN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 2,67 : s : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 4,20 : s : 3H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,78 : d : IH ; 7,90 : dd : IH ; 8,41: s : IH ; 8,55 : s : IH.
EXEMPLE 21 : Composé N° 60 6-(5-Amino-l,2,4-oxodiazol-3-yl)-3-(2,4-dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one.
A) 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-6-[5-(trichlorométhyl)-l,2,4-oxodiazol-3- yl)-l,9-dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. A une solution de 0,2 g du composé de la Préparation 3.35.. dans 5 ml de dioxane anhydre et 0,6 ml de NMP on ajoute 0,107 ml de chlorure de trichloroacétyle puis
0,082 ml de pyridine et laisse 1 heure sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé, le lave à l'eau puis au toluène et à l'éther. On obtient 0,19 g du composé attendu. B) 6-(5-Amino- 1 ,2,4-oxodiazol-3 -yl)-3-(2,4-dichloroρhényl)- 1 ,9-diméthyl- 1,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. On refroidit à -78°C 5 ml de THF anhydre, fait barboter de l'ammoniac pendant 5 minutes puis ajoute une solution de 0,19 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 5 ml de THF et laisse 2 heures sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre le mélange réactionnel sous vide, reprend le résidu à l'eau, triture le produit obtenu, essore le précipité formé, le lave avec un mélange propan-2-ol/EP (50/50 ; v/v) puis à l'éther. On obtient 0,08 g du composé attendu, F = 272-275°C. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : δ (ppm) : 4,03 : s : 3H ; 4,21 : s : 3H ; 7,43- 7,51 : m : 2H ; 7,67-7,70 : m : 2H ; 7,82-7,86 : m : IH ; 8,26: s : IH ; 8,37 : s : IH ; 12,90 : se : IH. EXEMPLE 22 : Composé N° 66 3-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indol-6-yl] - 1 ,2,4-oxodiazole-5 -carboxylate d'éthyle. On refroidit à 0°C une solution de 0,17 g du composé de la Préparation 3.35 dans 2 ml de 1,2-dichloroéthane et 0,1 ml de pyridine, ajoute 0,09 ml de chlorure d'éthyloxalyle et laisse 30 minutes sous agitation en laissant remonter la température à TA. On chauffe ensuite à 80°C pendant 2 heures. Après refroidissement à TA, on essore le précipité formé. On dissout le précipité dans du DCM et du MeOΗ et chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange AcOEt/MeOΗ (95/05 ; v/v). On obtient 0,14 g du composé attendu. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau, Me représente méthyle. TABLEAU 3
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s : 3H ; 2,41 : s : 3H ; 4,02 : s : 3H ; 4,22 : s : 3H ; 7,01-7,1 : m : 3H ; 7,82 : d : IH ; 7,96 : dd : IH ; 8,28 : s : IH ; 8,68 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 8 : δ (ppm) : 3,69 : s : 3H ; 3,72 : s : 3H ; 3,81 : s : 3H ; 6,55-6,59 : dd : IH ; 6,63 : d : IH ; 7,18 : d : IH ; 7,55-7,62 : m : 3H ; 7,68 : d : IH ; 8,01-8,05 : dd : IH ; 8,10-8,16 : m : 2H ; 8,25 : s : IH ; 8,73 : d : IH ; 12,48 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 12 : δ (ppm): 2,48 : s : 3H ; 3,79 : s : 3H ; 7,37 : d : IH ; 7,44-7,49 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,72-7,84 : m : 2H ; 7,99 : d : IH ; 8,67 : s : IH ; 8,81 : s : IH ; 12,6 : se : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 18 : δ (ppm): 2,17 : s : 3H ; 2,40 : s : 3H ; 3,71 : s : 3H ; 7-7,25 : m : 2H ; 7,6 : d : IH ; 7,25 : d : IH ; 7,9 : d : IH ; 8,75 : s : IH ; 8,65 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 25 : δ (ppm): 3,44 : se : 4H ; 3,56 : se : 4H ; 4,01 : s : 3H ; 4,17 : s : 3H ; 4,84 : s : 2H ; 7,42-7,49 : m : 2H ; 7,55 : dd : 1Η ; 7,66-7,69 : m : 2H ; 8,10 : d : IH ; 8,26 : s : IH ; 8,38 : s : IH, RMN1H : DMSO-dg (200 MHz) : Composé N° 31 : δ (ppm): ; 4,0 : s : 3H ; 4,2 : s : 3H ; 6,3 : s : 2H ; 7,5 : d : 2H ; 7,7-8,0 : m : 4H ; 8,65 : d : 2H. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 32 : δ (ppm): 4,04 : s : 3H ; 4,20 : s : 3H ; 6,33 : s : 2H ; 7,12 : t : IH ; 7,44 : q : IH ; 7,70 : m : 2H ; 7,80 : d : IH ; 7,90 : d : IH ; 8,69 : s : IH ; 8,77 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (200 MHz) : Composé N° 38 : δ (ppm): ; 4,05 : s : 3H ; 4,15
: s : 3H ; 6,3 : s : 2H ; 7,4 : d : 2H ; 7,75-8,0 : m : 4H ; 8,6 : d : 2H. RMN1H : DMSO-dg/TFA(200 MHz) : Composé N° 40 : δ (ppm): ; 3,95 : s : 2H ; 3,55-3,7 : m : 8H ; 4,1 : s : 3H ; 4,2 : s : 3H ; 7,55 : d : 2H ; 7,8-7,95 : m : 4H ; 8,6 : d : 2H. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 43 : δ (ppm): 2,30 : s : 6H ; 3,23 : s : 2H ; 4,05 : s : 3H ; 4,25 : s : 3H ; 7,47-7,50 : m : 2H ; 7,72 : s : IH ; 7,89 : d : IH ; 7,99 : d : IH ; 8,39 : s : IH ; 8,70 :s : IH ; 10,90 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 45 : δ (ppm): 2,42 : s : 3H ; 4,04 : s : 3H ; 4,21 : s : 3H ; 7,09-7,15 : m : IH ; 7,41-7,48 : q : IH ; 7,71-7,75 : m : 2H ; 7,83 : d : IH ; 7,97-8,00 : dd : IH ; 8,06 : s : 2H. RMN1H : MeOD-d (300 MHz) : Composé N° 46 : δ (ppm): 2,43 : s : 3H ; 2,63 : t : 4H ; 2,84 : t : 2H ; 3,74 : t : 4H ; 4,07 : s : 3H ; 4,19 : t : 5H ; 7,00 : d : 2H ; 7,63 : d : 3H ; 8,00 : d : IH ; 8,22 : s : IH ; 8,47 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 47 : δ (ppm): 1,47 : t : 3H ; 2,42 : s : 3H ; 3,99 : s : 3H ; 4,72 : q : 2H ; 7,43-7,51 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,86 : d : IH ;
8,01 : d : IH ; 8,40 : s : IH ; 8,71 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 48 : δ (ppm): 2,42 : s : 3H ; 4,03: s : 3H ; 4,20 : s : 3H ; 7,09-7,16 : m : IH ; 7,67-7,72 : m : 2H ; 7,82 : d : IH ; 7,97- 8,00 : dd : IH ; 8,81 : s : IH ; 8,92 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 51 : δ (ppm): 4,04: s : 3H ; 4,24 : s : 3H ; 5,35 : s : 2H ; 7,01 : t : IH ; 7,09 : d : 2H ; 7,34 : t : 2H ; 7,43-7,52 : m : 2H ; 7,70 : s : IH ; 7,87 : d : IH ; 8,03 : dd : IH ; 8,49 : s : IH ; 8,77 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 54 : δ (ppm): 1,28 : t : 3H ; 2,26 : s : 3H ; 4,02: s : 3H ; 4,15-4,22 : m : 5H ; 7,42-7,47 : m : 2H ; 7,60-7,70 : m : 3H ; 8,20 : s : IH ; 8,32 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 57 : δ (ppm): 3,67 : s : 3H ; 3,71 :. s : 3H ; 3,80: s : 3H ; 6,54-6,57 : dd : IH ; 6,62 : d : IH ; 7,09 : s : 2H ; 7,17 : d : IH ; 7,58 : d : IH ; 7,65-7,69 : dd : IH ; 8,12 : s : IH ; 8,21 : s : IH ; 12,24 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 66 : δ (ppm): 1,37 : t : 3H ; 4,02: s : 3H ; 4,21 : s : 3H ; 4,47 : q : 2H ; 7,44-7,47 : m : 2H ; 7,69 : d : IH ; 7,82 : d : IH ; 7;96 : dd : IH ; 8,48 : s : IH ; 8,64 : s : IH. RMN1H : DMSO-dg (300 MHz) : Composé N° 67 : δ (ppm): 4,0 : s : 3H ; 4,2: s : 3H ; 6,33 : s : 2H ; 7,45-7,9 : m : 6H ; 8,6 : s : IH ; 8,7 : s : IH. Les composés de formule (I) selon la présente invention ont été testés in vitro sur une lignée cellulaire humaine de cancer du sein : la lignée MDA-MB-231 disponible auprès de l'American Type Culture Collection (référence HTB26). L'évaluation de l'effet antiprolifératif est effectuée selon J.M. Derocq et al, FEBS
Letters, 1998, 425. 419-425 : on mesure le taux d'incorporation de la [3H]thymidine dans l'ADN des cellules traitées, après 96 heures d'incubation d'un composé de formule (I). La concentration inhibitrice 50 (CI50) est définie comme la concentration qui inhibe la prolifération cellulaire de 50 %. Les composés selon l'invention présentent une CI50 généralement inférieure à 10 μM sur la lignée MDA-MB-231. Les composés de formule (I) ont également été testés sur une autre lignée cellulaire humaine de cancer du sein, dite lignée multi-résistante MDR, (de l'anglais multi-drug-resistant) et appelée MDA-Ai. Cette lignée est décrite par E. Collomb, C. Dussert et P.M. Martin dans Cytometry, 1991, 12(1), 15-25. Le terme "multi-résistant" qui qualifie cette lignée, signifie que ladite lignée est peu sensible d'une manière générale aux drogues de chimiothérapie communément utilisée et en particulier aux antimitotiques d'origine naturelle tels que le paclitaxel, la vincristine, la vinblastine. Les composés selon l'invention présentent une CI50 généralement inférieure à 10 μM sur la lignée multi-résistante MDA-Ai- Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les composés de formule (I) inhibent la prolifération des cellules tumorales y compris celle des cellules présentant une multi-résistance. Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité anticancéreuse. Ainsi selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules tumorales. Comme inhibiteur de la prolifération des cellules tumorales, ces composés sont utiles dans le traitement de tous types de néplasmes, de toutes origines, qu'ils soient solides ou non, bénins ou malins, primaires ou métastasiques, carcinomes, sarcomes, adénomes, adénocarcinomes, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'œsophage; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas; cancers des voies urinaires y compris rein, urothelium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastom.es, rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs venant de tumeurs malignes hématopoïetiques incluant leucémies, chloromes, plasmacytomes, mycosis fongoïde, lymphome ou leucémie des cellules T, lymphome non hodgkinien, hémopathies malignes, myélomes. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, infra-veineuse, topique, locale, infrafrachéale, infranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, infrafrachéale, intraoculaire, infranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, fransdermique, sous-cutaήée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les composés de formule (I) ci-dessus peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,002 à 2000 mg par kilogramme de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 300 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,02 à 10000 mg par jour, plus particulièrement de 1 à 3000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. Selon la présente invention, le ou les composés de formule (T) peuvent être administrés en association avec un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en particulier des composés antitumoraux tels que les agents alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées (cUoπnélhine, melphalan, chlorambucil), cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que la carmustine, la lomustine, la sémustine, la streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que la vincristine, la vinblastine ; les taxantes tel que le paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les antagonistes des folates, le méthofrexate ; les inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de la purine tels que mercaptopurine, 6-1-hioguanine; les inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine, cytarabine et cytosine arabinoside ; le bréquinar ; les inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux anticancéreux incluant le tamoxifène ; les inhibiteurs de kinase, l'imatinib ; les inhibiteurs de facteurs de croissance ; les antiinflammatoires tels que le pentosane polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la dexamethasone, les antracyclines incluant la doxorubicine, la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine ; les complexes métalliques anticancéreux, les complexes du platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine ; l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide, l'altrétamine ; les agents antiangiogéniques tel que le bévacizumab ; les inhibiteurs du protéasome tel que le bortézomib ; la thalidomide ; les adjuvants d'immunothérapie ; les vaccins. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
Figure imgf000065_0001
dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOB ; un groupe -(CH2)mCN- ; un groupe -(CH2)mNR9Rι Q-; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; R4 représente :
. un groupe
Figure imgf000065_0002
; . un radical hétérocyclique choisi parmi :
Figure imgf000065_0003
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nN 9Rιo ; un groupe
Figure imgf000065_0004
R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alkyle ; Ri 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle ; Ri 2 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe
Figure imgf000065_0005
Rj3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un phényle un groupe -NR]7Rlg ; un groupe •
Figure imgf000066_0001
- R14 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)al yle ; un groupe
Figure imgf000066_0002
Ri 5 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι~C4)alk le ; un groupe - 19R20 un groupe -COO(Cι-C4)alkyle ; Ri g représente un hydroxy ; un (Cι-C4)alcoxy ; un groupe -NR9R10 ; -, ,-. - Ri 7 et Ri g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; R g peut de plus représenter un groupe -COR2 ; un groupe -SO2R22 ; Ri 9 et R20 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alk le ; R20 peut de plus représenter un groupe (C3- -. r Cg)cycloalkyle, un groupe (C3-Cg)cycloalkylméthyle, un groupe
Figure imgf000066_0003
R21 représente un groupe (Cι-C4)alk le ; xm groupe (C3-Cg)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)m R9Rιo ; R22 représente un groupe (Cι-C4)al yle ; 2 - m est 1, 2 ou 3 ; n est O, 1, 2 ou 3. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : r>r - Ri représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un cyanométhyle, un 2-morpholin-4-yléthyle ; R2 représente un méthyle ; R3 représente un phényle, un 3-bromophényle, un 4-bromophényle, un 2- chlorophényle, un 3 -chlorophényle, un 4-chlorophényle, un 3-fluorophényle, un
--Q 4-fluorophényle, un 3-méthylphényle, xm 2-méthoxyphényle, un 3- méthoxyphényle, un 4-méthoxyphényle, un 3-cyanophényle, xm 4-cyanophényle, un 2,4-dichlorophényle, un 3,5-difluorophényle, xm 2,4-diméthylphényle, un 2,4- diméthoxyphényle, un 2-méthyl-5-fluorophényle, un 3-fluoro-4-méthylphényle, xm 3-méthyl-4-fluorophényle, un 4-(aminométhyl)phényle, xm 4-(morpholin-4- g5 ylméthyl)phényle, un 4-(2-morpholin-4-yléthoxy)phényle ; R4 représente :
. xm groupe (hydroxyimino)méthyle, xm groupe N-hydroxyéthanimidoyle, un groupe (éthoxyimino)méthyle, un groupe N-éthoxyéthanimidoyle, un groupe (isobutoxyimino)méthyle, un groupe [(carboxyméthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-éthoxy-2-oxoéthoxy)imino]méthyle, un groupe [(2-morpholin-4-yl-2- oxoéthoxy)imino]méthyle ; . un 3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-phényl-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- amino-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-(diméthylamino)-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3- [(cyclopropylcarbonyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-[(N,N-diméthyl glycyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-5-yle, un 3-[(méthylsulfonyl)amino]- 1,2,4- oxadiazol-5-yle, un 3-(phénoxyméthyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yle ; . un 5-méthyl-l,3,4-oxadiazol-2-yle, un 5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-yle ; . un 5-méthyl-l,2,4-oxadiazol-3-ylè, xm 5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- (diméthylamino)- 1 ,2,4-oxadiazol-3 -yle, un 5 -(cyclopropylamino)- 1 ,2,4- oxadiazol-3-yle, un 5-[(cyclopropylméthyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5- [(3-mo-rpholin-4-ylpropyl)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-yle, un 5-[[2-(diméthyl amino)éthyl] amino] -l,2,4-oxadiazol-3 -yle, un 5-(éthoxycarbonyl)- 1,2,4- oxadiazol-3-yle ; R5 représente un atome d'hydrogène ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat.
3. Composé de formule (I), selon la revendication 1 choisi parmi : - 6-(3-Amino-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-(2,4-dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-l,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b]indol-2-one. - 3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-ρyrido[2,3- b]indole-6-carbaldéhyde oxime ; - 3-(2,4-Dichloroρhényl)-l,9-diméthyl-2-oxo-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indole-6-carbaldéhyde O-éthyloxime ; - 5-[3-(4-Chlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 5-[3-(3-Fluorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 5-[l,9-diméthyl-3-(3-méthylphényl)-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6-yl]- l,2,4-oxadiazol-3 -aminé ; - 3 - [4-(Aminométhyl)phényl] -6-(3 -amino- 1 ,2,4-oxadiazol-5 -yl)- 1 ,9-diméthyl- 1,9- dihydro-2H-pyrido[2,3-b] indol-2-one ; - 5-[l,9-diméthyl-3-[4-(morpholin-4-ylméthyl)phényl]-2,9-dihydro-lH- pyrido[2,3-b]indole-6-yl]-l,2,4-oxadiazol-3-amine ; - 5-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3-b]indole-6- yl]-l,3,4-oxadiazol-2-amine ; - N'-[3-[3-(2,4-Dichlorophényl)-l,9-diméthyl-2,9-dihydro-lH-pyrido[2,3- b]indole-6-yl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-N,N-diméthyléthane-l,2-diamine ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvat. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle R4 représente un groupe -CRi 1 = N-O-R12, caractérisé en ce que : on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000068_0001
dans laquelle Ri, R2, R3, R5 et Ri 1 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec un dérivé d'hydroxylamine de formule Η2N-O-R12 (III) dans laquelle Ri 2 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R4 = caractérisé en ce que :
Figure imgf000068_0002
on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000068_0003
dans laquelle Rj, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C -C4)alkyle, avec xm dérivé d'oxime de formule :
Figure imgf000069_0001
R,„ NH, dans laquelle Ri 3 est tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle R4 = caractérisé en ce que
Figure imgf000069_0002
on cyclise un composé de formule :
Figure imgf000069_0003
dans laquelle Ri, R2, R3, R5 et Ri 4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle Rt en ce que
Figure imgf000069_0004
on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000069_0005
dans laquelle Ri, R2, R3 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec : a) -soit le chlorure de trichloroacétyle, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000070_0001
et on fait réagir le composé de formule (XII) ainsi obtenu avec une aminé de formule HNR19R20-. lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = R 9R20 ; b) - sôit xm anhydride de formule (Ri5CO)2θ, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = (C -C4)alkyle ; O O Il II c) - soit un dérivé de l'acide oxalique de formule Hal-C-C-O (Cj-C4)alkyle dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle Ri 5 = COO(Cι-C4)alkyle.
8. Composé de formule :
Figure imgf000070_0002
dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; xm groupe -(CH2)m°H î un groupe -(CTÏ2)mCN ; un groupe -(CH2)m R9Rιo - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; x groupe (C ~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9RlO ; un groupe -O-(CH2)mNR9R10 ; R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre xm atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alk le ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (C -C4)alkyle ; R 4 représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe -NRι7R18 Ri 7 et Ri g représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alk le ; Ri g peut de plus représenter un groupe -COR21 ; un groupe -SO2R22 R21 représente un groupe (Cι~C4)alkyle ; xm groupe (C3-Cg)cycloalkyle ; un groupe -(CH2)mNR9Rιo ; R22 représente un groupe (Ci-G- alkyle ; m est 1, 2 ou 3 ; n est 0, 1, 2 ou 3. Composé de formule :
Figure imgf000071_0001
dans laquelle :
Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe
-(CH2)m°H un groupe -(CH^CN ; un groupe -(CH2)m R9Rιo ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ;
R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; xm cyano ; un groupe -(CH2)nN -9RlO - 111 groupe -O-(CH2)mNR9Rιo ; R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (C -C4)alkyle ; m est 1, 2 ou 3 ; n est O, 1, 2 ou 3. 10. Composé de formule :
Figure imgf000072_0001
dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Cι-C4)alk le ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mN 9Rιo ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)al le ; R3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9Rιo ; xm groupe
Figure imgf000072_0002
R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C )alkyle ; m est 1, 2 ou 3 ; n est 0, 1, 2 ou 3. 11. Composé de formule :
Figure imgf000072_0003
dans laquelle : Ri représente un atome d'hydrogène ; un groupe (C -C4)alkyle ; un groupe -(CH2)mOH ; un groupe -(CH2)mCN ; un groupe -(CH2)mNR9Rιo ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alk le ; - 3 représente un phényle substitué par Rg, R7, Rg ; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; Rg, R7 et Rg représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe (Cι-C4)alkyle ; un groupe (Cι~ C4)alcoxy ; un hydroxy ; un cyano ; un groupe -(CH2)nNR9R o ; un groupe -O-(CH2)mNR9R10 ; R9 et Rio représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)alkyle ; ou bien R9 et Rio ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi la pyrrolidin-1-yle, la pipéridin-1-yle, la morpholin-4-yle ou la pipérazin-1-yle non substitué ou substitué en position -4- par un (Cι-C4)alk le ; m est 1, 2 ou 3 ; n est O, 1, 2 ou 3.
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I).
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules tumorales.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007045758A1 (fr) * 2005-10-20 2007-04-26 Sanofi Aventis Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US7390818B2 (en) 2002-10-23 2008-06-24 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a phenyl, their preparation and their application in therapeutics
US7456193B2 (en) 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US7524857B2 (en) 2001-04-27 2009-04-28 Sanofi-Aventis Pharmaceutical combinations based on pyridoindolone derivatives and anticancer agents

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2003999A1 (fr) * 1968-03-15 1969-11-14 Glaxo Lab Ltd
FR2765581A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-08 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002087574A2 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Sanofi-Synthelabo Utilisation de derives de pyridoindolone pour la preparation de medicaments anticancereux
WO2004041817A1 (fr) * 2002-10-23 2004-05-21 Sanofi-Aventis Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4263304A (en) * 1978-06-05 1981-04-21 Sumitomo Chemical Company, Limited 7 H-indolo[2,3-c]isoquinolines
SU833971A1 (ru) 1979-07-10 1981-05-30 Ленинградский Химико-Фармацевтическийинститут Способ получени 3-фенил-2-оксо- - КАРбОлиНОВ
FR2595701B1 (fr) * 1986-03-17 1988-07-01 Sanofi Sa Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
JPH10501686A (ja) 1994-04-13 1998-02-17 ザ ロックフェラー ユニヴァーシティ 神経系の細胞へのｄｎａのａａｖ仲介送達
DE19502753A1 (de) * 1995-01-23 1996-07-25 Schering Ag Neue 9H-Pyrido[3,4-b]indol-Derivate
FR2765582B1 (fr) 1997-07-03 1999-08-06 Synthelabo Derives de 3-alkyl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one leur preparation et leur application en therapeutique
CA2326319A1 (fr) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Derives de 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole et de 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole a substitution aminoalkyl: des ligands specifiques du crf1
IT1313592B1 (it) 1999-08-03 2002-09-09 Novuspharma Spa Derivati di 1h-pirido 3,4-b indol-1-one.
US20020156016A1 (en) 2001-03-30 2002-10-24 Gerald Minuk Control of cell growth by altering cell membrane potentials
FR2846330B1 (fr) 2002-10-23 2004-12-03 Sanofi Synthelabo Derives de pyridoindolone substitues en -3 par groupe heterocyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
US7456193B2 (en) * 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
FR2892416B1 (fr) 2005-10-20 2008-06-27 Sanofi Aventis Sa Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2003999A1 (fr) * 1968-03-15 1969-11-14 Glaxo Lab Ltd
FR2765581A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-08 Synthelabo Derives de 3-aryl-1,9-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2002087574A2 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Sanofi-Synthelabo Utilisation de derives de pyridoindolone pour la preparation de medicaments anticancereux
WO2002087575A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Sanofi-Synthelabo Associations pharmaceutiques a base de derives de pyridoindolone et d'agents anticancereux
WO2004041817A1 (fr) * 2002-10-23 2004-05-21 Sanofi-Aventis Derives de pyridoindolone substitues en -3 par un phenyle, leur preparation et leur application en therapeutique.

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7524857B2 (en) 2001-04-27 2009-04-28 Sanofi-Aventis Pharmaceutical combinations based on pyridoindolone derivatives and anticancer agents
US7390818B2 (en) 2002-10-23 2008-06-24 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a phenyl, their preparation and their application in therapeutics
US7456193B2 (en) 2002-10-23 2008-11-25 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US7816368B2 (en) 2002-10-23 2010-10-19 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a heterocyclic group, their preparation and their application in therapeutics
US8012991B2 (en) 2002-10-23 2011-09-06 Sanofi-Aventis Pyridoindolone derivatives substituted in the 3-position by a phenyl, their preparation and their application in therapeutics
WO2007045758A1 (fr) * 2005-10-20 2007-04-26 Sanofi Aventis Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique
EA014873B1 (ru) * 2005-10-20 2011-02-28 Санофи-Авентис Производные 6-гетероарилпиридоиндолона, способ их получения и применение в терапии
US8063061B2 (en) 2005-10-20 2011-11-22 Sanofi-Aventis 6-heteroarylpyridoindolone derivatives, their preparation and therapeutic use thereof

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