WO2005035493A1

WO2005035493A1 - アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物

Info

Publication number: WO2005035493A1
Application number: PCT/JP2004/015186
Authority: WO
Inventors: Takumi Takeyasu; Yoshinori Sato; Minoru Imai; Mitsuru Sakai; Kenji Manabe; Yoshiyuki Matsumoto; Susumu Takeuchi; Asahi Kawana; Masahiro Koga; Mitsuharu Asahita
Original assignee: Teijin Pharma Limited
Priority date: 2003-10-08
Filing date: 2004-10-07
Publication date: 2005-04-21
Also published as: US20070073064A1; EP1676837A4; CA2542012A1; EP1676837A1; BRPI0415018A; AU2004279721A1; JPWO2005035493A1; TW200517363A

Description

明細書ァミノピロリジ/ 導体の製造方法および中間体化合物技術分野

本発明は、ァミノピロリジ^導体の製造法に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役 ¾を演じてレヽる疾患に

¾ "る治療薬および Zまたは予防薬として効果が期待できるケモカイン受容 #m斉 |Jの製造法に関する。

また、本発明にはかかるアミノピロリジン誘導体の合成に有用な製造中間体であるアントラニル酸アミド n導体およびその製造法に関する。背景技術

M I P— 1 αや MC Ρ— 1などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（アレルギー '免疫、 1 9 9 9、第 6卷、 1 1号）。したがって、ケモ力ィンの標的細胞への作用を阻害し得るケモカィン受容 ίΦ¾¾ΐ¾は、白血球の組熾への浸潤が病気の進行、維持に主要な ¾ ^を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、键、喘息、潰瘡 1·生大腸炎、腎炎（腎症）、細生硬化症、肺纖鲢、心筋症、肝炎、綱蔵炎、サノレコイド一シス、クローン病、子宫内膜症、うつ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、月梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、ァレノレギ一性鼻炎、ァレノレギー膚炎などの疾患のレ、ずれかまたは複数に ¾ ""る治療薬および/または予防薬として期待できる（Schwarz, Μ· ·ら、 Exp. Opin. 1¾er. Patents, 1999、 9、 1471) 。これらの知見に基づきケモカイン受容の開発を目的とした研究力 ¾1められ、優れたケモカイン受容作用を有する環状ァミ導体が見出された（国!^開 9 9/ 2 5 6 8 6号パンフレット）。

こうしたケモカイン受容体^:作用を有するアミノピロリジン箭導体を得るための製造法としては、国！^開 9 9 / 2 5 6 8 6号パンフレツトおよび国 (^開 9 8/ 5 0 5 3 4号パンフレツトに構造が類似する化合物の製造例が示されている。しかしそれらで開示されている製造法は簡便ではなく、また開示されている例も ®S溶媒としてジクロロメタンを使用するなど、必ずしも大量合成に向いているとはいえない。また、こうしたケモカィン受容体¾¾作用を有する誘導体ではァントラニル酸ァミド骨格を有するものが例として多いため、ケモカイン受容体作用をもつ化合物を幅広く取得するために、そのような製造中間体を効率よく、また大量合成に適した方法で製造することが求められていた。

そのようなアントラニノァミド類似の構造をもつ化合物例としては、国^開 0 1 Z 0 5 3 9 2号パンフレツトおよび国際公開 0 0/ 3 7 1 4 1号パンフレツ 1、 (こ 2—フエニノレアミノベンズァミド¾導体が開示されている。しかしながらこの化合物はヒドロキサム酸構造であるのが糊敷であり、上述したケモカイン受容体作用をもつ化合物に誘導できるものではない。

またケモカインレセプター P且害作用を有するィ匕合物としては国際公開 0 2/6 0 8 5 9号パンブレツトぉよび国際公開 0 2/5 0 0 1 9号パンフレツトにアミド構造を有する化合物が開示されている力アントラニル酸構造を有するものは具体的には開示されておらず、そのため製造法も異なっている。発明の開示

本発明の目的は、ケモカイン受容体 ί ^剤である国際公開 9 9/2 5 6 8 6号パンフレツトに記載の化合物群の簡便かつ工業的な製法を ¾することである。すなわち、温和な条件により、纖負荷の力かるハロゲン系 ί雄を回避しつつ、高収率で目的のァミノピロリジン誘導体を製造できる方法を樹共することである。

さらに、本宪明の目的は、国!^開 9 9/2 5 6 8 6号パンフレットに記載の化合物群の製造中間体、特にアントラニル酸アミド骨格部分を製造するのに適した製造中間体を見出すことである。さらに、工業的に製造するのに適したその製造方法を «することである。本発明者らは、上記目的で研究した結果、本発明の製法、ならびにその猶中間体およびその製; ig^法を見出し、以下の発明に到達した。すなわち、第一の発明は、下記式（I ) で示される工程 1および ¾S工程 2を含んでなるァミノピロリジ^導体またはその塩の製造法である。

式 (I) 中、

R¹および R ²はそれぞれ 3虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表し（この場合、 R¹と R ²が一緒になつて環構造を形成していてもよレ、）、

R ³は水素原子または C】一 C ₆アルキル基を表し、

R ²】は水素原子、一 C₆ァノレキル基、または C₂— C ₇アルカノィル基（炭素数にはカルボ -ル炭素を含む）を表し、

R¹²、 R¹⁴、 R】⁵、 R¹⁶、および R ¹⁷はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてレヽてもよい C i— C ₆アルキル基、ハ口ゲン原子で置換されてヽてもよい Cェ一 C₆アルコキシ基、ヒドロキシ基、または C ₂— C ₇アルコキシカルボニル基（炭素数には力ルポニル炭素を含む) を表し、 R ^{2 3}、 R ²⁴、 R ²⁵、および R ²⁶はそれぞ； M虫立に水素原子、ノ、ロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてレ、てもよい C ,一 C ₆アルキル基、ノ、ロゲン原子で鬉換されてレ、てもよい C — C ₅ ァノレコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。

ただし、 R ¹および R ²がレヽずれも水素原子である # ^には工程 2は不要であるから、本発明は、上記式のうち反応工程 1のみを含んでなる、アミノビロリジン驟導体またはその塩の製造法となる。

また、このようにして得られるアミノピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるために光学異性体がしうるが、 R体、 S体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。 R³が一アルキル基を表 ¾における、 R³が結合している炭素原子に関する立体異性体にっレヽても同様である。第二の発明は、

(π) で示される縮合工程を含んでなるアミノピロリジ: 導体またはその塩の製造法である。

(Π) ここで、式（Π) 中の R³、 R^1]、 R¹²、 R^]4、 R¹⁵、 R^]6、 R¹⁷、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶の定義は、 ttjf己 ®S式（I) におけるものと同一である。

このようにして得られるァミノピロリジ導体はピロリジン環上に不炭素があるために光学異性体が被しうるが、 R体、 S体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。 R³が一 C₆アルキル基を表における、 R³が結合している炭素原子に関する立体異性体にっレ、ても同様である。第三の発明は、上記ァミノピロリジ^導体の製造中間体である下記式（m)で表されるアントラ二ル酸ァミド誘導体またはその; ώである。

ここで、式（Π0 中の R R²、 R³、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶の定義は、前言 BR 応式（I) におけるものと同一である。式（ΠΙ) 中、 R⁴は水素原子または一 C₆アルキル基を表す。

この化合物はカルボキシル基^ ¾t生窒素を有することがあるため、各種の塩を形成することができるが、そのような塩も本発明に含まれる。

また、 1³が0₁—( ₆ァルキル基を表1~«^には、 R ³が結合している炭素原子に関する立体異性体がしうる力 R体、 S体のレ、ずれも、それらの混合物も本発明に含まれる。第四の発明は、下 fas^ civ)で表される^ s工程を含んでなる、上記アントラニル酸アミド導体またはその塩の製造法である。

ここで、式 (IV) 中の R】、 R²、 R³、 R^{2 3}、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶の定義は、 IWBR 応式（I ) におけるものと同一である。また、 R ⁴の定義は、 ΙίίίΕ式（ΠΙ) におけるものと同 —である。

また、 1 ³が(3₁—。₆ァルキル基を表1~¾には、 R ³が結合している炭素原子に関する立麟性体が雜しうるが、 R体、 S体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。発明を実施するための最良の形態

本明細書中、「； B o c」は ί一ブトキシカルボニル基を、「Z J はべンジルォキシカルボニル基を、「W S C」は 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミドを、 ΓΗΟ Β t」は 1—ヒドロキシー 1 , 2 , 3一べンゾトリアゾーノレを表す。

明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子をレヽう。

本明細書の各式中、 R ¹および R ²はそれぞ i虫立して水素原子またはァミノ基の保護基を表す（この^、 R ¹と R²がー緒になって激冓造を形成していてもよい）。力かるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、 ί—ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシ力ルボニル基、ァリノレオキシカノレポ二ノレ基、ホノレミノレ基、ァセチル基、ベンゾィノレ基、メチル基、ェチル基、ァリノレ基、ベンゼンスルホニル基、およびフタロイノレ基が好ましく挙げられる。ここでアミ.ノ基の保護基が芳香環を有するものである、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、 C — C₆アルキル基、 Ci— c₆アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよレヽ。なかでも R¹および R²としては、水素原子、 ί一ブトキシカルボニル基、およびべンジルォキシカルボニル基が好ましく挙げられる。

本明細書の各式中、 R³は水素原子または C!— C₆アルキル基を表す。な力でもとしては水素原子が好ましい。，

本明細書の各式中、 R⁴は水素原子または C — Ceアルキル基を表す。な力でもとしては水素原子およびメチル基が好ましく挙げられ、特に水素原子が好ましレヽ。

本明細書の各式中、 R ¹¹は水素原子、 C — Csアルキル基、または C 2 - C ₇アル力ノィノレ基を表す。力かる R ¹¹としては、水素原子が好ましレ

本明細書の各式中、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、および R ¹⁷はそれぞ; M虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で換されていてもよい C — C₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい一 C₆アルコキシ基、ヒドロキシ基、または C₂_C₇アルコキシ力ノレボニル基を表す。力かる R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、および R¹⁷としては、いずれも水素原子が好ましく、 R ¹⁶としては C！一 C ₆アルキル基、なかでもメチル基が好ましレ、。

本明細書の各式中、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶はそれぞ虫立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— Ceアルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい C — C₆アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。力かる R²³、 R²⁴、および R²⁶としては、レ、ずれも水素原子が好ましく、 R²⁵としてはノヽロゲン原子で置換されている C — C 6アルコキシ基、なかでもトリフルォロメトキシ基が好ましレ、。ここで第一発明について説明する。 ilBSJS式 (I) で表される製 ^^法における ¾&ェ程 1は、ァミノピロリジン骨格にインドール誘導体を導入する工程であり、その例としては大きく 2つの方法がある。

ひとつは下 IB^S式に示されるように、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリォキサンなどのホルムアルデヒド^ ft体を »させ、ィンドー Λ 3位が無置換であるィンドール誘導体とアミンを反応させる方法である。

すなわち、酢酸 / 1 , 4—ジォキサン混合溶媒（瑪合比は例えば 1 ： 1 ) 、エタノール、メタノール、酢酸 Zメタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、 3位 β換のインドール誘導体とァミンとを作用させることによって、インドール誘導体の 3位と、 1級または 2級ァミンとを一つのメチレン基を介して結合させる RJ¾が進 ίϊ "る。この、溶媒としてエタノール、酢酸、テトラヒドロフランを用い、室温でさせることが好ましく、ホルムァノヒド {面体として 3 7 %ホルマリンを用いる ¾^が特に好ましレ、。

また、別の方法として、下記式に示されるように、インド一ノ 3位にジアルキルァミノメチル基を有するィンドール誘導体を β¾させてもよレ、。

すなわち、有機溶媒中でインドール誘導体とァミンとを^ &させることにより、目的のィンドール誘導体が得られる。溶媒としてはアルコール類、エーテノ、エステル類、炭化水素類などケトン系ゃァミン系以外の溶媒が幅広く用いられるが、その中でも 2—プロパノール、酢酸プロピル、およびトルエンが好ましい例として挙げられる。

廳己式 ( I ) で表される製造方法における工程 2は、アントラニル¾¾分のアミノ基の脱保護工程であり、保護基が用レヽられた齢にのみ必要となる。

保護基として、例えば一ブトキシカルボ-ル基を用いた齢には、棚溶媒中、 Ά 塩ィ素 Ζジェチルエーテル激夜、塩化水素/ 1， 4—ジォキサ | 夜、塩化水素 Ζメタノール激夜などの塩ィ素激夜またはトリフルォロ酢酸などを勸口することにより、 ί—ブトキシカルボ二ル基を除去できる。この:^、塩化水素/ 1， 4ージォキサ ^夜またば塩化水素/メタノール赚を用レヽるが特に好ましレ、。

—方、本発明のァミノピロリジ^導体を得るための原料は、例えば次の合成トで製造することができる。ここで、式中の R R²、 R³、 R ²³、 R ²⁴、 R ²⁵、および R ²⁶の定義は、 tin己のとおりである。

すなわち、 2位にアミノ基を有するアントラニにアミノ酸を縮合させ、弓 Iき続きベンジルァミノピロリジンと縮合させる。そうして得られたァミノピロリジ ¾1導体から保護基のベンジル基を除くことで、本発明に必要な原料を得ることができる。

しかしながら、本発明の製造法で用いる原料の入手は、ここに例示した製造ルートに限るものではない。また、ここに例示した製造法は合成ゾトトの概要を示したものであって、各、各化合物の条件により、随呆護を使用する工程を加えることができる。次に第二発明について説明する。ここで、式中の R³、 R"、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶の定義は、 ΙίίΙΒのとおりである。 R⁵および R⁶は、それぞ ?虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表す（この、 R⁵と R⁶が一緒になつて環構造を形成していてもよい）。ただし、 R ⁵および R ⁶が同時に水素原子であることはない。

反応工程 1

反応工程 2

反応工程 3

反応工程 4

上記式中、工程 5 合であり、有機溶媒中で縮合剤を用レヽてアントラニル酸誘導体を作用させることにより進 ί亍する。

カかる ϋ謹としては、 Ν, 一ジメチノレホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェステル類、トルエン、ァセトニトリノレ、ジメトキシェタン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、メタノール、および 2—プロパノールが挙げられる。なかでも、工業的な製法の観点からはテトラヒドロフラン、 Ν, iV—ジメチノレホルムアミド、酢酸ェチル、 2—プロパノール、およびメタノールが好ましく挙げられ、特にテトラヒドロフラン、酢酸ェチル、またはそれらと 2—プロパノーノメタノールとの混合灘が好ましい。

また、縮合剤としては、 1 , 3—ジシク口へキシルカルボジィミド、ィソプチルクロロホルメート、ビバリン酸ク口リド、ィソ吉ク口リド、 1—ェチル一 3 - ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド、 1 -シク口へキシル一 3一モルホリノェチルカルボジィミド、 1ーシクロへキシル _ 3 _ (4—ジェチルアミノシクロへキシル）カノレポキシイミド、 ' N, AT 一カルボニルジイミダゾール、 2—クロロー 1 , 3—ジメチルイミダゾリ二ゥムク口リド、およびク口口ギ酸ィソブチノレが挙げられるが、なかでも 1—ェチルー 3 - ( 3—ジメチノレアミノプロピル) カルポジィミド、 1一シク口へキシルー 3一モルホリノェチルカルボジィミド、および 1—シク口へキシル一 3— （4ージェチルァミノシク口へキシル）カルボキシィミドが好ましく、特に 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）力ノレポジイミド«¾が好ましい。なお、本明細書におけるカルポジイミド耀には、その »塩も含まれる。

このには^ &の促進や収率の向上のための添ロ剤をさせることが好ましレ、。かる添ロ剤としては、 p—二トロフエノーノレ、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタノレイミド、 1—ヒドロキシー 1 , 2 , 3—べンゾトリァゾール、 3—ヒドロキシ一 4一ォキソ —3 , 4ージヒドロキシ一 1， 2， 3—^ ンゾトリァジン、 N-ヒドロキシー 5—ノノレポ /レネンー 2 , 3ージカノレボン酸ィミド、および 2—ヒドロキシィミノ _ 2—シァノ酢酸ェチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸イミドゃ 1ーヒドロキシー 1 , 2, 3—べンゾトリアゾールが好ましレ、。こうした添力 Π剤は、通常 1一 1 . 0当動 Bえられる。 .0. 1—0. 2当量の 1ーヒドロキシ一 1， 2 , 3—べンゾトリァゾーノレを用いることがより好ましい。

さらに、アミド化^ &に用いるァミン類が «塩であるには、る塩ィ素を除いてを促進するために:!^性添カロ物を雜させること力 s好ましい。これは上記勵ロ剤とともに用いることができる。カゝかる塩 ¾生添口剤としては、トリェチルァミンおよび —メチルモルホリンが挙げられる。特にトリェチルァミンが好ましレ、。

すなわち、テトラヒドロフランまたは酢酸ェチルを溶媒として、 1ーェチルー 3— （ 3— ジメチノレアミノプロピル）カルポジィミド ¾β、 1ーヒドロキシー 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾール、およぴトリエチルァミンをさせて ^させる ¾ ^が最も操作性が良く、特に好ましい。

上記 ®¾工程 5で用レ、る出発物質は、上言己式中の^ S工程 4のようにして製造することが好ましい。ここで、 R ⁵およびのアミノ基の保護基としては、メトキシカルポニル基、 ί一ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボニル基、ホノレミノレ基、ァセチル基、ベンゾィル基、メチル基、ェチル基、ァリノレ基、ベンゼンスルホ- ノレ基、およびフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでァミノ基の保護基が芳香環を有するものである、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、 C — C₆ァルキノレ基、 ^— C₆ァノレコキシ基、またはノヽロゲン原子で置換されていてもよい。なかでも R ⁵および R ⁶としては、水素原子および t—ブトキシカルボニル基が好ましレ、。

カかる威工程 4は、アミノ基を脱保護するである。ァミノ基の保護基として、例えば ί一ブトキシカルポ二ル基を用いた齢には、棚容媒中、 m,塩化水素,ジェチルェ一テル瘤夜、塩化水素 / 1， 4—ジォキサン激夜、塩ィ b K素/メタノール裔夜などの塩化水秦溜夜またはトリフルォロ酢酸などの酸を添力 øすることにより除去することができる。塩化水素/ 1 , 4ージォキサン裔夜または塩ィ素/メタノール窗夜を用いる ¾ ^が特に好ましい。

上記 SiSCL程 4で用レ、る出発物質は、上記 ®¾式中の工程 3のようにして製造すること力子ましい。 '

力かる工程 3はァミノピロリジン骨格にィンドール诱導体を導入する ®¾である。この工程は、第一発明における^ &ェ程 1に類似するものであり、その例としては大きく 2つの方法がある。一つはホノ ^リン、パラホルムァノ 'ヒド、トリ'ォキサンなどのホルムアルデヒド 11体をさせ、 3位が缠換であるィンドール誘導体と了ミンをさせる方法である。すなわち、酢酸 / 1 , 4—ジォキサン混合灘（混合比は例えば 1 ： 1 ) 、ェタノール、メタノール、酢酸/メタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、インドール誘導体の 3位と、 1級または 2級ァミンとを一つのメチレン基を介して^させる ®Sが進 fi^る。この：^、溶媒としてエタノールを用レヽ、室温で ®¾させることが好ましく、ホルムァノヒド面体として 3 7 %ホノ！ ^リンを用いるが特に好ましい。

また別の方法として 3位にジアルキルァミノメチル基を有するィンドール誘導体を Ri¾させてもよレ、。すなわち、溶媒中でインドール誘導体とァミンとを^ Sさせることにより目的のィンドール銹導体が得られる。 ®¾溶媒としては、アルコールもしくは沸点が 7 0— 1 2 0 °Cの有機溶媒を用いるのが好ましく、特に 2—プロパノ. '一ノトルエンが好ましレ、。なお、得られた物は、精製のために一塩など塩を形成することも可能である。上 IB®S工程 3で用いる出発物質は、上曾式中の工程 2のようにして製造することが好ましレ、。 .

カかる工程 2は、還元的にベンジル基を除去する^ &である。そのような例としては、例えばパラジウム炭素、 7_k酸化パラジウム（II) 炭素などのパラジウム触下、メタノール、エタノール、 2—プロパノールなどのアルコール系溶媒中、水素ガス、ぎ酸、もしくはぎ酸アンモニゥムなどを水素源として、還元的にベンジル基を除去する方法である。生成物を趣 t¾g¾として取得するために、水素源として水素ガスを用いることが好ましい。上記 gi¾工程 2で用レ、る出発物質は、上式中の工程 1のようにして製造すること力好ましい。

カかる^ &工程 1も工程 5と同様の縮合であり、棚溶媒中で縮合剤を用レ、てァミノ基が保護されたァミノ酸を作用させることにより進行する。な^ &条件も反応ェ程 5につレ、て述べたものと同一である。

第二発明における最終^ ¾物であるアミノピロリジ^導体およびその製造中間体は驢性窒素を有しており、塩とすることができる。そのような塩としては、例えば、硫酸、酢酸、リン酸、クェン酸の塩が挙げられるが、その中でも «、硫酸、酢酸の塩が特に好ましい。

また、最終 «物であるァミノピロリジ ^導体には不斉炭素があり、光^性体がし得る力本発明の製造法によれば、本質的に両異性体をなく製造することが可能である。また、両異' ι·生体の混合物を製造することも可能である。次に第三発明および第四発明にっ、て説明する。

第三発明たる前記化合物、および第四発明たるその製造法を表す式において、 R ^{2 3}、 R ²⁴、 R²⁵、および R ^{2 6}はそれぞ; M虫立して水素原子、ハロゲン原子、ノ、ロゲン原子で置換されてレ、てもよい C j— C ₆アルキル基、ノ、ロゲン原子でされていてもよい一 c₆アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。カかる R ²³、 R ²⁴、および R ²⁶としては、いずれも水素原子が好ま L 、。一方、 R ²⁵としてはハロゲン原子で置換されてレ、る C — C ₆アルコキシ基が好ましく、なかでもトリフルォロメトキシ基が好ましレ、。

この化合物生窒素を有し、またカルボキシル基を有することがあるため、化学的に可能な限り、酸、： ^性塩のどちらを形成してもよレ、。

本発明の製造法は ttffSの通りであるが、次の工程を経るものが好ましい。ここで、式中の R R²、 R³、 R⁴、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶の定義は、 lilt己のとおりである。

次に、本発明化合物の製造法を次式で示される代 ¾f列に基づいて説明する。 ΙίίΙΒ式に含まれる本発明の他の化合物もこれらに準じて合成することができる。もっとも、 ®S収率、製造コスト、糸艘等の観点からは、目的物に応じ、予め ^鳳反応^ g、寺間、基質濃度等の as条件のィ a 討を行うこと力子ましレ、。この ft®化検討は本明細書、特に実施例の記載を参考に当 s であれば容易になしうる作業であるが、本発明の実施のために不可欠なわけではない。

(Boc)₂0, Et₃N

反応工程 1 or ZCI, Et₃N

Y /THF

c(Z)

H-Gly-O e HCI salt

反応工程 2 Et3N WSC HCI salt

HOBt THF or AcOH

1 M NaOH

反応工程 3 or HCI/AcOH

in case of Z-protected

上記式中、反応工程 1は、アントラ -ル酸のァミノ基部分に保護基を導入する工程である。力る保護基としては、 tーブトキシカルボ-ル基やべンジルォキシカルボ-ル基など当該ァミノ基とカルパーメートを形成して保護する基が好ましい。他の具体例は、 R ¹および R² の好ましい基として前述した。保護基導入工程では（B o c ) ₂0や Z— C 1等のをアミノ基に作用させる。反応誰は Λζ Ν—ジメチルホルムァミドゃテトラヒドロフラン、酢酸エステル類などが用いられる。ここで、 SJ¾を加速させるためにトリェチルァミン、ピリジンなどの 3級ァミンを加えることが望ましい。もっとも、これらを加えなくてもは進行する。

なお、このような保護を ·¾ττに次の SJSを行つても目的のアミド類を製造できるが、工程 3での加水分解時に縮環生成物が副生する問題はある。

ェ程 2 flH合工程であり、棚溶媒中、縮合剤を贿させて、カルボキシル基が保護されたァミノ酸またはその塩を作用させることにより^ 進 i る。

力かる有機溶媒としては、 N, V—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酉乍酸ェチル、トノレエン、ァセトニトリノレ、ジメトキシェタン、クロロホノレム、ジクロロメタン、メタノール、または 2—プロパノールが使用できるが、工業的な使用を考慮すると、なかでもテトラヒドロフラン、 N, —ジメチノレホルムアミド、酢酸エステノ 1 寅、メタノーノレ、また ■ は 2—プロパノールが好ましく、特にテトラヒドロフランまたは酢酸ェチルが好ましレ、。

また、縮合剤としては、 1 , 3一ジシク口へキシルカルボジィミド、ィソブチノレクロロホルメート、ビバリン酸ク口リド、ィソ吉ク口リド、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）ルポジィミドもしくはその: M、 1ーシク口へキシルー 3一モルホリノェチルカルボジィミド、 1ーシク口へキシルー 3— （4—ジェチルァミノシク口へキシノレ）カルボキ.シイミド、 N, N' 一カルボ-ルジイミダゾール、 2—クロ口一 1 , 3—ジメチルィミダゾリニゥムクロリド、クロ口ギ酸ィソブチルが挙げられる。なかでも 1—ェチルー 3 一 ( 3—ジメチノレアミノプロピノレ) カルポジイミド、 1ーシク口へキシルー 3—モルホリノェチルカルボジィミド、 1—シク口へキシルー 3— （4—ジェチルァミノ）カノレポキシィミドが好ましく、特に 1ーェチノレ一 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド謹塩が好ましい。

この工程ではの促進や収率の向上のための ¾tra剤をさせること力子ましレ、。力かる添 Π剤としては、 p—ニトロフエノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタノレイミド、 1—ヒドロキシ一 1 , 2 , 3—べンゾトリァゾール、 3—ヒドロキシ一 4一ォキソ —3 , 4—ジヒドロ一 1 , 2 , 3—ベンゾトリアジン、 TV—ヒドロキシ一 5—ノルポルネン一 2 , 3—ジカノレボン酸イミド、および 2—ヒドロキシイミノー 2—シァノ酢酸ェチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸ィミドゃ 1ーヒドロキシー 1 , 2 , 3 - ベンゾトリアゾールが好ましい。こうした添加剤は、通常 0. 1— 1 . 0当 ft*口えられる。 0. 1 - 0. 2当量の 1—ヒドロキシー 1 , 2 , 3—ベンゾトリァゾーノレを用いることがより好ましい。

さらに、アミドィに用いるァミン類が « ^である:^には、 ^^する塩ィ素を除、て^;を促進するために；^性添加物を雜させることが好ましレ、。これは上記添剤とともに用いることができる。カゝかる性添ロ剤としては、トリェチルァミンおよび —メチ &ルホリンが挙げられる。特にトリェチルァミンが好ましレ、。

SJ¾工程 3はィ壬意的工程であって、了ミノ酸の力ルポキシル基の保護基を脱保護する工程である。こうしたアミノ酸のカルボキシル基部分の保護としては、エステルとすることが好ましく、特にメチルエステルとすることが好ましい。この、メタノーノレ、テトラヒドロフラン、もしくは水、またはこれらの混合溶媒中、アルカリによりエステルを加水^^する方法、テトラヒドロフランゃ酢酸中に濃を作用させてエステルを加水:^军する方法がある。いずれの^ Sもカロ水早 β¾として一般的な条件でなされる。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはなレ、。

[実施例 1 ]

2— ( 2一べンジル才キシカルボニルァミノー 5—トリフルォロメトキシ安息香酸の製造

2—アミノー 5—トリフルォロメトキシ安息香酸 21. 1 gを酢酸ェチル 100 m Lに溶解した。トリェチルァミン 2. 02 gを加えた後、ベンジルォキシカルボニルクロリド 18 76 gを加え、 30 で 2時間 SiSさせた。 ®S後酢酸ェチル 10 OmL, 水 lOOmLを加えて分液した。有 βを水 20 OmL, 10%クェン酸水 20 OmLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、草燥剤を濾別した。有機?凝某を濃縮後、表記化合物を 24. 66 g得た。

^JH NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 5.20 (s, 2H), 7.35- 7.56 (m, 5H)， 7.63— 7.80 (m, 1H), 7.83 - 7.96 (m， 1Ή), 8.36 - 8.56 (m, 1H), 10.78 (s, 1H) 園列 2]

2- ( 2— f—ブトキシカルボニルァミノ一 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸メチルの製造

2— 一ブトキシカルボニルァミドー 5—トリフルォロメトキ息香酸 96. 38 gをトノレェン 2000 m Lに?容角军した。グリシンメチノレエステル «¾45. 20 g、トリェチルァミン 35. 43 g、 1ーヒドロキシ一1, 2, 3—べンゾトリアゾール水和物 9. 19 gを加えた後、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド¾¾塩を 69. O l g加え、 30°Cで 7 Bき間させた。 ^後、溶媒を E下で留去した後、濃縮残渣に酢酸ェチル 200 OmL,水 200 OmLを加えて分液した。 ¾¾Sを 10%クェン K2000mL 水 200 OmL^¾¾fし、無水硫酸ナトリゥムで享¾¾した。有機溶媒を濃縮後、表題化合物を 113. 64 g得た。

^XH NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 1.47 (s, 9Η), 3.69 (s, 3H), 4.04 (d, J= 5.5Hz, 2H), 4.35 (brs, 1H), 7.57 (dd, /= 9.2Hz, 2.6Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2. mi, 1H), 8.35 (d, /= 9.2Hz, 1H), 9.39 (t, /= 5.7Hz, 1H)， 10.64 (s, 1H) [実施例 3] . 2- ( 2— έ—ブトキシカノレポニノレアミノー 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸の製造

2- (2— ί一ブトキシカルボニルァミド一 5—トリフルォロメトキシベンズァミド) 酢酸メチノレ 113. 64 gをテトラヒドロフラン 30 OmL、メタノーノレ 300 mLに容角し氷浴下で 1M 水酸化ナトリウム水裔夜 347. 6 nLを加えた。氷浴下で 1時間 ®¾させた後、？夜に酢酸ェチノレ 300 OmLをカロえ、さらに 10%クエン^ Rl 50 OmLを添口して激夜を中和した。分液後、有觸を 10%«*1500mLで2回»し、無水硫酸ナトリゥムで乾凝した。有機溶媒を留去後、表題化合物を 113. 70 g得た。さらにこの粗体をへキサン/ ^/エタノール (40/3) 1935mLに加厳容角军し、そのまま？薪夜を室温まで放冷し、さらに氷冷した。析出した針 tt結晶を濾取して 80. 27 gの表題化合物を得た。

^JH NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 1.47 (s, 9Η)， 3.82 (d, J= 5.7Hz, 2H), 4.35 (brs, IH), 7.54 (dd, /= 9.2Hz, 2.6Hz, IH), 7.78 (d, J: 2.6Hz, IH), 8.34 (d, /= 9.2Hz, IH}, 9.28 (t, 5.7Hz, IH), 10.68 (s, IH)

[実施例 4]

2- (2—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5—トリフノレオ口メトキシベンズァミド）酢酸メチルの製造

2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 5—トリフノレオ口メトキシ安息香酸 50. 0 gをテトラヒドロフラン 40 OmLに、溶角军した。ダリシンメチルエステノレ： M塩 8. 81 g、ト ' リエチルァミン 15. 18 g、 1—ヒドロキシ一 1, 2, 3—ベンゾトリアゾール水和物 9. 46 gを加えた後、 1—ェチノレ一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 13. 42 gを加え、 30。Cで 3時間^ Sさせた。後、'灘を留去し、澱鶴渣に酢酸ェチノレ 30 OmLヽ水 30 OmLを加えて分液した。有翻を水 300mL、飽和炭^ R 素ナトリウム水 40 OmLで洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。有機溶媒を濃縮後、表記化合物を 38. 53 g得た。

^:H NMR (、200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 3.67 (s， 3Η)， 4.04 (d, /= 5. Hz, 2Η), 5.18 (s, 2Η), 7.34 - 7.48 (m, 5H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 7.80 - 7.88 (m， 1H), 8.31 - 8.36 (in, 1H), 9.47 (t, J- 5.他， 1H)

[細列 5]

2— (2—ベンジルォキシカノレポ 'ニノレアミノー 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸の製造

2- (2一べンジルォキシカルボニルァミドー 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸メチノレ 10. 0 gをテドラヒドロフラン 4 OmLに?容角军し、濃 «19. 9mL、酢酸 40mLを加え、 30。Cで TOSさせた。 &、後、翁媒を留去し、濃縮残渣に酉獺ェチル 200mL、' 7 20 OmLをカ卩えて分液した。有聽を飽和炭酸水素ナトリゥム水 4 OOm L、 10 %タエン酉脉 200mLで»し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 f«Jを濾別した。有機溶媒を濃縮後、表記化合物を 7. 90g得た。

】H NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準） : δ 3.93 (d， /= 5. Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.38 - 7.50 (m, 5H), 7.54— 7.68 (m， IH), 7.78 - 7.84 (ra, 1H)， 8.31― 8.36 (m, IH), 9.30 - 9.38 (m, IH), 10.95 (s, IH) .

[実施例 6]

2- (2—アミノー 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸メチルの製造

2—アミノー 5—トリフノレオロメトキ、息香酸 44. 23 gをテトラヒドロフラン 10 0 OmLに'溶解した。グリシンメチノレエステノレ塩酸塩 27. 62 g、トリェチルァミン 22. 26 g、 1ーヒドロキシー 1, 2, 3—ベンゾトリァゾール水和物 33. 69 gを加えた後、 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド; を 42. 17 gカロえ、 30°Cで 6. 5時間させた。 ®S後、溶媒を下で留去し、 «渣に酢酸ェチル 100 OmL、水 100 OmLを加えて分液した。を 5%重曹水 100 OmLで 2 回洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで享纖した。有機溶媒を濃縮後、表題化合物を 62. 03 g 得た。

]H NMR (20 OMHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 3.67 (s, 3H), 3.96 (d, J= 5.7Hz, 2H), 6.73 (brs, 2H), 6.79 (d, /= 9. OHz, IH), 7.20 (dd, 9. OHz, 2.7Hz, IH), 7.56 (d, /= 2.7Hz, IH), 8.85 (t, /= 5.7Hz, IH)

[実施例 7] 2- ( 2—アミノー 5—トリフルォロメトキシベンズァミド）酢酸の製造

2— （2—アミノー 5—トリフルォロメトキシベンズアミド）酢酸メチノレ 43. 83 gをテトラヒドロフラン 150mL、メタノール 15 OmLに溶解し、氷浴下で 1M 水酸化ナトリウム水 ί鎌 18 OmLを加えた。氷浴下で 0. 5時間^ iSさせた後、激夜に酢酸ェチル 1500 m Lを加え、さらに 10 %クエン^k 150 OmLを添して激夜を中和した。分液後、を水 1500 で2回»し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。標溶媒を留去後、表題化合物を 40. 51 g得た。

^JH NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準） : δ 3.86 (d, ゾ = 5.9Hz' 2H), 6.71 (brs, 1H), 6.77 (d, /= 10.0Hz, 1H), 7.19 (dd, /= 10.0Hz, 2.1Hz, 1H), 7.55 (d, J= 2.1Hz, 1H), 8.74 (t, /= 5.9Hz, 1H), 12.61 (s, 1H)

[実施例 8]

(R) —3— [2— (2- tーブトキシカルボニルァミノ _ 5—トリフノレオ口メトキシベンズァミド）ァセトアミド] -1- (6—メチルインドール一 3—イノレメチル）ピロリジンの

(i?) 一 3— [2- ( 2— ί—ブトキシカルボニルァミノ _ 5—トリフルォロメトキシべンズアミド）ァセトアミド] ピロリジン 5. 07 g、 6—メチノレグラミン（グラミンは 3— ジメチルァミノメチルィンドールである。） 1. 98 gを 2—プロノくノーノレ 10 OmLに溶解し、 95°Cに加しながら下で溶媒を留去した。残渣に新たに 2—プロパノ一ルを ii¾し、再下で溶媒を留去した。この操作を 5回繰り返した。最後に得られた留去残渣に酢酸ェチル 100 m Lをカロえ、 1 M 水酸化ナトリウム水^ f夜 10 OmLでし、さらに飽和 10 OmLで 2回洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで MSを乾燥し、乾燥剤を ί戲リ後に β溶媒を«下で留去して表題化合物 6. 07 gを得た。

JH NMR (200MHz、 DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 1.46 (s, 9H), 1.48— 1.63 (ra, IH), 1.99 - 2.16 (jn, IH), 2.25 - 2.44 (m, 2H), 2.37 (s， 3H), 2.56 - 2.71 (m, 2H), 3.68 (s， 2H), 3.80 (d, J= 5.5Hz, 2H), 4.05— 422 (m, IH), 6.79 (d, /= 8.4Hz, IH), 7.09 - 7.12 (m, 2H), 7.46 (d, /= 8.1Hz, 3H), 7.51 - 7.56 (m, IH), 7.75 (d， /= 2.6Hz, IH), 8.13 (d, J= 7.0Hz, IH), 8.30 (d, /= 9.3Hz, IH), 9.05 (t， J= 5.5Hz, 1H)， 10.63 (brs, 1H)， 10.73 (brs, IH)

[実施例 9]

(R) —3— [2— (2—アミノー 5—トリフルォロメトキシべンズアミド）ァセトアミド] — 1一一（6—メチルインドール一 3ーィルメチル)—ピロリジンの製造 '

{R) —3— [2- (2- tーブトキシカルボニノレアミノ一 5—トリフルォロメトキシべンズァミド）ァセトアミド] — 1一 (6—メチルインドール一 3一ィルメチル）ピロリジン 6. 07 gに塩化水素 Zメタノ一ル裔夜（10%) 30 m Lを加え、 50 °Cで 2時間勝した。 2M 雄 12 OmL、酢酸ェチル 12 OmLを加え、分液した。水層に 2M 水酸化ナトリゥム水?厳 30 OmLをカ卩えて中和し、酢酸ェチノレ 1 2 OxnLで抽出した。有機層を飽和食 Uく 1 2 OmLで 2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。車 IJを濾別後、有機溶媒を »留去することで表題化合物の粗体を得た。これをさらに精製して化合物を 3. 49 g得た。

^JH NMR (20 OMHz、 DMS〇一d₆、 TMS基準） : δ 1.48 - 1.626¾ 1H), 1.99 - 2.15 (i¾ 1H), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.56— 2.69 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.75 (d, /= 5.9Hz, 2H), 406— 4.22 (m, 1H), 6.64 (brs, 2H), 6.76 (d, /= 9.2Hz, 1H), 6.79 (d, ゾ = 8.1Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.47 (d, /= 8.1Hz, 1H), 7.52 (d, /= 2.9Hz, 1H), 8.04 (d, f= 7.3Hz, 1H), 8.51 (t, /= 5.9Hz, 1H), 10.73 (brs, 1H)

[実施例 1 0]

(R) 一 3— [2— （2—アミノー 5—トリフルォロメトキシベンズアミド）ァセトアミド] 一 1一 ( 6——メチルインドール一 3—ィルメチル) ピロリジンの製造

(R) -3- [2— (2—アミノー 5—トリフルォロメトキシベンズアミド）ァセトアミド] ピロリジン · 1酢酸塩 3. O O g、 6—メチノレグラミン 1. 46 gを 2—プロ/、。ノーノレ 50mLに溶解し、 95°Cに加 |¾»しながら下で溶媒を留去した。残渣に新たに 2 —プロパノーノレをし、再下で溶媒を留去した。この操作を 7回繰り返した。最後に得られた留去残渣 4. 20 gに酢酸ェチノレ 42m Lを加え、 1M «84mLで抽出した。有翻を 1 M »で¾ ^し、あわせた水層に I'M 水酸化ナトリゥム水、赚 1 28 mLをカ卩えて中和した（pH=9— 1 0) 。酢酸ェチル 4 2 mLを加えて抽出し、 1 0%食 5 OmLで 2回»した。棚溶媒を ME下で留去し、表題化合物の粗体を得た。これをさらに精製して表題化合物 0. 50 gを得た。 ^]H NMR (200MHz, DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 1.48 - 1.62 (m, 1H)， 1.99 - 2.15 (m, IH), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.56 - 2.69 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.75 (d, 5.9Hz, 2H), 4.06— 4.22 (m, IH), 6.64 (brs, 2H), 6.76 (d, = 9.2Hz, IH), 6.79 (d, = 8.1Hz, IH), 7.12— 7.19 (m, 3H), 7.47 (d, /= 8.1Hz, IH), 7.52 (d， /= 2.9Hz, IH), 8.04 (d, /= 7.3Hz, IH), 8.51. (t, /= 5.9Hz, IH), 10.73 (brs, IH)

[実施例 1 1]

(R) -3- [2— （2—ァミノ一 5—トリフルォロメトキシベンズアミド）ァセトアミド] 一 1— ( 6—メチルィンドール一 3—ィルメチル) ピロリジンの製造

(R) —3— [2- (2—アミノー 5—トリフノレオロメトキシべンズアミド) ァセトアミド] 一 1—ベンジノレピロリジン; ¾塩 6. 1 6 g、 6—メチノレグラミン 3. 0 3 gを 2—プロパノールに溶解し、トリエチノレアミン 1. 79 gを加えて 80°Cで 7時間 ®Sさせた。反 • 応後、溶媒を留去し、濃繊渣に酢酸ェチノレ 20 OmL、水 20 OmLを加えて分液した。有聽を 2 M 1 2 OmLで分液し、水層にエタノーノレ 240 m Lを加えて? 夜を均一にした後に、 2M 水酸化ナトリウム 1 2 OmLを加えて中和した。生じた不溶物を濾別し、 «享¾¾することで表記化合物を 1. 70 g得た。

1H NMR (20 OMHz, DMSO— d₆、 TMS基準）： δ 1.48 - 1.62 (m, IH), 1.99 - 2.15 (m, IH), 2.28 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (s， 3H), 2.56 - 2.69 (m, 2H)， 3.33 (s, 2H), 3.75 (d, /= 5.9Hz, 2H), 406— 4.22 (ι¾ IH), 6.64 (brs, 2H), 6.76 (d, /= 9.2Hz, IH), 6.79 (d, ゾ = 8.1Hz, IH), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.47 (d, J= 8.1Hz, IH), 7.52 (d, J= 2.9Hz, IH), 8.04 (d, /= 7.3Hz, IH), 8.51 (d, /= 5.9Hz, 1H)， 10.73 (brs, IH)

[実施例 1 2] (i?) —2— （ f—ブトキシカルボ二/レアミノ）一 N— ( 1—ベンジルピロリジン一 3—ィル）ァセトアミドの '

(R) —1一べンジルー 3—ァミノピロリジン 100. 6 gをテトラヒドロフラン 200 OmLに溶解し、 V— Bo c—グリシン 1 NH 00. 0 g、 1—ヒドロキシー 1, 2， 3—ベンゾトリアゾール 81. 2 g、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩 1 14. 5 g、トリェチノレアミン 84 m Lを加えて 30 °Cで 3時間攪拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧下で留去し、水 800mL、酢酸ェチル 100 OmLを加えて分液した。有 βを飽和炭^ K素ナトリゥム水灘 80 OmL, ついで和食 ig? 80 OmL で洗浄した。各水層をまとめ、酢酸ェチル 80 OmLでさらに抽出し、全有漏を合わせて. 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を IE濃縮して表題化合物 179. 9 gを得た。

!H NMR (400MHz、 CHC 1₃— d) ： δ 1.45 (s, 9Η), 1.57 - 1.64 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m， 2H), 2.52 - 2.60 (m, 2H), 2.82 - 2.89 (ra, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.73 (d, /= 6.9Hz, 2H), 4.43— 447 (ra, 1H), 5.18 (s, 1H), 6.44 (d, /= 6.9Hz, 1H), 7.23— 7.35 (m, 5H)

[雄例 13]

(R) 一 2—— ( ί—ブトキシカルボニルァミノ）一 —ピロリジン一 3—ィルァセトアミドの製造

アルゴン雰囲気下、、 — 2— （ ί一ブトキシカルボニルァミノ）一 Ν— (1一べンジルピロリジン一 3—ィル）ァセトアミド 169. 0 gをエタノーノレ 80 OmUこ溶角した。エタノールで湿らせた 10%パラジウム炭素 24. 0 g (韋^ fi量）を加え、 Ri¾系内に水素ガスを通じながら 60°Cで ¾ϊ¾覺拌した。得られた液をセライト濾過し、濾液を » 濃 Τることにより ¾ 化合物の ft«物を得た。ここで得られた物を酢酸ェチル 1

50 m L力ら結晶ィ匕させることにより、表/題化合物 94. 7 gを得た。

JH NMR (400MHz、 DMSO— d₆) : δ 1.35 (s, 9Η), 1.42— 1.51 (ra, 1H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 2.46— 2.50 (ID, lH), 2.67— 2.75 (m, 1H), 2.78— 2.98 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.50 (s， 1H), 4.06 (d, /= 5.4Hz), 6.85 (t, /= 5.6Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.1Hz, 1H)

[実施例 14]

ェタノールで湿らせた 10 %パラジゥム炭素 24. 0 g (乾燥重量）に代えて 20 %7酸ィ匕パラジウム（Π) 炭素（50%wZw含水型） 620m gを用レヽ、 60。。に代ぇて20¾ で«攪拌した点を除き、実施例 13と同様にして (R) —2— （ —ブトキシカルボニルァミノ）一 V—ピロリジン一 3—ィルァセトアミド 2. 3 gを得た。

[実施例 15]

_(R) — 2— _ ( ί—ブトキシカルボニルァミノ） —Ν— [1- (インドールー 3—ィルメチル）ピロリジン一 3—ィル] ァセトアミドの製造

(R) —2— ( t—ブトキシカルボュノレアミノ ) —Λ—ピロリジン一 3—ィルァセトアミド 1. 96 gにインドーノレ 1. 06 gを酢酸 /1, 4—ジォキサン（1 ： 1混合溶媒） 20 m Lに溶かした溶液を加え、さらに 37 %ホルマリン 727 Lを加えて室温で一晩攪拌した。 ί嫌を E濃縮し、酢酸ェチル 50 m Lをカ卩え、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液で p H = 1 0に合わせて抽出操作を行い、水層をさらに酢酸ェチル 5 OmLで抽出した。得られた有 ¾ を飽和 5 OmLで洗い、無水硫酸ナトリウムで βし、濾過した濾液を宿して表題化合物 2. 7 5 gを褐色ァモルファスとして得た。

】H NMR (400MHz、 DMSO— d₆) ： δ 1.35 (s, 9H), 1.49 - 1.51 (m, 1H), 1.98 - 2.12 (ja, 1H)， 2.27 - 2.44 (m, 2H), 2.57 - 2.67 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.06 - 4.18 (ra, 1H)， 4.59 (s, IB), 6.79 (s, 1H), 6.93— 7.07 (ja, 2H), 7.80 (d, /= 7.4h, 1H), 7.59 (d， /= 7.4Hz, 1H), 10.88 (s, 1H)

[実施例 1 6]

(i?) 一 2— 一ブトキシカルボニルァミノ）一 N— [1一（6—メチルインドール一 3 ーィゾレメチル）ピロリジン一 3—ィノレ] ァセトアミド«¾の製造

(R) -2- 一ブトキシカルボニルァミノ）一TV—ピロリジン一 3—ィルァセトアミド 36. 50 gに 6—メチルダラミン 29. 6 5 gおよび 2—プロパノ一ル 50 OmLを加え、還流 ¾®で加纖拌し、？雄を留去した。ほぼ溶媒が留去し終わったところで 2—プロパス一ノレ 500 m 1を il¾卩し、さらに留去した。この操作を 3回繰り返した後、 «を下で留去した。 2—プロパノール 3 1 3m Lをカ卩え、さらに 2—プロパノ一ノレ 1 8 7mLに濃塩酸 1 3m Lを加えて調製した激夜を滴下撩拌し、そのままー晚静置した。析出した結晶を濾取し、窣燥して表題化合物の；物を得た。ここで得られた ft^物をメタノール 160 m Lに加 f ^容解し、さらに 2—プロパノール 1 6 0mLを加えて再結晶することにより、表題化合物 4 1. 0 1 gを得た。 ^JH NMR (200MHz、 DMSO— d₆) ： δ 1.37 (s, 9H)， 1.75 - 2.00 (m, IH), 2.00 - 2.20 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.85 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 3.60 (m, 4H), 4.20 - 4.60 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 6.90— 7.00 (m, IH), 6.93 (d， /= 7.0Hz, IH), 7.22 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.67 (d, J= 7.0Hz, IH), 8.19 - 8.34 (j¾ IH), 10.45 - 10.70 (m, 1H)， 11.32 (s, IH)

'

[雄例 17]

(i?) — 2—アミノー V— [1- (ィンドーノレ一 3—イノレメチル) ピロリジン一 3—ィノレ] ァセトアミドニの製造

(R) —2— ( ί—ブトキシカルボ-ルァミノ） —Ν— [1— (インド—ノレ一 3—ィルメチル）ピロリジン一 3 _ィル] ァセトアミド 2. 59 gをメタノーノレ 15mLに?容角军し、 4 M 塩ィは素 /1, 4ージォキサン溶液 15mLを加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残查に 1， 4—ジォキサン 3 OmLをカ卩えて洗レヽ、濾過して麵化合物 2. 40 gを茶色固体として得た。表題化合物の! ^は HP LC/MSを用いて同定した（98%) 。また分子量は次のとお,りであった。

ES I/MS m/e 273. 3 (M++H, C₁₅H₂₀N₄O) [実施例 18]

{R) 一 2— { [2—アミノー 5— （トリフルォロメトキシ）フエニル] カルボニルアミノ} -N- [1— (インドールー 3 _ィルメチル）ピロリジン一 3—ィノレ] ァセトアミドの製造 '

テトラヒドロフラン 5 OmLに (R) 一 2—アミノー iV— [1— (インド一ルー 3—ィルメチル）ピロリジン一 3—ィノレ] ァセトアミド «¾2. 27 g 5—トリフノレオロメトキシアントラ-ノレ酸 1. 40 g、 1—ヒドロキシー 1， 2, 3—べンゾトリアゾール 0. 9 4 g、 1—ェチノレー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド«^ 1. 33 g をカロえ、トリェチルァミン 2. 7 SmLを加えて室温で一覺拌した。冷水 50 m Lをカロえて生じた不藤を濾別し、麵化合物 1. 94 gを得た。

Ή NMR (40 OMHz、 CHC 1₃— d)： δ 1.57 - 1.68 (m, 1H), 2.22一 2.37 2H), 2.54 (dd， J: 8.2, 5.9 Hz, 1H), 2.71 (d, /= 8.2Hz, 1H), 2.96 - 3.01 (m, lH), 3.77 (d, J= 13.2Hz, 1H), 3.87 (d, 13.2Hz, 1H), 3.96 (d, /= 6.3Hz, 2H), 446— 4.48 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.50 (d, /= 6.3Hz, 1H), 6.63 (d, /= 8.9Hz, 1H), 6.85 (s， 1H), 7.08— 7.29 (m, ' 5H), 7.37 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.68 (d, /= 7.8Hz, 1H), 8.15 (s, 1H) [実施例 1 9]

(i?) 一 2— { [2—アミノー 5— (トリフルォロメトキシ) フエニル] カルボニルアミノ} -N- [1- (6—メチルインド一ノレ一 3—ィルメチル）ピロリジン一 3 ノレ] ァセトアミドの製造

(R) 一 2— （ ί一ブトキシカルボニルァミノ）一 Ν— [1- (6—メチルンド一ルー 3—イノレメチノレ）ピロリジン一 3 fノレ〕ァセトアミド 30. 22 gをメタノーノレ 1 5 Om Lに溶角し、 4M 塩化水素/ 1, 4—ジォキサン溶液 26. 8mLを加え、 50°Cで 1時間攪拌した。溶媒を «留去した後、テトラヒドロフラン 300mLを加えて溶解し、トリェチルァミン 2 7. 4mL、 5—トリフルォロメトキシアントラエル酸 1 5. 80 g、 1— ヒドロキシー 1, 2, 3—ベンゾトリァゾーノレ 1 0. 94 g、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩 1 3. 70 gを加えて 50 °Cで一!!^拌した。溶媒を豪留去し、 7X1 O OmL,酢酸ェチル 20 OmLを加えて分液し、水層より酢酸ェチル 20 OmLで抽出した。 ¾ を合わせ、 1M 水酸ィ匕ナトリゥム水裔夜 20 OmL、っレ、で飽和食: feK 20 OmLで»した。有を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を ME濃 ¾1 "ることによって得られた «成物を精製して表題化合物 1 7. 06 gを得た。

NMR (20 OMHz, DMSO— d₆) ： δ 1.45— 1.65 (in, 1H), 1.95— 2.20 (m, 1Ή), 2.28 - 2.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.61 — 2.69 On, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.75 (d， J= 5.5Hz, 2H), 4.05— 4.25 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.75 (d, /= 8.8Hz, 1H), 6.80 (d, /= 8.1Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.15 (d, 8.8Hz, 1H), 7.47 (d, /= 8.1Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.04 (d, 7= 7.3Hz, 1H), 8.51 (t, /= 5.5Hz, 1H), 10.72 (s, 1H)

[実施例 20]

(R) 一 2— ( f—ブトキシカルボニルァミノ） —N— [ 1 - (6—メチルインドール一 3 —イノレメチル）ピロリジン一 3—ィノレ] ァセトアミドー: の合成

15186

34

• 2HCI

(i?) ― 1一ベンジル一 3—ァミノピロリジン 100 gを酢酸ェチル 1350 m Lに溶解し、一 Bo c—グリシン 104. 2g、 1—ヒドロキシー 1， 2, 3 ίンゾトリァゾーノレ 72. 0 g、 1—ェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）力ノレボジィミド: »^ 1 15. 2 g、トリェチルァミン 84. 6mLを加えて室温で 5時間攪拌した。後に水 5 00 m Lを加えて分液した。有棚を 5 %炭素ナトリウム水裔夜 500mLで 2回、ついで 15%食¾50 OmLで洗浄した。 «物である ?)—2— （ί—ブトキシカルポニルァミノ） —Ν— ( 1一べンジルピロリジン一 3—ィル）ァセトアミドを含むはそのまま次のに供した。これに 10%PdZC 4. 8 gを加え、エタノーノレ 1. 0 Lを加えた。容器內を水素置換し 70°Cで 2時間攪拌した。濾過により P d/Cを除去し、エタノール 200 m Lで»した。溶液を豪下で約 1 / 3量まで濃縮し、（i?) 一 2—

( ί—ブトキシカルボニルァミノ）一 iV—ピロリジン一 3—ィルァセトアミドを含む?薪夜を得た。これはそのまま次のに供した。？鎌に 6—メチルダラミン 106. 7 gおよびトルエン 80 OmLをカ卩え、還流で 4 時間 ®Sさせた。 † 夜を P後、メタノーノレ 20 OmLを加えて 50°Cに加温し、濃塩酸 4 7mLとメタノーノレ 20 OmLの混合液を滴下した。さらに^夜を衝巟させ、 2—プロパノール 50 OmLを滴下した。溶液を 0°Cまで冷却し、析出した結晶を濾取した。収量 1 1 3. 2 g

'Ή NMR (200MHz、 DMSO— d₆)： δ 1.37 (s, 9H), 1.75— 2.00 (¾ IH), 2.00 - 2.20 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 2.85— 3.25 (ra, 2H), 3.25 - 3.60 (m, H), 4.20 - 4.60 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 6.90— 7.00 n, IH), 6.93 (d, /= 7. OHz, IH), 7.22 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.67 (d, /= 7.0Hz, IH), 8.19 - 8.34 (¾ IH), 10. 5 - 10.70 (m, IH), 11.32 (s, IH)

〔実施例 2 i]

(i?) 一 2— { [2—アミノー 5— （トリフルォロメトキシ）フエ二ノレ] カルボニルァミノ} 一 N— [1- (6—メチルインド一ルー 3—ィルメチル）ピロリジン一 3—ィル] ァセトアミドの合成 '

{R) 一 2— （ ί—プ、トキシカルボ二ルァミノ） —Ν— [1一（6—メチルインドール一 3—ィルメチル）ピロリジンー3—ィノレ] ァセトアミド 10. 57 gをメタノール 25mL で溶解し、 4M 塩化水素 /酢酸ェチル赚 26.. 8mLを加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 ®S液を冷却後、トリェチルァミン 37. 5 mL、酢酸ェチル 75 m Lを加えて溶解し、 5 —トリフノレオロメトキシアントラニル酸 4. 75 g、 1—ヒドロキシ一 1， 2， 3—ベンゾトリアゾール 3. 38 g、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩 4. 79 gを加えて室温で 2時間^させた。メタノーレ 25mL、酢酸ェチノレ 7 5mLを加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。をカロえて 3層に分離させ、 M をした後、残り 2層（中層、下層）にエタノール 6 2. .5mLを添卩した。これに水酸化ナトリゥム水? 夜を加えて、表記化合物 6. 58 gを得た。

^JH NMR (20 OMHz, DMSO— d₆)： δ 1.45— 1.65 (m, 1H), 1.95— 2.20 (m, 1H), 2.28 - 2.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.61一 2.69 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.75 (d, J= 5.5Hz, 2H), 405— 4.25 (m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.75 (d， J= 8.8Hz, 1H), 6.80 (d, /= 8.1Hz, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.15 (d, /= 8.8Hz, 1H), 7.47 (d, /= 8.1Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.04 (d, /= 7.3Hz, 1H), 8.51 (t, /= 5.5Hz, 1H), 10.72 (s, 1H) 産業上の利用分野 ' - 本発明によれば、ケモカイン受容体^:斉 IJとして有用な国際公開 9 9/25686号パンフレットに記載のァミノピロリジ ^導体を容易カゝっ安価に製造することができる。この製造法は、工業的製造法として設備面や操作面、難問題からも満足しうるものである。

また、本発明のアントラニル酸ァミ Kfl導体を製造中間体とすれば、カゝかるアミノピロリジ; 導体を容易に製造することができる。この化^)を経る製造法は、工業的製法として設備面や操作面、題からも満足しうるものである。また、本発明によれば、カゝかるァントラニル酸アミ ΪΙ導体自体も容易に製造することができる。

すなわち、本発明のアントラニル酸アミ導体は医薬品の製造中間体として用いられ、本発明の製法によって得られるァミノピロリジ導体は、医薬品として用いられる。

Claims

請求の範囲

1 - 下記式（ I ) で示される反応工程 1および ®S工程 2を含んでなるァミノピロリジ^導体またはその塩の製造法。ただし、 R¹および R ²がいずれも水素原子であるには^;工程 2は不要である。

( I )

式 ( I ) 中、

R ¹および R ²はそれぞ虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表し（この^、 R ¹と R ²がー緒になって環構造を形成していてもよい）、

R ³は水素原子または C 3— C₆アルキル基を表し、 ' R^{] 1}は水素原子、 C]— C₆アルキル基、または C₂— C₇アルカノイノレ基を表し、

Ri²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、および R ¹⁷はそれぞれ虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて!/、てもよい C j一 C _sアルキル基、ハロゲン原子で置換されてレ、てもよい Cュ一 C₆ァノレコキシ基、ヒドロキシ基、または C₂_C₇7ノレコキシカノレボェノレ基を表し、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶はそれぞれ虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてレヽてもよい C丄一 C ₆アルキル基、ハ口ゲン原子で置換されてレ、てもよい C — C ₆ アルコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。

2. R¹および R ²としてのァミノ基の保護基力メ.トキシカルボ-ル基、 ί，ブトキシカノレボニノレ基、ベンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基、ホルミル基、ァセチル基、ベンゾィノレ基、メチル基、ェチノレ基、ァリノレ基、ベンゼンスノレホニ/レ基、またはフタロイル基である請求項 1に記載の製造法。ここで、力かるァミノ基の保護基が芳香環を有するものである^、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、 c,— c₆アルキル基、 Ci一 c₆アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよレヽ。

3. ¹および R ²の一方が水素原子であり、他方が tーブトキシカルボニル基である請求項 1に記載の製造法。

4. 工程 1力ホルムァノげ、ヒド^ ft体をさせて 3位が無置換のィンドール誘導体をさせるものである請求項 1から 3のレ、ずれかに記載の製造法。

5. ホノレムァノヒド^ {面体が、ホルマリン、パラホルムァノヒド、およびトリオキサンからなる群から選ばれる一つまたは複数のものである請求項 4に記載の製造 ¾

6. 威工程 1力 3位にジァルキノレアミノメチル基を有するインドール誘導体を S¾させるものである請求項 1から 3のレ、ずれかに記載の製造法。

7. 工程 2が酸による加水 ¥によりアミノ基の保護基を除去するものである請求項 1から 6のレ、ずれかに記載の製造法。

8. ：反応工程 2が有機翻某中で塩ィ素を作用させるものである請求項 1から 6のレ、ずれかに記載の製造法。

9. 下記式 (Π) で示される縮合工程を含んでなる、ァミノピロリジ / t導体またはその塩の製造法。ここで、詉宿合工程は、非プロトン性溶媒中で縮合剤を用レ、てアントラ- ル麵導体を作用させるものである。

(Π)

式（Π) 中、

R³は水素原子または C — C₆アルキル基を表し、

R¹¹は水素原子、 C】一 C₆アルキル基、または C₂— C₇アルカノィル基を表し、

R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R.¹⁶、および R ¹⁷はそれぞ l虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい C！一 C ₆アルキル基、ハロゲン原子で置換されてレ、てもよい C J 一 C₆アルコキシ基、ヒドロキシ基、または C₂— C₇アルコキシカルボ二ル基を表し、 R ²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ^{2 6}はそれぞれ虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい C！— C ₆アルキル基、ハ口ゲン原子で置換されていてもよい C ,一 C ₆ ァノレコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。

1 0. 縮合剤が 1 , 3—ジシク口へキシルカルボジィミド、ィソブチルク口口ホルメ一トビバリン酸ク口リド、ィソ吉草酸ク口リド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチノレアミノプロピル）カルボジイミド、 1—シクロへキシルー 3—モルホリノェチルカルボジイミド、 1ーシク口へキシルー 3 - (4ージェチルァミノシク口へキシノレ）力ルポキシィミド、 N, W — カルボ-ルジイミダゾ一ル、 2—クロ口一 1 , 3—ジメチノレイミダゾリニゥムクロリド、およびクロロギ酸ィソブチルからなる群から選ばれる一つまたは複数のものである請求項 9に記載の製造法。

1 1 . 縮合剤が 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩 β である請求項 9に記載の製造 ¾ο '

1 2. |¾宿合工程において、さらに ρ—ニトロフエノーノレ、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタノレイミド、 1—ヒドロキシー 1 , 2 , 3—ベンゾトリァゾーノレ、 3—ヒドロキシ一4—ォキソ一3 , 4—ジヒドロー 1 , 2 , 3—ベンゾトリアジン、 TV—ヒドロキシ一 5—ノルボルネンー 2 , 3—ジカルボン酸ィミド、および 2—ヒドロキシィミノー 2—シァノ酢酸ェチルエステルからなる群から選ばれる一つまたは複数の添口剤を用レ、る請求項 9から 1 1のいずれかに記載の製造法。

1 3. 宿合工程にぉレヽて、さらに 1ーヒドロキシ一1 , 2 , 3—ベンゾトリアゾールを添剤として用いる請求項 9から 1 1のいずれ力に記載の製造法。

1 4. 言 ¾|合工程において、さらにトリェチルァミンを用いる請求項 9から 1 3のいずれかに記載の製造法。

1 5 . 下記工程 4で示される脱保護工程をさらに含んでなる、請求項 9から 1 4のレずれかに記載の製造法。

式中、 R³、 R"、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R²⁶およびは ΙίΠΒ^式 (Π) における定義と同じである。 R ⁵および R ⁶はそれそ、虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表す（この、 R⁵と R⁶がー緒になって環構造を形成していてもよレ、）。ただし、 R ⁵および R ⁶が同時に水素原子であることはない。

16. 該^ &工程 4力 \ 有機溶媒中で塩化水素を作用させるものである請求項 15に記載の製造法。

17. 下記 S ^工程 3で示されるインドール誘導体の導入工程をさらに含んでなる、請求項 15または 16に記載の製造法。

反応工程 4

式中、 R³、 R⁵、 R⁶、 R"、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶はiiia定義と同じである。

18. 該 J¾S工程 3力ホノレムァノげ、ヒド面体の下に 3位が無置換のィンドール誘導体を ®¾させるものである請求項 17に記載の製造法。

19. ホノレムアノ^ヒド面体がホノレマリンである請求項 18に記載の製造 ¾>

2 0. 該反応工程 3が、 3位にジアルキルァミノメチル基を有するィンドール誘導体を反応させるものである請求項 1 7に記載の製造法。

2 1 . 下記 ®S工程 2で示されるベンジル基の除去工程をさらに含んでなる、請求項 1 7 から 2 0のレ、ずれかに記載の製造法。

反応工程 2

反応工程 3

反応工程 4

式中、 R³、 R⁵、 R⁶、 ¹¹、 R¹²、 R¹⁴、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²³、 R²⁴、 ^R25、および R ²⁶は魔己定義と同じである。

2 2 · 該^□：程 2が、パラジゥム触下で水素源を用レ、るものである請求項 2 1に記 ftの製造法。

2 3 . 水素源、が水素ガスである請求項 2 2に記載の製造法。

2 4. 下首 6 &ェ程 1で示されるァミノ β導体との縮合工程をさらに含んでなる、請求項 2 1から 2 3のレ、ずれかに記載の製造法。

反応工程 1

反応工程 2

反応工程 3

反応工程 4

式中、 R³、 R⁵、 R⁶、 R】'、 R¹²、 R】⁴、 R¹⁵、 R^{] 6}、 R^{] 7}、 R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶は tfit己定義と同じである。

25. 該 j¾¾工程 1におレ、て、 1 , 3—ジシク口へキシルカルボジィミド、ィソブチルクロロホルメート、ビバリン酸クロリド、ィソ吉草酸ク口リド、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カノレポジィミド、 1ーシク口へキシルー 3一モルホリノェチノレカルボジィミド、 1ーシク口へキシノレ一 3 - (4—ジェチルァミノシク口へキシル）カノレボキシィミド、 N, N' —カルボニルジイミダゾール、 2—クロロー 1， 3—ジメチルイミダゾリ- ゥムクロリド、およびクロロギ酸イソブチルからなる群から選ばれる一つまたは複数のものを縮合剤として用レ、る請求項 24に記載の製造去。

26. 該工程 1において、 1ーェチルー 3 _ (3—ジメチノレアミノプロピル)'カルボジィミドを縮合剤として用いる請求項 24に記載の製造法。

27. 該反応工程 1において、さらに p—-トロフエノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタノレイミド、 1ーヒドロキシ一 1， 2, 3—べンゾトリァゾーノレ、 3—ヒドロキシー 4一ォキソ一3, 4—ジヒドロー 1, 2, 3—べンゾトリアジン、 —ヒドロキシー 5—ノルボルネン一2, 3—ジカルボン酸イミド、および 2—ヒドロキシイミノー 2—シァノ酢酸ェチルエステルからなる群カゝら選ばれる一つまたは複数のものを添力 B剤として用いる請求項 24から 26のレ、ずれかに記載の製造法。

28. 該^ Q1程 1において、さらに 1—ヒドロキシー 1, 2， 3—ベンゾトリアゾールを添剤として用いる請求項 24から 26のレ、ずれかに記載の製造法。

29. 該程 1において、さらにトリエチルァミンを用いる請求項 24から 28のいずれかに記載の製造法。

30. R ⁵および R ⁶としてのァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、 ί—ブトキシカルボ二ノレ基、ベンジルォキシカルポニル基、ァリルォキシカルボニル基、ホルミノレ基、了セチル基、ベンゾィノレ基、メチル基、ェチル基、ァリル基、ベンゼンスノレホニノレ基、または . フタロイノレ基である請求項 1 5力 2 9のレ、ずれかに記載の製造法。ここで、力かるァミノ基の ί呆護基が芳香環を有するものである、その芳香環はひとつまたは複数の二ト口基、ァミノ基、 C ]一 C₆アルキル基、 C — C eアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。 .

3 1 . R ⁵および R ⁶の一方が水素原子であり、他方が ί—ブトキシカルボ-ノレ基である請求項 1 5から 2 9のレヽずれかに記載の製造法。

3 2. R³が水素原子である請求項 1から 3 1のいずれ力に記載の製造法。

3 3. R "、 R ^{1 2}、 R ^{1 4}、 R ^{1 5}、および R ^{1 7}がいずれも水素原子である請求項 1から 3 2 のレ、ずれ力こ記載の製造

3 4. R ^{1 6}がメチル基である請求項 1から 3 3のレヽずれかに記載の製造法。

'

3 5. R²³、 R²⁴、および R²⁶がいずれも水素原子である請求項 1から 3 4のいずれかに記載の製造法。

3 6 . R ^{2 5}がトリフルォロメトキシ基である請求項 1力ら 3 5のレヽずれかに記載の製造法。

3 7. 下記式 (ΠΙ) で表される化合物またはその; &

式（m) 中、 R ¹および R ²はそれぞ虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表し（この、 R ¹と R ²が一緒になつて環構造を形成してレ、てもよレ、）、

R ³は水素原子または Cュ— C ₆アルキル基を表し、

R⁴は水素原子または C J一 C ₆アルキル基を表し、

R^{2 3}、 R ²⁴、 R ^{2 5}、および R ²⁶はそれぞ;^虫立に水素原子、ノヽロゲン原子、ノ、ロゲン原子で置換されていてもよい C 一 C ₆アルキル基、ハ口ゲン原子で置換されてレ、てもよい C ]— C ₆ ァノレコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。

3 8 . R ¹および R ²としてのァミノ基の保護基が、メトキシカルボ-ル基、 —ブトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基、ホノレミノレ基、ァセチル基、ベンゾィル基、メチノレ基、ェチノレ基、ァリル基、ベンゼンスノレホニノレ基、またはフタロイノレ基である請求項 3 7に記載の化合物またはその:^ ここで、かかるァミノ基の保護基が芳香環を有するものである、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、ァミノ基、 C i— C ₆アルキル基、一 C ₆アルコキシ基、またはノヽロゲン原子で難されていてもよい。

3 9 . R ¹および R ²のうち一方が水素原子であり、他方が水素原子、 t—ブトキシカルボ -ル基、またはべンジルォキシカルボュル基である請求項 3 7に記載の化合物またはその;

4 0. R³が水素原子である請求項 3 7から 3 9のレヽずれ力 4こ記載の化合物またはその

4 1 . R ⁴が水素原子である請求項 3 7力ら 4 0のいずれかに記載の化合物またはその；^

4 2. R ^{2 3}、 R ²⁴、および R ^{2 6}カいずれも水素原子である請求項 3 7から 4 1のレヽずれかに記載の化合物またはその '

4 3 . R ^{2 5}がハロゲン原子で置換されている d— C ₆アルコキシ基である請求項 3 7から 4 2のいずれかに記載の化合物またはその

44. R ²⁵がトリフノレオロメトキシ基である請求項 37から 42のレヽずれかに記載の化合物またはその ¾o ·

45. 下記反応式 (IV) で表される工程を含んでなる、アントラ二ル酸ァミ導体またはその塩の製造法。

NHつ CHR³CO,R⁴

(IV)

式（IV) 中、 '

R¹および R ²はそれぞ虫立に水素原子またはァミノ基の保護基を表し（この、 R¹と R ²がー緒になって環構造を开成していてもよい）、

R ³は水素原子または C！一 C ₆アルキル基を表し、

R ⁴は水素原子または C !-C₆ァノレキノレ基を表し、

R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶はそれぞ; |T虫立に水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい C]一 C ₆アルキル基、ノ、ロゲン原子で置換されていてもよい C — C ₆ ァノレコキシ基、またはヒドロキシ基を表す。

46. 下記^ S式第一段の工程をさらに含んでなる、請求項 45に記載の製造法。

式中、 R R\ R³、 R R²³、 R²⁴、 R²⁵、および R ²⁶は歸己定義に同じ。

47. R¹および R²としてのァミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、 ίーフ、 'トキシカルボニル基、ベンジノレ才キシカル'ボニノレ基、ァリノレォキシカルボニル基、ホノレミノレ基、ァセチノレ基、ベンゾィノレ基、メチノレ基、ェチノレ基、ァリル基、ベンゼンスルホ-ル基、またはフタロイノレ基である請求項 45または 46に記載の製造法。ここで、カゝかるアミノ Sの保護基が芳香環を有するものである、その芳香環はひとつまたは複数の二トロ基、アミノ基、 C】一 C₆アルキル基、 C!— C₆ァノレコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。

48. R ¹および R ²のうち一方が水素原子であり、他方が水素原子、 tーブトキシカルボニル基、またはペンジノレオキシカルボ-ル基である請求項 45または 46に記載の製造法。

49. R ³が水素原子である請求項 45力ら 48のレヽずれかに記載の製造法。

50. R²³、 R²⁴、および R²⁶がいずれも水素原子である請求項 45から 49のいずれかに記載の製造法。

51. R²⁵がハロゲン原子で置換されている一 C₆アルコキシ基である請求項 45から 50のいずれかに記載の製造法。

52. R²⁵がトリフルォロメトキシ基である請求項 45から 50のいずれ力に記載の製造法。