JP2005112803A - アセトアミドピロリジン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】ケモカイン受容体拮抗剤の製造中間体として有用なアセトアミドピロリジン誘導体の製造方法を提供する。
【解決手段】下記式で示されるアセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。
【化１】


Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはＲ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよいアミノ基の保護基；Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、ヒドロキシル基；Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。
【選択図】なし

Description

本発明は、アセトアミドピロリジン誘導体の製造法に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の合成に有用な製造中間体の製造法に関する。

ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（非特許文献１参照）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（非特許文献２参照）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（特許文献１参照）。

こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有する誘導体ではアセトアミドピロリジン骨格を有するものが好適例として多いため、ケモカイン受容体拮抗作用をもつ化合物を幅広く取得するために、そのような合成中間体を効率よくまた大量合成に適した方法で製造することが求められていた。

そのようなアセトアミドピロリジンを得るための製造法としては、特許文献１および特許文献２に類似する構造をもつ化合物の製造例が示されている。しかし、それらで開示されている製造法では、ピロリジンの側鎖に有用な置換基を導入する場合の製造法としては簡便ではなく、また開示されている反応例が必ずしも大量合成に向いているとはいえなかった。

国際公開９９／２５６８６号パンフレット 特表２００１−５００８９１号公報 アレルギー・免疫、１９９９、 第６巻、１１号 Schwarz, M.K.ら、Exp. Opin. Ther. Patents、1999、9、1471

本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤である特許文献１に記載の化合物群の製造中間体として有用なアセトアミドピロリジン誘導体を簡便に、また工業的に製造する方法を提供することである。

本発明は、下記式で示される縮合工程（第一工程）および脱保護工程（第二工程）を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法である。

式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表し、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。

ここで、該縮合工程は、非プロトン性溶媒中、縮合剤を用いて１−ベンジル−３−アミノピロリジンを作用させるものであり、該脱保護工程は、還元的に、もしくは酸による加水分解により、アミノ基の保護基を除去するものである。

ただし、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である場合には、該脱保護工程は不要であるから、本発明は上記式で示される縮合工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法となる。
また、このようにして得られるアセトアミドピロリジン誘導体はピロリジン環上に不斉炭素があるため、光学異性体が存在しうるが、Ｒ体、Ｓ体のいずれの製造法も、それらの混合物の製造法も本発明に含まれる。

本発明によれば、アセトアミドピロリジン誘導体を簡便に製造することができる。かかる製造法は、工業的製法として設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。本発明で製造されるアセトアミドピロリジン誘導体を用いれば、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群を容易に製造することができる。

前記式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。かかるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、およびフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ^１およびＲ^２としては、水素原子、ｔ−ブトキシカルボニル基、またはベンジルオキシカルボニル基であることが好ましい。

前記式中、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表す。かかるＲ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１６としては水素原子が好ましく、Ｒ^１５としてはハロゲン原子で置換されていているＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、なかでもトリフルオロメトキシル基が好ましい。

前記式中、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表すが、Ｒ^３としては水素原子が好ましい。

本発明の製造方法における第一工程は、アントラニル酸アミド誘導体またはその塩とベンジルアミノピロリジンを縮合させる工程である。これは、非プロトン性溶媒中、縮合剤を用いて１−ベンジル−３−アミノピロリジンを作用させることにより反応が進行する。

かかる非プロトン性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エステル類、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム、および塩化メチレンが挙げられる。なかでも、工業的製法の観点からはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および酢酸エチルが好ましく挙げられ、特にテトラヒドロフランまたは酢酸エチルが好ましい。

また、縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、およびクロロギ酸イソブチルが挙げられるが、なかでも１−エチル−３−ジメチルアミノプロルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、および１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノ）カルボキシイミドが好ましく挙げられ、特に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩が好ましい。なお、本明細書におけるカルボジイミド試薬には、その塩酸塩も含まれる。

この工程では、反応の促進や収率の向上のための添加剤を共存させることが好ましい。かかる添加剤としては、ｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルが挙げられるが、なかでもヒドロキシコハク酸イミドや１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールが好ましい。こうした添加剤は、通常０．１−１．０当量加えられる。０．１−０．２当量の１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを用いることがより好ましい。

さらに、アミド化工程に用いるアミン類が塩酸塩である場合には、生成する塩化水素を除いて反応を促進するために塩基性添加物を共存させることが好ましい。これは上記添加剤とともに用いることができる。かかる塩基性添加剤としては、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリンが挙げられる。特にトリエチルアミンが好ましい。

本発明の製造方法における第二工程は脱保護工程である。そのひとつは、還元的にアミノ基の保護基を除去する工程である。保護基が例えばベンジルオキシカルボニル基の場合は、この保護基とアミノピロリジンのベンジル保護基を同時に除去することができるので好適であるが、反応試剤や反応条件は、当業者なら保護基の種類に応じて適宜決定することができる。

そのような反応例として、例えば５−２０％パラジウム炭素、２０％水酸化パラジウム（II）炭素などのパラジウム触媒存在下、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒中、水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどを水素源として、還元的にアミノ基の保護基を除去する方法が挙げられる。水素源としては、特に水素ガスが好ましい。

また反応効率を良くするために塩酸や酢酸などの酸を添加してもよい。このように酸を添加して反応を行った場合には、精製法の手順により生成物は対応する塩として得られる場合もある。また用いるパラジウム触媒は乾燥品または含水品のいずれも使用できるが、工業製法上の安全性を考慮すると含水品を用いるのが望ましい。

他の脱保護工程は、酸による加水分解工程である。アミノ基の保護基として、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を用いた場合には、有機溶媒中、塩酸、塩化水素／ジエチルエーテル溶液、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液、塩化水素／メタノール溶液などの塩化水素溶液またはトリフルオロ酢酸などを添加することにより除去することもできる。特に、塩化水素／１，４−ジオキサン溶液あるいは塩化水素／メタノール溶液を用いる場合が好ましい。

この場合はさらに還元的にアミノピロリジンのベンジル基を除去する必要があるが、これら脱保護の順序は問わない。すなわち、先に還元的にベンジル基を除去した後、加水分解によりアミノ基の保護基を除去してもよい。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。

［実施例１］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジンの製造

２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミド−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸１８．９ｇをテトラヒドロフラン２００ｍＬに溶解し、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン８．８ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール１．５３ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０．５ｇを加えて３０℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル４００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬを加えて分液し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム２００ｍＬで洗浄し、さらに飽和食塩水２００ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、乾燥剤をろ別し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物２４．３６ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.46 (s, 9H), 1.53 - 1.67 (m, 1H), 2.03 - 2.18 (m, 1H), 2.29 - 2.45 (m, 2H), 2.55 - 2.69 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.82 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.09 - 4.25 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 5H), 7.54 (dd, J = 9.2Hz, 2.6Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.6Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.6Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.2Hz, 1H), 9.08 (t, J = 5.5Hz, 1H), 10.64 (s, 1H)

［実施例２］
（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジンの製造

１０％パラジウム炭素２．１８ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン１０．９２ｇにエタノール１００ｍＬを加え、酢酸１．１７ｍＬ（１当量）を添加した後、反応系内に水素ガスを通じながら６０℃で終夜攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物１０．１３ｇを１酢酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.47 (s, 9H), 1.48 - 1.64 (m, 1H), 1.78 - 2.02 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 11.4Hz, 4.4Hz, 1H), 2.74 - 3.01 (m, 3H), 3.83 (brs, 2H), 4.07 - 4.21 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 9.2Hz, 2.9Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.9Hz, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 9.2Hz, 1H), 9.15 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H)

［実施例３］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジンの製造

（Ｒ）−３−［２−（２−t−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン５．４０ｇに塩化水素／メタノール溶液（１０％）３０ｍＬを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル１００ｍＬおよび水１５０ｍＬを加えて分液した。有機層を１Ｍ塩酸で抽出し、合わせた水層に１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を１０％食塩水１００ｍＬで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過後、有機溶媒を濃縮して表題化合物３．６２ｇを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.50 - 1.65 (brm, 1H), 1.99 - 2.21 (brm, 1H), 2.22 - 2.51 (brm, 2H), 2.51 - 2.73 (brm, 2H), 3.56 (brs, 2H), 3.76 (d, J = 5.9Hz, 2H), 4.07 - 4.27 (brm, 1H), 6.65 (brs, 2H), 6.75 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.16 (brd, J = 8.8Hz, 1H), 7.20 - 7.38 (brm, 5H), 7.53 (brs, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 1H), 8.49 - 8.59 (m, 1H)

［実施例４］
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジンの製造

１０％パラジウム炭素１．３５ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン６．７５ｇにエタノール４０ｍＬを加え、酢酸０．８９ｍＬ（１当量）を添加した後、反応系内に水素ガスを通じながら４０℃で２４時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物６．１６ｇを１酢酸塩として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.50 - 1.63 (m, 1H), 1.84 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 2.60 (dd, J = 4.8Hz, 11.4Hz, 1H), 2.75 - 3.01 (m, 3H), 3.77 (d, J = 5.5Hz, 2H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 6.65 (brs, 2H), 6.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.17 (brd, J = 8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.5Hz, 1H), 10.73 (brs, 1H)

［実施例５］
（Ｒ）−３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン塩酸塩の製造

２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）酢酸７．８０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．１１ｇ、（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン３．６７ｇ、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール２．８１ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．９９ｇを加えて３０℃で３時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル２００ｍＬおよび水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を水２００ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別し、減圧濃縮した。得られた残渣に４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液を１０．３ｍＬ加え、塩酸塩を析出させた。これをろ別して減圧乾燥させることで表題化合物を７．８４ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.78 - 2.40 (m, 2H), 2.90 - 3.60 (m, 4H), 3.80 - 3.94 (m, 2H), 4.30 - 4.50 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.34 - 7.52 (m, 8H), 7.56 - 7.64 (m, 3H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 8.28 - 8.43 (m, 1H), 8.51 - 8.66 (m, 1H), 9.13 - 9.28 (m, 1H), 10.92 - 10.95 (m, 1H), 11.00 - 11.30 (brs, 1H)

[実施例６]
（Ｒ）−３−［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］ピロリジン塩酸塩の製造

１０％パラジウム炭素１．５４ｇ、（Ｒ）−３−［２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）アセトアミド］−１−ベンジルピロリジン塩酸塩７．７０ｇにエタノール６０ｍＬを加え、反応系内に水素ガスを通じながら８０℃で４時間攪拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して表題化合物を４．６８ｇ得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ基準）：δ 1.86 - 2.00 (m, 1H), 2.06 - 2.28 (m, 1), 2.94 - 3.40 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.28 - 4.40 (m, 1H), 6.76 - 6.82 (m, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.58 - 7.68 (m, 1H), 8.40 - 8.52 (m, 1H), 8.62 - 8.76 (m, 1H), 9.20 - 9.58 (brs, 2H)

本発明の製造方法によって得られるアセトアミドピロリジン誘導体は、医薬品の製造中間体として用いられる。

Claims (17)

1. 下記式で示される縮合工程および脱保護工程を含んでなる、アセトアミドピロリジン誘導体またはその塩の製造法。ただし、Ｒ^１およびＲ^２がいずれも水素原子である場合には、該脱保護工程は不要である。
   
   式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ^１とＲ^２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、およびＲ^１６はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはヒドロキシル基を表し、Ｒ^３は水素原子またはＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。
   ここで、該縮合工程は縮合剤を用いて１−ベンジル−３−アミノピロリジンを作用させるものであり、該脱保護工程は、還元的に、もしくは酸による加水分解により、アミノ基の保護基を除去するものである。
2. アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１に記載の製造法。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
3. Ｒ^１およびＲ^２の一方が水素原子であり、他方がｔ−ブトキシカルボニル基もしくはベンジルオキシカルボニル基である請求項１に記載の製造法。
4. Ｒ^１３、Ｒ^１４、およびＲ^１６が水素原子である請求項１から３のいずれかに記載の製造法。
5. Ｒ^３が水素原子である請求項１から４のいずれかに記載の製造法。
6. Ｒ^１５がハロゲン原子で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルコキシル基である請求項１から５のいずれかに記載の製造法。
7. Ｒ^１５がトリフルオロメトキシル基である請求項１から５のいずれかに記載の製造法。
8. 縮合剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、イソブチルクロロホルメート、ピバリン酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−モルホリノエチルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボキシイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、またはクロロギ酸イソブチルである請求項１から７のいずれかに記載の製造法。
9. 縮合剤が１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である請求項１から７のいずれかに記載の製造法。
10. 縮合工程において、さらにｐ−ニトロフェノール、ヒドロキシコハク酸イミド、ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、および２−ヒドロキシイミノ−２−シアノ酢酸エチルエステルからなる群から選ばれた添加剤を用いる請求項１から９のいずれかに記載の製造法。
11. 添加剤が１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールである請求項１０に記載の製造法。
12. 縮合工程において、さらに塩基性添加物を用いる請求項１から１１のいずれかに記載の製造法。
13. 塩基性添加物がトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである請求項１２に記載の製造法。
14. 脱保護工程が、還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１３のいずれかに記載の製造法。
15. 脱保護工程が、パラジウム触媒存在下で、水素ガス、ギ酸、またはギ酸アンモニウムを水素源として還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１３のいずれかに記載の製造法。
16. 脱保護工程が、パラジウム触媒存在下で、水素ガスを水素源として還元的にアミノ基の保護基を除去するものである請求項１から１３のいずれかに記載の製造法。
17. 脱保護工程において、さらに塩酸または酢酸を用いる請求項１４から１６のいずれかに記載の製造法。