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WO2005082335A1 - 点眼剤 - Google Patents

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Publication number
WO2005082335A1
WO2005082335A1 PCT/JP2005/002899 JP2005002899W WO2005082335A1 WO 2005082335 A1 WO2005082335 A1 WO 2005082335A1 JP 2005002899 W JP2005002899 W JP 2005002899W WO 2005082335 A1 WO2005082335 A1 WO 2005082335A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
weight
eye drop
crotamiton
present
manufactured
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/002899
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shin Sugimoto
Makoto Kanebako
Original Assignee
Kowa Company., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company., Ltd. filed Critical Kowa Company., Ltd.
Publication of WO2005082335A1 publication Critical patent/WO2005082335A1/ja

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    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained-release eye drop suitable for a poorly water-soluble drug, in which the efficacy of the drug lasts for a long time, and is uniform and stable.
  • ophthalmic solutions may not maintain their medicinal effects for a long time if the administered drug is expelled from the eye in a short time.
  • intraocular pressure increases due to a decrease in drug efficacy, and the expected therapeutic effect may not be sufficiently obtained. Therefore, it may be desirable for eye drops to have a long lasting effect.
  • studies have been conducted on sustained-release ophthalmic solutions in which the drug is stored in the eye such as the conjunctival sac for a long time and gradually released therefrom.
  • Aqueous gel ophthalmic solution containing a group-containing polymer or an ethylene-maleic anhydride polymer Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-506588, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-215518
  • a drug adsorbed on a lactic acid copolymer and released into the vitreous body There are reports of intraocular carrier preparations (plugs) (JP-A-9-155555) and emulsion drops (WO97Z05882 and WO98Z30221).
  • aqueous gel ophthalmic solutions are difficult to sterilize, so that germs grow quickly and eye drops are not easy due to the high viscosity of the formulation.
  • Intraocular implants, once implanted, have a sustained effect for several months, but have problems such as requiring surgical operation for implantation.
  • an oil such as liquid paraffin
  • a surfactant such as a phospholipid may be blended (WO97 / 05882, WO98 / 30221 international pamphlet), or a fat such as silicone, a water-soluble bur polymer, and a thickener may be blended (Table 2000-507231). Publication).
  • the present inventors have conducted various studies in order to find a uniform and stable eye drop that has a long-lasting effect of the drug, has a viscosity that allows easy instillation, and has low irritation to the mucous membrane of the eye. As a result, they have found that the above-mentioned properties can be satisfied with an emulsion type ophthalmic solution containing a poorly water-soluble drug, castor oil, methylcellulose, water, and a solvent selected from benzyl alcohol and Z or crotamiton.
  • the present invention provides a poorly water-soluble drug 0.05-1% by weight, castor oil 0.1-8% by weight, methylcellulose 0.1-2% by weight, water 80-99% by weight, and benzene. It is intended to provide an emulsion type ophthalmic solution containing 0.1 to 8% by weight of a solvent selected from zyl alcohol and / or crotamiton.
  • the eye drop of the present invention is an emulsion type eye drop containing a poorly water-soluble drug as an active ingredient.
  • ophthalmic solution includes an ophthalmic solution composition and a preparation in which the composition is contained in a container suitable for instilling.
  • the poorly water-soluble drug used in the present invention is a drug having a saturated concentration in water at 20 ° C of 0.001 g / mL (0.1%) or less and suitable for administration by eye drops.
  • anti-inflammatory agents such as glaucoma's therapeutic agents for ocular hypertension such as nipradilol, isopropyl unoprostone, latanoprost, epinephrine as a decongestant, berberine chloride as an anti-inflammatory astringent, etc.
  • Antibacterial agents such as retinol palmitate and tocopherol acetate Sulfamethoxazole that, Surufuisokisazo Lumpur, norfloxacin, etc., lidocaine hydrochloride and the like is a local anesthetic, a cataract treating agent pirenoxine like, Renien the like to a ⁇ conformance improving agent.
  • Castor oil used in the present invention is a fatty oil obtained by squeezing castor seeds, and a commercially available product can be used. Examples of commercially available products include castor oil of the Japanese Pharmacopoeia (manufactured by Nikko Pharmaceutical Co., Ltd.). The content of castor oil is preferably 0.1 to 8% by weight, more preferably 17 to 17% by weight, particularly preferably 16 to 16% by weight, based on the total weight of the ophthalmic solution.
  • Methylcellulose used in the present invention is a methyl ether of cellulose, and a commercially available product can be used.
  • Commercially available products include, for example, Metroze SM-4, Metroze SM-15, Metroze SM_25, Metroze SM_100, Metroze SM_400, Metroze SM_1500, Metroze SM_4000, Metroze SM_8000 (manufactured by Shin-Etsu Irigaku Kogyo Co., Ltd.), Methosenor A ( Dow Chemical Co., Ltd.) and Marporose M (all from Matsumoto Yushi Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the absolute viscosity of methylcellulose is preferably 110 mPa's, more preferably 580 mPa's, particularly preferably 1060 mPa's under the condition of a 0.5% aqueous solution at 25 ° C.
  • the blending amount of methylcellulose is preferably 0.1 to 2% by weight, more preferably 0.2 to 1% by weight, and particularly preferably 0.3 to 0.8% by weight based on the total weight of the eye drop composition. %.
  • the amount of water used in the present invention is preferably from 80 to 99% by weight, more preferably from 82 to 97% by weight, and particularly preferably from 84 to 95% by weight, based on the total weight of the eye drop composition.
  • benzinole alcohol used in the present invention a commercially available product can be used.
  • examples of commercially available products include benzyl alcohol I (manufactured by Takasago International Corporation).
  • crotamiton used in the present invention, a commercially available product can be used.
  • Commercially available products include, for example, crotamiton (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.).
  • Benzyl alcohol and crotamiton are solvents that dissolve poorly water-soluble drugs, and may be used alone or together. When benzyl alcohol and crotamiton are used together, their mixing ratio is arbitrary.
  • the amount of benzyl alcohol and / or crotamiton is preferably 0.1 to 8% by weight, more preferably 17 to 17% by weight, and particularly preferably 117 to 16% by weight, based on the total weight of the ophthalmic solution. % By weight.
  • the eye drop composition of the present invention may deviate from the object of the present invention.
  • the pharmaceutical additives include, for example, inorganic salts, buffers, isotonic agents, chelating agents, stabilizers, pH regulators, preservatives, antioxidants and the like.
  • inorganic salts examples include sodium chloride, potassium salt, potassium salt, calcium salt, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, dried sodium carbonate, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, and the like. Potassium dihydrogen phosphate and the like are included, and the blending amount thereof is preferably 0.1% by weight based on the total amount of the composition.
  • buffer examples include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, epsilon aminocaproic acid, and aspartate.
  • the compounding amount is preferably 0 to 2% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • Examples of the tonicity agent include sugars such as glucose, trehalose, ratatose, fructose, mannitol, xylitol, and sorbitol; polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol; Inorganic salts such as danipotassium and the like are included, and the compounding amount thereof is preferably 0 to 3% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • sugars such as glucose, trehalose, ratatose, fructose, mannitol, xylitol, and sorbitol
  • polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol
  • Inorganic salts such as danipotassium and the like are included, and the compounding amount thereof is preferably 0 to 3% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • Examples of the chelating agent include edetates such as disodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate; Examples thereof include salts thereof, sodium hexametaphosphate, and citric acid, and the amount thereof is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the ophthalmic composition.
  • Examples of the stabilizer include edetates, sodium bisulfite, and the like, and the blending amount thereof is preferably 01% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • the pH regulator examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, bases such as alkali metal carbonates and bicarbonates such as sodium carbonate, organic acids such as acetic acid and citric acid, and hydrochloric acid. And an inorganic acid such as phosphoric acid, and the like, and the amount thereof is preferably 0.1% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • Examples of the preservatives include sorbic acid; potassium sorbate; Chlorohexidine; chlorhexidine dalconate; quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, salted benzene, and salted cetylpyridinium; alkylpolyaminoethyldaricin; Examples thereof include chlorobutanol, polyquad, and polyhexamethylene biguanide.
  • the compounding amount thereof is preferably from 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • antioxidant examples include 2-mercaptobenzimidazole, concentrated mixed tocoprole, and the like, and the amount of the antioxidant is preferably 0.1 to 0.14% by weight based on the total amount of the eye drop composition.
  • the absolute viscosity of the eye drop of the present invention at 25 ° C is preferably from 4 to 50 mPa's, more preferably from 4 to 30 mPa's, particularly preferably from 4 to 20 mPa's. If the absolute viscosity is more than 50 mPa's, it is not more than 50 mPa's because the eye drops cannot be easily applied, the patient becomes uncomfortable after the instillation, and the manufacturing process of the preparation becomes complicated. Conversely, if the absolute viscosity is lower than 4 mPa's, the emulsion may be separated over time immediately after production or several hours after production, and a uniform preparation may not be obtained.
  • the above absolute viscosity can be measured, for example, by a method using a cone-plate rotational viscometer. This method is described in the General Test Methods, 45. Viscosity Measurement Method, 2nd Method Rotational Viscometer Method, (3) Cone-plate Rotary Viscometer described in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia. The measurement is performed using a commercially available conical plate type rotary viscometer and an appropriately selected rotor.
  • an E-type viscometer As the viscometer, an E-type viscometer (TOKIMEC), a synchro rheological PC type (Brookfield) ), Ferrantiary (manufactured by Ferranti), Lord Visco R (manufactured by Haake), IGK Hi-Shear Rheometer (manufactured by Ishida Giken Co., Ltd.), Shimadzu Rheometer (manufactured by Shimadzu Corporation), Mechanical Spectro Meter (made by Rheometrics), Rheometer AR-1 000N (made by TA_instruments), etc.
  • TOKIMEC E-type viscometer
  • a synchro rheological PC type Brookfield
  • Ferrantiary manufactured by Ferranti
  • Lord Visco R manufactured by Haake
  • IGK Hi-Shear Rheometer manufactured by Ishida Giken Co., Ltd.
  • Shimadzu Rheometer manufactured by Shimadzu Corporation
  • Mechanical Spectro Meter made by Rheometrics
  • the eye drops of the present invention usually have an absolute viscosity in the above range by mixing the above essential components and optional components as necessary and emulsifying the mixture.
  • the emulsion refers to a liquid in which oil droplets are uniformly dispersed in water, and the diameter of the emulsion particles is usually 500 nm to 2000 nm, preferably 500 nm to 100 nm. If it is larger than 2000, it may be separated over time.
  • the method for emulsifying the ophthalmic solution composition is not particularly limited. Sir (TKAUTO HOMOMIXER 'Special Kika Co., Ltd.), CLEARMIX (CREAMIX'M.
  • emulsion particles is more uniform when a high-pressure emulsification equipment is used. This is preferable in that respect.
  • the pH of the eye drop of the present invention is adjusted to usually 59, preferably 5-8.
  • the osmotic pressure of the ophthalmic solution of the present invention is usually 200 700 m ⁇ sm, preferably 200 600 mOsm, and the osmotic pressure ratio to physiological saline is usually 0.53, preferably about 0.5-2. .
  • the eye drop of the present invention can be produced by a general emulsion production method using the above essential components and optional components as necessary.
  • it can be produced by uniformly dissolving or suspending the above components and subjecting them to filtration sterilization treatment.
  • the eye drops of the present invention are usually stored in a container used for eye drops during distribution or use.
  • methylcellulose (Metroze SM-4000, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was previously dissolved in 89.3 g of saline (Otsuka Raw Food Injection 'Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (aqueous solution A).
  • saline Otsuka Raw Food Injection 'Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Benzyl alcohol (benzyl alcohol I. manufactured by Takasago International Inc.) 5.
  • Tocoprol acetate to Og, stir and sonicate until completely dissolved, then castor oil (castor oil of Japanese Pharmacopoeia). 5.
  • a solution in which Og was added and mixed completely was mixed with the aqueous solution A, and the emulsion type ophthalmic solution of the present invention was prepared using a high-pressure emulsifying apparatus.
  • Example 3 An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1, except that tocopherol acetate was replaced with indomethacin.
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that tocopherol acetate was replaced with prednisolone acetate valerate.
  • a drop pill was prepared in the same manner as in Example 1 except that tocoprol acetate was replaced with nipradilol.
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1, except that benzyl alcohol was replaced with crotamiton (crotamiton manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.).
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1, except that tocopherol acetate was replaced by nipradilol and benzyl alcohol was replaced by crotamiton.
  • An ophthalmic solution was prepared in the same manner as in Example 1 except that castor oil was replaced with sesame oil (refined sesame oil, manufactured by Takemoto Oil & Fat Co., Ltd.).
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1, except that castor oil was replaced with olive oil (olive oil, manufactured by Hispanoriba).
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that benzyl alcohol was replaced with isopropanol (manufactured by Tokuyama Corporation).
  • An eye drop was prepared in the same manner as in Example 1 except that benzyl alcohol was replaced with 2-ethynolei 1,3-hexanediol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the ophthalmic preparations obtained in Examples 16 and Comparative Examples 15 were respectively placed in glass bottles, sealed and stored immediately after production and at 60 ° C for 1 day and 1 week to confirm the stability of the preparation. The stability was confirmed by visual inspection.
  • the product was evaluated in three stages, i.e., when there was no separation of the drug, when there was slight separation, and when there was separation.
  • the viscosities of Examples and Comparative Examples are as shown in the 14th revision of the Japanese Pharmacopoeia (B) General test method, 45. Viscosity measurement method, 2nd method rotational viscometer, (3) roundness, one-plate rotational viscosity.
  • the viscosity was measured immediately after the production using a rheometer-AR-1000N (manufactured by TA-instmments) as a viscometer by the method described in the section of the meter. The results are shown in Table 1.
  • Preparations containing sesame oil (Comparative Example 1) or olive oil (Comparative Example 2) instead of castor oil can be stored for 1 day under the condition of 60 ° C under the condition that the emulsion cannot be separated immediately after production. Separation was observed.
  • Preparations containing isopropanol (Comparative Example 3) in place of benzyl alcohol or crotamiton can be separated immediately after production and after storage at 60 ° C for 1 day. Unrecognized brute force Separation was observed after storage for one week.
  • Example 1-16 which is a product of the present invention, was stable immediately after production and after storage for 1 day and 1 week at 60 ° C, with no separation of emulsion.
  • a uniform and stable eye drop that has a long-lasting effect of the drug, has an easily instilled viscosity, and has low irritation to the ocular mucosa.

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Abstract

　難水溶薬剤０．０５～１重量％、ヒマシ油０．１～８重量％、メチルセルロース０．１～２重量％、水８０～９９重量％及びベンジルアルコール及び／またはクロタミトンから選ばれる溶剤０．１～８重量％を混合、エマルジョン化して、点眼剤を製造する。

Description

明 細 書
点眼剤
技術分野
[0001] 本発明は、難水溶性薬剤に適した徐放性点眼剤であって、薬剤の効力が長時間 持続し、均一で安定なェマルジヨン型点眼剤に関する。
背景技術
[0002] 一般的に点眼剤は、涙液により投与した薬剤が短時間のうちに目力 排出されてし まうと、薬効が長時間持続しない場合がある。例えば、緑内障の治療では、薬効の低 下に伴い眼圧が上昇し、期待される治療効果が十分に得られないおそれがある。し たがって、点眼剤は、薬効の持続性が高いことが望ましい場合がある。 上記のような 問題を解決するため、薬剤を結膜嚢等の眼内に長時間貯留し、そこから徐々に放出 される様な徐放性点眼剤の研究が行われており、例えば、カルボキシノレ基含有ポリ マーやエチレン無水マレイン酸ポリマーを配合した水性ゲル点眼剤（特表平 8— 506 588号公報、特開昭 62 - 215518公報）、薬物を乳酸共重合体に吸着させ硝子体内 で放出させる眼内坦め込み型製剤（プラグ）（特開平 9一 255555号公報）、ェマルジ ヨン点眼剤（WO97Z05882号、 WO98Z30221号国際公開パンフレット）などの 報告がある。しかし水性ゲル点眼剤は、滅菌が困難なため雑菌が繁殖しやすぐまた 、製剤が高粘度のため点眼が容易ではない。また、眼内埋め込み型製剤は、一度埋 め込むと数ケ月にわたり効果が持続するが、坦め込みには外科的手術を要する等の 問題点が残っている。
[0003] 一方、ェマルジヨン製剤の場合は、薬剤を安定、かつ均一に溶解.懸濁させるため 、あるいは製剤が油層と水層に分離することを防止するために、例えば流動パラフィ ン等の油とリン脂質等の界面活性剤を配合したり（WO97/05882号、 WO98/30 221号国際公開パンフレット）、シリコーン等の油脂と水溶性ビュルポリマーと増粘剤 を配合すること（特表 2000-507231号公報）が行われる。し力し、このようなェマル ジョン製剤をそのまま点眼剤に用いた場合、界面活性剤による眼粘膜への刺激性や 安全性という新たな問題や、水性ゲル点眼剤と同様に製剤の高粘度化という問題が 生じる。
発明の開示
[0004] 本発明者らは、薬剤の効力が長時間持続し、点眼が容易な粘度を有し、眼粘膜へ の刺激性が低ぐ均一で安定な点眼剤を見出すべく種々検討した。その結果、難水 溶性薬剤、ヒマシ油、メチルセルロース、水、並びに、ベンジルアルコール及び Zま たはクロタミトンから選ばれる溶剤を含むェマルジヨン型点眼剤力 上記性質を満たし 得ることを見出した。
[0005] すなわち本発明は、難水溶性薬剤 0. 05— 1重量％、ヒマシ油 0. 1— 8重量％、メ チルセルロース 0. 1— 2重量％、水 80— 99重量％及びべンジルアルコール及び/ またはクロタミトンから選ばれる溶剤 0· 1— 8重量％を含有するェマルジヨン型点眼剤 を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本発明の点眼剤は、難水溶性薬剤を有効成分として含むェマルジヨン型点眼剤で ある。本発明において、「点眼剤」とは、点眼剤組成物、及び、同組成物が点眼に適 した容器に収容された製剤を含む。
[0007] 本発明に用いる難水溶性薬剤とは、 20°Cにおける水に対する飽和濃度が 0. 001 g/mL (0. 1%)以下であり、かつ、点眼による投与に適した薬剤であり、例えば、緑 内障'高眼圧症治療剤である二プラジロール、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロ スト等、充血除去剤であるェピネフリン等、消炎収れん剤である塩化ベルべリン等、 抗炎症剤であるインドメタシン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢 酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルォロメトロン、プレドニゾロンプラノプロフェン、 ノルフロキサシン等、抗アレルギー剤であるァシタザノラスト水和物、アンレキサノクス 、イブジラスト、トラニラスト等、ビタミン類である酢酸レチノール、パルミチン酸レチノ ール、酢酸トコフエロール等、抗菌剤であるスルファメトキサゾール、スルフイソキサゾ ール、ノルフロキサシン等、局所麻酔剤である塩酸リドカイン等、白内障治療剤である ピレノキシン等、喑順応改善剤であるへレニエン等が挙げられる。
[0008] これら薬剤の配合量は、点眼剤組成物全重量に対して 0. 05— 1重量％が好ましく 、特に好ましくは 0. 1-0. 5重量0 /0である。 [0009] 本発明に用いるヒマシ油は、トウゴマの種子を圧搾して得た脂肪油であり、市販品 を使用すること力 Sできる。市販品としては例えば日本薬局方ヒマシ油（日興製薬 (株） 製）等が挙げられる。ヒマシ油の配合量は、点眼剤組成物全重量に対して 0. 1— 8重 量％が好ましぐより好ましくは 1一 7重量％であり、特に好ましくは 1一 6重量％である
[0010] 本発明に用いるメチルセルロースは、セルロースのメチルエーテル体であり、巿販 品を使用することができる。市販品としては例えば、メトローズ SM— 4、メトローズ SM —15、メトローズ SM_25、メトローズ SM_100、メトローズ SM_400、メトローズ SM_ 1500、メトローズ SM_4000、メトローズ SM_8000 (信越ィ匕学工業（株）製）、メトセ ノレ A (ダウ'ケミカル (株)製）、マーポローズ M (以上、松本油脂製薬 (株)製)等が挙 げられる。メチルセルロースの絶対粘度は 25°Cにおける 0. 5%水溶液の条件で 1一 lOOmPa ' sが好ましぐより好ましくは 5 80mPa' sであり、特に好ましくは 10 60 mPa' sである。メチルセルロースの配合量は、点眼剤組成物全重量に対して 0. 1— 2重量％が好ましぐより好ましくは 0. 2— 1重量％であり、特に好ましくは 0. 3— 0. 8重量％である。
[0011] 本発明に用いる水の配合量は、点眼剤組成物全重量に対して 80— 99重量％が 好ましぐより好ましくは 82— 97重量％であり、特に好ましくは 84— 95重量％である
[0012] 本発明に用いるベンジノレアルコールは、市販品を使用することができる。市販品と しては例えばべンジルアルコール I (高砂香料 (株)製）等が挙げられる。
[0013] 本発明に用いるクロタミトンは、市販品を使用することができる。市販品としては例え ばクロタミトン (金剛化学 (株)製)等が挙げられる。
[0014] ベンジルアルコールとクロタミトンは、難水溶性薬剤を溶解させる溶剤であり、各々 単独あるいは一緒に用いてもょレ、。ベンジルアルコールとクロタミトンを共に用いる場 合は、それらの配合比は任意であってよレ、。ベンジルアルコール及び/又はクロタミ トンの配合量は、点眼剤組成物全重量に対して 0. 1— 8重量％が好ましぐより好ま しくは 1一 7重量％であり、特に好ましくは 1一 6重量％である。
[0015] さらに本発明の点眼剤組成物には、上記の成分の他に、本発明の目的から逸脱し ない限り、点眼剤の製造に通常用いられる製剤用添加物の 1種又は 2種以上を所望 に応じて添加することが可能である。そのような製剤用添加物として、例えば、無機塩 類、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、安定化剤、 PH調節剤、防腐剤、抗酸化剤等が 挙げられる。
[0016] 無機塩類としては、例えば、塩化ナトリウム、塩ィ匕カリウム、塩ィ匕カルシウム、炭酸水 素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナト リウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、その配合量は、 組成物全量に対して 0 1重量％が好ましレ、。
[0017] 緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クェン酸緩衝 剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ィプシロンアミノカプロン酸、ァスパラギン酸塩等が 挙げられその配合量は、点眼剤組成物全量に対して 0— 2重量％が好ましい。
[0018] 等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラタトース、フルクトース、マンニトー ノレ、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピ レンダリコール等の多価アルコール類、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム等の無機塩類等 が挙げられ、その配合量は、点眼剤組成物全量に対して 0— 3重量％が好ましい。
[0019] キレート剤としては、ェデト酸ニナトリウム、ェデト酸カルシウムニナトリウム、ェデト 酸三ナトリウム、ェデト酸四ナトリウム、ェデト酸カルシウム等のェデト酸塩類、ェチレ ンジァミン四酢酸塩、二トリ口三酢酸又はその塩、へキサメタリン酸ソーダ、クェン酸等 が挙げられ、その配合量は、点眼剤組成物全量に対して 0— 0. 2重量％が好ましレヽ
[0020] 安定化剤としては、例えば、ェデト酸塩類、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、そ の配合量は、点眼剤組成物全量に対して 0 1重量％が好ましい。
[0021] pH調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物 、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩等の塩基、酢酸、クェン 酸などの有機酸、塩酸、リン酸等の無機酸等が挙げられ、その配合量は、点眼剤組 成物全量に対して 0 1重量％が好ましレ、。
[0022] 防腐剤としては、例えば、ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；パラォキシ安息香酸メチ ノレ、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸 ブチル等のパラォキシ安息香酸エステル；クロルへキシジン；ダルコン酸クロルへキシ ジン;塩化ベンザルコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジニゥム等の第 4 級アンモニゥム塩、アルキルポリアミノエチルダリシン、クロロブタノール、ポリクオード 、ポリへキサメチレンビグアニド等が挙げられ、その配合量は、点眼剤組成物全量に 対して 0— 0. 2重量％が好ましい。
[0023] 抗酸化剤としては、 2—メルカプトべンズイミダゾール、濃縮混合トコフヱロール等が 挙げられ、その配合量は、点眼剤組成物全量に対して 0— 0. 14重量％が好ましい。
[0024] 本発明の点眼剤の絶対粘度は 25°Cにおいて 4一 50mPa ' sであることが好ましぐ より好ましくは 4一 30mPa ' s、特に好ましくは 4一 20mPa ' sである。絶対粘度が 50m Pa ' sを超えると容易に点眼が出来ない、点眼後の患者に不快感が生じる、製剤の製 造過程が煩雑になる等のため、 50mPa ' s以下であることが好ましい。反対に絶対粘 度が 4mPa ' sより低いと、製造直後あるいは製造後数時間で、経時的にェマルジヨン が分離し均一な製剤が得られないことがある。
[0025] 上記の絶対粘度は、例えば円すい -平板形回転粘度計を用いる方法で測定できる 。この方法は、第 14改正日本薬局方に記載の一般試験法、 45.粘度測定法、第 2 法回転粘度計法、（3)円すい -平板形回転粘度計の項に記載されている。測定は、 市販の円錐平板形回転粘度計と適宜選択されたローターとを用いるが、粘度計とし ては、 E型粘度計（トキメック（TOKIMEC)社製）、シンクローレトリック PC型（ブルック フィールド社製）、フェランティシヤーリー（フェランティ社製）、ロードビスコ R (ハーケ 社製）、 IGKハイシャーレオメ一ター（石田技研株式会社製）、島津レオメーター（島 津製作所製）、メカニカルスぺクトロメーター（レオメトリックス製）、レオメーター AR— 1 000N (TA_instruments製）等がある。
[0026] 本発明の点眼剤は、通常、上記の必須成分及び必要に応じて任意成分を混合し、 ェマルジヨンィ匕することにより、上記範囲の絶対粘度を有する。
[0027] 本発明においてェマルジヨンとは、油滴が水中に均一に分散した液体を意味し、ェ マルジヨン粒子の直径は、通常 500nm 2000nm、好ましくは 500nm— lOOOnmで ある。 2000匪より大きいと経時的に分離を生じるおそれがある。本発明の点眼剤の 製造において、点眼剤組成物のェマルジヨン化の方法は特に制限されず、ホモミキ サー（T.K.AUTO HOMOMIXER '特殊機化（株）製）、クレアミックス（CREAMIX'M.
TECHNIQUE (株)製)、高圧乳化装置 (ナノマイザ一 '吉田機械 (株)製)等を用レ、て 行う方法が挙げられるが、中でも高圧乳化装置を用いるとェマルジヨン粒子の直径が より均一になるという点で好ましい。
[0028] 本発明の点眼剤の pHは、通常 5 9、好ましくは 5— 8に調整される。
[0029] 本発明の点眼剤の浸透圧は、通常 200 700m〇sm、好ましくは 200 600mOs mであり、生理食塩水に対する浸透圧比は通常 0. 5 3、好ましくは 0. 5— 2程度で ある。
[0030] 本発明の点眼剤は、上記の必須成分及び必要に応じて任意成分を用いて、一般 的なェマルジヨンの製造方法によって製造することができる。例えば、上記成分を均 一に溶解又は懸濁させ、濾過滅菌処理することにより製造できる。具体的には、例え ば、メチルセルロースを水に溶解させた溶液と、ベンジルアルコール及び又はクロタミ トン、難水溶性薬剤及びヒマシ油の混合液とを混合し、ェマルジヨン化する方法が挙 げられる。
[0031] 本発明の点眼剤は、流通又は使用に際しては、通常、点眼に用いられる容器に収 容される。
実施例
[0032] 以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。
[0033] 〔実施例 1〕
予めメチルセルロース（メトローズ SM— 4000 ·信越化学工業（株）製） 0. 45gを生 理食塩水（大塚生食注 '大塚製薬 (株)製） 89. 3gに溶解させた (水溶液 A)。ベンジ ルアルコール（ベンジルアルコール I.高砂香料（株）製） 5. Ogに酢酸トコフヱロール 0 . 25gを加え攪拌し、完全に溶解するまで超音波処理をした後、ヒマシ油（日本薬局 方ヒマシ油'日興製薬 (株)製） 5. Ogを加え完全に混合した溶液を、前記水溶液 Aと 混合し、高圧乳化装置によって本願発明のェマルジヨン型点眼剤を調製した。
[0034] 〔実施例 2〕
酢酸トコフエロールをインドメタシンに置き換えた以外は、実施例 1と同様に点眼剤 を調製した。 [0035] 〔実施例 3〕
酢酸トコフエロールを吉草酸酢酸プレドニゾロンに置き換えた以外は、実施例 1と同 様に点眼剤を調製した。
[0036] 〔実施例 4〕
酢酸トコフヱロールを二プラジロールに置き換えた以外は、実施例 1と同様に点目艮 剤を調製した。
[0037] 〔実施例 5〕
ベンジルアルコールをクロタミトン (クロタミトン'金剛化学 (株)製）に置き換えた以外 は、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。
[0038] 〔実施例 6〕
酢酸トコフエロールを二プラジロールに、ベンジルアルコールをクロタミトンに置き換 えた以外は、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。
[0039] 〔比較例 1〕
ヒマシ油をゴマ油 (精製胡麻油'竹本油脂 (株)製）に置き換え、実施例 1と同様に点 眼剤を調製した。
[0040] 〔比較例 2〕
ヒマシ油をォリブ油（オリーブ油'ヒスパノリバ製）に置き換えた以外は、実施例 1と同 様に点眼剤を調製した。
[0041] 〔比較例 3〕
ベンジルアルコールをイソプロパノール（（株）トクャマ製）に置き換えた以外は、実 施例 1と同様に点眼剤を調製した。
[0042] 〔比較例 4〕
ベンジルアルコールを 2—ェチノレー 1 , 3—へキサンジオール（和光純薬工業（株）製） に置き換えた以外は、実施例 1と同様に点眼剤を調製した。
[0043] 〔比較例 5〕
メチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース 2910 (メトローズ 60SH400 0 ·信越化学工業 (株)製）に置き換えた以外は、実施例 1と同様に点眼剤を調製した [0044] 〔点眼剤の評価〕
実施例 1一 6、比較例 1一 5で得られた点眼剤をそれぞれガラス瓶に入れ密栓し、 製造直後ならびに 60°Cの条件下で 1日及び 1週間保存し製剤の安定性を確認した。 安定性の確認は目視で行レ、、製剤の分離が無いものを〇、わずかな分離が認めら れたものを△、分離が生じたものを Xの 3段階で評価した。また実施例と比較例の粘 度は、第 14改正日本薬局方 (B)—般試験法、 45.粘度測定法、第 2法 回転粘度 計、（3)円すレ、一平板形回転粘度計の項に記載の方法で、粘度計としてレオメータ 一 AR-1000N (TA-instmments製）を用いて製造直後に測定した。結果を表 1に示 す。
[0045] [表 1] 表 1
Figure imgf000009_0001
ヒマシ油に換えて、ゴマ油（比較例 1)、又はオリブ油（比較例 2)を配合した製剤は 製造直後はェマルジヨンの分離が無力 た力 60°Cの条件下で 1日の保存での分 離が認められた。ベンジルアルコールまたはクロタミトンに換えて、イソプロパノール（ 比較例 3)を配合した製剤は、製造直後及び 60°Cの条件下で 1日の保存後に分離は 認められな力つた力 1週間保存後には分離が認められた。ベンジノレアルコール又 はクロタミトンに換えて 2—ェチルー 1, 3—へキサンジオール（比較例 4)を配合した製 剤は製造直後及び 60°Cの条件下で 1日の保存で僅かな分離が認められ、 1週間保 存後に分離した。メチルセルロースに換えて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 29 10 (比較例 5)を配合した製剤は、製造直後及び 60°Cの条件下で 1日の保存後に分 離は認められなかったが、 1週間保存後には分離が認められた。
[0047] 一方、本発明品である実施例 1一 6は、製造直後並びに 60°Cの条件下で 1日及び 1週間保存後でもェマルジョンの分離は認められず、安定であつた。
産業上の利用の可能性
[0048] 本発明により、薬剤の効力が長時間持続し、点眼が容易な粘度を有し、眼粘膜へ の刺激性が低ぐ均一で安定な点眼剤が提供される。

Claims

請求の範囲
難水溶性薬剤 0. 05 1重量0 /0、ヒマシ油 0. 1 8重量0 /0、メチルセルロース 0. 1 一 2重量％、水 80— 99重量％及びべンジルアルコール及び Zまたはクロタミトンから 選ばれる溶剤 0. 1— 8重量％を含有するェマルジョン型点眼剤。
前記溶剤がベンジノレアルコールである請求項 1に記載のェマルジヨン型点眼剤。 前記溶剤がクロタミトンである請求項 1に記載のェマルジヨン型点眼剤。
PCT/JP2005/002899 2004-02-26 2005-02-23 点眼剤 WO2005082335A1 (ja)

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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998030221A1 (fr) * 1997-01-10 1998-07-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Composition de type emulsion huile/eau a usage ophtalmique et contenant du difluprednate
WO1999063968A1 (fr) * 1998-06-10 1999-12-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Preparations aqueuses contenant des medicaments faiblement solubles

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