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WO1997014705A1 - Phosphates de tocopherol tres purs, procedes de preparation, techniques d'analyse et produits cosmetiques correspondants - Google Patents

Phosphates de tocopherol tres purs, procedes de preparation, techniques d'analyse et produits cosmetiques correspondants Download PDF

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WO1997014705A1
WO1997014705A1 PCT/JP1996/003015 JP9603015W WO9714705A1 WO 1997014705 A1 WO1997014705 A1 WO 1997014705A1 JP 9603015 W JP9603015 W JP 9603015W WO 9714705 A1 WO9714705 A1 WO 9714705A1
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WO
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salt
tocopherol
purity
phosphate
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/003015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yutaka Oonishi
Tsutomu Nozawa
Takami Ooe
Keisuke Mano
Naoaki Misu
Yohei Kurata
Shinobu Ito
Eiji Ogata
Original Assignee
Showa Denko K.K.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Showa Denko K.K. filed Critical Showa Denko K.K.
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Priority to JP51569397A priority patent/JP4115524B2/ja
Priority to US08/849,052 priority patent/US5965750A/en
Priority to TW086103917A priority patent/TW434248B/zh
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Definitions

  • the present invention relates to a high-purity tocopherol phosphoric acid ester which is soluble in water near neutrality, a method for producing the ester, and a method for analyzing tocopheryl monophosphate.
  • the present invention relates to cosmetics containing the high-purity tocoproyl phosphates.
  • Tocopherol is commonly known as vitamin E, and is contained abundantly in vegetable oils such as peanut oil and soybean oil.
  • Vitamin E or tocopherol
  • Vitamin E has been studied with the aim of elucidating its antifertility effects, but the most interesting in the process was the antioxidant effect of tocopherol.
  • tocopherols such as tocopherol and its salts have been recognized.
  • tocophers are widely used in the fields of pharmaceuticals, cosmetic ingredients and feed additives, as well as foods, health foods, and plastic additives. Applied.
  • tocopherols include oils and fats, acetate, and ethanol. Although it is soluble in organic solvents such as, it is insoluble in water and is a viscous oil.Therefore, its handling is restricted, and in the air, it may be affected by light, heat, heat, etc. However, it is easily oxidized.
  • attempts to increase the hydrophilicity of tocopherol include the synthesis of tocopherol glycerin phosphate diester and its salt (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 6-87875), Synthesis of glycosides of urol (for example, published in Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-56994), synthesis of ethylene glycol derivatives of trifluorophenolic ester [Pharmaceutical Journal, 75, 133, 232] (1955), Chem, Pharma, Bull., 19, 68 7 (1971).], And the like.
  • L-ascorbic acid 'dl-tocopherolenolic acid diester Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Sho 59-219925, Sho 62-209509, Japanese Patent Application Laid-Open No. H02-1111172.
  • Japanese Patent Publication No. 0-0737381 discloses that a metal salt of a succinic acid ester is mixed with a metal succinate to form a solubilizer and an emulsifier.
  • nicotinic acid esters of tocopherol for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-49074 have been proposed.
  • E. E. Z hukova et al. Disclose an oxythi substituted by a protecting group in “K him, -Fram, Z h., 17 (7), 840 (1983)”. Reaction of phosphorous chloride with tocopherol, followed by deprotection, shows that tocopherol monophosphate can be obtained in low yield. Yes, it does not dissolve in water unless it is a sodium salt. That is, unless it is basic having a pH of 10 or more, it does not dissolve in water.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve the above problems, and the reason why the alkali metal of trifluoropropyl ester is emulsified or precipitated near neutrality is as follows. I found this.
  • tocopherol and oxytrihalide are converted to pyridine. And then hydrolyze the phosphorus-halogen bond in the product, not only the tocofurin monophosphate but also the impurities P, P * -bis Tocopyl monophosphate is a by-product.
  • This P, P'-bistocopherol diphosphate has low solubility in aqueous solutions in the neutral region, and therefore, the P, P '
  • P, P'-bistocophere is obtained by subjecting a mixture of the above tocopherol phosphate and P, P'-bistocobalt monophosphate to specific treatment under specific conditions.
  • tocopherols produced by conventional synthesis methods When acid esters and Z or salts thereof are added to cosmetics, they can be dissolved to some extent in alkaline aqueous solvents, but in aqueous solvents near pH 5 to 9 that are generally used in cosmetics, It is difficult to dissolve and is difficult to add to a wide range of cosmetic preparations.
  • the addition of tocophoric monophosphate produced by a conventional synthesis method to a cosmetic with a high water content, such as a lotion, which is the mainstream of cosmetics in recent years can cause aging over time. Problems such as precipitation of insolubles in the formulation, breakage of emulsification, and change in viscosity occurred, and the quality of cosmetics was significantly reduced.
  • the method for producing high-purity tocopheryl monophosphates completed by the present inventors as described above, and the high-purity tocoproyl phosphates obtained by this production method are based on conventional production methods. Unlike the case, the amount of impurities is extremely small, the solubility is excellent, and no precipitation occurs over time in the neutral region, so that it can be suitably added to cosmetics.
  • this P, P'-bis-biscoprodiol diphosphate has poor solubility in water, and particularly low solubility in water in the neutral region of pH 5 to 9.
  • the content of P, P'-bistocolipic acid ester is controlled by controlling the content of Rolling is necessary, and for this, it is necessary to establish a quantitative method and a means to selectively decompose and remove it.
  • the present inventors can more easily detect tocopherol phosphates and determine the content of the tocopherol phosphates with high accuracy in quantitative analysis. Was also completed.
  • the present invention is intended to solve the problems associated with the prior art as described above, and is highly soluble in water near neutrality, high in stability, and high in purity. It is intended to provide an ester and Z or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as “tocopherol phosphates”) and a method for producing them.
  • An object of the present invention is to provide a cosmetic containing tocofurinol phosphates which prevents precipitation of solid substances such as impurities and has high solubility in water and high formulation stability.
  • the present invention relates to tocoproyl phosphates and impurities such as P, P
  • P, P ' bisphenol diphosphate.
  • the purpose of the present invention is to provide a simple analytical method capable of quantifying the content of each of these components in various samples and the purity of products containing tocopherol phosphates, including cosmetics containing “esters”). ing.
  • the high-purity tocophoric acid phosphate and / or a salt thereof (high-purity tocophoric acid phosphates) according to the present invention include:
  • the content of P, P'-bistocopronoresilinic acid ester and Z or a salt thereof as impurities is 3% by weight or less, preferably 2% by weight or less, particularly preferably It is characterized by being 0.5% by weight or less.
  • the high-purity tocoproline phosphates according to the present invention are prepared by converting the above-mentioned high-purity tocoproline phosphate and Z or a salt thereof into an aqueous solution having a concentration of 3% by weight at a pH of 8.5, which is clear or substantially clear. It is characterized by being almost clear.
  • the salt of the tocopherol phosphate in the high-purity tocopherol phosphate is a sodium salt or a potassium salt.
  • the method for producing high-purity tocopherol phosphates according to the present invention comprises:
  • the process for producing high-purity tocoproyl phosphates according to the present invention comprises reacting tocoprolol with oxytrihalide and then treating with an acidic or basic aqueous solution.
  • the cosmetic according to the present invention contains the above-described high-purity tocophoric monophosphate ester.
  • the cosmetic according to the present invention further comprises: Further, it may contain an ascorbic acid derivative and Z or a salt thereof. Further, it is preferable that the salt of the tocoproyl phosphate in the high-purity tocoproyl phosphates is a sodium salt or a potassium permeate.
  • the method for analyzing tocoproyl phosphates according to the present invention comprises the steps of:
  • the column temperature is 38 to 42, and the eluent 100 to 0.91 to 1.1 (volume ratio) methanol Z water containing 0.04 to 0.06 M (molar Z liter) of sodium acetate
  • the eluent 100 to 0.91 to 1.1 (volume ratio) methanol Z water containing 0.04 to 0.06 M (molar Z liter) of sodium acetate
  • the high-purity tocoproline phosphate and / or its salt (high-purity tocoproline monophosphate) is P, P′-bistocopherol diphosphate Does not contain esters or contains only very small amounts even if they do, and retains antioxidant and blood circulation-promoting effects, and is remarkably excellent in water solubility.
  • An aqueous solution of high-purity tocopherol phosphates at 8.5 and a concentration of 3% by weight is clear or almost clear.
  • the high-purity tocofunilol phosphates are powders, are extremely easy to handle, have no irritating or allergenic effects on the skin, etc., have high skin safety, and are used as raw materials for cosmetics. Useful for etc.
  • “clear or almost clear” means “Cosmetic Ingredients Standard 2nd Note II II 1984 (edited by the Japanese Official Standards Association, published by Yakuji Nippo Co., Ltd.) General rules 1312 to 1313 Page ”.
  • a column packed with a polymethacrylate containing a long chain alkyl group, particularly preferably an octadecyl group, is used, which is simpler and more accurate than conventional analytical methods.
  • the content of P, P'-bistocoprodiol diphosphate in the sample can be determined.
  • FIG. 1 is a system diagram of the analyzer of the present invention.
  • FIG. 2 is a chromatogram showing the results of Analysis Example 1.
  • Figure 3 is a chromatogram showing the results of Analysis Example 2.
  • High-purity tocopheryl phosphate and / or a salt thereof includes:
  • tocopherol phosphate ester and Z or a salt thereof (i) represented by the following formula [I] are not less than 97% by weight, preferably not less than 98% by weight, particularly preferably not less than 98% by weight. Is contained in an amount of 99.5% by weight or more,
  • the total of the above tocopherol phosphates (i) and P, P'-bistocoprodiol diphosphates (ii) is 100% by weight.
  • the pH is 5 to 9%. Solubility in nearby aqueous solvents decreases, causing cloudiness and precipitation over time, making it difficult to add to a wide range of cosmetics.
  • the aqueous solution of the high-purity tocoffe mono-phosphate and / or its salt is clear or almost clear. Some are preferred.
  • the tocopherol phosphate is represented by, for example, the following formula [I].
  • R ′ to R 3 each independently represent a methyl group or a hydrogen atom, and R represents C 16 H 33 or C 16 H 27 .
  • R represents C 16 H 33 (tocopher type), for example, the formula (r-1):
  • tocopherol phosphates represented by the formula [ ⁇ ] include, for example, ⁇ -, ⁇ , ⁇ , (phosphate esters of tocopherol, ⁇ -, ⁇ -, ⁇ -, (5-ester triethanol ester, etc.).
  • examples of such a salt of a tocohuline mono-norrenic acid ester include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and an ammonium salt.
  • alkali metal salt an alkaline earth metal salt
  • ammonium salt examples of such a salt of a tocohuline mono-norrenic acid ester.
  • ⁇ - , ⁇ , 7-, (5-metal alcohol salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts of phosphoric acid esters of tocopherol;
  • R ' ⁇ R 3 are the methylation group or hydrogen atom independently, R represents a C 1 6 H 33 or C 1 6 H 27 similar to the aforementioned Show.
  • P P'-bistocoprodiol diphosphate represented by the formula [II], specifically, for example, P, P'-bis-a-,-,- -, (5-Esterone diphosphate in the mouth; ⁇ , ⁇ '— bis-bis, ⁇ -, 7-, S-tolytriester dilinoleate, etc.
  • examples of such salts of ⁇ , ⁇ ′-bistocopheroresilinic acid ester include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, and ammonium salts. More specifically, for example, ⁇ , ⁇ '— bis- ⁇ -, ⁇ -, 7-, tocopherol, an ester metal salt of estenolate diphosphate, an alkaline earth metal salt, an ammonium salt ;
  • Such a high-purity trifluoropropyl phosphate according to the present invention contains no ⁇ , ⁇ '-bispropyl monofluorophosphate at all.
  • high-purity tocoprolin phosphates Not contained or very small even if contained (less than 3% by weight, more preferably less than 2% ⁇ 3 ⁇ 4, especially less than 0-5% by weight in high-purity tocoprolin phosphates) It has only an antioxidant effect and a blood circulation promoting effect, and is remarkably excellent in water solubility. Moreover, these high-purity tocopherol phosphates are powders and are extremely easy to handle. As will be described later, they have no irritating or allergic properties to the skin, etc. It is useful for cosmetic raw materials. Next, a method for producing such a high-purity tocoproyl phosphate will be described in accordance with the production steps.
  • tocoproyl (1) is reacted with oxytrihalogenated phosphorus (2) to obtain an oxydihalogenated phosphorus compound (3) of tocoprolol.
  • the tocopher is represented, for example, by the above equation (2), and ⁇
  • ⁇ -tocopherol is preferably used.
  • R is C 1 6 ⁇ 2 7 has the aforementioned equations - able and children that represent like (r 1)
  • R is C! If a 6 H 2 7 has the formula (r - 2) can and children that represent the like.
  • a 6 H 2 7 has the formula (r - 2) can and children that represent the like.
  • any of d-form, 1-form and dl-form may be used. it can.
  • the oxytrihalide is not particularly limited, and examples thereof include oxytrihalide in which the halogen element X is chlorine, bromine, fluorine, iodine, etc.For example, oxytrichloride is used. Can be
  • a solvent can be used.
  • a solvent include benzene, toluene, dimethyl ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, and the like.
  • Organic non-reactive solvent include benzene, toluene, dimethyl ether, isopropyl ether, methyl tert-butyl ether, and the like.
  • Such a reaction between tocopherol I and oxytrihalogenated phosphorus is usually carried out in the range of 120 to 50 ° C, preferably in the range of 0 to 30.
  • the hydrogen halide generated during this reaction is A base such as pyridine, triethylamine, sodium carbonate, potassium carbonate or the like may be added as a deoxidizing agent for (capture, neutralization).
  • the base is added in an amount of preferably 1 to 5 molar equivalents, more preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of tocopherol. Can be.
  • the oxodinodogenated linoleic acid compound (3) of tocopherol is then hydrolyzed with an acidic or basic aqueous solution to give a tocopherol phosphate and / or a salt thereof (tocopherol).
  • tocopherol phosphate and / or a salt thereof tocopherol
  • P P'-bistocoffe mono-l-diphosphate and salts thereof (P, P'-bistoco-fluoro-l-diphosphate) are by-produced.
  • the oxydihalogenated linole compound of tocopherol 3 is converted to a basic condition (for example, as shown in the following formula).
  • R ′ to R 3 are each independently a methyl group or a hydrogen atom as described above.
  • R represents C 16 H 33 or C 16 H 27 in the same manner as described above;
  • a 1 each independently represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonia, or the like; and
  • X represents a halogen Represents an atom, and n represents a number corresponding to the valence of A 1 .
  • the phosphorus-halogen bond (P—X) of the toxin-containing oxydihalogenated phosphorus compound (3) shown in the above formula (3) is hydrolyzed, for example, in the above (2).
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include hydroxides such as alkali metals, alkaline earth metals, and ammonium represented by the above formula (A 1- (0H) n). Specifically, sodium hydroxide and hydroxide A force beam is preferably used.
  • a basic aqueous solution When a basic aqueous solution is used, one having a base concentration of 0.5 to 10N, preferably 1 to 3N is used, and the amount of base used is It is used in an amount corresponding to 1 to 7 molar equivalents, preferably 2 to 4 molar equivalents, per 1 mol of the roll.
  • a solvent is usually used, and the solvent used in the reaction between the tocoprole and the oxytrihalogenated phosphorus can be used as it is.
  • Such a reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 50, preferably 15 to 35 ° C, usually for 30 minutes to 10 hours, preferably for 1 to 5 hours.
  • a neutral region eg, pH 5 to 9
  • the P, P'-biscotoferoyl diphosphate represented by the formula below is insoluble and precipitates.
  • a mixture of such a tocopherol renoyl ester represented by the formula (1) and a P, P'-bis-tocopherol mono-l-phosphate represented by the formula (1) is shown below.
  • the hydrolysis reaction is carried out under acidic conditions, only tocopherol phosphate represented by the formula (5-1, [I]) is obtained.
  • reaction product containing tocopherol phosphates (monomer) 5 and ⁇ (J-produced P, P'-bistocoffe mono-l-diphosphates (dimer)) ⁇
  • the reaction product has "P, P 'monobistocopheryl diphosphate and / or its salt (P, P')" P- and P'-bis-tocopherol diphosphates are hydrolyzed under acidic conditions, and P and P'-bistocopherol diphosphates are converted to glucosyl phosphates (monomers) (monomers).
  • P, P'-bistocoproline diphosphate the tocoprophosphate is stable.
  • the acid used in the hydrolysis of such P, P'-bistocopheryl diphosphates is not particularly limited, and is not particularly limited. Specifically, for example, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and the like can be mentioned, and preferably, sulfuric acid and phosphoric acid are used.
  • the acid concentration in the acidic aqueous solution is not particularly limited, but it is desirable that the acid concentration be lower in consideration of convenience in the subsequent purification step.
  • the acid concentration in the acidic aqueous solution is preferably in the range of 0.5 to 1.1.
  • a solvent can be used. Specific examples of the solvent include benzene, toluene, geethylether, isop-mouth pinorelet-tenor, methinolle-tert. Organic solvents such as -butynoleatenole and n-propynole alcohol can be used.
  • Such a reaction is usually carried out at a temperature of 50 to the reflux temperature of the reaction solution, preferably at a temperature of 70 to 110, usually for 30 minutes to 3 hours, preferably for 1 hour to 2 hours. Time goes.
  • the phosphate bond (P-0) is generally relatively easily hydrolyzed and cleaved. It is known that For example, when the present inventors heated the following tocoproyl phosphate (a-1) under acidic conditions, the reaction represented by the following formula occurred, and the tocoproyl ester was extremely quickly obtained. (A-2) and the phosphoric acid group are cleaved by hydrolysis at the "h” part to form trifluoromethyl (a-2) and glycerin phosphinic acid (a-3). Has been confirmed. OH
  • the tocopherol-phosphate linkage (100 g) can be obtained by heating to 100 ° C under acidic conditions as described above. Hydrolysis of C-10-P) does not proceed at all, and the P, P'-bistocoprodiol diphosphates of the formula (2) are hydrolyzed to give the desired tocoprolyl ester.
  • the present inventors have found that the following can be obtained.
  • the acid used in such a reaction is not particularly limited, but specific examples thereof include sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid.
  • Such an acid can be used after diluting with water, in which case the acid concentration in the acidic aqueous solution is 0.5 to 10N, preferably 3 to 9N. .
  • the amount of acid used is 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of the base used as the deoxidizing agent.
  • a solvent may be used, and in such a case, the solvent used in the reaction between tocopherol and oxytrihalide can be used as it is.
  • Such a reaction is usually carried out at a temperature of 50 to the reflux temperature of the reaction solution, preferably at a temperature of 70 to 110, usually for 1 to 5 hours, preferably for 2 to 4 hours. .
  • the thus obtained tocopher monoester can be neutralized or made basic with an aqueous basic solution as described above, if necessary.
  • the high-purity tocoproyl phosphate and Z or a salt thereof represented by the formula [I] (5-1) obtained by the above production method have low toxicity and can be directly used as a raw material for cosmetics.
  • a pharmacologically acceptable tocoproyl phosphate is reacted with a base in an organic solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent. It may be converted to a salt.
  • the salt examples include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and aluminum salt, and amine salts such as hexylamine salt, and have excellent water solubility.
  • inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt, and aluminum salt
  • amine salts such as hexylamine salt, and have excellent water solubility.
  • Alkali metal salts such as sodium and potassium are preferred.
  • the trifluoropropyl ester is usually reacted with, for example, an alkali metal hydroxide which can form the above salt in a solvent. Let it.
  • the tocoproyl phosphate represented by the formula [I] in an organic solvent, and it is preferable to dissolve the tocoproline phosphate in the organic solvent.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, 11-propanol and 2-propanol are used.
  • the solvent is desirably used in an amount of 1/4 to 5 times the weight of the tocophoric monophosphate.
  • the solution of tocopherol phosphoric acid ester prepared in this manner is preferably used in an amount of 0.5 to 1.5 molar equivalents relative to 1 mol of tocoffe monophosphoric acid ester.
  • a salt-forming reaction is performed by dropping a solution dissolved in alcohols such as ethanol and ethanol.
  • the concentration of the alkali metal hydroxide to be dropped is preferably low in order to prevent the decomposition of the tocoproline phosphate, More preferably, it is 1 to 5. It is desirable to set the temperature of the reaction system at 0 to 50 ° C., preferably at 10 to 30 ° C., when the above-mentioned metal solution is dropped.
  • the high-purity tocopheric acid-luric acid ester represented by the formula [I] and Z or an alkali metal salt thereof (high-purity tocopro- phoric acid esters) represented by the formula [I] are synthesized from P , P 'Because it contains little or no bis-bisphenol diphosphate [II], a clear solution as shown below is provided.
  • water is added so as to contain 3% by weight of trifluorophenolic acid ester (s) and to have a liquid pH of 8.5, and further, if necessary, to add sodium hydroxide.
  • pH is adjusted by adding phosphoric acid, a clear aqueous solution is given.
  • the tocofuric acid monoester content obtained by the above-mentioned method is of high purity and contains little or no P, P'-bistocofluoromonic acid ester. And 100% by weight of the total amount of the tocoproline ester (i) and the P, P′-bistocoproline diphosphate (ii). Less than 3% by weight of bistocopolyphosphate (in other words, 97 to 100% by weight of tocoproyl phosphate (i)), preferably 0.5 It is contained only in an amount of not more than 10% by weight (in other words, 99.5 to 100% by weight of tocofurinol phosphates (i)).
  • the cosmetic according to the present invention will be specifically described.
  • the cosmetic of the present invention contains the above-mentioned tocoproyl phosphate and / or a salt thereof (tocoproyl phosphate).
  • the tocoproyl phosphate salt in the case where the cosmetic is a liquid cosmetic having a pH of 5 to 9, particularly in the case of a transparent aqueous lotion, a highly water-soluble sodium is used. Umium salts and calcium salts are preferred. When this tocopherol phosphate salt is added to cosmetics other than lotion, any salt which has few impurities and is physiologically acceptable as cosmetics may be used. Magnesium salts, aluminum salts Inorganic salts such as salts and amine salts such as hexylamine salts may be used.
  • the high-purity tocopherol monophosphate according to the present invention may be an impurity such as P, P'-bistocoprodiol diphosphate (ii) (hereinafter sometimes referred to as a bis compound). )) In a total of 100% by weight of the total amount of tocophoric acid esters (i) and P, P'-bistocophoric acid diesters (ii). % By weight, and the content (purity) of the tocoproyl phosphates (i) is 97% by weight or more.
  • the bis-form content is 2% by weight or less, the purity of the above components (the content of component (i)) is 98% by weight or more, and more preferably, the bis-form content is 0.
  • the purity of the above components is 99.5 to 100% by weight.
  • the content and purity of the bis-form in the above case are analyzed using high-performance liquid chromatography packed with an octadecyl group-bonded poly (meta) acrylate gel column. .
  • the analysis conditions were as follows: the column temperature was 38-42, and the eluent was 0.04-0.96M sodium acetate, 0.9-0.9. 1 metal / water And detection with an ultraviolet-visible spectrometer. A detection wavelength of 287 ⁇ m is used.
  • the high-purity tocopheryl monophosphate used in the present invention is an aqueous solution having a concentration of 3% by weight in a pH range of 5 to 9, more preferably pH 8.5.
  • aqueous solution having a concentration of 3% by weight in a pH range of 5 to 9, more preferably pH 8.5.
  • the high-purity trifluorophosphate and the water-soluble salts such as Z or its alkali metal or aluminum according to the present invention are different from conventional products, and there is a clear difference in solubility in water. Even when a high-performance liquid chromatogram cannot be used because of its remarkably good water solubility, it can be judged to some extent whether or not it can be added to the cosmetic of the present invention from the difference in solubility.
  • the tocoffe mono-norrenic acid ester is preferably dissolved in water of ⁇ 8.5 in a quantity of 3% by weight, it shows clear dissolving properties, so that it can be used in the cosmetic of the present invention. Use it.
  • the amount of the tocoproyl phosphate and / or a salt thereof (tocoproyl phosphate) of the present invention to be added to the cosmetic is not particularly limited. 0 0 0 1 m 0 1 / (100 g of cosmetic) is added in an amount of at least. No specific toxicity has been reported for tocoproyl phosphates, but there were cases in which it was necessary to be alert for excessive symptoms of vitamin E itself. Therefore, it is desirable that the upper limit of the usual cosmetic compounding concentration is 50% by weight or less. However, this does not apply to dosage forms that are diluted and used, such as powder cosmetics.
  • the dosage form of the cosmetic of the present invention is cream, essence, lotion, milky lotion, 0 powder, mousse, snowy cream, 0 toothpaste, mouthwash, troche, bath IJ, shampoo, rinse, hair tonic. All dosage forms that can be added to cosmetics such as hair restorer, hair restorer, scalp agent, etc. can be taken.
  • the cosmetic of the present invention has been used for the purpose of dissolving the components other than the tocophoric monophosphates of the present invention and for adding the moisturizing property, detergency, etc. which are the original purposes of the cosmetic.
  • Emulsifiers can also be added at common concentrations.
  • L-ascorbic acid such as magnesium L-ascorbic acid-2-phosphate, sodium L-ascorbic acid-2-phosphate, etc.
  • An acid phosphate or a salt thereof, or a derivative of L-ascorbic acid such as L-ascorbic acid dalcoside, L-ascorbic acid palmitate, L-ascorbic acid stearate, or a salt thereof is compounded.
  • the radical trapping activity of each of these components increases synergistically, so that it is particularly effective for cosmetics, hair restorer, etc. for the purpose of preventing aging and preventing ultraviolet rays.
  • Examples of the stabilizer that can be added to the cosmetic of the present invention include substances having antioxidant ability. Specifically, for example, vitamin A, vitamin B, vitamin J, Vitamin E, vitamin E nicotinate, vitamin E acetate Esters, ubiquinones and their vitamin derivatives or salts; carotenoids such as astaxanthin;
  • Antioxidants such as cystine, glutathione, glutathione peroxidase, SOD, cuenoic acids, phosphoric acids, polyphenols, nucleic acids, herbal medicines, seaweeds, and inorganic substances.
  • a para-amino acid-based, hydroxybenzophenone-based, benzofuran-based, salicylic acid-based, coumarin-based, or azole-based ultraviolet absorber is used in the present invention.
  • it can be used in combination because it can prevent the decomposition of tocoproyl phosphates by ultraviolet rays.
  • the cosmetic of the present invention may contain, together with the above-mentioned components, whitening cosmetic raw materials usually used in cosmetics.
  • whitening ingredients that can be blended (combined) include kojic acid, brassica yuichi extract, and alptin.
  • an anti-inflammatory component or an anti-inflammatory component when used in combination or in combination, the anti-inflammatory effect is promoted by a synergistic effect with tocopherol phosphate, so that the existing anti-inflammatory component or anti-inflammatory component is added to the cosmetic of the present invention. It can also be blended.
  • anti-inflammatory component examples include salicylic acid-derived anti-inflammatory agents, aniline derivative-type anti-inflammatory agents, antispasmodics, pyrazolone-derived anti-inflammatory agents, and indomethacin-based anti-inflammatory agents.
  • examples include anti-inflammatory agents, mefenamic acid-based anti-inflammatory agents, anti-histamines, anti-allergic agents, anti-inflammatory enzyme agents and the like. These are not particularly limited.
  • the cosmetics of the present invention also include ingredients outside the standard 9 9 3 Supplement Existing additives listed in the standard for cosmetic additives, such as the supplement (Yakuji Nippo), can be added for normal purposes.
  • the tocopherol phosphoric acid ester and salts thereof or a mixture thereof of the present invention were coated with a coating agent such as gelatin, oils and fats as required, or included in microcapsules, dextrin and the like. It can also be added to the cosmetic of the present invention.
  • the cosmetics containing the high-purity tocoproyl phosphates of the present invention are more excellent in physical stability than the cosmetics containing the conventional tocoproyl phosphates. This is attributable to the fact that conventional tocopolyphosphate esters contain insoluble impurities such as P, P'-bis (tol-monopropyl) diphosphate. The properties differed from those of the pure tocophoryl phosphate and its or their salts.
  • the tocopherol phosphoric acid ester represented by the formula [ ⁇ ] and / or a salt thereof (eg, an alkali metal salt) (i) blended in the cosmetic of the present invention is:
  • P, P 'mono-bis (mono) difluorophosphates (ii) a force that does not contain (ii) a very small amount (or a total of (i) + (ii) of 10) (3% by weight or less, preferably 2% by weight or less, particularly preferably 0.5% by weight or less) in 0% by weight, so that when dissolved in water, a solution that is soluble in the neutral region can be obtained. As a result, a stable preparation as a cosmetic preparation can be obtained.
  • tocopherol oleic acid ester is a combination of tocopherol oleic acid and phosphoric acid, and has the effects inherent to tocopherol, namely, antioxidant action and blood circulation promotion. In addition to its action, it has improved water solubility You. In addition, it is extremely easy to handle because of its low hygroscopicity, has no skin irritation or allergic properties, has high skin safety, and is useful as a raw material for cosmetics.
  • a high-performance liquid filled with a long-chain alkyl group-bonded poly (meta) acrylate is used.
  • a chromatographic column is used, and by using such a column, analysis can be performed effectively.
  • the analysis method of the present invention can be performed, for example, by using a separation apparatus shown in FIG. That is, the eluent 1 is sent to the long-chain alkyl group-bonded high-performance liquid chromatographic column 5 through the liquid sending pump 2 and the analytical sample 3 is sent. The sample is injected into the eluent via part 4 of the evening light, the sample is separated in column 5 above, and the eluate from the column is then detected and analyzed by the ultraviolet-visible spectrophotometer 6, and if necessary. Record with a recorder (not shown).
  • a column filled with a long-chain alkyl group-bonded polymethacrylate gel is preferable.
  • those in which the long-chain alkyl group is linear or branched and the long-chain alkyl group has 6 to 60, preferably 8 to 28 carbon atoms are preferred.
  • Octadecyl group binding polymer The column is particularly suitable for a column filled with a acrylate gel (for example, Sh 0 de RS pak D 18 — 61 3, DE 41 13 manufactured by Showa Denko KK).
  • the material, shape, size, and the like of the column filled with the packing material are not particularly limited, and for example, a stainless steel column can be favorably mentioned.
  • the eluent is not particularly limited as long as it can separate tocopherol phosphates from other impurities, but is not limited to methanol (MeOH) Z water (sodium acetate). It is desirable to use a system.
  • Me OH / H 20 (volume ratio) 100 / 0.9 to 1.1, especially 100 07 1 [Me ⁇ H + Water in 1 liter And 0.05 mo 1 of CH 3 COON a].
  • the purity of tokof X-roll phosphate and Z or a salt thereof eg, an alkali metal salt
  • a sample such as a cosmetic (in other words, the content of impurities)
  • a salt thereof eg, an alkali metal salt
  • the high-purity tocopherol phosphates according to the present invention include P, P
  • Cosmetics containing such high-purity tocopherol phosphates have the above properties.
  • the cosmetic according to the present invention may have an insoluble tocoproline phosphate. It does not generate precipitates and has excellent stability over time (storage) of quality.
  • the present inventors have found that the method for analyzing tocoproyl phosphates is based on a high-speed gel packed with a long-chain alkyl group (preferably octadecyl group) -bonded poly (methyl) acrylate gel column.
  • the use of liquid chromatography can be attributed to the inclusion of impurities such as P, P'-bis-to-co-monodifluorophosphate.
  • impurities such as P, P'-bis-to-co-monodifluorophosphate.
  • the content of these impurities can be substantially reduced by the method of the present invention as described above, when the tocoph monophosphate is produced.
  • the use of the highly pure tocopheryl monoester of the present invention which does not contain such impurities in cosmetics, makes it possible to control the stability of the cosmetics. In particular, it has become possible to provide cosmetics that have excellent stability over time and do not precipitate insoluble substances.
  • a high-performance liquid chromatography column packed with a long-chain alkyl group (preferably octadecyl group) -bonded polymer acrylate gel is used.
  • a long-chain alkyl group preferably octadecyl group
  • tocopherol phosphoric acid esters and P, P'-bistocophenol monoresinic acid esters are more accurate in their component amounts than conventional analytical methods. Moreover, it can be easily determined.
  • % means “% by weight”, and the total of all the components is 100% by weight unless contrary to the purport.
  • the high-purity d 1 mono-tocoproline phosphoric acid testosterone phosphate obtained in this manner was analyzed in the same manner as in Example A-1. And rollers, 3 'P - NMR of Ke Mi Karushifu bets, and the peak position of infrared absorption scan Bae-vector is consistent with the values given to all destinations, matching within difference range erroneous even elemental analysis.
  • the separated organic layer was washed with a 1N-hydrochloric acid aqueous solution and then dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solution was concentrated to dryness using an evaporator, and 100 ml of toluene and 10 OmI of an aqueous solution of IN-sulfuric acid were added to the concentrated and dried product, and the mixture was reacted under heating and reflux for 2 hours.
  • an octadecyl group-bonded polymer acrylate gel-packed column (Shodex RS pak D18-61360 x 150 mm) and an ultraviolet-visible spectrometer were used.
  • UV-Visible spectrometer manufactured by JASCO Corporation 8 7 5-U V
  • Example A-1 The high-purity d 1 -a-tocofluorophosphate ester sodium salt obtained in Example A-1 was analyzed under the conditions shown in Example 3 above. A chromatogram was obtained. Peak C had the same retention time as peak A in Example 3. Therefore, it is clear that the compound giving the peak C, that is, the white powder obtained by the operation shown in Example A-1 is a tocoproyl phosphate. In addition, P, P'-bistocoprodiol diphosphate was below the detection limit.
  • Example A-3 3.0 g of the high-purity d 1 -hydroxytoluene monophosphate obtained in Example A-3 was suspended in 77 ml of water at room temperature (25 V), and then suspended. 12 ml of a 1N-sodium hydroxide aqueous solution was gradually added dropwise to dissolve. Then, 1 N hydrochloric acid was gradually added dropwise to adjust the pH of the aqueous solution to obtain an aqueous solution having a pH of 8.5. At this time, a pH meter (PH meter D-12, manufactured by Horiba Ltd.) was used.
  • PH meter D-12 manufactured by Horiba Ltd.
  • “clear” means 0.2 ml of the following turbidity standard solution, with water added to make 2 Oml, and diluted nitric acid (diluted to 3 volumes by adding water to 1 volume of nitric acid) : 1 to 3) Same as below.)
  • VEP-2 d] -hydroxytoluene sodium monophosphate
  • a lotion was prepared according to the following recipe by the usual method.
  • Emulsions were prepared according to the following formulation by a conventional method.
  • the cream was manufactured according to the following recipe by a conventional method.
  • the pack was manufactured by the usual method according to the following recipe.
  • VEP-2 1-0% Ascorbic acid 1-2-Magnesium phosphate 1.0% Ascorbic acid-2-Sodium phosphate 1-0% Echinoleanoleone 10.0% Chilha. Lapene 0. 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 Purified water residue
  • Lipstick was manufactured according to the following formula by a conventional method.
  • VEP-2 1.0% Ascorbic acid 1.2-Magnesium phosphate 1.0% Ascorbic acid 12-Sodium phosphate 1.0% Titanium oxide 2.1% Red dye 4.8% Fragrance 0.1% Water residue [Example B-6]
  • the foundation was manufactured according to the following recipe by a conventional method.
  • Example B-7 Toothpaste was manufactured according to the following recipe by a conventional method.
  • Calcium diphosphate dihydrate 45.5% Carboxymethyl cellulose sodium 0.5% Galaginan 0.5% Glycerin 9.8% Sorbitol 9.7 % Saccharin sodium 0.1% sodium lauryl sulfate 2.3% sodium chloride 2.1% a-Tocofu mouth ⁇ .
  • VEP-2 1.0% ascorbic acid 1-2-magnesium phosphate 1.0% ascorbic acid-2-sodium phosphate 1.0% preservatives 0.1% fragrance 0.5% purified water residue Minute
  • Gargles were manufactured according to the following recipe according to the usual method.
  • VEP-2 1.0% Ascorbic acid-2_ Magnesium phosphate 1.0% Ascorbic acid-12-Sodium phosphate 1.0% Fragrance 0.1% Purified water residue
  • a hair restorer was manufactured according to the following formulation according to a conventional method.
  • a shampoo was manufactured according to the following recipe by the usual method.
  • Triethanolamine laurate 15.0% Diethanolamine laurate 3.3% Polyethanolamine triethanolamine 0.3% Polyacrylic acid triethanolamine amide 0.3% Zinc pyridium — 1-thiol N — Oxide 1 1%
  • VEP-2 1.0% ascorbic acid 2-magnesium phosphate 1.0% ascorbic acid 2-sodium phosphate 1.0% pigment trace amount 0.5 0.5 Purified water residue
  • Rinse was manufactured by the usual method according to the following prescription
  • VEP-2 1-0 ° 0 a-Conorelevic acid 2-Magnesium phosphate 1 .. 0 ° 0 V-aconorelebic acid 1-2-Sodium phosphate 1 .. 0 ° 0 Purified water residue
  • a bath agent was manufactured according to the following recipe according to the usual method.
  • V EP -2 23.0% ascorbic acid mono-magnesium phosphite 1.0 ° 0 aconorevinic acid mono-sodium phosphite 1.0 ° 0 dye
  • a lotion was prepared according to the following recipe by the usual method.
  • VEP-2 1. 0% Ascorbic acid glucoside 1.0 .0% Kojic acid 1-.0% Placenta extract 1.0 ° 0 Vanolebutin 1.0 .0 ° 0 Methylparapen 0. % Purified water residue
  • a lotion was manufactured by the usual method according to the following formula.
  • Emulsions were prepared according to the following formulation by a conventional method.
  • the cream was manufactured by the usual method according to the following prescription
  • Lipstick was manufactured according to the following formula by a conventional method.
  • VEP-2 1. 0% titanium oxide 2 .. 1% red pigment 4.8 .8% fragrance 0 .. 1% moisture residue [Example B-19]
  • Liquid paraffin prepared in a conventional manner according to the following recipe Liquid paraffin 23 5% Isopropyl luminate 3 4.3% Lanolin alcohol 1.8 % acetic acid La Roh Li down 2.9 percent microphone Russia click re-scan evening Li emissions word click scan 6. 5 ° o Ozoke La wells 7.7 key catcher down de Li La Russia ⁇ 0. 4 0 o menu Chiruparabe 0.1 Qo
  • a toothpaste was manufactured according to the following recipe by a conventional method.
  • VEP-3 1.0% Preservative 0.1 Q 0 Fragrance 0.5% Purified water residue
  • a hair restorer was manufactured according to the following formulation by a conventional method.
  • a shampoo was manufactured according to the following recipe by a conventional method.
  • Triethanolamine monoureaamine laurate 15.0 ⁇ ⁇ Jetanomonourea amide laurate 3.3 Q 0 Polyacrylinoleate triethanolamine amide 0.3 Q 0 Zinc pyridium 1 1 1 N 1-Oxide 1.1 1
  • V E P 10.4% pigment trace amount of fragrance 0.5% purified water residue
  • Examples in which the effects of the present invention were confirmed were prepared using the VEP-2 blended cosmetics of [Example II-1] to [Example III-3] of the present invention in a content area (Comparative Example).
  • ) Contains reagents (sat) 1 d) —tocopherol phosfuet (Sigma, P, P) manufactured by a conventional method in place of V ⁇ -2 in the present invention. (19% by weight of monobiscopherol diphosphate), each containing 0.3% of nonionic surfactant P ⁇ E (20) sorbitan monoester
  • the cosmetics were manufactured, and each was tested for the stability of the cosmetics after 6 months at 40 ° C.
  • VEP-2 Cosmetics containing (d1- ⁇ -tocopherol mononorrinate) have significantly reduced sedimentation compared to the control (comparative example).
  • a cosmetic composition containing tocopherol phosphate which does not cause precipitation even after long-term storage can be produced.
  • Octadecyl group-bonded polymer acrylate gel packed column (Sh odex RS pak D18-61360 x 150 mm) and an ultraviolet-visible spectroscopic detector (Sat) DL-Tokoro Roll-to-Paint (Sigma) ) 20 mg of lotion with the composition of Example B-1 but excluding only VEP-2 was dissolved in the eluent, 20 ⁇ I was injected, and the analysis was carried out. It was confirmed that the peak of the phosphoric acid ester and the peak of the P, P'-bistocoffe mono-l-diphosphate could be clearly separated and quantified.
  • Figure 2 shows the results of chromatogram analysis.
  • the chromatogram analysis conditions are as follows.
  • UV-Visible spectrometer manufactured by JASCO Corporation 8 7 5-U V
  • the peak C was attributed to sodium tocoprolphosphate.
  • ⁇ , ⁇ * -bistocopherol diphosphates were below the detection limit.
  • the cosmetic water 2 according to Example B-1 containing 1% of the high-purity d 1 -hydroxytoluene phosphate sodium salt (VEP-2) of the present invention containing 1% of the high-purity d 1 -hydroxytoluene phosphate sodium salt (VEP-2) of the present invention.
  • VEP-2 high-purity d 1 -hydroxytoluene phosphate sodium salt

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Description

明細害
【発明の名称】
高純度 ト コフエ ロールリ ン酸エステル類、 その製造方法、 その 分析方法並びに化粧料
【発明の技術分野】
本発明は、 中性付近で水に可溶な高純度 ト コフ ユ ロール リ ン酸ェ ステル類、 その製造方法並びに 卜 コフ ヱ 口 一ル リ ン酸エステル類の 分析方法に関する。
本発明は、 この高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類が含まれ た化粧料に関する。
【発明の技術的背景】
ト コフ ェ ロールはビタ ミ ン E と して一般によ く 知られてお り、 ピ —ナッ ツ油や大豆油等の植物油に多 く 含まれている。
ビタ ミ ン Eすなわち、 ト コフ エ ロールは、 抗不妊作用の解明を目 指して研究されてきたが、 その過程で最も興味がもたれたのは ト コ フ ヱ ロールの抗酸化作用であった。 さ らに、 最近では ト コ フ ヱ ロー ルあるいはその塩などの ト コフ エ ロール類の広範な生理作用 も認め られるよう になってきている。
ト コフヱ 口一ル類のこれらの作用に着目 して、 ト コフ ヱ ロール類 は、 医薬品、 化粧品原料や飼料添加剤、 さ らには食品、 健康食品、 プラスチッ ク添加剤といった分野にまで幅広 く 応用されている。
しかしながら トコフ ヱ ロール類は、 油脂やアセ ト ン、 エタ ノ ール 等の有機溶媒には溶解する ものの水に不溶であ り、 また粘性油状で あるため、 その取扱いは制約を受け、 さ らに、 空気中では光、 熱、 アル力 リ 等の作用によ り、 容易に酸化される という 問題点がある。
このため、 近年では、 ト コフヱ ロールの誘導体化を図 り、 親水性 を増大させる試みなどが盛んに検討されている。 例えば、 ト コフエ ロールの親水性を増大させる試みと しては、 ト コ フヱ ロールグリ セ リ ン リ ン酸ジエステルとその塩の合成 （特開平 6 - 8 7 8 7 5号公報） 、 ト コフ ユ ロールの配糖体の合成 （例えば特開昭 6 0 - 5 6 9 9 4号公 報） 、 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステルのエチレ ングリ コール誘導体 の合成 [薬学雑誌、 7 5 , 1 3 3 2 ( 1 9 5 5 ) 、 C h e m, P h a r m, B u l l . , 1 9 , 6 8 7 ( 1 9 7 1 ) . ] 等の例が挙げら れる。 さ らには、 L -ァスコルビン酸 ' d l -ト コフ ェ ローノレリ ン酸 ジエステル （特開昭 5 9 - 2 1 9 2 9 5号公報、 特開昭 6 2 - 2 0 5 0 9 1 号公報、 特開平 0 2 - 1 1 1 7 2 2号公報） 等が挙げられる。
しかしながら上記公報などに開示されている ト コフ エ ロール誘導 体は全て多段階にわたる合成反応を必要とするために、 製造が困難 - であり、 コス ト高になる という 問題点がある。
また、 特公平 0 7 — 0 3 7 3 8 1 号公報には、 この 卜 コフ ヱ ロー ルリ ン酸エステル類のへ ミ コハク酸エステルのアル力 リ 金属塩を配 合し、 溶解補助剤及び乳化剤をま つた く 含まない ト コフ ロール類 を高濃度で含有する水性乳化組成物が提案されている。 また ト コフ エ ロールのニコチン酸エステル （例えば特開昭 5 5 — 0 4 9 0 7 4 号公報） なども提案されている。
しかしながら、 これら公報に記載の化合物は、 前記公報記載のも のと同様に、 多段階にわたる合成行程を必要とするために製造が困 難であ り、 製造コス ト高であ り、 しかも水にほとんど溶けないため 広範囲の化粧料製剤に添加しに く いという 問題点がある。
なお、 比較的合成が簡単な親水性 ト コフ ロール誘導体と して、 リ ン酸エステルのナ ト リ ウム塩が知られている [薬学雑誌、 7 5 ,
1 3 3 2 ( 1 9 9 5 ) 、 特公昭 3 7 - 1 7 3 7号公報、 特公平 0 3 - 3 2 5 5 8号公報、 K h i m, - F r a m, Z h . ， 1 7 ( 7 ) ,
8 4 0 ( 1 9 8 3 ) . ] o
しかしながら、 中川等は、 薬学雑誌において、 ト コフ エ ロールと ォキシ三塩化リ ンとの反応から得られる ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エス テルの水溶液は、 中性にする と乳濁状とな り、 沈澱物を生じ、 容易 に水に溶解しないと記載している [薬学雑誌、 7 5 ( 1 1 ) 、 1 3
2 2 ( 1 9 5 5 ) ] o
また、 E . E. Z h u k o v a等は、 「 K h i m， - F r a m, Z h . , 1 7 ( 7 ) ， 8 4 0 ( 1 9 8 3 ) . 」 において、 保護基で 置換されたォキシ三塩化リ ンと ト コフ ヱ ロールとを反応させ、 次い で脱保護するこ とによ り、 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルが得られ るこ とを示しているカ^ 低収率であ り、 ニナ ト リ ウム塩でないと、 水に溶解しない旨記載している。 すなわち p H 1 0以上の塩基性で ないと水に溶解しない。
このため、 本発明者らが上記問題点を解決すべ く 鋭意研究したと ころ、 上記 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステルのアルカ リ 金属が中性付 近で乳濁あるいは沈澱するのは、 下記の理由によるこ とを見出 した。
すなわち、 ト コフ ヱ ロールとォキシ三ハロゲン化リ ンをピリ ジン 等の脱酸剤の存在下に反応させ、 次いで生成物中の リ ン -ハロゲン 結合を加水分解する と、 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルのみな らず 同時に不純物の P , P * — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステルが 副生して しま う。 この P， P ' — ビス ト コフ ェ ロールジ リ ン酸エス テルは、 中性域の水溶液に対する溶解度が低いため、 この P， P '
— ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルがある程度含まれた水溶液 では、 固体が析出 し、 白濁、 沈澱が生じて して しま う こ とな どを見 出 した。
このような知見に基づき、 本発明者らは、 さ らに鋭意研究を重ね ロ ¾ヽ
上記 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルと P , P ' 一 ビス 卜 コフ ヱ 口 一ルジ リ ン酸エステルなどとの混合物を、 特定条件下で特定の処理 を して、 P， P ' — ビス トコフ ェ ロールジ リ ン酸エステルを選択的 に分解する力、、 あるいは
卜 コフ ヱ ロールとォキシ三ハロゲン化リ ンとを反応させた後、 特 定の方法で処理するこ とによ り、 P， P ' — ビス 卜コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルが全く 若し く はできるだけ生成しないよ う に して 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステル類を製造すれば、
中性域で清澄であるような、 ト コフ ヱ ロール リ ン酸エステル類の 水溶液が得られるこ となどを見出 して、 本発明を完成するに至った c とこ ろで、 特に化粧料との関連では、 従来の 卜 コフ ヱ ロールリ ン 酸エステル類含有物あるいはその製法などには、 特に、 以下のよう な問題点があつた。
すなわち特に従来の合成方法によ り製造された トコフ ェ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩を化粧料に添加する と、 アル力 リ 性水性溶媒ではある程度溶けるが、 化粧料で一般的に使用される p H 5 〜 9 の中性付近の水性溶媒には溶解しに く く、 広範囲の化粧 料製剤には添加しに く いという問題点があつた。 特に近年の化粧料 の主流である化粧水のような水分含有量の高い化粧料に、 従来の合 成方法によ り製造された ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルを添加する と経時的に製剤中に不溶物が沈殿したり、 乳化が破壊された り、 粘 度が変化するなどの問題が発生し、 化粧料の品質を著し く 低下させ る という 問題点があった。
これらの問題点を解決するために、 前述したよ う に、 非イオン界 面活性剤などを添加し、 乳化して溶解させる方法 （特公平 0 3 — 0 0 3 2 5 5 ) が知られているカ^ この方法を用いた場合、 別に乳化 工程が必要となるため製造工程が煩雑になる という問題点や、 乳化 型化粧品となるため感触が重く な り、 近年の主流である透明な化粧 水は製造できないという問題点があ り、 ま た化粧料に必要と される 室温 3年間の長期間の安定性試験、 中性付近での安定性試験及び 4 0 の加速試験などでは経時的に十分に安定な化粧料製剤を得る こ とができないという問題点があった。
しかしながら本発明者らが完成した前述しよ う な高純度 ト コフエ 口一ルリ ン酸エステル類の製法、 およびこの製法で得られる高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類は、 従来の製造法による場合と異 な り、 不純物量が極めて少な く 溶解性に優れ、 中性域で経時的にも 沈澱は発生せず、 化粧料に好適に添加可能となっている。
なお、 従来の製造法では、 上述したよう に ト コフヱ ロールとォキ シ三ハロゲン化リ ンをピリ ジン存在下に反応させ、 次いで リ ン—ノヽ ロゲン結合をアルカ リ 性側で加水分解を行う こ とによ り ト コフ エ 口 —ルリ ン酸エステルを製造しているカ^ この方法では ト コフ ヱ 口一 ル リ ン酸エステルのみな らず、 同時に不純物と しての P , P ' — ビ ス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルの生成が不可避である こ とが本 発明者等の不純物分析法によ り確認されている。
すなわち本発明者らの研究の結果、 この P , P ' 一 ビス 卜 コフヱ ロールジ リ ン酸エステルは水に対する溶解性が悪く、 特に p H 5 〜 9 の中性域では水に対する溶解性が低いため、 化粧料に添加 しても 製剤中で経時的に析出 し、 沈殿が生じてしま う こ とが判明 した。
したがって中性域で安定な ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルの化粧 料製剤を得るためには、 P， P ' — ビス 卜 コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸ェ ステルの含有量をコ ン 卜 ロールする こ とが必要であり、 このために は定量方法の確立並びにこれを選択的に分解 · 除去する手段が必要 である。
しかしながら、 従来では、 ト コフ ヱ ロール リ ン酸エステル類の分 析はほとんどの場合、 紫外線可視光スぺク トルおよび 3 1 P — N M R 等で行われているが [例えば、 B i o a c t . M o 1 . , 3 ， 2 3 5 ( 1 9 8 7 ) 参照] 、 試料中に数％程度の少量で P , P ' 一 ビス ト コフ エ 口一ルジリ ン酸エステルを含むに過ぎない場合には、 その 含有比 （ ト コフ エロールリ ン酸エステル / P， P ' — ビス ト コフエ ロールジ リ ン酸エステル） を求める こ とは困難であった。 さ らに、 原料である ト コフエ ロールなどリ ン原子を含まない化合物の含有量 を定量する こ とはこのような分析法では不可能であり、 また分析サ ンプルの調製や測定に比較的手間と時間を要する という 問題点があ つた。 その結果、 従来ではかかる不純物の正しい定量に基づく 純粋 な 卜 コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステル類を得る方法がな く 、 このような 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステル類を用いる と化粧料への不純物の混 入を招き、 安全性が脅かされるばかり力、、 その不純物に起因する化 粧料製剤の品質の悪化、 特に経時的な濁り などの発生を招 く 虞れが あり、 化粧料原料と しての ト コフヱ 口一ルリ ン酸エステル類の使用 が大き く 制限されていた。
このよ う な問題点をも解決して、 本発明者らはよ り簡便に ト コフ エ ロールリ ン酸エステル類が検出でき、 その含有量が精度よ く 特定 できるよう な定量精度の高い分析法をも完成した。
【発明の目的】
本発明は、 上記のような従来技術に伴う問題点を解決しよ う とす る ものであって、 中性付近で水に可溶で、 安定性が高い、 高純度の ト コフヱ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩 （以下、 両者 をま とめて 「 ト コフェ ロールリ ン酸エステル類」 と もいう ） および それらの製造方法を提供するこ とを目的と している。
本発明は、 不純物などの固体物質の析出が防止され、 水に対する 溶解性や製剤安定性の高い ト コフニ ロールリ ン酸エステル類含有化 粧料を提供するこ とを目的と している。
本発明は、 ト コフヱ ロールリ ン酸エステル類や、 不純物の P， P
• — ビス ト コフェロールジ リ ン酸エステルおよび/またはその塩
(以下、 両者をま とめて 「 P , P ' — ビス 卜 コフ ヱ ロールジ リ ン酸 エステル類」 と もいう ） を含む化粧料を初め、 各種試料中のこれら 各成分含量や ト コフェ ロールリ ン酸エステル類含有品の純度を定量 できる簡便な分析方法を提供する こ とを目的と している。
【発明の概要】
本発明に係る高純度 ト コフヱ 口一ル リ ン酸エステルおよび/また はその塩 （高純度 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類） は、
不純物と しての P， P ' — ビス ト コ フ ヱ ローノレジ リ ン酸エステル および Zまたはその塩の含有量が、 3重量％以下、 好ま し く は 2重 量％以下、 特に好ま し く は 0 . 5重量％以下であるこ とを特徴と し ている。
本発明に係る高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類は、 上記の高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその 塩の p H 8 . 5 における濃度 3重量％の水溶液が、 澄明またはほと んど澄明となる こ とを特徴と している。
本発明では、 高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類中の ト コフ エ ロールリ ン酸エステルの塩が、 ナ 卜 リ ゥム塩または力 リ ゥム塩で あるこ とが好ま しい。
本発明に係る高純度 ト コフェ ロールリ ン酸エステル類の製造方法 は、
( i ) 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその塩と、
( i i ) P， P ' — ビス ト コフェ ロールジ リ ン酸エステルおよび/ま たはその塩との混合物を、
酸性条件下で加水分解処理する こ とを特徴と している。 本発明に係る高純度 ト コフ ロールリ ン酸エステル類の製造方法 は、 卜 コフ ヱ ロールとォキシ三ハロゲン化 リ ンとを反応させ、 次い で酸性あるいは塩基性水溶液で処理して、 ト コフ ヱ ロール リ ン酸ェ ステルおよび Zまたはその塩を生成させ、
次いでこの ト コフェ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩 の生成の際に副生する P , P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エス テルおよび Zまたはその塩を酸性条件下で加水分解し、
次いで、 必要によ り、 塩基性条件下 （塩基性水溶液） で中和また は塩基性にする こ とを特徴と している。
本発明に係る化粧料は、 上記のよ う な高純度 ト コフ エ 口一ルリ ン 酸エステル類を含有しており、 この高純度 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸ェ ステル類に加えて、 さ らに、 ァスコルビン酸誘導体および Zまたは その塩を含有していてもよい。 また、 高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸 エステル類中の トコフヱ ロールリ ン酸エステルの塩が、 ナ ト リ ゥム 塩または力 リ ゥム塩であるこ とが好ま しい。
本発明に係る ト コフヱ ロールリ ン酸エステル類の分析方法は、 試料中に含まれる、
( i ) 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよびノまたはその塩あるいは、
( i i ) P , P ' — ビス トコフヱ ロールジ リ ン酸エステルおよび Zまた はその塩の分析を行う に際して、
長鎖アルキル基、 特に好ま し く はォク タデシル基が結合したポ リ (メ タ） ク リ レー ト系ゲルが充填された高速液体ク ロマ ト グラ フ用 カラムを用いる こ とを特徴と している。
本発明においては、 カラムの温度が 3 8 〜 4 2 であ り、 溶離液 が 0 . 0 4 〜 0 . 0 6 M (モル Z リ ッ トル） の酢酸ナ ト リ ウムを含 有する 1 0 0 Z 0 . 9 〜 1 . 1 (容積比） のメ タ ノ ール Z水であ り、 かつ紫外可視分光器で検出 して分析するこ とが好ま しい。
上記のよ う な本発明に係る高純度 ト コフヱ ロールリ ン酸エステル および/またはその塩 （高純度 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステル類） は、 P , P ' — ビス ト コフェ ロールジ リ ン酸エステルを含有してい ないか、 含有していても極く 少量しか含有しておらず、 その上抗酸 化作用、 血行促進作用を保持し、 しかも著し く 水溶性に優れており、 p H 8 . 5 で濃度 3 重量％の高純度 ト コフ ェ ロール リ ン酸エステル 類の水溶液は、 澄明あるいはほとんど澄明である。 しかもこの高純 度 ト コフ ニ ロールリ ン酸エステル類は、 粉体であ り取扱いが極めて 容易であり、 皮膚等に対する刺激性、 アレルギー性は認められず、 皮膚に対する安全性が高 く、 化粧品原料等に有用である。
なお、 本発明において、 澄明またはほとんど澄明とは、 「化粧品 原料基準第 2版注解 I I 1 9 8 4 年 （日本公定書協会編、 薬事日報 社発行） 通則第 1 3 1 2 〜 1 3 1 3頁」 の基準による。
本発明では上記のよう に長鎖アルキル基、 特に好ま し く はォク タ デシル基結合ポ リ メ タ ク リ レー ト系ゲル充填カラムを用いており、 従来の分析法よ り も簡便かつ正確に、 試料中の P , P ' — ビス ト コ フヱ ロールジ リ ン酸エステルの含有量を定量できる。
【図面の簡単な説明】
図 1 は、 本発明の分析装置を構成する系統図である。
図 2 は、 分析例 1 の結果を示すク ロマ 卜 グラムである。 図 3 は、 分析例 2 の結果を示すク ロマ 卜グラムである。
【発明の具体的説明】
以下、 まず初めに本発明に係る高純度 ト コフ エ ロール リ ン酸エス テルおよび Zまたはその塩 （高純度 ト コフ ェ ロールリ ン酸エステル 類） 並びにその製造方法について説明する。
「高純度 ト コフ ェ ロールリ ン酸エステルおよび またはその塩] 本発明に係る高純度 卜 コフヱ 口一ルリ ン酸エステル類は、
例えば後述する式 [ I ] で表される、 ト コフ ェ ロールリ ン酸エステ ルおよび Zまたはその塩（ i )を 9 7重量％以上、 好ま し く は 9 8重量 <%以上、 特に好ま し く は 9 9 . 5重量％以上の量で含有し、
例えば後述する式 [ I I ] で表される、 P， P ' 一 ビス ト コフ エ 口 ールジ リ ン酸エステルおよびノまたはその塩（ i i ) ( P , P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステル類） の含有量が、 少ないほど好ま し く、 3重量％以下、 好ま し く は 2重量％以下、 特に好ま し く は 0 . 5重量％以下である。 但し、 上記 ト コフェ ロールリ ン酸エステル類 ( i )と P , P ' — ビス 卜 コフヱ ロールジ リ ン酸エステル類（i i )との合 計を 1 0 0重量％とする。
ト コフ ェ ロールリ ン酸エステル類含有物中における、 不純物であ る この P， P ' 一 ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステル類の量が 3 重量％を超える と、 p H 5 〜 9付近の水性溶媒に対する溶解性が低 下し、 経時的に白濁、 析出を生じ、 広範囲の化粧料に添加 しに く く なる傾向がある。
また、 例えばこのよ う に広範な種類の化粧料、 医薬品、 飼料添加 剤、 食品 （含む健康食品） 等への利用を容易にするなどの観点から、 特に、 該高純度 ト コフエ 口一ルリ ン酸エステルおよび/ま たはその 塩の水溶液が、 澄明またはほとんど澄明である ものが好ま しい。
上記 ト コフ エ ロールリ ン酸エステルは、 例えば下記式 [ I] で表さ れる。
[I] ：
H〇
Figure imgf000014_0001
• · · · [I]
式 [ Π 中、 R '〜 R 3は、 それぞれ独立にメ チル基または水素原子を 示し、 Rは C 16H 33または C 16H 27を示す。 この Rが C 1 6H 33 ( ト コフヱ ロールタイプ） である場合、 例えば式 （ r - 1 ) ：
Figure imgf000014_0002
• · · · ( r - 1 ) で表され、 Rが C 16H 27 ( ト コ 卜 リ エノ ールタイプ） である場合、 例えば式 （ r 一 2 ) ：
Figure imgf000015_0001
( r - 2 ) で表される。
このよう な式 [ Π で表される ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルと し て、 具体的には、 例えば、 α - , β、 ァ ， （ ト コフ エ ロールの リ ン酸エステル、 α -， β -, γ -, (5 - ト コ 卜 リ エノ ールの リ ン酸エス テル等が挙げられる。
また、 このような ト コフエ 口一ノレリ ン酸エステルの塩と しては、 例えば、 アルカ リ金属塩、 アルカ リ 土類金属塩、 アンモニゥム塩等 が挙げられ、 具体的には、 例えば、 α -， β , 7 -, (5 - ト コフ エ 口 —ルの リ ン酸エステルのアルカ リ 金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩 ；
a -, β -, 7 -. <5 _ ト コ ト リ エノ 一ノレの リ ン酸エステルのァノレ力 リ 金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 ア ンモニゥム塩等が挙げられる。 上記 Ρ， Ρ * — ビス トコフ ェ ロールジ リ ン酸エステルは、 例えば、 下記式 [ II ] で表される。 [ II]
Figure imgf000016_0001
• · · · [ II] 式 [ II] 中、 R '〜 R 3は、 それぞれ独立にメ チル基または水素原 子を、 Rは前記と同様の C 1 6H 33または C 1 6H 27を示す。
このような式 [ II] で表される P, P ' 一 ビス トコフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルと しては、 具体的には、 例えば、 P， P ' — ビス— a -, β -, ァ -， （5 - ト コフエ 口一ノレのジ リ ン酸エステノレ ； Ρ, Ρ ' — ビス一 ひ 、 β -, 7 -, S - ト コ ト リ エノ 一ルのジ リ ン酸エステル 等が挙げられる。
また、 このような Ρ, Ρ ' 一 ビス ト コフ ェ ローノレジ リ ン酸エステ ルの塩と しては、 例えば、 アルカ リ 金属塩、 アルカ リ 土類金属塩、 ア ン モニゥ厶塩等が挙げられ、 具体的には、 例えば、 Ρ, Ρ ' — ビ ス一 α - , β -、 7 -, トコフ エ ロールのジ リ ン酸エステノレのアル カ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 アンモニゥム塩 ；
Ρ , Ρ ' — ビス一 α - , β -, 7 -. δ - ト コ ト リ エノ 一ノレのジ リ ン 酸エステルのアルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 ア ンモニゥム 塩等が挙げられる。
このような本発明に係る高純度 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類 は、 Ρ, Ρ ' 一 ビス 卜 コフヱ 口一ルジ リ ン酸エステルを全く 含有し 5
ていないか、 含有していても極く 少量 （高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン 酸エステル類中に、 3重量％以下、 さ らには 2重量 <¾以下、 特には 0 - 5重量％以下） しか含有しておらず、 抗酸化作用、 血行促進作 用を有し、 しかも著し く 水溶性に優れている。 しかも この高純度 ト コフ ェ ロ ールリ ン酸エステル類は、 粉体であ り取扱いが極めて容易 であり、 後述するよう に、 皮膚等に対する刺激性、 ア レルギー性は 認められず、 皮膚に対する安全性が高く、 化粧品原料等に有用であ る。 次に、 このよ うな高純度 ト コフヱ ロールリ ン酸エステル類の製造 方法についてその製造工程に従って説明する。
「高純度 トコフェ ロールリ ン酸エステル類の製造 Ί
本発明では、 例えば、 下記式に示すよう に、 まず 卜 コフ ロール ①とォキシ三ハロゲン化 リ ン②とを反応させて、 ト コフ ヱ ロールの ォキシジハロゲン化リ ン化合物③を得ている。
Figure imgf000017_0001
(式①、 ②および③中で、 R ,〜 R 3および Rは前記と同様である。 Xはハロゲン原子を示す。 ）
< ト コ フ ェ ロ ーノレ 〉
トコフ ロールは、 例えば上記式①で示され、 このよ う な ト コフ ヱ ロールと しては、 具体的には、 例えば、 α — ト コフ エ ロール、 β 一 ト コ フ エ 口 一 ノレ、 ア ー ト コ フ エ ロ ー ノレ、 5 — ト コ フ ェ ロ ー ノレ ； ひ -， β - , 7 - . δ - ト コ ト リ エノ 一ル等が挙げられる。 これらの中で は、 α — ト コフヱ ロールが好ま し く 用いられる。
なお、 Rが C 1 6 Η 2 7である場合は、 前述した式 （ r — 1 ) などで 表わすこ とができ、 Rが C ！ 6 H 2 7である場合は、 式 （ r — 2 ) など で表わすこ とができる。 また、 ト コフヱ ロールと しては合成品のほ か、 天然品 （光学活性品） も知られている力、'、 本発明においては d 体、 1 体、 d l 体の何れも用いる こ とができ る。
くォキシ三ハロゲン化リ 、ン 、
ォキシ三ハロゲン化リ ン②には、 特に制限はな く、 ハロゲン元素 Xが塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素等であるォキシ三ハロゲン化リ ン が挙げられ、 例えばォキシ三塩化リ ンが用いられる。
このよ う なォキシ三ハロゲン化リ ン②は、 ト コフ ェ ローノレ 1 モル に対して 1 〜 5 モル当量で用いる こ とが好ま し く、 さ らに好ま し く は 1 〜 1 . 3 モル当量で用いられる。
上記反応の際には、 溶媒を用いる こ とができ、 このような溶媒と しては、 具体的には、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルェ一 テル、 イ ソプロ ピルエーテル、 メ チル t e r t 一ブチルエーテル等 の有機系の非反応性溶媒が挙げられる。
このよ う な ト コフエ ロール①とォキシ三ハロゲン化リ ン②との反 応は、 通常一 2 0 〜 5 0 °C、 好ま し く は 0 て〜 3 0 の範囲で行 われる。
なお、 この反応の際に発生するハロゲン化水素を ト ラ ッ ビング (捕捉、 中和） するために脱酸剤と してピリ ジン、 ト リ ェチルア ミ ン、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等の塩基を添加してもよ く、 こ のよう に塩基を反応系に添加する場合には、 塩基は ト コフ エ ロール 1 モルに対して、 好ま し く は 1 〜 5 モル当量、 よ り好ま し く は 1 〜 2 モル当量の量で添加するこ とができる。
ト コフ ヱ ロールとォキシ三ハロゲン化り ン とを好ま し く はこのよ う な条件下で反応させるこ とによ り、 前述 したよ う に例えば上記式
③で示される ト コフヱ ロールのォキシ ジハロゲン化リ ン化合物が得 られる。
本発明では、 次いでこの ト コフ エ ロールのォキシ ジ ノヽロゲン化リ ン化合物③を、 酸性あるいは塩基性水溶液で加水分解する と、 ト コ フ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその塩 （ ト コフ ヱ ロール リ ン酸エステル類） が得られる力
この際に P , P ' — ビス ト コフ エ 口 一ルジ リ ン酸エステルおよび ノまたはその塩 （ P ， P ' — ビス ト コフ エ 口 一ルジ リ ン酸エステル 類） が副生する。
こ こで、 まず初めに、 ト コフエ ロールのォキシ ジハロゲン化 リ ン 化合物③を、 例えば、 下記式に示すよ う に、 塩基性条件 （下記式中
④は、 塩基または水を示す。 以下同様。 ） で加水分解する場合につ いて述べる。 く ト コフ エ ロールのォキシジハロゲン化リ ン化合物の塩基性条件 下に続く 酸性条件下での加水分解による高純度 ト コフ エ 口一ルリ ン 酸エステルの生成〉
Figure imgf000020_0001
[式③、 ④、 ⑤および⑥ （但し、 ⑤、 ⑥は A 1が 1 価の場合を示す） 中で、 R '〜 R 3は、 前記と同様にそれぞれ独立にメ チル基または水 素原子を示し、 Rは前記と同様に C 16H 33または C 16H 27を示し、 A 1はそれぞれ独立に水素原子、 アルカ リ 金属、 アルカ リ 土類金属、 ア ンモニゥムなどを示し、 Xは、 ハロゲン原子を示し、 n は A 1の価 数に対応する数を示す。 ]
本発明では、 上記式③に示す ト コフヱ 口ールのォキシジハロゲン ィ匕リ ン化合物③のリ ン一ハロゲン結合 （ P — X ) を、 例えば、 上記 ④にて加水分解する。
塩基と しては、 特に限定されず、 上記した式④ （ A 1- ( 0 H ) n) で表される、 アルカ リ金属、 アルカ リ土類金属、 ア ンモニゥムなど の水酸化物等が挙げられ、 具体的には、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化 力 リ ゥムが好適に用いられる。
塩基性水溶液を用いる場合、 その塩基濃度が 0. 5〜 1 0規定、 好ま し く は 1 〜 3規定のものが用いられ、 使用される塩基の量と し ては、 使用された ト コフ エ ロール 1 モルに対して 1 〜 7 モル当量、 好ま し く は 2〜 4モル当量に相当する量で用いられる。 この反応の 際には通常溶媒が用いられ、 前記 ト コフヱ ロールとォキシ三ハロゲ ン化リ ンの反応の際に用いられた溶媒がそのま ま使用できる。 また このよ うな反応は、 通常 0〜 5 0 、 好ま し く は 1 5〜 3 5 °Cの温 度で、 通常 3 0分〜 1 0時間、 好ま し く は 1 〜 5時間行われる。
上記のよ う に、 上記 ト コフ ヱ ロールのォキシジハロゲン化 リ ンィ匕 合物③の リ ン一ハロゲン結合 （ P - X ) を、 塩基 （例えば上記④） にて加水分解すると、
例えば上記⑤の ト コフ ユ 口一ルリ ン酸エステル類すなわち 「下記 式 [ I] で表される ト コフヱ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはそ の塩」 が生成する他に、
さ らに、 例えば上記⑥の P， P ' — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸 エステル類すなわち 「下記式 [ II] で表される P， P * — ビス ト コ フ ェロールジ リ ン酸エステルおよび/またはその塩」 が副生する。
[ I] ( ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル）
H〇
Figure imgf000022_0001
• · · · [ I]
(式 [ 中で、 R '〜 R 3、 Rは前記と同様。 ）
[ II] ( P , P ' — ビス ト コフヱ ロールジ リ ン酸エステル）
Figure imgf000022_0002
• · · · [ II]
(式 [ II] 中で、 R '〜 R 3、 Rは前記と同様。 ）
こ こで例えば、 このような式 [ I ] の化合物を含む前記式⑤で示さ れる ト コフ エ ロールリ ン酸エステル類と、 例えば式 [ Π] の化合物 を含む前記式⑥で示される P, P ' — ビス ト コフ 丄 ロールジ リ ン酸 エステル類とが含まれたものを、 中性域 （例 ： p H 5 〜 9 ) で水に 溶解させた場合、 式 [ II] の化合物を含む式⑥で表される P, P ' 一 ビス ト コフ ェ ロ ールジ リ ン酸エステル類は溶けに く く 沈殿を生ず る o しかしながら、 このような式⑤で示される ト コフェ ローノレリ ン酸 エステル類と、 式⑥で示される P， P ' 一 ビス 卜 コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステル類との混合物を、 以下に示すよ う に酸性条件下に加水 分解反応させる と、 式 （⑤ー 1、 [ I ] ) で表される ト コフ エ ロール リ ン酸エステルのみが得られる。
Figure imgf000023_0001
[式⑥、 （⑤— 1 ) 中の R ' R 3 R、 A 1は前記に同 じ。 ]
すなわち、 ト コフエ ロールリ ン酸エステル類 （単量体） ⑤と、 畐 (J 生した P , P ' 一 ビス ト コフエ 口一ルジ リ ン酸エステル類 （ダイマ 一） ⑥とを含む反応生成物に、 酸性条件下で加水分解処理を施すと、 この反応生成物中の上記式⑥で表される 「 P， P ' 一 ビス ト コフ エ ロールジ リ ン酸エステルおよび/またはその塩 （ P , P ' — ピス ト コフェ ロールジ リ ン酸エステル類） 」 が酸性条件下で加水分解され て、 P， P ' — ビス トコフェ ロールジ リ ン酸エステル類などは、 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステル （単量体） （⑤— 1 ) になる。 なお、 P , P ' 一 ビス 卜コフヱ ロールジ リ ン酸エステル類の加水分解の際 には、 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類⑤は、 安定である。
このような P , P ' 一 ビス ト コフ ェ ロールジ リ ン酸エステル類の 加水分解分解の際に用いられる酸と しては、 特に限定されず、 具体 的には、 例えば、 硫酸、 塩酸、 リ ン酸等が挙げられ、 好ま し く は、 硫酸、 リ ン酸が用いられる。
これらの酸は水で希釈して用いる こ とができ、 その場合この酸性 水溶液中の酸濃度は、 特に限定されないが、 後の精製工程での利便 性などを考慮する と希薄な方が望ま し く、 酸性水溶液中の酸濃度と しては、 好ま し く は 0 . 5 〜 1 . 1 規定の範囲である。 また、 こ の よ うな反応の際には、 溶媒を用いる こ とができ、 溶媒と しては具体 的には、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルェ一テル、 イ ソプ 口 ピノレエ一テノレ、 メ チノレ t e r t —ブチノレエーテノレ、 n —プロ ピノレ アルコール等の有機溶媒を用いるこ とができ る。 またこのよ う な反 応は、 通常 5 0 〜反応液の加熱還流温度、 好ま し く は 7 0 〜 1 1 0 の温度で、 通常 3 0分〜 3 時間、 好ま し く は 1 時間〜 2 時間行 われる。
なお、 こ こ でこの酸による化合物⑤、 ⑥などの加水分解に関連し てさ らに付言すると、 一般的に、 リ ン酸エステル結合 （ P — 0 ) は 比較的容易に加水分解され開裂して しま う こ とが知られている。 例 えば、 本発明者等は下記の ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル （ a — 1 ) を酸性条件下に加温する と、 下記式に示す反応が起こ り、 極めて速 やかに ト コフ ヱ ロール （ a — 2 ) と リ ン酸基とが符号 「 h」 部分で 加水分解によ り 開裂し、 卜 コフ ヱ ロール （ a — 2 ) とグリ セ口 リ ン 酸 （ a — 3 ) とが生成するこ とを確認している。 O H
Figure imgf000025_0001
しかしながら、 本発明のよう にグリ セ リ ン部位を含まない ト コフ エ ロールリ ン酸エステルの場合、 上記と同様に酸性条件下に 1 0 0 てに加熱しても トコフヱ ロール— リ ン酸結合 （ C 一 0— P間） の加 水分解は全く 進行せず、 式⑥の P， P ' — ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステル類が加水分解されて目的の ト コフ ヱ ロールリ ン酸エス テルが得られる こ とを本発明者等は見出したのである。
< ト コフエ ロールのォキシジハロゲン化リ ン化合物の酸性条件下 での加水分解による高純度 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルの生成 > 次に、 前記 ト コフ ヱ ロールのォキシジハロゲン化リ ン化合物③を、 例えば、 下記式に示すよう に、 酸 （酸性水溶液を含む。 以下同様。 ） で加水分解する場合について述べる。
Figure imgf000026_0001
(式⑤ー 1、 ⑥— 1 中の R '〜R 3、 Rは前記に同 じ。 ）
このよ う に ト コフ ヱ ロールのォキシジハロゲン化リ ン化合物③を 酸性条件で加水分解する と、 この化合物③の リ ンーハロゲン結合 ( P - X ) が加水分解分解されて上記式 （⑤ー 1 ) で表される ト コ フ エ ロールリ ン酸エステルが生成する と共に、 上記式 （⑥— 1 ) で 表される P， P ' — ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルも副生し て く る。
しかしながら、 このような酸性条件下では、 さ らに加熱する こ と により、 上記式 （⑥ー 1 ) で表される P, P ' — ビス ト コフ ェ ロー ルジ リ ン酸エステルの— P— 0— P—結合はさ らに加水分解される その結果、 この酸性条件下での反応では、 上記式 （⑤ー 1 ) で表さ れる ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルのみが生成する。
すなわち、 ト コフヱ ロール①とォキシ三ハロゲン化 り ン②との反 応を行った後に、 酸性条件下に、 加水分解反応を行う と、 前述した よ う な化合物③を塩基で加水分解した後、 さ らに酸性条件下に加水 分解を行う態様に比して、 よ り少ない行程で効率よ く、 ト コフ エ 口 —ルリ ン酸エステル （⑤— 1 ) を製造でき る。
このよ う な反応の際に使用する酸と しては、 特に限定されないが 具体的には、 例えば、 硫酸、 塩酸、 リ ン酸等が挙げられる。
このよ う な酸は水にて希釈して用いる こ とができ、 その場合には、 酸性水溶液中の酸濃度は、 0 . 5 〜 1 0規定、 好ま し く は 3 〜 9規 定である。 使用する酸の量は、 脱酸剤と して用いた塩基 1 モルに対 して 0 . 5 〜 5 モル当量、 好ま し く は 1 〜 3 モル当量である。 また このよう な反応の際には、 溶媒を用いてもよ く、 その場合、 ト コフ ェ ロールとォキシ三ハロゲン化リ ンとの反応で用いた溶媒をそのま ま用いて行う こ とができる。 このよ う な反応は、 通常 5 0 〜反応 液の加熱還流温度、 好ま し く は 7 0 〜 1 1 0 ての温度で、 通常 1 〜 5 時間、 好ま し く は 2 時間〜 4 時間行われる。
本発明では、 このよう に して得られた ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エス テルを、 必要により、 前述したよ う な塩基性水溶液で中和または塩 基性に してもよい。
上記の製造方法で得られた式 [ I ] (⑤ー 1 ) で示される高純度 ト コフヱ ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩は、 毒性が低く そのまま化粧品原料等に使用できる力^ 上記式 [ I ] の ト コフ ユ 口一 ルリ ン酸エステルの場合には、 所望によ り有機溶媒、 または水 -有 機溶媒の混合溶媒中で塩基と反応させるこ とによ り薬理的に許容さ れる ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルの塩に変換してもよい。
塩と しては、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 マグネシウム塩、 アル ミ ニゥ厶塩などの無機塩やへキシルア ミ ン塩などのア ミ ン塩などが 挙げられ、 水溶性に優れたナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ 金属 塩が好ま しい。
卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルの塩を形成する場合には、 通常溶 媒中で、 この 卜 コフ X ロールリ ン酸エステルを、 例えば上記塩を形 成しう るアルカ リ 金属水酸化物などと反応させる。
このよう な反応の際には、 式 [ I ] で表される ト コフ ヱ ロールリ ン 酸エステルを、 有機溶媒に溶解してお く こ とが好ま し く、 有機溶媒 と しては、 好ま し く はメ タノ ール、 エタノ ール、 1 一プロパノ ール、 2 —プロパノ ール等のアルコール類が用いられる。 溶媒は、 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステル重量の 4 分の 1 倍量〜 5倍量で用いるこ と が望ま しい。
本発明では、 このよ う に して調製した ト コフェ ロールリ ン酸エス テルの溶液中に、 ト コフエ 口一ルリ ン酸エステル 1 モルに対し、 0 . 5 〜 1 . 5 モル当量、 好ま し く は 0 . 9〜 1 . 1 モル当量の水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム等のアルカ リ 金属の水酸化物を、 水ま たは有機溶媒、 好ま し く はメ タ ノ ール、 エタ ノ ール等のアルコール 類に溶解したものを滴下して塩形成反応を行う。
滴下するアルカ リ 金属の水酸化物の濃度は、 ト コフ ヱ ロールリ ン 酸エステルの分解を防ぐためには希薄であるこ とが好ま しいが、 よ り好ま し く は 1 〜 5規定である。 上記アル力 リ 金属溶液の滴下時に は、 反応系を 0〜 5 0 °C、 好ま し く は 1 0〜 3 0ての温度に設定す る こ とが望ま しい。
以上のよ う に して合成された式 [ I] で表される高純度 ト コフエ 口 —ルリ ン酸エステルおよび Zまたはそのアルカ リ 金属塩 （高純度 ト コフヱ ロールリ ン酸エステル類） は、 P, P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロー ルジ リ ン酸エステル [ II] をほとんどあるいは全 く 含まないため、 以下のよ うな清澄な溶液を与える。
すなわち、 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステル （類） が 3重量％で含 まれ、 しかも液性が p H 8. 5 となるよう に水を加え、 さ らに必要 によ り水酸化ナ ト リ ウムも し く は リ ン酸を加えて P Hなどを調整し たとき、 清澄な水溶液を与える。
上述したよう な方法で得られる ト コフヱ 口一ルリ ン酸エステル類 含有物は、 高純度であ り、 P, P ' — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸 エステル類を殆どあるいは全く 含有せず、 ト コフ ヱ ロールリ ン酸ェ ステル類（i)と P， P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステル類 (ii)との合計 1 0 0重量％中に、 この P， P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロー ルジ リ ン酸エステル類が 3重量％以下 （換言すれば ト コフ ヱ ロール リ ン酸エステル類（i)が 9 7〜 1 0 0重量％ ) 、 好ま し く は 0. 5重 量％以下 （換言すれば ト コフニ ロールリ ン酸エステル類（i)が 9 9. 5〜 1 0 0重量％) の量でしか含まれていない。 次に、 本発明に係る化粧料ついて具体的に説明する。
「仆 1 本発明の化粧料には、 上記 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび /またはその塩 （ 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類） が含まれてい る。
本発明では、 トコフ ヱ ロールリ ン酸エステル塩と しては、 化粧料 が p H 5 〜 9の液体化粧料、 特に透明な水溶液型化粧水の場合にお いては、 水溶性が高いナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩が好ま しい。 この ト コフ ェ ロールリ ン酸エステル塩を化粧水以外の化粧料に添加する 場合は、 不純物が少な く 化粧品と して生理学的に毒性の許容できる 塩類であれば良 く、 マグネシウム塩、 アル ミ ニウム塩な どの無機塩 やへキシルア ミ ン塩などのア ミ ン塩であってもよい。
本発明の高純度 ト コフ エ 口一ルリ ン酸エステル類は、 不純物であ る P， P ' — ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステル類（ i i ) (以下ビ ス体と称するこ とがある。 ） の含有量が ト コフ ヱ ロール リ ン酸エス テル類（i)と P, P ' 一 ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステル類（ii) との合計 1 0 0重量％中に、 3重量％以下であ り、 ト コフ ヱ ロール リ ン酸エステル類（i)の含量 （純度） が 9 7重量％以上である。 好 し く はビス体の含有量が 2重量％以下で、 上記成分の純度 （成分（i) の含量） が 9 8重量％以上、 さ らに好ま し く はビス体の含有量が 0. 5重量％以下で、 上記成分の純度が 9 9. 5〜 1 0 0重量％である。 なお、 上記の場合のビス体の含有量と純度はォクタデシル基結合 ポ リ （メ タ） ク リ レー ト系ゲルカラム充填の高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一を用いて分析したものが採用される。 その分析条件は、 カラ ム温度が 3 8〜 4 2 であり、 溶離液が 0. 0 4 〜 0. 0 6 Mの酢 酸ナ ト リ ウムを含有する 1 0 0 Z 0. 9〜 1. 1 のメ タ ノ ール/水 であり、 かつ紫外可視分光器での検出である。 検出波長は 2 8 7 η mが用いられる。
また本発明で使用される高純度 ト コフ ヱ 口一ル リ ン酸エステル類 は、 p H 5 〜 9 の範囲、 よ り好ま し く は p H 8 . 5 において、 濃度 3 重量％の水溶液を調製した場合、 後述する よ う な基準で測定する と、 澄明あるいはほとんど澄明であ り、 経時的にも水溶性に優れ、 化粧料に配合しても沈澱、 白濁な どが生じなし、。
(本明細書では、 単に 「％」 と表示するこ とがある力、'、 その趣旨に 反しない限り 「重量％」 を意味する。 )
本発明に係る高純度の 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステル及び Zまた はそのアル力 リ 金属またはアル ミ ニウムなどの水溶性塩類は、 従来 品と異な り、 水に対する溶解性に明確な差異が存在し著し く 良好な 水溶性を示すため高速液体ク ロマ 卜 グラムを使用できない場合でも、 その溶解性の差から本発明の化粧料に添加でき う るか否かをある程 度判断できる。
つま り、 ト コフ エ 口一ノレリ ン酸エステル類を、 好ま し く は ρ Η 8 . 5 の水に 3重量％の量で溶かすとき、 澄明に溶解する性質を示せば 本発明の化粧料に使用 しう る。
本発明の ト コフヱ ロールリ ン酸エステル及び またはその塩 （ 卜 コフヱ ロールリ ン酸エステル類） の化粧料への配合量は、 特に限定 されないが通常その効果を期待する場合はそれらの合計濃度で 0 . 0 0 0 1 m 0 1 / (化粧料 1 0 0 g ) 以上の量で添加される。 ト コ フ ヱ ロールリ ン酸エステル類については、 毒性等は特に報告されて いないが、 ビタ ミ ン Eそれ自身の過剰症を警戒すべき場合もあるた め、 通常の化粧料配合濃度の上限と しては、 5 0重量％以下である こ とが望ま しい。 ただし、 パウダー化粧料のよ う に希釈して使用さ れる剤形のものはこの限りでない。
本発明の化粧料の剤形はク リ ーム、 エ ッ セ ンス、 化粧水、 乳液、 0ウダ一、 ムース、 ユキ リ ップク リ ーム、 0ッ ク歯磨き- うがい薬、 ト ローチ、 浴用斉 IJ、 シ ャ ンプー、 リ ンス、 ヘア 卜ニ ッ ク . 養毛剤、 育毛剤、 頭皮用剤等の化粧料への添加可能な全ての剤形を とるこ とができる。
本発明の化粧料には、 本発明の ト コフヱ 口一ルリ ン酸エステル類 以外の成分を溶解する 目的及び化粧料の本来の目的である保湿性、 洗浄性等を付加する 目的で、 既存の乳化剤を一般的な濃度で添加す るこ と もできる。
本発明の ト コフヱ 口一ルリ ン酸エステル類含有化粧料に、 L —ァ スコルビン酸— 2 — リ ン酸エステルマグネシウム、 L —ァスコルビ ン酸— 2 — リ ン酸エステルナ ト リ ウム等の L ーァスコルビン酸 リ ン 酸エステル類またはその塩類、 あるいは L —ァスコルビン酸ダルコ シ ド、 L —ァスコルビン酸パル ミ テー ト、 L —ァスコルビン酸ステ ア レー ト等の L -ァスコルビン酸の誘導体またはその塩類を配合す る と、 これらの各成分のラジカル 卜ラ ッ ピング活性が相乗的に増加 するため老化防止、 紫外線対策等の目的の化粧品、 育毛剤等には特 に効果的である。
本発明の化粧料に添加可能な安定剤と しては、 抗酸化能を持つ物 質が挙げられ、 具体的には、 例えば、 ビタ ミ ン A、 ビタ ミ ン B、 ビ タ ミ ンじ、 ビタ ミ ン E、 ビタ ミ ン Eニコチネー ト、 ビタ ミ ン E酢酸 エステル、 ュビキノ ン及びこれらのビタ ミ ン誘導体ま たは塩類 ； ァ スタキサンチン等のカ ロチノ ィ ド類 ； の他に、
システィ ン、 グルタチオン、 グルタチオンペルォキシターゼ、 S O D、 クェン酸類、 リ ン酸類、 ポ リ フ エ ノ ール類、 核酸、 漢方薬、 海藻類、 無機物等の抗酸化物質が挙げられる。
上記以外の安定剤と して、 パラア ミ ノ酸系、 ヒ ドロキシベンゾフ エ ノ ン系、 ベンゾフラ ン系、 サリ チル酸系、 クマ リ ン系、 ァゾ一ル 系等の紫外線吸収剤を本発明の化粧料に添加する と、 紫外線による ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類の分解が防止できるため併用 して もよい。
また、 本発明の化粧料には、 上記成分と と もに、 通常化粧料に使 用されている美白化粧原料を配合してもよい。 配合 （併用） できる 美白原料の例と しては、 コウ ジ酸、 ブラセン夕一エキス、 アルプチ ン等が挙げられる。
また、 抗炎症成分または消炎成分を併用または混用する と ト コフ エ ロールリ ン酸エステルとの相乗効果で消炎効果が促進されるので、 これら既存の抗炎症成分または消炎成分を本発明の化粧料に配合す るこ と もできる。
本発明の化粧料に添加できる消炎成分と しては、 サ リ チル酸誘導 体型消炎剤、 ァニリ ン誘導体型消炎剤、 鎮けい剤、 ピラ ゾロ ン誘導 体型消炎剤、 イ ン ドメ タ シ ン系消炎剤、 メ フ ニ ナム酸系消炎剤、 抗 ヒ スタ ミ ン剤、 抗アレルギー剤、 抗炎酵素剤等が挙げられるカ^ こ れらの例に特に限定されない。
本発明の化粧料には、 上記以外に、 化粧品原料基準外成分規格 1 9 9 3追補 （薬事日報社） 等の化粧品添加物規格書等に掲載された 既存の添加物を通常の目的で添加する こ とができる。
本発明の ト コフ ェ ロールリ ン酸エステル及びその塩類またはそれ らの混合物を必要に応じてゼラチ ン、 油脂類等の被膜剤で被膜した もの、 あるいはマイ ク ロカプセル、 デキス 卜 リ ン等で包摂したもの を本発明の化粧料に添加する こ と もできる。
本発明の高純度 ト コフヱ ロ ールリ ン酸エステル類配合化粧料は、 従来の ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルを配合した化粧料よ り も物理 的安定性の点で優れている。 これは従来の ト コフ ヱ ロ ールリ ン酸ェ ステル類には、 不溶性の不純物である P , P ' — ビス 卜 コフ ヱ 口一 ルジ リ ン酸エステルが含有されている こ とに起因 し、 本来の純粋な ト コフ ヱ ロ ール リ ン酸エステルおよびノまたはその塩の物性と異な る性質を示したこ とによる。
本発明の化粧料に配合した、 式 [ Π で表される ト コフ ェ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその塩 （例 ： アルカ リ金属塩） （ i )は、
P , P ' 一 ビス 卜 コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステル類（i i )を含まない 力、、 ある いは含んでいたと しても極めて少量 （（i ) + ( i i )の合計 1 0 0重量％中に 3重量％以下、 好ま し く は 2重量％以下、 特に好ま し く は 0 . 5重量％以下） であるため、 水に溶かすと中性域で可溶な 溶液を得るこ とができ、 化粧料製剤と して安定な製剤を得る こ とが できる。
また、 ト コ フ ェ ローノレ リ ン酸エステルは、 ト コ フ ェ ロ ーノレと リ ン 酸が結合したものであ り、 ト コフ ヱ ロールが元来備えている効果、 即ち抗酸化作用、 血行促進作用を有する上に、 水溶性も向上してい る。 さ らには吸湿性が少ない粉体のため取扱いも極めて容易で、 皮 膚刺激性、 ア レルギー性は認められず、 皮膚に対する安全性が高く、 化粧料原料に有用である。
「 ト コ フ ェ ロールリ ン酸エステル類の分析 Ί 次に、 本発明に係る ト コ フ ヱ ロ ールリ ン酸エステル類の分析方法 について説明する。
本発明では、 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその アルカ リ 金属塩 [ I ] を定量するにあた り、 長鎖アルキル基結合ポ リ (メ タ） ク リ レー 卜系ゲル充填高速液体ク ロマ 卜グラ フ用カラムを 用いており、 このよう なカラムを用いるこ とによ り効果的に分析で きる。
本発明の分析方法は、 例えば、 図 1 に示す分折装置を使用 して行 う こ とができる。 すなわち、 溶離液 1 を送液ポンプ 2 を介 して長鎖 アルキル基結合ポ リ メ タク リ レー ト系ゲル充填高速液体ク ロマ トグ ラフ用カラム 5 に送液すると と もに、 分析試料 3 を試料イ ンジ ク 夕一部 4 を介して溶離液内に注入し、 上記カラム 5 内で試料分離を 行い、 次いで該カラムからの溶出液を紫外可視分光検出器 6 におい て検出分析し、 必要によ り記録計 （図示せず） にて記録する。
本発明の分析方法で使用する分析カラムと しては、 長鎖アルキル 基結合ポ リ メ タク リ レー 卜系ゲルが充填されたカラムが好適である。 このよう なゲル充填カラムの中でも、 上記長鎖アルキル基が直鎖状 あるいは分岐状で、 この長鎖アルキル基の炭素数が 6 〜 6 0、 好ま し く は 8 〜 2 8である ものが好ま し く、 ォク タデシル基結合ポ リ メ タ ク リ レー ト系ゲル充填カラム （例えば、 昭和電工 （株） 製 S h 0 d e R S p a k D 1 8 — 6 1 3 , 同 D E 4 1 3 ) 力、'と く に好適である。
本発明では、 上記充填材を用いる点以外に、 分析装置を構成する 他の部材については特に制限はな く、 通常、 高速液体ク ロマ 卜 グラ フ ィ 一用と して使用される送液ポ ンプ、 試料イ ンジュ ク タ一、 検出 器、 記録計な どを用いる こ とができる。
また上記充填材が充填されるカラムの材質、 形状、 大き さなどは 特に制限はな く、 例えばステ ン レスカラムを好ま し く 挙げる こ と力 できる。
溶離液と しては、 ト コフェ ロールリ ン酸エステル類を他の不純物 から分離でき う る ものであれば特に限定されないが、 メ タ ノ 一ル (M e O H ) Z水 （酢酸ナ ト リ ウムを含む。 ） 系が望ま しい。 本発 明では、 M e O H / H 20 (容積比） = 1 0 0 / 0. 9〜 1. 1 で特 に 1 0 07 1 [M e 〇 H +水の合計を 1 リ ッ トノレ中に、 0. 0 5 m o 1 の C H 3 C O O N aを含む] を使用する と分離性能がよ く 望ま し い。
本発明の分析方法によれば、 化粧料などの試料中に含まれる、 ト コフ X ロールリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩 （例 ： アルカ リ 金属塩） の純度 （換言すれば、 不純物の含有量） を従来法に比して よ り簡便かつ精度よ く （正確に） 定量できる。
このため、 ト コフヱ ロールリ ン酸エステルの化粧料製剤中の定量 がよ り容易となっている。 【発明の効果】
本発明に係る高純度 ト コフ エ ロールリ ン酸エステル類は、 P， P
• — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステル類を含有していないか、 も し く は極微量しか含有しておらず、 しかも抗酸化作用、 血行促進 作用等を保持しており、 そのうえ、 従来の ト コフ ヱ ロールリ ン酸ェ ステル類含有物と比して水溶性が著し く 向上している。
この高純度 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステル類は、 粉体であるため 取扱いも極めて容易であ り、 皮膚に対する刺激性、 ア レルギー性の 何れも認められず、 皮膚に対する安全性が高 く、 化粧品原料等と し て有効である。
このよ うな高純度 ト コフエ ロールリ ン酸エステル類が含まれた化 粧料は、 上記特性を有している。
本発明に係る化粧料が水性のものであって、 長期間経過後に消費 されるような場合にも、 本発明に係る化粧料では、 配合されている ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル類が不溶性の沈殿物を生成させるこ とがな く、 品質の経時 （貯蔵） 安定性に優れている。
なお、 従来の分析法では、 ト コフェ ロールリ ン酸エステル類が配 合された化粧料では長期間経過する と沈澱が生じて く る原因を十分 に解析できなかつたが、
本発明者らが見出 した ト コフヱ ロールリ ン酸エステル類の分析法 では、 長鎖アルキル基 （好ま し く はォクタデシル基） 結合ポ リ （メ 夕） ク リ レー 卜系ゲルカラムが充填された高速液体ク ロマ トグラフ ィ ーを用いる こ とによ り、 その原因と して不純物の P , P ' — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステル類が含まれているこ とが挙げられ る こ とをつき とめており、 しかもこ の不純物の含有量は、 前述した よ う な本発明の方法で ト コフ 口 一ルリ ン酸エステル類を製造すれ ば、 実質上このような不純物を含まないか、 極微量に抑制可能とな つており、 また化粧料にこのような不純物を含まない本発明の高純 度 ト コフ ヱ 口 一ルリ ン酸エステル類を用いる こ とによ り、 安定性特 に経時安定性に優れ、 不溶解性物の析出がない化粧料の提供が可能 となっている。
また本発明の分析法では、 長鎖アルキル基 （好ま し く はォク タデ シル基） 結合ポ リ メ タ ク リ レー ト系ゲルが充填された高速液体ク ロ マ トグラフ ィ 一用カラム用いてお り、 ト コフ ヱ ロール り ン酸エステ ル類および P , P ' — ビス ト コフ ヱ 口一ノレジ リ ン酸エステル類は、 従来の分析法に比して、 その成分量をよ り正確に しかも簡便に定量 できる。
【実施例】
以下、 本発明について実施例を挙げて具体的に説明するカ^ 本発 明は以下の実施例によ り何等限定される ものではない。
なお、 以下の例で 「％」 は、 重量％の意味であり、 その趣旨に反 しない限り全成分合計を 1 0 0重量％とする。
【実施例 A - 1 】
d l — α — ト コ フ エ ロール 2 5 . 0 g ( 0 . 0 5 モル） をピ リ ジ ン 9 . 3 gを含む トルエ ン 7 5 m l に溶解した。
このよう な溶液に、 ォキシ三塩化リ ン 9 . 8 g ( 0 . 0 6 4 モル） を攪拌下室温 （約 1 5 ） 〜 5 0 で滴下した。 滴下終了後、 室温で、 なお 3時間反応させその後、 1 0 %硫酸水 溶液 1 0 0 m 1 を加えて析出 した塩を溶解し、 分液口 一 トにて有機 層と水層とを分離した。
分取した有機層に 1 0 %—硫酸水溶液 1 0 O m 1 を加え、 加熱還 流下 4 時間反応させた。
次いで、 メ タ ノ ール 5 m 1 を添加し有機層を分離、 分取した後、 5 % -硫酸水溶液 1 0 0 m I で洗浄し、 濃縮乾固 し、 得られた濃縮 乾固物に 2 —プロノ、0ノ ール 1 0 0 m 1 を加えた。
次いで、 水酸化ナ ト リ ウム 2. 4 gを溶解させたメ タ ノ ール 2 5 m l を滴下した。 この温度で 1 時間反応させた後に、 生じた沈殿物 を濾別 し、 1 リ ッ トルメ タノ 一ルに溶解後、 1 5 0 m l に濃縮した。 その後、 アセ ト ン 2 0 0 m 1 を滴下し白色沈殿を析出させ、 ァセ 卜 ンで洗浄後、 減圧乾燥するこ とによ り、 高純度 d l — α — ト コフ エ 口一ルリ ン酸エステルナ ト リ ウム塩の白色粉末 1 8. 2 gを得た。
31 P — N M R ( C D 3O D、 （5値、 p p m単位、 8 5 % リ ン 酸基準）
2. 9
赤外線吸収スぺク トノレ （ F T— I R ； K B r， c m— 1)
1 0 3 0
1 1 1 1
1 1 6 9
1 2 5 0
2 5 0 0〜 3 2 0 0
元素分析 計算値 （％、 注 1 ) 分析値 （。 )
C ； 6 5. 3 9 6 5. 8 0
H ； 9. 4 6 9 - 1 3
注 1) C 29H 5。05 P N a と しての計算値
【実施例 A _ 2】
d l — α — ト コフ エ 口一ノレ 2 5. 0 g ( 0. 0 5 8 モノレ） ピリ ジ ン 9. 3 gを含む トルエン 7 5 m l に溶解させておき、 氷浴にて 0 まで冷却した。
冷却後、 ォキシ三塩化リ ン 9. 8 g ( 0. 0 6 4 モル） を攪拌下 に 5分間で滴下した。
滴下終了後、 氷浴をはずし、 なお 3時間反応させその後、 6 N— 硫酸水溶液を 5 0 m 1 加え、 3時間加熱還流させた。 その後、 分液 口一 卜にて有機層と水層とを分離した。 このう ちの有機層を I N— 塩酸水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥させた。 その 後、 エバポレー夕にて濃縮乾固させた後、 1 一プロパノ ール 1 0 0 m 1 を加えた。
次いで、 水酸化ナ ト リ ウム 2. 4 0 gを溶解させたメ タ ノ ール 2 5 m l を滴下し、 3 5て〜 4 0 に加温した。 こ の温度で 1 時間反 応させた後に、 生じた沈殿物を濾別し、 1 リ ッ トルのメ タ ノ ールに 溶解後、 1 5 0 m l に濃縮した。 その後、 アセ ト ン 2 0 m l を滴下 し白色沈殿を析出させ、 こ の沈澱物をアセ ト ンで洗浄した後、 減圧 乾燥する こ とによ り、 白色粉末 1 8. 9 gを得た。
このよう に して得られた高純度 d 1 一 ひ — ト コフヱ ロールリ ン酸 テステルナ 卜 リ ゥム塩に対して実施例 A— 1 と同様に分析を行った と ころ、 3' P — N M Rのケ ミ カルシフ ト、 および赤外線吸収スぺク トルのピーク位置は全て先に記載した値と一致し、 元素分析値も誤 差範囲内で一致した。
【実施例 A - 3】
d l — α — ト コフ ェ ロ ーノレ 2 5. 0 g ( 0. 0 5モル） をピリ ジ ン 9. 3 gを含むメ チル t e r t —プチルエーテル 7 5 m 1 に溶解 させておき、 氷浴にて 0 °Cまで冷却した。
このよ う な温度に冷却した後、 ォキシ三塩化 リ ン 9. 8 g ( 0. 0 6 4 モル） を攪拌下 5分間で系内に滴下した。
滴下終了後、 氷浴をはずし、 なお 3時間反応させその後、 2 N - 水酸化ナ ト リ ウム水溶液を 9 5 m 1 加えて 1 0分間携拌し、 さ らに 1 0 %硫酸水溶液 1 0 0 m 1 を加えた後、 分液ロー ト にて有機層と 水層とを分離した。
分取した有機層を 1 N—塩酸水溶液で洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥させた。 その後、 エバポレータにて濃縮乾固させ、 こ の濃縮乾固物に トルエ ン 1 0 0 m 1 と I N -硫酸水溶液 1 0 O m I を加え、 加熱還流下 2時間反応させた。
次いで、 有機層を分離して得た後、 濃縮乾固させ、 得られた濃縮 乾固物をへキサ ン 1 5 0 m 1 から再結晶し、 d 1 -ひ - ト コ フ ヱ ロー ルリ ン酸エステル 1 9. 8 gを得た。
【実施例 A - 4】
図 1 に示すよ うな、 ォクタデシル基結合ポ リ メ タク リ レー ト系ゲ ル充填カラム （ S h o d e x R S p a k D 1 8 - 6 1 3 6 0 x 1 5 0 m m ) と紫外可視分光検出器とから構成された分析装置 に （土） — D L — ト コ フ エ ロールフ ォ スフ ェ イ 卜 （シグマ社製） 1 O m gを溶離液に溶解させて 2 0 1 注入し、 分析を行ったところ 図 2 に示すク ロマ トグラムが得られた。
図中ピーク Aは ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル、 また、 ピーク B は P , P * 一 ビス ト コフ エ 口一ルジ リ ン酸エステルである こ とが3 ' P — N M Rよ り明かとなった。 なお、 分析条件は以下の通りである。 溶離液 ； M e O H Z H 20 (容積比） = 1 0 0 7 1 [ M e 〇 Hと H 20の合計を 1 リ ツ 卜ノレ中に、 0. 0 5 m o l の C H s C O O N a を 含む]
溶離速度 ； 0. 5 m 1 /分
紫外可視分光器 ； 日本分光社製 8 7 5 - U V
検出波長 ； 2 8 7 n m
カラム温度 ； 4 0
【実施例 A - 5】
実施例 A — 1 で得られた高純度 d 1 - a - ト コフ ヱ ロ ールリ ン酸 エステルナ ト リ ゥム塩を上記実施例 3 に示した条件で分析を行った と ころ、 図 3 に示すク ロマ トグラムが得られた。 ピーク Cは実施例 3 でのピーク Aと同一の保持時間であった。 従って、 ピーク Cを与 える化合物すなわち実施例 A - 1 で示した操作によ り得られた白色 粉末は ト コフヱ ロールリ ン酸エステルである こ とが明かである。 な お、 P , P ' — ビス ト コフ ヱ ロールジ リ ン酸エステルは検出限界以 下であつた。
【実施例 A - 6】
実施例 A — 1 で得られた高純度 d 1 - α - ト コフ ヱ ロ ールリ ン酸ェ ステルナ ト リ ウム塩 3. O gを室温 （ 2 5 ） において、 水 8 7 m 1 に溶かし、 次いで 1 N -塩酸を徐々 に滴下し水溶液の p H調整を 行い、 p H 8. 5の水溶液を得た。 その際、 p Hメ ータ一 （堀場製 作所製 p Hメ ーター ： D - 1 2 ) を使用 した。
この水溶液に水を加え全重量を 1 0 0 g と したとき、 水溶液は澄 明またはほとんど澄明であった。
また、 実施例 A— 3で得られた高純度 d 1 -ひ - ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステル 3. 0 gを室温 （ 2 5 V ) において、 水 7 7 m 1 に懸 濁し、 次いで 1 N—水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 2 m 1 を徐々 に滴下 し、 溶解した。 次いで、 1 N—塩酸を徐々 に滴下し、 水溶液の p H 調整を行い、 p H 8. 5の水溶液を得た。 なお、 この際、 p Hメ ー ター （堀場製作所製 P Hメ ーター D - 1 2 ) を用いた。
この水溶液に水を加え全重量を 1 0 0 g と したとき、 水溶液は、 澄明またはほとんど澄明だつた。
「 日月またはほとん " 月の言平 ，
本明細書中で、 「澄明またはほとんど澄明」 とは、 「化粧品原料 基準第 2版注解 I I 1 9 8 4年 （日本公定書協会編、 薬事日報社 発行） 、 通則、 第 1 3 1 2〜 1 3 1 3頁」 の基準による。
すなわち、 「澄明」 とは、 下記の濁度標準液 0. 2 m 1 に水を加 えて 2 O m l と し、 これに薄めた硝酸 （硝酸 1 体積に水を加えて 3 体積に希釈したもの ： 1 — 3 と記す。 以下同様。 ） l m l 、 デキス ト リ ン溶液 （デキス 卜 リ ン 1 gに水を加えて 5 0 m l に したもの ： 1— 5 0 と記す。 以下同様。 ） 0. 2 m 1、 および硝酸銀試液 1 m 1 を加え、 1 5分間放置したときの濁度以下とする。 但し、 浮遊物 などの異物の混入をほとんど認めないものとする。
「ほとんど澄明」 とは、 濁度標準液 0. 5 m 1 に水を加えて 2 0 m l と し、 これに薄めた硝酸 （ 1 — 3 ) 1 m l 、 デキス ト リ ン溶液 ( 1 - 5 0 ) 0. 2 m l 及び硝酸銀試液 l m l を加え、 1 5分間放 置したときの濁度以下とする。 但し、 浮遊物などの異物の混入をほ とんど認めないものとする。
[濁度標準液] : 0. 1 N—塩酸 1 4. l m l に水を加えて正確 に 5 0 m l とする。 その 1 0. 0 m l をと り、 水を加えて正確に 1 0 0 0 m 1 とする。
「仆'
以下、 本発明に係る化粧料についてさ らに具体的に説明するカ^ 本発明に係る化粧料に使用できる トコフヱロールリ ン酸エステルお よび Zまたはその塩の配合例はこれらに限定されるものではない。 以下の実施例 （化粧料） において用いた成分の略号を表 1 に示す (
【表 1】 成 分 名 略号 d 1 - α - 卜 コフェ Dーノレリ ン酸エステル VEP-1 d 1 - α - 卜 コフェ 口一ルリ ン酸エステルナ 卜 リ ゥム VEP-2 d - a - 卜 ： 3フエ π―ルリ ン酸エステル VEP-3 d - - 卜 3フ エ 口一ルリ ン酸エステルナ 卜 リ ゥム VEP-4 d 1 - α - 卜 3フェ 口一ルリ ン酸エステル力 リ ゥム VEP-5 d 1 - α - 卜 3フェ □一ルリ ン酸エステルマグネシウム VEP-6 また上記表 1 に示す ト コフ ヱ ロ ールリ ン酸エステル類のう ちで、 d 1 - ひ - ト コフ エロールリ ン酸エステノレ （ V E P — 1 ) は、 上記 「実施例 A— 3」 の方法で調製し、 また d ] - ひ - ト コ フ ヱ 口 一ルリ ン酸エステルナ ト リ ウム （ V E P — 2 ) は、 「実施例 A — 1 J に記 載の方法で調製した。 この表に示す他の ト コフ ヱ ロ ールリ ン酸エス テル類は、 前記 「実施例 A— 1 」 〜 「実施例 A — 3」 の何れかにそ れぞれ準拠して製造したものである。
【実施例 B - 1 】
次の処方に従い常法によ り化粧水を製造した,
ェ チノレアノレ コ ーノレ 3 9 . 6 % 1 , 3 ブチ レ ングリ コール 9 . 5 % ヒマシ油 4 . 9 % V E P - 2 1 . 0 % ァスコルビン酸一 2 - リ ン酸マグネシウム 1 . 0 % ァスコルビン酸— 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 % メ チルパラペン 0 . 2 % 精製水 残分
【実施例 B - 2】
次の処方に従い常法によ り乳液を製造した。
ァボガ ド油 1 1. 0 % ベへニノレアル コ ーノレ 0. 6 % ステア リ ン酸 0. 4 % グリ セ リ ン脂肪酸エステル 0. 9 % ポ リ オキシエチ レンソルビタ ン脂肪酸エステル 1. 1 ポ リ オキシエチ レンアルキルエーテル 0. 4 %
V Ε Ρ - 2 1. 0 % ァスコルビン酸一 2 — リ ン酸マグネシウム 1. 0 % ァスコルビン酸— 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1. 0 % 1 , 3ブチレ ングリ コーノレ 1 0. 1 % メ チルパラペン 0. 2 % 香料 0. 4 % 精製水 残分
【実施例 Β - 3】
次の処方に従い常法によ り ク リ 一ムを製造した。
スク ヮラ ン 1 1. 1 % ステア リ ン酸 7. 8 % ス テア リ ルァ ノレコーノレ 6. 0 % ミ ツロウ 1. 9 % プロ ピレングリ コールモソ ステア レー ト 3. 1 % ポ リ オキシエチ レンセチルエーテル 1. 1 %
V Ε Ρ - 2 1. 0 % ァスコノレビン酸一 2 — リ ン酸マグネシウム 1. 0 % ァスコルビン酸— 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1. 0 % 1， 3ブチレ ングリ コーノレ 1 1. 9 % メ チルパラペン 0. 2 % 香料 0. 4 % 精製水 残分 【実施例 B - 4 】
次の処方に従い常法によ りパッ クを製造した,
ポ リ ビニルアルコール 1 4 . 5 % カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥ厶 4 . 8 % 1 , 3 ブチ レ ング リ コール 2 . 9 %
V E P - 2 1 - 0 % ァ スコル ビン酸一 2 — リ ン酸マグネ シウム 1 . 0 % ァスコル ビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウ ム 1 - 0 % ェチノレアノレコ一ノレ 1 0 . 0 % メ チルハ。ラペン 0 . 】 ¾ 精製水 残分
【実施例 B - 5 】
次の処方に従い常法によ り 口紅を製造した。
ヒマシ '油 4 5 . 3 % へキサデシルアルコール 2 5 . 2 Q '0 ラ ノ リ ン 3 . 9 % ミ ツ ロ ウ 4 . 8 % ォゾケラ イ ト 3 . 4 % キャ ンデ リ ラ ロ ゥ 6 . 2 % カノレナウノくロ ウ 2 . 1 % メ チルハ0ラベン 0 . 1 %
V E P - 2 1 . 0 % ァスコルビン酸一 2 — リ ン酸マグネ シウム 1 . 0 % ァスコルビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 % 酸化チタ ン 2. 1 % 赤色色素 4. 8 % 香料 0. 1 % 水分 残分 【実施例 B - 6】
次の処方に従い常法によ り フ ァ ンデー シ ョ ンを製造 した。
流動パラ フ ィ ン 2 3 5 % パル ミ チ ン酸イ ソプロ ピル 1 4 3 % ラ ノ リ ンァノレコ ーノレ 1 8 Q。 酢酸ラ ノ リ ン 2 9 % マイ ク ロ ク リ スタ リ ン ワ ッ ク ス 6 5 % ォ ゾケラ イ 卜 7 7 % キ ャ ンデ リ ラ ロ ゥ 0. 4 % メ チルパラベン 0. 1 % V E P - 2 1 . 0 % ァス コルビン酸 2 - リ ン酸マグネ シウム 1 . 0 % ァス コルビン酸 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 % 酸化チタ ン 1 4 . 5 % カオ リ ン 1 3 . 9 % タルク 5 . 7 % 着色顔料 3 . 9 % 香料 0 . 5 % 水分 残分
【実施例 B - 7】 次の処方に従い常法によ り練り歯磨きを製造した。
第二リ ン酸カルシウム二水和物 4 5. 5 % カルボキメ チルセルロースナ ト リ ウム 0. 5 % ガラギ一ナン 0. 5 % グリ セ リ ン 9. 8 % ソ ル ビ ト ー ノレ 9. 7 % サッカ リ ンナ ト リ ウム 0. 1 ¾ ラウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 2. 3 % 塩化ナ ト リ ウム 2. 1 % a — ト コ フ エ 口 一 ノレ ◦ . 4 ¾
V E P - 2 1. 0 % ァスコルビン酸一 2 — リ ン酸マグネシウム 1. 0 % ァスコルビン酸— 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1. 0 % 防腐剤 0. 1 % 香料 0. 5 % 精製水 残分
【実施例 B - 8】
次の処方に従い常法によ り うがい薬を製造した。
エチルアルコール 3 4. 6 % グリ セ リ ン 1 4. 5 % ひ 一 ト コフエ ロール 0. 4 %
V E P - 2 1. 0 % ァスコルビン酸— 2 _ リ ン酸マグネシウム 1. 0 % ァスコルビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1. 0 % 香料 0 . 1 % 精製水 残分
【実施例 B - 9 】
次の処方に従い常法に よ り 養毛剤を製造 した。
ェチノレアノレコ 一ノレ 6 0 . 0 % ヒマ シ油 4 . 3 % レ ゾルシ ン 0 . 7 % メ チルパラペ ン 0 . 1 % ト ウガラ シチ ンキ 0 . 4 % a - ト コ フ エ ロ ール 0 . 5 % V E P - 2 1 . 5 % ァスコノレビン酸一 2 - リ ン酸マグネ シウム 1 . 0 % ァスコノレビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 % 精製水 残分
【実施例 B - 1 0 】
次の処方に従い常法によ り シ ャ ンプーを製造 した,
ラ ウ リ ル酸 ト リ エタ ノ ールァ ミ ン 1 5 . 0 % ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド 3 . 3 % ポ リ ア ク リ ル酸 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩 0 . 3 % ジ ン ク ピ リ ジゥ ム— 1 ー チオール一 N —ォキサイ ド 1 1 %
V E P - 2 1 . 0 % ァスコルビン酸 2 - リ ン酸マグネ シウム 1 . 0 % ァスコルビン酸 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 % 色素 微量 香料 0 . 5 精製水 残分
【実施例 B _ 1 1 】
次の処方に従い常法によ り リ ンスを製造した
塩化ステア リ ルジメ チルベン ジルア ンモニゥ 厶 1 . 4 °0 ステア リ ルァノレコ一ノレ 0 . 6 °o グ リ セ リ ルモ ノ ステア レー ト 1 . 5 °o 塩化ナ ト リ ウム 0 .. 2 °o
V E P - 2 1 -- 0 °0 ァ スコノレ ビン酸一 2 — リ ン酸マグネ シ ウ ム 1 .. 0 °0 ァス コノレ ビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウ ム 1 .. 0 °0 精製水 残分
【実施例 B - 1 2 】
次の処方に従い常法によ り浴用剤を製造した <
炭酸水素ナ ト リ ウム 3 5 . 5 % クェン酸 3 7 . 1 °0 ポ リエチ レ ングリ コーノレ 2 . 1 °0 酸化マグネシゥム 1 . 1 % a - ト コ フ ェ ローノレ 0 . 5 %
V E P - 2 2 3 . 0 % ァス コル ビン酸一 2 ― リ ン酸マグネ シ ウム 1 . 0 °0 ァ スコノレ ビン酸一 2 — リ ン酸ナ ト リ ウム 1 . 0 °0 色素
香料 2 . 0 % 【実施例 B - 1 3 】
次の処方に従い常法によ り化粧水を製造した,
ェチノレアノレコ 一ノレ 3 9 . 6 % 1 , 3 ブチ レ ングリ コール 9 . 5 % ヒマシ油 4 . 9 %
V E P - 2 1 . . 0 % ァスコルビン酸グルコ シ ド 1 . . 0 % コウ ジ酸 1 - . 0 % プラ セ ン 夕 エキス 1 . 0 °0 ァノレブチン 1 . . 0 °0 メ チルパラペ ン 0 . ■ 2 % 精製水 残分
【実施例 B - 1 4 】
次の処方に従い常法によ り化粧水を製造した
ェチノレアノレ コ ール 3 9 . 6 % 1 , 3 ブチ レ ン グ リ コ ール 9 . 5 % ヒマシ油 4 . 9 %
V E P - 5 3 . 0 % メ チルパラペ ン 0 . 2 % 精製水 残分
【実施例 B — 1 5 】
次の処方に従い常法によ り乳液を製造した。
ァボガ ド油 1 1 . 0 % ベへニノレアノレコ 一ノレ 0 . 6 % ステア り ン酸 0 . 4 % グリ セ リ ン脂肪酸エステル 0 . 9 ¾ ポ リ オキシエチ レンソルビタ ン脂肪酸エステル 1 .
ポ リ オキシエチレンアルキルエーテル 0 .
V E P - 5 3 .
1 ， 3 ブチ レ ングリ コール 1 0 .
メ チルハ。ラペン 0 .
香料 0 .
精製水 残分
【実施例 B - 1 6 】
次の処方に従い常法によ り ク リ ームを製造した
スク ヮラ ン 1 1 1 % ステア リ ン酸 7 8 % ステア リ ノレアノレコ 一ノレ 6 0 ¾ ミ ツロウ 1 9442 ο 1 1 %
Ό Ό ϋΌο Ό /ノ - プロ ピレ ングリ コールモノ ステア レー ト 3 1 % ポ リ オキシエチ レンセチルエーテル 1 1 %
V E P - 1 1 0 %
V E P - 2 2 - 0 %
1 , 3 ブチレ ングリ コール 1 1 . 9 % メ チルパラペン 0 . 2 % 香料 0 . 4 % 精製水 残分
【実施例 B — 1 7 】 次の処方に従い常法によ りパッ クを製造した
ポ リ ビニルアルコール 1 4 . 5 ¾ カルボキシメ チルセルロースナ 卜 リ ゥム 4 . 8 °o 1 , 3 ブチ レ ングリ コール 2 . 9 %
V E P - 1 3 . 0 % ェチルァノレコール 1 0 . 0 % メ チルハ °ラペン 0 . 1 % 精製水 残分
【実施例 B - 1 8 】
次の処方に従い常法によ り 口紅を製造した。
ヒマシ '油 4 5 . 3 % へキサデシルアルコール 2 5 . 2 % ラ ノ リ ン 3 . 9 Q0 ミ ツ ロ ウ 4 . 8 % ォゾケライ 卜 3 . 4 % キャ ンデリ ラ ロゥ 6 . 2 % カ ノレナウ ノくロ ウ 2 . 1 % メ チルパラベン 0 . 1 %
V E P - 1 2 . ■ 0 %
V E P - 2 1 . . 0 % 酸化チタ ン 2 .. 1 % 赤色色素 4 . . 8 % 香料 0 .. 1 % 水分 残分 【実施例 B - 1 9 】
次の処方に従い常法によ り フ ァ ンデ一 シ ョ ンを製造 した 流動パラ フ ィ ン 2 3 5 % ル ミ チ ン酸イ ソプロ ピル 1 4. 3 % ラ ノ リ ンアルコール 1. 8 % 酢酸ラ ノ リ ン 2. 9 % マイ ク ロ ク リ ス 夕 リ ン ワ ッ ク ス 6. 5 °o ォゾケ ラ イ ト 7. 7 キ ャ ンデ リ ラ ロ ゥ 0. 4 0o メ チルパラベ ン 0. 1 Qo
V E P - 4 3. 0 % 酸化チタ ン 1 4. 5 ¾ カオ リ ン 1 3. 9 0o 夕ノレク 5. 7 % 着色顔料 3. 9 °o 香料 0. 5 % 水分 残分 【実施例 B - 2 0】
次の処方に従い常法に よ り 練り 歯磨きを製造 した。
第二 リ ン酸カルシウム二水和物 4 5. 5 % カ ノレボキメ チルセノレロースナ ト リ ウ ム 0. 5 % ガラギ一ナ ン 0. 5 <¾ グ リ セ リ ン 9. 8 % ソ ル ビ ト ーノレ 9 7 ¾ サッカ リ ンナ ト リ ウム 0 . 1 り。 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム 2 . 3 % 塩化ナ ト リ ウ ム 2 . 1 % a - ト コ フ ェ ローノレ 0 . 4 %
V E P - 3 1 . 0 % 防腐剤 0 . 1 Q0 香料 0 . 5 % 精製水 残分
【実施例 B — 2 1 】
次の処方に従い常法によ り う がい薬を製造した
ェチノレ " ノレ コ 一 ノレ 3 4 . 6 % グリ セ リ ン 1 4 . 5 % a - ト コ フ エ 口一ノレ 0 . 4 %
V E P - 3 1 . 0 % 香料 0 . 1 % 精製水 残分
【実施例 B - 2 2 】
次の処方に従い常法によ り養毛剤を製造した。
ェチノレアノレコ ール 6 0 . 0 % ヒマ シ 由 4 . 3 % レ ゾノレシ ン 0 . 7 % メ チルパラペン 0 . 1 % ト ウガラ シチ ンキ 0 . 4 % a — ト コ フ エ ロール 0 . 5 % V E P - 4 0 . 5 ¾ 精製水 残分
【実施例 B - 2 3 】
次の処方に従い常法によ り シ ャ ンプ一を製造した。
ラ ウ リ ル酸 卜 リ エタ ノ 一ノレア ミ ン 1 5 . 0 ¾ ラウ リ ン酸ジェタノ 一ノレア ミ ド 3 . 3 Q0 ポ リ ア ク リ ノレ酸 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩 0 . 3 Q0 ジンク ピリ ジゥ 厶 一 1 一チォ一ノレ 一 N —オキサイ ド 1 . 1 ひ0
V E P — 6 0 . 1 %
V E P — 1 0 . 4 % 色素 微量 香料 0 . 5 % 精製水 残分
【実施例 B - 2 4 】
次の処方に従い常法によ り リ ンスを製造した,
塩化ステア リ ルジメ チルベン ジルア ンモニゥム 1 . 4 % ステア リ ルアルコール 0 . 6 % グリ セ リ ルモノ ステア レー ト 1 . 5 % 塩化ナ ト リ ウム 0 . 2 % V E P - 5 1 . 0 % 精製水 残分
【実施例 B - 2 5 】
次の処方に従い常法によ り浴用剤を製造した c 炭酸水素ナ ト リ ウム 3 5. 5 % クェン酸 3 7. 1 % ポ リエチレ ングリ コール 2. 1 % 酸化マグネ シウム 1. 1 % α — ト コ フ ェ ロ ーノレ 0. 5 % V Ε Ρ - 4 2 5. 0 % 色素 微量 香料 2. 0 %
【比較例 Β — 1 〜 Β - 3 】
以下の比較例によ り本発明の効果を確認した。
本発明の効果を確認する実施例には本発明の前記 【実施例 Β - 1 】 から 【実施例 Β — 3 】 の V E P — 2 配合化粧料を用い、 コ ン ト 口一 ル区 （比較例） には本発明の V Ε Ρ - 2 の代わり に従来法によ り製 造された試薬 （ 土） 一 d 】 — ト コ フ エ ロールフ ォ スフ エ 一 卜 （シグ マ社製 ： P， P ' 一 ビス ト コフ ェ ロールジ リ ン酸エステル 1 9重量 %含有） を用い、 それぞれに非イオ ン界面活剤 P 〇 E ( 2 0 ) ソル ビ夕 ンモノ ォ レー ト 0. 3 %を配合した化粧料を製造し、 各々を温 度 4 0てにおける 6 力月後の化粧料の安定性テス トを実施した。
その結果を次の基準によ り評価 した。 即ち、 沈殿が生じ実用に使 用困難な ものを 1 点、 多少の沈殿が生じる ものの実用に耐え得る も のを 2点、 殆ど沈殿が生じないものを 3点、 全く 沈殿が生じないも のを 4 点と して評価し、 異なる観察者 2 0 人の合計を求めその単純 平均値を表 2 に示した。
これらの比較試験の結果、 下表に示すとおり本発明の V E P — 2 ( d 1 - α - ト コ フ ヱ 口 一ノレ リ ン酸エステル十 卜 リ ウ厶） を含有する 化粧料はコ ン ト ロール （比較例） に比較し、 沈殿の発生が目覚ま し く 抑制され、 長期間保存しても沈殿の発生 しない ト コフ エ ロール リ ン酸エステル配合の化粧料を製造しう る こ とが確認された。
【表 2 】
Figure imgf000059_0001
【分析例 1 】
ォク タデシル基結合ポ リ メ タ ク リ レー ト系ゲル充填カラム （ S h o d e x R S p a k D 1 8 - 6 1 3 6 0 x 1 5 0 m m ) と 紫外線可視分光検出器とから構成された分析装置に （土） 一 D L - ト コフ ヱ ロールフ ォ スフ ヱイ ト （シグマ社製） 1 %を含有する実施 例 B — 1 の組成で V E P — 2のみを除いた化粧水 2 0 m gを溶離液 に溶解させ、 2 0 ^ I を注入し、 分析を行っ たと ころ ト コ フ ヱ ロー ル リ ン酸エステルのピーク及び P , P ' — ビス ト コフ エ 口 一ルジ リ ン酸エステルのピークが明確に分離、 定量でき る こ とが確認された。
ク ロマ 卜 グラム分析結果を図 2 に示す。
なお、 31 P — N M Rよ り確認されている 卜 コ フ ヱ 口 一ル リ ン酸ェ ステルと P , P ' — ビス ト コフ ェ ロ ールジ リ ン酸エステルを用いて、 図 2のピーク A力く ト コフ ヱ ローノレリ ン酸エステルであ り、 ピーク B が P , P ' 一 ビス ト コフ ェ ロールジ リ ン酸エステルによる ものであ る こ とを確認した。
ト コフ エ ロールリ ン酸エステルの濃度は 0. 8 %、 P , P ' — ビ ス ト コフ エ 口一ルジ リ ン酸エステルは 0. 2 0oであっ た。
なお、 ク ロマ 卜 グラム分析条件は以下のとおり である。
溶離液 ； M e O H (メ タノ ール） / H 2〇 （容積比） = 1 0 0 7 1 [メ タ ノ ール +水の合計 1 リ ッ トル中に、 0. ◦ 5 m 0 I の C H 3 C O〇 N aを含む。 ]
溶離速度 ； 0. 5 m l /m i n
紫外可視分光器 ； 日本分光社製 8 7 5 - U V
検出波長 ； 2 8 7 n m
カラム温度 ； 4 0て
【分析例 2】 実施例 A - 1 で得られた高純度 d 1 - α - ト コフ ヱ 口一ル リ ン酸ェ ステルナ ト リ ゥ厶塩を上記分析例 1 に示した条件で分析を行っ たと こ ろ、 図 3 に示すク ロマ トグラムが得られた。
この図 3 において、 ピーク Cは、 ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステル ナ ト リ ウム塩による ものであった。 なお、 Ρ , Ρ * — ビス ト コフ エ ロールジ リ ン酸エステル類は、 検出限界以下であった。
【分析例 3 】
本発明の高純度 d 1 -ひ - ト コフ ヱ 口一ル リ ン酸エステルナ 卜 リ ウ ム塩 （ V E P — 2 ) を 1 %の量で含有する実施例 B - 1 に記載の化 粧水 2 0 m gを上記分析例 1 に示 した条件下に分析したと こ ろ、 上 記分析例 2 の場合と同様に、 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルによる ビークのみが確認された。 P , P ' — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸 エステル類は検出限界以下であった。

Claims

請求の範囲
1 .
Ρ , Ρ ' 一 ビス ト コフ ェ ロールジ リ ン酸エステルおよび ζまたは その塩の含有量が、 3 重量％以下であるこ とを特徴とする高純度 ト コフ エ ロール リ ン酸エステルおよび/またはその塩。
2 .
上記 Ρ， Ρ ' — ビス ト コフ ヱ 口一ルジ リ ン酸エステルおよび ま たはその塩の含有量が 0 . 5 重量 <½以下である こ とを特徴とする ^ 求項 1 に記載の高純度 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルおよび Ζまた はその塩。
3 .
ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルおよび Ζまたはその塩の ρ Η 8 . 5 における濃度 3重量％の水溶液力 澄明ま たはほとんど澄明であ る
こ とを特徴とする高純度 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび またはその塩。
4 .
高純度 卜 コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび Ζまたはその塩に含 まれる ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エステルの塩が、 ナ 卜 リ ゥ厶塩ま たは 力 リ ゥム塩である請求項 1 〜 3 の何れかに記載の高純度 ト コフ エ 口 —ルリ ン酸エステルおよび/またはその塩。
5 .
( i ) ト コフ ヱ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその塩と、 ( i i ) P , P ' — ビス ト コフ ェ ローノレジ リ ン酸エステルおよび/ま たはその塩との混合物を、
酸性条件下で加水分解処理する こ とを特徴とする高純度 ト コフ ユ ロールリ ン酸エステルおよび Zま たはその塩の製造方法。
6 .
ト コフ ヱ ロールとォキシ三ハロゲン化リ ン とを反応させ、 次いで 酸性あるいは塩基性水溶液で処理して、 ト コ フ ェ ロールリ ン酸エス テルおよび/またはその塩を生成させ、
次いでこの ト コ フ ェ ロ ールリ ン酸エ ステルおよび Zまたはその塩 の生成の際に副生する P， P ' — ビス ト コ フ ヱ ロールジ リ ン酸エス テルおよび またはその塩を酸性条件下で加水分解し、
次いで必要によ り、 塩基性条件下で中和ま たは塩基性にする こ と を特徴とする高純度 ト コフヱ 口 一ル リ ン酸エステルおよび/または その塩の製造方法。
7 .
請求項 1 〜 4 の何れかに記載の高純度 ト コフ ヱ 口一ルリ ン酸エス テルおよびノまたはその塩を含有する化粧料。
8 .
上記高純度 卜 コフ ェ 口 一ルリ ン酸エステルおよび Zまたはその塩 に加えて、 さ らに、 ァスコルビン酸誘導体および Zまたはその塩を 含有する請求項 7 に記載の化粧料。
9 .
高純度 ト コフ ェ ロールリ ン酸エステルおよび/またはその塩中の ト コフ ェ ロールリ ン酸エステルの塩力、'、 ナ ト リ ウム塩または力 リ ウ ム塩である請求項 7〜 8の何れかに記載の化粧料。
1 0.
試料中に含まれる、
(i)卜 コフ ェ 口一ルリ ン酸エステルおよび/またはその塩あるいは、
( i i ) P， P ' — ビス ト コフ ヱ ローノレジ リ ン酸エステルおよび また はその塩の分析を行う に際して、
長鎖アルキル基結合ポ リ メ タ ク リ レー 卜系ゲルが充填された高速 液体ク ロマ ト グラフ用カラムを用いる こ とを特徴とする ト コフ エ 口 ールリ ン酸エステルおよび/またはその塩の分折方法。
1 1.
上記長鎖アルキル基が、 ォク タデシル基である請求項 1 0 に記載 の分析方法。
1 2.
カラムの温度が 3 8〜 4 2 であ り、 溶離液が 0. 0 4 〜 0. 0 6 Mの酢酸ナ ト リ ウムを含有する 1 0 0 / 0. 9〜 1. 1 (容積比） のメ タ ノ ール/水であ り、 かつ紫外可視分光器で検出 して分析する 請求項 1 0〜 1 1 の何れかに記載の分析方法。
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